CN112930338A - 氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN112930338A CN201980061666.9A CN201980061666A CN112930338A CN 112930338 A CN112930338 A CN 112930338A CN 201980061666 A CN201980061666 A CN 201980061666A CN 112930338 A CN112930338 A CN 112930338A
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Abstract

本发明目的在于提供可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，且更安全、目标物的品质控制容易、制造现场的操作性好、更便宜的(2S,5R)‑5‑(保护氧基氨基)‑哌啶‑2‑羧酸衍生物的制备方法。通式(2)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基。)所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应的步骤，
Figure 599972DEST_PATH_IMAGE001
(式中，PG1表示氨基的保护基，LG表示脱离基团，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基。)

Description

氨基酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及(2S,5R)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物和其合成中间体或它们的盐的制备方法。
背景技术
为了治疗、预防细菌感染症，广泛使用青霉素抗生物质、头孢烯系抗生物质、单细菌系抗生物质、碳青霉烯系抗生物质等β-内酰胺系抗生物质。然而，由于细菌产生的β-内酰胺酶(水解β-内酰胺环的酶)而β-内酰胺系抗生物质的抗菌力降低・失活，β-内酰胺系抗生物质对细菌感染症的治疗・预防效果降低往往成为问题。
因此，与β-内酰胺系抗生物质组合使用，对于对β-内酰胺系抗生物质显示出耐药性的细菌也发挥本来的抗菌作用的β-内酰胺酶抑制剂、其制备方法被各种开发。
(2S,5R)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物已知在二氮杂双环辛烷衍生物等β-内酰胺酶抑制剂的合成中作为有用的中间体。
作为(2S,5R)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法，已知例如专利文献1、专利文献2中记载的制备方法。
具体而言，专利文献1中，记载有：以(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸作为起始原料，经过酯化、N-三氟乙酰基保护而合成N-三氟乙酰基-5-羟基哌啶-2-羧酸烷基酯，然后，在5位羟基作为离去基团导入三氟甲烷磺酰基，与O-苯甲基羟基胺反应，由此制备(2S,5R)-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的方法。
此外，专利文献2中记载有：以(S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯作为起始原料，合成(S)-1-叔丁基-5-氧代哌啶-1,2-二甲酸2-乙基酯，使5位羰基还原而合成2-乙基(2S,5S)-1-叔丁基氧基羰基-5-羟基哌啶-1,2-二甲酸酯，在5位导入离去基团，与N-(苯甲基氧基)-2-硝基苯磺酰胺反应后，使硝基苯磺酰基与叔丁基氧基羰基脱保护，由此制备(2S,5R)-5-(苯甲基氧基氨基)哌啶-2-甲酸乙酯的方法。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]WO2013/180197
[专利文献2]US9120795。
发明内容
发明要解决的问题
然而，上述涉及β-内酰胺酶抑制剂的合成中间体的现有技术具有以下多种技术问题。
专利文献1的制备方法包括所使用的原料、所生成的中间体非常不稳定且需要极低温条件，因此必须在极低温条件下能使用的设备才能制备。此外，所生成的中间体大多为油状，因此难以利用晶析精制，且制备现场中的获取不容易。进而，所生成的中间体的N-保护基为吸电子性高的保护基，因此容易引起2位的异构化，品质的控制困难，因此目标物的品质容易降低。此外，需要高价的溶剂、离去基导入剂。
因此，期望可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，制备现场的操作性好、目标物的品质控制容易、更便宜的工业性的制备方法。
专利文献2的制备方法需要高价的溶剂、试剂，中间体的收率不高。此外，作为试剂使用的偶氮二羧酸二乙基酯因加热、分解时的自反应，可能多量的发热、爆发地进行反应，具有导致反应失控的危险性。进而，作为副产物的三苯基膦氧化合物的后处理、除去困难，因此，目标物的品质控制不容易。
因此，期望更便宜、更安全、目标物的品质控制容易的工业性的制备方法。
如上所述，在作为β-内酰胺酶抑制剂的合成中间体有用的(2S,5R)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法中，期望可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，且更安全、目标物的品质控制容易、制备现场的操作性好、更便宜的工业性的制备方法。
用于解决问题的手段
本发明人等进行深入研究，结果发现可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，且更安全、目标物的品质控制容易、制备现场的操作性好、更便宜的(2S,5R)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法，从而完成本发明。
即，本发明的内容如下所述。
[1]通式(2)所示的化合物的制备方法，其特征在于，具有使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基。)所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应的步骤，
[化1]
Figure 865811DEST_PATH_IMAGE001
（式中，PG1表示氨基的保护基，LG表示离去基团，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基。）
[化2]
Figure 173164DEST_PATH_IMAGE002
(式中，各附号如上述所定义。)。
[2]通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有除去通式(2)所示的化合物的PG2而得到通式(3)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(3)所示的化合物的PG1的步骤，
[化3]
Figure 952901DEST_PATH_IMAGE003
(式中，PG1和PG2各自独立地表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基。)
[化4]
Figure 348110DEST_PATH_IMAGE004
(式中，各附号如上述所定义。)
[化5]
Figure 896903DEST_PATH_IMAGE005
(式中，各附号如上述所定义。)。
[3]通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有除去通式(2)所示的化合物的PG1而得到通式(5)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(5)所示的化合物的PG2而得到通式(4)所示的化合物的步骤，
[化6]
Figure 719366DEST_PATH_IMAGE006
(式中，PG1和PG2各自独立地表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基。)
[化7]
Figure 986399DEST_PATH_IMAGE007
(式中，各附号如上述所定义。)
[化8]
Figure 654141DEST_PATH_IMAGE008
(式中，各附号如上述所定义。)。
[4]通式(1)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(6)所示的化合物与氨基保护化剂进行反应而得到通式(7)所示的化合物或其盐的步骤；
使前述通式(7)所示的化合物与内酯化剂进行反应而得到通式(8)所示的化合物的步骤；使前述通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤；和使前述通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应的步骤，
[化9]
Figure 323020DEST_PATH_IMAGE009
[化10]
Figure 316383DEST_PATH_IMAGE010
(式中，PG1表示氨基的保护基。)
[化11]
Figure 493549DEST_PATH_IMAGE011
(式中，各附号如上述所定义。)
[化12]
Figure 230561DEST_PATH_IMAGE012
(式中，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基，PG1如上述所定义。)
[化13]
Figure 753946DEST_PATH_IMAGE013
(式中，LG表示离去基团，其他各附号如上述所定义。)。
[5]通式(1)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤；和使前述通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应的步骤，
[化14]
Figure 652632DEST_PATH_IMAGE014
(式中，PG1表示氨基的保护基。)
[化15]
Figure 894258DEST_PATH_IMAGE015
(式中，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基，PG1如上述所定义。)
[化16]
Figure 169381DEST_PATH_IMAGE016
(式中，LG表示离去基团，其他各附号如上述所定义。)。
[6] 通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基。)所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应而得到通式(2)所示的化合物的步骤；除去前述通式(2)所示的化合物的PG2而得到通式(3)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(3)所示的化合物的PG1的步骤，
[化17]
Figure 547273DEST_PATH_IMAGE017
(式中，PG1表示氨基的保护基，LG表示离去基团，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基。)
[化18]
Figure 882439DEST_PATH_IMAGE018
(式中，各附号如上述所定义。)
[化19]
Figure 532732DEST_PATH_IMAGE019
(式中，各附号如上述所定义。)
[化20]
Figure 611547DEST_PATH_IMAGE020
(式中，各附号如上述所定义。)。
[7] 通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基。)所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应而得到通式(2)所示的化合物的步骤；除去前述通式(2)所示的化合物的PG1而得到通式(5)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(5)所示的化合物的PG2而得到通式(4)所示的化合物或其盐的步骤，
[化21]
Figure 109524DEST_PATH_IMAGE021
(式中，PG1表示氨基的保护基，LG表示离去基团，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基。)
[化22]
Figure 881171DEST_PATH_IMAGE022
(式中，各附号如上述所定义。)
[化23]
Figure 300651DEST_PATH_IMAGE023
(式中，各附号如上述所定义。)
[化24]
Figure 183156DEST_PATH_IMAGE024
(式中，各附号如上述所定义。)。
[8]根据[1]、[6]或[7]所述的制备方法，其特征在于，PG1为氨基甲酸酯系保护基或酰胺系保护基，其σp -值为1.00以下。
[9]根据[1]和[6]~[8]中任一项所述的制备方法，其特征在于，LG为磺酰基氧基。
[10]根据[1]和[6]~[9]中任一项所述的制备方法，其特征在于，使通式(1)所示的化合物与通式：PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基，其他各附号如上述所定义。)所示的羟基胺衍生物在10℃~70℃的温度下进行反应。
[11]下述式(1a)、(1b)、(2a)、(2b)、(3b)、(5a)或(9b)所示的化合物。
[化25]
Figure 270061DEST_PATH_IMAGE025
(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，Ac表示乙酰基，Ns表示对硝基苯磺酰基氧基，Bn表示苯甲基。)。
发明效果
根据本发明，可提供可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，且更安全、目标物的品质控制容易、制备现场的操作性好、更便宜的(2S,5R)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法。
具体而言，关于本发明的制备方法，作为以哌啶酸为基本结构的化合物，通过采用在5位导入离去基团且在1位导入吸电子性低的胺保护基的化合物，可在温和的条件下抑制2位的异构化的同时进行羟基胺化，因此可制备高品质的目标物。进一步，本发明的制备方法通过氨基的保护、羧基的酯化，可降低生成的中间体的极性，提高该中间体在有机溶剂中的溶解性、结晶性。由此，提高生成的中间体的精制效率，此外，可提高在制备现场的操作性。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
[说明书中的术语]
以下，针对本发明中的通式中的各附号和术语进行说明。
PG1和PG2各自独立地表示氨基的保护基。
作为氨基的保护基，只要是保护氨基的基团则没有特别限定，可举出公知的氨基的保护基。优选举出氨基甲酸酯系保护基、酰胺系保护基、磺酰胺系保护基。
作为氨基甲酸酯系保护基，可举出例如甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、烯丙基氧基羰基等脂肪族系氧基羰基；苯甲基氧基羰基、对甲基氧基苯甲基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基等芳族系氧基羰基。
作为酰胺系保护基，可举出例如甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基等。它们之中，作为吸电子性低的酰胺系保护基，可举出乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基等烃系酰基。此外，作为吸电子性高的酰胺系保护基，可举出三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤素取代烃系酰基。
作为磺酰胺系保护基，可举出例如甲烷磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三异丙基苯磺酰基等烃磺酰胺系保护基；邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、邻,对-二硝基苯磺酰基等硝基苯磺酰胺系保护基。
PG3表示羟基的保护基。
作为羟基的保护基，可举出公知的羟基的保护基。可举出例如醚系保护基、缩醛系保护基、甲硅烷基醚系保护基、酰基系保护基。
作为醚系保护基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等链状烷基醚系保护基；环戊基、环己基等环状烷基醚系保护基；苯甲基、对甲基氧基苯甲基、三苯甲基等芳族醚系保护基。
作为缩醛系保护基，可举出例如甲基氧基甲基、甲基氧基乙基、乙基氧基甲基、乙基氧基乙基等链状缩醛系保护基；四氢吡喃基等环状缩醛系保护基。
作为甲硅烷基醚系保护基，可举出例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等烃系甲硅烷基。
作为酰基系保护基，可举出例如乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基等烃系酰基；三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤素取代烃系酰基。
LG表示离去基团。
作为离去基团，可举出例如磺酰基氧基、卤素原子等公知的离去基团。
作为磺酰基氧基，可举出例如甲烷磺酰基氧基、三氯甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基等烷基磺酰基氧基；苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基；对硝基苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基等硝基苯磺酰基氧基。
作为卤素原子，可举出氟、氯、溴、碘。
R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基。
作为碳原子数1~8的烃基，可优选举出碳原子数1~8的脂肪族烃基、碳原子数6~8的芳族烃基。
作为碳原子数1~8的脂肪族烃基，可举出碳原子数1~8的烷基、碳原子数2~8的烯基、碳原子数2~8的炔基，它们可以为直链状、支链状或环状中任一者。
作为碳原子数6~8的芳族烃基，可举出苯基、苯甲基、甲苯基、苯基乙基等。
作为“可以具有取代基的”中的“取代基”，可举出例如氧代基、羟基、碳原子数1~8的烷基、碳原子数2~8的烯基、碳原子数2~8的炔基、碳原子数1~8的烷基氧基、碳原子数2~8的烯基氧基、碳原子数2~8的炔基氧基、碳原子数1~8的酰基、碳原子数1~8的酰氧基、卤素原子等。这些取代基可在能取代的任意位置上以能取代的任意数取代。
作为碳原子数1~8的烷基，为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和它们的异构体。
作为碳原子数2~8的烯基，为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和它们的异构体。
作为碳原子数2~8的炔基，为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基和它们的异构体。
作为碳原子数1~8的烷基氧基，为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基和它们的异构体。
作为碳原子数2~8的烯基氧基，为乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基、庚烯基氧基、辛烯基氧基和它们的异构体。
作为碳原子数2~8的炔基氧基，为乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基、庚炔基氧基、辛炔基氧基和它们的异构体。
作为碳原子数1~8的酰基，为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基和它们的异构体。
作为碳原子数1~8的酰氧基，为甲酰氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、戊酰基氧基、己酰基氧基、庚酰基氧基、辛酰基氧基和它们的异构体。
作为卤素原子，可举出氟、氯、溴、碘。
作为R的式量，为键合的化合物实质上溶于有机溶剂的式量即可，作为下限，没有特别限定，作为上限，从在溶剂中的溶解性等操作性的观点出发，通常为300以下、优选为250以下、更优选为200以下、进一步优选为150以下、特别优选为100以下。例如甲基的式量为15，苯甲基的式量为91。
M表示金属原子。
作为“金属原子”，可举出公知的金属，可举出例如碱金属、碱土金属、过渡金属。
作为碱金属，可举出锂、钠、钾、铷、铯、钫。
作为碱土金属，可举出铍、镁、钙、锶、钡。
作为过渡金属，可举出例如钛、锆、铪、钒、铌、钽、铋、锑等。
M优选为碱金属、碱土金属，从原料的获取性、成本的观点出发，更优选为锂、钠、钾、铯、镁、钙、钡，特别优选为钠、钾。
[本发明的制备路线]
本发明的制备路线A和B包含以下步骤。
制备路线A和B
[化26]
Figure 212609DEST_PATH_IMAGE026
即，制备路线A和B为由上述通式(1)所示的化合物制备通式(4)所示的化合物的方法。
制备路线A为具有步骤1、步骤2和步骤3的制备路线，制备路线B为具有步骤1、步骤4和步骤5的制备路线。
此外，本发明的制备路线C包含以下步骤。
制备路线C
[化27]
Figure 650544DEST_PATH_IMAGE027
即，制备路线C为由上述式(6)所示的化合物制备作为步骤1的起始物质的通式(1)所示的化合物的制备路线。
此外，本发明的制备路线A和B可以分别进一步具有制备路线C。
本发明的制备路线A、B和C通过采用吸电子性低的保护基作为哌啶酸骨架的氨基的保护基，难以引起哌啶酸骨架的2位的取代基的异构化，因此从得到高纯度的中间体的观点出发，是优异的。
此外，制备路线A和B所共通的步骤1中，作为起始物质，使用稳定的化合物即通式(1)所示的化合物，因此可在温和的条件下进行反应。此外，即使通式(1)所示的化合物作为未反应物残留时，除去也容易。如此，步骤1是适于工业制备的步骤，是本发明的特征性的步骤。
此外，制备路线C中，作为中间体而生成的化合物多为极性低且结晶性高的化合物，可高效地进行萃取、重结晶等操作，因此适于工业制备。
[本发明的制备方法]
本说明书中，制备方法1~7分别指以下的制备方法。
制备方法1：具有步骤1的制备方法
制备方法2：具有步骤2和3的制备方法
制备方法3：具有步骤4和5的制备方法
制备方法4：具有步骤6、7、8和9的制备方法
制备方法5：具有步骤8和9的制备方法
制备方法6：具有步骤1、2和3的制备方法
制备方法7：具有步骤1、4和5的制备方法
以下，对于本发明的制备方法，详细进行说明。
＜制备方法1＞
[化28]
Figure 287805DEST_PATH_IMAGE028
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法1具有使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应而得到通式(2)所示的化合物的步骤(步骤1)。
[步骤1]
(原料)
通式(1)所示的化合物可通过任意公知的方法制备，优选通过后述制备方法4或制备方法5制备。
通式(1)中，作为离去基团LG，只要进行与羟基胺衍生物的反应则没有特别限定，优选为磺酰基氧基。
作为磺酰基氧基，可举出例如甲烷磺酰基氧基等烷基磺酰基氧基；三氯甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基等卤化烷基磺酰基氧基；苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基；对硝基苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、邻,对-二硝基苯磺酰基氧基等硝基芳基磺酰基氧基。
它们之中，优选为芳基磺酰基氧基、硝基芳基磺酰基氧基。进一步，从离去能高、在温和的条件下进行离去反应这样的观点出发，更优选为硝基芳基磺酰基氧基，从成本的观点出发，进一步优选为对硝基苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基，从副产物的生成少这样的观点出发，特别优选为对硝基苯磺酰基氧基。
若离去基团LG的离去能过低，则可能反应不会高效进行而需要高温，如果过高，则可能在热、碱性条件化下变得不稳定，作为副产物的离去体增加而品质和收率降低。
在此，“离去能”表示反应性的高低，其与离去后的离去基团LG的共轭酸的稳定性的高低成比例。此外，该共轭酸的稳定性的高低可根据例如酸解离常数pKa的值而推定，pKa的值越大则稳定性越高。
作为离去基团LG的离去能的大小(离去基团的共轭酸的pKa的大小)，作为下限，从抑制副产物的观点出发，通常为-13以上、优选为-10以上、更优选为-6以上，作为上限，从反应性的观点出发，通常为-1.5以下，优选为-2以下、更优选为-2.5以下。
例如甲烷磺酸的pKa为-2.6、硫酸的pKa为-3。在此，三氟甲烷磺酸的pKa为-14，作为离去基团LG不优选。
通式(1)和(2)中，作为氨基的保护基PG1，吸电子性越低则异构化越被抑制，因此从品质・纯度的观点出发，优选为吸电子性低的氨基的保护基。
在此，“吸电子性”是指针对分子的特定的位置使电子密度减弱的效果。吸电子性的大小已知与A survey of Hammett substituent constants and resonance and fieldparameters(Chem.Rev. 1991, 91, 165-195)所述的σp -(以下有时称为取代基常数。)的值成比例。
作为PG1的吸电子性的大小，取代基常数的值，作为上限，通常为1.2以下，从抑制异构化的观点出发，优选为1.00以下、更优选为0.9以下、特别优选为0.85以下，作为下限，通常为-0.3以上、优选为-0.2以上、更优选为-0.1以上、特别优选为0以上。
例如，取代基常数的值为1.06的对硝基苯甲基磺酰基、取代基常数的值为1.09的三氟乙酰基由于吸电子性高，因此作为PG1不优选。
作为吸电子性低的氨基的保护基PG1，优选为氨基甲酸酯系保护基和吸电子性低的酰胺系保护基。作为氨基甲酸酯系保护基，可举出甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、烯丙基氧基羰基等脂肪族系氧基羰基；苯甲基氧基羰基、对甲基氧基苯甲基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、9-芴甲基氧基羰基等芳族系氧基羰基，作为吸电子性低的酰胺系保护基，可举出乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基等烃系酰基。
它们之中，从脱保护的容易性的观点出发，作为PG1，更优选为叔丁基氧基羰基和乙酰基。
作为取代基常数的值，叔丁氧基羰基为0.64、乙酰基为0.84。
通式(2)和上述羟基胺衍生物中，作为氨基的保护基PG2，从羟基胺衍生物的反应性的观点出发，优选为吸电子性高的氨基的保护基。
作为PG2的吸电子性的大小，σp -大于1即可。
作为吸电子性高的氨基的保护基PG2，可举出磺酰胺系保护基，从脱保护的容易性的观点出发，优选为邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基和邻,对-二硝基苯磺酰基等硝基苯磺酰基系保护基。
通式(2)和上述羟基胺衍生物中，作为羟基的保护基PG3，从提高羟基胺衍生物的反应性这样的观点出发，优选为醚系保护基，从脱保护的容易性的观点出发，更优选为芳族醚系保护基，特别优选为苯甲基和对甲氧基苯甲基。
作为羟基胺衍生物，只要反应进行则没有特别限定，从反应性和原料的获取性和成本的观点出发，优选为N-(对硝基苯磺酰基)-O-苯甲基-羟基胺。在羟基胺衍生物中氨基为游离的化合物对热不稳定且容易分解，可能纯度降低，因此优选使用氨基被保护的物质。
羟基胺衍生物可以使用市售品，也可以利用任意公知的方法制备而使用。制备羟基胺衍生物使用时，可以将预先制备的物质在反应体系中添加，也可以在反应体系内制备而直接使用。
羟基胺衍生物的使用量相对于通式(1)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、品质和成本的观点出发，通常为10摩尔当量以下、优选为3摩尔当量以下、更优选为2摩尔当量以下。
步骤1优选在碱的存在下、在溶剂中进行。
作为碱，只要反应进行则没有特别限定，可举出叔胺类、吡啶类、有机强碱、金属氨基化物、烷基金属化合物、金属氢化物、金属醇盐、碳酸盐、磷酸盐、金属氢氧化物和氰化物等。步骤1中使用的碱可以单独使用1种，也可以以任意组合和比例使用2种以上。
作为叔胺类，可举出例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
作为吡啶类，可举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
作为有机强碱，可举出例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍等。
作为金属氨基化物，可举出例如氨基化锂、乙基氨基化钠、二乙基氨基化钙、二异丙基氨基化锂、苯甲基氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、吲哚锂、吡咯钠、吡咯锂、吡咯钾、吡咯烷钾、二乙基吡咯铝、乙基二吡咯铝、三吡咯铝、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠等。
作为烷基金属化合物，可举出例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁等。
作为金属氢化物，可举出例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、氢化铯等。
作为金属醇盐，可举出例如甲醇锂、乙醇锂、丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁醇钾等。
作为碳酸盐，可举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等。
作为磷酸盐，可举出例如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾等。
作为金属氢氧化物，可举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
作为氰化物，可举出例如氰化钠、氰化钾等。
若所使用的碱的碱性过弱，则羟基胺衍生物可能未进行活性化、反应未进行，若碱性过强，则2位的异构化、副产物增加，纯度可能降低，进一步若碱性强，则引起基质的酯部分的水解，纯度可能降低。
因此，作为碱，优选为吡啶类、碳酸盐、金属氢化物和金属醇盐，更优选为碳酸盐，进一步优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
碱的使用量相对于通式(1)所示的化合物，作为下限，通常为0.1摩尔当量以上，从生产率的观点出发，优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、品质和成本的观点出发，通常为10摩尔当量以下、优选为3摩尔当量以下、更优选为2摩尔当量以下。
作为溶剂，只要反应进行，则没有特别限定，可使用有机溶剂或水性溶剂，从反应性的观点出发，优选使用有机溶剂。
作为有机溶剂，可使用例如选自醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、碱性有机溶剂中的至少1种溶剂。
作为醇溶剂，可举出通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。可优选使用具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，可更优选使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲基醇、苯基乙基醇或它们的异构体醇等。
作为酯溶剂，可使用例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯。
作为醚溶剂，可使用例如二乙基醚、二正丁基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、叔丁基甲基醚等链状醚；环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷等环状醚。
作为酮溶剂，可使用例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮。
作为腈溶剂，可使用例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈、异戊腈等脂肪族腈；苯腈等芳族腈。
作为酰胺溶剂，可使用例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非质子性酰胺。
作为亚砜溶剂，可使用例如二甲基亚砜等非质子性亚砜。
作为烃溶剂，可使用己烷、环己烷、庚烷、环庚烷等脂肪族烃；甲苯、二甲苯等芳族烃。
作为碱性有机溶剂，可使用例如吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等吡啶系溶剂。
作为溶剂，从反应性的观点出发，优选为酰胺类、醚系溶剂和烃类、更优选为酰胺类，从成本和原料的获取性的观点出发，进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
溶剂可以单独使用上述有机溶剂，也可以以任意比例混合使用2种以上。
关于溶剂的使用量，相对于通式(1)所是的化合物1kg，作为下限，通常为1L以上，从操作性的观点出发，优选为2L以上、进一步优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常为30L以下、优选为20L以下、更优选为10L以下。
(反应条件)
反应温度可根据所使用的碱、溶剂而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0℃以上、优选为10℃以上、更优选为15℃以上、进一步优选为20℃以上、特别优选为25℃以上，作为上限，从品质和成本的观点出发，通常为100℃以下、优选为70℃以下、更优选为65℃以下、进一步优选为60℃以下、特别优选为55℃以下。
反应温度若过低，则可能反应的进行变慢而生产率降低，若过高，则离去体、2位异构体增加，所得化合物的品质可能降低。
反应时间可根据所用的碱、溶剂而不同，从生产率的观点出发，通常为1小时~120小时、优选为12小时~72小时。
反应时的压力通常为常压。
使通式(1)所示的化合物与羟基胺衍生物在碱存在下进行反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内将通式(1)所示的化合物、羟基胺衍生物、和碱的任一种以上的成分与溶剂一同供给并将其作为底液（敷液），在反应条件下将剩余的成分作为供给液供给，由此可进行反应。从可在控制反应液的温度和pH的同时进行反应的观点出发，它们的供给顺序优选为：在反应器内使通式(1)所示的化合物、羟基胺衍生物与溶剂一起供给并将其作为底液，在反应条件下加入碱进行反应的供给方法。在反应体系内存在过量的碱时，可能生成过反应物。碱可以从最初起在反应体系中存在，也可以在中途供给。此外，可以一次性供给，也可以分多次供给。
(后处理)
反应液可直接供于下一步骤，通常以实施中和、分液、过滤等处理后的有机层的形式供给。此外，通过浓缩、晶析等分离手段，可以从有机层分离该产物而供给，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等精制手段进一步精制后供给。
步骤1的反应可以不经过不稳定的中间体而稳定地得到通式(2)所示的化合物。特别地，从利用吸电子性低的保护基而可抑制2位的异构化、和氨基的脱保护容易的观点出发，下述式(2a)所示的化合物特别优选。应予说明，该化合物为新型化合物。
[化29]
Figure 760375DEST_PATH_IMAGE029
(式中，Boc表示叔丁基氧基羰基，Ns表示对硝基苯磺酰基，Bn表示苯甲基，Me表示甲基。)。
作为通式(2)所示的化合物，可形成水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，其形态可根据所使用的原料和溶剂等而不同，而且只要不抑制目标反应则不特别限定其形态。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(2)所示的化合物”是指通式(2)所示的化合物和其溶剂合物两者。
＜制备方法2＞
[化30]
Figure 873824DEST_PATH_IMAGE030
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法2特征在于，其具有
使通式(2)所示的化合物与PG2脱保护剂进行反应而得到通式(3)所示的化合物或其盐的步骤(步骤2)；和
使通式(3)所示的化合物或其盐与PG1脱保护剂进行反应而得到通式(4)所示的化合物或其盐的步骤(步骤3)。
[步骤2]
步骤2是使通式(2)所示的化合物与PG2脱保护剂进行反应而得到通式(3)所示的化合物或其盐的步骤。
(原料)
作为PG2脱保护剂，只要可除去氨基的保护基PG2即可，没有特别限定，可使用酸、碱、氧化剂、还原剂、金属催化剂、仲胺、硫醇化合物、氟化物盐等公知的脱保护剂进行。
PG2为硝基苯磺酰基系保护基时，优选使用硫醇化合物进行氨基的脱保护。
作为硫醇化合物，只要可使被硝基苯磺酰胺系保护基保护的氨基脱保护则没有特别限定，可举出烷基硫醇、芳基硫醇、巯基羧酸等。
作为烷基硫醇，可举出例如乙烷硫醇、1-丙烷硫醇、2-丙烷硫醇、1-丁烷硫醇、2-丁烷硫醇、1-戊烷硫醇、辛烷硫醇、癸烷硫醇、十二烷硫醇、十五烷硫醇等。
作为芳基硫醇，可举出例如硫酚、甲基苯硫醇、二甲基苯硫醇、乙基苯硫醇、二乙基苯硫醇、萘硫醇等。
作为巯基羧酸，可举出例如巯基乙酸、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、3-巯基丁烷酸、2-巯基异丁酸、3-巯基异丁酸、3-巯基-3-甲基丁酸、2-巯基戊酸、3-巯基异戊酸、4-巯基戊酸、3-苯基-3巯基丙酸等。
作为硫醇化合物，从原料的获取性与成本的观点出发，优选为巯基羧酸，更优选为巯基乙酸。
PG2脱保护剂的使用量只要为可除去PG2的量则没有特别限定，相对于通式(2)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度、成本的观点出发，通常为20摩尔当量以下、优选为15摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
步骤2优选在碱的存在下、在溶剂中进行。
作为碱，可举出只要反应进行则没有特别限定，可举出叔胺类、吡啶类、有机强碱、金属氨基化物、烷基金属化合物、金属氢化物、金属醇盐、碳酸盐、磷酸盐、金属氢氧化物和氰化物等。步骤2中使用的碱可以单独使用1种，也可以以任意的组合和比例使用2种以上。
作为叔胺类，可举出例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
作为吡啶类，可举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
作为有机强碱，可举出例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍等。
作为金属氨基化物，可举出例如氨基化锂、乙基氨基化钠、二乙基氨基化钙、二异丙基氨基化锂、苯甲基氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、吲哚锂、吡咯钠、吡咯锂、吡咯钾、吡咯烷钾、二乙基吡咯铝、乙基二吡咯铝、三吡咯铝、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠等。
作为烷基金属化合物，可举出例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁等。
作为金属氢化物，可举出例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、氢化铯等。
作为金属醇盐，可举出例如甲醇锂、乙醇锂、丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁醇钾等。
作为碳酸盐，可举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等。
作为磷酸盐，可举出例如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾等。
作为金属氢氧化物，可举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
作为氰化物，可举出例如氰化钠、氰化钾等。
这些碱中，从碱性的强度的观点出发，优选为叔胺、吡啶类、碳酸盐、金属氢化物、金属醇盐、金属氢氧化物，更优选为碳酸盐，进一步优选为碳酸钾、碳酸铯。
若碱的碱性过弱，则硫醇化合物未充分进行活性化，反应的进行可能变慢，若碱性过强，则引起2位的羧酸酯的脱酯化，反应产物的纯度和收率可能降低。
碱的使用量相对于通式(2)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度、成本的观点出发，通常为20摩尔当量以下、优选为15摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
作为溶剂，只要反应进行，则没有特别限定，可使用有机溶剂或水性溶剂，从反应性的观点出发，优选使用有机溶剂。
作为有机溶剂，可使用例如选自醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、碱性有机溶剂中的至少1种溶剂。
作为醇溶剂，可举出通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。优选为具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲基醇、苯基乙基醇或它们的异构体醇。
作为酯溶剂，可使用例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯。
作为醚溶剂，可使用例如二乙基醚、二正丁基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、叔丁基甲基醚等链状醚；环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷等环状醚。
作为酮溶剂，可使用例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮。
作为腈溶剂，可使用例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈、异戊腈等脂肪族腈；苯腈等芳族腈。
作为酰胺溶剂，可使用例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非质子性酰胺。
作为亚砜溶剂，可使用例如二甲基亚砜等非质子性亚砜。
作为烃溶剂，可使用例如己烷、环己烷、庚烷、环庚烷等脂肪族烃；甲苯、二甲苯等芳族烃。
作为碱性有机溶剂，可使用例如吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等吡啶系溶剂。
作为溶剂，从反应产物的纯度的观点出发，优选为通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。从抑制基于酯交换的杂质的观点出发，更优选为与通式(2)所示的化合物的R相同的碳原子数的具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，从成本和原料的获取性的观点出发，进一步优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等具有碳原子数1~3的脂肪族烃基的醇和苯甲基醇。
溶剂可以单独使用上述有机溶剂，也可以以任意比例混合使用2种以上。
溶剂的使用量相对于通式(2)所示的化合物1kg，作为下限，从操作性的观点出发，通常为1L以上、优选为2L以上、更优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率、成本的观点出发，通常为30L以下、优选为20L以下、更优选为15L以下。
(反应条件)
反应温度可根据所使用的PG2脱保护剂、碱、溶剂等而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常0℃以上、优选为5℃以上，更优选为10℃以上，作为上限，从反应产物的纯度和成本的观点出发，通常60℃以下、优选为50℃以下、更优选为40℃以下。
反应时间可根据所使用的PG2脱保护剂、碱、溶剂等而不同，从生产率的观点出发，通常0.5小时~48小时、优选为1~24小时。
反应时的压力通常为常压。
使通式(2)所示的化合物与PG2脱保护剂反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使通式(2)所示的化合物和PG2脱保护剂的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。碱可以从最初起在反应体系中存在，也可以在中途供给，此外，可以一次性供给，也可以分多次供给。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。
通式(3)所示的化合物的形态通常为游离胺体，只要反应进行则不特别限定其形态，可形成盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物。通式(3)所示的化合物的形态可根据所使用的原料和溶剂等而适当选择期望的形态。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(3)所示的化合物”是指通式(3)所示的化合物和其溶剂合物两者，“通式(3)所示的化合物的盐”是指通式(3)所示的化合物的盐和其盐的溶剂合物两者。
以游离胺体形式得到通式(3)所示的化合物时，根据期望，按照常规方法，可转换为其盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，以盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物形式得到通式(3)所示的化合物时，根据期望，按照常规方法，可转换为游离胺体。
作为通式(3)所示的化合物的盐，可举出无机酸盐、有机酸盐。
作为无机酸盐，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、多聚磷酸盐等。
作为有机酸盐，可举出可举出例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等羧酸盐；甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐等磺酸盐。
作为通式(3)所示的化合物的盐，优选为无机酸盐，从结晶性好且工业获取容易出发，更优选为盐酸盐。
[步骤3]
步骤3是使通式(3)所示的化合物或其盐与PG1脱保护剂进行反应而得到通式(4)所示的化合物或其盐的步骤。
得到通式(4)所示的化合物的盐时，例如可同时进行通式(3)所示的化合物的氨基的保护基PG1的除去和盐形成，除去PG1后，可形成盐。
同时进行PG1的除去和盐形成时，例如通过使通式(3)所示的化合物与PG1脱保护剂进行反应而除去PG1，可得到通式(4)所示的化合物的盐。除去PG1后，形成盐时，例如使通式(3)所示的化合物与PG1脱保护剂反应而得到通式(4)所示的化合物的游离胺体后，通过与形成盐的酸进行反应，可得到通式(4)所示的化合物的盐。
(原料)
作为PG1脱保护剂，只要能除去PG1，则没有特别限定，可使用酸、碱、氧化剂、还原剂、金属催化剂、仲胺、硫醇化合物、氟化物盐等公知的脱保护剂。
例如PG1为叔丁基氧基羰基或乙酰基时，作为PG1脱保护剂，可使用酸除去PG1。
作为酸，可使用选自无机酸和有机酸中的至少1种酸。
作为无机酸，可使用例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸等。
作为有机酸，可使用例如乙酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖醛酸、葡糖酸等羧酸；甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基乙磺酸、三氟甲烷磺酸等磺酸。
作为酸，从原料的获取性和成本的观点出发，优选为三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸，更优选为盐酸。
PG1脱保护剂的使用量只要为可除去PG1的量则没有特别限定，相对于通式(3)所示的化合物或其盐，作为下限，从生产率的观点出发，通常0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度、成本的观点出发，通常20摩尔当量以下、优选为15摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
步骤3优选为在溶剂中进行。
作为溶剂，只要反应进行，则没有特别限定，可使用有机溶剂或水性溶剂，从反应性的观点出发，优选使用有机溶剂。有机作为溶剂，从反应产物的纯度的观点出发，优选为通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。从抑制基于酯交换的杂质的观点出发，更优选为与通式(2)所示的化合物的R相同的碳原子数的具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，从成本和原料的获取性的观点出发，进一步优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等具有碳原子数1~3的脂肪族烃基的醇和苯甲基醇。
关于溶剂的使用量，相对于通式(3)所示的化合物或其盐1kg，作为下限，从操作性的观点出发，通常1L以上、优选为2L以上、更优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常30L以下、优选为20L以下、更优选为15L以下。
(反应条件)
反应温度可根据所使用的PG1脱保护剂、溶剂等而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常20℃以上、优选为25℃以上、更优选为30℃以上，作为上限，从反应产物的纯度和成本的观点出发，通常80℃以下、优选为70℃以下、更优选为60℃以下。
反应时间可根据所使用的PG1脱保护剂、溶剂等而不同，从生产率的观点出发，通常0.5小时~24小时、优选为1小时~12小时。
反应时的压力通常为常压。
使通式(3)所示的化合物或其盐与PG1脱保护剂反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使通式(3)所示的化合物和PG1脱保护剂的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。使用酸作为PG1脱保护剂时，酸可以从最初起在反应体系中存在，也可以在中途供给，此外，可以一次性供给，也可以分多次供给。
通式(3)所示的化合物的PG1保护基为叔丁基氧基羰基时，由于在脱保护时作为副产物的气体会产生异丁烯和二氧化碳，因此为了控制这些气体的产生量同时进行反应，优选通过在反应器内使酸与溶剂一起供给并作为底液，在反应条件下供给通式(3)所示的化合物和溶剂作为供给液，由此进行反应。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。
通式(4)所示的化合物的形态只要反应进行则没有特别限定，可以为游离胺体，且可形成盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物。通式(4)所示的化合物的形态可根据所使用的原料和溶剂等而适当选择期望的形态。
以游离胺体形式得到通式(4)所示的化合物时，根据期望，按照常规方法，可转换为其盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，以盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物形式得到通式(4)所示的化合物时，根据期望，按照常规方法，可转换为游离胺体。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(4)所示的化合物”是指通式(4)所示的化合物和其溶剂合物两者，“通式(4)所示的化合物的盐”是指通式(4)所示的化合物的盐和其盐的溶剂合物两者。
本发明中，通式(4)所示的化合物的形态优选为盐。
作为通式(4)所示的化合物的盐，可举出无机酸盐、有机酸盐。
作为无机酸盐，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、多聚磷酸盐等。
作为有机酸盐，可举出例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等羧酸盐；甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐等磺酸盐。
作为通式(4)所示的化合物的盐，优选为无机酸盐，由于结晶性好且工业获取容易，因此更优选为盐酸盐。
将通式(4)所示的化合物转换为盐时，使用形成盐的酸即可。
作为酸，只要形成盐即可，没有特别限定，可使用选自无机酸和有机酸中的至少1种的酸。
作为无机酸，可使用例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、多聚磷酸等。
作为有机酸，可使用例如乙酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖醛酸、葡糖酸等羧酸；甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基乙磺酸、三氟甲烷磺酸等磺酸。
作为酸，从原料的获取性和成本的观点出发，优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸，更优选为盐酸。
酸的使用量相对于通式(4)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度和成本的观点出发，通常20摩尔当量以下、优选为15摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
使通式(4)所示的化合物与酸反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使通式(4)所示的化合物和酸的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。
步骤3中，更优选通式(5)所示的化合物的氨基的保护基PG2的除去和盐形成同时进行。
＜制备方法3＞
[化31]
Figure 799055DEST_PATH_IMAGE031
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法3其特征在于，具有
使通式(2)所示的化合物与PG1脱保护剂进行反应而得到通式(5)所示的化合物或其盐的步骤(步骤4)；和
使通式(5)所示的化合物或其盐与PG2脱保护剂进行反应而得到通式(4)所示的化合物或其盐的步骤(步骤5)。
[步骤4]
步骤4为使通式(2)所示的化合物与PG1脱保护剂进行反应而得到通式(5)所示的化合物或其盐的步骤。
(原料)
作为PG1脱保护剂，可使用与前述步骤3相同的PG1脱保护剂。
PG1脱保护剂的使用量只要为可除去PG1的量则没有特别限定，相对于通式(2)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为3摩尔当量以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常20摩尔当量以下、优选为15摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
步骤4可在溶剂中进行。
作为溶剂，只要反应进行则没有特别限定，可使用有机溶剂。有机作为溶剂，从反应产物的纯度的观点出发，优选为通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。从抑制基于酯交换的杂质的观点出发，更优选为与通式(2)所示的化合物的R相同的碳原子数的具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，从成本和原料的获取性的观点出发，进一步优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等具有碳原子数1~3的脂肪族烃基的醇和苯甲基醇。
溶剂可以单独使用上述有机溶剂，也可以以任意的比例混合2种类以上而使用。
作为溶剂的使用量，相对于通式(2)所示的化合物1kg，作为下限，通常为1L以上，从操作性的观点出发，优选为2L以上、进一步优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常为30L以下、优选为20L以下、更优选为15L以下。
(反应条件)
反应温度可根据所使用的PG1脱保护剂、溶剂等而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常为20℃以上、优选为25℃以上、更优选为30℃以上，作为上限，从反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为80℃以下、优选为70℃以下、更优选为60℃以下。
反应时间可根据所使用的PG1脱保护剂、溶剂等而不同，从生产率的观点出发，通常为0.5小时~24小时、优选为1小时~12小时。
反应时的压力通常为常压。
使通式(2)所示的化合物与PG1脱保护剂反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使通式(2)所示的化合物和PG1脱保护剂的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。使用酸作为PG1脱保护剂时，酸可以从最初起在反应体系中存在，也可以在中途供给。此外，可以一次性供给，也可以分多次供给。
通式(2)所示的化合物的PG1保护基为叔丁基氧基羰基时，由于在脱保护时作为副产物的气体会产生异丁烯和二氧化碳，因此为了控制这些气体的产生量同时进行反应，优选通过在反应器内使酸与溶剂一起供给并作为底液，在反应条件下供给通式(2)所示的化合物和溶剂作为供给液，由此进行反应。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。
应予说明，通式(5)所示的化合物中，下述式(5a)所示的化合物为新型的化合物。该化合物由于结晶性高，因此可以不进行色谱等复杂的精制而容易地与反应副产物分离，因此适用于工业制备。
[化32]
Figure 695467DEST_PATH_IMAGE032
(式中，Ns表示对硝基苯磺酰基，Bn表示苯甲基，Me表示甲基。)。
通式(5)所示的化合物的形态通常为游离胺体，只要反应进行则不特别限定其形态，可形成盐。通式(5)所示的化合物的形态可根据所使用的原料和溶剂等而适当选择期望的形态。
以游离胺体形式得到通式(5)所示的化合物时，根据期望，按照常规方法，可转换为其盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，以盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物的形式得到通式(5)所示的化合物时，根据期望，按照常规方法，可转换为游离胺体。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(5)所示的化合物”是指通式(5)所示的化合物和其溶剂合物两者，“通式(5)所示的化合物的盐”是指通式(5)所示的化合物的盐和其盐的溶剂合物两者。
作为通式(5)所示的化合物的盐，可举出无机酸盐、有机酸盐。
作为无机酸盐，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、多聚磷酸盐等。
作为有机酸盐，可举出例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等羧酸盐；甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐等磺酸盐。
作为通式(5)所示的化合物的盐，优选为无机酸盐，从结晶性好且工业获取容易的角度出发，更优选为盐酸盐。
[步骤5]
步骤5为使通式(5)所示的化合物或其盐与PG2脱保护剂进行反应而得到通式(4)所示的化合物或其盐的步骤。
得到通式(4)所示的化合物的盐时，可同时进行例如通式(5)所示的化合物的氨基的保护基PG2的除去和盐形成，除去PG2后，可形成盐。
同时进行PG2的除去和盐形成时，例如通过使通式(5)所示的化合物与PG2脱保护剂进行反应而除去PG2，可得到通式(4)所示的化合物的盐。除去PG2后，形成盐时，例如使通式(5)所示的化合物与PG2脱保护剂进行反应而得到通式(4)所示的化合物的游离胺体后，与形成盐的酸进行反应，由此得到通式(4)所示的化合物的盐。
(原料)
作为PG2脱保护剂，可使用与前述步骤2相同的PG2脱保护剂。
PG2脱保护剂的使用量相对于通式(5)所示的化合物或其盐，作为下限，通常为1摩尔当量以上，从反应性的观点出发，优选为1.5摩尔当量以上、更优选为2摩尔当量以上，作为上限，通常为20摩尔当量以下，从成本的观点出发，优选为15摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
步骤5优选在碱的存在下、在溶剂中进行。
作为碱，只要反应进行则没有特别限定，可举出叔胺类、吡啶类、有机强碱、金属氨基化物、烷基金属化合物、金属氢化物、金属醇盐、碳酸盐、磷酸盐、金属氢氧化物、氰化物等。步骤5中使用的碱可以单独使用1种，也可以以任意的组合和比例使用2种以上。
作为叔胺类，可举出例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
作为吡啶类，可举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
作为有机强碱，可举出例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍等。
作为金属氨基化物，可举出例如氨基化锂、乙基氨基化钠、二乙基氨基化钙、二异丙基氨基化锂、苯甲基氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、吲哚锂、吡咯钠、吡咯锂、吡咯钾、吡咯烷钾、二乙基吡咯铝、乙基二吡咯铝、三吡咯铝、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠等。
作为烷基金属化合物，可举出例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁等。
作为金属氢化物，可举出例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、氢化铯等。
作为金属醇盐，可举出例如甲醇锂、乙醇锂、丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁醇钾等。
作为碳酸盐，可举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等。
作为磷酸盐，可举出例如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾等。
作为金属氢氧化物，可举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
作为氰化物，可举出例如氰化钠、氰化钾等。
这些碱中，从碱性的强度的观点出发，优选为叔胺、吡啶类、碳酸盐、金属氢化物、金属氢化物、金属醇盐、氢氧化物，更优选为碳酸盐，进一步优选为碳酸钾、碳酸铯。
若碱的碱性过弱，则硫醇化合物未充分进行活性化，反应的进行可能变慢，若碱性过强，则引起2位的羧酸酯的脱酯化，反应产物的纯度和收率可能降低。
碱的使用量相对于通式(5)所示的化合物或其盐，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度、成本的观点出发，通常为20摩尔当量以下、优选为15摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
作为溶剂，只要反应进行，则没有特别限定，可使用有机溶剂或水性溶剂，从反应性的观点出发，优选使用有机溶剂。
作为有机溶剂，可使用例如选自醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、碱性有机溶剂中的至少1种溶剂。
作为醇溶剂，可举出通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。优选为具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲基醇、苯基乙基醇或它们的异构体醇。
作为酯溶剂，可使用例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯。
作为醚溶剂，可使用例如二乙基醚、二正丁基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、叔丁基甲基醚等链状醚；环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷等环状醚。
作为酮溶剂，可使用例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮。
作为腈溶剂，可使用例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈、异戊腈等脂肪族腈；苯腈等芳族腈。
作为酰胺溶剂，可使用例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非质子性酰胺。
作为亚砜溶剂，可使用例如二甲基亚砜等非质子性亚砜。
作为烃溶剂，可使用例如己烷、环己烷、庚烷、环庚烷等脂肪族烃；甲苯、二甲苯等芳族烃。
作为碱性有机溶剂，可使用例如吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等吡啶系溶剂。
作为溶剂，从反应产物的纯度的观点出发，优选为通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。从抑制基于酯交换的杂质的观点出发，更优选为与通式(2)所示的化合物的R相同的碳原子数的具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，从成本和原料的获取性的观点出发，进一步优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等具有碳原子数1~3的脂肪族烃基的醇和苯甲基醇。
溶剂可以单独使用上述有机溶剂，也可以以任意的比例混合2种以上而使用。
溶剂的使用量相对于通式(5)所示的化合物或其盐1kg，作为下限，从操作性的观点出发，通常为1L以上、优选为2L以上、进一步优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常为30L以下、优选为20L以下、进一步优选为15L以下。
(反应条件)
反应温度可根据所使用的PG2脱保护剂、碱、溶剂等而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0℃以上、优选为5℃以上、更优选为10℃以上，作为上限，从反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为60℃以下、优选为50℃以下、更优选为45℃以下。
反应时间可根据所使用的PG2脱保护剂、碱、溶剂等而不同，从生产率的观点出发，通常为0.5小时~48小时、优选为1小时~24小时。
反应时的压力通常为常压。
使通式(5)所示的化合物或其盐与PG2脱保护剂反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使通式(5)所示的化合物和PG2脱保护剂的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。碱可以从最初起在反应体系中存在，也可以在中途供给，此外，可以一次性供给，也可以分多次供给。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。
通式(4)所示的化合物的形态只要反应进行则没有特别限定，可以为游离胺体，且可形成盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物。通式(4)所示的化合物的形态可根据所使用的原料和溶剂等而适当选择期望的形态。
以游离胺体形式得到通式(4)所示的化合物时，根据期望，按照常规方法，可转换为其盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，以盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物形式得到通式(4)所示的化合物时，根据期望，按照常规方法，可转换为游离胺体。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(4)所示的化合物”是指通式(4)所示的化合物和其溶剂合物两者，“通式(4)所示的化合物的盐”是指通式(4)所示的化合物的盐和其盐的溶剂合物两者。
通式(4)所示的化合物的形态优选与上述步骤3时相同的盐。
作为通式(4)所示的化合物的盐，可举出无机酸盐、有机酸盐。
作为无机酸盐，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、多聚磷酸盐等。
作为有机酸盐，可举出例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等羧酸盐；甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐等磺酸盐。
作为通式(4)所示的化合物的盐，优选为无机酸盐，由于结晶性好且工业获取容易，因此更优选为盐酸盐。
使通式(4)所示的化合物转换为盐时，可使用上述步骤3中记载的方法。使通式(4)所示的化合物转换为盐时，使用形成盐的酸即可。
作为酸，只要形成盐则没有特别限定，可使用选自无机酸和有机酸中的至少1种的酸。
作为无机酸，可使用例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸等。
作为有机酸，可使用例如乙酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖醛酸、葡糖酸等羧酸；甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基乙磺酸、三氟甲烷磺酸等磺酸。
作为酸，从原料的获取性和成本的观点出发，优选为三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸，更优选为盐酸。
酸的使用量相对于通式(4)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为20摩尔当量以下、优选为15摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
使通式(4)所示的化合物与酸反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使通式(4)所示的化合物和酸的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。
＜制备方法4＞
[化33]
Figure 756964DEST_PATH_IMAGE033
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法4与上述的制备路线C相同，是由式(6)所示的化合物制备通式(1)所示的化合物的制备路线。
制备方法4的特征在于，其具有
使式(6)所示的化合物与PG1保护化剂进行反应而得到通式(7)所示的化合物的步骤(步骤6)；
使上述通式(7)所示的化合物与内酯化剂进行反应而得到通式(8)所示的化合物的步骤(步骤7)；
使上述通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤(步骤8)；和
使上述通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应而得到通式(1)所示的化合物的步骤(步骤9)。
制备方法4中，作为中间体而生成的化合物多为极性低且结晶性高的化合物，可高效进行萃取、重结晶等操作，因此适于工业生产。
[步骤6]
步骤6为使式(6)所示的化合物与PG1保护化剂进行反应而得到通式(7)所示的化合物的步骤。
(原料)
式(6)所示的化合物(cis-5-羟基哌啶酸)可利用公知的方法、例如国际公开公报第2014/098188号、国际公开公报第2014/129459号、国际公开公报2015/098774号等所述的方法制备。
作为式(6)的化合物的形态，只要反应进行则没有特别限定，优选为游离态。
本发明中，只要没有特别限定，“式(6)所示的化合物”是指通式(6)所示的化合物和其溶剂合物两者，“通式(6)所示的化合物的盐”是指通式(6)所示的化合物的盐和其盐的溶剂合物两者。
在此，作为通式(7)中的氨基的保护基PG1，特别优选为氨基甲酸酯系保护基、吸电子性低的酰胺系保护基、吸电子性低的磺酰胺系保护基，因此，作为PG1保护化剂，优选作为各自对应的PG1保护化剂的叔丁基氧基羰基化剂等氨基甲酸酯保护化剂、乙酰基化剂等酰胺保护化剂。它们只要反应进行则没有特别限定，可使用公知的物质。
作为叔丁基氧基羰基化剂，可举出例如二叔丁基氧基碳酸酯、N-叔丁基羰基咪唑、叔丁基苯基碳酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、N-叔丁基氧基羰基咪唑等，从成本和原料的获取性的观点出发，优选为二叔丁基二碳酸酯。
作为乙酰基化剂，可举出例如乙酸酐、乙酰基氯、乙酰基溴等，从成本和原料的获取性的观点出发，优选为乙酸酐。
这些保护化剂之中，从可导入吸电子性低的保护基出发，更优选为叔丁基氧基羰基化剂、乙酰基化剂。
PG1保护化剂的使用量只要反应进行则没有特别限定，相对于式(6)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为10摩尔当量以下、优选为3摩尔当量以下、更优选为2摩尔当量以下。
步骤6优选在碱的存在下、在溶剂中进行。
作为碱，只要反应进行则没有特别限定，可举出叔胺类、吡啶类、有机强碱、金属氨基化物、烷基金属化合物、金属氢化物、金属醇盐、碳酸盐、磷酸盐、金属氢氧化物和氰化物等。步骤6中使用的碱可以单独使用1种，也可以以任意的组合和比例使用2种以上。
作为叔胺类，可举出例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
作为吡啶类，可举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
作为有机强碱，可举出例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍等。
作为金属氨基化物，可举出例如氨基化锂、乙基氨基化钠、二乙基氨基化钙、二异丙基氨基化锂、苯甲基氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、吲哚锂、吡咯钠、吡咯锂、吡咯钾、吡咯烷钾、二乙基吡咯铝、乙基二吡咯铝、三吡咯铝、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠等。
作为烷基金属化合物，可举出例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁等。
作为金属氢化物，可举出例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、氢化铯等。
作为金属醇盐，可举出例如甲醇锂、乙醇锂、丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁醇钾等。
作为碳酸盐，可举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等。
作为磷酸盐，可举出例如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾等。
作为金属氢氧化物，可举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
作为氰化物，可举出例如氰化钠、氰化钾等。
这些碱中，从碱性的强度的观点出发，优选为叔胺、吡啶类和碳酸盐，更优选为三乙基胺、吡啶、碳酸钾，从反应性的观点出发，进一步优选为三乙基胺。若所使用的碱的碱性度过强，则可能生成过反应物。
碱的使用量相对于式(6)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为15摩尔当量以下、优选为10摩尔当量以下、更优选为5摩尔当量以下。
步骤6中使用的碱可以单独使用1种，也可以以任意的组合和比例使用2种以上。
作为溶剂，只要反应进行则没有特别限定，可使用水等水性溶剂或有机溶剂，从操作性和成本的观点出发，优选为水或水和有机溶剂的混合溶剂，更优选为水。
作为有机溶剂，可使用例如选自醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、碱性有机溶剂中的至少1种溶剂。
作为醇溶剂，可举出通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。优选为具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲基醇、苯基乙基醇或它们的异构体醇等。
作为酯溶剂，可使用例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯。
作为醚溶剂，可使用例如二乙基醚、二正丁基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等链状醚；四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷等环状醚。
作为酮溶剂，可使用例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮。
作为腈溶剂，可使用例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈、异戊腈等脂肪族腈；苯腈等芳族腈。
作为酰胺溶剂，可使用例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非质子性酰胺。
作为亚砜溶剂，可使用例如二甲基亚砜等非质子性亚砜。
作为烃溶剂，可使用例如己烷、环己烷、庚烷、环庚烷等脂肪族烃；甲苯、二甲苯等芳族烃。
作为碱性有机溶剂，可使用例如吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等吡啶系溶剂。
上述的有机溶剂可以单独使用，也可以以任意比例混合使用2种以上。
作为溶剂，从成本和操作性的观点出发，优选为水。
作为溶剂的使用量，相对于式(6)所示的化合物1kg，作为下限，从操作性的观点出发，通常为1L以上、优选为2L以上、进一步优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常为30L以下、优选为20L以下、更优选为10L以下。
作为步骤6的溶剂，使用水与有机溶剂的混合溶剂时，有机溶剂的混合比例相对于水，作为下限，通常为0.1质量倍以上、优选为0.2质量倍以上、进一步优选为0.3质量倍以上，作为上限，通常为20质量倍以下、优选为15质量倍以下、进一步优选为10质量倍以下。
从反应性的观点出发，反应液的pH通常为5~14、更优选为7~12、进一步优选为8~11。若反应液的pH过低，则可能反应无法顺利进行，若过高，则过反应物增加，反应产物的纯度和收率可能降低。在此，关于反应液的pH，在使用水作为溶剂时，表示含有水的层的pH，使用有机溶剂时，表示加入与反应液同体积的水时的水层的pH。
(反应条件)
反应温度可根据所使用的PG1保护化剂、碱、溶剂等而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常为5℃以上、优选为10℃以上，更优选为15℃以上，作为上限，从反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为50℃以下、优选为45℃以下、更优选为40℃以下。
反应时间可根据所使用的PG1保护化剂、碱、溶剂等而不同，从生产率的观点出发，通常为0.1小时~24小时、优选为0.5小时~12小时。
反应时的压力通常为常压。
使式(6)所示的化合物与PG1保护化剂反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使式(6)所示的化合物或PG1保护化剂的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。碱可以从最初起在反应体系中存在，也可以在中途供给，可以一次性供给，也可以分多次供给。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。它们之中，从生产率的观点出发，优选将反应液直接供于下一步骤。
作为通式(7)所示的化合物，可形成盐或水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，其形态可根据所使用的原料和溶剂等而不同，且只要不抑制目标反应则不特别限定其形态。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(7)所示的化合物”是指通式(7)所示的化合物和其溶剂合物两者，“通式(7)所示的化合物的盐”是指通式(7)所示的化合物的盐和其盐的溶剂合物两者。
应予说明，通式(7)所示的化合物中，下述式(7a)所示的化合物由于结晶性高，因此可以不进行色谱等复杂的精制而容易地与反应副产物分离，因此适用于工业制备。
[化34]
Figure 510156DEST_PATH_IMAGE034
[步骤7]
步骤7为使步骤6中得到的通式(7)所示的化合物与内酯化剂进行反应而得到通式(8)所示的化合物的步骤。
(原料)
作为内酯化剂，可使用选自酰化剂、烷氧基羰基化剂和磺酰基化剂中的至少1种的化合物。
作为酰化剂，可使用例如甲酸-乙酸酐、乙酸酐、三氟乙酸酐等酸酐酰化剂；乙酰基氯、氯乙酰基氯、二氯乙酰基氯、三氯乙酰基氯、丙酰基氯、苯甲酰基氯、4-氯苯甲酰基氯、乙酰基溴、丙酰基溴、苯甲酰基溴等酰卤。
作为烷氧基羰基化剂，可使用例如二叔丁基二碳酸酯等酸酐烷氧基羰基化剂；苯甲基氧基羰基氯、烯丙基氧基羰基氯、苯甲基氧基羰基溴、烯丙基氧基羰基溴等卤化烷氧基羰基化剂。
作为磺酰基化剂，可使用例如甲烷磺酰基氯、对甲苯磺酰基氯、2-硝基苯磺酰基氯、甲烷磺酰基溴、对甲苯磺酰基溴、2-硝基苯磺酰基溴等卤化磺酰基化剂。
作为内酯化剂，从反应性的观点出发，优选为酰化剂，更优选为酸酐酰化剂，进一步优选为乙酸酐。
内酯化剂的使用量相对于通式(7)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，从操作性、反应产物的纯度和成本的观点出发，作为上限，通常为10摩尔当量以下、优选为3摩尔当量以下、更优选为2摩尔当量以下。
步骤7可在碱的存在下、在溶剂中进行。
作为碱，只要反应进行则没有特别限定，可举出叔胺类、吡啶类、有机强碱、金属氨基化物、烷基金属化合物、金属氢化物、金属醇盐、碳酸盐、磷酸盐、金属氢氧化物、氰化物等。步骤7中使用的碱可以单独使用1种，也可以以任意的组合和比例使用2种以上。
作为叔胺类，可举出例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
作为吡啶类，可举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
作为有机强碱，可举出例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍等。
作为金属氨基化物，可举出例如二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠等。
作为烷基金属化合物，可举出例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁等。
作为金属氢化物，可举出例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、氢化铯等。
作为金属醇盐，可举出例如甲醇锂、乙醇锂、丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁醇钾等。
作为碳酸盐，可举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等。
作为磷酸盐，可举出例如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾等。
作为金属氢氧化物，可举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
作为氰化物，可举出例如氰化钠、氰化钾等。
这些碱中，从碱性的强度的观点出发，优选为叔胺、吡啶类和碳酸盐，更优选为三乙基胺、吡啶、碳酸钾，从反应性的观点出发，进一步优选为三乙基胺。
碱的使用量相对于通式(7)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为10摩尔当量以下、优选为3摩尔当量以下、更优选为2摩尔当量以下。
作为溶剂，只要反应进行，则没有特别限定，可使用有机溶剂或水性溶剂，从反应性的观点出发，优选使用有机溶剂。
作为有机溶剂，可使用例如选自醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、碱性有机溶剂中的至少1种溶剂。
作为醇溶剂，可举出通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。优选为具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲基醇、苯基乙基醇或它们的异构体醇等。
作为酯溶剂，可使用例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯。
作为醚溶剂，可使用例如二乙基醚、二正丁基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、叔丁基甲基醚等链状醚；环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷等环状醚。
作为酮溶剂，可使用例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮。
作为腈溶剂，可使用例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈、异戊腈等脂肪族腈；苯腈等芳族腈。
作为酰胺溶剂，可使用例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非质子性酰胺。
作为亚砜溶剂，可使用例如二甲基亚砜等非质子性亚砜。
作为烃溶剂，可使用例如己烷、环己烷、庚烷、环庚烷等脂肪族烃溶剂；甲苯、二甲苯等芳族烃溶剂。
作为碱性有机溶剂，可使用例如吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等吡啶系溶剂。
作为溶剂，从成本和操作性的观点出发，优选为酯系溶剂，更优选为乙酸乙酯。
溶剂可以单独使用上述有机溶剂，也可以以任意的比例混合2种类以上而使用。
作为溶剂的使用量，相对于通式(7)所示的化合物1kg，作为下限，从操作性的观点出发，通常为1L以上、优选为2L以上、进一步优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常为30L以下、优选为20L以下、更优选为10L以下。
(反应时间)
反应温度可根据所使用的内酯化剂、碱、溶剂等而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0℃以上、优选为5℃以上、更优选为10℃以上，作为上限，从反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为50℃以下、优选为45℃以下、更优选为40℃以下。
反应时间可根据所使用的内酯化剂、碱、溶剂等而不同，从生产率的观点出发，通常为0.5小时~48小时、优选为1小时~24小时。
反应时的压力通常为常压。
使通式(7)所示的化合物与内酯化剂反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使通式(7)所示的化合物或内酯化剂的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。碱可以从最初起在反应体系中存在，也可以在中途供给，此外，可以一次性供给，也可以分多次供给。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。它们之中，从生产率的观点出发，优选将反应液直接供于下一步骤。
作为通式(8)所示的化合物，可以形成水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，其形态可根据所使用的原料和溶剂等而不同，且只要不抑制目标反应则不特别限定其形态。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(8)所示的化合物”是指通式(8)所示的化合物和其溶剂合物两者。
应予说明，通式(8)所示的化合物中，式(8a)和式(8b)所示的化合物由于结晶性高，因此可以不进行色谱等复杂的精制而容易地与反应副产物分离，因此适用于工业生产。式(8b)所示的化合物为新型化合物。
[化35]
Figure 922683DEST_PATH_IMAGE035
(式中，Boc表示叔丁基氧基羰基，Ac表示乙酰基。)。
[步骤8]
步骤8为使步骤7中得到的通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤。
(原料)
作为酯化剂，可使用通式ROM(R如上述所定义。)所示的金属醇盐或通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。
作为金属醇盐，只要反应进行则没有特别限定，优选为R为碳原子数1~3的脂肪族烃基、且M为碱金属或碱土金属的金属醇盐，可使用例如甲醇锂、乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、二甲醇镁、二乙醇镁、二甲醇钙、二乙醇钙、二甲醇铯、二乙醇铯等。更优选为R为碳原子数1~2的脂肪族烃基、且M为碱金属的金属醇盐，从成本和原料的获取性的观点出发，为甲醇钠、乙醇钠。
作为醇，只要为通式ROH所示的醇即可，只要反应进行则没有特别限定，优选为具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲基醇、苯基乙基醇或它们的异构体醇等。更优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等具有碳原子数1~3的烃基的醇和苯甲基醇，特别优选为甲醇、苯甲基醇。
使用醇化合物进行酯化时，优选在酸的存在下进行反应。
作为酸，只要反应进行则没有特别限定，可使用无机酸或有机酸。
作为无机酸，可举出例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸等。
作为有机酸，可列举乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖醛酸、葡糖酸等羧酸类；甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基乙磺酸等磺酸类。
作为酸，从反应性的观点出发，优选为硫酸、对甲苯磺酸。
酯化剂的使用量相对于通式(8)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为20摩尔当量以下、优选为10摩尔当量以下、更优选为5摩尔当量以下。
步骤8优选在溶剂中进行。
作为溶剂，只要反应进行则没有特别限定，优选使用通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇，更优选为具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，进一步优选为甲醇、乙醇、丙醇等具有碳原子数1~3的脂肪族烃基的醇。
溶剂可以单独使用上述有机溶剂，也可以以任意的比例混合2种类以上而使用。
作为溶剂的使用量，相对于通式(8)所示的化合物1kg，作为下限，从操作性的观点出发，通常为1L以上、优选为2L以上、进一步优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常为30L以下、优选为25L以下、更优选为20L以下。
(反应条件)
反应温度可根据所使用的酯化剂、溶剂等而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0℃以上、优选为1℃以上，更优选为2℃以上，作为上限，从反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为30℃以下、优选为20℃以下、更优选为10℃以下。
反应时间可根据所使用的酯化剂、溶剂等而不同，从生产率的观点出发，通常为0.1小时~24小时、优选为0.5小时~12小时。
反应时的压力通常为常压，也可以加压。
使通式(8)所示的化合物与酯化剂反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如在反应器内使通式(8)所示的化合物或酯化剂的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。它们之中，从生产率的观点出发，优选将反应液直接供于下一步骤。
作为通式(9)所示的化合物，可以形成水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，其形态可根据所使用的原料和溶剂等而不同，且只要不抑制目标反应则不特别限定其形态。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(9)所示的化合物”是指通式(9)所示的化合物和其溶剂合物两者。
应予说明，通式(9)所示的化合物中，式(9b)所示的化合物为新型化合物。该化合物由于结晶性高，因此可以不进行色谱等复杂的精制而容易地与反应副产物分离，因此适用于工业制备。
[化36]
Figure 950682DEST_PATH_IMAGE036
(式中，Ac表示乙酰基，Me表示甲基。)。
[步骤9]
步骤9为使步骤8中得到的通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应而得到通式(1)所示的化合物的步骤。
(原料)
作为离去基导入剂，只要可在通式(9)所示的化合物中导入离去基团LG则没有特别限定，可使用公知的离去基导入剂。
在此，作为通式(1)中的离去基团LG，特别优选磺酰基氧基，因此作为离去基导入剂，优选可将这些离去基团LG导入通式(9)所示的化合物的磺酰基氧基化剂。
作为磺酰基氧基化剂，可举出硝基苯磺酰基化剂、甲苯磺酰基化剂、甲烷磺酰基化剂、三氟甲烷磺酰基化剂等。从所导入的离去基团的反应性的观点出发，优选为硝基苯磺酰基化剂。
作为硝基苯磺酰基化剂，只要可用硝基苯磺酰基保护氨基则没有特别限定，优选为硝基苯磺酰基卤化物。
作为硝基苯磺酰基卤化物 ，可举出例如邻硝基苯磺酰基氟、对硝基苯磺酰基氟、2,4-二硝基苯磺酰基氟、2,3-二硝基苯磺酰基氟、2,5-二硝基苯磺酰基氟、2,6-二硝基苯磺酰基氟等硝基苯磺酰基氟；邻硝基苯磺酰基氯、对硝基苯磺酰基氯、2,4-二硝基苯磺酰基氯、2,3-二硝基苯磺酰基氯、2,5-二硝基苯磺酰基氯、2,6-二硝基苯磺酰基氯等硝基苯磺酰基氯；邻硝基苯磺酰基溴、对硝基苯磺酰基溴、2,4-二硝基苯磺酰基溴、2,3-二硝基苯磺酰基溴、2,5-二硝基苯磺酰基溴、2,6-二硝基苯磺酰基溴等硝基苯磺酰基溴；邻硝基苯磺酰基碘、对硝基苯磺酰基碘、2,4-二硝基苯磺酰基碘、2,3-二硝基苯磺酰基碘、2,5-二硝基苯磺酰基碘、2,6-二硝基苯磺酰基碘等硝基苯磺酰基碘。
它们之中，从成本和原料的获取性的观点出发，优选为硝基苯磺酰基氯，特别优选为对硝基苯磺酰基氯、邻硝基苯磺酰基氯。
作为甲苯磺酰基化剂，可举出例如对甲苯磺酰基氯、对甲苯磺酸酐等，从成本和原料的获取性的观点出发，优选为对甲苯磺酰基氯。
作为甲烷磺酰基化剂，可举出例如甲烷磺酰基氯、甲烷磺酸酐等，从成本和原料的获取性的观点出发，优选为甲烷磺酰基氯。
作为三氟甲烷磺酰基化剂，可举出例如三氟甲烷磺酰基氟、三氟甲烷磺酰基氯、三氟甲烷磺酸酐，从成本和原料的获取性的观点出发，优选为三氟甲烷磺酸酐。
离去基导入剂的使用量相对于通式(9)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，从操作性、反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为20摩尔当量以下、优选为10摩尔当量以下、更优选为5摩尔当量以下。
步骤9优选在碱的存在下、在溶剂中进行。
作为碱，只要反应进行则没有特别限定，可举出叔胺类、吡啶类、有机强碱、金属氨基化物、烷基金属化合物、金属氢化物、金属醇盐、碳酸盐、磷酸盐、金属氢氧化物、氰化物等。步骤9中使用的碱可以单独使用1种，也可以以任意的组合和比例使用2种以上。
作为叔胺类，可举出例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
作为吡啶类，可举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
作为有机强碱，可举出例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍等。
作为金属氨基化物，可举出例如氨基化锂、乙基氨基化钠、二乙基氨基化钙、二异丙基氨基化锂、苯甲基氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、吲哚锂、吡咯钠、吡咯锂、吡咯钾、吡咯烷钾、二乙基吡咯铝、乙基二吡咯铝、三吡咯铝、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠等。
作为烷基金属化合物，可举出例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁等。
作为金属氢化物，可举出例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、氢化铯等。
作为金属醇盐，可举出例如甲醇锂、乙醇锂、丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁醇钾等。
作为碳酸盐，可举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯等。
作为磷酸盐，可举出例如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾等。
作为金属氢氧化物，可举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
作为氰化物，可举出例如氰化钠、氰化钾等。
这些碱中，从碱性的强度的观点出发，优选为叔胺类和吡啶类，更优选为三乙基胺。
碱的使用量相对于通式(9)所示的化合物，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0.1摩尔当量以上、优选为1摩尔当量以上、更优选为1.02摩尔当量以上，作为上限，通常为30摩尔当量以下、优选为20摩尔当量以下、更优选为10摩尔当量以下。
作为溶剂，只要反应进行，则没有特别限定，可使用有机溶剂或水性溶剂，从反应性的观点出发，优选使用有机溶剂。
作为有机溶剂，可使用例如选自醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、碱性有机溶剂中的至少1种溶剂。
作为醇溶剂，可举出通式ROH(R如上述所定义。)所示的醇。优选为具有碳原子数1~8的脂肪族烃基或碳原子数6~8的芳族烃基的醇，可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯甲基醇、苯基乙基醇或它们的异构体醇等。
作为酯溶剂，可使用例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯。
作为醚溶剂，可使用例如二乙基醚、二正丁基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、叔丁基甲基醚等链状醚；环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷等环状醚。
作为酮溶剂，可使用例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮。
作为腈溶剂，可使用例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈、异戊腈等脂肪族腈；苯腈等芳族腈。
作为酰胺溶剂，可使用例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非质子性酰胺。
作为亚砜溶剂，可使用例如二甲基亚砜等非质子性亚砜。
作为烃溶剂，可使用例如己烷、环己烷、庚烷、环庚烷等脂肪族烃、甲苯、二甲苯等芳族烃。
作为碱性有机溶剂，可使用例如吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
作为溶剂，优选为酯系溶剂，更优选为乙酸乙酯。
溶剂可以单独使用上述有机溶剂，也可以以任意的比例混合2种类以上而使用。
作为溶剂的使用量，相对于通式(9)所示的化合物1kg，作为下限，从操作性的观点出发，通常为1L以上、优选为2L以上、进一步优选为3L以上，作为上限，从操作性、生产率和成本的观点出发，通常为30L以下、优选为20L以下、更优选为15L以下。
(反应条件)
反应温度可根据所使用的离去基导入剂、碱、溶剂等而不同，作为下限，从生产率的观点出发，通常为0℃以上、优选为5℃以上、更优选为10℃以上，作为上限，从反应产物的纯度和成本的观点出发，通常为50℃以下、优选为40℃以下、更优选为30℃以下。
反应时间可根据所使用的离去基导入剂、碱、溶剂等而不同，通常为0.5小时~24小时、优选为1小时~12小时。
反应时的压力通常为常压。
使通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应时，这些化合物的供给顺序可适当选择。此外，这些化合物可以一次性供给至反应体系，也可以分多次供给。例如通过在反应器内使通式(9)所示的化合物或离去基导入剂的任一种以上与溶剂一起加入并将其作为底液，在反应条件下供给残余的成分作为供给液，由此可进行反应。碱可以从最初起在反应体系中存在，也可以在中途供给，此外，可以一次性供给，也可以分多次供给。
(后处理)
反应液可以直接供于下一步骤，也可以实施中和、分液、过滤等处理后供于下一步骤，也可以通过浓缩、晶析等分离手段分离反应产物后供于下一步骤。此外，也可以将该产物通过重结晶、柱色谱等公知的精制手段进一步精制后供于下一步骤。它们之中，从生产率的观点出发，优选将反应液直接供于下一步骤。
作为通式(1)所示的化合物，可以形成水合物或有机溶剂合物等溶剂合物，其形态可根据所使用的原料和溶剂等而不同，且只要不抑制目标反应则不特别限定其形态。
本发明中，只要没有特别限定，“通式(1)所示的化合物”是指通式(1)所示的化合物和其溶剂合物两者。
应予说明，通式(1)所示的化合物中，下述式(1a)所示的化合物为新型化合物。该化合物由于结晶性高，因此可以不进行色谱等复杂的精制而容易地与反应副产物分离，因此适用于工业制备。
[化37]
Figure 132265DEST_PATH_IMAGE037
(式中，Boc表示叔丁基氧基羰基，Ns表示对硝基苯磺酰基，Me表示甲基。)。
＜制备方法5＞
[化38]
Figure 305626DEST_PATH_IMAGE038
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法5的特征在于，其具有
使通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤(步骤8)；和
使通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应而得到通式(1)所示的化合物的步骤(步骤9)。
制备方法5的步骤8和步骤9如上述＜制备方法4＞项所说明。
制备方法5中，作为中间体而生成的化合物多为极性低且结晶性高的化合物，可高效进行萃取、重结晶等操作，因此适于工业生产。
＜制备方法6＞
[化39]
Figure 205449DEST_PATH_IMAGE039
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法6的特征在于，其具有
使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应而得到通式(2)所示的化合物的步骤(步骤1)；
使步骤1中得到的通式(2)所示的化合物与PG2脱保护剂进行反应而得到通式(3)所示的化合物或其盐的步骤(步骤2)；和
使步骤2中得到的通式(3)所示的化合物或其盐与PG1脱保护剂进行反应而得到通式(4)所示的化合物或其盐的步骤(步骤3)。
即，制备方法6具有本发明的制备路线A。
制备方法6的步骤1~步骤3如上述＜制备方法1＞和＜制备方法2＞项所说明。
此外，制备方法6可进一步具有以下的步骤。
[化40]
Figure 771559DEST_PATH_IMAGE040
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法6的步骤6~步骤9如上述＜制备方法4＞项所说明。
制备方法6可得到高纯度的中间体，能在温和的条件下反应，未反应物的除去容易等，因此适于工业制备。
＜制备方法7＞
[化41]
Figure 745331DEST_PATH_IMAGE041
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法7的特征在于，其具有
使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应而得到通式(2)所示的化合物的步骤(步骤1)；
使步骤1中得到的通式(2)所示的化合物与PG1脱保护剂进行反应而得到通式(5)所示的化合物或其盐的步骤(步骤4)；和
使步骤4中得到的通式(5)所示的化合物或其盐与PG2脱保护剂进行反应而得到通式(4)所示的化合物或其盐的步骤(步骤5)。
即，制备方法7具有本发明的制备路线B。
制备方法7的步骤1、步骤4和步骤5如上述＜制备方法1＞和＜制备方法3＞项所说明。
此外，制备方法7可进一步具有以下的步骤。
[化42]
Figure 105906DEST_PATH_IMAGE042
(式中，各附号如上述所定义。)。
制备方法7的步骤6~步骤9如上述＜制备方法4＞项所说明。
制备方法7可得到高纯度的中间体，能在温和的条件下反应，未反应物的除去容易等，因此适于工业制备。
实施例
以下，列举实施例进一步详细地说明本发明，本发明不受这些实施例限制。
应予说明，以下的实施例中，所得化合物的2位异构体的比例利用以下的HPLC分析条件测定。
(HPLC分析条件)
[表1]
Figure 493025DEST_PATH_IMAGE043
。
实施例1：步骤6→步骤7→步骤8→步骤9
[步骤6]
(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备
[化43]
Figure 331668DEST_PATH_IMAGE044
作为原料的(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸(以下称为化合物(6a)。)按照国际公开公报WO2015/099126号记载的方法合成。
在可分离烧瓶中，使化合物(6a)100.0g(0.689mol)溶于水500g。在所得溶液中在30℃下加入二叔丁基氧基碳酸酯195.5g(0.897mol)和三乙基胺146.4g(1.448mol)。在25℃下搅拌1小时后，再次加入三乙基胺146.4g(1.448mol)，进一步在25℃下搅拌6小时。
在所得反应液中加入甲苯200mL搅拌后，除去有机层。将所得水层冷却至5℃，加入35重量%盐酸，调整pH至2.0后，用乙酸乙酯(500mL×2、300mL×1次)萃取。合并回收的有机层，将有机层用水100mL洗涤后，馏去溶剂，将液量调整至600mL。在所得残渣中加入正庚烷400mL，接种另外制备的(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-羟基哌啶-2-甲酸(以下称为化合物(7a)。)的种晶，熟化后，析出结晶。进一步加入正庚烷1000mL，冷却至-5℃熟化后，过滤所得结晶，得到作为目标物的化合物(7a)的白色粉末156.9g(收率92.9%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.33(1H,m),1.43-1.47(9H,m),1.66-1.76(1H,m),1.99 (1H,d,J=10.8Hz),2.28-2.30(1H,m),2.65-2.81(1H,m),3.63(1H,m),4.09-4.15(1H,m),4.688-4.84 (1H,m)。
[步骤7→步骤8]
(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸甲酯的制备
[化44]
Figure 222263DEST_PATH_IMAGE045
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，使上述[步骤6]中得到的化合物(7a)11.0g(0.0448mol)溶于四氢呋喃33mL。在所得溶液中在20℃下加入三乙基胺5.44g(0.0539mol)和乙酸酐5.04g(0.0494mol)，在20℃下反应6小时。
在所得反应液中加入甲醇33mL，冷却至5℃后，加入5mol/L的甲醇钠甲醇溶液20.6mL(0.103mol)，在5℃下反应1小时。在所得反应液中加入乙酸3.77g(0.063mol)和水33mL后，馏去甲醇和四氢呋喃。将残渣用乙酸乙酯66mL萃取。将所得有机层用5重量%碳酸氢钠水溶液22mL洗涤后，馏去溶剂，得到无色油状的(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(9a)。)的粗产物12.6g(以纯量换算计为10.4g)(收率89.1%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.28(1H,m),1.44-1.47(9H,m),1.68-1.78(1H,m),1.96-2.00(1H,m),2.27-2.30(1H,m),2.63-2.79(1H,m),3.62-3.64(1H,m),3.74(3H,s),4.09-4.21(1H,m),4.67-4.85(1H,m)。
[步骤9]
(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(对硝基苯磺酰基氧基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备
[化45]
Figure 19318DEST_PATH_IMAGE046
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，在上述[步骤7→步骤8]中得到的化合物(9a)的粗产物12.6g(以纯量换算计为10.4g、0.0400mol)中加入乙酸乙酯，将液量调整至83.2mL。在所得溶液中在15℃下加入三乙基胺14.5g(0.144mol)和对硝基苯磺酰基氯15.9g(0.0720mol)，在15℃下搅拌4小时。
在所得反应液中加入水41mL搅拌后，废弃水层。接着，加入水31mL和乙酸2.44g搅拌后，废弃水层。进一步用5重量%碳酸氢钠水溶液30.9mL和水10mL洗涤有机层。将所得有机层浓缩，将液量调整至32mL后，在45℃下加入正庚烷21mL后，接种另外制备的(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(对硝基苯磺酰基氧基)-哌啶-2-甲酸甲酯的种晶，进一步加入正庚烷62mL，析出结晶。冷却至5℃熟化后，过滤所得结晶，得到(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(对硝基苯磺酰基氧基)-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(1a)。)的淡黄色粉末16.1g(收率90.6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41-1.48(10H,m),1.69-1.75(1H,m),1.97-2.12(1H,m),2.27-2.33(1H,m),2.78-2.99(1H,m),3.73-3.74(3H,m),4.06-4.20(1H,m),4.49-4.58(1H,m),4.64-4.84(1H,m), 8.12-8.14(2H,m),8.41-8.43(2H,m)。
实施例2
[步骤7]
(1S,4S)-5-(叔丁基氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的制备
[化46]
Figure 113307DEST_PATH_IMAGE047
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，使实施例1的[步骤6]中得到的化合物(7a)3.00g(0.0122mol)溶于乙酸乙酯12mL。在所得溶液中在20℃下加入三乙基胺1.48g(0.0147mol)和乙酸酐1.37g(0.0134mol)，在20℃下反应6小时。
将所得反应液用水9mL和5重量%碳酸氢钠水溶液9mL洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤。浓缩滤液，得到目标物的(1S,4S)-5-(叔丁基氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(以下称为化合物(8a)。)的白色粉末2.65g(收率95.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.81-1.84(1H,m),1.97-2.22(3H,m),3.44-3.47(1H,m), 3.63(1H,d,J=11.6Hz),4.60-4.83(2H,m)。
实施例3：步骤1→步骤2→步骤3
[步骤1]
(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化47]
Figure 286799DEST_PATH_IMAGE048
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，使实施例1的[步骤9]中得到的化合物(1a)20g(0.0450mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(以下称为DMF。)80mL。在所得溶液中加入N-(对硝基苯磺酰基)-O-苯甲基-羟基胺14.98g(0.0486mol)和碳酸钾6.71g(0.0486mol)，在35℃下搅拌30小时直至反应转化率达到99%以上。所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=99.2：0.8(HPLC)。
在所得反应液中添加甲苯100mL和水64.5mL，用乙酸调整至pH为4.8，进行分液后，再次将水层用甲苯40mL萃取。合并有机层，添加水80mL，添加碳酸钾直至水层的pH达到9以上后，废弃水层。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，馏去溶剂，得到淡黄色油状的化合物(2a)的粗产物30.96g(以纯量换算计为21.55g)(收率87.0%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(9H,s),1.48-1.57(1H,m),1.73-1.76(2H,m),2.03-2.10(1H,m),3.19(1H,m),3.65-3.71(4H,m),3.89(1H,d,J=12.0Hz),4.48-4.51(1H,m),5.01-5.07(2H,m), 7.40-7.45(5H,m),8.12-8.15(2H,m),8.42-8.46(2H,m)。
[步骤2]
(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化48]
Figure 297481DEST_PATH_IMAGE049
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，使利用与上述[步骤1]相同的方法得到的化合物(2a)的粗产物31.9g(以纯量换算计为21.4g、0.0390mol)溶于甲醇128mL。在所得溶液中在25℃下加入巯基乙酸14.3g(0.156mol)和碳酸钾43.0g(0.312mol)，在25℃下搅拌18小时后，馏去溶剂。
在所得残渣中加入水228mL、甲苯128mL、乙酸乙酯102mL。进一步加入乙酸中和直至达到pH6后，废弃水层。在有机层中加入水70mL，加入碳酸钾直至达到pH9后，废弃水层。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，馏去溶剂，得到淡黄色油状的(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(3a)。)的粗产物20.8g(以纯量换算计为13.2g)(收率92.8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.59(10H,m),1.67-1.70(1H,m),1.88-2.04(2H,m),3.05-3.21 (2H,m),3.74(3H,s),4.18(1H,d,J=12.4Hz),4.68-4.76(2H,m),4.91(1H,br),5.46(1H,br)7.29-7.36(5H,m)。
[步骤3]
(2S,5R)-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯 2盐酸盐的制备方法
[化49]
Figure 734278DEST_PATH_IMAGE050
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，使上述[步骤2]中得到的化合物(3a)的粗产物9.38g(以纯量换算计为7.01g、0.0192mol)溶于甲醇15.2g。将所得溶液滴加在调整为温度45℃的2mol/L盐酸甲醇溶液28.8mL中，在45℃搅拌4小时。
将所得反应液冷却至-5℃后，过滤，将所得固体干燥。得到白色粉末的(2S,5R)-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯 2盐酸盐(以下称为化合物(4aS)。)6.17g(收率95.2%)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ1.67-1.89(2H,m),2.12-2.15(1H,m),2.43-2.47(1H,m),3.05 (1H,t,J=12.0Hz),3.50-3.56(1H,m),3.71-3.75(1H,m),3.81(3H,s),4.04-4.08(1H,m),4.90(2H,s),7.43 (5H,s)。
实施例4：步骤1→步骤4→步骤5
[步骤1→步骤4]
(2S,5R)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化50]
Figure 830410DEST_PATH_IMAGE051
在氮气氛围下，在试管中，将化合物(1a)2.16g(4.86mmol)溶于DMF10mL。在所得溶液中加入N-(对硝基苯磺酰基)-O-苯甲基-羟基胺1.65g(5.35mmol)和碳酸钾0.74g(5.35mmol)，在65℃下搅拌24小时。
将所得反应液进行溶剂萃取而水洗处理后，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。在所得残渣中加入0.5mol/L的盐酸甲醇溶液，在65℃下搅拌17小时。
在将所得反应液浓缩而得到的残渣中加入乙酸乙酯和5重量%碳酸氢钠水溶液，分液萃取后，废弃水层。将所得有机层浓缩，得到黄色油状的(2S,5R)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(5a)。)1.45g(收率88.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26-1.51(2H,m),1.95-2.04(2H,m),2.52(1H,dd),3.14(1H,dd,),3.51(1H,m),3.71-3.73(4H,m),5.01-5.17(2H,brs),7.26-7.41(5H,m),8.08-8.13(2H,m),8.32-8.37(2H,m)。
[步骤5]
(2S,5R)-5-(N-苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯 2盐酸盐的制备方法
[化51]
Figure 542014DEST_PATH_IMAGE052
在氮气氛围下，在试管中，使利用与上述[步骤1→步骤4]相同的方法得到的化合物(5a)4.2g(9.35mmol)溶于甲醇42mL。在所得溶液中在25℃下加入巯基乙酸3.4g(37.42mmol)和碳酸钾9.9g(74.8mmol)，在25℃下搅拌19小时。
在所得反应液中加入水和乙酸乙酯，分液萃取后，废弃水层。将所得有机层用5重量%碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，馏去溶剂，得到残渣1.27g。在所得残渣中添加0.5mol/L盐酸甲醇溶液48ml，在60℃下搅拌19小时。将所得反应液浓缩，得到淡红色结晶的(2S,5R)-5-(N-苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯 2盐酸盐(以下称为化合物(4aS)。)1.27g(收率78%)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ1.67-1.89(2H,m),2.13(1H,m),2.45(1H,m),3.05(1H,t,J=12.0Hz), 3.53(1H,m),3.73(1H,m),3,81(3H,s),4.06(1H,m),4.90(2H,s),7.43(5H,m)。
实施例5：步骤8→步骤9
[步骤8]
(2S,5S)-1-乙酰基-5-羟基-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化52]
Figure 407202DEST_PATH_IMAGE053
在氮气氛围下，在试管中，使按照国际公开公报WO2015/099126号记载的方法合成的(1S,4S)-5-乙酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮10.0g(59.17mmol)溶于甲醇30mL。在所得溶液中在室温下加入对甲苯磺酸・1水合物5.6g(29.6mmol)后，升温至60℃，在60℃下搅拌1.5小时。
将所得反应液浓缩，得到包含(2S,5S)-1-乙酰基-5-羟基-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(9b)。)的无色透明的油状残渣14.3g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28-1.32(2H,m),1.61-1.70(1H,m),1.96-2.00(1H,m),2.20 (3H,S),3.02(1H,dd),3.61-3.69(1H,m),3.73(3H,s),3.90(1H,dd),5.25(1H,d)。
[步骤9]
(2S,5S)-1-乙酰基-5-(对硝基苯磺酰基氧基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化53]
Figure 218163DEST_PATH_IMAGE054
在氮气氛围下，在试管中，使包含上述[步骤8]中得到的化合物(9b)的油状残渣11.9g(59.17mmol)溶于乙酸乙酯83mL。在所得溶液中在30℃下加入三乙基胺30g(295.85mmol)、对硝基苯磺酰基氯14.3g(65.09mmol)后加热，在40℃下搅拌16小时。
将所得反应液依次用水、10%乙酸水溶液、5重量%小苏打水洗涤后，将有机层浓缩。将所得残渣使用乙酸乙酯/正庚烷=2/8(容量比)的混合溶剂利用硅胶柱精制，得到无色油状的(2S,5S)-1-乙酰基-5-(对硝基苯磺酰基氧基)-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(1b)。)6.68g(步骤8起的连续收率29.2%)。
实施例6：步骤1→步骤2→步骤3
[步骤1]
(2S,5R)-1-乙酰基-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基]-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化54]
Figure 801591DEST_PATH_IMAGE055
在氮气氛围下，在试管中，使实施例5的[步骤9]中得到的化合物(1b)1.1g(2.85mmol)溶于DMF10mL。在所得溶液中加入N-(对硝基苯磺酰基)-O-苯甲基-羟基胺0.95g(3.08mmol)和碳酸钾0.43g(3.08mmol)，在65℃下搅拌7小时。
在所得反应液中加入甲苯50mL后，将有机层用10%乙酸水溶液和5重量%碳酸氢钠水溶液依次洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，馏去溶剂。将所得残渣使用乙酸乙酯/正庚烷=1：1(容量比)的混合溶剂利用硅胶柱精制，得到淡黄色油状的(2S,5R)-1-乙酰基-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基]-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(2b)。)的粗产物1.34g(以纯量换算计为1.02g)(收率73.0%)。
(2S,5R)：(2R,5R)=91.2：8.8(HPLC)。
[步骤2]
(2S,5R)-1-乙酰基-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化55]
Figure 51307DEST_PATH_IMAGE056
在氮气氛围下，在试管中，使上述[步骤1]中得到的化合物(2b)1.0g(2.08mmol)溶于甲醇20mL。在所得溶液中在25℃下加入巯基乙酸0.77g(8.32mmol)和碳酸钾2.3g(16.64mmol)，在25℃下搅拌13小时后，馏去溶剂。
在所得残渣中加入水和乙酸乙酯后，废弃水层。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，馏去溶剂，得到淡黄色油状的(2S,5R)-1-乙酰基-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(3b)。)的粗产物0.37g(以纯量换算计为0.31g)(收率43.8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63-1.66(2H,m),1.77-1.82(1H,m),1.98-2.02(1H,m),2.16 (1H,S),3.21(1H,m),3.33(1H,dd),4.01(1H,dd),4.67-4.74(2H,m),5.33(1H,m),7.27-7.36(5H,m)。
[步骤3]
(2S,5R)-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯 2盐酸盐的制备方法
[化56]
Figure 754690DEST_PATH_IMAGE057
在氮气氛围下，在试管中，在上述[步骤2]中得到的化合物(3b)的粗产物0.15g(作为纯量)(0.44mmol)中添加2mol/L盐酸甲醇溶液的混合溶剂5mL，在70℃下搅拌5小时。
将所得反应物冷却至室温后，浓缩。在所得浓缩物中添加乙酸乙酯10mL，结果得到化合物(4aS)0.1g(收率68.2%)。
(2S,5R)：(2R,5R)=98.4：1.6(HPLC)
1H-NMR(400MHz,D2O)δ1.67-1.89(2H,m),2.13(1H,m),2.45(1H,m),3.05(1H,t,J=12.0Hz),3.53 (1H,m),3.73(1H,m),3,81(3H,s),4.06(1H,m),4.90(2H,s),7.43(5H,m)。
实施例7
[步骤1]
(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化57]
Figure 64448DEST_PATH_IMAGE058
实施例3的[步骤1]中，将反应中使用的化合物和溶剂的使用量变更为1/20倍量，将反应温度变更为25℃，将搅拌时间变更为37小时用于反应，以使反应转化率达到99%以上，除此以外，在与实施例3完全相同的条件下实施。其结果为所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=99.3：0.7(HPLC)。
实施例8
[步骤1]
(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
实施例3的[步骤1]中，将反应中使用的化合物和溶剂的使用量变更为1/20倍量，将反应温度变更为45℃，将搅拌时间变更为23小时用于反应，以使反应转化率达到99%以上，除此以外，在与实施例3完全相同的条件下实施。其结果为所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=98.5：1.5(HPLC)。
实施例9
[步骤1]
(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
实施例3的[步骤1]中，将反应中使用的化合物和溶剂的使用量变更为1/20倍量，将反应温度变更为55℃，将搅拌时间变更为6小时用于反应，以使反应转化率达到99%以上，除此以外，在与实施例3完全相同的条件下实施。其结果为所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=98.3：1.7(HPLC)。
实施例10
[步骤1]
(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
实施例3的[步骤1]中，将反应中使用的化合物和溶剂的使用量变更为1/20倍量，将反应温度变更为65℃，将搅拌时间变更为5小时用于反应，以使反应转化率达到99%以上，除此以外，在与实施例3完全相同的条件下实施。其结果为所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=96.3：3.7(HPLC)。
实施例11：步骤9→步骤1
[步骤9]
(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-甲苯磺酰基氧基-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化58]
Figure 135173DEST_PATH_IMAGE059
在氮气氛围下，在试管中，使利用与实施例1的[步骤7→步骤8]相同的方法得到的化合物(9a)1.0g(3.86mmol)溶于甲苯20mL。在所得溶液中在25℃下加入N,N-二甲基氨基吡啶0.94g(7.72mmol)和甲苯磺酰基氯0.96g(5.02mmol)后加热，在45℃下搅拌2小时。接着，在45℃下加入N,N-二甲基氨基吡啶0.47g(3.86mmol)，搅拌1.5小时。进一步在45℃下加入N,N-二甲基氨基吡啶0.3g(1.93mmol)，搅拌16小时后，冷却至室温。
将所得反应液用乙酸乙酯分液萃取后，废弃水层。将有机层依次用10重量%乙酸水溶液和5%小苏打水洗涤后，用无水硫酸镁干燥后，过滤。将滤液浓缩，滤取析出的结晶后，干燥，得到白色粉末的(2S,5S)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-甲苯磺酰基氧基-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(1a-1)。)0.53g(收率34.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.51(10H,m),1.65-1.72(1H,m),1.93-2.08(1H,m),2.25-2.28(1H,m),2.45(3H,s),2.74-2.92(1H,dd),3.72(3H,s),3.99-4.17(1H,m),4.34(1H,m),4.62-4.82(m,1H), 7.34-7.36(2H,m),7.78-7.80(2H,m)。
[步骤1]
(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化59]
Figure 923000DEST_PATH_IMAGE060
代替化合物(1a)，使用上述[步骤9]中得到的化合物(1c)，除此以外，与实施例3同样地进行反应。反应后，将所得反应液用NMR分析，结果确认化合物(2a)为主产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(9H,s),1.53(1H,m),1.73(2H,m),2.06(1H,m),3.19(1H,m),3.67(4H,m),3.89(1H,d,J=12.0Hz),4.50(1H,m),5.04(2H,m),7.41(5H,m),8.13(2H,m),8.44(2H,m)。
实施例12
[步骤1]
(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(N-苯甲基氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化60]
Figure 762780DEST_PATH_IMAGE061
在氮气氛围下，在试管中，使用与实施例1的[步骤9]相同的方法得到的化合物(1a)300mg(0.68mmol)溶于DMF5mL。在所得溶液中加入N-(苯甲基氧基)-苯磺酰胺213mg(0.81mmol)和碳酸钾111.9mg(0.81mmol)，在65℃下搅拌26小时。利用薄层色谱(以下称为TLC。)(己烷：乙酸乙酯(容量比)=2：1)分析反应液，结果确认主产物为(2S,5R)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-(N-苯甲基氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(2c)。)。将所得反应液用TL萃取洗涤后，将有机层依次用10重量%乙酸水溶液和5重量%碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，馏去溶剂，得到油状的化合物(2a-1)。
实施例13
[步骤1]
(2S,5R)-1-乙酰基-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化61]
Figure 243440DEST_PATH_IMAGE062
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，使化合物(1b)1.05g(以纯量换算计为1.01g、2.62mmol)溶于DMF4mL。在所得溶液中加入N-(对硝基苯磺酰基)-O-苯甲基-羟基胺0.873g(2.83mmol)和碳酸钾0.391g(2.83mmol)，将反应温度设为内温35℃，搅拌3小时直至反应转化率达到99%以上。
在所得反应液中在冰冷却下添加甲苯9mL，搅拌30分钟，添加40%乙酸水溶液4mL，静置，分液。馏去所得有机层的溶剂，得到淡黄色油状的化合物(2b)。
((2S,5R)：(2R,5R)=98.8：1.2(HPLC))。
比较例1：步骤8→步骤9→步骤1
[步骤8]
(2S,5S)-1-(对硝基苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化62]
Figure 4723DEST_PATH_IMAGE063
作为原料的(1S,4S)-5-(对硝基苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(以下称为化合物(8c)。)按照国际公开公报WO2014/200786号记载的方法合成。
在氮气氛围下，在100mL烧瓶中，将化合物(8c)2g(6.4mmol)悬浮于甲醇 10mL。在所得悬浮液中在冰冷却下加入28% 甲醇钠甲醇溶液1.26g(6.53mmol)，反应2小时后确认反应转化率为99%以上。
在反应液中在冰冷却下添加乙酸0.4mL，用高真空隔膜泵浓缩30分钟。在所得残渣中加入乙酸乙酯14mL，依次用水6mL、饱和小苏打水6mL洗涤。将所得有机层用硫酸镁0.4g干燥后，过滤，浓缩滤液，得到化合物(9c)2.12g(收率96%)。
[步骤9]
(2S,5R)-1-(对硝基苯磺酰基)-5-(对硝基苯磺酰基氧基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化63]
Figure 861820DEST_PATH_IMAGE064
在氮气氛围下，在100mL 烧瓶中，使上述[步骤8]中得到的化合物(9c)2.03g(5.9mmol)溶于乙酸乙酯16mL。在所得溶液中在室温下加入三乙基胺 2.12g(21.2mmol)搅拌。在冰冷却下，加入对硝基甲苯磺酰基氯2.35g(10.58mmol)，反应4小时后确认反应转化率为99%以上。
在所得反应液中在冰冷却下加入乙酸0.4mL、水6mL，洗涤。将所得有机层浓缩，得到化合物(1c)2.82g(收率90%)。
[步骤1]
(2S,5R)-1-(对硝基苯磺酰基)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化64]
Figure 556107DEST_PATH_IMAGE065
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，使上述[步骤9]中得到的化合物(1c)1g(1.88mmol)溶于DMF4mL。在所得溶液中加入N-(对硝基苯磺酰基)-O-苯甲基-羟基胺0.626g(2.03mmol)和碳酸钾0.281g(2.03mmol)，使反应温度为内温35℃，搅拌102小时直至反应转化率达到99%以上。所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=63：37(HPLC)。
在所得反应液中在冰冷却下添加甲苯5mL，搅拌30分钟，添加40%乙酸水溶液4mL，静置，分液。馏去所得有机层的溶剂，得到淡黄色油状的化合物(2c)的粗产物。
比较例2
[步骤1]
(2S,5R)-1-(对硝基苯磺酰基)-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化65]
Figure 633434DEST_PATH_IMAGE066
比较例1的[步骤1]中，将反应温度由35℃变更为65℃，将反应时间由102小时变更为6小时，除此以外，同样地进行实验，得到淡黄色油状的化合物(2c)。
所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=53：47(HPLC)。
比较例3：步骤9→步骤1
[步骤9]
(2S,5S)-1-三氟乙酰基-5-(对硝基苯磺酰基氧基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化66]
Figure 678750DEST_PATH_IMAGE067
作为原料的(2S,5S)-1-(三氟乙酰基)-5-羟基哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为化合物(9d)。)按照国际公开公报WO2013/180197号记载的方法合成。
在氮气氛围下，在烧瓶中，使化合物(9d)14.5g(56.2mmol)溶于乙酸乙酯115mL。在所得溶液中加入三乙基胺20.5g(202mmol)，在冰冷却下，添加对硝基甲苯磺酰基氯22.7g(101mmol)，反应3小时后确认反应转化率为99%以上。
在所得反应液中在冰冷却下添加乙酸4.7ml、水43ml，洗涤后，将所得有机层用饱和小苏打水43ml洗涤2次。用水14mL进一步洗涤，将有机层浓缩，得到化合物(1d)24.6g(收率99%)。
[步骤1]
(2S,5R)-1-三氟乙酰基-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化67]
Figure 73960DEST_PATH_IMAGE068
在氮气氛围下，在可分离烧瓶中，使上述[步骤9]中得到的化合物(1d)1.11g(以纯量换算计为1.01g、2.29mmol)溶于DMF4mL。在所得溶液中加入N-(对硝基苯磺酰基)-O-苯甲基-羟基胺0.763g(2.47mmol)和碳酸钾0.342g(2.47mmol)，使反应温度为内温35℃，搅拌21小时直至反应转化率达到99%以上。所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=92：8(HPLC)。
在所得反应液中在冰冷却下添加甲苯5mL，搅拌30分钟，添加40%乙酸水溶液4mL，静置，分液。馏去所得有机层的溶剂，得到淡黄色油状的化合物(2d)。
比较例4
[步骤1]
(2S,5R)-1-三氟乙酰基-5-(N-苯甲基氧基-对硝基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯的制备方法
[化68]
Figure 622753DEST_PATH_IMAGE069
比较例3的[步骤1]中，将反应温度由35℃变更为65℃，将反应时间由21小时变更为2小时，除此以外，同样地进行实验，得到淡黄色油状的化合物(2d)。
所得反应液中的2位异构体的比例为(2S,5R)：(2R,5R)=80：20(HPLC)。
[表2]
Figure 445215DEST_PATH_IMAGE070
。
实施例3、6~10和13、以及比较例11~14的结果总结示于表2。
由表2明显可知，PG1为Ns、TFA这样的吸电子性高的保护基时，出现化合物(2)的2位异构体(2R,5R)的比例变高的倾向。此外，反应温度高时，出现化合物(2)的2位异构体(2R,5R)的比例变高的倾向。
工业实用性
本发明的方法为可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，且更安全、目标物的品质控制容易、制备现场的操作性好、更便宜的(2S,5R)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法。
本申请以日本申请特愿2018-177774为基础，其内容全部包含于本说明书中。

Claims (11)

1.通式(2)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基)所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应的步骤，
[化1]
Figure 913525DEST_PATH_IMAGE001
（式中，PG1表示氨基的保护基，LG表示离去基团，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基）
[化2]
Figure 158561DEST_PATH_IMAGE002
(式中，各附号如上述所定义)。
2.通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有除去通式(2)所示的化合物的PG2而得到通式(3)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(3)所示的化合物的PG1的步骤，
[化3]
Figure 938299DEST_PATH_IMAGE003
(式中，PG1和PG2各自独立地表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基)
[化4]
Figure 333508DEST_PATH_IMAGE004
(式中，各附号如上述所定义)
[化5]
Figure 616722DEST_PATH_IMAGE005
(式中，各附号如上述所定义)。
3.通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有除去通式(2)所示的化合物的PG1而得到通式(5)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(5)所示的化合物的PG2而得到通式(4)所示的化合物的步骤，
[化6]
Figure 439184DEST_PATH_IMAGE006
(式中，PG1和PG2各自独立地表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基)
[化7]
Figure 34113DEST_PATH_IMAGE007
(式中，各附号如上述所定义)
[化8]
Figure 233014DEST_PATH_IMAGE008
(式中，各附号如上述所定义)。
4.通式(1)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(6)所示的化合物与氨基保护化剂进行反应而得到通式(7)所示的化合物或其盐的步骤；
使前述通式(7)所示的化合物与内酯化剂进行反应而得到通式(8)所示的化合物的步骤；使前述通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤；和使前述通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应的步骤，
[化9]
Figure 901892DEST_PATH_IMAGE009
[化10]
Figure 364098DEST_PATH_IMAGE010
(式中，PG1表示氨基的保护基)
[化11]
Figure 118427DEST_PATH_IMAGE011
(式中，各附号如上述所定义)
[化12]
Figure 684800DEST_PATH_IMAGE012
(式中，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基，PG1如上述所定义)
[化13]
Figure 208185DEST_PATH_IMAGE013
(式中，LG表示离去基团，其他各附号如上述所定义)。
5.通式(1)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤；和使前述通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应的步骤，
[化14]
Figure 638029DEST_PATH_IMAGE014
(式中，PG1表示氨基的保护基)
[化15]
Figure 473130DEST_PATH_IMAGE015
(式中，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基，PG1如上述所定义)
[化16]
Figure 748254DEST_PATH_IMAGE016
(式中，LG表示离去基团，其他各附号如上述所定义)。
6.通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基)所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应而得到通式(2)所示的化合物的步骤；除去前述通式(2)所示的化合物的PG2而得到通式(3)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(3)所示的化合物的PG1的步骤，
[化17]
Figure 391725DEST_PATH_IMAGE017
(式中，PG1表示氨基的保护基，LG表示离去基团，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基)
[化18]
Figure 930153DEST_PATH_IMAGE018
(式中，各附号如上述所定义)
[化19]
Figure 659075DEST_PATH_IMAGE019
(式中，各附号如上述所定义)
[化20]
Figure 737890DEST_PATH_IMAGE020
(式中，各附号如上述所定义)。
7.通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有使通式(1)所示的化合物与通式PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基)所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应而得到通式(2)所示的化合物的步骤；除去前述通式(2)所示的化合物的PG1而得到通式(5)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(5)所示的化合物的PG2而得到通式(4)所示的化合物或其盐的步骤，
[化21]
Figure 563763DEST_PATH_IMAGE021
(式中，PG1表示氨基的保护基，LG表示离去基团，R表示可以具有取代基的碳原子数1~8的烃基)
[化22]
Figure 335410DEST_PATH_IMAGE022
(式中，各附号如上述所定义)
[化23]
Figure 286048DEST_PATH_IMAGE023
(式中，各附号如上述所定义)
[化24]
Figure 762029DEST_PATH_IMAGE024
(式中，各附号如上述所定义)。
8.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于，PG1为氨基甲酸酯系保护基或酰胺系保护基，其σp -值为1.00以下。
9.根据权利要求1和6~8中任一项所述的制备方法，其特征在于，LG为磺酰基氧基。
10.根据权利要求1和6~9中任一项所述的制备方法，其特征在于，使通式(1)所示的化合物与通式：PG2NHOPG3(式中，PG2表示氨基的保护基，PG3表示羟基的保护基，其他各附号如上述所定义)所示的羟基胺衍生物在10℃~70℃的温度下进行反应。
11.下述式(1a)、(1b)、(2a)、(2b)、(3b)、(5a)或(9b)所示的化合物，
[化25]
Figure 114513DEST_PATH_IMAGE025
(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，Ac表示乙酰基，Ns表示对硝基苯磺酰基氧基，Bn表示苯甲基)。
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