JP2002088083A - 新規カルバペネム誘導体 - Google Patents
新規カルバペネム誘導体Info
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- JP2002088083A JP2002088083A JP2000278971A JP2000278971A JP2002088083A JP 2002088083 A JP2002088083 A JP 2002088083A JP 2000278971 A JP2000278971 A JP 2000278971A JP 2000278971 A JP2000278971 A JP 2000278971A JP 2002088083 A JP2002088083 A JP 2002088083A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、新規カルバペネム化合物及びその製
造方法に関する。 【解決手段】式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2は水
素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ4は、水素原子又は
アミノ基の保護基を表し、Ｒ5は、水素原子、アミノ基
の保護基又は置換されていてもよい以下の基［ホルムイ
ミドイル基、アセトイミドイル基、アミジノ基、低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アル
キル基、アルケニル基若しくはアラルキル基］を表し、
ｎは０乃至４の整数を表す。）で表される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩。
造方法に関する。 【解決手段】式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2は水
素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ4は、水素原子又は
アミノ基の保護基を表し、Ｒ5は、水素原子、アミノ基
の保護基又は置換されていてもよい以下の基［ホルムイ
ミドイル基、アセトイミドイル基、アミジノ基、低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アル
キル基、アルケニル基若しくはアラルキル基］を表し、
ｎは０乃至４の整数を表す。）で表される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩。
Description
【０００１】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用な新規
カルバペネム誘導体又はその薬学的に許容される塩、及
びその製造方法に関する。
カルバペネム誘導体又はその薬学的に許容される塩、及
びその製造方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】１９７６年のチエナマイシン（特開昭５
１−７３１９１号公報）の発見以来、カルバペネム系抗
生物質は、グラム陽性菌からグラム陰性菌にまで幅広く
強力な抗菌活性、多くのβ−ラクタマーゼに対する安定
性など、既存の抗生剤に見られない特徴を有することか
ら、これまで数多くのカルバペネム系化合物の合成研究
が行われている。既にイミペネム（ＥＰＡｐｐｌ．６６
３９号公報）、パニペネム（特開昭６０−２０２８８６
号公報）、メロペネム（特開昭６０−２３３０７６号公
報）は現在臨床で使用されており、また、いくつかの化
合物の臨床試験が現在行われている。
１−７３１９１号公報）の発見以来、カルバペネム系抗
生物質は、グラム陽性菌からグラム陰性菌にまで幅広く
強力な抗菌活性、多くのβ−ラクタマーゼに対する安定
性など、既存の抗生剤に見られない特徴を有することか
ら、これまで数多くのカルバペネム系化合物の合成研究
が行われている。既にイミペネム（ＥＰＡｐｐｌ．６６
３９号公報）、パニペネム（特開昭６０−２０２８８６
号公報）、メロペネム（特開昭６０−２３３０７６号公
報）は現在臨床で使用されており、また、いくつかの化
合物の臨床試験が現在行われている。
【０００４】カルバペネム骨格の２位に芳香族置換ピロ
リジニルチオ基を有する誘導体がＷＯ９５／２３１５０
号公報に開示されており、該公報の実施例には本発明化
合物と構造的に類似する化合物として、（４Ｓ）−２−
｛（４−アミノメチル）フェニル｝置換−ピロリジン−
４−イルチオ基を有する化合物が記載されている。しか
し、該実施例化合物の２−置換−ピロリジン−４−イル
チオ基の２位の立体化学に関しては示されておらず、本
発明化合物の構造的な特徴である２−置換−ピロリジン
−４−イルチオ基の（２Ｒ、４Ｓ）配置を示唆する一般
的な記述も全くない。
リジニルチオ基を有する誘導体がＷＯ９５／２３１５０
号公報に開示されており、該公報の実施例には本発明化
合物と構造的に類似する化合物として、（４Ｓ）−２−
｛（４−アミノメチル）フェニル｝置換−ピロリジン−
４−イルチオ基を有する化合物が記載されている。しか
し、該実施例化合物の２−置換−ピロリジン−４−イル
チオ基の２位の立体化学に関しては示されておらず、本
発明化合物の構造的な特徴である２−置換−ピロリジン
−４−イルチオ基の（２Ｒ、４Ｓ）配置を示唆する一般
的な記述も全くない。
【０００５】本発明化合物と構造的に類似する化合物と
してはまた、カルバペネム骨格の２位に芳香族置換ピロ
リジニルチオ基を有する誘導体がＷＯ９９／３１１０６
号公報に開示されている。該公報にはカルバペネム骨格
の２位に側鎖が、（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル置換−
ピロリジン−４−イルチオ基であり、該フェニル基が末
端に第１級、第２級、第３級アミノ基若しくはアンモニ
オ基を有する低級アルキル基で置換されているカルバペ
ネム化合物が一般的に記載されている。しかし、該フェ
ニル基上の置換基が環状アミンである化合物に関して
は、一般的な記載はなくまたそれを示唆する記述もな
い。
してはまた、カルバペネム骨格の２位に芳香族置換ピロ
リジニルチオ基を有する誘導体がＷＯ９９／３１１０６
号公報に開示されている。該公報にはカルバペネム骨格
の２位に側鎖が、（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル置換−
ピロリジン−４−イルチオ基であり、該フェニル基が末
端に第１級、第２級、第３級アミノ基若しくはアンモニ
オ基を有する低級アルキル基で置換されているカルバペ
ネム化合物が一般的に記載されている。しかし、該フェ
ニル基上の置換基が環状アミンである化合物に関して
は、一般的な記載はなくまたそれを示唆する記述もな
い。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ペニシリン系、セファ
ロスポリン系抗生物質が多用された結果、これらの抗生
物質に対する耐性菌が現れ、現在特にＭＲＳＡ（メチシ
リン耐性黄色ブドウ球菌）やＭＲＳＥ（メチシリン耐性
表皮ブドウ球菌）やＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球
菌）等が問題になっている。また、これらの耐性グラム
陽性菌に対する有効な薬剤は現在、グリコペプチド系抗
生物質であるバンコマイシンなど数種類あるが、最近こ
のバンコマイシンに耐性を獲得したＶＲＥ（バンコマイ
シン耐性腸球菌）が現れ、特に欧米において問題となっ
てきている。このためこれらの耐性菌に対し有効な新し
い薬剤が求められている。
ロスポリン系抗生物質が多用された結果、これらの抗生
物質に対する耐性菌が現れ、現在特にＭＲＳＡ（メチシ
リン耐性黄色ブドウ球菌）やＭＲＳＥ（メチシリン耐性
表皮ブドウ球菌）やＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球
菌）等が問題になっている。また、これらの耐性グラム
陽性菌に対する有効な薬剤は現在、グリコペプチド系抗
生物質であるバンコマイシンなど数種類あるが、最近こ
のバンコマイシンに耐性を獲得したＶＲＥ（バンコマイ
シン耐性腸球菌）が現れ、特に欧米において問題となっ
てきている。このためこれらの耐性菌に対し有効な新し
い薬剤が求められている。
【０００７】各種のβ−ラクタマ−ゼに安定で、グラム
陽性菌からグラム陰性菌まで幅広く強力な抗菌スペクト
ルを示す既存のカルバペネム系抗生物質は、ＭＲＳＡや
ＭＲＳＥに有効なバンコマイシンなどのグリコペプチド
系抗生物質に比べ安全性にはすぐれているものの、問題
となるそれら耐性菌に対する抗菌活性は十分ではない。
陽性菌からグラム陰性菌まで幅広く強力な抗菌スペクト
ルを示す既存のカルバペネム系抗生物質は、ＭＲＳＡや
ＭＲＳＥに有効なバンコマイシンなどのグリコペプチド
系抗生物質に比べ安全性にはすぐれているものの、問題
となるそれら耐性菌に対する抗菌活性は十分ではない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な問題を解決すべく、鋭意努力しカルバペネム誘導体の
合成研究を重ねた結果、式（１）で表される、カルバペ
ネム２位側鎖が（２Ｒ，４Ｓ）の立体化学を有する２−
（環状アミン置換フェニル）ピロリジン−４−イルチオ
基であるカルバペネム化合物が強力な抗菌活性を有し、
医薬として有用な化合物であることを見出し本発明を完
成した。
な問題を解決すべく、鋭意努力しカルバペネム誘導体の
合成研究を重ねた結果、式（１）で表される、カルバペ
ネム２位側鎖が（２Ｒ，４Ｓ）の立体化学を有する２−
（環状アミン置換フェニル）ピロリジン−４−イルチオ
基であるカルバペネム化合物が強力な抗菌活性を有し、
医薬として有用な化合物であることを見出し本発明を完
成した。
【０００９】即ち、本発明は （１）式（１）
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表
し、 Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は
水素原子又はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ4は、
水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ50は水素原
子、アミノ基の保護基又は置換されていてもよい以下の
基［ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくはアラル
キル基］を表し、ｎは０乃至４の整数を表す。）で表さ
れる化合物又はその薬学的に許容される塩。 （２）式（１−ａ）
し、 Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は
水素原子又はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ4は、
水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ50は水素原
子、アミノ基の保護基又は置換されていてもよい以下の
基［ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくはアラル
キル基］を表し、ｎは０乃至４の整数を表す。）で表さ
れる化合物又はその薬学的に許容される塩。 （２）式（１−ａ）
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中、各記号は前記定義に同じ。） で
表される化合物又はその薬学的に許容される塩、 （３）式（２）
表される化合物又はその薬学的に許容される塩、 （３）式（２）
【００１４】
【化１３】
【００１５】（式中、各記号は前記定義に同じ。）で表
される化合物又はその薬学的に許容される塩、 （４）式（３）
される化合物又はその薬学的に許容される塩、 （４）式（３）
【００１６】
【化１４】
【００１７】で表される化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩、 （５）式（４）
れる塩、 （５）式（４）
【００１８】
【化１５】
【００１９】で表される化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩、 （６）式（５）
れる塩、 （６）式（５）
【００２０】
【化１６】
【００２１】で表される化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩、 （７）式（１−ａ）
れる塩、 （７）式（１−ａ）
【００２２】
【化１７】
【００２３】（式中、各記号は前記定義に同じ。）で表
される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する
に際し、式（６）
される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する
に際し、式（６）
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表
し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水
素原子又はカルボキシル基の保護基を表し、Ｌは脱離基
を表す）で表される反応性誘導体と、式（７）
し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水
素原子又はカルボキシル基の保護基を表し、Ｌは脱離基
を表す）で表される反応性誘導体と、式（７）
【００２６】
【化１９】
【００２７】（式中、各記号は前記定義に同じ。）で表
されるメルカプト化合物を作用させて、引き続き所望に
より保護基を除去することを特徴とする式（１−ａ）で
表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方
法、及び （８）式（１−ａ）
されるメルカプト化合物を作用させて、引き続き所望に
より保護基を除去することを特徴とする式（１−ａ）で
表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方
法、及び （８）式（１−ａ）
【００２８】
【化２０】
【００２９】（式中、各記号は前記定義に同じ。）で表
される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分
とする抗菌剤、に関する。
される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分
とする抗菌剤、に関する。
【００３０】以下、本発明の内容について説明する。
【００３１】本明細書中における略号の意味を表す。 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル Ａｃ：アセチル Ｂｚ：ベンゾイル Ｂｎ：ベンジル ＴＢＳ：ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル ＴＭＳ：トリメチルシリル ＴＥＳ：トリエチルシリル ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル ＰＮＺ：パラニトロベンジルオキシカルボニル ＰＮＢ：パラニトロベンジル ＰＭＺ：パラメトキシベンジルオキシカルボニル ＴｆＯ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド ＬＡＨ：リチウムアルミニウムヒドリド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＭＯＰＳ：モルホリンプロパンスルホン酸
【００３２】まず、本明細書中の語句について説明す
る。
る。
【００３３】「低級アルキル基」とは、好ましくは炭素
数１〜６の直鎖若しくは分岐を有するアルキル基を表
し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネ
オペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジ
メチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−
ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エ
チルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
等が挙げられる。
数１〜６の直鎖若しくは分岐を有するアルキル基を表
し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネ
オペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジ
メチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−
ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エ
チルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
等が挙げられる。
【００３４】「低級アルコキシ基」とは、水酸基のＨが
低級アルキル基で置換された基をいい、低級アルキル基
は、前記定義の低級アルキル基と同意義を表す。０
低級アルキル基で置換された基をいい、低級アルキル基
は、前記定義の低級アルキル基と同意義を表す。０
【００３５】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。
原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。
【００３６】「アラルキル基」とは、「アリール基を有
する前記低級アルキル基」を表し、当該アリール基とし
ては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフ
チル基等が挙げられる。該アラルキル基は、前記低級ア
ルキル基で置換されていてもよく、具体的には、例え
ば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、３−フェニル
プロピル基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプ
ロピル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、４−フ
ェニルブチル基、３−フェニルブチル基、２−フェニル
ブチル基、１−フェニルブチル基、２−メチル−３−フ
ェニルプロピル基、２−メチル−２−フェニルプロピル
基、２−メチル−１−フェニルプロピル基、１−メチル
−３−フェニルプロピル基、１−メチル−２―フェニル
プロピル基、１−メチル−１−フェニルプロピル基、１
−エチル−２−フェニルエチル基、１，１−ジメチル−
２−フェニルエチル基，５−フェニルペンチル基、４−
フェニルペンチル基、３−フェニルペンチル基、２−フ
ェニルペンチル基、１−フェニルペンチル基、３−メチ
ル−４−フェニルブチル基、３−メチル−３−フェニル
ブチル基、３−メチル−２−フェニルブチル基、３−メ
チル−１−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル
基、５−フェニルヘキシル基、４−フェニルヘキシル
基、３−フェニルヘキシル基、２−フェニルヘキシル
基、１−フェニルヘキシル基、４−メチル−５−フェニ
ルペンチル基、４−メチル−４−フェニルペンチル基、
４−メチル−３−フェニルペンチル基、４−メチル−２
−フェニルペンチル基、４−メチル−１−フェニルペン
チル基等が挙げられる。
する前記低級アルキル基」を表し、当該アリール基とし
ては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフ
チル基等が挙げられる。該アラルキル基は、前記低級ア
ルキル基で置換されていてもよく、具体的には、例え
ば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、３−フェニル
プロピル基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプ
ロピル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、４−フ
ェニルブチル基、３−フェニルブチル基、２−フェニル
ブチル基、１−フェニルブチル基、２−メチル−３−フ
ェニルプロピル基、２−メチル−２−フェニルプロピル
基、２−メチル−１−フェニルプロピル基、１−メチル
−３−フェニルプロピル基、１−メチル−２―フェニル
プロピル基、１−メチル−１−フェニルプロピル基、１
−エチル−２−フェニルエチル基、１，１−ジメチル−
２−フェニルエチル基，５−フェニルペンチル基、４−
フェニルペンチル基、３−フェニルペンチル基、２−フ
ェニルペンチル基、１−フェニルペンチル基、３−メチ
ル−４−フェニルブチル基、３−メチル−３−フェニル
ブチル基、３−メチル−２−フェニルブチル基、３−メ
チル−１−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル
基、５−フェニルヘキシル基、４−フェニルヘキシル
基、３−フェニルヘキシル基、２−フェニルヘキシル
基、１−フェニルヘキシル基、４−メチル−５−フェニ
ルペンチル基、４−メチル−４−フェニルペンチル基、
４−メチル−３−フェニルペンチル基、４−メチル−２
−フェニルペンチル基、４−メチル−１−フェニルペン
チル基等が挙げられる。
【００３７】Ｒ1は、水素原子又はメチル基を表す。
【００３８】Ｒ2は、「水素原子又は水酸基の保護基」
を表すが、該水酸基の保護基は、後記工程３１において
保護基として作用し、工程３２において容易に脱保護で
きるものならばいかなるものでもよく、Ｒ2としては、
例えばＴＭＳ基、ＴＢＳ基、ＴＥＳ基等の低級アルキル
シリル基、ホルミル基、アセチル基等のアシル基、Ｂｏ
ｃ基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等
の低級アルコキシカルボニル基、ＴＨＰ基、Ａｌｌｏｃ
基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基等
のアルケニルオキシカルボニル基、ＰＮＺ基、ＰＭＺ基
等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
を表すが、該水酸基の保護基は、後記工程３１において
保護基として作用し、工程３２において容易に脱保護で
きるものならばいかなるものでもよく、Ｒ2としては、
例えばＴＭＳ基、ＴＢＳ基、ＴＥＳ基等の低級アルキル
シリル基、ホルミル基、アセチル基等のアシル基、Ｂｏ
ｃ基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等
の低級アルコキシカルボニル基、ＴＨＰ基、Ａｌｌｏｃ
基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基等
のアルケニルオキシカルボニル基、ＰＮＺ基、ＰＭＺ基
等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３９】Ｒ3は、「水素原子又はカルボキシル基の
保護基」を表すが、該カルボキシル基の保護基は、後記
工程３１においてカルボキシル基の保護基として作用
し、工程３２において容易に脱保護できるものならばい
かなるものでもよく、Ｒ3としては、例えばメチル基、
エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖若しくは分岐を
有する低級アルキル基、２−ヨウ化エチル、２，２，２
−トリクロロエチル基等のハロゲン化低級アルキル基、
アリル基、２−プロペニル基、２−メチル−２−プロぺ
ニル基等の低級アルケニル基、ベンジル基、ＰＭＢ基、
ＰＮＢ基等のアラルキル基等を挙げることができる。
保護基」を表すが、該カルボキシル基の保護基は、後記
工程３１においてカルボキシル基の保護基として作用
し、工程３２において容易に脱保護できるものならばい
かなるものでもよく、Ｒ3としては、例えばメチル基、
エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖若しくは分岐を
有する低級アルキル基、２−ヨウ化エチル、２，２，２
−トリクロロエチル基等のハロゲン化低級アルキル基、
アリル基、２−プロペニル基、２−メチル−２−プロぺ
ニル基等の低級アルケニル基、ベンジル基、ＰＭＢ基、
ＰＮＢ基等のアラルキル基等を挙げることができる。
【００４０】Ｒ4は、「水素原子又はアミノ基の保護
基」を表すが、該アミノ基の保護基は、工程３以降の工
程において、保護基として作用し、最終工程３２におい
て容易に脱保護できるものならばいかなるものでもよ
く、Ｒ4としては、例えばホルミル基、アセチル基、ク
ロロアセチル基等の置換された若しくは無置換の低級ア
ルカノイル基、 メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、Ｂｏｃ基等の置換された若しくは無置換の低
級アルコキシカルボニル基、Ｃｂｚ基、ＰＮＺ基、ＰＭ
Ｚ基等のアラルキルオキシカルボニル基、Ａｌｌｏｃ基
等のアルケニルオキシカルボニル基等を挙げることがで
きる。
基」を表すが、該アミノ基の保護基は、工程３以降の工
程において、保護基として作用し、最終工程３２におい
て容易に脱保護できるものならばいかなるものでもよ
く、Ｒ4としては、例えばホルミル基、アセチル基、ク
ロロアセチル基等の置換された若しくは無置換の低級ア
ルカノイル基、 メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、Ｂｏｃ基等の置換された若しくは無置換の低
級アルコキシカルボニル基、Ｃｂｚ基、ＰＮＺ基、ＰＭ
Ｚ基等のアラルキルオキシカルボニル基、Ａｌｌｏｃ基
等のアルケニルオキシカルボニル基等を挙げることがで
きる。
【００４１】Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、アルキル基、ア
ルケニル基、Ｂｎ基、或いは置換されていてもよいＢｎ
基等のアラルキル基、又は、ＴＭＳ基等のトリアルキル
シリル基を表し、Ｒ5とＲ6は、同一又は異なっていても
よい。これらの中で、Ｒ5及びＲ6としては、ＴＭＳ基、
置換されていてもよいＢｎ基又は置換されていてもよい
２−プロペニル基が好ましいか、中でもＲ5がＢｎ基
で、Ｒ6が（Ｒ又はＳ）α−メチルベンジル基であるこ
とがより好ましい。
ルケニル基、Ｂｎ基、或いは置換されていてもよいＢｎ
基等のアラルキル基、又は、ＴＭＳ基等のトリアルキル
シリル基を表し、Ｒ5とＲ6は、同一又は異なっていても
よい。これらの中で、Ｒ5及びＲ6としては、ＴＭＳ基、
置換されていてもよいＢｎ基又は置換されていてもよい
２−プロペニル基が好ましいか、中でもＲ5がＢｎ基
で、Ｒ6が（Ｒ又はＳ）α−メチルベンジル基であるこ
とがより好ましい。
【００４２】Ｒ50が示す「アミノ基の保護基」とは、前
記定義のＲ4が示す保護基と同意義である。
記定義のＲ4が示す保護基と同意義である。
【００４３】Ｒ50が示す「置換されていてもよい低級ア
ルカノイル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状
の低級アルキル基を有するカルボニル基をいい、ここで
低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基を意味
する。該アルカノイル基は、低級アルキル基上に置換基
を有していてもよく、該低級アルカノイル基が有する置
換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、フェニル基、チエニル基等が挙げられる。該低級ア
ルカノイル基は、これらの置換基を置換可能な位置に１
又は２個有していてもよい。置換されていてもよいアル
カノイル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、
クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル
基、フェニルアセチル基、チエニルアセチル基等が挙げ
られる。
ルカノイル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状
の低級アルキル基を有するカルボニル基をいい、ここで
低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基を意味
する。該アルカノイル基は、低級アルキル基上に置換基
を有していてもよく、該低級アルカノイル基が有する置
換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、フェニル基、チエニル基等が挙げられる。該低級ア
ルカノイル基は、これらの置換基を置換可能な位置に１
又は２個有していてもよい。置換されていてもよいアル
カノイル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、
クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル
基、フェニルアセチル基、チエニルアセチル基等が挙げ
られる。
【００４４】Ｒ50が示す「置換されていてもよい低級ア
ルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又
は分岐状の低級アルキル基を有する低級アルキルオキシ
カルボニル基をいい、ここで、低級アルキル基とは、前
記定義の低級アルキル基を意味する。該低級アルキルオ
キシカルボニル基は、低級アルキル基上に置換基を有し
ていてもよく、該低級アルコキシカルボニル基が有して
いてもよい置換基としては、低級アルキル基、低級アル
ケニル基等が挙げられる。該低級アルコキシカルボニル
基は、これらの置換基を置換可能な位置に１又は２個有
していてもよい。置換されていてもよい低級アルコキシ
カルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、Ｂｏｃ基等が挙げられる。
ルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又
は分岐状の低級アルキル基を有する低級アルキルオキシ
カルボニル基をいい、ここで、低級アルキル基とは、前
記定義の低級アルキル基を意味する。該低級アルキルオ
キシカルボニル基は、低級アルキル基上に置換基を有し
ていてもよく、該低級アルコキシカルボニル基が有して
いてもよい置換基としては、低級アルキル基、低級アル
ケニル基等が挙げられる。該低級アルコキシカルボニル
基は、これらの置換基を置換可能な位置に１又は２個有
していてもよい。置換されていてもよい低級アルコキシ
カルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、Ｂｏｃ基等が挙げられる。
【００４５】Ｒ50が示す「置換されていてもよい低級ア
ルキル基」とは、置換された若しくは無置換の低級アル
キル基をいい、低級アルキル基としては、前記定義の低
級アルキル基を意味し、該低級アルキル基が有する置換
基としては、例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基等
が挙げられる。該低級アルキル基は、これらの置換基を
置換可能な位置に１又は２個有していてもよい。
ルキル基」とは、置換された若しくは無置換の低級アル
キル基をいい、低級アルキル基としては、前記定義の低
級アルキル基を意味し、該低級アルキル基が有する置換
基としては、例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基等
が挙げられる。該低級アルキル基は、これらの置換基を
置換可能な位置に１又は２個有していてもよい。
【００４６】Ｒ50が示す「置換されていてもよい低級ア
ルケニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の
低級アルケニル基をいい、低級アルケニル基としては、
例えばビニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテ
ニル基、１−ペンテニル基等の低級アルケニル基等が挙
げられる。該低級アルケニル基は、置換基を有していて
もよく、該低級アルケニル基が有する置換基としては、
例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基等が挙げられ
る。該低級アルケニル基は、これら置換基を置換可能な
位置に１又は２個有していてもよい。
ルケニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の
低級アルケニル基をいい、低級アルケニル基としては、
例えばビニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテ
ニル基、１−ペンテニル基等の低級アルケニル基等が挙
げられる。該低級アルケニル基は、置換基を有していて
もよく、該低級アルケニル基が有する置換基としては、
例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基等が挙げられ
る。該低級アルケニル基は、これら置換基を置換可能な
位置に１又は２個有していてもよい。
【００４７】Ｒ50が示す「置換されていてもよいアラル
キル基」とは、置換された若しくは無置換のアラルキル
基をいい、該アラルキル基は、前記定義のアラルキル基
と同意義を表す。該アラルキル基は置換基を有していて
もよく、該アラルキル基が有していてもよい置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基等が挙げられる。該アリール基は、これらの置
換基を置換可能な位置に１又は２個有していてもよい。
キル基」とは、置換された若しくは無置換のアラルキル
基をいい、該アラルキル基は、前記定義のアラルキル基
と同意義を表す。該アラルキル基は置換基を有していて
もよく、該アラルキル基が有していてもよい置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基等が挙げられる。該アリール基は、これらの置
換基を置換可能な位置に１又は２個有していてもよい。
【００４８】Ｒ50としては、水素原子、ホルムイミドイ
ル基、アセトイミドイル基又はアミジノ基であることが
好ましい。
ル基、アセトイミドイル基又はアミジノ基であることが
好ましい。
【００４９】Ｒ7は、水素原子又は水酸基の保護基を表
し、前記記載のＲ2の定義と同意義を表す。。
し、前記記載のＲ2の定義と同意義を表す。。
【００５０】Ｒ8が示す「置換基」とは、工程２９にお
いて、 Ｒ8Ｓ基として２級水酸基との置換反応が容易に
進行し、工程３０において、容易に脱保護され、ＳＨ基
を生ずるものであるならばいずれのものでもよく、アセ
チル基、又はベンゾイル基等のアシル基或いは、トリチ
ル基又は４−メトキシベンジル基等の置換アラルキル基
が好ましく、中でもアセチル基又はベンゾイル基等のア
シル基が好ましい。Ｍは、金属原子又は金属原子由来の
一価基を表し、Ｍで用いる金属種としては、例えば、リ
チウム、マグネシウム、亜鉛又は銅等が挙げられるが、
中でもリチウム又はマグネシウムが好ましい。Ｍとして
は、好ましくは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ又はＭｇＣｌ等が挙げ
られる。
いて、 Ｒ8Ｓ基として２級水酸基との置換反応が容易に
進行し、工程３０において、容易に脱保護され、ＳＨ基
を生ずるものであるならばいずれのものでもよく、アセ
チル基、又はベンゾイル基等のアシル基或いは、トリチ
ル基又は４−メトキシベンジル基等の置換アラルキル基
が好ましく、中でもアセチル基又はベンゾイル基等のア
シル基が好ましい。Ｍは、金属原子又は金属原子由来の
一価基を表し、Ｍで用いる金属種としては、例えば、リ
チウム、マグネシウム、亜鉛又は銅等が挙げられるが、
中でもリチウム又はマグネシウムが好ましい。Ｍとして
は、好ましくは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ又はＭｇＣｌ等が挙げ
られる。
【００５１】Ｘ1は、置換基を表すが、置換基として
は、（ａ）例えばジメチルアセタール等で保護されたホ
ルミル基、（ｂ）例えばＴＢＳ基或いはＴＨＰ基で保護
されていてもよいヒドロキシルメチル基、（ｃ）例えば
Ｂｎ基、ＴＢＳ基、或いはＴＨＰ基で保護されていても
よい水酸基、（ｄ）置換していてもよいビニル基、
（ｅ）保護されたカルボキシル基又は（ｆ）例えばＢ
ｒ、Ｉ等のハロゲン原子等が挙げられる。
は、（ａ）例えばジメチルアセタール等で保護されたホ
ルミル基、（ｂ）例えばＴＢＳ基或いはＴＨＰ基で保護
されていてもよいヒドロキシルメチル基、（ｃ）例えば
Ｂｎ基、ＴＢＳ基、或いはＴＨＰ基で保護されていても
よい水酸基、（ｄ）置換していてもよいビニル基、
（ｅ）保護されたカルボキシル基又は（ｆ）例えばＢ
ｒ、Ｉ等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００５２】Ｍ1は金属原子を表し、例えばリチウム、
マグネシウム、ナトリウム又はカリウム等が挙げられ、
中でもリチウム又はマグネシウムであることが好まし
い。マグネシウムはＭｇＢｒ又はＭｇＣｌであってもよ
い。
マグネシウム、ナトリウム又はカリウム等が挙げられ、
中でもリチウム又はマグネシウムであることが好まし
い。マグネシウムはＭｇＢｒ又はＭｇＣｌであってもよ
い。
【００５３】Ｘは、ハロゲン原子又は脱離基を表す。脱
離基としては、好ましくはメシルオキシ基、トシルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、より好
ましくはメシルオキシ基が挙げられる。
離基としては、好ましくはメシルオキシ基、トシルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、より好
ましくはメシルオキシ基が挙げられる。
【００５４】Ｌは、「脱離基」を表し、化合物（７）と
化合物（６−ａ）との反応により、脱離して、化合物
（３９）を製造できるものならばいずれのものでもよ
く、例えばジフェニルホスホリルオキシ基、メシルオキ
シ基、トシルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基等が挙げられ、中でもジフェニルホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
化合物（６−ａ）との反応により、脱離して、化合物
（３９）を製造できるものならばいずれのものでもよ
く、例えばジフェニルホスホリルオキシ基、メシルオキ
シ基、トシルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基等が挙げられ、中でもジフェニルホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
【００５５】ｎは０〜４の整数を表すが、これらの中
で、ｎが１，２若しくは３であることが好ましい。
で、ｎが１，２若しくは３であることが好ましい。
【００５６】本発明が提供するカルバペネム化合物は、
薬学的に許容される塩として存在することができる。当
該塩は、式（１）の化合物を用いて、常法に従って製造
することができ、薬学的に通常許容される無機及び有機
の無毒性塩類が挙げられる。無機塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等の塩基付加塩が挙げられる。また、例えば塩酸
塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等
のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等
の低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸
付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物
は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物
として存在していてもよい。
薬学的に許容される塩として存在することができる。当
該塩は、式（１）の化合物を用いて、常法に従って製造
することができ、薬学的に通常許容される無機及び有機
の無毒性塩類が挙げられる。無機塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等の塩基付加塩が挙げられる。また、例えば塩酸
塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等
のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等
の低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸
付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物
は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物
として存在していてもよい。
【００５７】本発明によれば、本願化合物の製造方法も
提供される。以下に示す各式中の製造方法は、いずれも
本発明の範囲に包含されるが、一方、本発明の製造方法
は下記式中に説明する反応試薬や反応条件等の特定の細
部に限定されることはない。
提供される。以下に示す各式中の製造方法は、いずれも
本発明の範囲に包含されるが、一方、本発明の製造方法
は下記式中に説明する反応試薬や反応条件等の特定の細
部に限定されることはない。
【００５８】
【化２１】
【００５９】（上記工程図において、Ｒ5及びＲ6は、そ
れぞれ、アルキル基、アルケニル基、Ｂｎ基、置換され
ていてもよいアラルキル基、トリアルキルシリル基を表
し、Ｒ 7は水素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ8は置
換基を表し、Ｍは、金属原子又は金属原子由来の一価基
を表し、Ｘ1は置換基を表し、Ｍ1は金属原子を表し、そ
の他の記号は、前記定義に同じ。）
れぞれ、アルキル基、アルケニル基、Ｂｎ基、置換され
ていてもよいアラルキル基、トリアルキルシリル基を表
し、Ｒ 7は水素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ8は置
換基を表し、Ｍは、金属原子又は金属原子由来の一価基
を表し、Ｘ1は置換基を表し、Ｍ1は金属原子を表し、そ
の他の記号は、前記定義に同じ。）
【００６０】
【化２２】
【００６１】
【化２３】
【００６２】（上記工程図において各記号は、前記定義
に同じ。）
に同じ。）
【００６３】
【化２４】
【００６４】（上記工程図において各記号は、前記定義
に同じ。）
に同じ。）
【００６５】
【化２５】
【００６６】（上記工程図において各記号は、前記定義
に同じ。）
に同じ。）
【００６７】（工程１）本工程は、公知化合物である
（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン（Ｐｅｌｌｅｇ
ａｔａ．Ｒ．らＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８ ６１４
〜６１６頁）の４位水酸基に所望により、保護基Ｒ7を
導入する工程である。水酸基の導入は、常法（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ
Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ １９９１）に準じて、行うこと
ができる。水酸基の保護基Ｒ7としては、例えば、Ｂｎ
基、ＴＨＰ基、メトキシメチル基、ＴＭＳ基、ＴＥＳ
基、ＴＢＳ基或いは、ＴＩＰＳ基等のトリアルキルシリ
ル基、ＴＢＤＰＳ基等が挙げられるが、中でもＴＢＳ
基、ＴＥＳ基、ＴＢＤＰＳ基またはＴＩＰＳ基などのア
ルキルシリル基が好ましい。好ましい保護基であるＴＢ
Ｓ基の導入は、例えば、ＤＭＦ、メチレンクロリドまた
はアセトニトリル等の有機溶媒中、好ましくはＤＭＦ中
で、例えばイミダゾール、トリエチルアミンまたはピリ
ジン等の１〜３当量の塩基、好ましくはイミダゾールの
存在下、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＯＴｆ等の１〜３当量のＴ
ＢＳ化剤、好ましくはＴＢＳＣｌを、氷冷から室温程度
で作用させて行うことができる。室温とは、約１０℃〜
３５℃程度を意味する。以下も同様である。
（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン（Ｐｅｌｌｅｇ
ａｔａ．Ｒ．らＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８ ６１４
〜６１６頁）の４位水酸基に所望により、保護基Ｒ7を
導入する工程である。水酸基の導入は、常法（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ
Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ １９９１）に準じて、行うこと
ができる。水酸基の保護基Ｒ7としては、例えば、Ｂｎ
基、ＴＨＰ基、メトキシメチル基、ＴＭＳ基、ＴＥＳ
基、ＴＢＳ基或いは、ＴＩＰＳ基等のトリアルキルシリ
ル基、ＴＢＤＰＳ基等が挙げられるが、中でもＴＢＳ
基、ＴＥＳ基、ＴＢＤＰＳ基またはＴＩＰＳ基などのア
ルキルシリル基が好ましい。好ましい保護基であるＴＢ
Ｓ基の導入は、例えば、ＤＭＦ、メチレンクロリドまた
はアセトニトリル等の有機溶媒中、好ましくはＤＭＦ中
で、例えばイミダゾール、トリエチルアミンまたはピリ
ジン等の１〜３当量の塩基、好ましくはイミダゾールの
存在下、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＯＴｆ等の１〜３当量のＴ
ＢＳ化剤、好ましくはＴＢＳＣｌを、氷冷から室温程度
で作用させて行うことができる。室温とは、約１０℃〜
３５℃程度を意味する。以下も同様である。
【００６８】（工程２）本工程は、上記工程１で得られ
た化合物（９）の１位アミノ基に保護基Ｒ4を導入する
工程である。本工程は、常法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕ
ｔｓ １９９１年）に準じて、行うことができる。１位
窒素の保護基Ｒ4としては、例えばＢｏｃ基或いはＡｌ
ｌｏｃ等のアルコキシカルボニル基、ＰＮＢ基或いはＣ
ｂｚ基などのアラルキルオキシカルボニル基、ＰＮＺ
基，またはＰＭＺ基等が挙げられるが、中でもＢｏｃ
基、Ａｌｌｏｃ基またはＰＮＺ基が好ましい。好ましい
保護基であるＢｏｃ基の導入は、例えば、アセトニトリ
ル、メチレンクロリド、クロロホルム、ＤＭＦまたはＴ
ＨＦ等の溶媒中、好ましくはアセトニトル中、トリエチ
ルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の
０．５〜３当量の塩基の存在下、(Ｂｏｃ)2Ｏ、ｔ−ブ
チル(４，６−ジメチルピリミジン−２−イルチオ)ホル
メイト等の１〜３当量のＢｏｃ化剤を、氷冷から室温程
度で作用させて行う。なお、工程１及び工程２の順序が
逆になってもよい。化合物（１０）の合成工程のより好
ましい態様としては、化合物（１０）においてＲ7がＴ
ＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ基という好適な置換基を有する化
合物 （４Ｒ）−1−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−２−ピロリドンの合成工程で
ある以下の工程を挙げることができる。即ち、窒素気流
中、氷冷下で、（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン
のＤＭＦ溶液に１．０５当量のｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド 及び１．５当量のイミダゾールを順次加
え、反応液を同温度で約３０分撹拌した後反応液を水に
あけ、析出物を乾燥する。得られた白色固体のアセトニ
トリル溶液に０．５６当量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン及び０．６当量のトリエチルアミンを加え、更に
窒素気流中、氷冷下、１．０５当量の（Ｂｏｃ）2Ｏを
加え抽出操作後得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥
し、上記化合物の白色固体を得ることができる。
た化合物（９）の１位アミノ基に保護基Ｒ4を導入する
工程である。本工程は、常法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕ
ｔｓ １９９１年）に準じて、行うことができる。１位
窒素の保護基Ｒ4としては、例えばＢｏｃ基或いはＡｌ
ｌｏｃ等のアルコキシカルボニル基、ＰＮＢ基或いはＣ
ｂｚ基などのアラルキルオキシカルボニル基、ＰＮＺ
基，またはＰＭＺ基等が挙げられるが、中でもＢｏｃ
基、Ａｌｌｏｃ基またはＰＮＺ基が好ましい。好ましい
保護基であるＢｏｃ基の導入は、例えば、アセトニトリ
ル、メチレンクロリド、クロロホルム、ＤＭＦまたはＴ
ＨＦ等の溶媒中、好ましくはアセトニトル中、トリエチ
ルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の
０．５〜３当量の塩基の存在下、(Ｂｏｃ)2Ｏ、ｔ−ブ
チル(４，６−ジメチルピリミジン−２−イルチオ)ホル
メイト等の１〜３当量のＢｏｃ化剤を、氷冷から室温程
度で作用させて行う。なお、工程１及び工程２の順序が
逆になってもよい。化合物（１０）の合成工程のより好
ましい態様としては、化合物（１０）においてＲ7がＴ
ＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ基という好適な置換基を有する化
合物 （４Ｒ）−1−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−２−ピロリドンの合成工程で
ある以下の工程を挙げることができる。即ち、窒素気流
中、氷冷下で、（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン
のＤＭＦ溶液に１．０５当量のｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド 及び１．５当量のイミダゾールを順次加
え、反応液を同温度で約３０分撹拌した後反応液を水に
あけ、析出物を乾燥する。得られた白色固体のアセトニ
トリル溶液に０．５６当量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン及び０．６当量のトリエチルアミンを加え、更に
窒素気流中、氷冷下、１．０５当量の（Ｂｏｃ）2Ｏを
加え抽出操作後得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥
し、上記化合物の白色固体を得ることができる。
【００６９】［化合物（１０−Ｉ）］式（１０−Ｉ）で
示される化合物は、４位に置換基Ｘ1を有するアリール
金属試薬である。置換基Ｘ1としては（ａ）例えばジメ
チルアセタールなどで保護されたホルミル基、（ｂ）例
えばＴＢＳ基或いはＴＨＰ基で保護されていても良いヒ
ドロキシメチル基、（ｃ）例えばＢｎ基、ＴＢＳ基或い
はＴＨＰ基で保護されていてもよい水酸基、（ｄ）置換
されていてもよいビニル基、（ｅ）保護されたカルボキ
シル基または（ｆ）例えばＢｒ、Ｉ等のハロゲン原子等
が挙げられる。
示される化合物は、４位に置換基Ｘ1を有するアリール
金属試薬である。置換基Ｘ1としては（ａ）例えばジメ
チルアセタールなどで保護されたホルミル基、（ｂ）例
えばＴＢＳ基或いはＴＨＰ基で保護されていても良いヒ
ドロキシメチル基、（ｃ）例えばＢｎ基、ＴＢＳ基或い
はＴＨＰ基で保護されていてもよい水酸基、（ｄ）置換
されていてもよいビニル基、（ｅ）保護されたカルボキ
シル基または（ｆ）例えばＢｒ、Ｉ等のハロゲン原子等
が挙げられる。
【００７０】用いる金属種としては、例えばリチウム、
マグネシウム、亜鉛または銅等が挙げられるが、中でも
リチウムまたはマグネシウムが好ましい。したがって、
Ｍとしては好ましくは、例えば、Ｌｉ、ＭｇＢｒまたは
ＭｇＣｌ等が挙げられる。該化合物は常法（Ｃｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ Ｖｏｌ．１，１９９１）により、調製できる。
マグネシウム、亜鉛または銅等が挙げられるが、中でも
リチウムまたはマグネシウムが好ましい。したがって、
Ｍとしては好ましくは、例えば、Ｌｉ、ＭｇＢｒまたは
ＭｇＣｌ等が挙げられる。該化合物は常法（Ｃｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ Ｖｏｌ．１，１９９１）により、調製できる。
【００７１】（工程３）本工程は化合物（１０）に対し
てアリール金属試薬（１０−Ｉ）を付加させ化合物（１
１）を得る工程である。 本工程において用いられる式
（１０−Ｉ）で示される化合物は、４位に置換基Ｘ1を
有するアリール金属試薬である。置換基Ｘ1としては
（ａ）例えばジメチルアセタールなどで保護されたホル
ミル基、（ｂ）例えばＴＢＳ基或いはＴＨＰ基で保護さ
れていても良いヒドロキシメチル基、（ｃ）例えばＢｎ
基、ＴＢＳ基或いはＴＨＰ基で保護されていてもよい水
酸基、（ｄ）置換されていてもよいビニル基、（ｅ）保
護されたカルボキシル基または（ｆ）例えばＢｒ、Ｉ等
のハロゲン原子等が挙げられる。
てアリール金属試薬（１０−Ｉ）を付加させ化合物（１
１）を得る工程である。 本工程において用いられる式
（１０−Ｉ）で示される化合物は、４位に置換基Ｘ1を
有するアリール金属試薬である。置換基Ｘ1としては
（ａ）例えばジメチルアセタールなどで保護されたホル
ミル基、（ｂ）例えばＴＢＳ基或いはＴＨＰ基で保護さ
れていても良いヒドロキシメチル基、（ｃ）例えばＢｎ
基、ＴＢＳ基或いはＴＨＰ基で保護されていてもよい水
酸基、（ｄ）置換されていてもよいビニル基、（ｅ）保
護されたカルボキシル基または（ｆ）例えばＢｒ、Ｉ等
のハロゲン原子等が挙げられる。
【００７２】Ｍにおいて用いる金属種としては、例えば
リチウム、マグネシウム、亜鉛または銅等が挙げられる
が、中でもリチウムまたはマグネシウムが好ましい。し
たがって、Ｍとしては好ましくは、例えば、Ｌｉ、Ｍｇ
ＢｒまたはＭｇＣｌ等が挙げられる。該化合物は常法
（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ Ｖｏｌ．１，１９９１）により、調製
できる。本工程では、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテ
ルまたはトルエン等の有機溶媒中、約−７０℃から室温
程度で、化合物（１０）と１〜５当量の金属試薬（１０
−Ｉ）とを作用させる工程が挙げられる。本工程のより
好ましい態様としては、化合物（１１）において、Ｒ7
がＴＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｘ1がジメトキシメチル基
という好適な置換基を有する化合物（３Ｒ）−４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−（４−ジメトキシフェニル）
ブタノンの合成工程である以下の工程を挙げることがで
きる。即ち、４当量のマグネシウム及び２当量の４−ブ
ロモベンズアルデヒドジメチルアセタールよりＴＨＦ中
調製したグリニアル試薬に対して、氷冷下、（４Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−ピロリドンのＴＨＦ溶液を
約１時間３０分かけて加えた後、反応液を抽出操作し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記化
合物を得ることができる。
リチウム、マグネシウム、亜鉛または銅等が挙げられる
が、中でもリチウムまたはマグネシウムが好ましい。し
たがって、Ｍとしては好ましくは、例えば、Ｌｉ、Ｍｇ
ＢｒまたはＭｇＣｌ等が挙げられる。該化合物は常法
（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ Ｖｏｌ．１，１９９１）により、調製
できる。本工程では、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテ
ルまたはトルエン等の有機溶媒中、約−７０℃から室温
程度で、化合物（１０）と１〜５当量の金属試薬（１０
−Ｉ）とを作用させる工程が挙げられる。本工程のより
好ましい態様としては、化合物（１１）において、Ｒ7
がＴＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｘ1がジメトキシメチル基
という好適な置換基を有する化合物（３Ｒ）−４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−（４−ジメトキシフェニル）
ブタノンの合成工程である以下の工程を挙げることがで
きる。即ち、４当量のマグネシウム及び２当量の４−ブ
ロモベンズアルデヒドジメチルアセタールよりＴＨＦ中
調製したグリニアル試薬に対して、氷冷下、（４Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−ピロリドンのＴＨＦ溶液を
約１時間３０分かけて加えた後、反応液を抽出操作し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記化
合物を得ることができる。
【００７３】また、別のより好ましい態様としては、化
合物（１１）において、Ｒ7がＴＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ
基、Ｘ1がＢｒという好適な置換基を有する化合物（３
Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−ブロモ
フェニル）ブタノンの合成工程である以下の工程を挙げ
ることができる。即ち、１．２当量のｎ−ブチルリチウ
ム及び１当量の１，４-ジブロモベンゼンよりＴＨＦ中
調製したアリールリチウム試薬に対して、約−７０℃に
て（４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ピロリドンの
ＴＨＦ溶液を加えた後、反応液を抽出操作し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を得
ることができる。
合物（１１）において、Ｒ7がＴＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ
基、Ｘ1がＢｒという好適な置換基を有する化合物（３
Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−ブロモ
フェニル）ブタノンの合成工程である以下の工程を挙げ
ることができる。即ち、１．２当量のｎ−ブチルリチウ
ム及び１当量の１，４-ジブロモベンゼンよりＴＨＦ中
調製したアリールリチウム試薬に対して、約−７０℃に
て（４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ピロリドンの
ＴＨＦ溶液を加えた後、反応液を抽出操作し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を得
ることができる。
【００７４】（工程４）本工程は、化合物（１１）のカ
ルボニル基を還元、好ましくは立体選択的に還元して水
酸基にする工程である。好ましい態様としては、例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、ＬＡＨ、水素化リチウム
トリエチルホウ素、ＤＡＩＢＡＬまたはジボラン等の１
〜３当量の還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム
または水素化リチウムトリエチルホウ素を、例えばメタ
ノール、ＴＨＦ、トルエンまたはメチレンクロリド等の
有機溶媒中約−７０℃から室温程度で作用させることに
より、目的とする立体化学を有する化合物（１２）を優
先的に得る工程が挙げられる。
ルボニル基を還元、好ましくは立体選択的に還元して水
酸基にする工程である。好ましい態様としては、例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、ＬＡＨ、水素化リチウム
トリエチルホウ素、ＤＡＩＢＡＬまたはジボラン等の１
〜３当量の還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム
または水素化リチウムトリエチルホウ素を、例えばメタ
ノール、ＴＨＦ、トルエンまたはメチレンクロリド等の
有機溶媒中約−７０℃から室温程度で作用させることに
より、目的とする立体化学を有する化合物（１２）を優
先的に得る工程が挙げられる。
【００７５】また、本工程において、立体選択的な還元
反応を種々の光学活性な配位子を用いて行うこともでき
る。本工程のより好ましい態様としては、化合物（１
２）において、Ｒ7がＴＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｘ1が
ジメトキシメチル基という好適な置換基を有する化合物
（３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−ジ
メトキシメチルフェニル）ブタノールの合成工程である
以下の工程を挙げることができる。即ち、（３Ｒ）−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−ジメトキシメチ
ルフェニル）ブタノンに対して、約２０℃から氷冷下で
メタノール中、１．２当量の水素化ホウ素ナトリウムを
加えるか、又は、−７０℃でＴＨＦ中、１．２当量の水
素化リチウムトリエチルホウ素を加えることで、製造す
ることができる。
反応を種々の光学活性な配位子を用いて行うこともでき
る。本工程のより好ましい態様としては、化合物（１
２）において、Ｒ7がＴＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｘ1が
ジメトキシメチル基という好適な置換基を有する化合物
（３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−ジ
メトキシメチルフェニル）ブタノールの合成工程である
以下の工程を挙げることができる。即ち、（３Ｒ）−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−ジメトキシメチ
ルフェニル）ブタノンに対して、約２０℃から氷冷下で
メタノール中、１．２当量の水素化ホウ素ナトリウムを
加えるか、又は、−７０℃でＴＨＦ中、１．２当量の水
素化リチウムトリエチルホウ素を加えることで、製造す
ることができる。
【００７６】（工程５）本工程は、ピロリジン環を形成
する工程であって、当該ピロリジン環の形成方法として
は、（ａ）化合物（１２）の二級水酸基を脱離基に変換
し分子内環化反応を行うことによりピロリジン環を形成
する方法又は（ｂ）いわゆる光延反応を用いる方法を挙
げることができる。 （ａ）化合物（１２）の二級水酸基を脱離基に変換し、
次いで分子内環化反応を行う工程である。脱離基として
は、好ましくはメシルオキシ基、トシルオキシ基または
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等、より好まし
くはメシルオキシ基が挙げられる。好ましい態様として
は、化合物（１２）に対して例えばメチレンクロリド、
クロロホルム、ＴＨＦまたは酢酸エチル等の溶媒中、約
−６０℃から約６０℃の間で、メシルクロリド或いはト
シルクロリド等の１〜３当量のアルキルスルホン酸ハラ
イド、またはアリールスルホン酸ハライドを１〜５当量
の塩基の存在下で作用させ、所望により昇温等する事に
より行うという方法が挙げられる。この工程で使用する
有機溶媒としてはクロロホルムが好ましく、スルホン酸
ハライドとしてはメシルクロリドが好ましく、塩基とし
てはトリエチルアミンが好ましい。
する工程であって、当該ピロリジン環の形成方法として
は、（ａ）化合物（１２）の二級水酸基を脱離基に変換
し分子内環化反応を行うことによりピロリジン環を形成
する方法又は（ｂ）いわゆる光延反応を用いる方法を挙
げることができる。 （ａ）化合物（１２）の二級水酸基を脱離基に変換し、
次いで分子内環化反応を行う工程である。脱離基として
は、好ましくはメシルオキシ基、トシルオキシ基または
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等、より好まし
くはメシルオキシ基が挙げられる。好ましい態様として
は、化合物（１２）に対して例えばメチレンクロリド、
クロロホルム、ＴＨＦまたは酢酸エチル等の溶媒中、約
−６０℃から約６０℃の間で、メシルクロリド或いはト
シルクロリド等の１〜３当量のアルキルスルホン酸ハラ
イド、またはアリールスルホン酸ハライドを１〜５当量
の塩基の存在下で作用させ、所望により昇温等する事に
より行うという方法が挙げられる。この工程で使用する
有機溶媒としてはクロロホルムが好ましく、スルホン酸
ハライドとしてはメシルクロリドが好ましく、塩基とし
てはトリエチルアミンが好ましい。
【００７７】当該ピロリジン環の形成方法のより好まし
い態様としては、化合物（１３）において、Ｒ7がＴＢ
Ｓ基、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｘ1がホルミル基という好適な置
換基を有する化合物 （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ−２−（４−ホルミルフェニル）ピロリジンの合
成工程である以下の方法を挙げることができる。即ち、
（３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−ｔ
ｅｒｔ−ジメトキシフェニル）ブタノールのメチレンク
ロリド溶液に、窒素気流中、約−６０℃で、３当量のト
リエチルアミン及び１．１当量のメタンスルホニルクロ
リドを加えた後、反応液を抽出操作する。得られた残さ
を水及びＴＨＦに溶かし、３当量のｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物を加え、室温で約１時間撹拌した後、反応
液を抽出操作し、得られた残さをヘキサンに溶かし、析
出物を減圧濾過することにより、上記化合物を得ること
ができる。 （ｂ）化合物（１２）に対していわゆる光延反応 （Ｍ
ｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８
１．１）を行う工程も挙げられる。 好ましい態様とし
ては、例えば、化合物（１２）に対して、例えばメチレ
ンクロリドまたはＴＨＦ等の溶媒中、トリフェニルホス
フィン或いはトリエチルホスフィン等の１〜５当量のホ
スフィン試薬、アゾジカルボン酸ジエチル或いはアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル等の１〜５当量アゾジカルボ
ン酸ジアルキルエステルまたはアゾジカルボン酸アミド
を作用させる工程が挙げられる。
い態様としては、化合物（１３）において、Ｒ7がＴＢ
Ｓ基、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｘ1がホルミル基という好適な置
換基を有する化合物 （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ−２−（４−ホルミルフェニル）ピロリジンの合
成工程である以下の方法を挙げることができる。即ち、
（３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−（４−ｔ
ｅｒｔ−ジメトキシフェニル）ブタノールのメチレンク
ロリド溶液に、窒素気流中、約−６０℃で、３当量のト
リエチルアミン及び１．１当量のメタンスルホニルクロ
リドを加えた後、反応液を抽出操作する。得られた残さ
を水及びＴＨＦに溶かし、３当量のｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物を加え、室温で約１時間撹拌した後、反応
液を抽出操作し、得られた残さをヘキサンに溶かし、析
出物を減圧濾過することにより、上記化合物を得ること
ができる。 （ｂ）化合物（１２）に対していわゆる光延反応 （Ｍ
ｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８
１．１）を行う工程も挙げられる。 好ましい態様とし
ては、例えば、化合物（１２）に対して、例えばメチレ
ンクロリドまたはＴＨＦ等の溶媒中、トリフェニルホス
フィン或いはトリエチルホスフィン等の１〜５当量のホ
スフィン試薬、アゾジカルボン酸ジエチル或いはアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル等の１〜５当量アゾジカルボ
ン酸ジアルキルエステルまたはアゾジカルボン酸アミド
を作用させる工程が挙げられる。
【００７８】本工程のより好ましい態様としては、化合
物（１３）において、Ｒ7がＴＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ基、
Ｘ1がホルミル基という好適な置換基を有する化合物
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（４−ホ
ルミルフェニル）ピロリジンの合成工程である以下の工
程を挙げることができる。即ち、（３Ｒ）−４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−１−（４−ジメトキシフェニル）ブ
タノールのＴＨＦ溶液に、窒素気流中、氷冷下で、２当
量のトリフェニルホスフィン及び２当量のアゾジカルボ
ン酸ジエチルを加えた後、反応液を抽出操作する。得ら
れた残さを水及びＴＨＦに溶かし、３当量のｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物を加え、室温で、約１時間撹拌し
た後、反応液を抽出操作することにより上記化合物を得
る。
物（１３）において、Ｒ7がＴＢＳ基、Ｒ4がＢｏｃ基、
Ｘ1がホルミル基という好適な置換基を有する化合物
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（４−ホ
ルミルフェニル）ピロリジンの合成工程である以下の工
程を挙げることができる。即ち、（３Ｒ）−４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−１−（４−ジメトキシフェニル）ブ
タノールのＴＨＦ溶液に、窒素気流中、氷冷下で、２当
量のトリフェニルホスフィン及び２当量のアゾジカルボ
ン酸ジエチルを加えた後、反応液を抽出操作する。得ら
れた残さを水及びＴＨＦに溶かし、３当量のｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物を加え、室温で、約１時間撹拌し
た後、反応液を抽出操作することにより上記化合物を得
る。
【００７９】（工程６）本工程は、化合物（１３）の置
換基Ｘ1を増炭反応によりアクリル酸エステル構造に変
換する工程である。増炭反応としては、置換基Ｘ1の種
類によって、（ａ）保護基の除去、（ｂ）酸化反応、
（ｃ）還元反応、（ｄ）付加反応、（ｅ）置換反応、
（ｆ）脱水反応、（ｇ）クロスカップリング反応、のう
ち全て或いはそのうちの幾つかの反応の組み合わせが挙
げられる。より好ましい態様として、置換基Ｘ1の種類
によって、以下の工程６−１、工程６−２及び工程６−
３に示される工程が挙げられる。
換基Ｘ1を増炭反応によりアクリル酸エステル構造に変
換する工程である。増炭反応としては、置換基Ｘ1の種
類によって、（ａ）保護基の除去、（ｂ）酸化反応、
（ｃ）還元反応、（ｄ）付加反応、（ｅ）置換反応、
（ｆ）脱水反応、（ｇ）クロスカップリング反応、のう
ち全て或いはそのうちの幾つかの反応の組み合わせが挙
げられる。より好ましい態様として、置換基Ｘ1の種類
によって、以下の工程６−１、工程６−２及び工程６−
３に示される工程が挙げられる。
【００８０】（工程６−１）本工程で用いられる方法と
しては、化合物（１３）においてベンゼン環上４位の置
換基Ｘ1がＢｒ、ＣｌまたはＩ等のハロゲン原子である
場合、アクリル酸エステル等とのカップリング反応、好
ましくはヘック反応（Ｈｅｃｋ，Ｒ．Ｆ．Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ第２７巻、３４５頁、１９８２
年等）を行うことにより、アクリル酸エステル構造をベ
ンゼン環上４位に導入するという工程が挙げられる。好
ましい態様としては、例えば、アセトニトリル、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ，ジオキサンまたはベンゼン等の溶媒中、酢
酸パラジウム、テトラキスジベンジリデンアセトンビス
パラジウム或いはテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム等の０．０１〜１当量のパラジウム化合物、ト
リフェニルホスフィン、トリ(２−フリル)ホスフィン或
いはトリ(ｏ−トルイル)ホスフィン等の０．０５〜１当
量のトリアリールホスフィン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の１
〜３当量の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ムまたは炭酸カリウム等の無機塩基の存在下に、アクリ
ル酸メチルまたはアクリル酸ｔｅｒｔ―ブチル等の１〜
５当量のアクリル酸エステルを化合物（１３）に作用さ
せる工程が挙げられる。
しては、化合物（１３）においてベンゼン環上４位の置
換基Ｘ1がＢｒ、ＣｌまたはＩ等のハロゲン原子である
場合、アクリル酸エステル等とのカップリング反応、好
ましくはヘック反応（Ｈｅｃｋ，Ｒ．Ｆ．Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ第２７巻、３４５頁、１９８２
年等）を行うことにより、アクリル酸エステル構造をベ
ンゼン環上４位に導入するという工程が挙げられる。好
ましい態様としては、例えば、アセトニトリル、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ，ジオキサンまたはベンゼン等の溶媒中、酢
酸パラジウム、テトラキスジベンジリデンアセトンビス
パラジウム或いはテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム等の０．０１〜１当量のパラジウム化合物、ト
リフェニルホスフィン、トリ(２−フリル)ホスフィン或
いはトリ(ｏ−トルイル)ホスフィン等の０．０５〜１当
量のトリアリールホスフィン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の１
〜３当量の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ムまたは炭酸カリウム等の無機塩基の存在下に、アクリ
ル酸メチルまたはアクリル酸ｔｅｒｔ―ブチル等の１〜
５当量のアクリル酸エステルを化合物（１３）に作用さ
せる工程が挙げられる。
【００８１】本工程のより好ましい態様としては、化合
物（１４）において、Ｒ7がＨ、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｒ8が
ｔ-ブチル基という好適な置換基を有する化合物（２
Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ビニル］フェニル］−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン、ま
たは、Ｒ7がＴＢＳ基、Ｒ2がＢｏｃ基、Ｒ4がｔｅｒｔ
−ブチル基という好適な置換基を有する化合物（２Ｒ，
４Ｒ）−２−［４−［（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）ビニル］フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げるこ
とができる。即ち、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロ
キシピロリジン、または、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−２−（４−ブロモフェニル）ピロリジンの
アセトニトリル溶液に窒素気流中３当量のトリエチルア
ミン、２当量のアクリル酸ｔ−ブチルエステル、０．０
５当量の酢酸パラジウム、及び０．２当量のトリ（ｏ−
トルイル）ホスフィンを加え、一晩加熱還流した後、反
応液を抽出操作後得られた残さを精製することにより、
上記化合物を得ることができる。
物（１４）において、Ｒ7がＨ、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｒ8が
ｔ-ブチル基という好適な置換基を有する化合物（２
Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ビニル］フェニル］−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン、ま
たは、Ｒ7がＴＢＳ基、Ｒ2がＢｏｃ基、Ｒ4がｔｅｒｔ
−ブチル基という好適な置換基を有する化合物（２Ｒ，
４Ｒ）−２−［４−［（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）ビニル］フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げるこ
とができる。即ち、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロ
キシピロリジン、または、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−２−（４−ブロモフェニル）ピロリジンの
アセトニトリル溶液に窒素気流中３当量のトリエチルア
ミン、２当量のアクリル酸ｔ−ブチルエステル、０．０
５当量の酢酸パラジウム、及び０．２当量のトリ（ｏ−
トルイル）ホスフィンを加え、一晩加熱還流した後、反
応液を抽出操作後得られた残さを精製することにより、
上記化合物を得ることができる。
【００８２】（工程６−２）本工程において用いられる
方法としては、化合物（１３）においてベンゼン環上４
位の置換基Ｘ1が保護されていてもよいヒドロキシ基の
場合は、このヒドロキシ基を常法に従い対応するＴｆＯ
基に変換することにより、工程６−１と同様にしてアク
リル酸エステルとのカップリング反応を行い化合物（１
４）に変換するという方法が挙げられる。本工程に先立
ち、二級水酸基にＴＨＰ基、ＴＢＳ基またはＢｎ基等の
保護基が存在する場合、即ち化合物（１４））において
Ｒ7がＨでない場合は常法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ１９９１年 等）に従い、これら保護基を除去しても
よい。好ましい態様としては、例えば、Ｒ7にＴＢＳ基
を有する化合物（１４）に対し、例えばＴＨＦ、ジオキ
サンまたはアセトニトリル等の溶媒中、約０℃から約４
０℃の間でテトラｎ-ブチルアンモニウムフルオリドま
たはフッ化カリウム等の１〜５当量のフッ素試薬を作用
させる工程、または、例えばメタノールまたはＴＨＦな
どの溶媒中、塩酸または硫酸等の１〜５０当量の酸を作
用させる工程等が挙げられる。
方法としては、化合物（１３）においてベンゼン環上４
位の置換基Ｘ1が保護されていてもよいヒドロキシ基の
場合は、このヒドロキシ基を常法に従い対応するＴｆＯ
基に変換することにより、工程６−１と同様にしてアク
リル酸エステルとのカップリング反応を行い化合物（１
４）に変換するという方法が挙げられる。本工程に先立
ち、二級水酸基にＴＨＰ基、ＴＢＳ基またはＢｎ基等の
保護基が存在する場合、即ち化合物（１４））において
Ｒ7がＨでない場合は常法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ１９９１年 等）に従い、これら保護基を除去しても
よい。好ましい態様としては、例えば、Ｒ7にＴＢＳ基
を有する化合物（１４）に対し、例えばＴＨＦ、ジオキ
サンまたはアセトニトリル等の溶媒中、約０℃から約４
０℃の間でテトラｎ-ブチルアンモニウムフルオリドま
たはフッ化カリウム等の１〜５当量のフッ素試薬を作用
させる工程、または、例えばメタノールまたはＴＨＦな
どの溶媒中、塩酸または硫酸等の１〜５０当量の酸を作
用させる工程等が挙げられる。
【００８３】（工程６−３）本工程で用いられる方法と
しては、化合物（１３）において４位の置換基Ｘ1がホ
ルミル基の場合、酢酸エステル及びその誘導体との縮合
反応、好ましくはａｌｄｏｌ反応と、引き続く脱水反応
またはＷｉｔｔｉｇ反応（Ｍａｅｒｃｋｅｒ、Ａ．Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １４巻、２７０頁、
１９６５年等）及びその変法（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、
Ｂ．Ｅ．Ｒｅｉｔｚ、Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅ
ｖｉｅｗ 第８９巻、８６３頁、１９８９年等）により
ベンゼン環上４位の置換基Ｘ1をアクリル酸エステル構
造に変換する方法が挙げられる。好ましい態様として
は、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応の場合、例えばＴＨＦ、
ジオキサン、ベンゼン、アセトニトリル、メタノールま
たはアセトン等の溶媒中、所望により１当量から３当量
の例えば水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジ
シラジド、水酸化ナトリウムまたはジアザビシクロウン
デセン等の塩基の存在下、約−６０℃から約６０℃の間
で、１当量から３当量の例えばトリフェニルホスホラニ
リデン酢酸t−ブチルエステルまたは亜リン酸トリエチ
ルエステル等のリン化合物を作用させるという方法が挙
げられる。
しては、化合物（１３）において４位の置換基Ｘ1がホ
ルミル基の場合、酢酸エステル及びその誘導体との縮合
反応、好ましくはａｌｄｏｌ反応と、引き続く脱水反応
またはＷｉｔｔｉｇ反応（Ｍａｅｒｃｋｅｒ、Ａ．Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １４巻、２７０頁、
１９６５年等）及びその変法（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、
Ｂ．Ｅ．Ｒｅｉｔｚ、Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅ
ｖｉｅｗ 第８９巻、８６３頁、１９８９年等）により
ベンゼン環上４位の置換基Ｘ1をアクリル酸エステル構
造に変換する方法が挙げられる。好ましい態様として
は、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応の場合、例えばＴＨＦ、
ジオキサン、ベンゼン、アセトニトリル、メタノールま
たはアセトン等の溶媒中、所望により１当量から３当量
の例えば水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジ
シラジド、水酸化ナトリウムまたはジアザビシクロウン
デセン等の塩基の存在下、約−６０℃から約６０℃の間
で、１当量から３当量の例えばトリフェニルホスホラニ
リデン酢酸t−ブチルエステルまたは亜リン酸トリエチ
ルエステル等のリン化合物を作用させるという方法が挙
げられる。
【００８４】本工程において用いられるより好ましい方
法としては、化合物（１４）において、Ｒ7がＴＢＳ
基、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｒ8がｔ−ブチル基という好適な置
換基を有する化合物 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−
［（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビニ
ル］フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジンの合
成工程である以下の方法を挙げることができる。即ち、
１．２当量のｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテ
ートのＴＨＦ溶液に窒素気流中、氷冷下で、１．２当量
の水素化ナトリウムを加え、反応液をさらに約３０分間
攪拌した後、同温度で、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−（４−ホルミルフェニル）ピロリジンの
ＴＨＦ溶液を加える。得られた反応液を抽出操作後精製
し上記化合物を得ることができる。
法としては、化合物（１４）において、Ｒ7がＴＢＳ
基、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｒ8がｔ−ブチル基という好適な置
換基を有する化合物 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−
［（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビニ
ル］フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジンの合
成工程である以下の方法を挙げることができる。即ち、
１．２当量のｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテ
ートのＴＨＦ溶液に窒素気流中、氷冷下で、１．２当量
の水素化ナトリウムを加え、反応液をさらに約３０分間
攪拌した後、同温度で、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−（４−ホルミルフェニル）ピロリジンの
ＴＨＦ溶液を加える。得られた反応液を抽出操作後精製
し上記化合物を得ることができる。
【００８５】（工程７）本工程は、シンレット（Ｓｙｎ
ｌｅｔｔ）、第４６１頁、１９９３年、テトラヘドロン
アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ
ｍｅｔｒｙ．）第２巻、第１８３頁、１９９１年等に記
載の方法に準じて上記工程６で得られた不飽和エステル
化合物（１４）に対して、有機金属アミド（１５）を共
役付加せしめ、化合物（１６）を得る工程である。光学
活性な有機金属アミド（１５）を用いることにより光学
活性な化合物（１６）を製造することもできる。用いる
溶媒としては反応に支障を及ぼさないものならばいずれ
でもよいが、例えばＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、又は
エーテル等が好ましい。反応は−７０℃〜室温程度の間
で行われ、用いる化合物（１５）の量は、化合物（１
４）に対し、１乃至５当量が好ましい。ここで、室温と
は、１０℃〜３５℃程度の温度を意味する。本工程のよ
り好ましい態様としては、Ｒ7がＨ、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｒ
8がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物（１４）に対し、
Ｒ5がＢｎ基、Ｒ6が（Ｒ）−α−メチルベンジル基であ
る化合物（１５）を反応させることにより、Ｒ7がＨ、
Ｒ4がＢｏｃ基、Ｒ8がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ5がＢｎ
基、Ｒ6が（Ｒ）−α−メチルベンジル基である好適な
化合物（１６）を得ることができる。
ｌｅｔｔ）、第４６１頁、１９９３年、テトラヘドロン
アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ
ｍｅｔｒｙ．）第２巻、第１８３頁、１９９１年等に記
載の方法に準じて上記工程６で得られた不飽和エステル
化合物（１４）に対して、有機金属アミド（１５）を共
役付加せしめ、化合物（１６）を得る工程である。光学
活性な有機金属アミド（１５）を用いることにより光学
活性な化合物（１６）を製造することもできる。用いる
溶媒としては反応に支障を及ぼさないものならばいずれ
でもよいが、例えばＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、又は
エーテル等が好ましい。反応は−７０℃〜室温程度の間
で行われ、用いる化合物（１５）の量は、化合物（１
４）に対し、１乃至５当量が好ましい。ここで、室温と
は、１０℃〜３５℃程度の温度を意味する。本工程のよ
り好ましい態様としては、Ｒ7がＨ、Ｒ4がＢｏｃ基、Ｒ
8がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物（１４）に対し、
Ｒ5がＢｎ基、Ｒ6が（Ｒ）−α−メチルベンジル基であ
る化合物（１５）を反応させることにより、Ｒ7がＨ、
Ｒ4がＢｏｃ基、Ｒ8がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ5がＢｎ
基、Ｒ6が（Ｒ）−α−メチルベンジル基である好適な
化合物（１６）を得ることができる。
【００８６】なお、工程７において新たに不斉炭素（＊
印を付した炭素原子）が導入されるため、化合物（１
６）は、該不斉炭素に関して（Ｒ）体、（Ｓ）体又はそ
れらの混合物を表す。
印を付した炭素原子）が導入されるため、化合物（１
６）は、該不斉炭素に関して（Ｒ）体、（Ｓ）体又はそ
れらの混合物を表す。
【００８７】また、工程７において光学活性化合物（１
５）を用いることにより、光学活性な化合物（１６）を
得ることができる。
５）を用いることにより、光学活性な化合物（１６）を
得ることができる。
【００８８】工程７において導入される不斉炭素に関し
て化合物（１６）の（Ｒ）体とは、式（１６−ａ）
て化合物（１６）の（Ｒ）体とは、式（１６−ａ）
【００８９】
【化２６】
【００９０】（式中、各記号は前記定義に同じ。）で表
される立体配置を有する化合物をいい、工程９において
導入される不斉炭素に関して化合物（１６）の（Ｓ）体
とは、式（１６−ｂ）
される立体配置を有する化合物をいい、工程９において
導入される不斉炭素に関して化合物（１６）の（Ｓ）体
とは、式（１６−ｂ）
【００９１】
【化２７】
【００９２】（式中、各記号は前記定義に同じ。）で表
される立体配置を有する化合物をいう。
される立体配置を有する化合物をいう。
【００９３】工程７以降の工程は、上記化合物（１６−
ａ）及び（１６−ｂ）に対応する立体配置を有する各ジ
アステレオマーごとに反応を行ってもよく、又はそれら
のジアステレオマーの混合物を用いる場合には、必要に
応じて常法に従い適宜カラムクロマトグラフィー等の分
離精製手段を用いて、各ジアステレオマーを分離精製す
ることができる。好ましくは、工程７において、不斉反
応を行い、どちらか一方のジアステレオマーを選択的に
生成させるか、或いは、ジアステレオマー混合物のま
ま、工程７以降の反応を行い、適宜生成するジアステレ
オマー混合物を分離すればよい。
ａ）及び（１６−ｂ）に対応する立体配置を有する各ジ
アステレオマーごとに反応を行ってもよく、又はそれら
のジアステレオマーの混合物を用いる場合には、必要に
応じて常法に従い適宜カラムクロマトグラフィー等の分
離精製手段を用いて、各ジアステレオマーを分離精製す
ることができる。好ましくは、工程７において、不斉反
応を行い、どちらか一方のジアステレオマーを選択的に
生成させるか、或いは、ジアステレオマー混合物のま
ま、工程７以降の反応を行い、適宜生成するジアステレ
オマー混合物を分離すればよい。
【００９４】（工程８）本工程は、化合物（１６）のア
ミノ基上の置換基Ｒ5及びＲ6を除去する工程である。置
換基Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、アルキル基、低級アルケ
ニル基、Ｂｎ基或いは置換されていてもよいＢｎ基等の
アラルキル基又はＴＭＳ基等のトリアルキルシリル基を
表し、 Ｒ5とＲ6は同一又は異なっていてもよい。これ
らの中で、Ｒ5及びＲ6としては、ＴＭＳ基、置換されて
いてもよいＢｎ基又は置換されていてもよい２−プロペ
ニル基が好ましいが、中でもＲ5がＢｎ基で、 Ｒ6が
（Ｒ又はＳ）α−メチルベンジル基であることがより好
ましい。
ミノ基上の置換基Ｒ5及びＲ6を除去する工程である。置
換基Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、アルキル基、低級アルケ
ニル基、Ｂｎ基或いは置換されていてもよいＢｎ基等の
アラルキル基又はＴＭＳ基等のトリアルキルシリル基を
表し、 Ｒ5とＲ6は同一又は異なっていてもよい。これ
らの中で、Ｒ5及びＲ6としては、ＴＭＳ基、置換されて
いてもよいＢｎ基又は置換されていてもよい２−プロペ
ニル基が好ましいが、中でもＲ5がＢｎ基で、 Ｒ6が
（Ｒ又はＳ）α−メチルベンジル基であることがより好
ましい。
【００９５】（工程９）本工程は、先の工程（８）で得
られた化合物（１７）の１級アミノ基に保護基を導入す
る工程である。アミノ基の保護基としては、例えばＢｏ
ｃ基、ＰＮＺ基、ＰＭＺ基、又はＡｌｌｏｃ基等が好ま
しく、前記記載のプロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス（１９９１年）等に記載の方
法に準じて導入することができる。
られた化合物（１７）の１級アミノ基に保護基を導入す
る工程である。アミノ基の保護基としては、例えばＢｏ
ｃ基、ＰＮＺ基、ＰＭＺ基、又はＡｌｌｏｃ基等が好ま
しく、前記記載のプロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス（１９９１年）等に記載の方
法に準じて導入することができる。
【００９６】（工程１０）本工程は、工程９で得られた
エステル誘導体（１８）に対して、還元反応を行い、ア
ルコール誘導体に変換する工程である。該還元反応にお
いて用いられる還元剤としては、例えばＮａＢＨ4、Ｌ
ＡＨ、ＤＩＢＡＬ等の還元剤が挙げられる。これらの還
元剤は通常１乃至１０当量用いられ、好ましくは１乃至
５当量用いられる。該還元反応に用いられる溶媒として
は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメ
タン、ヘキサン、メタノール、エタノール等が挙げら
れ、中でもＴＨＦ、トルエン中で反応を行うことが好ま
しい。このようにして得られる化合物（１９）は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒
抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製す
るか、又は単離精製することなく次工程に付すことがで
きる。
エステル誘導体（１８）に対して、還元反応を行い、ア
ルコール誘導体に変換する工程である。該還元反応にお
いて用いられる還元剤としては、例えばＮａＢＨ4、Ｌ
ＡＨ、ＤＩＢＡＬ等の還元剤が挙げられる。これらの還
元剤は通常１乃至１０当量用いられ、好ましくは１乃至
５当量用いられる。該還元反応に用いられる溶媒として
は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメ
タン、ヘキサン、メタノール、エタノール等が挙げら
れ、中でもＴＨＦ、トルエン中で反応を行うことが好ま
しい。このようにして得られる化合物（１９）は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒
抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製す
るか、又は単離精製することなく次工程に付すことがで
きる。
【００９７】（工程１１）本工程は、上記工程１０で得
られた化合物（１９）の水酸基を脱離基に変換し、次い
で分子内環化反応を行い、アゼチジン誘導体を製造する
工程である。水酸基の脱離基への変換は、例えばクロロ
ホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエ
ン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の
存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド等と反応させることにより行うことがで
きる。通常室温下において行われ、用いる塩基は、通常
１乃至２０当量、好ましくは１乃至１０当量が用いら
れ、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド等のスルホン酸クロリドは、通常１乃至１０
当量、好ましくは１乃至５当量が用いられる。
られた化合物（１９）の水酸基を脱離基に変換し、次い
で分子内環化反応を行い、アゼチジン誘導体を製造する
工程である。水酸基の脱離基への変換は、例えばクロロ
ホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエ
ン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の
存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド等と反応させることにより行うことがで
きる。通常室温下において行われ、用いる塩基は、通常
１乃至２０当量、好ましくは１乃至１０当量が用いら
れ、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド等のスルホン酸クロリドは、通常１乃至１０
当量、好ましくは１乃至５当量が用いられる。
【００９８】また、四塩化炭素、ＴＨＦ、ジエチルエー
テルなどの有機溶媒中、トリフェニルホスフィン等のト
リアリールホスフィン及び四塩化炭素、四臭化炭素等の
ハロゲン化メタンを作用させることにより該水酸基をハ
ロゲンに変換し脱離基とすることもできる。通常、反応
は−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃で行わ
れる。トリアリールホスフィンは１乃至１０当量、好ま
しくは１乃至５当量が用いられる。ハロゲン化メタン
は、例えば四塩化炭素の場合これを溶媒として用いるこ
ともできるが、通常１乃至３０当量、好ましくは１乃至
１０当量が用いられる。
テルなどの有機溶媒中、トリフェニルホスフィン等のト
リアリールホスフィン及び四塩化炭素、四臭化炭素等の
ハロゲン化メタンを作用させることにより該水酸基をハ
ロゲンに変換し脱離基とすることもできる。通常、反応
は−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃で行わ
れる。トリアリールホスフィンは１乃至１０当量、好ま
しくは１乃至５当量が用いられる。ハロゲン化メタン
は、例えば四塩化炭素の場合これを溶媒として用いるこ
ともできるが、通常１乃至３０当量、好ましくは１乃至
１０当量が用いられる。
【００９９】アルコール誘導体（１９）の水酸基をハロ
ゲン原子又は脱離基へと変換した後、有機溶媒中塩基を
作用させて、分子内環化反応を行う。該分子内環化反応
において用いられる有機溶媒としては、反応に支障を及
ぼさないものならばいずれのものでもよいが、例えばＴ
ＨＦ、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が用いられ、中で
も、ＴＨＦ中で行うことが好ましい。塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基が用
いられ、中でも、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド、が好ましい。これらの塩基の量は通常１
乃至２０当量、好ましくは１乃至５当量が用いられる。
このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離
精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、
再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、
又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
ゲン原子又は脱離基へと変換した後、有機溶媒中塩基を
作用させて、分子内環化反応を行う。該分子内環化反応
において用いられる有機溶媒としては、反応に支障を及
ぼさないものならばいずれのものでもよいが、例えばＴ
ＨＦ、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が用いられ、中で
も、ＴＨＦ中で行うことが好ましい。塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基が用
いられ、中でも、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド、が好ましい。これらの塩基の量は通常１
乃至２０当量、好ましくは１乃至５当量が用いられる。
このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離
精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、
再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、
又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１００】また、該分子内環化反応を行った後に、保
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
更に、該アルコール誘導体（１９）から、それぞれ必要
な増炭反応を行うことにより、ピロリジン、ピペリジン
又はヘキサメチレンイミン誘導体を製造することができ
る。
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
更に、該アルコール誘導体（１９）から、それぞれ必要
な増炭反応を行うことにより、ピロリジン、ピペリジン
又はヘキサメチレンイミン誘導体を製造することができ
る。
【０１０１】（工程１２）本工程は、アルコール体（１
９）を酸化して、アルデヒド誘導体（２１）に変換する
工程である。１級アルコールからアルデヒドへの該酸化
反応は、例えばＯｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／ＭｉｌｏｓＨｕｄｌｉｃ
ｋｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ １９９０年に記載の方法等により行う通常の酸
化反応であればよく、例えば、ＭｎＯ2、ＴＰＡＰ（テ
トラプロピルアンモニウムパールテナート）／ＮＭＯ
（Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）、（ＣＯＣｌ）
2／ＤＭＳＯ／トリエチルアミン、ＳＯ3−ｐｙｒｉｄｉ
ｎｅ／トリエチルアミン／ＤＭＳＯ等を用いる酸化反応
が挙げられる。このようにして得られる化合物（２１）
は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフ
ィー等により単離精製するか、又は単離精製することな
く次工程に付すことができる。
９）を酸化して、アルデヒド誘導体（２１）に変換する
工程である。１級アルコールからアルデヒドへの該酸化
反応は、例えばＯｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／ＭｉｌｏｓＨｕｄｌｉｃ
ｋｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ １９９０年に記載の方法等により行う通常の酸
化反応であればよく、例えば、ＭｎＯ2、ＴＰＡＰ（テ
トラプロピルアンモニウムパールテナート）／ＮＭＯ
（Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）、（ＣＯＣｌ）
2／ＤＭＳＯ／トリエチルアミン、ＳＯ3−ｐｙｒｉｄｉ
ｎｅ／トリエチルアミン／ＤＭＳＯ等を用いる酸化反応
が挙げられる。このようにして得られる化合物（２１）
は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフ
ィー等により単離精製するか、又は単離精製することな
く次工程に付すことができる。
【０１０２】（工程１３）本工程は、上記工程１２で得
られたアルデヒド誘導体（２１）からアルケニル誘導体
（２２）を製造する工程であり、通常のＷｉｔｔｉｇ反
応（Ｍａｅｒｃｋｅｒ、Ａ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ 第１４巻、第２７０頁、１９６５年）によ
り行われる。例えばＴＨＦ等の溶媒中、メチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミドをｎ−ブチルリチウム等の塩
基を作用させることによりイリドとし、これに該アルデ
ヒド誘導体を反応させることにより一炭素延びたアルケ
ニル誘導体を得ることができる。このようにして得られ
る化合物（２２）は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグ
ラフィー等により単離精製するか、又は単離精製するこ
となく次工程に付すことができる。
られたアルデヒド誘導体（２１）からアルケニル誘導体
（２２）を製造する工程であり、通常のＷｉｔｔｉｇ反
応（Ｍａｅｒｃｋｅｒ、Ａ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ 第１４巻、第２７０頁、１９６５年）によ
り行われる。例えばＴＨＦ等の溶媒中、メチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミドをｎ−ブチルリチウム等の塩
基を作用させることによりイリドとし、これに該アルデ
ヒド誘導体を反応させることにより一炭素延びたアルケ
ニル誘導体を得ることができる。このようにして得られ
る化合物（２２）は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグ
ラフィー等により単離精製するか、又は単離精製するこ
となく次工程に付すことができる。
【０１０３】（工程１４）本工程は、上記工程１３で得
られたアルケニル誘導体（２２）から、アルコール誘導
体（２３）を製造する工程であり、例えばＺｗｅｉｆｅ
ｌ、Ｇ．Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ 第１３巻、第１頁、１９６４年等に記載
の通常のヒドロホウ素化を用いて行うことができる。即
ち、ＴＨＦなどの有機溶媒中、ジボラン−THF錯体、ジ
ボラン−ジメチルスルフィド錯体、或いは９−ＢＢＮな
どのボラン誘導体を作用させ、次いで得られたアルキル
ホウ素化合物を過酸化水素、ＮａＢＯ3等で酸化的に分
解する事により該アルコール誘導体を製造することがで
きる。このようにして得られる化合物（２３）は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒
抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製す
るか、又は単離精製することなく次工程に付すことがで
きる。
られたアルケニル誘導体（２２）から、アルコール誘導
体（２３）を製造する工程であり、例えばＺｗｅｉｆｅ
ｌ、Ｇ．Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ 第１３巻、第１頁、１９６４年等に記載
の通常のヒドロホウ素化を用いて行うことができる。即
ち、ＴＨＦなどの有機溶媒中、ジボラン−THF錯体、ジ
ボラン−ジメチルスルフィド錯体、或いは９−ＢＢＮな
どのボラン誘導体を作用させ、次いで得られたアルキル
ホウ素化合物を過酸化水素、ＮａＢＯ3等で酸化的に分
解する事により該アルコール誘導体を製造することがで
きる。このようにして得られる化合物（２３）は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒
抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製す
るか、又は単離精製することなく次工程に付すことがで
きる。
【０１０４】（工程１５）工程１４で得られたアルコー
ル誘導体（２３）に対して、工程１１と同様の反応によ
り水酸基を脱離基に変換し、次いで分子内環化反応を行
いピロリジン誘導体（２４）を製造する工程である。本
工程においては、温度等その他の反応条件は、前記記載
の工程１２と同様である。このようにして得られる化合
物（２４）は、常法に従って、公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロ
マトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製
することなく次工程に付すことができる。
ル誘導体（２３）に対して、工程１１と同様の反応によ
り水酸基を脱離基に変換し、次いで分子内環化反応を行
いピロリジン誘導体（２４）を製造する工程である。本
工程においては、温度等その他の反応条件は、前記記載
の工程１２と同様である。このようにして得られる化合
物（２４）は、常法に従って、公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロ
マトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製
することなく次工程に付すことができる。
【０１０５】また、該分子内環化反応を行った後に、保
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
【０１０６】（工程１６）本工程は、工程１４で得られ
たアルコール体に対して、工程１２と同様の反応によ
り、アルデヒド誘導体（２５）を製造する工程である。
本工程において用いられる温度等その他の反応条件は、
前記記載の工程１２と同条件である。このようにして得
られる化合物（２５）は、常法に従って、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再
沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又
は単離精製することなく次工程に付すことができる。
たアルコール体に対して、工程１２と同様の反応によ
り、アルデヒド誘導体（２５）を製造する工程である。
本工程において用いられる温度等その他の反応条件は、
前記記載の工程１２と同条件である。このようにして得
られる化合物（２５）は、常法に従って、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再
沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又
は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１０７】（工程１７）本工程は、上記工程１６で得
られたアルデヒド誘導体（２５）から、工程１３と同様
の反応により、アルケニル誘導体（２６）を製造する工
程である。本工程において用いられる温度、溶媒等その
他の反応条件は、前記記載の工程１３と同条件である。
このようにして得られる化合物（２６）は、常法に従っ
て、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶
化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単
離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付す
ことができる。
られたアルデヒド誘導体（２５）から、工程１３と同様
の反応により、アルケニル誘導体（２６）を製造する工
程である。本工程において用いられる温度、溶媒等その
他の反応条件は、前記記載の工程１３と同条件である。
このようにして得られる化合物（２６）は、常法に従っ
て、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶
化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単
離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付す
ことができる。
【０１０８】（工程１８）本工程は、上記工程１７で得
られたアルケニル誘導体（２６）から、工程１４と同様
の反応により、化合物（２６）からアルコール誘導体
（２７）を製造する工程である。本工程において得られ
る化合物（２７）は、常法に従って、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈
殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は
単離精製することなく次工程に付すことができる。温
度、溶媒等その他の反応条件は、前記記載の工程１５と
同条件である。
られたアルケニル誘導体（２６）から、工程１４と同様
の反応により、化合物（２６）からアルコール誘導体
（２７）を製造する工程である。本工程において得られ
る化合物（２７）は、常法に従って、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈
殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は
単離精製することなく次工程に付すことができる。温
度、溶媒等その他の反応条件は、前記記載の工程１５と
同条件である。
【０１０９】（工程１９）本工程は、上記工程１８で得
られたアルコール誘導体（２７）に対して、工程１２と
同様の反応により水酸基を脱離基に変換し、次いで分子
内環化反応を行いピペリジン誘導体（２８）を製造する
工程である。本工程においては、温度その他の反応条件
は、前記記載の工程１２と同様の条件である。このよう
にして得られる化合物（２８）は、常法に従って、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒
抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製す
るか、又は単離精製することなく次工程に付すことがで
きる。
られたアルコール誘導体（２７）に対して、工程１２と
同様の反応により水酸基を脱離基に変換し、次いで分子
内環化反応を行いピペリジン誘導体（２８）を製造する
工程である。本工程においては、温度その他の反応条件
は、前記記載の工程１２と同様の条件である。このよう
にして得られる化合物（２８）は、常法に従って、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒
抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製す
るか、又は単離精製することなく次工程に付すことがで
きる。
【０１１０】また、該分子内環化反応を行った後に、保
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
【０１１１】（工程２０）本工程は、上記工程１８で得
られたアルコール誘導体（２７）を酸化してアルデヒド
誘導体（２９）に変換する工程である。本工程において
用いられる試薬、溶媒、温度等その他の反応条件は、前
記記載の工程１２と同条件である。このようにして得ら
れる化合物（２９）は、常法に従って、公知の分離精製
手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈
殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は
単離精製することなく次工程に付すことができる。
られたアルコール誘導体（２７）を酸化してアルデヒド
誘導体（２９）に変換する工程である。本工程において
用いられる試薬、溶媒、温度等その他の反応条件は、前
記記載の工程１２と同条件である。このようにして得ら
れる化合物（２９）は、常法に従って、公知の分離精製
手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈
殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は
単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１１２】（工程２１）本工程は、上記工程２０で得
られたアルデヒド誘導体（２９）からアルケニル誘導体
（３０）を製造する工程である。本工程において用いら
れる試薬、溶媒、温度等その他の反応条件は、前記記載
の工程１３と同条件である。このようにして得られる化
合物（３０）は、常法に従って、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、ク
ロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精
製することなく次工程に付すことができる。
られたアルデヒド誘導体（２９）からアルケニル誘導体
（３０）を製造する工程である。本工程において用いら
れる試薬、溶媒、温度等その他の反応条件は、前記記載
の工程１３と同条件である。このようにして得られる化
合物（３０）は、常法に従って、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、ク
ロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精
製することなく次工程に付すことができる。
【０１１３】（工程２２）本工程は、上記工程２１で得
られたアルケニル誘導体（３０）からアルコール誘導体
（３１）を製造する工程である。本工程において、用い
られる試薬、溶媒、温度その他の反応条件は、前記記載
の工程１４と同条件である。このようにして得られる化
合物（３１）は、常法に従って、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、ク
ロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精
製することなく次工程に付すことができる。
られたアルケニル誘導体（３０）からアルコール誘導体
（３１）を製造する工程である。本工程において、用い
られる試薬、溶媒、温度その他の反応条件は、前記記載
の工程１４と同条件である。このようにして得られる化
合物（３１）は、常法に従って、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、ク
ロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精
製することなく次工程に付すことができる。
【０１１４】（工程２３）本工程は、上記工程２２で得
られたアルコール誘導体（３１）に対して、工程１２と
同様の反応により水酸基を脱離基に変換し、次いで分子
内環化反応を行い、ヘキサメチレンイミン誘導体（３
２）を製造する工程である。本工程に用いられる試薬、
溶媒、温度等その他の条件は、前記記載の工程１１と同
条件である。このようにして得られる化合物（３２）
は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフ
ィー等により単離精製するか、又は単離精製することな
く次工程に付すことができる。また、アルコール誘導体
（１９）からアジリジン誘導体（３７）を製造すること
もできる。
られたアルコール誘導体（３１）に対して、工程１２と
同様の反応により水酸基を脱離基に変換し、次いで分子
内環化反応を行い、ヘキサメチレンイミン誘導体（３
２）を製造する工程である。本工程に用いられる試薬、
溶媒、温度等その他の条件は、前記記載の工程１１と同
条件である。このようにして得られる化合物（３２）
は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフ
ィー等により単離精製するか、又は単離精製することな
く次工程に付すことができる。また、アルコール誘導体
（１９）からアジリジン誘導体（３７）を製造すること
もできる。
【０１１５】また、該分子内環化反応を行った後に、保
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
【０１１６】（工程２４）本工程は、水酸基を上記工程
１２において用いられる方法により、ハロゲン原子又は
脱離基に変換する工程である。反応条件は前記工程１２
と同条件である。このようにして得られる化合物（３
３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、
結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等によ
り単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に
付すことができる。
１２において用いられる方法により、ハロゲン原子又は
脱離基に変換する工程である。反応条件は前記工程１２
と同条件である。このようにして得られる化合物（３
３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、
結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等によ
り単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に
付すことができる。
【０１１７】（工程２５）本工程は、上記工程２４で得
られた化合物（３３）を塩基で処理することにより、対
応するオレフィン体（３４）に変換する工程である。塩
基としては、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ピリジン、コリジ
ン等が挙げられ、中でもＤＢＵ，ピリジンが好ましい。
該塩基は溶媒として用いることもできるが、通常１乃至
２０当量、好ましくは１乃至５当量が用いられる。有機
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げら
れ、中でもトルエン、キシレンが好ましい。このように
して得られる化合物（３４）は、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、ク
ロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精
製することなく次工程に付すことができる。
られた化合物（３３）を塩基で処理することにより、対
応するオレフィン体（３４）に変換する工程である。塩
基としては、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ピリジン、コリジ
ン等が挙げられ、中でもＤＢＵ，ピリジンが好ましい。
該塩基は溶媒として用いることもできるが、通常１乃至
２０当量、好ましくは１乃至５当量が用いられる。有機
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げら
れ、中でもトルエン、キシレンが好ましい。このように
して得られる化合物（３４）は、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、ク
ロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精
製することなく次工程に付すことができる。
【０１１８】（工程２６）本工程は、上記工程（２５）
で得られたオレフィン体（３４）の末端二重結合を酸化
的に切断することにより、一炭素少ない化合物（３５）
を製造する工程である。該工程において用いられる酸化
反応としては、例えばオキシデーションズイン オーガ
ニック ケミストリー（Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／Ｍｉｌｏｓ Ｈ
ｕｄｌｉｃｋｙ、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ）１９９０年等に記載の方法を用いるこ
とができるが、具体的にはオゾン酸化、ＫＭｎＯ4酸
化、ＯｓＯ4−ＮａＩＯ4酸化等が挙げられ、中でもオゾ
ン酸化が好ましい。オゾン酸化を用いる場合、酸化剤
は、通常過剰量が用いられ、有機溶媒としては、ジクロ
ロメタン、メタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、中でもジ
クロロメタンが好ましい。このようにして得られる化合
物（３５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー
等により単離精製するか、又は単離精製することなく次
工程に付すことができる。
で得られたオレフィン体（３４）の末端二重結合を酸化
的に切断することにより、一炭素少ない化合物（３５）
を製造する工程である。該工程において用いられる酸化
反応としては、例えばオキシデーションズイン オーガ
ニック ケミストリー（Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／Ｍｉｌｏｓ Ｈ
ｕｄｌｉｃｋｙ、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ）１９９０年等に記載の方法を用いるこ
とができるが、具体的にはオゾン酸化、ＫＭｎＯ4酸
化、ＯｓＯ4−ＮａＩＯ4酸化等が挙げられ、中でもオゾ
ン酸化が好ましい。オゾン酸化を用いる場合、酸化剤
は、通常過剰量が用いられ、有機溶媒としては、ジクロ
ロメタン、メタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、中でもジ
クロロメタンが好ましい。このようにして得られる化合
物（３５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー
等により単離精製するか、又は単離精製することなく次
工程に付すことができる。
【０１１９】（工程２７）本工程は、工程（２６）で得
られたアルデヒド化合物或いは、カルボン酸に対して還
元反応を行いアルコール化合物に変換する工程である。
該還元反応において、還元剤としては例えばＮａＢ
Ｈ4、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ、ジボラン等の還元剤が用い
られ、これらの還元剤を通常１乃至１０当量用い、好ま
しくは１乃至５当量用いる。該還元反応に用いられる溶
媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ジ
クロロメタン、ヘキサン、メタノール、エタノール等が
挙げられ、中でもＴＨＦ、トルエン中で反応を行うこと
が好ましい。このようにして得られる化合物（３６）
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶
化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単
離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付す
ことができる。
られたアルデヒド化合物或いは、カルボン酸に対して還
元反応を行いアルコール化合物に変換する工程である。
該還元反応において、還元剤としては例えばＮａＢ
Ｈ4、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ、ジボラン等の還元剤が用い
られ、これらの還元剤を通常１乃至１０当量用い、好ま
しくは１乃至５当量用いる。該還元反応に用いられる溶
媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ジ
クロロメタン、ヘキサン、メタノール、エタノール等が
挙げられ、中でもＴＨＦ、トルエン中で反応を行うこと
が好ましい。このようにして得られる化合物（３６）
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶
化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単
離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付す
ことができる。
【０１２０】（工程２８）本工程は、上記工程（２７）
で得られた化合物（３６）に対して、工程１１等と同様
の分子内環化反応を行うことにより、アジリジン化合物
（３７）を製造する工程である。該分子内環化反応にお
いて、溶媒、試薬、温度等その他の反応条件は、工程１
１等の分子内環化反応と同条件である。
で得られた化合物（３６）に対して、工程１１等と同様
の分子内環化反応を行うことにより、アジリジン化合物
（３７）を製造する工程である。該分子内環化反応にお
いて、溶媒、試薬、温度等その他の反応条件は、工程１
１等の分子内環化反応と同条件である。
【０１２１】また、該分子内環化反応を行った後に、保
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
護基を除去し、次いで置換基を導入してもよい。好まし
いアミノ基上の置換基としては、置換されていてもよ
い、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、アミジ
ノ基、アルキル基又は低級アルケニル基が挙げられる。
【０１２２】（工程２９）本工程は、上記記載の各工程
１１，１５，１９，２３、２８によって得られた環状ア
ミン誘導体、即ち、化合物（２０），（２４），（２
８）及び（３２），（３７）からなる式（３８）で表さ
れる化合物の２級水酸基をアシルチオ基又はアラルキル
チオ基で置換することにより、化合物（７−ａ）を製造
する工程である。環状アミン誘導体（３８）のＲ50がＨ
の場合、この工程に先立ち、アミノ基の保護基を導入し
てもよい。アシルチオ基又はアラルキルチオ基への変換
反応は、まず、２級水酸基を先の工程１２と同様にして
メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ
基などの脱離基に変換する。次いで、低級アルキルチオ
カルボン酸のアルカリ金属塩、置換基を有していてもよ
いアリールチオカルボン酸のアルカリ金属塩若しくはア
ラルキルメルカプタンのアルカリ金属塩を作用させる
か、或いは、塩基の存在下、低級アルキルチオカルボン
酸、置換基を有していてもよいアリールチオカルボン酸
若しくはアラルキルメルカプタンを作用させることによ
り、アシルチオ基又はアラルキルチオ基に置換する。用
いる低級アルキルチオカルボン酸のアルカリ金属塩とし
ては、例えばチオ酢酸カリウムが好ましく、置換基を有
していてもよいアリールチオカルボン酸のアルカリ金属
塩としては、例えばチオ安息香酸カリウム等が好まし
い。これらのチオカルボン酸の金属塩は１乃至１０当量
用いることが好ましい。さらに、塩基の存在下、該反応
を行う場合には、用いる塩基としては例えば炭酸カリウ
ム、水酸化カリウム等が挙げられこれらの塩基を１乃至
１０当量用いることが好ましい。用いる低級アルキルチ
オカルボン酸としては、例えばチオ酢酸を挙げることが
できる。また用いる溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、
ＴＨＦ等が挙げられ、中でもＤＭＳＯが好ましい。反応
は、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃で行
う。
１１，１５，１９，２３、２８によって得られた環状ア
ミン誘導体、即ち、化合物（２０），（２４），（２
８）及び（３２），（３７）からなる式（３８）で表さ
れる化合物の２級水酸基をアシルチオ基又はアラルキル
チオ基で置換することにより、化合物（７−ａ）を製造
する工程である。環状アミン誘導体（３８）のＲ50がＨ
の場合、この工程に先立ち、アミノ基の保護基を導入し
てもよい。アシルチオ基又はアラルキルチオ基への変換
反応は、まず、２級水酸基を先の工程１２と同様にして
メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ
基などの脱離基に変換する。次いで、低級アルキルチオ
カルボン酸のアルカリ金属塩、置換基を有していてもよ
いアリールチオカルボン酸のアルカリ金属塩若しくはア
ラルキルメルカプタンのアルカリ金属塩を作用させる
か、或いは、塩基の存在下、低級アルキルチオカルボン
酸、置換基を有していてもよいアリールチオカルボン酸
若しくはアラルキルメルカプタンを作用させることによ
り、アシルチオ基又はアラルキルチオ基に置換する。用
いる低級アルキルチオカルボン酸のアルカリ金属塩とし
ては、例えばチオ酢酸カリウムが好ましく、置換基を有
していてもよいアリールチオカルボン酸のアルカリ金属
塩としては、例えばチオ安息香酸カリウム等が好まし
い。これらのチオカルボン酸の金属塩は１乃至１０当量
用いることが好ましい。さらに、塩基の存在下、該反応
を行う場合には、用いる塩基としては例えば炭酸カリウ
ム、水酸化カリウム等が挙げられこれらの塩基を１乃至
１０当量用いることが好ましい。用いる低級アルキルチ
オカルボン酸としては、例えばチオ酢酸を挙げることが
できる。また用いる溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、
ＴＨＦ等が挙げられ、中でもＤＭＳＯが好ましい。反応
は、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃で行
う。
【０１２３】また、化合物（３８）の２級水酸基のアシ
ルチオ基又はアラルキルチオ基への変換反応として、光
延反応を用いてもよい。該反応は、シンセシス（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）第１巻、１９８１年に記載の方法に準じ
て行うことができ、好ましい態様としては、例えば化合
物（３８）に対して、例えばジクロロメタン又はＴＨＦ
等の溶媒中、１乃至５当量の低級アルキルチオカルボン
酸、置換基を有していてもよいアリールチオカルボン酸
若しくはアラルキルメルカプタン、１乃至５当量のトリ
フェニルホスフィン、及び１乃至５当量のアゾジカルボ
ン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のア
ゾジカルボン酸ジアルキルエステル又はアゾジカルボン
酸アミドを作用させる工程が挙げられる。このようにし
て得られる化合物（７−ａ）は、常法に従って、公知の
分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽
出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製する
か、又は単離精製することなく次工程に付すことができ
る。
ルチオ基又はアラルキルチオ基への変換反応として、光
延反応を用いてもよい。該反応は、シンセシス（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）第１巻、１９８１年に記載の方法に準じ
て行うことができ、好ましい態様としては、例えば化合
物（３８）に対して、例えばジクロロメタン又はＴＨＦ
等の溶媒中、１乃至５当量の低級アルキルチオカルボン
酸、置換基を有していてもよいアリールチオカルボン酸
若しくはアラルキルメルカプタン、１乃至５当量のトリ
フェニルホスフィン、及び１乃至５当量のアゾジカルボ
ン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のア
ゾジカルボン酸ジアルキルエステル又はアゾジカルボン
酸アミドを作用させる工程が挙げられる。このようにし
て得られる化合物（７−ａ）は、常法に従って、公知の
分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽
出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製する
か、又は単離精製することなく次工程に付すことができ
る。
【０１２４】工程２９における置換反応により、ピロリ
ジン環の４位の立体配置は（Ｒ）から（Ｓ）に反転する
ため、製造される化合物（７−ａ）は、式（７−ａ−
Ｉ）
ジン環の４位の立体配置は（Ｒ）から（Ｓ）に反転する
ため、製造される化合物（７−ａ）は、式（７−ａ−
Ｉ）
【０１２５】
【化２８】
【０１２６】（式中、各記号は前記定義に同じ。）或い
は、式（７−ａ−ＩＩ）
は、式（７−ａ−ＩＩ）
【０１２７】
【化２９】
【０１２８】（式中、各記号は前記定義に同じ。）で表
される構造を有する。
される構造を有する。
【０１２９】（工程３０）本工程は、上記工程２９で得
られた化合物（７−ａ）のメルカプト基の保護基Ｒ 8を
除去する工程である。ピロリジン環上のアミノ基の保護
基Ｒ4、及び生成した環状アミンのアミノ基が保護基Ｒ
50を有する場合は、所望によりこの保護基も除去しても
よい。置換基Ｒ8が、例えばアセチル基又はＢｚ基等の
アシル基の場合、アルカリ加水分解或いはアルカリ又は
酸存在下での加溶媒分解により、置換基 R8を除去するこ
とができる。好ましい態様としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、ＴＨＦ或いはジクロロメタン等の溶
媒中又はそれらの混合溶媒中、０℃〜１００℃の間、好
ましくは０℃〜４０℃で１乃至１０当量の水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、又はナトリウムメトキシド等の塩
基で処理する工程が挙げられる。また、酸性条件下置換
基Ｒ8を除去することもできる。好ましい態様として
は、例えばメタノール、ＴＨＦ、クロロホルム又は酢酸
エチル等の溶媒中、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜
４０℃の間で、例えば１乃至２０当量の塩化水素又は臭
化水素等の酸で処理することにより、チオールの保護基
Ｒ8を除去することができる。アミノ基の保護基Ｒ4及び
Ｒ50がＢｏｃ基の場合、酸性条件下で同時にこれらのＢ
ｏｃ基を除去してもよい。該アミノ基の保護基の除去反
応に用いる溶媒としてはメタノール、エタノール、クロ
ロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチル
エーテル等が挙げられる。このようにして得られる化合
物（７）は、常法に従って、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマ
トグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製す
ることなく次工程に付すことができる。
られた化合物（７−ａ）のメルカプト基の保護基Ｒ 8を
除去する工程である。ピロリジン環上のアミノ基の保護
基Ｒ4、及び生成した環状アミンのアミノ基が保護基Ｒ
50を有する場合は、所望によりこの保護基も除去しても
よい。置換基Ｒ8が、例えばアセチル基又はＢｚ基等の
アシル基の場合、アルカリ加水分解或いはアルカリ又は
酸存在下での加溶媒分解により、置換基 R8を除去するこ
とができる。好ましい態様としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、ＴＨＦ或いはジクロロメタン等の溶
媒中又はそれらの混合溶媒中、０℃〜１００℃の間、好
ましくは０℃〜４０℃で１乃至１０当量の水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、又はナトリウムメトキシド等の塩
基で処理する工程が挙げられる。また、酸性条件下置換
基Ｒ8を除去することもできる。好ましい態様として
は、例えばメタノール、ＴＨＦ、クロロホルム又は酢酸
エチル等の溶媒中、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜
４０℃の間で、例えば１乃至２０当量の塩化水素又は臭
化水素等の酸で処理することにより、チオールの保護基
Ｒ8を除去することができる。アミノ基の保護基Ｒ4及び
Ｒ50がＢｏｃ基の場合、酸性条件下で同時にこれらのＢ
ｏｃ基を除去してもよい。該アミノ基の保護基の除去反
応に用いる溶媒としてはメタノール、エタノール、クロ
ロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチル
エーテル等が挙げられる。このようにして得られる化合
物（７）は、常法に従って、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマ
トグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製す
ることなく次工程に付すことができる。
【０１３０】（工程３１）本工程は、メルカプト化合物
（７）とカルバペネム化合物（６−ａ）とを縮合させる
工程である。好ましい態様としては、ケミストリー ア
ンド バイオロジーオブ ベータ ラクタム アンチバ
イオティクス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ ｏｆ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ）第２巻、第２２７頁、１９８２年記載の方
法等により行うことができる。まず、式（６）
（７）とカルバペネム化合物（６−ａ）とを縮合させる
工程である。好ましい態様としては、ケミストリー ア
ンド バイオロジーオブ ベータ ラクタム アンチバ
イオティクス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ ｏｆ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ）第２巻、第２２７頁、１９８２年記載の方
法等により行うことができる。まず、式（６）
【０１３１】
【化３０】
【０１３２】（各記号は、前記定義に同じ。）で表され
るカルバペネム化合物に対して、不活性溶媒中、塩基の
存在下に活性化試薬を反応させ、式（６−ａ）
るカルバペネム化合物に対して、不活性溶媒中、塩基の
存在下に活性化試薬を反応させ、式（６−ａ）
【０１３３】
【化３１】
【０１３４】（各記号は、前記定義に同じ。）で表され
る反応性誘導体を得る。反応に用いる不活性溶媒は本反
応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えばＴＨ
Ｆ、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ−エチル
ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、Ｄ
ＭＳＯ，ヘキサメチルホスホラミド、アセトン等が挙げ
られ、これらのうち、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリジノンが好ましい。反応に用いる
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、ピリジン、ルチジン、キノリン、イソ
キノリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等が挙げられ、これらのうちトリエ
チルアミン或いは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンが好ましい。反応に用いる活性化試薬としては、例え
ばジフェニルクロロホスフェート、メタンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリ等の酸クロリ
ド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物等が挙げら
れ、これらのうちジフェニルクロロホスフェートが好ま
しい。上記式中、Ｌは脱離基を表し、例えばジフェノホ
スホリルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基等が挙げられ、これらのうちジフェニルホスホ
リルオキシ基が好ましい。該反応は、通常−５０℃〜５
０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃の間で行われる。
る反応性誘導体を得る。反応に用いる不活性溶媒は本反
応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えばＴＨ
Ｆ、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ−エチル
ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、Ｄ
ＭＳＯ，ヘキサメチルホスホラミド、アセトン等が挙げ
られ、これらのうち、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリジノンが好ましい。反応に用いる
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、ピリジン、ルチジン、キノリン、イソ
キノリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等が挙げられ、これらのうちトリエ
チルアミン或いは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンが好ましい。反応に用いる活性化試薬としては、例え
ばジフェニルクロロホスフェート、メタンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリ等の酸クロリ
ド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物等が挙げら
れ、これらのうちジフェニルクロロホスフェートが好ま
しい。上記式中、Ｌは脱離基を表し、例えばジフェノホ
スホリルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基等が挙げられ、これらのうちジフェニルホスホ
リルオキシ基が好ましい。該反応は、通常−５０℃〜５
０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃の間で行われる。
【０１３５】次いで、上記工程で得られた反応性誘導体
（６−ａ）と式（７）
（６−ａ）と式（７）
【０１３６】
【化３２】
【０１３７】（式中、各記号は前記定義に同じ。）で表
されるメルカプト化合物とをケミストリー アンド バ
イオロジー オブ ベータ ラクタム アンチバイオテ
ィクス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ）第２巻、第２２７頁、１９８２年等記載の方法に
従い反応させることができる。好ましい態様としては、
カルバペネム化合物の反応性誘導体（６−ａ）と０．８
乃至１．５当量の化合物（７）とを、所望により１乃至
５当量のトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム或いは
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約−４０℃
から室温にて縮合させる工程が挙げられる。なお、生成
物は単離精製し、又は単離精製することなく次工程に付
すことができる。反応に用いる溶媒としては、例えばジ
クロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、
ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、水等、又はそれら
の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド又は、 Ｎ−メチルピロリジノン
が挙げられる。このようにして得られる化合物（１−
ａ）は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグ
ラフィー等により単離精製するか、又は単離精製するこ
となく次工程に付すことができる。
されるメルカプト化合物とをケミストリー アンド バ
イオロジー オブ ベータ ラクタム アンチバイオテ
ィクス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ）第２巻、第２２７頁、１９８２年等記載の方法に
従い反応させることができる。好ましい態様としては、
カルバペネム化合物の反応性誘導体（６−ａ）と０．８
乃至１．５当量の化合物（７）とを、所望により１乃至
５当量のトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム或いは
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約−４０℃
から室温にて縮合させる工程が挙げられる。なお、生成
物は単離精製し、又は単離精製することなく次工程に付
すことができる。反応に用いる溶媒としては、例えばジ
クロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、
ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、水等、又はそれら
の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド又は、 Ｎ−メチルピロリジノン
が挙げられる。このようにして得られる化合物（１−
ａ）は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグ
ラフィー等により単離精製するか、又は単離精製するこ
となく次工程に付すことができる。
【０１３８】（工程３２）本工程は、カルバペネム誘導
体（１−ａ）の保護基を除去する工程でる。例えば、カ
ルボキシル基或いはアミノ基に保護基を有している場合
には、その保護基を常法（ケミストリー アンド バイ
オロジー オブ ベータラクタム アンチバイオティク
ス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏ
ｆ ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
）、第２巻、第２２７頁、１９８２年に記載の方法等
に従い除去する工程が挙げられる。
体（１−ａ）の保護基を除去する工程でる。例えば、カ
ルボキシル基或いはアミノ基に保護基を有している場合
には、その保護基を常法（ケミストリー アンド バイ
オロジー オブ ベータラクタム アンチバイオティク
ス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏ
ｆ ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
）、第２巻、第２２７頁、１９８２年に記載の方法等
に従い除去する工程が挙げられる。
【０１３９】上記工程３２で示される保護基の除去反応
に用いる溶媒としては、例えば、水、アセトン、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等或いはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。又、好適なパラジウム化合
物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パラ
ジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウ
ム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフィ
ン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホス
フィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジフ
ェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク
ロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）アセタート等が挙げられる。アリル基の捕捉剤
としては、例えばジメドン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニ
ウム、ぎ酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム、２−エチルヘキサン酸カリウム、ピロリジン、ピペ
リジン、水素化トリ−ｎ−ブチルすず等を挙げることが
できる。反応は、化合物１当量に対して、パラジウム錯
体０．０１乃至０．５当量、求核剤１乃至６当量を使用
し、−１０℃〜５０℃の温度範囲、好ましくは０℃〜３
０℃の温度範囲で行われ、通常０．５時間〜３時間で完
結する。
に用いる溶媒としては、例えば、水、アセトン、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等或いはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。又、好適なパラジウム化合
物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パラ
ジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウ
ム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフィ
ン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホス
フィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジフ
ェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク
ロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）アセタート等が挙げられる。アリル基の捕捉剤
としては、例えばジメドン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニ
ウム、ぎ酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム、２−エチルヘキサン酸カリウム、ピロリジン、ピペ
リジン、水素化トリ−ｎ−ブチルすず等を挙げることが
できる。反応は、化合物１当量に対して、パラジウム錯
体０．０１乃至０．５当量、求核剤１乃至６当量を使用
し、−１０℃〜５０℃の温度範囲、好ましくは０℃〜３
０℃の温度範囲で行われ、通常０．５時間〜３時間で完
結する。
【０１４０】また、保護基を除去した後に、置換基の導
入を行ってもよい。該置換基としては、好ましくは、置
換されていてもよい、ホルムイミドイル基、アセトイミ
ドイル基、アミジノ基、アルキル基又はアルケニル基等
が挙げられる。
入を行ってもよい。該置換基としては、好ましくは、置
換されていてもよい、ホルムイミドイル基、アセトイミ
ドイル基、アミジノ基、アルキル基又はアルケニル基等
が挙げられる。
【０１４１】なお、上記各工程の反応における反応条件
や試薬などは適宜変更可能であることはいうまでもな
い。また、各工程の反応は反応の性質や試薬の種類によ
って溶媒中或いは溶媒の非存在下に行うことができる。
溶媒を用いる場合、反応を阻害せず出発原料をある程度
溶解するものであるならば特に限定されないが、例えば
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば酢酸エチ
ル、ギ酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエー
テル類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセト
ニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、例えばＤ
ＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばＤＭ
ＳＯ等のスルホキシド類等を用いることができる。
や試薬などは適宜変更可能であることはいうまでもな
い。また、各工程の反応は反応の性質や試薬の種類によ
って溶媒中或いは溶媒の非存在下に行うことができる。
溶媒を用いる場合、反応を阻害せず出発原料をある程度
溶解するものであるならば特に限定されないが、例えば
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば酢酸エチ
ル、ギ酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエー
テル類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセト
ニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、例えばＤ
ＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばＤＭ
ＳＯ等のスルホキシド類等を用いることができる。
【０１４２】本発明のカルバペネム化合物及びその薬学
的に許容される塩は、これを抗菌剤として使用するに際
して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形
でヒトをはじめとする哺乳動物に投与することができ
る。その投与量は、処置すべき患者の年齢、体重、症
状、薬剤の形態、医師の診断等に応じて広範囲にわたり
変えることができるが、一般に成人に対しては、１日あ
たり約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲の用量が標
準的であり、これを１日１回または数回に分けて、経口
的、非経口的、または局所的に投与することができる。
的に許容される塩は、これを抗菌剤として使用するに際
して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形
でヒトをはじめとする哺乳動物に投与することができ
る。その投与量は、処置すべき患者の年齢、体重、症
状、薬剤の形態、医師の診断等に応じて広範囲にわたり
変えることができるが、一般に成人に対しては、１日あ
たり約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲の用量が標
準的であり、これを１日１回または数回に分けて、経口
的、非経口的、または局所的に投与することができる。
【０１４３】上記の薬剤学的組成物は、医薬特に抗生物
質の製剤において慣用されている無機又は有機の固体又
は液体の製剤担体、又は希釈剤、例えばデンプン、乳
糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カリウム等の賦
形剤、アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アル
ギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤、加工デンプン、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤、非イオン系界面活性剤、アニオン系
界面活性剤等の溶解補助剤と共に、経口的、非経口的ま
たは局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。
質の製剤において慣用されている無機又は有機の固体又
は液体の製剤担体、又は希釈剤、例えばデンプン、乳
糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カリウム等の賦
形剤、アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アル
ギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤、加工デンプン、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤、非イオン系界面活性剤、アニオン系
界面活性剤等の溶解補助剤と共に、経口的、非経口的ま
たは局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。
【０１４４】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング錠、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固形製剤、或いはシロップ
剤等の液体製剤が挙げられる。非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、座剤等が包含され、
また、局所投与に適した剤形としては、例えば軟膏、チ
ンキ、クリーム、ゲル等が挙げられる。これれの製剤
は、製剤学の分野で、それ自体周知の方法により製造す
ることができる。その中でも、本発明のカルバペネム化
合物は、特に注射剤の形態で非経口的に投与するのが好
適である。
ィング錠、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固形製剤、或いはシロップ
剤等の液体製剤が挙げられる。非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、座剤等が包含され、
また、局所投与に適した剤形としては、例えば軟膏、チ
ンキ、クリーム、ゲル等が挙げられる。これれの製剤
は、製剤学の分野で、それ自体周知の方法により製造す
ることができる。その中でも、本発明のカルバペネム化
合物は、特に注射剤の形態で非経口的に投与するのが好
適である。
【０１４５】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン（（Ｚ）―７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム）等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤（特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディシナ
ル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）、第３０
巻、１０７４頁（１９８７年））と組み合わせて投与す
る事ができる。
チン（（Ｚ）―７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム）等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤（特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディシナ
ル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）、第３０
巻、１０７４頁（１９８７年））と組み合わせて投与す
る事ができる。
【０１４６】本発明の化合物は、ＭＲＳＡを含む各種の
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して、強い抗菌活性
を示す。
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して、強い抗菌活性
を示す。
【０１４７】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに細菌に対する試験官内抗菌活性を下記の寒天平板希
釈法により測定した。［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６−７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で、一夜培養した各試験菌株の一白菌耳（接種菌量：
１０6ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃出１６時間培養した後、
最小発育濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。その
結果を表１に示す。
めに細菌に対する試験官内抗菌活性を下記の寒天平板希
釈法により測定した。［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６−７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で、一夜培養した各試験菌株の一白菌耳（接種菌量：
１０6ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃出１６時間培養した後、
最小発育濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。その
結果を表１に示す。
【０１４８】
【表１】第１表 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／
ｍｌ）
ｍｌ）
【０１４９】
【０１５０】
【発明の効果】本発明の化合物は、上記表１に示すよう
に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ＢＢ５９３９及びＳ．ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ ＢＢ５９７４に対して、それぞれ０．
７８及び１．５６μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有しており、
強力な抗菌活性を有することが示された。
に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ＢＢ５９３９及びＳ．ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ ＢＢ５９７４に対して、それぞれ０．
７８及び１．５６μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有しており、
強力な抗菌活性を有することが示された。
【０１５１】
【実施例】以下に実施例、製造例、製剤例等により、本
カルバペネム化合物をさらに詳細に説明するが、本発明
は、以下の記載によって、何ら限定されるものではない
ことは言うまでもない。
カルバペネム化合物をさらに詳細に説明するが、本発明
は、以下の記載によって、何ら限定されるものではない
ことは言うまでもない。
【０１５２】下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号
の意味を示す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｄｄ ：ダブルダブレット ｄｄｄ ：ダブルダブルダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：カルテット ｍ ：マルチプレット ｂｒ ：ブロード Ｊ ：カップリング定数 Ｈｚ ：ヘルツ
の意味を示す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｄｄ ：ダブルダブレット ｄｄｄ ：ダブルダブルダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：カルテット ｍ ：マルチプレット ｂｒ ：ブロード Ｊ ：カップリング定数 Ｈｚ ：ヘルツ
【０１５３】まず、本化合物の製造に用いる原料化合物
の製造方法を以下に参考例として示す。
の製造方法を以下に参考例として示す。
【０１５４】参考例１（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ビニル］フェニル］−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシピロリジン ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（３７．
３ｇ，１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に
窒素気流中、氷冷下で、６０％水素化ナトリウム（５．
９２ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、反応
液をさらに３０分間撹拌した後、同温度で、（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（４−ホルミルフェ
ニル）ピロリジン（５０ｇ，１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１００ｍｌ）溶液を１０分間かけて加えた。反応液を
酢酸エチル、飽和塩化アンモニウムの混合溶液にあけ、
有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さ
を精製することなく次の工程に用いた。単離精製した上
記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０８（６Ｈ，ｂｒｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），
１．２４（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９
４（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ），３．８５（１
Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，
ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．
３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
９Ｈｚ）
ブトキシカルボニル）ビニル］フェニル］−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシピロリジン ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（３７．
３ｇ，１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に
窒素気流中、氷冷下で、６０％水素化ナトリウム（５．
９２ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、反応
液をさらに３０分間撹拌した後、同温度で、（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（４−ホルミルフェ
ニル）ピロリジン（５０ｇ，１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１００ｍｌ）溶液を１０分間かけて加えた。反応液を
酢酸エチル、飽和塩化アンモニウムの混合溶液にあけ、
有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さ
を精製することなく次の工程に用いた。単離精製した上
記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０８（６Ｈ，ｂｒｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），
１．２４（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９
４（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ），３．８５（１
Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，
ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．
３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
９Ｈｚ）
【０１５５】参考例２（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）ビニル］フェニル］−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン 窒素気流中、室温で、参考例１で得られた混合物のＴＨ
Ｆ（２００ｍｌ）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド １ＭＴＨＦ溶液（１２３ｍｌ，１２３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応液を同温度で３０分撹拌した。反
応液を酢酸エチル、水の混合溶液にあけ、有機層をリン
酸緩衝液（ｐＨ６．０）及び飽和食塩水で順次洗った。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。析
出物をヘキサンで洗浄し、上記標題化合物（４４．３
ｇ，収率：９２．２％）の白色結晶を得た。標記化合物
のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｂｒｓ），１．４４（１２Ｈ，ｓ），
１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），３．５
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ），３．８７
（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）
−ブトキシカルボニル）ビニル］フェニル］−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン 窒素気流中、室温で、参考例１で得られた混合物のＴＨ
Ｆ（２００ｍｌ）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド １ＭＴＨＦ溶液（１２３ｍｌ，１２３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応液を同温度で３０分撹拌した。反
応液を酢酸エチル、水の混合溶液にあけ、有機層をリン
酸緩衝液（ｐＨ６．０）及び飽和食塩水で順次洗った。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。析
出物をヘキサンで洗浄し、上記標題化合物（４４．３
ｇ，収率：９２．２％）の白色結晶を得た。標記化合物
のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｂｒｓ），１．４４（１２Ｈ，ｓ），
１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），３．５
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ），３．８７
（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）
【０１５６】参考例３（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−２−［４−［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−
Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルフェニ
ル］ピロリジン （Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｎ−ベンジルア
ミン（１１７．６ｇ，５５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
００ｍｌ）溶液に窒素気流中、氷冷下でｎ−ブチルリチ
ウム１．５３Ｍ ヘキサン溶液（３６３ｍｌ，５５６ｍ
ｍｏｌ）を２５分間かけて加え、反応液を更に３０分間
撹拌した後、−７７℃で参考例２で得られた化合物（４
３．２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶
液を４５分間かけて加えた。反応液を酢酸エチル、飽和
塩化ナトリウムの混合溶液にあけ、有機層を１Ｍ塩酸水
溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去し上記標記化合物を含むオイル状混合物（７２．６
ｇ）を得た。得られた残さは精製することなく、次の工
程に用いた。単離精製した上記標記化合物のスペクトル
データを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｂｒｓ）、１．２２（１５Ｈ，ｓ），
１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｍ），３．５
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ），３．６５
（２Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．２，５．５Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．
７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１４Ｈ，ｍ）
４−ヒドロキシ−２−［４−［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−
Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルフェニ
ル］ピロリジン （Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｎ−ベンジルア
ミン（１１７．６ｇ，５５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
００ｍｌ）溶液に窒素気流中、氷冷下でｎ−ブチルリチ
ウム１．５３Ｍ ヘキサン溶液（３６３ｍｌ，５５６ｍ
ｍｏｌ）を２５分間かけて加え、反応液を更に３０分間
撹拌した後、−７７℃で参考例２で得られた化合物（４
３．２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶
液を４５分間かけて加えた。反応液を酢酸エチル、飽和
塩化ナトリウムの混合溶液にあけ、有機層を１Ｍ塩酸水
溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去し上記標記化合物を含むオイル状混合物（７２．６
ｇ）を得た。得られた残さは精製することなく、次の工
程に用いた。単離精製した上記標記化合物のスペクトル
データを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｂｒｓ）、１．２２（１５Ｈ，ｓ），
１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｍ），３．５
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ），３．６５
（２Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．２，５．５Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．
７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１４Ｈ，ｍ）
【０１５７】参考例４（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［（Ｓ）−１−アミノ］−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］フェニ
ル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシピロリジン 酢酸塩 参考例３で得られた混合物（６３．１ｇ）のメタノール
（６００ｍｌ）溶液に室温で、酢酸（５．７３ｍｌ，１
００ｍｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素触媒
（９ｇ）を加え、室温下、水素気流中３．５気圧で２０
時間激しく撹拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧下
留去して得られた析出物をヘキサンで洗浄し、上記標記
化合物（４６．８ｇ，収率：９９．９％）の白色結晶を
得た。標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
１．１４（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３９（１２Ｈ，ｓ），
１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．５
９（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
７，７．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
７，７．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．８３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．５Ｈｚ），４．３８
（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），７．３６（４
Ｈ，ｂｒｓ）
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］フェニ
ル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシピロリジン 酢酸塩 参考例３で得られた混合物（６３．１ｇ）のメタノール
（６００ｍｌ）溶液に室温で、酢酸（５．７３ｍｌ，１
００ｍｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素触媒
（９ｇ）を加え、室温下、水素気流中３．５気圧で２０
時間激しく撹拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧下
留去して得られた析出物をヘキサンで洗浄し、上記標記
化合物（４６．８ｇ，収率：９９．９％）の白色結晶を
得た。標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
１．１４（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３９（１２Ｈ，ｓ），
１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．５
９（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
７，７．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
７，７．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．８３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．５Ｈｚ），４．３８
（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），７．３６（４
Ｈ，ｂｒｓ）
【０１５８】参考例５（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−エチル］フェニル−１−ｔｅｒｔブト
キシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン 参考例４で得られた化合物（４６．８ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ）の１，４−ジオキサン−水（５：２，５００ｍｌ）
混合溶液に、室温で、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用
いｐＨ１０を保持しながら、（Ｂｏｃ）2Ｏ（２４．０
ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を酢酸エチルに
あけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られ
た残さを酢酸エチル（３００ｍｌ）、ヘキサン（３００
ｍｌ）に溶かして、室温で４時間撹拌した。析出物は酢
酸エチル−ヘキサンで洗浄し、上記標記化合物（４１．
６ｇ，収率：８２．０％）の白色結晶を得た。標記化合
物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．１８（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ），
１．４１（１２Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．
５７（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ），３．８６
（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．８２
（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４
３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（４Ｈ，ｓ）
ブトキシカルボニルアミノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−エチル］フェニル−１−ｔｅｒｔブト
キシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン 参考例４で得られた化合物（４６．８ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ）の１，４−ジオキサン−水（５：２，５００ｍｌ）
混合溶液に、室温で、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用
いｐＨ１０を保持しながら、（Ｂｏｃ）2Ｏ（２４．０
ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を酢酸エチルに
あけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られ
た残さを酢酸エチル（３００ｍｌ）、ヘキサン（３００
ｍｌ）に溶かして、室温で４時間撹拌した。析出物は酢
酸エチル−ヘキサンで洗浄し、上記標記化合物（４１．
６ｇ，収率：８２．０％）の白色結晶を得た。標記化合
物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．１８（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ），
１．４１（１２Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．
５７（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ），３．８６
（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．８２
（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４
３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（４Ｈ，ｓ）
【０１５９】参考例６（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−３−（ヒドロキシ）プロピル］フェニ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン ＬＡＨ（０．７７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５０ｍｌ）溶液に窒素気流中、氷冷下で、（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］
フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン（２．５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５０ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１０分間、更に室温
で１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウ
ム１０水和物（１５ｇ）を加え、無水硫酸マグネシウム
（３０ｇ）にて乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａ
ｋｏｇｅｌTM，Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）］に付し、標記化合物（１．４４ｇ，６５
％）を得た。単離精製した上記標記化合物のスペクトル
データを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０９（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ．ｓ），１．２
２（６Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７０（３
Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，
ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ）３．９０（１Ｈ，ｍ），
４．４３（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
２−［４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−３−（ヒドロキシ）プロピル］フェニ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン ＬＡＨ（０．７７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５０ｍｌ）溶液に窒素気流中、氷冷下で、（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］
フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン（２．５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５０ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１０分間、更に室温
で１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウ
ム１０水和物（１５ｇ）を加え、無水硫酸マグネシウム
（３０ｇ）にて乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａ
ｋｏｇｅｌTM，Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）］に付し、標記化合物（１．４４ｇ，６５
％）を得た。単離精製した上記標記化合物のスペクトル
データを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０９（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ．ｓ），１．２
２（６Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７０（３
Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，
ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ）３．９０（１Ｈ，ｍ），
４．４３（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【０１６０】参考例７（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−２−（ホルミル）エチル］フェニル］−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン 二塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２Ｍ，２．６
ｍｌ，５．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．７４ｍｌ，１
０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液
に窒素気流中、−７８℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−［（１Ｓ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−３−（ヒド
ロキシ）プロピル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン（１．４４ｇ，２．６１ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、
同温度で１５分間撹拌した。更に、トリエチルアミン
（３．７ｍｌ，２６．１０ｍｍｏ）を同温度で加えた
後、室温にて３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン、水の混合溶
液にあけ、有機層を水及び飽和塩化食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残さを精製することなく次の工程に
用いた。単離精製した上記標記化合物のスペクトルデー
タを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），１．４
２（９Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．８８（１
Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，
ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），
４．３７（１Ｈ，ｍ），４．９５（３Ｈ，ｍ），７．２
６（４Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）
２−［４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−２−（ホルミル）エチル］フェニル］−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン 二塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２Ｍ，２．６
ｍｌ，５．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．７４ｍｌ，１
０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液
に窒素気流中、−７８℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−［（１Ｓ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−３−（ヒド
ロキシ）プロピル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン（１．４４ｇ，２．６１ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、
同温度で１５分間撹拌した。更に、トリエチルアミン
（３．７ｍｌ，２６．１０ｍｍｏ）を同温度で加えた
後、室温にて３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン、水の混合溶
液にあけ、有機層を水及び飽和塩化食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残さを精製することなく次の工程に
用いた。単離精製した上記標記化合物のスペクトルデー
タを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），１．４
２（９Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．８８（１
Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，
ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），
４．３７（１Ｈ，ｍ），４．９５（３Ｈ，ｍ），７．２
６（４Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）
【０１６１】参考例８（２Ｒ，４Ｒ）−２−［−［［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ］−３−ブテニル］］フェ
ニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８６
ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に窒
素気流中、氷冷下で、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサ
ン溶液（１．５０Ｍ，３．５ｍｌ，５．２２ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。更に（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ］−２−（ホルミル）エチル］フェニル］−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．４３
ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を同
温度で滴下し、４５分間撹拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル、水の混合溶
液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸
エチル（４：１）］に付し、標記化合物（６６０ｍｇ，
収率：４７％）を得た。単離精製した上記化合物のスペ
クトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．１１（６Ｈ，ｓ）０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２１
（６Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６８（３
Ｈ，ｓ），１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，
ｓ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），
４．７７（３Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），５．７
０（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
−ブトキシカルボニルアミノ］−３−ブテニル］］フェ
ニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８６
ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に窒
素気流中、氷冷下で、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサ
ン溶液（１．５０Ｍ，３．５ｍｌ，５．２２ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。更に（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ］−２−（ホルミル）エチル］フェニル］−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．４３
ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を同
温度で滴下し、４５分間撹拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル、水の混合溶
液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸
エチル（４：１）］に付し、標記化合物（６６０ｍｇ，
収率：４７％）を得た。単離精製した上記化合物のスペ
クトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．１１（６Ｈ，ｓ）０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２１
（６Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６８（３
Ｈ，ｓ），１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，
ｓ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），
４．７７（３Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），５．７
０（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
【０１６２】参考例９（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−４−（ヒドロキシ）ブチル］フェニル］
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３５０ｍｇ，
１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に窒素気
流中７０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［［（１
Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−３
−ブテニル］］フェニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン（７８０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５
ｍｌ）溶液を滴下し、４時間加熱還流した。反応液を氷
冷し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、３０％
過酸化水素水（３ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌し
た。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽
和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−
３００、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］に付し、標
記化合物（７２６ｍｇ，９０％）を得た。単離精製した
上記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７９（９Ｈ，ｓ），１．１
４（６Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６３（３
Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，
ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），
３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．７
１（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
２−［４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−４−（ヒドロキシ）ブチル］フェニル］
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３５０ｍｇ，
１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に窒素気
流中７０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［［（１
Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−３
−ブテニル］］フェニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン（７８０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５
ｍｌ）溶液を滴下し、４時間加熱還流した。反応液を氷
冷し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、３０％
過酸化水素水（３ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌し
た。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽
和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−
３００、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］に付し、標
記化合物（７２６ｍｇ，９０％）を得た。単離精製した
上記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７９（９Ｈ，ｓ），１．１
４（６Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６３（３
Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，
ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），
３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．７
１（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０１６３】参考例１０（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジニル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−４−（ヒドロキシ）ブチル］フェニル］
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（７２６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）溶液に、窒素気流中、室温でトリエチルアミン
（０．５４ｍｌ，３．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で２０分間撹拌した。更に、メタンスルホニルクロリド
（０．３０ｍｌ，３．８７ｍｍｏｌ）を同温度で滴下
後、１．５時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えた後に、酢酸エチル及び水
の混合溶液にあけ、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧
下に留去し、得られた残さのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に
窒素気流中、室温で６０％水素化ナトリウム（５２ｍ
ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間撹拌
した。反応液を氷冷し、水を加えた後、酢酸エチル、飽
和塩化アンモニウム水溶液の混合溶液にあけ、有機層を
水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
TM，Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］に
付し、標記化合物（６３５ｍｇ，９０％）を得た。単離
精製した上記標記化合物のスペクトルデータを以下に示
す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），１．１
６（６Ｈ，ｓ），１．２２（９Ｈ、ｓ），１．４２（３
Ｈ，ｍ）１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，
ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｍ）、
４．７５（２Ｈ、ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
２−［４−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジニル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−４−（ヒドロキシ）ブチル］フェニル］
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（７２６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）溶液に、窒素気流中、室温でトリエチルアミン
（０．５４ｍｌ，３．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で２０分間撹拌した。更に、メタンスルホニルクロリド
（０．３０ｍｌ，３．８７ｍｍｏｌ）を同温度で滴下
後、１．５時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えた後に、酢酸エチル及び水
の混合溶液にあけ、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗
浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧
下に留去し、得られた残さのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に
窒素気流中、室温で６０％水素化ナトリウム（５２ｍ
ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間撹拌
した。反応液を氷冷し、水を加えた後、酢酸エチル、飽
和塩化アンモニウム水溶液の混合溶液にあけ、有機層を
水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
TM，Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］に
付し、標記化合物（６３５ｍｇ，９０％）を得た。単離
精製した上記標記化合物のスペクトルデータを以下に示
す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），１．１
６（６Ｈ，ｓ），１．２２（９Ｈ、ｓ），１．４２（３
Ｈ，ｍ）１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，
ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｍ）、
４．７５（２Ｈ、ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１６４】参考例１１（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［４−［（２Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
ピロリジニル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジニル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．８３ｇ，３．
３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に窒素気
流中、室温で１０％塩酸−メタノール溶液（２０ｍｌ）
を滴下し、７０℃で１．５時間撹拌した。反応溶媒及び
塩化水素を減圧下に除去し、得られた残さの１，４−ジ
オキサン−水の混合溶媒（５：１，３００ｍｌ）に室温
で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用い、ｐＨ８を保持
しながら、クロロギ酸アリル（１０．７ｍｌ，１０．０
５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２．５時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１））に付し、標記化合物
（１．３４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。単離精製した上
記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５
６（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８５（１
Ｈ，ｍ），４．４４（４Ｈ，ｍ），４．８８（４Ｈ，
ｍ），５．２３（２Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｍ），
５．９０（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
［４−［（２Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
ピロリジニル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジニル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．８３ｇ，３．
３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に窒素気
流中、室温で１０％塩酸−メタノール溶液（２０ｍｌ）
を滴下し、７０℃で１．５時間撹拌した。反応溶媒及び
塩化水素を減圧下に除去し、得られた残さの１，４−ジ
オキサン−水の混合溶媒（５：１，３００ｍｌ）に室温
で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用い、ｐＨ８を保持
しながら、クロロギ酸アリル（１０．７ｍｌ，１０．０
５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２．５時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１））に付し、標記化合物
（１．３４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。単離精製した上
記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５
６（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８５（１
Ｈ，ｍ），４．４４（４Ｈ，ｍ），４．８８（４Ｈ，
ｍ），５．２３（２Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｍ），
５．９０（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１６５】参考例１２（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−［４−［（２Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−ピロリジニル］フェニル］ピロリジン 参考例１１で得られた（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−［４−［（２Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−ピロリジニル］フェニル］−４−ヒ
ドロキシピロリジン（１．９０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、窒素気流中、室温でトリ
エチルアミン（３．３ｍｌ，２３．７ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温度で２０分間撹拌した。次にメタンスルホニル
クロリド（０．７３ｍｌ，９．４８ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル及び水の混合溶
液にあけ、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、
得られた残さのＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に窒素気流中、
室温でチオ酢酸カリウム（３．２５ｇ，２８．４４ｍｍ
ｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を
室温に戻し、酢酸エチル、水の混合溶液にあけ、有機層
を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇ
ｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）］に付し、標記化合物（４０６ｍｇ，収率：１９
％）を得た。単離精製した上記標記化合物のスペクトル
データを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．５８（３Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｓ），２．２
７（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２
Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，
ｍ），４．９７（４Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｍ），
５．６５（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｍ），７．１
２（４Ｈ，ｓ）
カルボニル−２−［４−［（２Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−ピロリジニル］フェニル］ピロリジン 参考例１１で得られた（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−［４−［（２Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−ピロリジニル］フェニル］−４−ヒ
ドロキシピロリジン（１．９０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、窒素気流中、室温でトリ
エチルアミン（３．３ｍｌ，２３．７ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温度で２０分間撹拌した。次にメタンスルホニル
クロリド（０．７３ｍｌ，９．４８ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル及び水の混合溶
液にあけ、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、
得られた残さのＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に窒素気流中、
室温でチオ酢酸カリウム（３．２５ｇ，２８．４４ｍｍ
ｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を
室温に戻し、酢酸エチル、水の混合溶液にあけ、有機層
を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇ
ｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）］に付し、標記化合物（４０６ｍｇ，収率：１９
％）を得た。単離精製した上記標記化合物のスペクトル
データを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．５８（３Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｓ），２．２
７（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２
Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，
ｍ），４．９７（４Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｍ），
５．６５（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｍ），７．１
２（４Ｈ，ｓ）
【０１６６】参考例１３（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−２−［４−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−
Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］フェニ
ル］ピロリジン （Ｓ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｎ−ベンジルア
ミン（３１５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に窒素気流中、氷冷下で、ｎ−ブチルリチウム
１．５８Ｍ ヘキサン溶液（９４５μｌ，１．４９ｍｍ
ｏ）を１０分かけて加え、反応液をさらに３０分撹拌し
た後、−７７℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（Ｅ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビニル］フェ
ニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピロリジン（１１６ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を１０分間かけて加えた。反応
液を酢酸エチル、飽和塩化ナトリウムの混合溶液にあ
け、有機層を１Ｍ塩酸水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、上記標記化合物を含む
オイル状混合物（１９０ｍｇ）を得た。得られた残さ
は、精製することなく次の工程に用いた。単離精製した
上記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｂｒｓ），１．２３（１５Ｈ，ｓ），
１．９２（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｍ），３．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ），３．６６
（２Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），
４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．２６（１４Ｈ，ｍ）
４−ヒドロキシ−２−［４−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−
Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］フェニ
ル］ピロリジン （Ｓ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｎ−ベンジルア
ミン（３１５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に窒素気流中、氷冷下で、ｎ−ブチルリチウム
１．５８Ｍ ヘキサン溶液（９４５μｌ，１．４９ｍｍ
ｏ）を１０分かけて加え、反応液をさらに３０分撹拌し
た後、−７７℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（Ｅ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビニル］フェ
ニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピロリジン（１１６ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を１０分間かけて加えた。反応
液を酢酸エチル、飽和塩化ナトリウムの混合溶液にあ
け、有機層を１Ｍ塩酸水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、上記標記化合物を含む
オイル状混合物（１９０ｍｇ）を得た。得られた残さ
は、精製することなく次の工程に用いた。単離精製した
上記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｂｒｓ），１．２３（１５Ｈ，ｓ），
１．９２（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｍ），３．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ），３．６６
（２Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），
４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．２６（１４Ｈ，ｍ）
【０１６７】参考例１４（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［（Ｒ）−１−アミノ−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］フェニ
ル］ −１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピロリジン酢酸塩 参考例１３で得られた混合物（１９０ｍｇ）のメタノー
ル（１０ｍｌ）溶液に室温で、酢酸（１７μｌ，０．２
９８ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素触媒（１
０ｍｇ）を加え、室温下、水素気流中３．５気圧で１６
時間激しく撹拌した後、触媒を濾別し、濾液を減圧下留
去し得られた析出物をヘキサンで洗浄し、上記標記化合
物（１２５ｍｇ，収率：９９％）の白色結晶を得た。標
記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
１．１３（６Ｈ，ｂｒｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），
１．９１（３Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ），２．８
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ），３．４
２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
３，６．５Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５１
（１Ｈ，ｍ），７．３７（４Ｈ，ｂｒｓ）
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］フェニ
ル］ −１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピロリジン酢酸塩 参考例１３で得られた混合物（１９０ｍｇ）のメタノー
ル（１０ｍｌ）溶液に室温で、酢酸（１７μｌ，０．２
９８ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素触媒（１
０ｍｇ）を加え、室温下、水素気流中３．５気圧で１６
時間激しく撹拌した後、触媒を濾別し、濾液を減圧下留
去し得られた析出物をヘキサンで洗浄し、上記標記化合
物（１２５ｍｇ，収率：９９％）の白色結晶を得た。標
記化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
１．１３（６Ｈ，ｂｒｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），
１．９１（３Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ），２．８
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ），３．４
２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
３，６．５Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５１
（１Ｈ，ｍ），７．３７（４Ｈ，ｂｒｓ）
【０１６８】参考例１５（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）エチル］フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン 参考例１４で得られた化合物（１２５ｍｇ，０．２６８
ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−水（５：２）混合溶
液に室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いｐＨ１
０を保持しながら、（Ｂｏｃ）2Ｏ（７１ｍｇ，０．３
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を酢酸エチルにあけ、有
機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
TM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エチル １：２）で精
製し、上記標記化合物（１１７ｍｇ，収率：８６．３
％）の無色油状物質を得た。標記化合物のスペクトルデ
ータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ），
１．４３（１２Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｍ），２．
５５（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．９Ｈｚ），３．８６
（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（１Ｈ，ｍ），４．８３
（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４
２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（４Ｈ，ｓ）
ブトキシカルボニルアミノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）エチル］フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン 参考例１４で得られた化合物（１２５ｍｇ，０．２６８
ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−水（５：２）混合溶
液に室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いｐＨ１
０を保持しながら、（Ｂｏｃ）2Ｏ（７１ｍｇ，０．３
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を酢酸エチルにあけ、有
機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
TM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エチル １：２）で精
製し、上記標記化合物（１１７ｍｇ，収率：８６．３
％）の無色油状物質を得た。標記化合物のスペクトルデ
ータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ），
１．４３（１２Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｍ），２．
５５（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．９Ｈｚ），３．８６
（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（１Ｈ，ｍ），４．８３
（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４
２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（４Ｈ，ｓ）
【０１６９】参考例１６（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−３−（ヒドロキシ）プロピル］フェニ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン ＬＡＨ（０．７７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５０ｍ）溶液に窒素気流中、氷冷下で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］フェニ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン（２．５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、同温度で５分間、更に室温で１．５
時間撹拌した。反応液を氷冷とし、硫酸ナトリウム１０
水和物（１５ｇ）を加え、無水硫酸マグネシウム（３０
ｇ）にて乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇ
ｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）］に付し、標記化合物（１．３１ｇ，５９％）を得
た。単離精製した上記標記化合物のスペクトルデータを
以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），１．１
６（６Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６４（３
Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，
ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｍ），
４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８２（３Ｈ，ｍ），７．１
８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
２−［４−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−３−（ヒドロキシ）プロピル］フェニ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン ＬＡＨ（０．７７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５０ｍ）溶液に窒素気流中、氷冷下で、（２Ｒ，４Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］フェニ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン（２．５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、同温度で５分間、更に室温で１．５
時間撹拌した。反応液を氷冷とし、硫酸ナトリウム１０
水和物（１５ｇ）を加え、無水硫酸マグネシウム（３０
ｇ）にて乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇ
ｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）］に付し、標記化合物（１．３１ｇ，５９％）を得
た。単離精製した上記標記化合物のスペクトルデータを
以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），１．１
６（６Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６４（３
Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，
ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｍ），
４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８２（３Ｈ，ｍ），７．１
８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【０１７０】参考例１７（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ］−２−（ホルミル）エチル］フェニル］−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン 二塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２Ｍ，２．４
ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．６８ｍｌ，
９．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液
に窒素気流中、−７８℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−［（１Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−３−（ヒド
ロキシ）プロピル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン（１．３１ｇ，２．３８ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、
同温度で３０分間撹拌した。更にトリエチルアミン
（３．３ｍｌ，２３．７８ｍｍｏｌ）を同温度で加え、
室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えた後、ジクロロメタン、水の混合溶液にあ
け、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得
られた残さを精製することなく、次の工程に用いた。単
離精製した上記標記化合物のスペクトルデータを以下に
示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），１．１
５（６Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６１（３
Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，
ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），
３．８１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９
３（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．７
３（１Ｈ，ｓ）
２−［４−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ］−２−（ホルミル）エチル］フェニル］−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン 二塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２Ｍ，２．４
ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．６８ｍｌ，
９．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液
に窒素気流中、−７８℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−［（１Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−３−（ヒド
ロキシ）プロピル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン（１．３１ｇ，２．３８ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、
同温度で３０分間撹拌した。更にトリエチルアミン
（３．３ｍｌ，２３．７８ｍｍｏｌ）を同温度で加え、
室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えた後、ジクロロメタン、水の混合溶液にあ
け、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得
られた残さを精製することなく、次の工程に用いた。単
離精製した上記標記化合物のスペクトルデータを以下に
示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），１．１
５（６Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６１（３
Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，
ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），
３．８１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９
３（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．７
３（１Ｈ，ｓ）
【０１７１】参考例１８（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−［（１Ｒ）−１−アリル−
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］メチル］フ
ェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．７０
ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に窒
素気流中、氷冷下でｎ−ブチルリチウム、１．５０Ｍ
ｎ−ヘキサン溶液 （３．２ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。更に（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ］−２−（ホルミル）エチル］フェニル］−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．３１
ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を同
温度で滴下し、４５分間撹拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水夜液を加えた後、酢酸エチル、水の混合溶
液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エ
チル（４：１）］に付し、標記化合物（７６０ｍｇ，５
８％）を得た。単離精製した上記標記化合物のスペクト
ルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ，ｓ），１．１
４（６Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５９（３
Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，
ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），
４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７４（３Ｈ，ｍ），５．０
４（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），７．１５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］メチル］フ
ェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．７０
ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に窒
素気流中、氷冷下でｎ−ブチルリチウム、１．５０Ｍ
ｎ−ヘキサン溶液 （３．２ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。更に（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ］−２−（ホルミル）エチル］フェニル］−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．３１
ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を同
温度で滴下し、４５分間撹拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水夜液を加えた後、酢酸エチル、水の混合溶
液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エ
チル（４：１）］に付し、標記化合物（７６０ｍｇ，５
８％）を得た。単離精製した上記標記化合物のスペクト
ルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０３（６Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ，ｓ），１．１
４（６Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５９（３
Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，
ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），
４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７４（３Ｈ，ｍ），５．０
４（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），７．１５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）
【０１７２】参考例１９（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−４−（ヒドロキシ）ブチル］フェニル］
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（４１５ｍｇ，
１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下
し、２時間加熱還流した。反応液を氷冷し、６Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、３０％過酸化水素水（３
ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温
に戻し、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液の混
合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エ
チル（１：１）］に付し、標記化合物（６３０ｍｇ，６
６％）を得た。単離精製した上記標記化合物のスペクト
ルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２
３（６Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７７（３
Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，
ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．８
１（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
２−［４−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−４−（ヒドロキシ）ブチル］フェニル］
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（４１５ｍｇ，
１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下
し、２時間加熱還流した。反応液を氷冷し、６Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、３０％過酸化水素水（３
ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温
に戻し、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液の混
合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢酸エ
チル（１：１）］に付し、標記化合物（６３０ｍｇ，６
６％）を得た。単離精製した上記標記化合物のスペクト
ルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２
３（６Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７７（３
Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，
ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．８
１（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０１７３】参考例２０（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−[４−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジニル］フェニル]−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−４−（ヒドロキシ）ブチル］フェニル］
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（６００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）溶液に窒素気流中、室温でトリエチルアミン（０．
４４ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０
分間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド（０．２
５ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１
０分間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えた後、酢酸エチル、水の混合溶液にあ
け、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残さのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に窒素気流中、室温
で６０％水素化ナトリウム（４２ｍｇ，１．０６ｍｍｏ
ｌ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。反応液を氷冷
し、水を加えた後、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム
水溶液の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で
順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１）］に付し、標記化合物
（５２２ｍｇ，９０％）を得た。単離精製した上記標記
化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．２３（６Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．３
７（６Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６４（３
Ｈ，ｍ），１．９７（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，
ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），
３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．５
７（１Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｍ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）
２−[４−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジニル］フェニル]−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］−４−（ヒドロキシ）ブチル］フェニル］
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（６００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）溶液に窒素気流中、室温でトリエチルアミン（０．
４４ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０
分間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド（０．２
５ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１
０分間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えた後、酢酸エチル、水の混合溶液にあ
け、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残さのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に窒素気流中、室温
で６０％水素化ナトリウム（４２ｍｇ，１．０６ｍｍｏ
ｌ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。反応液を氷冷
し、水を加えた後、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム
水溶液の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で
順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１）］に付し、標記化合物
（５２２ｍｇ，９０％）を得た。単離精製した上記標記
化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
０．２３（６Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．３
７（６Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６４（３
Ｈ，ｍ），１．９７（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，
ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），
３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．５
７（１Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｍ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）
【０１７４】参考例２１（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［４−［（２Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
ピロリジニル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジニル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン（５８０ｍｇ，１．
０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に窒素気
流中、室温で、１０％塩酸メタノール溶液（１２ｍｌ）
を滴下し、７０℃で１．５時間撹拌した。反応溶媒、塩
酸を減圧留去し、得られた残さの１，４−ジオキサン−
水（４：１，５００ｍｌ）混合溶液に、室温で、１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液を用い、ｐＨ８を保持しながら、
クロロギ酸アリル（０．３４ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で１．５時間撹拌した。反応液を酢酸
エチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留
去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）］に付し、標記化合物（５５３ｍ
ｇ，９０％）を得た。単離精製した上記標記化合物のス
ペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５
６（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８５（１
Ｈ，ｍ），４．４４（４Ｈ，ｍ），４．８８（４Ｈ，
ｍ），５．２３（２Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｍ），
５．９０（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
［４−［（２Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
ピロリジニル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジニル］フェニル］−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン（５８０ｍｇ，１．
０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に窒素気
流中、室温で、１０％塩酸メタノール溶液（１２ｍｌ）
を滴下し、７０℃で１．５時間撹拌した。反応溶媒、塩
酸を減圧留去し、得られた残さの１，４−ジオキサン−
水（４：１，５００ｍｌ）混合溶液に、室温で、１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液を用い、ｐＨ８を保持しながら、
クロロギ酸アリル（０．３４ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で１．５時間撹拌した。反応液を酢酸
エチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留
去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）］に付し、標記化合物（５５３ｍ
ｇ，９０％）を得た。単離精製した上記標記化合物のス
ペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５
６（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８５（１
Ｈ，ｍ），４．４４（４Ｈ，ｍ），４．８８（４Ｈ，
ｍ），５．２３（２Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｍ），
５．９０（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１７５】参考例２２（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−［４−［（２Ｒ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−ピロリジニル］フェニル］ピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［４−［（２Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
ピロリジニル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン
（７３０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液に窒素気流中、室温でトリエチルアミン（１．
３ｍｌ，９．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２０分
間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド（０．２８
ｍｌ，３．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２０分間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、酢酸エチル、水の混合溶液にあけ、有機層を水及
び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残さのＤＭＦ
（２０ｍｌ）溶液に窒素気流中、室温で、チオ酢酸カリ
ウム（１．２５ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）を加え、８０
℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エ
チル、水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、
ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］に付し、標記化合物
（３９０ｍｇ，８０％）を得た。単離精製した上記標記
化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２
５（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６３（３
Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，
ｍ），４．９４（４Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｍ），
５．６３（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｍ），７．１
２（４Ｈ，ｓ）
カルボニル−２−［４−［（２Ｒ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−ピロリジニル］フェニル］ピロリジン （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［４−［（２Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
ピロリジニル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン
（７３０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液に窒素気流中、室温でトリエチルアミン（１．
３ｍｌ，９．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２０分
間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド（０．２８
ｍｌ，３．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２０分間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、酢酸エチル、水の混合溶液にあけ、有機層を水及
び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残さのＤＭＦ
（２０ｍｌ）溶液に窒素気流中、室温で、チオ酢酸カリ
ウム（１．２５ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）を加え、８０
℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エ
チル、水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ＷａｋｏｇｅｌTM、Ｃ−３００、
ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］に付し、標記化合物
（３９０ｍｇ，８０％）を得た。単離精製した上記標記
化合物のスペクトルデータを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２
５（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６３（３
Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，
ｍ），４．９４（４Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｍ），
５．６３（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｍ），７．１
２（４Ｈ，ｓ）
【０１７６】実施例１アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−５−［４−［（２Ｓ）−
（１−アリルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）フ
ェニル］ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−［４−［（２Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−ピロリジニル］フェニル］ピロリジン
（４００ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液
に窒素気流中、氷冷下で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（１．１ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で
１５分撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液（１．１ｍ
ｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸エチル、水の
混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残さ及びアリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラート（４３６ｍｇ，０．
８７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液
に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．
０５ｍｍｏｌ）を窒素気流中、氷冷下で滴下し、同温度
で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチル、水の混合溶
液にあけ、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ
塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａ
ｋｏｇｅｌTM，Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）］に付し、標記化合物（３２９ｍｇ，５３
％）を得た。単離精製した上記化合物のスペクトルデー
タを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．２３（ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３４（
ｄ，３Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８３（ ｍ，３Ｈ
），２．３３ （３Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），
３．７０（４Ｈ，m），４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２
３（２Ｈ，ｍ），４．５６（５Ｈ，ｍ），４．８８（４
Ｈ，ｍ），５．２０（４Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ），５．６３（１Ｈ，ｍ），５．９
６（２Ｈ，ｍ），７．１２（４Ｈ，ｓ）
１−アリルオキシカルボニル−５−［４−［（２Ｓ）−
（１−アリルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）フ
ェニル］ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−［４−［（２Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−ピロリジニル］フェニル］ピロリジン
（４００ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液
に窒素気流中、氷冷下で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（１．１ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で
１５分撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液（１．１ｍ
ｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸エチル、水の
混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残さ及びアリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラート（４３６ｍｇ，０．
８７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液
に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．
０５ｍｍｏｌ）を窒素気流中、氷冷下で滴下し、同温度
で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチル、水の混合溶
液にあけ、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ
塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａ
ｋｏｇｅｌTM，Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）］に付し、標記化合物（３２９ｍｇ，５３
％）を得た。単離精製した上記化合物のスペクトルデー
タを以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．２３（ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３４（
ｄ，３Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８３（ ｍ，３Ｈ
），２．３３ （３Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），
３．７０（４Ｈ，m），４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２
３（２Ｈ，ｍ），４．５６（５Ｈ，ｍ），４．８８（４
Ｈ，ｍ），５．２０（４Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ），５．６３（１Ｈ，ｍ），５．９
６（２Ｈ，ｍ），７．１２（４Ｈ，ｓ）
【０１７７】実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−
［４−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］フェニル］ピロ
リジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸一塩酸塩 実施例１で得られた化合物（３００ｍｇ，０．４２３ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５ｍｌ）溶液に、水
（３８μｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）クロリド（１４．８ｍｇ）、水素化トリ−
ｎ−ブチルすず（０．４１ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）を
窒素気流中、氷冷下で加え、同温度で１０分間撹拌し
た。反応液を水で抽出し、抽出液を減圧下に濃縮した
後、中圧逆相カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＧＥ
Ｌ，ＯＤＳ−ＡＱ １２０Ｓ−５０，１４ｃｃ，水）に
付した。目的画分を集め、０．１Ｍ塩酸水溶液を用い
て、溶液をｐＨ６．２とした。溶出液を減圧下に濃縮
し、凍結乾燥して標記化合物（４８．５ｍｇ，２３％）
を得た。単離精製した上記化合物のスペクトルデータを
以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ｐｐｍ：１．
１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｍ），２．４
３（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ）３．３５（６
Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．
７Ｈｚ）４．１５（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．２，１０．８Ｈｚ），７．４５（４Ｈ，
ｓ）
［４−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］フェニル］ピロ
リジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸一塩酸塩 実施例１で得られた化合物（３００ｍｇ，０．４２３ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５ｍｌ）溶液に、水
（３８μｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）クロリド（１４．８ｍｇ）、水素化トリ−
ｎ−ブチルすず（０．４１ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）を
窒素気流中、氷冷下で加え、同温度で１０分間撹拌し
た。反応液を水で抽出し、抽出液を減圧下に濃縮した
後、中圧逆相カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＧＥ
Ｌ，ＯＤＳ−ＡＱ １２０Ｓ−５０，１４ｃｃ，水）に
付した。目的画分を集め、０．１Ｍ塩酸水溶液を用い
て、溶液をｐＨ６．２とした。溶出液を減圧下に濃縮
し、凍結乾燥して標記化合物（４８．５ｍｇ，２３％）
を得た。単離精製した上記化合物のスペクトルデータを
以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ｐｐｍ：１．
１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｍ），２．４
３（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ）３．３５（６
Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．
７Ｈｚ）４．１５（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．２，１０．８Ｈｚ），７．４５（４Ｈ，
ｓ）
【０１７８】実施例３アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−５−［４−［（２Ｒ）−
（１−アリルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）フ
ェニル］ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート 実施例１と同様の方法により、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｍ），
２．３１（３Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６
８（４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２
Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．６，９．８Ｈｚ），４．８８（４Ｈ，
ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．
６４（１Ｈ，ｍ），５．９６（２Ｈ，ｍ），７．１２
（４Ｈ，ｓ）
１−アリルオキシカルボニル−５−［４−［（２Ｒ）−
（１−アリルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）フ
ェニル］ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート 実施例１と同様の方法により、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｍ），
２．３１（３Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６
８（４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２
Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．６，９．８Ｈｚ），４．８８（４Ｈ，
ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．
６４（１Ｈ，ｍ），５．９６（２Ｈ，ｍ），７．１２
（４Ｈ，ｓ）
【０１７９】実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−
［４−（２Ｒ）−２−ピロリジニル］フェニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸一塩酸塩 実施例２と同様の方法により、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ ）δ ｐｐｍ：
１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｍ），
２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），３．３
２（６Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，
１２．７Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｍ），４．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．９Ｈｚ），７．４５（４
Ｈ，ｓ）
［４−（２Ｒ）−２−ピロリジニル］フェニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸一塩酸塩 実施例２と同様の方法により、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ ）δ ｐｐｍ：
１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｍ），
２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），３．３
２（６Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，
１２．７Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｍ），４．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．９Ｈｚ），７．４５（４
Ｈ，ｓ）
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C050 KA17 KA18 KB05 KB12 KB13 KB16 KC05 4C086 AA01 AA02 AA03 CB02 MA01 MA04 NA14 ZB35
Claims (8)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、 Ｒ2は水
素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ4は、水素原子又は
アミノ基の保護基を表し、Ｒ50は水素原子、アミノ基の
保護基又は置換されていてもよい以下の基［ホルムイミ
ドイル基、アセトイミドイル基、アミジノ基、低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基若しくはアラルキル基］を表
し、ｎは０乃至４の整数を表す）で表される化合物又は
その薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】式（１−ａ） 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、 Ｒ2は水
素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ4は、水素原子又は
アミノ基の保護基を表し、Ｒ50は水素原子、アミノ基の
保護基又は置換されていてもよい以下の基［ホルムイミ
ドイル基、アセトイミドイル基、アミジノ基、低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ル基、アルケニル基若しくはアラルキル基］を表し、ｎ
は０乃至４の整数を表す）で表される化合物又はその薬
学的に許容される塩。 - 【請求項３】式（２） 【化３】 （式中、ｎは０乃至４の整数を表す）で表される請求項
２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】式（３） 【化４】 で表される請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - 【請求項５】式（４） 【化５】 で表される請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - 【請求項６】式（５） 【化６】 で表される請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - 【請求項７】式（１） 【化７】 （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2は水素
原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又はカ
ルボキシル基の保護基を表し、Ｒ4は、水素原子又はア
ミノ基の保護基を表し、Ｒ50は水素原子、アミノ基の保
護基又は置換されていてもよい以下の基［ホルムイミド
イル基、アセトイミドイル基、アミジノ基、低級アルカ
ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
基、アルケニル基若しくはアラルキル基］を表し、ｎは
０乃至４の整数を表す）で表される化合物又はその薬学
的に許容される塩を製造するに際し、式（６−ａ） 【化８】 （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2は水素
原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又はカ
ルボキシル基の保護基を表し、Ｌは脱離基を表す）で表
される反応性誘導体と、式（７） 【化９】 （式中、Ｒ4は水素原子又はアミノ基の保護基を表し、
Ｒ50は水素原子、アミノ基の保護基又は置換されていて
もよい以下の基［ホルムイミドイル基、アセトイミドイ
ル基、アミジノ基、低級アルカノイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルキル基、アルケニル基若しく
はアラルキル基］を表し、ｎは０乃至４の整数を表す）
で表されるメルカプト化合物を作用させて、次いで所望
により保護基を除去することを特徴とする式（１−ａ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造
方法。 - 【請求項８】式（１−ａ） 【化１０】 （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2は水素
原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又はカ
ルボキシル基の保護基を表し、Ｒ4は水素原子又はアミ
ノ基の保護基を表し、 Ｒ50は水素原子、アミノ基の保
護基又は置換されていてもよい以下の基［ホルムイミド
イル基、アセトイミドイル基、アミジノ基、低級アルカ
ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
基、アルケニル基若しくはアラルキル基］を表し、ｎは
０乃至４の整数を表す）で表される化合物又はその薬学
的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000278971A JP2002088083A (ja) | 2000-09-14 | 2000-09-14 | 新規カルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000278971A JP2002088083A (ja) | 2000-09-14 | 2000-09-14 | 新規カルバペネム誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002088083A true JP2002088083A (ja) | 2002-03-27 |
Family
ID=18764053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000278971A Pending JP2002088083A (ja) | 2000-09-14 | 2000-09-14 | 新規カルバペネム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002088083A (ja) |
-
2000
- 2000-09-14 JP JP2000278971A patent/JP2002088083A/ja active Pending
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