KR101734756B1 - 불소 바니쉬 및 항균물질을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 치료용 물질의 약학적 조성물 - Google Patents

불소 바니쉬 및 항균물질을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 치료용 물질의 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 불소 바니쉬(fluoride varnish) 및 항균물질을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 바쿠치올(Bakuchiol), 바바칼콘(Bavachalcone), 이소바바크로민(Isobavachromene) 또는 바바크로민(Bavachromene)을 포함하는 불소 바니쉬 조성물은 치아 우식증을 일으키는 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans ; S. mutans) 균주에 대하여 유의적인 항균활성을 나타내고, 특히 바쿠치올, 바바칼콘, 이소바바크로민, 바바크로민 또는 불소 바니쉬의 항균활성과 비교하여 상기 조성물은 현저한 항균활성을 나타내므로, 상기 바쿠치올, 바바칼콘, 이소바바크로민 또는 바바크로민을 포함하는 불소 바니쉬는 치아 우식증 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

불소 바니쉬 및 항균물질을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 치료용 물질의 약학적 조성물{Composition of materials containing fluoride varnish and antibacterial agents for prevention and treatment of dental caries}
본 발명은 장기간 불소를 지속적으로 방출하는 불소 바니쉬(fluoride varnish)에 항균물질 첨가하여, 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 대한 유의적인 항균활성을 나타내는 항균성 불소 바니쉬에 관한 것이다.
구강 내 치아는 지속적인 탈회와 재광화에 노출되어 있다. 치아의 표면에 탄수화물이 남아 있게 되면 치면세균막의 박테리아가 활동하여 산을 생성하여 pH가 감소하여 탈회가 일어난다. 칼슘과 인산염 이온이 침착되어 pH가 오르면 역으로 재광화가 일어난다(Margeas, 2006).
불소를 방출하는 제재의 법랑질의 재광화에 대한 유용성은 여러 연구에 의해 증명되고 있다(Burke 등, 2006; Rodrigues 등, 2008). 치아의 법랑질은 주로 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)인 무기질로 구성되어 있다. 고농도의 불소가 도포되면 치아 표면에 불화칼슘이 형성되지만 불화칼슘은 타액이나 알칼리 용액에 쉽게 없어지며(Seppa, 2004), 항우식 작용이 효과적이지 않다는 연구결과도 있다(Delbem 등, 2009). 하지만 저농도의 불소가 도포되면 법랑질의 결정 구조내에 불화인회석이 형성된다. 불화인회석은 수산화인회석보다 탈회에 대한 저항성이 높으며 재광화를 촉진시켜 치아 우식 예방에 효과적이라고 보고되고 있다(Seppa, 2004).
치아우식을 예방하는 방법은 구강 위생 관리, 치면열구전색재, 식이조절, 불소 적용 등 여러 가지가 있다. 불소는 전신적으로나 국소적으로 투여된다. 전신적으로 불소화된 상수도를 복용하거나, 불소 정제를 복용하는 방법이 있다. 국소적으로는 불소 바니쉬, 불소겔, 불화나트륨 수용액, 불소폼과 불소치약 등이 있다. 불소 바니쉬는 점성이 있어 치아에 잘 부착되며 타액과 접촉하게 되면 경화된다(Delbem 등, 2009). 그 결과 법랑질 표면, 치면세균막, 타액으로 불소가 방출되며, 다른 불소 제재에 비해 장기간 불소를 방출하는 장점이 있어 널리 이용되고 있다(Modeer 등, 1984; Petersson, 1993; Delbem 등, 2009).
불소 바니쉬와 다른 국소 불소도포 제재를 비교한 몇몇의 연구가 있다. Tewari 등(1990)은 Duraphat, 2% 불화나트륨 수용액과 1.23% APF 겔을 비교해본 결과 불소를 적용하고 2년 6개월 이후의 치아우식이 2% 불화나트륨 수용액은 28%, APF는 37% 감소한 것에 비해 불소 바니쉬는 74%로서 치아우식이 큰 비율로 감소하였다고 보고하였다. 유럽에서 수행된 임상연구에서는 불소 바니쉬가 영구치 우식을 18%∼77% 감소시켰음이 증명되었다(de Bruyn과 Arends, 1987).
불소 바니쉬의 성분은 레진 베이스, 용매, 불소로 구성되어 있다. 레진 베이스는 송진(colophony), 폴리우레탄(polyurethane), 레진강화형 글라스아이오노머(resin modified glass ionomer), 메틸 살리실레이트(methyl salicylate), 폴리아마이드(polyamide) 등이 사용되고 있으며, 용매는 대부분 에탄올을 사용하지만, 에틸 아세테이트를 사용하는 것도 있다. 불소는 5% NaF를 주로 사용하는데 디플루오로실란(difluorosilane)을 사용한 제품도 있다. Attin 등(2005)의 연구에서 수용성 레진 제재의 불소 바니쉬(Mirafluorid)와 천연레진 제재 불소 바니쉬(Duraphat)를 비교한 결과 천연레진 제재 불소 바니쉬가 수용성 레진 제재의 불소 바니쉬보다 치아 표면에 높은 불소 침착을 나타내었다. 불소 바니쉬는 APF 겔보다 두 배 가까운 불소 농도를 갖고 있지만 어린이에게 인체위해성이 나타내지 않는다고 보고되었다(Seppa, 2004). Roberts와 Longhurst(1987)의 연구에 의하면 불소 바니쉬를 도포할 때 2세에서 14세의 아동들에게 보통 5.2 mg을 사용하는데 이 정도의 불소의 양으로는 급성독성을 일으키지 않는다고 한다. 불소 바니쉬가 치아의 표면에 부착되어 있기 때문에 점진적으로 불소를 섭취할 수 있지만 불소의 일부분은 우리 몸에 흡수되지 않고 바로 배출되기도 한다. 불소 바니쉬를 오랜 기간 사용하고 있는 유럽에서도 불소에 의한 급성 중독 증상을 보였다는 보고는 없다(Shen과 Autio-Gold, 2002). WHO에 의하면 체중 1 kg 당 1 mg이상 섭취하게 되면 급성 불소 중독 증상을 보인다고 하는데, 위의 연구처럼 5% 불소 바니쉬 5.2 mg을 구강에 도포하게 되면 0.26 mg의 불소를 섭취하게 되기 때문에 불소 바니쉬는 다른 어느 불소제재 보다 우리 몸에 안전하다고 볼 수 있다.
치아 우식증을 예방할 수 있는 유효농도는 연구마다 다양하게 보고되고 있다. Featherstone(1999)는 구강 타액의 불소 농도가 0.03 ppm이면 치아우식을 예방할 수 있다고 하였으며, Leverett 등(1993)과 Featherstone(1999)는 구강 타액의 불소 농도가 0.04 ppm 이상을 유지하게 되면 치아 우식증의 위험성을 낮춘다고 보고하고 있다. Gibbs 등(1995)은 0.06 ppm의 불소 농도로 법랑질의 재석회화가 촉진된다고 보고하고 있으며, Page(1991)는 불소가 함유된 치약으로 칫솔질을 하였을 때 타액이 0.014 ppm의 불소 농도를 갖게 되어 약산성 용액에서 72시간 동안 탈회가 방지되며 항우식 효과가 있다고 밝혔다.
불소 바니쉬는 초기에 급속히 불소를 방출하고 그 이후 급격히 불소의 방출량이 감소되는데 Shen과 Autio-Gold(2002)의 연구에서도 불소 바니쉬의 불소 이온이 9일 동안 97%가 방출되었다. 따라서 지속적으로 오랜 시간 치아우식을 예방할 수 있는 유효농도를 지속할 수 있는 불소 바니쉬의 제작이 필요하다.
스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)는 치아우식에 영향을 끼치는 주요한 병원균이다(Bowden과 Li 1997). 이 균은 치아 표면에 강하게 부착하여, 발효성 탄수화물로부터 pH를 낮추는 산을 생산하기 때문에 미네랄 손실을 유발한다. 치면세균막은 S. mutans가 강하게 접착하게 하여 치아우식을 일으키는 원인이라고도 여겨진다(Bowden과 Li 1997, Pinar Erdem 등, 2012). 불소 바니쉬를 적용한 후에 S. mutans의 수가 감소되었다는 연구결과들이 있다(Jeevarathan 등, 2007). 하지만 Beltran-Aguilar 등(2000)의 연구에서는 Duraphat 불소 바니쉬를 어린이들에게 사용하였을 때 구강의 타액과 치면세균막이 붙어 있는 곳의 S. mutans의 수가 크게 영향을 받지 않는다고 하였으며, 불소 바니쉬의 치아우식을 억제하는 효과는 초기우식병소의 재광화가 일어나기 때문으로 보인다고 하였다. 따라서 실제로 불소 바니쉬 자체가 S. mutans에 대한 항균효과를 가지고 있는지 확인해볼 필요가 있다. 또한, 불소 바니쉬에 항균물질을 첨가하여 어떤 물질과 어떤 제재의 불소 바니쉬가 만났을 때 가장 큰 항균효과를 보이는지 평가할 필요가 있다.
현재까지 불소 바니쉬에 클로르헥시딘(chlorhexidine)을 제외하고 항균물질을 첨가하여 항균성을 평가한 연구는 없다. 클로르헥시딘(Chlorhexidine)은 항균, 항우식, 재광화 역할을 하며 약간의 독성을 가지고 있다고 보고되고 있다(Pinar Erdem 등, 2012). 클로르헥시딘(Chlorhexidine)은 S. mutans에 특히 효과적인 것으로 알려져 있고 임상적으로 구강세정제나 근관 처치제로도 사용되고 있다(Keltjens 등, 1992). Kitagawa 등(2014)의 연구에 의하면 12-메트아크릴로일옥시도데실피리디니움 브로마이드(12-methacryloyloxydodecylpyridinium bromide, MDPB)라는 항균성 프라이머는 이 재료와 직접 접촉되는 부위에만 항균효과를 볼 수 있는데 이 재료를 치아에 적용 후 치아를 치면세균막이 둘러싸게 되면 구강 내 세균에 영향을 줄 수 없다. 최근에는 항균효과를 높이고, 항생물질에 대한 부작용을 줄이기 위해서 천연물질에 관한 연구가 관심을 끌고 있다(Cunha, 2001). 그 중에서 프로폴리스는 독성이 적고, 프로폴리스 추출물이 치아 우식균에 항균효과를 나타낸다는 연구가 보고되고 있으며, 실제로 바니쉬에 프로폴리스를 첨가한 연구들도 보고되고 있다(De Luca 등, 2014). 잔토리졸(Xanthorrhizol)은 구강 내 세균에 대해 뛰어난 항균효과를 나타내며, 특히 S. mutans에 대하여 뛰어난 항균효과를 나타낸다고 보고되고 있다(Shim 등, 2000). 또한, 동시에 세포독성이 없는 불소 바니쉬 제작이 필요하며, 불소 방출에 따른 치아표면의 경도 및 치아 표면 성분의 변화를 관찰할 필요가 있다.
따라서, 본 발명자는 불소 바니쉬에 항균물질 첨가하여 S. mutans에 대한 유의적인 항균활성을 갖는 조성물을 개발하기 위해 노력한 결과, 바쿠치올(Bakuchiol), 바바칼콘(Bavachalcone), 이소바바크로민(Isobavachromene) 및 바바크로민(Bavachromene)을 불소 바니쉬에 첨가한 결과, 불소 바니쉬 단독 처리군 및 상기 항균 물질 단독 처리군과 비교하여 현저한 항균 활성을 나타냄을 확인함으로써, 상기 항균물질이 첨가된 불소 바니쉬를 치아 우식증 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 목적은 장기간 불소를 지속적으로 방출하는 불소 바니쉬(fluoride varnish)에 항균물질 첨가하여, 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 대한 유의적인 항균활성을 나타내는 항균성 불소 바니쉬를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 불소 바니쉬(fluoride varnish) 및 항균물질을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증(dental caries) 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 칼콘(Chalcone)계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바쿠치올(Bakuchiol), 바바칼콘(Bavachalcone), 이소바바크로민(Isobavachromene) 또는 바바크로민(Bavachromene)을 포함하는 불소 바니쉬 조성물은 치아 우식증을 일으키는 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans; S.mutans) 균주에 대하여 유의적인 항균활성을 나타내고, 특히 바쿠치올, 바바칼콘, 이소바바크로민, 바바크로민 또는 불소 바니쉬 단독 처리군의 항균활성과 비교하여 본 발명의 조성물은 현저한 항균활성을 나타내므로, 본 발명의 바쿠치올, 바바칼콘, 이소바바크로민 또는 바바크로민을 포함하는 불소 바니쉬는 치아 우식증 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans; S.mutans)에 대한 항균활성을 확인한 도이다.
도 2는 항균물질과 혼합한 하이드로겐화 로진(hydrogenated rosin) 제제 불소 바니쉬의 1차 항균 효과를 확인한 도이다:
양성대조군: 10 μL/mL의 Ampicilin 단독 처리군; 및
음성대조군: PBS 단독 처리군.
도 3은 항균물질과 혼합한 하이드로겐화 로진 제제 불소 바니쉬의 2차 항균 효과를 확인한 도이다:
양성대조군: 10 μL/mL의 Ampicilin 단독 처리군; 및
음성대조군: PBS 단독 처리군.
도 4는 한천내확산(Agar diffusion) 결과를 나타낸 도이다:
1: 바바칼콘 단독 처리군;
2: 음성대조군인 PBS 처리군; 및
3: 본 발명의 바바칼콘이 혼합된 불소 바니쉬 처리군.
도 5는 현미경으로 관찰한 억제대, 준억제대 및 세균존을 나타낸 도이다(현미경 배율×500)
도 6은 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬의 준억제대 형성 결과를 나타낸 도이다:
양성대조군: 10 μL/mL의 Ampicilin 단독 처리군; 및
음성대조군: PBS 단독 처리군.
도 7은 항균물질의 최저 발육억제농도(minimum inhibitory concentration, MIC) 및 최저살균농도(minimal bactericidal concentration, MBC)를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 불소 바니쉬(fluoride varnish) 및 항균물질을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증(dental caries) 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 대한 항균 활성을 통해 치아 우식증 예방 및 치료효과를 나태는 것이 바람직하다.
상기 불소 바니쉬는 하기와 같은 방법으로 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 하이드로겐화 로진(hydrogenated rosin); 용매; 및 불소 화합물을 배합하는 단계; 및
2) 상기 배합물을 70 내지 95℃로 25 내지 40 분간 중탕하여 교반하는 단계.
상기 단계 1)의 하이드로겐화 로진; 용매 및 불소 화합물의 배합비율은 총 배합물 중량의 30 내지 65 중량% : 35 내지 65 중량% : 1 내지 10 중량%, 보다 구체적으로, 35 내지 55 중량% : 40 내지 60 중량% : 2 내지 8 중량%, 보다 더 구체적으로 45 중량% : 50 중량% : 5 중량%일 수 있다.
상기 단계 1)의 용매는 증류수, 디메틸술폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 프로피온산 이소아밀(Isoamyl propionate), 플루오르화수소(Hydrogen fluoride, HF), 에탄올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 에탄올 또는 에틸 아세테이트일 수 있다.
상기 단계 1)의 불소 화합물은 HF, NH4F, NaF, KF, Na2FPO4, K2FPO4, CaF2, TiF4, Ca5(PO4)3F, H2F2Si (Difluorosilane), C16H36FN, 및 SnF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 NaF일 수 있다. 또한, 불소 화합물은 1종 단독을 사용할 수 있고, 복수 종류를 조합하여 사용할 수 있다.
상기 하이드로겐화 로진이란 수소가 첨가된(수첨), 수소와 화합된, 또는 수소로 경화처리된 로진을 의미한다.
상기 항균물질은 하기 [화학식 1]로 기재되는 바쿠치올(Bakuchiol), 하기 [화학식 2]로 기재되는 바바칼콘(Bavachalcone), 하기 [화학식 3]으로 기재되는 이소바바크로민(Isobavachromene) 및 하기 [화학식 4]으로 기재되는 바바크로민(Bavachromene)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다:
[화학식 1]
Figure 112016029372004-pat00001
,
[화학식 2]
Figure 112016029372004-pat00002
,
[화학식 3]
Figure 112016029372004-pat00003
,
[화학식 4]
Figure 112016029372004-pat00004
.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans; S.mutans)에 대한 항균활성을 갖는 항균물질을 스크리닝한 결과, 총 100종에 대한 물질 중, 바바칼콘, 바쿠치올, 이소바바크로민 및 바바크로민이 S. mutans에 대하여 항균활성을 나타냄을 확인하였다(도 1 참조).
또한, 본 발명자들은 항균물질과 혼합한 하이드로겐화 로진 제제 불소 바니쉬의 항균 효과를 확인한 결과, 불소 바니쉬 자체보다 불소 바니쉬에 항균물질을 혼합하였을 때, 항균효과가 증가하는 것을 확인하였고, 특히 바바칼콘이 혼합된 불소 바니쉬가 유의적인 항균활성을 나타냄을 확인하였다(도 2, 도 3, 표 2 및 표 3 참조).
또한, 본 발명자들은 항균물질 단독 처리군과 비교하여 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬의 항균 활성을 확인한 결과, 본 발명의 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬는 항균물질 단독 처리군과 비교하여 억제대 생성에 있어서는 비슷한 결과를 나타내나, 준억제대 생성에 있어서, 현저한 차이가 발생함을 확인하였고, 준억제대에서는 세균을 완벽하게 박멸할 수는 없으나, 항균물질 단독 처리군과 비교하여 항균물질이 포함된 불소 바니쉬를 사용할 경우, 보다 광범위한 부위에 대하여 유의적인 항균활성을 나타냄을 확인하였다(도 4 내지 도 6, 및 표 4 참조) .
또한, 치아우식과 관계된 S. mutans를 균주로 사용하여 항균물질에 대한 최저 발육억제농도와 최저살균농도를 확인한 결과, 잔토리졸(바이오알파), 바쿠치올, 바바칼콘 및 이소바바크로민이 가장 낮은 농도에서 MIC를 보였고, 바쿠치올이 가잔 낮은 농도에서 MBC를 보였고, 그 다음으로, 바바칼콘 및 잔토리졸(바이오알파) 순으로 낮은 농도에서 MBC를 보이는 것을 확인하였다(표 5 및 도 7 참조).
따라서, 본 발명의 바쿠치올, 바바칼콘, 이소바바크로민 또는 바바크로민을 포함하는 불소 바니쉬 조성물은 치아 우식증을 일으키는 스트렙토코커스 뮤탄스 균주에 대하여 유의적인 항균활성을 나타내고, 특히 바쿠치올, 바바칼콘, 이소바바크로민, 바바크로민 또는 불소 바니쉬 단독 처리군의 항균활성과 비교하여, 본 발명의 조성물은 보다 넓은 범위에 현저한 항균활성을 나타내므로, 상기 바쿠치올, 바바칼콘, 이소바바크로민 또는 바바크로민을 포함하는 불소 바니쉬는 치아 우식증 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가적으로 중합 금지제, 안료, 착색제, 형광제, 자외선 흡수제, 감미료, 향료, 왁스, pH를 중화시키기 위한 자일리톨, 치아의 재광화를 위한 탄산아파타이트와 인산칼슘(Calcium phosphate), 인산나트륨(Sodium phosphate), Calcium sulfate dihydrate, 왁스, hexane, 치아에 접착성 성질을 보이는 polyisocyanate, glutaraldehyde, MDP(10-Methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate) 등을, 본 발명의 효과를 손실시키지 않을 정도의 양을 배합할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 비경구 투여(예를 들어, 도포)하는 것이 바람직하며, 5% 불소 바니쉬 4 mg/1 내지 6 mg/1일 치아에 도포하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 불소 바니쉬 및 항균물질을 포함하는 조성물은 구강 양치용액, 치과용 지각과민처치제, 항균성 치과용 접착제, 치과용 충전재, 치과용 수복재, 치과용 근관충전재, 치과용 근관 sealer, 소와열구봉쇄재, 치과용 코팅제 및 치과용 시멘트로 공지된 방법을 통해 제형화되어 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 칼콘(Chalcone)계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 칼콘계 화합물은 하기 [화학식 2]로 기재되는 바바칼콘(Bavachalcone), 하기 [화학식 3]으로 기재되는 이소바바크로민(Isobavachromene) 및 하기 [화학식 4]으로 기재되는 바바크로민(Bavachromene)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
[화학식 2]
Figure 112016029372004-pat00005
,
[화학식 3]
Figure 112016029372004-pat00006
,
[화학식 4]
Figure 112016029372004-pat00007
.
또한, 본 발명의 항균물질을 포함하는 조성물은 구강 양치용액, 치과용 지각과민처치제, 항균성 치과용 접착제, 치과용 충전재, 치과용 수복재, 치과용 근관충전재, 치과용 근관 sealer, 소와열구봉쇄재, 치과용 코팅제 및 치과용 시멘트로 공지된 방법을 통해 제형화되어 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans; S.mutans)에 대한 항균활성을 갖는 항균물질을 스크리닝한 결과, 총 100종에 대한 물질 중, 바바칼콘, 바쿠치올, 이소바바크로민 및 바바크로민이 S. mutans에 대하여 항균활성을 나타냄을 확인하였다(도 1 참조).
따라서, 본 발명의 칼콘계 화합물은 S. mutans에 대한 항균활성을 나타내므로, 치아 우식증을 예방 및 치료하는 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 칼콘계 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 칼콘계 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 칼콘계 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출 된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 칼콘계 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀, 왁스 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
아울러, 본 발명은 칼콘(Chalcone)계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 칼콘계 화합물은 상기 [화학식 2]로 기재되는 바바칼콘(Bavachalcone), 상기 [화학식 3]으로 기재되는 이소바바크로민(Isobavachromene) 및 상기 [화학식 4]으로 기재되는 바바크로민(Bavachromene)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans; S.mutans)에 대한 항균활성을 갖는 항균물질을 스크리닝한 결과, 총 100종에 대한 물질 중, 바바칼콘, 바쿠치올, 이소바바크로민 및 바바크로민이 S. mutans에 대하여 항균활성을 나타냄을 확인하였다(도 1 참조).
따라서, 본 발명의 칼콘계 화합물은 S. mutans에 대한 항균활성을 나타내므로, 치아 우식증을 예방 및 개선용 건강식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 식품 또는 음료 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 화합물의 혼합양은 그의 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우, 상기 화합물은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에, 장기간 복용이 가능하다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿류, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 음료수로 제형화할 경우에 본 발명의 화합물 이외에 첨가되는 액체 성분으로는 이제 한정되지는 않으나, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드(예, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예, 말토오스, 수크로오스 등) 및 폴리사카라이드(예, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당), 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당 알코올이다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제[타우마린, 스테비아 추출물(예, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(예, 사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 식품 조성물은 과일 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량당 0.001 내지 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 하이드로겐화 로진 ( hydrogenated rosin ) 제재 불소 바니쉬 제작
하이드로겐화 로진(hydrogenated rosin) 제재 불소 바니쉬를 제작하기 위하여 하이드로겐화(hydrogenated) 로진 (KR-610, ARAKAWA) 45 wt%(9 g)을 사용하였다. 용매로는 에탄올(absolute≥99.7%, Merck KGaA)을 50 wt%(10 g)를 사용하였으며, NaF는 5 wt%(1 g)를 사용하였다. 위의 재료를 90℃로 물중탕을 하기 위해 열이 가해지는 교반기(RCH-3, Tokyo Rikakikai Co., LTD., Tokyo, Japan) 위에서 오버-헤드 교반기(over-head stirrer)로 240 rpm으로 30분간 혼합하여, 하이드로겐화 로진 제재 불소 바니쉬를 제조하였다.
< 실시예 2> 항균물질과 혼합한 하이드로겐화 로진 제제 불소 바니쉬의 제조
항균물질 분말은 DMSO에 녹여 100 mM로 제작하여 보관하였으며, DMSO로 희석하여 20 mM과 2 mM 항균물질을 제작하였다. 그런 다음, 상기 <실시예 1>에서 제조한 불소 바니쉬와 1:1 혼합하여, 10 mM 또는 1 mM 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬를 제조하였다.
구체적으로, 20 mM 항균물질 10 μL + 불소 바니쉬 10 μL (20 mM 항균물질과 불소 바니쉬를 1:1로 혼합) 혼합하여, 10 mM 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬를 제조하였다. 또한, 2 mM 항균물질 10 μL + 불소 바니쉬 10 μL (2 mM 항균물질과 불소 바니쉬를 1:1로 혼합) 혼합하여, 1 mM 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬를 제조하였다.
< 실험예 1> 스트렙토코커스 뮤탄스( Streptococcus mutans; S.mutans )에 대한 항균활성을 갖는 항균물질 스크리닝
불소 바니쉬에 첨가하여 S. mutans를 가장 효과적으로 억제할 수 있는 항균성 불소 바니쉬를 개발하기 위하여, 치아우식과 관계된 S. mutans(ATCC 25175)를 균주로 사용하여, 하기 6가지 항균물질에 대한 항균성 평가는 한천배지확산시험을 이용하여 수행하였다:
Figure 112016029372004-pat00008

구체적으로, S. mutans를 BHI 배지에 24시간 동안 37℃ CO2 incubator 1차 배양 후, S. mutans의 부유액의 200 μL를 다시 BHI에 접종하여 6시간 동안 2차 배양하여 OD값(기계: eppendorf Biophotometer plus) 측정후에 Top agar 에 균을 혼합하여 Base agar가 깔린 한천배지 위에 접종한다. Top agar가 굳고 난 후 직경 6 mm paper disc를 한천배지 위에 위치시켰다.
상기 항균물질 0.1 mM, 1 mM 또는 10 mM을 각각 5 μL씩 paper disc에 떨어뜨렸다. 양성대조군으로는 10 μL/ml의 ampicilin을 음성대조군으로는 PBS를 사용하였다. 24시간 동안 37℃ CO2 incubator에서 배양 후 paper disc 주변에 형성된 S.mutans 억제대를 직경을 직각 방향으로 각각 측정하여 평균을 구해 항균성을 평가하였다. 또한, 평균을 mm로 나타내였다.
그 결과 도 1 및 표 1에 나타낸 바와 같이, DMSO 자체는 음성대조군과 같이 paper disc 주위로 억제대가 형성되지 않아 S. Mutans 균에 대해 항균효과가 없었고, 항균물질 10 mM 처리시 바바칼콘, 바쿠치올, 이소바바크로민 및 바바크로민 순으로 S.mutans에 대하여 항균활성을 나타내며, 항균물질 1 mM 처리시 바바칼콘, 바쿠치올, 이소바바크로민 및 바바크로민 순으로 S. mutans에 대하여 항균활성을 나타냄을 확인하였고, 항균물질 0.1 mM 처리시에는 바바칼콘이 낮은 농도에도 불구하고 S.mutans에 대하여 유의적인 활성을 나타냄을 확인하였다(도 1).
즉, 총 100종에 대한 물질 중, 유의적인 항균물질을 스크리닝한 결과, 바바칼콘, 바쿠치올, 이소바바크로민 및 바바크로민이 S. mutans에 대하여 항균활성을 나타냄을 확인하였고, 특히 바바칼콘은 10 mM, 1 mM 및 0.1 mM 모든 조건에서 유의적인 항균활성을 나타냄을 확인하였다.
Figure 112016029372004-pat00009
< 실험예 2> 항균물질과 혼합한 하이드로겐화 로진 제제 불소 바니쉬의 항균 효과 확인
상기 <실시예 2>에 개시된 방법으로 이용하여, 상기 <실험예 1>에서 확인한 항균물질을 포함하는 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬를 제조한 다음, 이의 항균활성을 확인하였다. 한편, 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬의 항균활성은 실험의 정확성을 위하여, 2번 반복 수행하여 각각의 결과를 비교하였다.
그 결과 도 2 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬의 1차 항균활성 평가 결과, 불소 바니쉬 단독 처리는 S. mutans 균에 대해 약간의 항균활성을 나타내었으나, 유의성이 없음을 확인하였고, 1 mM, 또는 10 mM 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬의 경우, 바바칼콘, 바쿠치올, 이소바바크로민 및 바바크로민이 혼합된 불소 바니쉬 모든 실험군에서 불소 바니쉬 단독 처리군과 비교하여 유의적인 항균활성을 나타내었고, 특히 바바칼콘이 혼합된 불소 바니쉬는 약 70% 이상 항균활성이 증가됨을 확인하였다(도 2 및 표 2).
또한, 도 3 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬의 2차 항균활성 평가 결과에서도 1차 결과와 동일하게 바바칼콘이 혼합된 불소 바니쉬가 현저한 항균활성을 나타냄을 확인하였다(도 3 및 표 3).
결론적으로, 불소 바니쉬 자체보다 불소 바니쉬에 항균물질을 혼합하였을 때, 항균효과가 증가하는 것을 확인하였고, 특히 바바칼콘이 혼합된 불소 바니쉬가 유의적인 항균활성을 나타냄을 확인하였다.
Figure 112016029372004-pat00010
Figure 112016029372004-pat00011
< 실험예 3> 항균물질 단독 처리군과 비교하여 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬의 항균 활성 확인
항균물질 단독 처리군과 비교하여, 본 발명의 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬의 효과를 확인하기 위하여, 준억제대 형성 평가를 수행하였다.
구체적으로, 상기 <실험예 1>의 항균물질 자체만 Agar diffusion test를 한 경우와 양성대조군은 세균이 있는 부위와 완전히 투명하게 세균이 억제된 부위(억제대)의 두 영역으로 분명하게 구분되는 것을 확인하였다.
그러나 도 4에 나타낸 바와 같이, 불소 바니쉬 단독 처리군 및 불소 바니쉬와 항균물질을 혼합한 경우는 완전히 투명하게 세균이 억제된 부위(억제대: 투명 zone)와 투명도는 억제대보다 떨어지지만 분명한 경계로 세균이 있는 부위와 구분되는 zone(준억제대: 반투명 zone), 그 외부로 세균이 균일하게 존재하는 부위인 세균 zone의 세영역으로 구분되는 것을 확인하였다. 구체적으로, 현미경으로 이 세 영역을 관찰한 결과 도 5에 나타낸 바와 같이, 세균 zone에는 세균이 균일하게 존재하며, 억제대에는 세균이 하나도 존재하지 않았으며 준억제대는 세균 zone에 비해 세균 수가 많이 감소한 상태임을 확인하였다.
또한, 상기 <실험예 1>과 동일한 방법으로, 준억제대 형성을 확인한 결과, 하기 표 4 및 도 6에 나타낸 바와 같이 양성대조군은 준억제대를 나타내지 못한 반면, 불소 바니쉬 처리군 및 본 발명의 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬는 준억제대가 크게 생성됨을 확인하였고, 또한, 불소 바니쉬 단독 처리군과 비교하여, 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬가 준억제대가 크게 생성되었으며, 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬 중에서는 바바칼콘이 혼합된 불소 바니쉬가 가장 큰 준억제대를 생성함을 확인하였다(표 4 및 도 6).
Figure 112016029372004-pat00012
결론적으로, 본 발명의 항균물질이 혼합된 불소 바니쉬는 항균물질 단독 처리군과 비교하여 억제대 생성에 있어서는 비슷한 결과를 나타내나, 준억제대 생성에 있어서, 현저한 차이가 발생함을 확인하였고, 준억제대에서는 억제제에서와 같이 세균을 완벽하게 박멸할 수는 없으나, 항균활성을 나타내는 지역이므로, 항균물질 단독 처리군과 비교하여 항균물질이 포함된 불소 바니쉬를 사용할 경우, 보다 광범위한 부위에 대하여 유의적인 항균활성을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
< 실험예 4> 최저 발육억제농도(minimum inhibitory concentration, MIC ) 및 최저살균농도(minimal bactericidal concentration, MBC) 확인
치아우식과 관계된 S. mutans를 균주로 사용하여 항균물질에 대한 최저 발육억제농도와 최저살균농도를 확인하였다.
구체적으로, MIC를 측정하기 위해 well 당 BHI broth가 100μL 가 포함된 96 well plate에 시행하였다. 항균물질은 16 mM 농도로 사용하였고, 상기 <실시예 1>의 1-2번 물질은 1 mM 농도로 사용하였다. 항균물질은 첫 번째 well에 옮긴 후 단계 희석하였다. 1-2번 물질은 1 mM ~ 0.004375 mM 나머지 항균물질은 16 mM ~ 0.007 mM의 농도로 희석되었다. S. mutans는 BHI broth를 배지로 사용하여 균을 활성화시키고 37℃ CO2 incubator에서 24시간 배양하였다. 그 후 다시 6시간 동안 2차 배양한 후에 96 well plate에 100μL 씩 넣었다. 다시 24시간 배양 후에 Enzyme-linked immuno-assay reader(Spectra MAX250, Molecular Devices Co.)로 600 nm에서 흡광도를 측정하여 최저발육억제농도를 결정하였다.
그 결과, 하기 표 5 및 도 7에 나타낸 바와 같이, 잔토리졸(바이오알파), 바쿠치올, 바바칼콘 및 이소바바크로민이 가장 낮은 농도에서 MIC를 보였고, 바쿠치올이 가잔 낮은 농도에서 MBC를 보였고, 그 다음으로, 바바칼콘 및 잔토리졸(바이오알파) 순으로 낮은 농도에서 MBC를 보이는 것을 확인하였다(표 5 및 도 7).
MIC(mM) MBC(mM)
잔토리졸(산타크루즈) 0.062 0.125
잔토리졸(바이오알파) 0.015 0.062
바쿠치올 0.015 0.031
바바칼콘 0.015 0.062
이소바바크로민 0.015 0.125
바바크로민 0.031 0.125

Claims (12)

  1. 불소 바니쉬(fluoride varnish) 및 항균물질을 유효성분으로 함유하며, 상기 항균물질은 바바칼콘(Bavachalcone), 이소바바크로민(Isobavachromene) 및 바바크로민(Bavachromene)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 치아 우식증(dental caries) 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 불소 바니쉬는 하이드로겐화 로진(hydrogenated rosin), 용매 및 불소 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 하이드로겐화 로진, 용매 및 불소 화합물의 배합비율은 총 배합물 중량의 30 내지 65 중량% : 30 내지 65 중량% : 1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 용매는 증류수, 디메틸술폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 프로피온산 이소아밀(Isoamyl propionate), 플루오르화수소(Hydrogen fluoride, HF), 에탄올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 불소 화합물은 HF, NH4F, NaF, KF, Na2FPO4, K2FPO4, CaF2, TiF4, Ca5(PO4)3F, H2F2Si(Difluorosilane), C16H36FN 및 SnF2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 대한 항균 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 구강 양치용액, 치과용 지각과민처치제, 항균성 치과용 접착제, 치과용 충전재, 치과용 수복재, 치과용 근관충전재, 치과용 근관 sealer, 소와열구봉쇄재, 치과용 코팅제 및 치과용 시멘트로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로 사용되는 것을 특징으로 하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  9. 바바칼콘(Bavachalcone), 이소바바크로민(Isobavachromene) 및 바바크로민(Bavachromene)으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 9항에 있어서, 상기 조성물은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 대한 항균 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  12. 제 8항에 있어서, 상기 조성물은 구강 양치용액, 치과용 지각과민처치제, 항균성 치과용 접착제, 치과용 충전재, 치과용 수복재, 치과용 근관충전재, 치과용 근관 sealer, 소와열구봉쇄재, 치과용 코팅제 및 치과용 시멘트로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로 사용되는 것을 특징으로 하는 치아 우식증 예방 및 치료용 약학적 조성물.


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