TW201736370A - 一種抗菌組合物及其用途 - Google Patents

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Cong Gao
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Abstract

本發明涉及醫藥技術領域，具體一種藥物產品，其包含化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及至少一種頭孢類抗生素或其衍生物，其中，該化合物（a）具有式（I）所示的結構。□ 本發明還涉及一種預防和/或治療受試者中由細菌引起的感染性疾病的方法，包括給受試者施用預防和/或治療有效量的化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物或其立體異構體，以及至少一種頭孢類抗生素或其衍生物；較佳地，該細菌具有由β-內醯胺酶引起的耐藥性。

Description

一種抗菌組合物及其用途
本發明屬於醫藥技術領域。特別地，本發明涉及一種藥物產品，特別涉及一種包含二氮雜雙環辛酮化合物與頭孢類抗生素的抗菌藥物組合物，及其在預防和/或治療細菌引起的感染性疾病中的用途。
抗生素的快速發展在現代醫療史上具有重大意義。第一個成功應用到臨床上的β-內醯胺類藥物是青黴素G，其為後續β-內醯胺類抗生素的臨床應用指明了方向。隨著抗生素研發的逐漸深入，頭孢類抗生素成為目前臨床應用最為廣泛的抗生素。但該類抗生素易被致病菌產生的β-內醯胺酶水解而產生日益嚴重的耐藥性。解決耐藥性的途徑之一是採用β-內醯胺酶抑制劑，降低或抑制β-內醯胺酶的活性，恢復抗生素原有的抗菌活性和抗菌譜，提高其臨床療效。
依據分子結構中氨基酸序列差異，β-內醯胺酶主要分為兩大類：一類是以絲氨酸為活性位點的A、C、D類，第二類是以金屬離子(尤其是Zn2+ 離子)為活性位元點的金屬酶類。臨床應用的β-內醯胺酶抑制劑有克拉維酸(Clavulanic acid)、舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)。
克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦為青黴素結構類似物，為不可逆的“自殺性酶抑制劑”，維持作用時間均較短。克拉維酸的主要酶譜為部分A類β-內醯胺酶(例如CTX-M，TEM-1，SHV-1)，而對於新產生的A類β-內醯胺酶(例如KPC)、B類金屬酶(例如IMP，NDM-1，VIM)、C類酶(例如AmpC)或D類酶(例如OXA)等引發的耐藥，聯用效果均不佳。舒巴坦和他唑巴坦主要改善了部分C類(例如AmpC)、D類(例如OXA)等酶的抑制作用，但是對於新產生的A類β-內醯胺酶(例如KPC)和B類金屬酶(例如IMP，NDM-1，VIM)依然沒有很好的抑制活性。
目前，頭孢類抗生素與β-內醯胺抑制劑的複方製劑中，頭孢類抗生素主要選自第二、第三代頭孢菌素，β-內醯胺酶抑制劑主要選自克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等。
阿維巴坦(Avibactam，AVI)和MK-7655均為二氮雜雙環辛酮化合物，結構如下所示。與克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦相比，阿維巴坦具有長效的酶抑制作用，且解決了部分由A類β-內醯胺酶(例如KPC)介導的耐藥問題，但仍不能有效解決B類金屬酶引起的耐藥性，其臨床應用受到限制。MK-7655的抗菌譜更廣，但同樣對產B類金屬酶的菌株沒有表現出良好的藥效。
此外，阿維巴坦和MK-7655的半衰期（T1/2 ­）較短，不能與抗生素的半衰期有效吻合，限制其在臨床上應用。為此，篩選到T1/2 更長、清除率更低、抗菌譜更廣的酶抑制劑成為新的研究熱點。
山東軒竹醫藥科技有限公司自主研發的二氮雜雙環辛酮類化合物（PCT/CN/2016/095837）具有較好的β-內醯胺酶抑制活性，且具有一定的抗菌作用，同時，其具有良好的藥代動力學性質。利用新型的β-內醯胺酶抑制劑和現有的頭孢類抗生素聯用，解決由B類金屬酶介導的細菌耐藥問題，具有非常迫切及現實的臨床需求。
本發明要解決的技術問題之一，是解決由β-內醯胺酶引起的細菌耐藥性問題，尤其是B類金屬β-內醯胺酶引起的細菌耐藥性問題。本申請提供了一種包含二氮雜雙環辛酮化合物和頭孢類抗生素的藥物產品，其可用於預防和/或治療細菌感染性疾病。
在一個方面，本申請提供了一種藥物產品，其包含化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及至少一種頭孢類抗生素或其衍生物，其中，該化合物（a）具有式（I）所示的結構，(Ⅰ) 其中， R1 為-SO3 M，-OSO3 M，-SO2 NH2 ，-PO3 M，-OPO3 M，-CH2 CO2 M，-CF2 CO2 M或-CF3 ； M選自H或藥學上可接受的陽離子； 環A選自任選被取代基取代的下列基團：5-15元橋環基，5-15元螺環基，5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基或C1-6 烷基羰基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基氨基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基氨基羰基，二(C1-6 烷基)氨基羰基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基，C1-6 烷基磺醯氨基，C1-6 烷基磺醯氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠環基，5-15元橋環基，5-15元螺環基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6 烷基，5-8元雜芳基，5-15元稠雜芳基，4-15元稠雜環基，5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基。
在某些實施方案中，R1 為-SO3 M。在某些實施方案中，R1 為-OSO3 M。在某些實施方案中，R1 為-SO2 NH2 。在某些實施方案中，R1 為-PO3 M。在某些實施方案中，R1 為-OPO3 M。在某些實施方案中，R1 為-CH2 CO2 M。在某些實施方案中，R1 為-CF2 CO2 M或-CF3 。
在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的5-15元橋環基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的5-15元螺環基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的5-15元橋雜環基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的5-15元螺雜環基。
在某些實施方案中，該取代基為鹵素。在某些實施方案中，該取代基為氨基。在某些實施方案中，該取代基為羧基。在某些實施方案中，該取代基為羥基。在某些實施方案中，該取代基為氰基。在某些實施方案中，該取代基為C1-6 烷基。在某些實施方案中，該取代基為鹵代C1-6 烷基。在某些實施方案中，該取代基為C1-6 烷氧基。在某些實施方案中，該取代基為C1-6 烷基氨基。在某些實施方案中，該取代基為C1-6 烷基羰基。
在某些實施方案中，R2 為氫原子。在某些實施方案中，R2 為鹵素。在某些實施方案中，R2 為氨基。在某些實施方案中，R2 為羧基。在某些實施方案中，R2 為羥基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為鹵代C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為羥基C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為氨基C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷氧基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷氧基C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為鹵代C1-6 烷氧基。在某些實施方案中，R2 為鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基氨基。在某些實施方案中，R2 為二(C1-6 烷基)氨基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基氨基C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基羰基。在某些實施方案中，R2 為鹵代C1-6 烷基羰基。在某些實施方案中，R2 為鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基羰基氧基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷氧基羰基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基醯氨基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基氨基羰基。在某些實施方案中，R2 為二(C1-6 烷基)氨基羰基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基亞磺醯基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基磺醯基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基磺醯氨基。在某些實施方案中，R2 為C1-6 烷基磺醯氧基。在某些實施方案中，R2 為C2-6 烯基。在某些實施方案中，R2 為C2-6 炔基。在某些實施方案中，R2 為3-8元環烷基。在某些實施方案中，R2 為3-8元環烷基-C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為6-8元芳基。在某些實施方案中，R2 為6-15元稠芳基。在某些實施方案中，R2 為4-15元稠環基。在某些實施方案中，R2 為5-15元橋環基。在某些實施方案中，R2 為5-15元螺環基。在某些實施方案中，R2 為3-8元雜環基。在某些實施方案中，R2 為3-8元雜環基-C1-6 烷基。在某些實施方案中，R2 為5-8元雜芳基。在某些實施方案中，R2 為5-15元稠雜芳基。在某些實施方案中，R2 為4-15元稠雜環基。在某些實施方案中，R2 為5-15元橋雜環基。在某些實施方案中，R2 為5-15元螺雜環基。
在某些實施方案中，該化合物（a）具有式（II）所示的結構，(Ⅱ) 其中，R1 、R2 、環A的定義如上所述。
在某些實施方案中，該化合物（a）具有式（III）所示的結構，(Ⅲ) 其中， 環A選自任選被取代基取代的下列基團：5-15元螺環基，5-15元含氮橋雜環基或5-15元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基或C1-6 烷基羰基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基氨基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基氨基羰基，二(C1-6 烷基)氨基羰基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基，C1-6 烷基磺醯氨基，C1-6 烷基磺醯氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，4-10元稠環基，5-10元橋環基，5-10元螺環基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6 烷基，4-10元稠雜環基，5-10元橋雜環基或5-10元螺雜環基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鈣離子，鎂離子，鋅離子，銨根離子，或四(C1-6 烷基)季銨離子。
在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的5-15元含氮橋雜環基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的5-15元含氮螺雜環基。
在某些實施方案中，R2 為4-10元稠環基。在某些實施方案中，R2 為5-10元橋環基。在某些實施方案中，R2 為5-10元螺環基。在某些實施方案中，R2 為4-10元稠雜環基。在某些實施方案中，R2 為5-10元橋雜環基。在某些實施方案中，R2 為5-10元螺雜環基。
在某些實施方案中，M為H。在某些實施方案中，M為鈉離子。在某些實施方案中，M為鉀離子。在某些實施方案中，M為鈣離子。在某些實施方案中，M為鎂離子。在某些實施方案中，M為鋅離子。在某些實施方案中，M為銨根離子。在某些實施方案中，M為四(C1-6 烷基)季銨離子。
在某些實施方案中，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的下列基團：7-9元螺環基，7-9元含氮橋雜環基或7-9元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯氨基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6 烷基，5-9元稠雜環基，6-9元橋雜環基或6-9元螺雜環基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子。
在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的7-9元螺環基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的7-9元含氮橋雜環基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的7-9元含氮螺雜環基。
在某些實施方案中，R2 為5-9元稠雜環基。在某些實施方案中，R2 為6-9元橋雜環基。在某些實施方案中，R2 為6-9元螺雜環基。
在某些實施方案中，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的下列基團：7-9元螺環基，7-9元含氮橋雜環基或7-9元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷基，羥基C1-4 烷基，氨基C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，鹵代C1-4 烷氧基，C1-4 烷基氨基，二(C1-4 烷基)氨基，C1-4 烷基羰基，鹵代C1-4 烷基羰基，C1-4 烷基羰基氧基，C1-4 烷基醯氨基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷基磺醯氨基，3-6元環烷基，3-6元環烷基-C1-4 烷基，3-6元雜環基，3-6元雜環基-C1-4 烷基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子。
在某些實施方案中，該環A通過環碳原子與化合物（a）中醯胺基團的氮原子相連接。
在某些實施方案中，環A中的取代基為C1-4 烷基。在某些實施方案中，環A中的取代基為鹵代C1-4 烷基。在某些實施方案中，環A中的取代基為C1-4 烷氧基。
在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷基。在某些實施方案中，R2 為鹵代C1-4 烷基。在某些實施方案中，R2 為羥基C1-4 烷基。在某些實施方案中，R2 為氨基C1-4 烷基。在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷氧基。在某些實施方案中，R2 為鹵代C1-4 烷氧基。在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷基氨基。在某些實施方案中，R2 為二(C1-4 烷基)氨基。在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷基羰基。在某些實施方案中，R2 為鹵代C1-4 烷基羰基。在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷基羰基氧基。在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷基醯氨基。在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷基亞磺醯基。在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷基磺醯基。在某些實施方案中，R2 為C1-4 烷基磺醯氨基。在某些實施方案中，R2 為3-6元環烷基。在某些實施方案中，R2 為3-6元環烷基-C1-4 烷基。在某些實施方案中，R2 為3-6元雜環基。在某些實施方案中，R2 為3-6元雜環基-C1-4 烷基。
在某些實施方案中，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯基，3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基，5-氮雜螺[2.4]庚烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[3.5]壬烷基，7-氮雜螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基，2-氮雜螺[3.4]辛烷基，6-氮雜螺[3.4]辛烷基，2-氮雜螺[4.4]壬烷基，2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷基，6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基，2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯基或螺[3.3]庚烷基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，吡咯烷基，四氫呋喃基，呱啶基或嗎啉基。
在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的5-氮雜螺[2.4]庚烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.5]壬烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的7-氮雜螺[3.5]壬烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.4]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的6-氮雜螺[3.4]辛烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氮雜螺[4.4]壬烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯基。在某些實施方案中，環A為任選被取代基取代的螺[3.3]庚烷基。
在某些實施方案中，R2 為氟原子。在某些實施方案中，R2 為氯原子。在某些實施方案中，R2 為甲基。在某些實施方案中，R2 為乙基。在某些實施方案中，R2 為丁基。在某些實施方案中，R2 為三氟甲基。在某些實施方案中，R2 為甲氧基。在某些實施方案中，R2 為三氟甲氧基。在某些實施方案中，R2 為乙醯基。在某些實施方案中，R2 為甲磺醯基。在某些實施方案中，R2 為環丙基。在某些實施方案中，R2 為環丙基甲基。在某些實施方案中，R2 為環丁基。在某些實施方案中，R2 為環丁基甲基。在某些實施方案中，R2 為環戊基。在某些實施方案中，R2 為環戊基甲基。在某些實施方案中，R2 為環己基。在某些實施方案中，R2 為環己基甲基。在某些實施方案中，R2 為吡咯烷基。在某些實施方案中，R2 為四氫呋喃基。在某些實施方案中，R2 為呱啶基。在某些實施方案中，R2 為嗎啉基。
在某些實施方案中，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[3.5]壬烷基，7-氮雜螺[3.5]壬烷基或螺[3.3]庚烷基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基。
在某些實施方案中，R2 選自氫原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基或環丙基甲基。
在某些實施方案中，M選自H，鈉離子，鉀離子。
在某些實施方案中，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚烷基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基。
在某些實施方案中，R2 選自氫原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基或環丙基甲基。
在某些實施方案中，M選自H，鈉離子，鉀離子。
在某些實施方案中，該化合物（a）具有式（IV）所示的結構：（IV）； 其中，R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子。
在某些實施方案中，R2 選自氫原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基或環丙基甲基。
在某些實施方案中，M選自H，鈉離子，鉀離子。
在某些實施方案中，該化合物（a）選自下述化合物1至化合物15-2： 。
在某些實施方案中，該化合物（a）選自、或。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯，頭孢吡普或其任意組合。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟，頭孢唑蘭或其任意組合。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素為頭孢他啶。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素的衍生物選自該頭孢類抗生素的酯、藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥、溶劑化合物、複合物或代謝物。
在某些實施方案中，該藥物產品中，化合物（a）為，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯，頭孢吡普或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟，頭孢唑蘭或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素為頭孢他啶。
在某些實施方案中，該藥物產品中，化合物（a）為，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯，頭孢吡普或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟，頭孢唑蘭或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素為頭孢他啶。
在某些實施方案中，該組合物中，化合物（a）為，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯，頭孢吡普或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟，頭孢唑蘭或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素為頭孢他啶。
在某些實施方案中，該藥物產品中，化合物（a）或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體和該頭孢類抗生素或其衍生物以預防和/或治療有效量或單位劑量存在。
在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體與頭孢類抗生素或其衍生物的重量比為：0.5~50:0.5~50，例如0.5~10:0.5~50、10~20:0.5~50、20~30:0.5~50、30~40:0.5~50、40~50:0.5~50、0.5~50:0.5~10、0.5~50:10~20、0.5~50:20~30、0.5~50:30~40、0.5~50:40~50、0.5~10:0.5~10、10~20:10~20、0.5~20:0.5~20、20~30:20~30、30~40: 30~40、40~50: 40~50、1~10:1~10、1~10:1~20、1~20:1~10、1:0.5~50、1:1~32、1:0.5~16、1:1~20、0.5~20:1或0.5~16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、0.5:13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:18、0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、0.5:23、0.5:23.5、0.5:24、0.5:24.5、0.5:25、0.5:25.5、0.5:26、0.5:26.5、0.5:27、0.5:27.5、0.5:28、0.5:28.5、0.5:29、0.5:29.5、0.5:30、0.5:30.5、0.5:31、0.5:31.5、0.5:32、0.5:32.5、0.5:33、0.5:33.5、0.5:34、0.5:34.5、0.5:35、0.5:35.5、0.5:36、0.5:36.5、0.5:37、0.5:37.5、0.5:38、0.5:38.5、0.5:39、0.5:39.5、0.5:40、0.5:40.5、0.5:41、0.5:41.5、0.5:42、0.5:42.5、0.5:43、0.5:43.5、0.5:44、0.5:44.5、0.5:45、0.5:45.5、0.5:46、0.5:46.5、0.5:47、0.5:47.5、0.5:48、0.5:48.5、0.5:49、0.5:50、1:0.5、1.5:0.5、2:0.5、2.5:0.5、3:0.5、3.5:0.5、4:0.5、4.5:0.5、5:0.5、5.5:0.5、6:0.5、6.5:0.5、7:0.5、7.5: 0.5、8: 0.5、8.5: 0.5、9: 0.5、9.5: 0.5、10: 0.5、10.5:0.5、11:0.5、11.5:0.5、12:0.5、12.5: 0.5、13: 0.5、13.5: 0.5、14: 0.5、14.5: 0.5、15: 0.5、15.5: 0.5、16: 0.5、16.5: 0.5、17: 0.5、17.5: 0.5、18: 0.5、18.5: 0.5、19: 0.5、19.5: 0.5、20: 0.5、20.5:0.5、21:0.5、21.5:0.5、22:0.5、22.5: 0.5、23: 0.5、23.5: 0.5、24: 0.5、24.5: 0.5、25: 0.5、25.5: 0.5、26: 0.5、26.5: 0.5、27: 0.5、27.5: 0.5、28: 0.5、28.5: 0.5、29: 0.5、29.5: 0.5、30: 0.5、30.5:0.5、31:0.5、31.5:0.5、32:0.5、32.5: 0.5、33: 0.5、33.5: 0.5、34: 0.5、34.5: 0.5、35: 0.5、35.5: 0.5、36: 0.5、36.5: 0.5、37: 0.5、37.5: 0.5、38: 0.5、38.5: 0.5、39: 0.5、39.5: 0.5、40: 0.5、40.5:0.5、41:0.5、41.5:0.5、42:0.5、42.5: 0.5、43: 0.5、43.5: 0.5、44: 0.5、44.5: 0.5、45: 0.5、45.5: 0.5、46: 0.5、46.5: 0.5、47: 0.5、47.5: 0.5、48: 0.5、48.5: 0.5、49: 0.5、49.5: 0.5或50: 0.5。
在某些實施方案中，該藥物產品中，每1克頭孢類抗生素，化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體以0.02g~50g（例如0.02g~0.1g、0.1g~10g、0.125g~8g、0.25g~4g、0.5g~2g、1g~2g、1g~10g、10g~20g、20g~30g、30g~40g、或40g~50g，例如0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.11g、0.12g、0.13g、0.14g、0.15g、0.16g、0.17g、0.18g、0.19g、0.2g、0.21g、0.22g、0.23g、0.24g、0.25g、0.26g、0.27g、0.28g、0.29g、0.3g、0.31g、0.32g、0.33g、0.34g、0.35g、0.36g、0.37g、0.38g、0.39g、0.4g、0.41g、0.42g、0.43g、0.44g、0.45g、0.46g、0.47g、0.48g、0.49g、0.5g、0.51g、0.52g、0.53g、0.54g、0.55g、0.56g、0.57g、0.58g、0.59g、0.6g、0.61g、0.62g、0.63g、0.64g、0.65g、0.66g、0.67g、0.68g、0.69g、0.7g、0.71g、0.72g、0.73g、0.74g、0.75g、0.76g、0.77g、0.78g、0.79g、0.8g、0.81g、0.82g、0.83g、0.84g、0.85g、0.86g、0.87g、0.88g、0.89g、0.9g、0.91g、0.92g、0.93g、0.94g、0.95g、0.96g、0.97g、0.98g、0.99g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g）的量存在。
在某些實施方案中，該藥物產品包含： （1）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （2）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （3）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （4）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （5）1g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （6）2g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （7）0.03125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （8）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （9）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （10）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （11）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （12）1g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （13）0.015625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （14）0.03125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （15）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （16）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （17）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （18）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，和0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）。
任選地，該藥物產品還包括一種或多種治療活性劑，該治療活性劑選自抗細菌劑、β-內醯胺酶抑制劑、抗厭氧菌劑、抗真菌劑、抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因數拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞因數、生長因數、免疫調節劑、前列腺素、抗血管過度增殖化合物或其任意組合。
在某些實施方案中，該抗細菌劑選自妥布黴素、左氧氟沙星、萬古黴素、利奈唑胺、替加環素、替吉環素或其任意組合。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶抑制劑選自克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦或其任意組合。
在某些實施方案中，該抗厭氧菌劑為甲硝唑，該抗真菌劑為黏菌素。
在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物和任選的治療活性劑分開存在於該藥物產品中，例如存在於不同的製劑中。在某些實施方案中，該不同的製劑具有相同或不同的劑型。在某些實施方案中，所述的劑型選自散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、洗劑、擦劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑、含漱劑或栓劑。在某些實施方案中，該不同的製劑各自包含一種活性成分。例如，該藥物產品包含第一製劑和第二製劑，該第一製劑的活性成分為該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，該第二製劑的活性成分為該頭孢類抗生素或其衍生物。例如，該藥物產品包含第一製劑、第二製劑和第三組製劑，該第一製劑的活性成分為該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，該第二製劑的活性成分為該頭孢類抗生素或其衍生物，該第三製劑的活性成分為該治療活性劑。在某些實施方案中，該製劑可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要預防和/或治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該製劑為口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。該口服製劑還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，該該製劑可以為注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。對於注射劑，可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，該製劑可以為栓劑等。用於經肺給藥時，該製劑可以為吸入劑或噴霧劑等。在本申請中，較佳的給藥方式為靜脈給藥、肌肉給藥或口服給藥。
在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體和該頭孢類抗生素或其衍生物以藥物組合物的形式存在於該藥物產品中。在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體與該治療活性劑以藥物組合物的形式存在於該藥物產品中。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素或其衍生物與該治療活性劑以藥物組合物的形式存在於該藥物產品中。在某些實施方案中，該化合物（a）、或藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物與該治療活性劑以藥物組合物的形式存在於該藥物產品中。
在某些實施方案中，該藥物組合物被製成藥學上可接受的任一劑型，例如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、洗劑、擦劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑、含漱劑或栓劑，例如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑、軟膏劑、含漱劑或栓劑。
在某些實施方案中，該藥物組合物可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要預防和/或治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物組合物還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，該藥物組合物可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，該藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該藥物組合物中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，該藥物組合物可製成栓劑等。用於經肺給藥時，該藥物組合物可製成吸入劑或噴霧劑等。在本申請中，較佳的給藥方式為靜脈給藥、肌肉給藥或口服給藥。
在某些實施方案中，該藥物產品還包括一種或多種藥用載體。
在一個方面，本申請涉及如上定義的化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體和頭孢類抗生素或其衍生物在製備預防和/或治療受試者中由細菌引起的感染性疾病的藥物產品中的用途。
在某些實施方案中，該細菌具有由β-內醯胺酶引起的耐藥性。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶選自：A類β-內醯胺酶、B類金屬β-內醯胺酶、C類β-內醯胺酶、D類β-內醯胺酶或其任意組合。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶為B類金屬β-內醯胺酶。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶選自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA、超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）或其任意組合。
在某些實施方案中，該細菌選自革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該細菌為革蘭氏陰性菌。
在某些實施方案中，該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、艱難梭菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、霍氏腸桿菌、產酸克雷伯菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染、熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染或其任意組合。
在某些實施方案中，該受試者為哺乳動物，例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；其中，特別佳的受試者為人。
在一個方面，本申請涉及如上所述的藥物產品，其用於預防和/或治療受試者中由細菌引起的感染性疾病。
在某些實施方案中，該細菌具有由β-內醯胺酶引起的耐藥性。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶選自：A類β-內醯胺酶、B類金屬β-內醯胺酶、C類β-內醯胺酶、D類β-內醯胺酶或其任意組合。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶為B類金屬β-內醯胺酶。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶選自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA、超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）或其任意組合。
在某些實施方案中，該細菌選自革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該細菌為革蘭氏陰性菌。
在某些實施方案中，該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、艱難梭菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、霍氏腸桿菌、產酸克雷伯菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染、熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染或其任意組合。
在某些實施方案中，該受試者為哺乳動物，例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；其中，特別佳的受試者為人。
在一個方面，本申請涉及一種預防和/或治療受試者中由細菌引起的感染性疾病的方法，包括給受試者施用預防和/或治療有效量的如上定義的化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及至少一種頭孢類抗生素或其衍生物。
在某些實施方案中，該細菌具有由β-內醯胺酶引起的耐藥性。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶選自：A類β-內醯胺酶、B類金屬β-內醯胺酶、C類β-內醯胺酶、D類β-內醯胺酶或其任意組合。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶為B類金屬β-內醯胺酶。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶選自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA、超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）或其任意組合。
在某些實施方案中，該細菌選自革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該細菌為革蘭氏陰性菌。
在某些實施方案中，該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、艱難梭菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、霍氏腸桿菌、產酸克雷伯菌或其任意組合。
在某些實施方案中，該由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染、熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染或其任意組合。
在某些實施方案中，該化合物（a）選自、或。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯、頭孢吡普或其任意組合。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟，頭孢唑蘭或其任意組合。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素為頭孢他啶。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素的衍生物選自該頭孢類抗生素的酯、藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥、溶劑化合物、複合物或代謝物。
在某些實施方案中，化合物（a）為，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯、頭孢吡普或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟、頭孢唑蘭或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素為頭孢他啶。
在某些實施方案中，化合物（a）為，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯、頭孢吡普或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟、頭孢唑蘭或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素為頭孢他啶。
在某些實施方案中，化合物（a）為，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯、頭孢吡普或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟、頭孢唑蘭或其任意組合。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素為頭孢他啶。
在某些實施方案中，給受試者施用的該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體與頭孢類抗生素或其衍生物的重量比為：0.5~50:0.5~50，例如0.5~10:0.5~50、10~20:0.5~50、20~30:0.5~50、30~40:0.5~50、40~50:0.5~50、0.5~50:0.5~10、0.5~50:10~20、0.5~50:20~30、0.5~50:30~40、0.5~50:40~50、0.5~10:0.5~10、10~20:10~20、0.5~20:0.5~20、20~30:20~30、30~40: 30~40、40~50: 40~50、1~10:1~10、1~10:1~20、1~20:1~10、1:0.5~50、1:1~32、1:0.5~16、1:1~20、0.5~20:1或0.5~16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、0.5:13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:18、0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、0.5:23、0.5:23.5、0.5:24、0.5:24.5、0.5:25、0.5:25.5、0.5:26、0.5:26.5、0.5:27、0.5:27.5、0.5:28、0.5:28.5、0.5:29、0.5:29.5、0.5:30、0.5:30.5、0.5:31、0.5:31.5、0.5:32、0.5:32.5、0.5:33、0.5:33.5、0.5:34、0.5:34.5、0.5:35、0.5:35.5、0.5:36、0.5:36.5、0.5:37、0.5:37.5、0.5:38、0.5:38.5、0.5:39、0.5:39.5、0.5:40、0.5:40.5、0.5:41、0.5:41.5、0.5:42、0.5:42.5、0.5:43、0.5:43.5、0.5:44、0.5:44.5、0.5:45、0.5:45.5、0.5:46、0.5:46.5、0.5:47、0.5:47.5、0.5:48、0.5:48.5、0.5:49、0.5:50、1:0.5、1.5:0.5、2:0.5、2.5:0.5、3:0.5、3.5:0.5、4:0.5、4.5:0.5、5:0.5、5.5:0.5、6:0.5、6.5:0.5、7:0.5、7.5: 0.5、8: 0.5、8.5: 0.5、9: 0.5、9.5: 0.5、10: 0.5、10.5:0.5、11:0.5、11.5:0.5、12:0.5、12.5: 0.5、13: 0.5、13.5: 0.5、14: 0.5、14.5: 0.5、15: 0.5、15.5: 0.5、16: 0.5、16.5: 0.5、17: 0.5、17.5: 0.5、18: 0.5、18.5: 0.5、19: 0.5、19.5: 0.5、20: 0.5、20.5:0.5、21:0.5、21.5:0.5、22:0.5、22.5: 0.5、23: 0.5、23.5: 0.5、24: 0.5、24.5: 0.5、25: 0.5、25.5: 0.5、26: 0.5、26.5: 0.5、27: 0.5、27.5: 0.5、28: 0.5、28.5: 0.5、29: 0.5、29.5: 0.5、30: 0.5、30.5:0.5、31:0.5、31.5:0.5、32:0.5、32.5: 0.5、33: 0.5、33.5: 0.5、34: 0.5、34.5: 0.5、35: 0.5、35.5: 0.5、36: 0.5、36.5: 0.5、37: 0.5、37.5: 0.5、38: 0.5、38.5: 0.5、39: 0.5、39.5: 0.5、40: 0.5、40.5:0.5、41:0.5、41.5:0.5、42:0.5、42.5: 0.5、43: 0.5、43.5: 0.5、44: 0.5、44.5: 0.5、45: 0.5、45.5: 0.5、46: 0.5、46.5: 0.5、47: 0.5、47.5: 0.5、48: 0.5、48.5: 0.5、49: 0.5、49.5: 0.5或50: 0.5。
在某些實施方案中，該方法包括：每施用1克頭孢類抗生素或其衍生物，將化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體以0.02g~50g（例如0.02g~0.1g、0.1g~10g、0.125g~8g、0.25g~4g、0.5g~2g、1g~2g、1g~10g、10g~20g、20g~30g、30g~40g、或40g~50g，例如0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.11g、0.12g、0.13g、0.14g、0.15g、0.16g、0.17g、0.18g、0.19g、0.2g、0.21g、0.22g、0.23g、0.24g、0.25g、0.26g、0.27g、0.28g、0.29g、0.3g、0.31g、0.32g、0.33g、0.34g、0.35g、0.36g、0.37g、0.38g、0.39g、0.4g、0.41g、0.42g、0.43g、0.44g、0.45g、0.46g、0.47g、0.48g、0.49g、0.5g、0.51g、0.52g、0.53g、0.54g、0.55g、0.56g、0.57g、0.58g、0.59g、0.6g、0.61g、0.62g、0.63g、0.64g、0.65g、0.66g、0.67g、0.68g、0.69g、0.7g、0.71g、0.72g、0.73g、0.74g、0.75g、0.76g、0.77g、0.78g、0.79g、0.8g、0.81g、0.82g、0.83g、0.84g、0.85g、0.86g、0.87g、0.88g、0.89g、0.9g、0.91g、0.92g、0.93g、0.94g、0.95g、0.96g、0.97g、0.98g、0.99g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g）的量施用至受試者。
在某些實施方案中，按照下述任一項中的量，將化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體以及頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）施用至受試者： （1）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （2）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （3）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （4）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （5）1g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （6）2g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （7）0.03125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （8）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （9）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （10）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （11）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （12）1g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （13）0.015625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （14）0.03125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （15）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （16）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （17）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （18）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）。
任選地，該方法還包括給受試者施用一種或多種治療活性劑，該治療活性劑選自：抗細菌劑、β-內醯胺酶抑制劑、抗厭氧菌劑、抗真菌劑、抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因數拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞因數、生長因數、免疫調節劑、前列腺素、抗血管過度增殖化合物或其任意組合。
在某些實施方案中，該抗細菌劑選自妥布黴素、左氧氟沙星、萬古黴素、利奈唑胺、替加環素、替吉環素或其任意組合。
在某些實施方案中，該β-內醯胺酶抑制劑選自克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦或其任意組合。
在某些實施方案中，該抗厭氧菌劑為甲硝唑，該抗真菌劑為黏菌素。
在某些實施方案中，該化合物（a）、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化合物或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物和任選的治療活性劑同時或相繼地被施用於受試者，例如，可以在施用該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體之前、同時或之後，施用治療活性劑。例如，可以在施用該頭孢類抗生素或其衍生物之前、同時或之後，施用治療活性劑。
在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體和該頭孢類抗生素或其衍生物以藥物組合物的形式被同時施用於受試者。在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體與治療活性劑以藥物組合物的形式被同時施用於受試者。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素或其衍生物與治療活性劑以藥物組合物的形式被同時施用於受試者。在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物與治療活性劑以藥物組合物的形式被同時施用於受試者。
在某些實施方案中，該藥物組合物被製成藥學上可接受的任一劑型，例如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、洗劑、擦劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑、含漱劑或栓劑，例如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑、軟膏劑、含漱劑或栓劑。在某些實施方案中，一種或多種藥用載體與該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體被共同施用於受試者。
在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物和任選的治療活性劑在使用之前存在於不同的製劑中，例如存在於各自的單組份製劑中。在某些實施方案中，該不同的製劑具有相同或不同的劑型（例如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、洗劑、擦劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑、含漱劑或栓劑）。在某些實施方案中，該不同的製劑各自包含一種活性成分。例如，該方法包括將第一製劑和第二製劑施用於受試者，該第一製劑的活性成分為該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，該第二製劑的活性成分為該頭孢類抗生素或其衍生物。例如，該方法包括將第一製劑、第二製劑和第三組製劑施用於受試者，該第一製劑的活性成分為該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，該第二製劑的活性成分為該頭孢類抗生素或其衍生物，該第三製劑的活性成分為治療活性劑。
在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體通過靜脈給藥、肌肉給藥或口服給藥被施用於受試者。在某些實施方案中，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體按照每天給藥1、2、3或4次的方式被施用於受試者。
在某些實施方案中，該頭孢類抗生素或其衍生物通過靜脈給藥、肌肉給藥或口服給藥被施用於受試者。在某些實施方案中，該頭孢類抗生素或其衍生物按照每天給藥1、2、3或4次的方式被施用於受試者。
在某些實施方案中，該治療活性劑通過靜脈給藥、肌肉給藥或口服給藥被施用於受試者。在某些實施方案中，該治療活性劑按照每天給藥1、2、3或4次的方式被施用於受試者。
在某些實施方案中，該受試者為哺乳動物，例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；其中，特別佳的受試者為人。
在另一個方面，本申請還涉及一種藥物組合物，其特徵在於包括組分β-內醯胺酶抑制劑和組分頭孢類抗生素，其中，該β-內醯胺酶抑制劑為如下所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體，其中，R1 、R2 、環A的定義如上所述。
在某些實施方案中，組分β-內醯胺酶抑制劑和組分頭孢類抗生素的重量比為：1:0.5~1:50，較佳為1:1~1:32，較佳為1:1~1:20，進一步較佳為1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10或1:16。
在某些實施方案中，該藥物組合物還包括一種或多種藥用載體，可以製成藥學上可接受的任一劑型，較佳散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、洗劑、擦劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑、含漱劑或栓劑，更佳散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑、軟膏劑、含漱劑或栓劑。
在某些實施方案中，該藥物組合物其特徵在於，該組分β-內醯胺酶抑制劑和組分頭孢類抗生素以複方製劑形式同時給藥。
在某些實施方案中，該藥物組合物其特徵在於，該組分β-內醯胺酶抑制劑和組分頭孢類抗生素獨立地配製，同時或相繼給藥。
在某些實施方案中，該藥物組合物其特徵在於，該組合物的給藥途徑為靜脈給藥，肌肉給藥或口服給藥。
在某些實施方案中，該藥物組合物其特徵在於，該組合物的給藥次數為：每天給藥1、2、3或4次。
在某些實施方案中，該藥物組合物還可以包括一種或多種治療活性劑，該治療活性劑選自抗細菌劑、β-內醯胺酶抑制劑、抗厭氧菌劑、抗真菌劑、抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因數拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞因數、生長因數、免疫調節劑、前列腺素或抗血管過度增殖化合物；該抗細菌劑選自妥布黴素、左氧氟沙星、萬古黴素、利奈唑胺、替加環素或替吉環素，該β-內醯胺酶抑制劑選自克拉維酸、他唑巴坦或舒巴坦，該抗厭氧菌劑選自甲硝唑，該抗真菌劑選自黏菌素。
本申請還涉及上述藥物組合物在用於製備治療和/或預防由β-內醯胺酶引起的細菌耐藥性疾病中的用途，該細菌耐藥選自由A類β-內醯胺酶(CTX-M，TEM-1，SHV-1或KPC-2)、B類金屬β-內醯胺酶(NDM-1、IMP或VIM)、C類β-內醯胺酶(AmpC)或D類β-內醯胺酶(OXA)導致的細菌耐藥性疾病，較佳由B類金屬β-內醯胺酶(NDM-1、IMP或VIM)導致的細菌耐藥性疾病；所述的細菌選自革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌，較佳革蘭氏陰性菌；該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌或艱難梭菌中的一種或多種；該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌或嗜麥芽窄食單胞菌中的一種或多種。
本申請還涉及上述藥物組合物在用於製備治療和/或預防由細菌引起的感染性疾病的藥物中的用途，所述的由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染或熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染中的一種或多種。
在另一個方面，本申請還涉及一種製備該化合物（a）、其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體的方法，其包括以下步驟： 步驟（1）：中間體1的製備將原料1和原料2溶於有機溶劑中，較佳極性有機溶劑，加入有機鹼、羧基活化試劑和縮水劑，或者加入有機鹼和多肽縮合劑，在氮氣保護下，10-80℃反應數小時，較佳的反應溫度為25℃，較佳的反應時間為12-20h，反應結束後，經純化處理得中間體1。 步驟（2）：化合物（a）的製備將中間體1溶於有機溶劑和/或水的混合溶劑中，加入有機鹼、SO3 ·M錯合物（如三氧化硫三甲胺錯合物）和鈀碳，氫氣環境下，室溫反應數小時，較佳反應1-20h，反應結束後，再加入有機酸和/或有機酸鹽進行酸化，室溫反應數小時，反應結束後，純化處理得化合物（a）。
所述的有機溶劑選自下列中的一種或多種：鹵代烴類溶劑，選自二氯甲烷、三氯甲烷等；醯胺類溶劑，選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；醇類溶劑，選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇和丙三醇等；酮類溶劑，選自丙酮、甲基丁基酮和甲基異丁基酮等；酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和乙酸丙酯等。
所述的有機鹼選自：有機胺類鹼，如二甲胺、二乙胺、三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺、異丙胺、己二胺等；醇的鹼金屬鹽類，選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉和乙醇鉀等。
所述的羧基活化試劑選自：1-羥基苯並三氮唑（HOBt）、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑（HOAt）。
所述的縮水劑選自：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（EDC.HCl）、N,N-二環己基碳二亞胺（DCC）。
多肽縮合劑選自： O-苯並三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）；2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）。
在本申請的說明書和申請專利範圍中，化合物都是依據化學結構式而命名的，如果表示同一化合物時化合物的命名與化學結構式不符，以化學結構式或化學反應式為準。
在本申請中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述“鹵代”是指被“鹵素原子”取代，“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本發明所述“C1-6 烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，包括例如“C1-5 烷基”、“C1-4 烷基”、“C1-3 烷基”、“C1-2 烷基”、“C2-6 烷基”、“C2-5 烷基”、“C2-4 烷基”、“C2-3 烷基”、“C3-6 烷基”、“C3-5 烷基”、“C3-4 烷基”、“C4-6 烷基”、“C4-5 烷基”、“C5-6 烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本發明所述的“C1-4 烷基”指C1-6 烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“鹵代C1-6 烷基”指一個或複數鹵素原子取代C1-6 烷基上的一個或複數氫原子所衍生的基團，所述“鹵素原子”和“C1-6 烷基”如前文所定義。本發明所述的“鹵代C1-4 烷基”指鹵代C1-6 烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“羥基C1-6 烷基”指一個或複數羥基取代C1-6 烷基上的一個或複數氫原子所衍生的基團，所述“C1-6 烷基”如前文所定義。本發明所述的“羥基C1-4 烷基”指羥基C1-6 烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“氨基C1-6 烷基”指一個或複數氨基取代C1-6 烷基上的一個或複數氫原子所衍生的基團，所述“C1-6 烷基”如前文所定義。本發明所述的“氨基C1-4 烷基”指氨基C1-6 烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“C2-6 烯基”是指含有至少一個雙鍵且碳原子數為2-6的直鏈、支鏈或環狀的烯基，包括例如“C2-5 烯基”、“C2-4 烯基”、“C2-3 烯基”、“C3-6 烯基”、“C3-5 烯基”、“C3-4 烯基”、“C4-6 烯基”、“C4-5 烯基”、“C5-6 烯基”等。其實例包括但不限於：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、環戊烯基、1,3-環戊二烯基、環己烯基、1,4-環己二烯基等。
本發明所述的“C2-6 炔基”是指含有至少一個三鍵且碳原子數為2-6的直鏈或支鏈的炔基，包括例如“C2-5 炔基”、“C2-4 炔基”、“C2-3 炔基”、“C3-6 炔基”、“C3-5 炔基”、“C3-4 炔基”、“C4-6 炔基”、“C4-5 炔基”、“C5-6 炔基”等。其實例包括但不限於：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本發明所述的“四(C1-6 烷基)季銨離子”是指複數相同或不同的C1-6 烷基取代季銨離子(H4 N+ )上的四個氫原子所衍生的基團，所述“C1-6 烷基”如前文所定義。
本發明所述的“C1-6 烷氧基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基氨基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基氨基羰基，二(C1-6 烷基)氨基羰基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯氨基，C1-6 烷基磺醯氧基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基，C1-6 烷基磺醯基”是指以C1-6 烷基-O-，C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-，鹵代C1-6 烷基-O-，鹵代C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-，C1-6 烷基-C(O)-，C1-6 烷基-C(O)-O-，C1-6 烷基-O-C(O)-，C1-6 烷基-C(O)-O-C1-6 烷基-，C1-6 烷基-NH-，(C1-6 烷基)2 -N-，C1-6 烷基-NH-C1-6 烷基-，鹵代C1-6 烷基-C(O)-，鹵代C1-6 烷基-C(O)-C1-6 烷基-，C1-6 烷基-C(O)-NH-，C1-6 烷基-NH-C(O)-，(C1-6 烷基)2 -NH-C(O)-，C1-6 烷基-SO-，C1-6 烷基-SO2 -NH-，C1-6 烷基-SO2 -O-，C1-6 烷基-SO2 -C1-6 烷基-，C1-6 烷基-SO2 -方式連接的基團，其中“C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基”如前文所定義。本發明所述的“C1-4 烷氧基，C1-4 烷氧基C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷氧基，鹵代C1-4 烷氧基C1-4 烷基，C1-4 烷基羰基，C1-4 烷基羰基氧基，C1-4 烷氧基羰基，C1-4 烷基羰基氧基C1-4 烷基，C1-4 烷基氨基，二(C1-4 烷基)氨基，C1-4 烷基氨基C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷基羰基，鹵代C1-4 烷基羰基C1-4 烷基，C1-4 烷基醯氨基，C1-4 烷基氨基羰基，二(C1-4 烷基)氨基羰基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯氨基，C1-4 烷基磺醯氧基，C1-4 烷基磺醯基C1-4 烷基，C1-4 烷基磺醯基”指上述實例中的烷基中含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“藥學上可接受的陽離子”可以是元素週期表中的化合價為一價或二價金屬陽離子，例如Na+ 、K+ 、Ca2+ 、Mg2+ 、Zn2+ 、Fe2+ ；還可以是銨根離子或含氮有機陽離子，所述的含氮有機陽離子包括以下幾種：（1）複數C1-6 烷基取代銨根離子的氫所形成的(C1-6 烷基)4 N+ ，所述的複數C1-6 烷基可以相同也可以不同，其定義如前文所述，較佳(C1-4 烷基)4 N+ ；（2）含氮有機雜環或雜芳環所形成的有機陽離子，較佳3-8元含氮雜環陽離子以及5-6元含氮雜芳環陽離子，例如可以是、、、、、、、、或等。
本發明所述的“3-8元環烷基”是指含有3-8個碳原子的飽和的環狀烷基，包括例如“3-4元環烷基”、“3-5元環烷基”、“3-6元環烷基”、“3-7元環烷基”、“4-5元環烷基”、“4-6元環烷基”、“4-7元環烷基”、“4-8元環烷基”、“5-6元環烷基”、“5-7元環烷基”、“5-8元環烷基”、“6-7元環烷基”、“6-8元環烷基”、“7-8元環烷基”等。具體實例包括但不限於：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基等。“5-6元環烷基”是指含有5-6個碳原子的飽和的環狀烷基。
本發明所述的“6-8元芳基”是指含有6-8個環碳原子的單環芳基，其實例包括但不限於：苯基、環辛四烯基等。
本發明所述的“6-15元稠芳基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有6-15個環碳原子的、不飽和的、具有芳香性的環狀基團。具體實例包括但不僅限於：萘基、蒽基、菲基等。所述的“6-10元稠芳基”是指6-15元稠芳基中環原子個數為6-10個的具體實例。
本發明所述的“4-15元稠環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有4-15個環碳原子的環狀結構，包括例如“4-12元稠環基”、“4-11元稠環基”、“5-10元稠環基”、“6-11元稠環基”、“5-9元稠環基”、“7-10元稠環基”、“4-12元稠環基”、“8-9元稠環基”、“9-10元稠環基”等，任選地，環狀結構中的碳原子可以被氧代。其實例包括但不限於：、、、、、、、、、、、、、、、等。所述的4-10元稠環基”是指4-15元稠環基中含有4-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“5-15元螺環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個碳原子所形成的、含有5-15個環碳原子的環狀結構。任選地，環狀結構中的碳原子可以被氧代。“5-15元螺環基”包括例如“4-11元螺環基”、“6-11元螺環基”、“5-10元螺環基”、“7-10元螺環基”、“6-9元螺環基”、“7-9元螺環基”、“7-8元螺環基”、“9-10元螺環基”等。具體實例包括但不僅限於：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等。所述“7-9元螺環基”或“5-10元螺環基”是指5-15元螺環基中含有7-9個或5-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“5-15元橋環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰碳原子所形成的、含有5-15個環碳原子的環狀結構。任選地，環狀結構中的碳原子可以被氧代。“5-15元橋環基”包括例如“5-11元橋環基”、“6-11元橋環基”、“5-10元橋環基”、“7-10元橋環基”、“6-9元橋環基”、“7-9元橋環基”、“7-8元橋環基”、“9-10元橋環基”等。具體實例包括但不僅限於：、、、、、、、、、、、、、、、、、、等。所述“5-10元橋環基”是指5-15元橋環基中含有5-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“3-8元雜環基”是指至少含有一個雜原子的且環原子數為3-8個環原子的飽和或部分飽和的環狀基團，該雜原子為氮原子、氧原子和/或硫原子。任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-8元雜環基”包括例如“3-7元雜環基”、“3-6元雜環基”、“4-7元雜環基”、“4-6元雜環基”、“6-8元雜環基”、“5-7元雜環基”、“5-6元雜環基”、“3-8元含氧雜環基”、“3-6元含氧雜環基”、“5-6元含氧雜環基”、“5-6元飽和含氧雜環基”、“3-8元含氮雜環基”、“5-6元含氮雜環基”、“5-6元飽和含氮雜環基”等，較佳為“5-6元雜環基”。具體實例包括但不僅限於：氮雜環丙烷基、2H -氮雜環丙烷基、二氮雜環丙烷基、3H -二氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二氧雜環己二烯基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氫咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、噻唑烷基、呱啶基、四氫吡啶基、呱啶酮基、四氫吡啶酮基、二氫呱啶酮基、呱嗪基、嗎啉基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基、2,3-二氫異噁唑基、噁唑烷基、2H -1,2-噁嗪基、4H -1,2-噁嗪基、6H -1,2-噁嗪基、4H -1,3-噁嗪基、6H -1,3-噁嗪基、4H -1,4-噁嗪基、4H -1,3-噻嗪基、6H -1,3-噻嗪基、2H -吡喃基、2H -吡喃-2-酮基、3,4-二氫-2H -吡喃基等。所述“5-6元雜環基”是指3-8元雜環基中含有5-6個環原子的具體實例。
本發明所述的“4-15元稠雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有4-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構。任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“4-15元稠雜環基”包括例如“4-12元稠雜環基”、“4-10元稠雜環基”、“5-10元稠雜環基”、“5-9元稠雜環基”、“6-11元稠雜環基”、“7-9元稠雜環基”、“9-10元稠雜環基”、“4-15元含氮稠雜環基”、“4-10元含氮稠雜環基”、“5-12元含氮稠雜環基”、“5-10元含氮稠雜環基”、“6-10元含氮稠雜環基”、“7-9元含氮稠雜環基”等。具體實例包括但不僅限於：吡咯烷基並環丙基、環戊基並氮雜環丙基、吡咯烷基並環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並呱啶基、吡咯烷基並呱嗪基、吡咯烷基並嗎啉基、呱啶基並嗎啉基、苯並吡咯烷基、四氫咪唑並[4,5-c ]吡啶基、3,4-二氫喹唑啉基、1,2-二氫喹喔啉基、苯並[d ][1,3]二氧雜環戊烯基、1,3-二氫異苯並呋喃基、2H -色原烯基、2H -色原烯-2-酮基、4H -色烯基、4H -色烯-4-酮基、色滿基、4H -1,3-苯並噁嗪基、4,6-二氫-1H -呋喃並[3,4-d ]咪唑基、3a ,4,6,6a -四氫-1H -呋喃並[3,4-d ]咪唑基、4,6-二氫-1H -噻吩並[3,4-d ]咪唑基、4,6-二氫-1H -吡咯並[3,4-d ]咪唑基、苯並咪唑烷基、八氫-苯並[d ]咪唑基、十氫喹啉基、六氫噻吩並咪唑基、六氫呋喃並咪唑基、4,5,6,7-四氫-1H -苯並[d ]咪唑基、八氫環戊烯並[c ]吡咯基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、苯並噁唑烷基、苯並噻唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、4H -1,3-苯並噁嗪基等。
本發明所述的“5-15元螺雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的、含有5-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的飽和或部分飽和環狀結構。任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元螺雜環基”包括例如“5-11元螺雜環基”、“6-11元螺雜環基”、“5-10元螺雜環基”、“6-9元螺雜環基”、“7-9元螺雜環基”、“9-10元螺雜環基”、“7-9元飽和螺雜環基”、“5-15元含氮螺環基”、“5-10元含氮螺雜環基”、“7-11元含氮螺雜環基”、“7-9元含氮螺雜環基”、“7-9元飽和含氮螺雜環基”等。具體實例包括但不僅限於：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等。所述“5-10元螺雜環基”是指5-15元螺雜環基中含有5-10個環原子的具體實例。所述“7-9元含氮螺雜環基”是指5-15元螺雜環基中含有7-9個環原子、並且其中至少一個環原子為氮原子的具體實例。
本發明所述的“5-15元橋雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的、含有5-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的飽和或部分飽和環狀結構。任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元橋雜環基”包括例如“5-10元橋雜環基”、“6-11元橋雜環基”、“6-10元橋雜環基”、“6-9元橋雜環基”、“7-10元橋雜環基”、“7-9元橋雜環基”、“7-9元飽和橋雜環基”、“5-15元含氮橋雜環基”、“5-9元含氮橋雜環基”、“7-9元含氮橋雜環基”、“7-8元含氮橋雜環基”、“7-9元飽和含氮橋雜環基”等。具體實例包括但不僅限於：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等。所述“5-10元橋雜環基”是指5-15元橋雜環基中含有5-10個環原子的具體實例。所述“7-9元含氮橋雜環基”是指5-15元橋雜環基中含有7-9個環原子、並且其中至少一個環原子為氮原子的具體實例。
本發明所述的“5-8元雜芳基”是指含有5-8個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的單環環狀基團。任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元雜芳基”包括例如“5-7元雜芳基”、“5-6元雜芳基”等。具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等。所述“5-6元雜芳基”是指5-8元雜芳基中含有5-6個環原子的具體實例。
本發明所述的“5-15元稠雜芳基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有5-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不飽和的具有芳香性的環狀結構。任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元稠雜芳基”包括例如“5-10元稠雜芳基”、“7-10元稠雜芳基”、“9-10元稠雜芳基”等。具體實例包括但不限於：苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-異喹啉酮基、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯並噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基等。所述“5-10元稠雜芳基”是指5-14元稠雜芳基中含有5-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C=O、N=O、S=O或SO2 的結構。
本發明所述“任選被取代基取代”是指被取代基取代或未被取代基取代。
本發明化合物（a）的“藥學上可接受的鹽”是指化合物（a）中存在的酸性官能團(例如-COOH、-OH、-SO3 H等)與適當的無機或者有機陽離子(鹼)形成的鹽，包括與鹼金屬或鹼土金屬形成的鹽、銨鹽，以及與含氮有機鹼形成的鹽；以及化合物（a）中存在的鹼性官能團(例如-NH2 等)與適當的無機或者有機陰離子(酸)形成的鹽，包括與無機酸或有機酸(例如羧酸等)形成的鹽。
本發明化合物（a）的“酯”表示化合物（a）存在羧基時，可與醇發生酯化反應而形成的酯，當化合物（a）存在羥基時，可與有機酸、無機酸、有機酸鹽等發生酯化反應而形成的酯。酯在酸或者鹼存在的條件下，可發生水解反應生成相應的酸或醇。
本發明化合物的“立體異構”分為構象異構和構型異構，而構型異構還分為順反異構和旋光異構（對映異構）。構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環己烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“旋光異構體（對映異構體）”，指當本發明化合物含有一個或複數不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物有不對稱中心，這類不對稱中心各自會獨立地產生兩個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述的化合物若含有烯烴雙鍵，除非特別說明，本發明包括順式異構體和反式異構體。本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或複數雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。所有化合物（a）的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均為要求保護的範圍，均包括在本發明範圍中。
本發明所述的“溶劑化合物”是指化合物（如頭孢類抗生素）與水或有機溶劑通過非共價鍵的相互作用所形成的複合體；所述的有機溶劑包括本領域技術人員所理解的全部種類，例如醇類、醚類、酯類、芳香烴類或脂肪烴類等。
本發明所述的“複合物”是指化合物（如頭孢類抗生素）與另外一種或多種藥用輔助分子相互結合組成的具有一定（生理、化學）功能或明顯（物化）特性的集合體；如利用藥用分子改善化合物的結晶性質、製劑性質等得到的物質。
本發明所述的“代謝物”指通過化合物（如頭孢類抗生素）在體內代謝過程中所產生的物質，其可能具有比原化合物更高的生物活性，也可能低於原化合物的生物活性，也可能不具有生物活性。
本發明所述的“劑型”指將藥物製成適用於臨床使用的形式，包括但不限於散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、洗劑、擦劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑、含漱劑或栓劑，更佳散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑、軟膏劑、含漱劑或栓劑。
本發明所述的“載體”包括但不限於填充劑、稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、泡騰劑、乳化劑、絮凝劑、反絮凝劑、抑菌劑、增溶劑；例如：離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，羊毛脂或其任意組合。
本發明所述的“複方製劑”是指含兩種或兩種以上主要成分的製劑，即，幾種不同類別的藥物混合而成的製劑。
本發明所述的“β-內醯胺酶”是指能夠失活β-內醯胺類抗生素的蛋白質。β-內醯胺酶是可以催化β-內醯胺類抗生素的β-內醯胺環水解的酶。本發明主要涉及的是微生物β-內醯胺酶，可分為“A類”、“B類”、“C類”、“D類”β-內醯胺酶。具體參見Waley, The Chemistry of β-lactamase, Page Ed., Chapman & Hall, London, (1992) 198-228中所描述的酶的種類。本發明重點涉及的β-內醯胺酶包括綠膿假單胞菌(Pesudomonas pyocyaneum )、弗氏檸檬酸桿菌或陰溝腸桿菌(Eenterbacter cloacae )產生的C類β-內醯胺酶；脆弱擬桿菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌（大腸桿菌）、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、蠟樣芽孢桿菌(Bc Ⅱ)或嗜麥芽窄食單胞菌(L1)產生的B類金屬β-內醯胺酶；產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌或霍氏腸桿菌產生的A類β-內醯胺酶；以及肺炎克雷伯菌或大腸埃希菌產生的D類β-內醯胺酶。
本發明所述的“β-內醯胺酶抑制劑”是指能夠降低或抑制β-內醯胺酶活性的化合物。β-內醯胺酶活性是指A、B、C和/或D類β-內醯胺酶的活性。對於抗微生物應用而言，較佳的半數有效抑制濃度不高於100 μg/mL，或者不高於50 μg/mL，或者不高於25 μg/mL，較佳不高於8 μg/mL，更佳不高於4 μg/mL。
本發明所述的“抗生素”是指降低微生物成活力或者抑制微生物生長或增殖的化合物或組合物，術語“抑制生長或增殖”是指增加至少約2倍的傳代時間(即，細菌細胞分裂或種群翻倍所需的時間)。較佳的抗生素是能夠增加至少約10倍或更多(例如，在總細胞死亡中，至少約100倍或甚至是無限的)傳代時間的抗生素。本發明所用的抗生素還包括抗微生物劑、抑菌劑或殺菌劑。適合用於本發明的抗生素的實例包括頭孢菌素類。
本發明所述的“有效量”是指足以獲得或至少部分獲得期望的效果的量。例如，預防疾病(例如與細菌性感染相關的疾病)有效量是指，足以預防、阻止或延遲疾病(例如與細菌性感染相關的疾病)的發生的量；治療疾病有效量是指，足以治癒或至少部分阻止患者的疾病和其併發症的量。測定這樣的有效量完全在本領域技術人員的能力範圍之內，如可以通過臨床試驗結果、模型動物感染研究和/或體外試驗來判斷。對於治療用途有效的量將取決於待治療的疾病的嚴重度、患者自己的免疫系統的總體狀態、患者的個性特徵（例如年齡，體重和性別）、藥物的施用方式以及同時施用的其他治療等等。對於預防性治療，預防有效量為將有效預防細菌感染的量。
本發明所述的“協同的”或“協同增效作用”指兩種或更多藥物相互作用，使它們的組合效果優於它們各自的效果。
本發明所述的“藥物產品”，其包含兩種或兩種以上主要成分，如本發明化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化合物、或其立體異構體，和頭孢類抗生素或其衍生物），該兩種或兩種以上主要成分可以分開存在，例如被分離地包裝以單獨的製劑存在，或者相互混合，以藥物組合物的形式存在。
本申請中所引用的參考檔中的技術方案，均包含在本發明的公開範圍內，可以用於解釋本發明的內容。 發明的有益效果
與現有技術相比，本申請的藥物產品具有以下優點中的一個或複數： (1)本申請的藥物產品具有優異的抗菌活性，有效降低了頭孢類抗生素的抑菌濃度，減少了因藥物高劑量所產生的毒副作用，且對耐頭孢類抗生素的細菌所引起的感染性疾病具有優良的治療效果； (2)本申請的藥物產品能夠有效抑制一種或多種β-內醯胺酶的活性，能夠用於治療由能產生β-內醯胺酶的細菌所引起的耐藥性細菌感染的疾病，特別是由能產生B類金屬β-內醯胺酶的細菌(例如脆弱擬桿菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌或陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、蠟樣芽孢桿菌(Bc Ⅱ)或嗜麥芽窄食單胞菌(L1)等)引起的耐藥性的疾病，減少由耐藥性細菌引起的感染所導致的更長時間的停留、更高的死亡率和更多的治療費用； (3)本申請的藥物產品的各組分在藥代動力學和/或藥效動力學上具有良好的藥學性質，如良好的體內外抗菌效果，更高的暴露量，更好的生物利用度，和/或更長的半衰期等，且各組分的藥學性質可以良好地吻合，本申請的藥物產品具有良好的臨床應用價值； (4)本申請的藥物產品中，化合物（a）、其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體可以作為β-內醯胺酶抑制劑和/或抗生素而發揮治療效果，與頭孢類抗生素聯用具有協同增效作用。當其作為β-內醯胺酶抑制劑時，可以抑制全部或部分β-內醯胺酶，有效提高頭孢類抗生素的抗菌濃度，增強其藥效活性；當其作為抗生素時，具有殺死細菌或抑制細菌生長的作用，其可與頭孢類抗生素協同增強抗菌活性。化合物（a）、其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體所具備的技術效果在不同的菌株上可以同時存在或單獨存在。
以下通過具體實施方式對本發明作進一步說明，但這並非是對本發明的限制。本領域技術人員根據本發明的教導，可以做出各種修改或改進，而不脫離本發明的基本思想和範圍。 化合物（a）的合成 製備例1  (2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸的製備
(1) 乙基 (S )-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6 -硫葉立德)-5-氧代己酸酯的製備將三甲基碘化亞碸(343.2 g, 1.56 mol)溶解到N ,N -二甲基甲醯胺(2300 mL)中，分批加入叔丁醇鉀(156.9 g, 1.40 mol)，室溫下攪拌1小時。分批加入1-叔丁基2-乙基 (S )-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(350 g, 1.36 mol)，加完後室溫攪拌2小時，加入水(4000 mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(3000 mL×5)，有機相合併，飽和食鹽水(3000 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化得淡黃色油狀標題化合物(280 g, 產率59%)。
(2) (S )-1-叔丁基 2-乙基 5-氧代呱啶-1,2-二羧酸酯的製備將乙基 (S )-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6 -硫葉立德)-5-氧代己酸酯(280 g，801.28 mmol)溶解於甲苯(8000 mL)中，加入1,5-環辛二烯氯化銥二聚體(4.1 g, 7.95 mmol)，氮氣保護下80℃反應過夜。真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5~1:3)純化得淡黃色油狀標題化合物(132 g, 產率61%)。
(3) (2S ,5S )-1-叔丁基 2-乙基5-羥基呱啶-1,2-二羧酸酯的製備將(S )-1-叔丁基 2-乙基 5-氧代呱啶-1,2-二羧酸酯(132 g，486.53 mmol)溶解於乙醇(1500 mL)中，0℃下分批加入硼氫化鈉(20.4 g, 539.25 mmol)，加完後0℃反應20分鐘，加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅，所得溶液加水(3000 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(1000 mL×3)，有機相合併，飽和食鹽水(1000 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:3)純化得無色油狀標題化合物(130 g, 產率98%)。
(4) (2S ,5R )-1-叔丁基 2-乙基5-(N -(苄氧基)-2-硝基苯基磺醯氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯的製備將(2S ,5S )-1-叔丁基 2-乙基5-羥基呱啶-1,2-二羧酸酯(130 g, 475.62 mmol)、三苯基膦(212 g, 809.16 mmol)和N -(苄氧基)-2-硝基苯基-1-磺醯胺(161.4 g, 523.5 mmol)溶於四氫呋喃(1500 mL)中，降溫至0℃，氮氣保護下滴加偶氮二甲酸二乙酯(149.1 g, 856.16 mmol) ，加料完畢後，升至室溫攪拌過夜，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5)純化得黃色油狀標題化合物(210 g, 產率78%)。
(5) (2S ,5S )-1-叔丁基 2-乙基5-((苄氧基)氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯的製備將(2S ,5R )-1-叔丁基 2-乙基5-(N -(苄氧基)-2-硝基苯基磺醯氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯(210 g, 372.59 mol)溶解到N ,N -二甲基甲醯胺(2000 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(31.1 g, 741.11 mmol)和正十二硫醇(149.5 g, 738.63 mmol)，室溫反應過夜。加水(4000 mL)，用乙酸乙酯萃取(1000 mL×3)，有機相合併，飽和食鹽水(1000 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5)純化得黃色油狀標題化合物(90 g, 產率64%)。
(6) (2S ,5R )-乙基5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯的製備將(2S ,5S )-1-叔丁基 2-乙基5-((苄氧基)氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯(90 g，237.8 mmol)溶於二氯甲烷(700 mL)，降溫至0℃，滴加入三氟乙酸(200 mL)。加完後室溫反應過夜，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值到10，分液，水相用二氯甲烷萃取(300 mL×3)，有機相合併，飽和食鹽水(200 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化得淡黃色油狀標題化合物(70 g粗品)。
(7) (2S ,5R )-乙基6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯的製備將(2S ,5R )-乙基5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯(70 g, 251.48 mmol)和N ,N -二異丙基乙胺(129 g, 1000 mmol)溶解到二氯甲烷(1400 mL)中，降溫至0℃，分批加入三光氣(29.4 g, 99 mmol)，加完後自然升至室溫攪拌過夜。所得溶液依次用10%磷酸溶液(400 mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(400 mL×2)和飽和食鹽水洗(400 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5~1:2)純化得白色固體狀標題化合物(40.8 g, 產率50%)。
(8) (2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸的製備將(2S ,5R )-乙基6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(40.8 g, 134.06 mmol)溶解於四氫呋喃(900 mL)中，滴加一水合氫氧化鋰(5.5 g，131.08 mmol)的水溶液(300 mL)，加完後室溫反應過夜。加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取，水相收集，用1 mol/L鹽酸調節pH=3，用二氯甲烷(200 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得白色固體狀標題化合物(25 g, 產率67%)。 分子式：C13 H20 N4 O6 S   分子量：276.29  LC-MS(m/z )：277[M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ : 7.55-7.35 (m, 5H), 5.08 (d,J =11.1 Hz, 1H), 4.91 (d,J =11.4 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.28-1.98 (m, 3H), 1.75-1.56 (m, 1H). 製備例2 叔丁基6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的製備
將叔丁基6-氧代-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.22 g, 20 mmol）加入到甲醇(30 mL)中，氮氣保護下降溫至0℃，加入硼氫化鈉(1.52 g, 40 mmol)，加料完畢後，升溫至25℃攪拌1小時，LC-MS檢測反應完全，加水(1 mL)淬滅反應，減壓蒸除溶劑，加水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，分液，有機相用鹽酸(1 mol/L, 50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得白色標題化合物(4.0 g, 產率93.7%)。 製備例3 叔丁基6-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的製備
氮氣保護下，將叔丁基6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.0 g, 18.8 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(3.86 g, 26.2 mmol)和三苯基膦(5.92 g, 22.6 mmol)加入到四氫呋喃(100 mL)中，降溫至0℃，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.93 g, 22.6 mmol)，滴加完畢後升溫至25℃攪拌16小時。LC-MS檢測反應完全，加水(1 mL)淬滅反應，減壓濃縮溶劑，加水(150 mL)和乙酸乙酯(150 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併有機相，濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化得白色標題化合物(6.0 g, 產率93.3%)。 製備例4 叔丁基6-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的製備
將叔丁基6-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(6.0 g，17.5 mmol)溶於乙醇(160 mL)中，攪拌下加入水合肼(16 mL)，25℃下攪拌1.5小時，反應液出現大量白色沉澱，LC-MS檢測反應完全，抽濾，濾液濃縮，加乙醚(200 mL)，超聲震盪，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1，加0.1%氨水)純化得白色標題化合物(2.9 g, 產率78.2%)。 製備例5 叔丁基6-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的製備
將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(3.77 g, 13.6 mmol)和叔丁基 6-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(2.9 g, 13.7 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，氮氣保護下降溫至0℃，加入1-羥基苯並三氮唑(2.76 g, 20.4 mmol)、三乙胺(3.16 g, 31.3 mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(3.91 g, 20.4 mmol)，升溫至25℃攪拌16小時，LC-MS檢測反應完全，加入水(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)，分液，有機相濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1~1:1)純化得標題化合物(4.5 g, 產率70.3%)。 製備例6 (2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-N -(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
將叔丁基6-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(1.1 g, 2.34 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，25℃加入三氟乙酸(5 mL)，攪拌反應1.0小時，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮，粗品直接用於下一步反應。 實施例1  (2S ,5R )-2-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物1)的製備
(1) 叔丁基 2-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(767 mg, 2.8 mmol)溶於二氯甲烷(35 mL)中，依次加入叔丁基 2-氨基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 4.2 mmol)、1-羥基苯並三氮唑(567 mg, 4.2 mmol)、三乙胺(848 mg, 8.4 mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(806 mg, 4.2 mmol)，25 ℃攪拌16小時，加入水(200 mL)和二氯甲烷(200 mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得標題化合物(1.0 g, 產率71.7 %)。
(2) (2S ,5R )-2-((7-(叔丁氧羰基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨的製備將叔丁基 2-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(500 mg，1.0 mmol)溶於異丙醇(6 mL)和水(6 mL)的混合溶液中，依次加入三乙胺(0.1 mL)，三氧化硫三甲胺錯合物(167 mg, 1.2 mmol)和鈀碳(100 mg)，氫氣氛圍下攪拌2小時。抽濾，除去催化劑，濾液加入水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，分液，水相加入的四丁基硫酸氫銨水溶液(1 mol/L, 3 mL)，振盪搖勻後加入二氯甲烷(100 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至10 mL，直接用於下一步反應。
(3) (2S ,5R )-2-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸的製備將上一步所得溶液冷卻至0 ℃，攪拌下緩慢滴加三氟乙酸(4 mL)，滴加完畢繼續攪拌1小時，濃縮至2 mL，攪拌下慢慢加入乙醚(5 mL)，析出大量白色固體，抽濾，所得白色固體使用乙腈(15 mL×2)洗滌，真空乾燥，得到白色標題化合物(227 mg，兩步產率58.5%)。 分子式：C15 H24 N4 O6 S   分子量：388.4  LC-MS(m/z )：389.2[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.28-4.20 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 8H). 實施例2  (2S ,5R )-2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物2)的製備
(1) (2S ,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨的製備將叔丁基 6-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(2.5 g, 5.31 mmol)溶解到異丙醇(50 mL)和水(50 mL)的混合溶劑中，依次加入鈀碳(250 mg，品質分數10 %)，三氧化硫三甲胺錯合物(887 mg, 6.37 mmol)和三乙胺(134 mg, 1.33 mmol)，置換氫氣，25 ℃攪拌16小時。LC-MS檢測反應基本完全，抽濾，濾液加入水(100 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，分液，向水相中加入四丁基硫酸氫銨(1.98 g, 5.83 mmol)，25 ℃下攪拌20分鐘後加入二氯甲烷(150 mL)，分液，水相用二氯甲烷(100 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液蒸乾得白色標題化合物(3.4 g, 產率91.4 %)。
(2) (2S ,5R )-2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸的製備將(2S ,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨(3.4 g，4.85 mmol)加入到二氯甲烷(16 mL)中，降溫至0 ℃，加入三氟乙酸(8 mL)。0 ℃下反應0.5小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑，加入乙腈(150 mL)超聲出現大量白色沉澱，抽濾，濾餅用乙腈(20 mL×3)洗滌，真空乾燥得標題化合物(1.52 g，86.9 %)。 分子式：C13 H20 N4 O6 S   分子量：360.4  LC-MS(m/z )：361.1[M+H]+
標題化合物製備成5mg/ml的水溶液，根據中國藥典2015年版四部通則0621旋光度測定方法，測得標題化合物的比旋光度為-44±-2°。1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.14-4.10 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (d,J =6.4Hz, 1H), 3.22 (d,J =12.4Hz, 1H), 2.95 (d,J =12.4Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H). 實施例2-A (2R , 5R )-2 -((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸（化合物2-2）的製備
(1)乙基 (R )-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6 -硫葉立德)-5-氧代己酸酯的製備DMSO(240 mL) 加入到三甲基碘化亞碸(41 g, 186.3 mmol)、叔丁醇鉀(20 g, 178.2 mmol)的THF(200 mL) 溶液中，25℃反應2小時，然後降至-15℃，將1-(叔丁基) 2-乙基 (R )-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (40 g, 155.5 mmol)的THF(120 mL)溶液滴加到反應體系中，然後反應3小時。反應完畢後，飽和氯化銨溶液(200 mL)淬滅，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產物(50 g)。
(2)乙基 (R,Z )-5 -((苄氧基)亞氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯己酸酯的製備將乙基 (R )-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫葉立德)-5-氧代己酸酯(50 g, 粗品)溶於乙酸乙酯(200 mL)中，然後加入O-苄基羥基氨基鹽酸鹽(26 g, 162.9 mmol)，60℃反應3小時，反應完畢後，反應液用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，濃縮得粗產物(50 g)。
(3)乙基 (R,E )-5-((苄氧基)亞氨基)呱啶-2-甲酸酯的製備將乙基 (R,Z )-5-((苄氧基)亞氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯己酸酯(50 g, 粗品)溶於乙酸乙酯(200 mL)中，逐滴加入甲磺酸(30 mL)，移至50℃反應3小時，反應完畢後，降至25℃，滴加碳酸氫鈉飽和溶液至不再產生氣泡，再補加碳酸氫鈉(10 g, 119.0 mmol)，將反應體系加熱至50℃，劇烈攪拌3小時。反應完畢後，分液，有機層用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，濃縮得粗產物(25 g)。
(4) 乙基 (2R )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-甲酸酯的製備將乙基 (R,E )-5-((苄氧基)亞氨基)呱啶-2-甲酸酯(25 g, 粗品)溶於乙酸乙酯 (300 mL)和濃硫酸(20 mL)混合溶劑中，25℃下，分次加入氰基硼氫化鈉(10 g, 158.7 mmol)加畢，繼續反應3小時，反應完畢後，加入水(200 mL)萃取，水層用碳酸氫鈉調pH=7，再用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機層，濃縮得粗產物(25 g)。
(5)乙基(2R ,5R )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-甲酸酯的製備將乙基 (2R )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-甲酸酯(25 g, 粗品)溶於乙醇(80 mL)中，加熱至40℃，然後滴加入草酸(9.0 g, 100 mmol)的乙醇(50 mL)溶液，加畢繼續攪拌1小時。析出白色固體，熱過濾，濾液濃縮，殘餘物溶於水(150 mL)中，用碳酸氫鈉調pH=7，再用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，合併有機相，濃縮，殘餘物經反相矽膠柱層析(乙腈/水=0%-30%)得產物(2.5 g, 五步產率5.8 %)。
(6) 乙基 (2R ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯的製備將乙基 (2R ,5R )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-甲酸酯(2.5 g, 8.98 mmol)和DIEA(4.6 g, 35.6 mmol)溶於DCM(80 mL)中，降至-10℃，緩慢加入三光氣(1.0 g, 3.37 mmol)移至25℃反應16小時。反應完畢後濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得產物(1.5 g, 產率54.9 %)。
(7)   (2R ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸的製備0℃下，將氫氧化鋰一水合物(414 mg, 9.86 mmol)的水(4 mL)溶液緩慢滴加至乙基 (2R ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯(1.5 g, 4.93 mmol)的THF(12 mL)和水(4 mL)混合溶劑中，0℃反應4小時，反應完畢後加入乙酸乙酯(80 mL)萃取，水層降至0℃，用稀鹽酸(1M)調pH=2，再用DCM(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物(0.12 g, 產率8.8%)。
(8) 叔丁基6-((2R ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的製備將(2R ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.12 g, 0.43 mmol)，6-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(92 mg, 0.43 mmol)，三乙胺(96 mg, 0.95 mmol)，HOBT(87 mg, 0.64 mmol)，EDCI(165 mg, 0.86 mmol)依次加入到DCM(20 mL)中，25℃反應3小時，反應完畢後濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得產物(0.15 g, 產率73.4%)。
(9)(2R ,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨的製備將叔丁基6-((2R ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(0.15 g, 0.32 mmol)，Pd/C(30 mg, 10%)，三氧化硫三甲胺(53 mg, 0.38 mmol)，三乙胺(13 mg, 0.13 mmol)依次加入到異丙醇/水(10mL, 1:1)中，氫氣環境下25℃反應16小時，反應完畢後，過濾，濾液蒸除異丙醇，水層用乙酸乙酯(10mL)洗滌，然後向水層加入四丁基硫酸氫銨(120 mg, 0.35 mmol)，25℃攪拌1小時，然後水層用DCM(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物(0.17 g, 產率75.7 %)。
(10)(2R ,5R )-2 -((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸的製備0℃下，將(2R ,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨(0.17 g, 0.24 mmol)溶於DCM(2 mL)中，然後加入三氟乙酸(1 mL)。反應0.5小時後，將反應液倒入乙腈(10 mL)中，析出固體，再加入異丙醇(5 mL)，過濾，濾餅用乙腈(10 mL)洗滌，乾燥得產物(50 mg, 產率57.8 %)。 分子式: C13 H20 N4 O6 S      分子量: 360.39     LC-MS (m/z ): 361.2 (M+H+)1 H-NMR (400 MHz, D2 O)□ : 4.08-4.12 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.90(d,J = 6.8 Hz, 1H),, 3.20(d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H). 實施例3  (2S ,5R )-2-((2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸·三氟乙酸鹽(化合物3的三氟乙酸鹽)的製備
(1) 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯的製備在反應瓶中加入4-氧代環己烷-1-甲酸乙酯(50 g, 293.76 mmol)、甲苯(300 mL)、乙二醇(20 g, 322.23 mmol)和對甲基苯磺酸(1 g, 5.81 mmol)。反應液室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯(200 mL)稀釋，依次用碳酸氫鈉溶液(200 mLÍ2)和水(200 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:20-1:10)，得到黃色油狀標題物(33 g, 產率52.0%)。
(2) 二乙基 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯的製備在反應瓶中加入二異丙胺(10 g, 98.82 mmol)和四氫呋喃(250 mL)，抽換三次氮氣，體系在氮氣保護下，-30℃滴加正丁基鋰(41 mL)，加料結束後-30℃反應30分鐘。然後-78℃滴加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20 g, 93.35 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液，-78℃反應1小時，加入氯甲酸乙酯(12 g, 110.57 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液。-78℃繼續反應0.5小時。加入水(50 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，分液，有機相用水(200 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:20-1:15)，得到黃色油狀標題物(23 g, 產率86.5%)。
(3) 1, 4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇的製備氮氣保護下，向反應瓶中加入四氫鋁鋰(7.3 g, 192.4 mmol)和四氫呋喃(500 mL)。0℃滴加二乙基 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯(23 g, 80.33 mmol)的四氫呋喃(300 mL)溶液，0℃攪拌30分鐘，加水(7.3 mL)淬滅，過濾，濾餅用四氫呋喃(300 mLÍ3)洗滌，分出有機層，加入無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:15-1:5)，得到白色固體標題化合物(14 g, 產率87.5%)。
(4) 2-(2,4-二甲氧基苄基)-8,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.3.47 .24 ]十三烷的製備1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇(8 g, 39.56 mmol)溶於乙腈(160 mL)，加入N ,N -二異丙基乙胺(15.3 g, 118.38 mmol)，-30℃滴加三氟甲磺酸酐(24.6 g, 87.19 mmol)，-30℃反應30分鐘，加入N ,N -二異丙基乙胺(15.3 g, 118.38 mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(7.9 g, 47.25 mmol)，升溫至80℃反應1.5小時。加入乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(300 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=1:50-1:10)，得到白色固體標題化合物(4 g, 產率30%)。
(5) 叔丁基 8, 11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.3.47 .24 ]十三烷-2-甲酸酯的製備在高壓釜中加入2-(2,4-二甲氧基苄基)-8,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.3.47 .24 ]十三烷(4 g, 12.00 mmol)、甲醇(200 mL)、Pd/C(10%, 800 mg)、三乙胺(3.64 g, 35.97 mmol)和二叔丁基二碳酸酯(3.14 g, 14.39 mmol)，通入氫氣，80℃反應過夜，反應液冷卻，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:5)，得到白色固體標題化合物(2.1g, 產率62%)。
(6) 7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的製備將叔丁基 8,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.3.47 .24 ]十三烷-2-甲酸酯(2 g, 7.06 mmol)和對甲苯磺酸(244 mg, 1.42 mmol)溶於丙酮與水(10:1, 30 mL)的混合溶劑中，45℃攪拌過夜。反應液冷卻，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:2)，得到白色固體標題化合物(1.2g, 產率71.0%)。
(7) 7-氨基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的製備將7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.2 g, 5.01 mmol)和醋酸銨(1.55 g, 20.11 mmol)溶於異丙醇(30 mL)，-20℃分批加入硼氫化鈉(380.76 mg, 10.02 mmol)，反應液室溫攪拌1小時。加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水(30 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:1)得到白色固體標題化合物(800 mg, 產率67%)。
(8) 叔丁基 7-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯的製備氮氣保護下，將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(1.09 g, 3.95 mmol)溶於DMF(20 mL)和N ,N -二異丙基乙胺(1.28 g, 9.90 mmol)，0℃加入HATU(1.88 g, 4.95 mmol)，攪拌30分鐘後加入7-氨基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(800 mg, 3.33 mmol)，反應液室溫繼續攪拌2小時，加入乙酸乙酯(50 mL)，用水(30 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:5-1:1)得到白色固體標題化合物(600 mg, 產率36.5%)。
(9) (2S ,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨的製備將叔丁基 7-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(600 mg, 1.20 mmol)溶於異丙醇與水(1:1, 10 mL)的混合溶劑中，加入SO3 ·NMe3 (250 mg)和三乙胺(363 mg, 3.59 mmol)，然後加入Pd/C(品質分數10%, 100 mg)，用氮氣置換三次，然後充入氫氣，反應物室溫攪拌1小時，過濾，濾液用乙酸乙酯(20 mLÍ2)萃取，水相中加入水(10 mL)和四丁基硫酸銨(2 mL)，然後用二氯甲烷(20 mLÍ3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(400 mg, 產率45.6%)。
(10) (2S ,5R )-2-((2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸·三氟乙酸鹽的製備將(2S ,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨(400 mg, 0.55 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，0℃滴加三氟乙酸(1 mL)，0℃反應1小時，加入乙醚(30 mL)，過濾得固體，該固體經製備高效液相色譜純化，得到黃色固體標題化合物(12 mg, 產率6%)。 分子式：C17 H25 F3 N4 O8 S，分子量：502.46，LC-MS(ES,m/z ): 389[M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, D2 O) δ: 4.15 (s, 1H), 3.95 (d,J = 6 Hz, 1H), 3.91-3.70 (m, 5H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.24-1.92 (m, 4H), 1.89-1.51 (m, 5H), 1.33-1.21 (m, 2H). 實施例4(2S ,5R )-2-((8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物4)的製備
(1)苄基 (2S )-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6 -硫葉立德)-5-氧代己酸酯的製備將三甲基碘化亞碸(16 g, 72.7 mmol)和叔丁醇鉀(8 g, 71.3 mmol)加至四氫呋喃(100 mL)中，加入DMSO (100 mL)，25℃攪拌反應2小時，冷卻至-10℃左右，加入(S )-2-苄基 1-叔丁基 5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(20 g, 62.6 mmol)的四氫呋喃(60 mL)溶液，加完後維持低溫攪拌反應8小時。將反應液用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，加入乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至120 mL，直接用於下一步反應。
(2) 苄基 (S )-5-((苄氧基)亞氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯代己酸酯的製備將O -苄基羥胺鹽酸鹽(10.5 g, 65.8 mmol)加入上一步所得的乙酸乙酯(120 mL)溶液中，再加入乙酸乙酯(80 mL)，加熱至80℃攪拌反應6小時，將反應液冷卻至25℃，加入飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，分液有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至100 mL，直接用於下一步反應應。
(3) 苄基(S )-5-((苄氧基)亞氨基)呱啶-2-羧酸酯的製備將甲基磺酸(12 mL, 0.185 mmol)加入上一步所得苄基 (S )-5-((苄氧基)亞氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯代己酸酯的乙酸乙酯溶液(100 mL)中，加熱至40℃左右攪拌反應2小時，將反應液冷卻至0℃，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，加熱至50℃左右攪拌反應2小時。分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化即得標題化合物(9.2 g, 產率43.4%)。
(4)苄基 (2S )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯的製備將苄基(S )-5-((苄氧基)亞氨基)呱啶-2-羧酸酯(9 g, 26.6 mmol)溶於乙酸乙酯(100 mL)中，加入濃硫酸(7 mL)，冷卻至-20℃，加入NaBH(OAc)3 (11 g, 51.9 mmol)，25℃攪拌反應6小時。加入水(100 mL)，用氨水調節pH至7，分液，有機相用水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至50 mL，直接用於下一步反應。
(5)苄基(2S ,5R )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯草酸鹽的製備將上一步所得苄基 (2S )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯溶液(50 mL)加熱至45℃，加入40℃的甲醇(20 mL)和草酸(2.4 g, 26.7 mmol)的甲醇(5 mL)溶液，冷卻至0℃，靜置6小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌後，加至甲醇(25 mL)中，加熱至80℃，待全部溶解後，冷卻至25℃，靜置2小時，過濾，濾餅用甲醇(5 mL)洗滌，乾燥即得白色標題化合物(4.3 g, 產率37.7%)。
(6) 苄基(2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯的製備將苄基(2S ,5R )-5-(苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯草酸鹽(3.7 g, 8.6 mmol)加入乙酸乙酯(50 mL)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。加入乙腈(50 mL)溶解，再加入三乙胺(1.8 g, 17.8 mmol)，冷卻至0℃，加入三光氣(1.2 g, 4 mmol)，加畢25℃攪拌反應30分鐘，再加入4-二甲氨基吡啶(0.1 g, 0.8 mmol)，繼續攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)，分液，水相用二氯甲烷(100 mL)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化即得無色油狀標題化合物(2.2 g, 產率71.0%)。
(7) (2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸的製備將苄基(2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(2 g, 5.46 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(0.3 g, 7.14 mmol)的水(5 mL)溶液，25℃攪拌反應16小時。加入水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，攪拌5分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(10 mL)洗滌，加入稀鹽酸(11 mol/L)調節pH值至2-3。向水相中加入乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮即得白色固體狀標題化合物(1.2 g, 產率80%)。
(8)叔丁基3-((2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備將(2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.5 g, 1.8 mmol)，叔丁基 3-氨基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.4 g, 1.8 mmol)，1-羥基苯並三氮唑(0.25 g, 1.8 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(0.7 g, 3.6 mmol)和三乙胺(0.4 g, 3.9 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，氮氣保護下25℃攪拌反應16小時。將反應液真空濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)分離純化即得無色油狀標題化合物(0.4 g, 產率46.5%)。
(9) 叔丁基3-((2S ,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備將叔丁基3-((2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.4 g, 0.82 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀碳(50 mg), 氫氣加壓下25℃攪拌反應6小時。過濾，濾液真空濃縮即得標題化合物(0.3 g, 產率93.8%)。
(10) (2S ,5R )-2-((8-(叔丁氧羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲醯氨基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨的製備將叔丁基3-((2S ,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.3 g, 0.76 mmol)溶於異丙醇(3 mL)和水(3 mL)中，加入三乙胺(20 mg, 0.2 mmol)和三氧化硫三甲胺錯合物(0.15 g, 1.1 mmol)，25℃攪拌反應12小時。加入乙酸乙酯(10 mL)和水(10 mL)，分液，水相中加入四丁基硫酸氫銨水溶液(0.26 g, 0.76 mmol)，加入二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮即得白色標題化合物(0.32 g, 產率59.2%)。
(11) (2S ,5R )-2-((8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物4)的製備將(2S ,5R )-2-((8-(叔丁氧羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲醯氨基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨(0.32 g, 0.45 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，25℃攪拌反應1小時，將反應液濃縮，加入乙醚(10 mL)，攪拌30分鐘，過濾，所得濾餅加至丙酮(10 mL)中，攪拌，加入異辛酸鈉的丙酮溶液，調節pH值至5，過濾，所得濾餅用Combiflash自動快速純化色譜(流動相為水)分離純化即得白色固體狀標題化合物(30 mg, 產率17.6%)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S分子量：374.4      LC-MS(m/z ): 375.3[M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, MeOD)δ : 4.19(s, 1H), 4.08-4.05 (m, 3H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.38-2.06 (m, 10H), 1.98-1.81 (m, 2H). 實施例5  (2S ,5R )-2-((3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物5)的製備
(1)叔丁基 8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備將叔丁基 8-氧代-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.8 g, 3.55 mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.6 g, 3.59 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入乙酸(20 μL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2 g, 9.44 mmol)，25 ℃攪拌反應2小時。將反應液用水(10 mL)淬滅，分液，加入二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離純化即得無色油狀標題化合物(0.8 g, 產率61.5 %)。
(2)叔丁基 8-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備將叔丁基 8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.8 g, 2.12 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀碳(0.1 g)，25 ℃氫氣加壓下攪拌反應16小時。過濾，濾液真空濃縮即得無色油狀標題化合物(0.46 g, 產率95.8 %)。
(3)叔丁基8-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.56 g, 2.03 mmol)，叔丁基 8-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.46 g, 2.03 mmol)，1-羥基苯並三氮唑(0.3 g, 2.22 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(0.8 g, 4.17 mmol)和三乙胺(0.4 g, 3.9 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，氮氣保護下25 ℃攪拌反應16小時。將反應液濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)分離純化即得無色膠狀標題化合物(0.52 g, 產率53.1 %)。
(4)叔丁基 8-((2S ,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備將叔丁基8-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.5 g, 1.03 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀碳(50 mg)，25 ℃氫氣加壓下攪拌反應16小時。過濾，濾液真空濃縮即得無色標題化合物(0.37 g, 產率90.2 %)。
(5) 叔丁基 8-((2S ,5R )-7-氧代-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備將叔丁基 8-((2S ,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.37 g, 0.94 mmol)溶於異丙醇(3 mL)和水(3 mL)中，加入三乙胺(25 mg, 0.25 mmol)和三氧化硫三甲胺錯合物(0.15 g, 1.08 mmol)，25 ℃攪拌反應16小時。加入乙酸乙酯(10 mL)和水(10 mL)，攪拌後分液，水相中加入Bu4 NHSO4 (0.33 g, 0.97 mmol)，加入二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮即得無色標題化合物(0.42 g, 產率95.4 %)。
(6) (2S ,5R )-2-((3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物5)的製備將叔丁基 8-((2S ,5R )-7-氧代-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.42 g, 0.88 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，25 ℃攪拌反應1小時，將反應液濃縮，加入丙酮(10 mL)，攪拌10分鐘，加入異辛酸鈉的丙酮溶液，調節pH至5，攪拌10分鐘，過濾，所得所得濾餅用Combiflash自動快速純化色譜(流動相為水)分離純化即得白色標題化合物(30 mg, 產率9.1 %)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S分子量：374.4   LC-MS(m/z): 375.1[M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, MeOD)δ : 4.43 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 4.09 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.85-3.83 (m,1H), 3.59 (d,J =13.2 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m,3H), 2.59-2.55 (m,2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 4H), 1.95-1.81 (m, 4H). 實施例6  (2S ,5R )-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸氫酯(化合物6)的製備
（1） (2S ,5R )-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3,2,1]辛烷-6-基-硫酸氫酯的製備將(2S ,5R )-2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(46.0g, 0.127mol, 其製備方法參見實施例2)加入水(460mL)中，向該體系中加入甲醛水溶液(51.53 g, 0.635mol)、甲醇(65mL）和鈀碳(4.6g)，用氫氣置換3次，25℃反應48小時，HPLC檢測原料反應完全。過濾，濾液濃縮至剩餘90mL左右，將濾液滴入到異丙醇(1380mL)中析出固體，過濾，濾餅用無水甲醇(100mL)洗，得到標題化合物(26 g, 產率54.4%)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S       分子量：374.4        LC-MS(M/e)：375.2(M+H+ )
標題化合物製備成5mg/ml的水溶液，根據中國藥典2015年版四部通則0621旋光度測定方法，測得標題化合物的比旋光度為-46±-2°。1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.34-4.37 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.20-4.23 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 4.0-4.03 (d,J = 12Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.19-3.22 (d,J = 12.0 Hz,1H), 2.92-2.95 (d,J = 14.0 Hz,1H), 2.78 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H)。 實施例 6-A (2R ,5R)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3,2,1]辛-6-基硫酸（化合物6-2）的製備
(1)(2R ,5R )-2 -((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸的製備 此化合物的製備參見製備實施例2-A，最終得標題化合物(60 mg, 產率72.3 %)。
(2) (2R ,5R)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3,2,1]辛-6-基硫酸的製備將(2R ,5R )-2-((2-氮雜螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3,2,1]辛-6-基硫酸 (50 mg, 0.139 mmol)溶於水(50 mL)和甲醇(3 mL)混合溶劑中，然後體系中加入甲醛水溶液(0.5 mL, 37%)，鈀碳(20 mg)，25℃加氫16小時，蒸去甲醇，殘餘物經反相矽膠柱層析(乙腈/水=0%-20%)得標題化合物(9 mg, 產率17.3%)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S  分子量：374.41       LC-MS(m/z )：375.1(M+H+ )。 實施例7  (2S ,5R )-2-((2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸鈉(化合物7的鈉鹽)的製備
(1) 叔丁基(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的製備將叔丁基2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酸酯(900 mg, 4.24 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，0℃下加入乙醛水溶液(品質分數40%, 2.3 g, 52.21 mmol)和醋酸(127 mg, 2.11 mmol)。分批加入氰基硼氫化鈉(534 mg, 8.50 mmol)。加料完畢後，室溫攪拌2小時，加入二氯甲烷(30 mL)稀釋，水洗(30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~10:1)純化得白色固體狀標題化合物(800 mg, 產率78.6%)。
(2) 2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺鹽酸鹽的製備將叔丁基(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(800 mg, 3.33 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，通入氯化氫氣體，反應液在室溫下攪拌2小時，真空濃縮得白色固體狀標題化合物(480 mg粗品)。
(3) (2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(828 mg, 3.00 mmol)溶解到N ,N -二甲基甲醯胺(30 mL)中，加入N ,N -二異丙基乙胺(990 mg, 7.66 mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸酯(1.46 g, 3.84 mmol)，室溫攪拌0.5小時，加入2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺鹽酸鹽(480 mg, 2.72 mmol)，室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋，水洗(30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~5:1)純化得白色固體狀標題化合物(300 mg, 產率27.7%)。
(4) (2S ,5R )-2-((2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸三甲銨的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(300 mg，0.75 mmol)溶解到異丙醇和水的混合溶劑(1:1, 10 mL)中，加入三乙胺(227 mg, 2.25 mmol)，三氧化硫三甲胺錯合物(208 mg, 1.49 mmol)和鈀碳(50 mg)，體系抽真空置換氮氣三次，然後置換氫氣，室溫下攪拌1.5小時。抽濾，除去催化劑，濾液用製備高效液相色譜分離得白色固體狀標題化合物(50 mg, 產率15%)。
(5) (2S ,5R )-2-((2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸鈉的製備將(2S ,5R )-2-((2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸三甲銨(50 mg, 0.11 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入異辛酸鈉(93 mg, 0.56 mmol)，加完後室溫攪拌24小時，粗品經製備高效液相色譜分離得白色固體狀標題化合物(3 mg, 產率7%)。 分子式：C15 H23 N4 NaO6 S   分子量：410.4  LC-MS(m/z )：389[M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, D2 O)δ : 4.17-3.88 (m, 6H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.05-1.90 (m, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 3H). 實施例8  (2S ,5R )-2-((2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸鈉(化合物8的鈉鹽)的製備
(1) (2S ,5R )-N -(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將反應物粗品溶於二氯甲烷(20 mL)中，25℃加入乙酸酐(0.2 mL)和三乙胺(710 mg, 7.0 mmol)，攪拌反應4.0小時，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~30:1)純化得油狀標題化合物(890 mg, 產率89.1%)。
(2) (2S ,5R )-2-((2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨的製備將(2S ,5R )-N -(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.89 g, 2.16 mmol)溶於異丙醇(20 mL)和水(20 mL)的混合溶劑中，依次加入鈀碳(89 mg，品質分數10%)、三氧化硫三甲胺錯合物(361 mg, 2.59 mmol)和三乙胺(54.6 mg, 0.54 mmol)，置換氫氣，25℃攪拌16小時。LC-MS檢測反應基本完全，抽濾，濾液濃縮，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，分液得水相，加入四丁基硫酸氫銨(807 mg, 2.38 mmol)，25℃下攪拌0.5小時後加入二氯甲烷(100 mL)，分液得有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮得白色標題化合物(1.2 g, 產率86.3%)。
(3) (2S ,5R )-2-((2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸鈉的製備將(2S ,5R )-2-((2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨(0.2 g，0.31 mmol)溶於異丁醇(5 mL)和水(0.05 mL)的混合溶劑中，攪拌下加入異辛酸鈉(103 mg, 0.62 mmol)，25℃下攪拌2.0小時，減壓濃縮，加入異丁醇(1 mL)，超聲震盪，抽濾得白色固體，將固體溶於甲醇(5 mL)中，濃縮，經反相製備色譜分離(乙腈:水=0~37%)得白色標題化合物(30 mg, 22.8%)。 分子式：C15 H21 N4 NaO7 S   分子量：424.4  LC-MS(m/z )：403.1[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.25 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.97 (d,J =12.4Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 5H). 實施例9  (2S ,5R )-2-((2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物9)製備
(1) (2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺製備將(2S ，5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-N -(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺和三乙胺(773 mg, 7.65 mmol)加入到二氯甲烷(16 mL)中，降溫至0℃，緩慢滴加甲基磺醯氯(436 mg，3.82 mmol)，滴加完畢升溫至25℃攪拌2小時。反應完畢，加入水(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)，分層得有機相，濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1~1:1)得標題化合物(750 mg，兩步產率65.8%)。
(2) (2S ,5R )-6-羥基-N -(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(400 mg, 0.9 mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入Pd/C(40 mg, 10%w/w)，置換氫氣，25℃攪拌16小時。反應完畢，抽濾，濾液蒸乾得標題化合物，未經純化直接用於下一步。
(3) (2S ,5R )-2-((2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸製備將上一步產物(2S ,5R )-6-羥基-N -(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺溶於異丙醇(20mL)和水(20mL)的混合溶劑中，加入三氧化硫三甲胺錯合物(150 mg, 1.08 mmol)和三乙胺(23 mg, 0.23 mmol)，25℃攪拌16小時。反應完畢，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)。分層得水相，向水相中加入四丁基硫酸氫銨(340 mg, 1.0 mmol)，25℃下攪拌20分鐘後加入二氯甲烷(100 mL)，分層得有機相，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液蒸乾得白色標題化合物粗品。將粗品溶於異丁醇和水的混合溶劑(100:1, 10 mL)中，加入異辛酸鈉(300 mg, 1.8 mmol)，25℃下攪拌2小時析出白色固體，過濾，濾餅乾燥標題化合物(37 mg, 兩步產率9.4%)。 分子式：C14 H22 N4 O8 S2 分子量：438.5  LC-MS(m/z )：437.1[M+H]+ 1 H-NMR(400MHz,D2 O)δ : 4.13-4.09 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.20 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.83-1.66 (m,2H). 實施例10  (2S ,5R )-7-氧代-2-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基甲醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物10)的製備
(1) 螺[3.3]庚烷-2-醇的製備將螺[3.3]庚烷-2-酮(1.1 g, 10 mmol)加入到甲醇(50 mL)中，冰浴冷卻，分批緩慢加入硼氫化鈉(418 mg, 11 mmol)，然後升溫至25℃反應2小時。反應完畢，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(100 mL)，依次用水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到無色油狀物(962mg, 產率85.9%)。
(2) 2-(螺[3.3]庚烷-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備將螺[3.3]庚烷-2-醇(962 mg, 8.6 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(1.26 g, 8.6 mmol)和三苯基膦(4.51 g, 17.2 mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(50 mL)中，氮氣保護，冰水浴冷卻下滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.0 g, 17.2 mmol)，加完後升溫至25℃反應2小時，加入乙酸乙酯(150 mL)，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得產物(1.56 g, 產率75.2%)。
(3) 螺[3.3]庚烷-2-胺的製備將2-(螺[3.3]庚烷-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.56 g, 6.47 mmol)溶於甲醇(30 mL)中，加入水合肼(1.88 g, 30 mmol，80%)，然後20℃反應6小時。反應完畢，抽濾，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(150 mL)，用水(100 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離提純得產物(561mg, 產率78.1 %)。
(4) (2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-N -(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(500 mg, 1.81 mmol)、螺[3.3]庚烷-2-胺(201 mg, 1.81 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(384mg, 2.0 mmol)、1-羥基苯並三唑(270mg, 2.0 mmol)和三乙胺(202mg, 2.0 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，20℃反應2小時，反應完畢，加入乙酸乙酯(200 mL)，依次用飽和碳酸氫鈉(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，柱色譜分離(石油醚:乙酸乙酯=2:1)提純得產物(371mg, 產率55.5%)。
(5) (2S ,5R )-6-羥基-7-氧代-N -(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-N -(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(371 mg, 1.0 mmol)溶於甲醇(15 mL)中，加入鈀碳催化劑(9.6 mg, 10%)，置換氫氣，反應1小時。反應完畢，抽濾，減壓濃縮得無色油狀物(225mg, 產率80.6%)。
(6) (2S ,5R )-7-氧代-2-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基甲醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸的製備將(2S ,5R )-6-羥基-7-氧代-N -(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(225 mg, 0.81 mmol)，三氧化硫三甲胺錯合物(125 mg, 0.90 mmol)溶於異丙醇(15 mL)和水(15 mL)的混合溶液中，25℃反應12小時，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL)洗滌，水相加入四丁基硫酸氫銨(9.6 g, 60 mmol)，25℃反應1小時，水相用二氯甲烷萃取，有機相乾燥，真空濃縮，用乙腈(1 mL)洗滌，抽濾，得產物白色固體(63 mg, 產率21.8%)。 分子式：C14 H21 N3 O6 S分子量：359.4     LC-MS(m/z ): 360.1[M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, D2 O)δ : 4.10-4.08 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 1 H), 3.87-3.85 (m, 1 H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 8H). 實施例11  (2S ,5R )-2-((6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物11)的製備
(1) 叔丁基 (6-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.5 g, 1.8 mmol)和(6-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5 g, 2.2 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，氮氣保護下降溫至0℃，加入1-羥基苯並三氮唑(0.4 g, 3.0 mmol)、三乙胺(0.9 g, 8.9 mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(0.7 g, 3.7 mmol)，升溫至25℃反應16小時。反應完畢，加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)，分液得有機相，濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化得標題化合物(0.4 g, 產率45.9%)。
(2) 叔丁基6-((2S ,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯的製備將叔丁基(6-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯(0.4 g,0.83 mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入Pd/C(10%,40 mg)，置換氫氣，25℃反應16小時。反應完畢，抽濾，濾液濃縮得標題化合物，未經純化直接用於下一步。
(3) (2S ,5R )-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨的製備將上一步產物叔丁基6-((2S ,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯溶於異丙醇(20 mL)和水(20 mL)的混合溶液中，加入三甲基銨三氧化硫複合物(0.2 g,1.4 mmol)和三乙胺(30 mg, 0.3 mmol)，25℃反應16小時。反應完畢，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)。分液得水相，向水相中加入四丁基硫酸氫銨(0.6 g,1.77 mmol)，25℃下攪拌20分鐘後加入二氯甲烷(100 mL)，分層得有機相，水相用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮得標題化合物，未經純化直接用於下一步。
(4) (2S ,5R )-2-((6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸的製備將上一步產物(2S ,5R )-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨溶於二氯甲烷(20 mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(10 mL)。0℃下反應0.5小時。反應完畢，減壓濃縮溶劑得粗品，粗品用乙腈(40 mL×3)洗滌得標題化合物(90 mg, 三步產率29.0%)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S分子量：374.4  LC-MS(m/z )： 375.1[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.12-4.10 (m, 2H), 3.90 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.20 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.95 (dd,J 1 = 12.0 Hz,J 2 = 10.4 Hz ,1H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H),2.15-2.14 (m, 2H),2.13-2.11 (m, 3H),2.10-1.97 (m, 3H),1.88-1.75 (m, 1H),1.73-1.62 (m, 1H). 實施例12  (2S ,5R )-2-((2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物12)的製備
(1) (2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將反應物粗品溶於四氫呋喃(20 mL)中，0℃加入丁醛(0.67 g, 9.3 mmol)，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.97 g, 9.3 mmol)，攪拌0.5小時後，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~10:1)純化得油狀標題化合物(550 mg, 兩步產率55.0%)。
(2) (2S ,5R )-N -(2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.55 g, 1.3 mmol)溶解到甲醇(20 mL)中，加入鈀碳(55 mg, 品質分數10%)，置換氫氣，25℃攪拌3小時。LC-MS檢測反應完全，抽濾，濾液濃縮得標題化合物(435 mg, 產率99.5%)。
(3) (2S ,5R )-2-((2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸的製備將(2S ,5R )-N -(2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(435 mg，1.29 mmol)溶於吡啶(10 mL)中，攪拌下加入三氧化硫吡啶錯合物(575 mg, 3.61 mmol)，25℃下攪拌17小時，濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL)，超聲震盪，抽濾得白色固體，將固體溶於乙腈(10 mL)中，加入三氟乙酸(0.5 mL)，超聲震盪，出現白色沉澱，抽濾，固體溶於水(3 mL)，經反相製備分離(乙腈:水=0~37%)得白色標題化合物(20 mg, 產率3.7%)。 分子式：C17 H28 N4 O6 S   分子量：416.5  LC-MS(m/z )：417.2[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.25-4.23 (m, 1H), 4.11-3.86 (m, 6H), 3.18 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.57-2.48 (s, 1H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H), 0.79-0.71 (m, 3H). 實施例13  (2S ,5R )-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物13)的製備
(1) (2S ,5R )-6-(苯甲氧基)-N -(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苯甲氧基)-7-氧代-N -(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺粗品和(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.7 g, 9.75 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)中，加入乙酸(50 μL)，25℃攪拌反應30分鐘，再加入氰基硼氫化鈉(0.8 g, 12.74 mmol)，加熱至50℃攪拌反應16小時。將反應液用水(100 mL)淬滅，加入乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)即得無色膠狀標題化合物(0.8 g, 兩步產率40.0%)。
(2) (2S ,5R )-N -(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苯甲氧基)-N -(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.8 g, 1.95 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀碳(0.2 g)，25℃氫氣加壓下攪拌反應16小時，過濾，濃縮即得無色膠狀標題化合物(0.6 g, 產率96.8%)。
(3) (2S ,5R )-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶的製備將(2S ,5R )-N -(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.6 g, 1.87 mmol)溶於吡啶(10 mL)中，加入三氧化硫吡啶(0.9 g, 5.65 mmol)，25℃攪拌反應16小時。將反應液濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL×5)洗滌，所得固體用水溶解後，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-20%)即得標題化合物粗品溶液。
(4) (2S ,5R )-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸鈉的製備將上一步所得(2S ,5R )-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶粗品溶液濃縮至5 mL，加入異辛酸鈉調節pH=7，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-20%)即得標題化合物粗品溶液。
(5) (2S ,5R )-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸的製備將(2S ,5R )-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸鈉的粗品溶液濃縮至5 mL，加入三氟乙酸調節pH=5，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-10%)，冷凍乾燥即得白色固體狀標題化合物(80 mg, 三步產率10.7%)。 分子式：C16 H24 N4 O6 S分子量：400.4   LC-MS(m/z ): 401.1[M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, D2 O)δ : 4.25-4.10 (m,6H), 3.93 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.25 (d,J =12 Hz, 1H), 2.98 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.90-2.83 (m,1H), 2.69-2.62 (m,2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H). 實施例14  (2S ,5R )-2-((2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸鈉(化合物14的鈉鹽)的製備
(1) (2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-N -(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺粗品和環丙甲醛(1.2 g, 17.1 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入乙酸(50 μL)，25℃攪拌30分鐘，再加入氰基硼氫化鈉(428 mg, 6.8 mmol)，25℃反應16小時。將反應液用水(100 mL)淬滅，加入乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)即得無色膠狀標題化合物(0.7 g, 兩步產率48.6%）。
(2) (2S ,5R )-N -(2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.7 g, 1.65 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀碳(0.2 g), 25℃氫氣加壓下反應16小時。過濾，濃縮即得無色膠狀標題化合物化合物粗品，直接用於下一步反應。
(3) (2S ,5R )-2-((2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶的製備將上一步所得(2S ,5R )-N -(2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺粗品溶於吡啶(10 mL)中，加入三氧化硫吡啶(1.3 g, 8.23 mmol)，25℃反應16小時。將反應液濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL)洗滌，所得固體用水溶解後，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-20%)即得標題化合物粗品溶液。
(4) (2S ,5R )-2-((2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸鈉的製備將上一步所得(2S ,5R )-2-((2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸吡啶的粗品溶液濃縮至(5 mL)，加入異辛酸鈉調節pH=7，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-20%)即得白色固體狀標題化合物(75 mg, 三步產率10.4%)。 分子式：C17 H25 N4 NaO6 S分子量：436.5   LC-MS(m/z ): 416.2[M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, D2 O) δ: 4.23 (d,J =10.4 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m,4H), 3.95 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.84 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.15 (d,J =11.6 Hz, 1H), 2.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s,1H), 2.49 (s,1H), 2.24-2.18 (m,2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.18-0.14 (m, 2H) 實施例15  (2S ,5R )-2-(3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(化合物15)的製備
(1) 4-((4-甲氧基苄基)-(3-乙氧基羰基烯丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯的製備將4-甲氧基苄胺(29.8 g, 217.2 mmol)溶於乙醇(1 L)中，加入N ,N -二異丙基乙胺(84.25 g, 651.6 mmol)，緩慢加入4-溴巴豆酸乙酯(75%, 122.96 g, 477.84 mmol)，油浴加熱至40℃，反應16小時。TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)檢測反應完全，真空濃縮，加水(500 mL)，乙酸乙酯(500 mL×2)萃取，有機相合併，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化得標題化合物(76 g, 產率96.8%)。
(2) 二乙基2,2'-(4-(4-甲氧基苄基)呱嗪-2,6-二基)二乙酸酯的製備將4-((4-甲氧基苄基)-(3-乙氧基羰基烯丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(10 g, 27.67 mmol)溶於乙醇(50 mL)中，加入氨水(30 mL)，80℃封管反應16小時，TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)檢測反應完全，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得標題化合物(5.1 g, 產率48.7%)。
(3) 二乙基2,2'-(呱嗪-2,6-二基)二乙酸酯的製備將二乙基2,2'-(4-(4-甲氧基苄基)呱嗪-2,6-二基)二乙酸酯(3 g, 7.93 mmol)溶於三氟乙酸(50 mL)中，加入苯甲醚(1 mL)，90℃反應48小時，TLC檢測反應完全(二氯甲烷:甲醇=20:1)，真空濃縮得粗品(3.5 g)，直接用於下一步。
(4) 二叔丁基2,6-雙(2-乙氧基-2-氧代乙基)呱嗪-1,4-二羧酸酯的製備將二乙基2,2'-(呱嗪-2,6-二基)二乙酸酯(3.5 g粗品)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入三乙胺(4.82 g, 47.58 mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.19 g, 23.79 mmol)，25℃反應16小時，TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)檢測反應完全，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得標題化合物(2.2 g, 兩步產率60.6%)。
(5) 3,9-二叔丁基6-乙基7-氧代-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,6,9-三羧酸酯的製備將二叔丁基2,6-雙(2-乙氧基-2-氧代乙基)呱嗪-1,4-二羧酸酯(2.2 g, 4.8 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中，緩慢加入叔丁醇鉀(1.89 g, 16.8 mmol)，升溫至40℃攪拌16小時。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)檢測反應完全，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得標題化合物(1.7 g, 產率85.9%)。
(6) 3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮的製備將3,9-二叔丁基6-乙基7-氧代-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,6,9-三羧酸酯(1.7 g, 4.12 mmol)溶於的鹽酸(6 mol/L, 30 mL)中，升溫至100℃攪拌16小時，TLC檢測(二氯甲烷:甲醇=10:1)反應完全，減壓濃縮得標題化合物(1.5 g 粗品)，直接用於下一步反應。
(7)二叔丁基7-氧代-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的製備將3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮(1.5 g粗品)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入N ,N -二異丙基乙胺(3.2 g, 24.72 mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.7 g, 12.36 mmol)，25℃攪拌16小時，TLC檢測(石油醚:乙酸乙酯=1:1)反應完全，真空減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得標題化合物(950 mg, 兩步產率67.9%)。
(8) 二叔丁基7-氨基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的製備將二叔丁基7-氧代-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(950 mg, 2.79 mmol)溶於氨甲醇溶液(7 mol/L, 25 mL)中，加入鈦酸四異丙酯(3.17 g, 11.16 mmol)，25℃攪拌16小時，加入硼氫化鈉(527 mg, 13.95 mmol)，TLC檢測(二氯甲烷:甲醇=20:1)反應完全，加入氨水(5 mL)，濾去不溶物，濾液真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化得標題化合物(520 mg, 產率54.6%)。
(9) 二叔丁基7-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的製備將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(364.7 mg, 1.32 mmol)和二叔丁基7-氨基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(450 mg, 1.32 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，加入三乙胺(400.7 mg, 3.96 mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(379.6 mg, 1.98 mmol)和1-羥基苯並三氮唑(267.5 mg, 1.98 mmol)，25℃攪拌16小時，TLC檢測(石油醚:乙酸乙酯=1:1)反應完全，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得標題化合物(250 mg, 產率31.6%)。
(10) (2S ,5R )-2-((3,9-雙(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨的製備將二叔丁基7-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(250 mg, 0.417 mmol)溶解到異丙醇(4 mL)和水(4 mL)的混合溶劑中，依次加入鈀碳(25 mg，品質分數10%)、三乙胺(10.5 mg, 0.104 mmol)和三氧化硫三甲胺錯合物(69.6 mg, 0.5 mmol)，置換氫氣，25℃反應16小時。濾去鈀碳，加入水(10 mL)，乙酸乙酯(10 mL)萃取，分液得水相，加入四丁基硫酸氫銨(141.6 mg, 0.417 mmol)，二氯甲烷(25 mL×3)萃取，有機相合併，真空濃縮得標題化合物(195 mg, 產率56.3%)。
(11) (2S ,5R )-2-(3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸的製備將(2S ,5R )-2-((3,9-雙(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基銨(195 mg, 0.235 mmol)加入到二氯甲烷(2 mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(2 mL)。0℃下反應1小時，減壓濃縮溶劑，加入乙腈(10 mL)超聲震盪，出現沉澱，抽濾，固體真空乾燥得標題化合物(64 mg, 產率70%)。 分子式：C14 H23 N5 O6 S   分子量：389.4  LC-MS(m/z )：390.2[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.22-4.08 (m, 4H), 3.94 (d,J =6.4 Hz, 1H), 3.52-3.35 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.96 (d,J =12 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 4H).
化合物（a）的合成方法亦可參見專利PCT/CN2016/095837。 實驗方案
以下提供本發明的部分示例性實驗方案，以顯示本發明藥物產品的有益活性和有益技術效果。但是應當理解，下述實驗方案僅僅是對本發明內容的示例，而不是對本發明範圍的限制。本領域技術人員在本說明書的教導下，能夠對本發明的技術方案進行適當的修改或改變，而不背離本發明的精神和範圍。 實驗例1化合物（a）的體外抗菌活性
供試菌種：實驗用產酶標準菌株均購自ATCC，臨床分離CRE菌株均購自第三軍醫大學西南醫院。
供試品：部分化合物（a）或化合物（a）的鹽，其化學名稱和製備方法見各化合物的製備實施例。
對照藥：阿維巴坦(AVI)鈉鹽、MK-7655均由山東軒竹醫藥科技有限公司自製，其結構式如背景技術所述。
實驗方法：瓊脂稀釋法，參考M100-S23：Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Third Informational Supplement (Clinical And Laboratory Standards Institute, 2013)，計算最小抑菌濃度(MIC，minimum inhibitory concentration, μg/mL)。
實驗結果： 表1、化合物（a）對ATCC產酶標準菌株的體外抗菌活性(μg/mL)注：斜線“/”表示未測定。 表2、化合物（a）對臨床分離CRE菌株的體外抗菌活性(μg/mL)注：ESBLs代表“超廣譜β-內醯胺酶；斜線“/”表示未測定。 表3、化合物（a）對產酶菌株的體外抗菌活性(μg/mL)
實驗結論： 由表1、表2、表3的實驗結果可判斷，化合物（a）對β-內醯胺酶引起的耐藥細菌的抑制作用明顯優於對照藥阿維巴坦(AVI)鈉鹽或MK-7655，特別是由B類金屬酶導致的細菌耐藥性問題，說明化合物（a）可以解決由β-內醯胺酶引起的抗生素耐藥問題；針對以上供試菌株有較好的抗菌活性，說明化合物（a）或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體具有較好的臨床應用潛力。 實驗例2化合物（a）的體外酶學活性實驗
供試品：部分化合物（a）或化合物（a）的鹽，其化學名稱和製備方法見各化合物的製備實施例。
對照藥：阿維巴坦(AVI)鈉鹽、MK-7655均由山東軒竹醫藥科技有限公司自製，其結構式如背景技術所述。
實驗方法： 頭孢硝噻(Nitrocefin，頭孢菌素類抗生素)對大部分β-內醯胺酶敏感，被水解後會發生顏色變化。通過即時記錄反應體系內相對應的吸光度測定Nitrocefin水解的速率。β-內醯胺酶抑制劑會抑制酶對Nitrocefin的水解作用，降低水解的速率。通過測定不同抑制劑濃度下相同反應體系內的反應速率，計算出抑制劑的IC50 (half maximal inhibitory concentration)。 1. 試劑配製：
將Nitrocefin溶於DMSO中，配製濃度為2 mM，分裝存放於-20℃。所購β-內醯胺酶母液為1mg/mL，將母液溶於50%甘油。取部分母液稀釋1000倍於反應液，分裝存放於-20℃。 2. 化合物溶液配製：
將待測化合物溶解於DMSO中，配製濃度為10 mM的母液。如當天不使用，該母液存放於-20℃。其測試終濃度為：100 µM，25 µM，6.25 µM，1.563 µM，390.6 nM，97.66 nM，24.41 nM，6.10 nM，1.53nM，0.381 nM，0.095 nM。(EDTA-Na2 作為NDM-1測試的對照起始終濃度為20 mM)。 3. 反應體系：
實驗1結果： 表4、化合物（a）對β-內醯胺酶的抑制活性(IC50 ) 注：斜線“/”表示未測定。
實驗2結果： 表5、化合物（a）對β-內醯胺酶的抑制活性(IC50 , nM)
實驗3結果： 表6、化合物（a）對β-內醯胺酶的抑制活性(IC50 )
實驗結論： 由上表可判斷，化合物（a）或其鹽對β-內醯胺酶有較好的抑制作用，且優於或相當於對照藥阿維巴坦(AVI)鈉鹽或MK-7655的抑制活性。 實驗例3化合物（a）與抗生素聯用的體外抗菌活性
供試品：部分化合物（a）或化合物（a）的鹽，其化學名稱和製備方法如上所述。
對照藥：阿維巴坦(Avibactam, AVI)鈉鹽，購買自濟南新正醫藥科技有限公司；MK-7655，自製，參照WO2009091856A2中(公開日2009-07-23)的製備方法；頭孢他啶(ceftazidime, CAZ)，購買自南京生利德生物科技有限公司。
供試菌種：實驗用產酶標準菌株均購自ATCC，臨床分離CRE菌株均購自第三軍醫大學西南醫院。
實驗方法：瓊脂稀釋法，參考M100-S23：Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Third Informational Supplement (Clinical And Laboratory Standards Institute, 2013)，固定化合物的濃度，計算最小抑菌濃度(MIC，minimum inhibitory concentration, μg/mL)。
實驗結果： 表7、本發明組合物對ATCC產酶標準菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 注：短線“—”表示未進行測試。 表8、本發明組合物對ATCC產酶標準菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 表9、本發明組合物對ATCC產酶標準菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 注：短線“—”表示未進行測試。 表10、本發明組合物對ATCC產酶標準菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 注：短線“—”表示未進行測試。 表11、本發明組合物對ATCC產酶標準菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 注：短線“—”表示未進行測試。 表12、本發明組合物對臨床分離CRE菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 注：短線“—”表示未進行測試。 表13、本發明組合物對臨床分離CRE菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 注：短線“—”表示未進行測試。 表14、本發明不同比例組合物對ATCC產酶標準菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 注：短線“—”表示未進行測試；* 4:1表示頭孢他啶與AVI的品質濃度比例；** 1:1、2:1、4:1表示頭孢他啶與化合物2的品質濃度比例；*** 1:1、2:1、4:1表示頭孢他啶與化合物6的品質濃度比例。 表15、本發明不同比例組合物對臨床分離CRE菌株的體外抗菌活性MIC(μg/mL) 注：短線“—”表示未進行測試；* 4:1表示頭孢他啶與AVI的品質濃度比例；** 1:1、2:1、4:1、8:1表示頭孢他啶與化合物2的品質濃度比例；*** 1:1、2:1、4:1表示頭孢他啶與化合物6的品質濃度比例。
實驗結論： 由表7-13中的實驗結果可知，本發明的組合物對以上由β-內醯胺酶引起的耐藥性細菌具有良好的抗菌活性，且抑制作用優於頭孢他啶單組分、阿維巴坦(AVI)鈉鹽與頭孢他啶的組合物、和/或MK-7655與頭孢他啶的組合物，尤其對產B類金屬酶的細菌，可以使頭孢他啶的有效濃度降低達1000多倍。 由表14-15中的實驗結果可知，本發明不同比例的組合物對β-內醯胺酶引起的耐藥性細菌有良好的抗菌效果，優於頭孢他啶單組份、阿維巴坦(AVI)鈉鹽與頭孢他啶的組合物、和/或MK-7655與頭孢他啶的組合物的抗菌效果，尤其對產B類金屬酶的細菌，有效降低了頭孢他啶的有效濃度。本發明不同比例的組合物中，化合物與頭孢他啶的比例為1:1時，抗菌效果最好，即頭孢他啶的有效濃度越低。 由以上結果可知，本發明組合物可有效用於由一種或多種β-內醯胺酶引起的細菌耐藥性疾病；特別地，對由B類β-內醯胺金屬酶引起的細菌耐藥性疾病，本發明組合物具有較好的臨床應用潛力。 實驗例4本發明組合物在嗜中性粒細胞減少症小鼠大腿感染模型中的體內殺菌作用實驗
供試品：本發明部分化合物，其化學名稱和製備方法如上所述；抗菌劑：頭孢他啶(ceftazidime, CAZ)，購買自南京生利德生物科技有限公司。
對照藥：阿維巴坦(Avibactam, AVI)鈉鹽，購買自濟南新正醫藥科技有限公司；MK-7655，自製，參照WO2009091856A2中(公開日2009-07-23)的製備方法。
實驗方法： 1. 體外抗菌活性實驗
參照實驗例1的方法，固定化合物的濃度，計算抗生素（CAZ）的最小抑菌濃度(MIC，minimum inhibitory concentration, μg/mL)，結果如表16所示。 2. 動物體內實驗 動物
在實驗中使用體重25±2g的雌性CD-1(ICR)SPF級小鼠。通過兩種劑量的環磷醯胺腹腔注射：一種在感染實驗前4天(150mg/kg)，而另一種在感染實驗前1天(100mg/kg)來誘發粒細胞減少。
將動物在SPF級環境下飼養，不限水糧。 菌株 感染
將菌液濃度約為105 -107 cfu/mL的細菌懸浮液經肌內接種到中性粒細胞減少性小鼠兩側大腿內，每側接種體積為0.1mL。 單組分或組合物藥液的配製
用5%葡萄糖注射液或1%Na2 CO3 水溶液將相應的藥物進行溶解，渦旋混勻配製成高濃度溶液，然後依次稀釋成其他濃度溶液。對於聯用藥液，在給藥前將兩藥物溶液按1:1(V/V)混合混勻後使用，具體配製濃度如下表所示：
給藥
t=0h，即引發感染後2h開始給藥或溶媒(對照)進行治療，給藥劑量為10mL/kg，給藥途徑為靜脈給藥或皮下給藥，給藥頻率為每隔2、4、8或12小時（q2h、q4h、q8h或q12h）(24h內)。在治療開始後24小時從所有動物收穫大腿，未能存活24小時的小鼠在斷氣時收穫。所有研究小鼠的收穫均頸椎脫臼處死。處死後，將大腿取出，剔去腿骨，並每隻腿肌肉單獨在生理鹽水中制勻漿。將大腿肌肉勻漿進行梯度稀釋，然後取所需稀釋液在營養瓊脂上進行鋪板，用於CFU測定。除上文提到的治療組和溶媒對照組以外，在給藥開始時收穫另一組3隻感染的未治療的小鼠，在t=0h，將3隻小鼠人道地處死，以測定治療前即刻的初始接種物。藥物效果測定為t=24h與t=0h時log10[cfu/thigh]值之間的差異(3隻鼠的平均值)，表示為“Mean(logCFU/thigh)change ”。結果如表17-19所示。
實驗結果： 表16、單組分或組合物對於藥效研究中菌株的MIC(μg/mL)
表17、單組分或組合物在中性粒細胞減少性大腿感染模型中對產A類β-內醯胺酶、超廣譜酶的細菌的體內功效研究注：斜線“/”表示無具體數值，—表示資料未統計。
表18、單組分或組合物在中性粒細胞減少性大腿感染模型中對產B類或C類β-內醯胺酶、超廣譜酶的細菌的體內功效研究注：斜線“/”表示無具體數值。 表19、單組分或組合物在中性粒細胞減少性大腿感染模型中對產D類β-內醯胺酶、超廣譜酶的細菌的體內功效研究注：斜線“/”表示無具體數字。
實驗結論： 由表16的實驗結果可判斷，本發明組合物對β-內醯胺酶引起的耐藥細菌的抑制作用明顯優於頭孢他啶單組分、化合物單組分、和/或阿維巴坦(AVI)鈉鹽與頭孢他啶的組合物，特別是對產B類金屬酶(NDM-1、IMP、VIM)的細菌抑制作用顯著優於阿維巴坦(AVI)鈉鹽與頭孢他啶組合物。 由表17的實驗結果可判斷，在中性粒細胞減少性大腿感染模型中，針對產A類β-內醯胺酶(KPC、SHV)、超廣譜酶的標準菌株和臨床菌株，本發明組合物的體內藥效活性優於頭孢他啶單組分、化合物單組分、和/或頭孢他啶-阿維巴坦鈉鹽組合物；其中，頭孢他啶+化合物2的體內藥效活性呈配比依賴性增大，其以4:1及以上聯用對治療上述菌株所致感染更有優勢；頭孢他啶+化合物6以4:1聯用的藥效活性雖較弱於同等配比的頭孢他啶+化合物2的活性，但明顯優於頭孢他啶單用的藥效活性。 由表18的實驗結果可判斷，在中性粒細胞減少性大腿感染模型中，針對B類金屬β-內醯胺酶(IMP，NDM-1)、C類β-內醯胺酶(AmpC)、超廣譜酶的標準菌株和臨床菌株，本發明組合物的藥效活性優於頭孢他啶單組分、化合物單組分、和/或頭孢他啶-阿維巴坦鈉鹽的組合物；其中頭孢他啶+化合物2的體內藥效活性呈配比依賴性增大，並且隨著給藥頻率的增加而增強，其以4:1及以上聯用對治療上述菌株所致感染更有優勢；頭孢他啶+化合物6的藥效活性明顯優於頭孢他啶單用的藥效活性。 由表19的實驗結果可判斷，在中性粒細胞減少性大腿感染模型中，針對D類β-內醯胺酶(OXA)、超廣譜酶的臨床菌株，本發明組合物的藥效活性優於頭孢他啶單組分、化合物單組分、和/或頭孢他啶-阿維巴坦鈉鹽的組合物；其中頭孢他啶+化合物2以2:1聯用對治療上述菌株所致感染更有優勢。 因此，本發明組合物可以解決由一種或多種β-內醯胺酶引起的細菌耐藥性問題，特別是由B類金屬酶導致的細菌耐藥性問題。 實驗例5本發明組合物在BAA-1705致小鼠敗血症模型中的體內殺菌試驗
供試品：化合物6，其化學名稱和製備方法如上所述；頭孢他啶（ceftazidime, CAZ）由山東軒竹醫藥科技有限公司提供。
化合物6配製方法： 溶劑：5%葡萄糖注射液 配製：取化合物加入5 %葡萄糖注射液溶解，經0.22 μm濾膜過濾除菌，然後再用溶劑進行稀釋至所需濃度。
CAZ配製方法 溶劑：1%Na2 CO3 水溶液 配製：取化合物加入1%Na2 CO3 水溶液溶解，經0.22μm濾膜過濾除菌，然後再用溶劑進行稀釋至所需濃度。
聯用藥液，在給藥前將兩藥物溶液按1:1（V/V）混合混勻後，使用。 試驗動物
具有動物合格證的SPF級昆明種小鼠，體重18～22g，雌雄各半。
動物飼養於SPF級環境中。
試驗菌株 菌株名稱：肺炎克雷伯菌； 菌株編號：BAA-1705； 產酶信息：KPC； 來源：ATCC。
化合物6與CAZ對該BAA-1705的體外最低抑菌濃度情況見下表。 化合物6與 CAZ對BAA-1705的MIC值 感染
100%最小致死量（MLD）的菌液濃度約為107 CFU/ml，即將2.0#麥氏濁度菌液用0.5%乾酵母溶液稀釋5倍作為注射菌液，經腹腔注射菌液感染小鼠（0.5ml/隻）。 給藥劑量設置與給藥
試驗設置2個模型對照組（100% MLD和1/10 MLD組），1個溶劑組，供試藥設定10個給藥劑量組。將禁食後體重在18～22g昆明種小鼠，隨機分組，每組8隻，雌雄各半，實驗動物共分18組。 劑量設置
受試動物感染細菌1h和4h後，各皮下給藥一次，每隻小鼠給藥體積為10 mL/kg。 結果觀察
給藥後，逐日觀察，連續觀察7天。於給藥後第7天，計數各組小鼠死亡數，並與對照組比較進行統計處理，並以存活率作為評價藥效的指標。 實驗結果 表20化合物6與CAZ對BAA-1705致小鼠敗血症體內保護作用試驗結果 ED50 ：是指在頭孢他啶與化合物6以固定配比（頭孢他啶：化合物6 =2:1）治療敗血症的試驗模型的量效反應中，能保護50%的實驗動物存活的藥量。
由表20可以看出本次試驗模型對照組：100%MLD和1/10MLD組死亡率均為100%，說明本次試驗造模成功，感染菌量稍偏大。
綜合上述體內抗菌作用試驗結果分析如下： 1 . CAZ單用時，在給藥劑量為512mg/kg時，對感染小鼠無保護作用； 2. CAZ與化合物6聯用的ED50 為25.13/12.56mg/kg，在給藥劑量為≤16/8 mg/kg時，對感染小鼠的保護作用較差，只有12.5 %，當給藥劑量為256/128 mg/kg時，對感染小鼠的保護作用即可達到100%。 實驗結論
與CAZ單用相比，本發明的組合物顯著提高了BAA-1705致敗血症的小鼠的存活率，且降低了頭孢他啶的有效濃度，對感染小鼠有良好的保護作用。以上本發明組合物對動物的試驗方案和效果可以有效指導該組合物的臨床試驗方案並預測臨床試驗效果。
以上通過實驗例形式，對本發明的內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於上述實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。

Claims (19)

  1. 一種藥物產品，其包含化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及至少一種頭孢類抗生素或其衍生物，其中，該化合物（a）具有式（I）所示的結構，(Ⅰ) 其中， R1 為-SO3 M，-OSO3 M，-SO2 NH2 ，-PO3 M，-OPO3 M，-CH2 CO2 M，-CF2 CO2 M或-CF3 ； M選自H或藥學上可接受的陽離子； 環A選自任選被取代基取代的下列基團：5-15元橋環基，5-15元螺環基，5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基或C1-6 烷基羰基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基氨基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基氨基羰基，二(C1-6 烷基)氨基羰基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基，C1-6 烷基磺醯氨基，C1-6 烷基磺醯氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠環基，5-15元橋環基，5-15元螺環基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6 烷基，5-8元雜芳基，5-15元稠雜芳基，4-15元稠雜環基，5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基。
  2. 申請專利範圍第1項之藥物產品，該化合物（a）具有式（II）所示的結構，(Ⅱ) 其中，R1 、R2 、環A如申請專利範圍第1項所定義。
  3. 申請專利範圍第1項或第2項之藥物產品，該化合物（a）具有式（III）所示的結構，(Ⅲ) 其中， 環A選自任選被取代基取代的下列基團：5-15元螺環基，5-15元含氮橋雜環基或5-15元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基或C1-6 烷基羰基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基氨基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基氨基羰基，二(C1-6 烷基)氨基羰基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基，C1-6 烷基磺醯氨基，C1-6 烷基磺醯氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，4-10元稠環基，5-10元橋環基，5-10元螺環基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6 烷基，4-10元稠雜環基，5-10元橋雜環基或5-10元螺雜環基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鈣離子，鎂離子，鋅離子，銨根離子，或四(C1-6 烷基)季銨離子。
  4. 申請專利範圍第1項至第3項任一項之藥物產品，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的下列基團：7-9元螺環基，7-9元含氮橋雜環基或7-9元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯氨基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6 烷基，5-9元稠雜環基，6-9元橋雜環基或6-9元螺雜環基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子。
  5. 申請專利範圍第1項至第4項任一項之藥物產品，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的下列基團：7-9元螺環基，7-9元含氮橋雜環基或7-9元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷基，羥基C1-4 烷基，氨基C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，鹵代C1-4 烷氧基，C1-4 烷基氨基，二(C1-4 烷基)氨基，C1-4 烷基羰基，鹵代C1-4 烷基羰基，C1-4 烷基羰基氧基，C1-4 烷基醯氨基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷基磺醯氨基，3-6元環烷基，3-6元環烷基-C1-4 烷基，3-6元雜環基，3-6元雜環基-C1-4 烷基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子； 較佳地，該環A通過環碳原子與化合物（a）中醯胺基團的氮原子相連接。
  6. 申請專利範圍第1項至第5項任一項之藥物產品，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯基，3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基，5-氮雜螺[2.4]庚烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[3.5]壬烷基，7-氮雜螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基，2-氮雜螺[3.4]辛烷基，6-氮雜螺[3.4]辛烷基，2-氮雜螺[4.4]壬烷基，2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷基，6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基，2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯基或螺[3.3]庚烷基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，吡咯烷基，四氫呋喃基，呱啶基或嗎啉基。
  7. 申請專利範圍第1項至第6項任一項之藥物產品，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[3.5]壬烷基，7-氮雜螺[3.5]壬烷基或螺[3.3]庚烷基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基； 較佳地，R2 選自氫原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基或環丙基甲基； 較佳地，M選自H，鈉離子，鉀離子。
  8. 申請專利範圍第1項至第7項任一項之藥物產品，該化合物（a）中， 環A選自任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚烷基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基； 較佳地，R2 選自氫原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基或環丙基甲基； 較佳地，M選自H，鈉離子，鉀離子。
  9. 申請專利範圍第1項至第8項任一項之藥物產品，該化合物（a）具有式（IV）所示的結構：（IV）； 其中，R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子； 較佳地，R2 選自氫原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基或環丙基甲基； 較佳地，M選自H，鈉離子，鉀離子。
  10. 申請專利範圍第1項至第9項任一項之藥物產品，該化合物（a）選自： ； 較佳地，該化合物（a）選自、或。
  11. 申請專利範圍第1項至第10項任一項之藥物產品，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯，頭孢吡普或其任意組合； 較佳地，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟，頭孢唑蘭或其任意組合； 較佳地，該頭孢類抗生素為頭孢他啶； 較佳地，該頭孢類抗生素的衍生物選自該頭孢類抗生素的酯、藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥、溶劑化合物、複合物或代謝物。
  12. 申請專利範圍第1項至第11項任一項之藥物產品，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體與頭孢類抗生素或其衍生物的重量比為：0.5~50:0.5~50；例如0.5~10:0.5~50、10~20:0.5~50、20~30:0.5~50、30~40:0.5~50、40~50:0.5~50、0.5~50:0.5~10、0.5~50:10~20、0.5~50:20~30、0.5~50:30~40、0.5~50:40~50、0.5~10:0.5~10、10~20:10~20、0.5~20:0.5~20、20~30:20~30、30~40: 30~40、40~50: 40~50、1~10:1~10、1~10:1~20、1~20:1~10、1:0.5~50、1:1~32、1:0.5~16、1:1~20、0.5~20:1或0.5~16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、0.5:13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:18、0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、0.5:23、0.5:23.5、0.5:24、0.5:24.5、0.5:25、0.5:25.5、0.5:26、0.5:26.5、0.5:27、0.5:27.5、0.5:28、0.5:28.5、0.5:29、0.5:29.5、0.5:30、0.5:30.5、0.5:31、0.5:31.5、0.5:32、0.5:32.5、0.5:33、0.5:33.5、0.5:34、0.5:34.5、0.5:35、0.5:35.5、0.5:36、0.5:36.5、0.5:37、0.5:37.5、0.5:38、0.5:38.5、0.5:39、0.5:39.5、0.5:40、0.5:40.5、0.5:41、0.5:41.5、0.5:42、0.5:42.5、0.5:43、0.5:43.5、0.5:44、0.5:44.5、0.5:45、0.5:45.5、0.5:46、0.5:46.5、0.5:47、0.5:47.5、0.5:48、0.5:48.5、0.5:49、0.5:50、1:0.5、1.5:0.5、2:0.5、2.5:0.5、3:0.5、3.5:0.5、4:0.5、4.5:0.5、5:0.5、5.5:0.5、6:0.5、6.5:0.5、7:0.5、7.5: 0.5、8: 0.5、8.5: 0.5、9: 0.5、9.5: 0.5、10: 0.5、10.5:0.5、11:0.5、11.5:0.5、12:0.5、12.5: 0.5、13: 0.5、13.5: 0.5、14: 0.5、14.5: 0.5、15: 0.5、15.5: 0.5、16: 0.5、16.5: 0.5、17: 0.5、17.5: 0.5、18: 0.5、18.5: 0.5、19: 0.5、19.5: 0.5、20: 0.5、20.5:0.5、21:0.5、21.5:0.5、22:0.5、22.5: 0.5、23: 0.5、23.5: 0.5、24: 0.5、24.5: 0.5、25: 0.5、25.5: 0.5、26: 0.5、26.5: 0.5、27: 0.5、27.5: 0.5、28: 0.5、28.5: 0.5、29: 0.5、29.5: 0.5、30: 0.5、30.5:0.5、31:0.5、31.5:0.5、32:0.5、32.5: 0.5、33: 0.5、33.5: 0.5、34: 0.5、34.5: 0.5、35: 0.5、35.5: 0.5、36: 0.5、36.5: 0.5、37: 0.5、37.5: 0.5、38: 0.5、38.5: 0.5、39: 0.5、39.5: 0.5、40: 0.5、40.5:0.5、41:0.5、41.5:0.5、42:0.5、42.5: 0.5、43: 0.5、43.5: 0.5、44: 0.5、44.5: 0.5、45: 0.5、45.5: 0.5、46: 0.5、46.5: 0.5、47: 0.5、47.5: 0.5、48: 0.5、48.5: 0.5、49: 0.5、49.5: 0.5或50: 0.5； 較佳地，該藥物產品中，每1克頭孢類抗生素，化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體以0.02g~50g（例如0.02g~0.1g、0.1g~10g、0.125g~8g、0.25g~4g、0.5g~2g、1g~2g、1g~10g、10g~20g、20g~30g、30g~40g、或40g~50g，例如0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.11g、0.12g、0.13g、0.14g、0.15g、0.16g、0.17g、0.18g、0.19g、0.2g、0.21g、0.22g、0.23g、0.24g、0.25g、0.26g、0.27g、0.28g、0.29g、0.3g、0.31g、0.32g、0.33g、0.34g、0.35g、0.36g、0.37g、0.38g、0.39g、0.4g、0.41g、0.42g、0.43g、0.44g、0.45g、0.46g、0.47g、0.48g、0.49g、0.5g、0.51g、0.52g、0.53g、0.54g、0.55g、0.56g、0.57g、0.58g、0.59g、0.6g、0.61g、0.62g、0.63g、0.64g、0.65g、0.66g、0.67g、0.68g、0.69g、0.7g、0.71g、0.72g、0.73g、0.74g、0.75g、0.76g、0.77g、0.78g、0.79g、0.8g、0.81g、0.82g、0.83g、0.84g、0.85g、0.86g、0.87g、0.88g、0.89g、0.9g、0.91g、0.92g、0.93g、0.94g、0.95g、0.96g、0.97g、0.98g、0.99g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g）的量存在； 較佳地，該藥物產品包含： （1）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （2）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （3）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （4）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （5）1g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （6）2g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （7）0.03125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （8）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （9）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （10）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （11）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （12）1g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （13）0.015625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （14）0.03125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （15）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （16）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （17）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （18）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）； 任選地，該藥物產品還包括一種或多種治療活性劑，該治療活性劑選自抗細菌劑、β-內醯胺酶抑制劑、抗厭氧菌劑、抗真菌劑、抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因數拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞因數、生長因數、免疫調節劑、前列腺素、抗血管過度增殖化合物或其任意組合； 較佳地，該抗細菌劑選自妥布黴素、左氧氟沙星、萬古黴素、利奈唑胺、替加環素、替吉環素或其任意組合； 較佳地，該β-內醯胺酶抑制劑選自克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦或其任意組合； 較佳地，該抗厭氧菌劑為甲硝唑，該抗真菌劑為黏菌素； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物和任選的治療活性劑分開存在於該藥物產品中，例如存在於不同的製劑中； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體和該頭孢類抗生素或其衍生物以藥物組合物的形式存在於該藥物產品中； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體與該治療活性劑以藥物組合物的形式存在於該藥物產品中； 較佳地，該頭孢類抗生素或其衍生物與該治療活性劑以藥物組合物的形式存在於該藥物產品中； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物與該治療活性劑以藥物組合物的形式存在於該藥物產品中； 較佳地，該藥物產品還包括一種或多種藥用載體。
  13. 申請專利範圍第1項至第10項任一項定義之化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體和頭孢類抗生素或其衍生物在製備預防和/或治療受試者中由細菌引起的感染性疾病的藥物產品中的用途； 較佳地，該細菌具有由β-內醯胺酶引起的耐藥性； 較佳地，該β-內醯胺酶選自：A類β-內醯胺酶、B類金屬β-內醯胺酶、C類β-內醯胺酶、D類β-內醯胺酶或其任意組合； 較佳地，該β-內醯胺酶為B類金屬β-內醯胺酶； 較佳地，該β-內醯胺酶選自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA、超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）或其任意組合； 較佳地，該細菌選自革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或其任意組合； 較佳地，該細菌為革蘭氏陰性菌； 較佳地，該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、艱難梭菌或其任意組合； 較佳地，該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、霍氏腸桿菌、產酸克雷伯菌或其任意組合； 較佳地，該由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染、熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染或其任意組合； 較佳地，該受試者為哺乳動物，例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；其中，特別佳的受試者為人。
  14. 申請專利範圍第1項至第12項任一項之藥物產品，其用於預防和/或治療受試者中由細菌引起的感染性疾病； 較佳地，該細菌具有由β-內醯胺酶引起的耐藥性； 較佳地，該β-內醯胺酶選自：A類β-內醯胺酶、B類金屬β-內醯胺酶、C類β-內醯胺酶、D類β-內醯胺酶或其任意組合； 較佳地，該β-內醯胺酶為B類金屬β-內醯胺酶； 較佳地，該β-內醯胺酶選自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA、超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）或其任意組合； 較佳地，該細菌選自革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或其任意組合； 較佳地，該細菌為革蘭氏陰性菌； 較佳地，該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、艱難梭菌或其任意組合； 較佳地，該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、霍氏腸桿菌、產酸克雷伯菌或其任意組合； 較佳地，該由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染、熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染或其任意組合； 較佳地，該受試者為哺乳動物，例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；其中，特別佳的受試者為人。
  15. 一種預防和/或治療受試者中由細菌引起的感染性疾病的方法，包括給受試者施用預防和/或治療有效量的申請專利範圍第1項至第10項任一項定義之化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體以及至少一種頭孢類抗生素或其衍生物； 較佳地，該細菌具有由β-內醯胺酶引起的耐藥性； 較佳地，該β-內醯胺酶選自：A類β-內醯胺酶、B類金屬β-內醯胺酶、C類β-內醯胺酶、D類β-內醯胺酶或其任意組合； 較佳地，該β-內醯胺酶為B類金屬β-內醯胺酶； 較佳地，該β-內醯胺酶選自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA、SHV、CMY、超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）或其任意組合； 較佳地，該細菌選自革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或其任意組合； 較佳地，該細菌為革蘭氏陰性菌； 較佳地，該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、艱難梭菌或其任意組合； 較佳地，該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、霍氏腸桿菌、產酸克雷伯菌或其任意組合； 較佳地，該由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染、熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染或其任意組合； 較佳地，該受試者為哺乳動物，例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；其中，特別佳的受試者為人。
  16. 申請專利範圍第15項之方法，其中，該化合物（a）選自、或； 較佳地，該頭孢類抗生素選自：頭孢唑啉，頭孢噻林，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢替坦，頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻呋，頭孢米諾，頭孢呱酮，頭孢吡肟，頭孢克定，頭孢喹肟，頭孢喹酮，頭孢唑蘭，頭孢匹羅，頭孢洛林酯、頭孢吡普或其任意組合； 較佳地，該頭孢類抗生素選自：頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟，頭孢唑蘭或其任意組合； 較佳地，該頭孢類抗生素為頭孢他啶； 較佳地，該頭孢類抗生素的衍生物選自該頭孢類抗生素的酯、藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥、溶劑化合物、複合物或代謝物。
  17. 申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中，給受試者施用的該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體與頭孢類抗生素或其衍生物的重量比為：0.5~50:0.5~50，例如0.5~10:0.5~50、10~20:0.5~50、20~30:0.5~50、30~40:0.5~50、40~50:0.5~50、0.5~50:0.5~10、0.5~50:10~20、0.5~50:20~30、0.5~50:30~40、0.5~50:40~50、0.5~10:0.5~10、10~20:10~20、0.5~20:0.5~20、20~30:20~30、30~40: 30~40、40~50: 40~50、1~10:1~10、1~10:1~20、1~20:1~10、1:0.5~50、1:1~32、1:0.5~16、1:1~20、0.5~20:1或0.5~16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、0.5:13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:18、0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、0.5:23、0.5:23.5、0.5:24、0.5:24.5、0.5:25、0.5:25.5、0.5:26、0.5:26.5、0.5:27、0.5:27.5、0.5:28、0.5:28.5、0.5:29、0.5:29.5、0.5:30、0.5:30.5、0.5:31、0.5:31.5、0.5:32、0.5:32.5、0.5:33、0.5:33.5、0.5:34、0.5:34.5、0.5:35、0.5:35.5、0.5:36、0.5:36.5、0.5:37、0.5:37.5、0.5:38、0.5:38.5、0.5:39、0.5:39.5、0.5:40、0.5:40.5、0.5:41、0.5:41.5、0.5:42、0.5:42.5、0.5:43、0.5:43.5、0.5:44、0.5:44.5、0.5:45、0.5:45.5、0.5:46、0.5:46.5、0.5:47、0.5:47.5、0.5:48、0.5:48.5、0.5:49、0.5:50、1:0.5、1.5:0.5、2:0.5、2.5:0.5、3:0.5、3.5:0.5、4:0.5、4.5:0.5、5:0.5、5.5:0.5、6:0.5、6.5:0.5、7:0.5、7.5: 0.5、8: 0.5、8.5: 0.5、9: 0.5、9.5: 0.5、10: 0.5、10.5:0.5、11:0.5、11.5:0.5、12:0.5、12.5: 0.5、13: 0.5、13.5: 0.5、14: 0.5、14.5: 0.5、15: 0.5、15.5: 0.5、16: 0.5、16.5: 0.5、17: 0.5、17.5: 0.5、18: 0.5、18.5: 0.5、19: 0.5、19.5: 0.5、20: 0.5、20.5:0.5、21:0.5、21.5:0.5、22:0.5、22.5: 0.5、23: 0.5、23.5: 0.5、24: 0.5、24.5: 0.5、25: 0.5、25.5: 0.5、26: 0.5、26.5: 0.5、27: 0.5、27.5: 0.5、28: 0.5、28.5: 0.5、29: 0.5、29.5: 0.5、30: 0.5、30.5:0.5、31:0.5、31.5:0.5、32:0.5、32.5: 0.5、33: 0.5、33.5: 0.5、34: 0.5、34.5: 0.5、35: 0.5、35.5: 0.5、36: 0.5、36.5: 0.5、37: 0.5、37.5: 0.5、38: 0.5、38.5: 0.5、39: 0.5、39.5: 0.5、40: 0.5、40.5:0.5、41:0.5、41.5:0.5、42:0.5、42.5: 0.5、43: 0.5、43.5: 0.5、44: 0.5、44.5: 0.5、45: 0.5、45.5: 0.5、46: 0.5、46.5: 0.5、47: 0.5、47.5: 0.5、48: 0.5、48.5: 0.5、49: 0.5、49.5: 0.5或50: 0.5； 較佳地，該方法包括：每施用1克頭孢類抗生素或其衍生物，將化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體以0.02g~50g（例如0.02g~0.1g、0.1g~10g、0.125g~8g、0.25g~4g、0.5g~2g、1g~2g、1g~10g、10g~20g、20g~30g、30g~40g、或40g~50g，例如0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.11g、0.12g、0.13g、0.14g、0.15g、0.16g、0.17g、0.18g、0.19g、0.2g、0.21g、0.22g、0.23g、0.24g、0.25g、0.26g、0.27g、0.28g、0.29g、0.3g、0.31g、0.32g、0.33g、0.34g、0.35g、0.36g、0.37g、0.38g、0.39g、0.4g、0.41g、0.42g、0.43g、0.44g、0.45g、0.46g、0.47g、0.48g、0.49g、0.5g、0.51g、0.52g、0.53g、0.54g、0.55g、0.56g、0.57g、0.58g、0.59g、0.6g、0.61g、0.62g、0.63g、0.64g、0.65g、0.66g、0.67g、0.68g、0.69g、0.7g、0.71g、0.72g、0.73g、0.74g、0.75g、0.76g、0.77g、0.78g、0.79g、0.8g、0.81g、0.82g、0.83g、0.84g、0.85g、0.86g、0.87g、0.88g、0.89g、0.9g、0.91g、0.92g、0.93g、0.94g、0.95g、0.96g、0.97g、0.98g、0.99g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g）的量施用至受試者； 較佳地，按照下述任一項中的量，將化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體以及頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）施用至受試者： （1）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （2）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （3）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （4）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （5）1g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （6）2g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及2g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （7）0.03125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （8）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （9）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （10）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （11）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （12）1g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及1g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （13）0.015625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （14）0.03125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （15）0.0625g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （16）0.125g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （17）0.25g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）；或者 （18）0.5g化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體，以及0.5g頭孢類抗生素或其衍生物（例如頭孢他啶）。
  18. 申請專利範圍第15項至第17項任一項之方法，還包括給受試者施用一種或多種治療活性劑，該治療活性劑選自：抗細菌劑、β-內醯胺酶抑制劑、抗厭氧菌劑、抗真菌劑、抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因數拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞因數、生長因數、免疫調節劑、前列腺素、抗血管過度增殖化合物或其任意組合； 較佳地，該抗細菌劑選自妥布黴素、左氧氟沙星、萬古黴素、利奈唑胺、替加環素、替吉環素或其任意組合； 較佳地，該β-內醯胺酶抑制劑選自克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦或其任意組合； 較佳地，該抗厭氧菌劑為甲硝唑，該抗真菌劑為黏菌素。
  19. 申請專利範圍第15項至第18項任一項之方法，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物和任選的治療活性劑同時或相繼地被施用於受試者；例如，在施用該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體之前、同時或之後，施用治療活性劑；例如，在施用該頭孢類抗生素或其衍生物之前、同時或之後，施用治療活性劑； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體和該頭孢類抗生素或其衍生物以藥物組合物的形式被同時施用於受試者； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體與治療活性劑以藥物組合物的形式被同時施用於受試者； 較佳地，該頭孢類抗生素或其衍生物與治療活性劑以藥物組合物的形式被同時施用於受試者； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體、該頭孢類抗生素或其衍生物與治療活性劑以藥物組合物的形式被同時施用於受試者； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體通過靜脈給藥，肌肉給藥或口服給藥被施用於受試者； 較佳地，該化合物（a）、或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化合物、或其立體異構體按照每天給藥1、2、3或4次的方式被施用於受試者； 較佳地，該頭孢類抗生素或其衍生物通過靜脈給藥，肌肉給藥或口服給藥被施用於受試者； 較佳地，該頭孢類抗生素或其衍生物按照每天給藥1、2、3或4次的方式被施用於受試者； 較佳地，該治療活性劑通過靜脈給藥，肌肉給藥或口服給藥被施用於受試者； 較佳地，該治療活性劑按照每天給藥1、2、3或4次的方式被施用於受試者。
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