HU223472B1 - Új tiazolin intermedierek - Google Patents
Új tiazolin intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU223472B1 HU223472B1 HU0203890A HU0203890A HU223472B1 HU 223472 B1 HU223472 B1 HU 223472B1 HU 0203890 A HU0203890 A HU 0203890A HU 0203890 A HU0203890 A HU 0203890A HU 223472 B1 HU223472 B1 HU 223472B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- acid
- prepared
- Prior art date
Links
- 0 SC(C1)CN1C1=*CCS1 Chemical compound SC(C1)CN1C1=*CCS1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány a (VI) képletű 2-(azetidin-3-il-tio)-tiazolinra éssavaddíciós sóira, valamint a vegyület előállítására szol- gálóeljárásokra vonatkozik. A vegyület fontos intermedier az erősbaktériumellenes hatású karbapenemszármazékok előállításához. ŕ
Description
A találmány új tiazolinszármazékra vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új taziolinszármazékra vonatkozik, amely fontos intermedier bizonyos orálisan adagolható karbapenemvegyületek előállításához, amely utóbbiak erős baktériumellenes hatással rendelkeznek. A találmány vonatkozik az új vegyület savaddíciós sóira, valamint a vegyűletek előállítására szolgáló eljárásra is.
Számos olyan vegyület ismert, amely az úgynevezett karbapenemvázzal rendelkezik, és ezek közül számos vegyületről leírták, hogy kiváló baktériumellenes hatással rendelkezik. Mivel azonban ezeknek a vegyületeknek a tápcsatornából igen alacsony a felszívódóképessége, a legtöbb karbapenemvegyületet klinikailag csak injekció formájában lehet adagolni.
Gyógyászati szempontból, és főként a beteg szempontjából a klinikai gyakorlatban kívánatos, ha a gyógyszerek adagolására többféle út áll rendelkezésre. Az injekcióval összehasonlítva az orálisan adagolható hatóanyagok különösen előnyösek és klinikai szempontból nagyon hasznosak, mivel ezeket könnyen és egyszerűen lehet adagolni, és mivel ezeket a beteg otthonában is lehet adagolni.
Klinikai szempontból ezért igen nagy az igény olyan karbapenemszármazékok kifejlesztésére, amelyek széles spektrumú baktériumellenes hatással, erős baktériumellenes hatással rendelkeznek, és amelyeket orálisan lehet adagolni.
A találmány szerzői kiteijedt tanulmányokat végeztek orálisan adagolható karbapenemszármazékokkal. Azt tapasztaltuk, hogy azok a vegyűletek, amelyek a karbapenemváz 2-es helyzetében egy (X) képletű 1(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il-tio-csoportot tartalmaznak helyettesítőként, ilyen karbapenemszármazék például a (IX) általános képletű vegyület, kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek, és hogy egy olyan észterszármazékuk, amelyet a 3-as helyzetű karboxilcsoport és egy bizonyos észtermaradék reakciójával lehet előállítani, nagyon jól felszívódnak a tápcsatornából, és in vivő gyorsan hidrolizálva újra a (IX) képletű vegyületté alakulnak. Tehát a fent említett észterszármazék klinikailag jól használható, kiváló baktériumellenes hatású vegyület, amelyet különösen jól lehet orálisan adagolni, olyan vegyület formájában, amely a (IX) képletű vegyületté alakul. A (IX) képletű vegyületet és észterszármazékait már szabadalmi bejelentésben is igényeltük, lásd a 6-170496 számú japán, a 8/267397 számú amerikai egyesült államokbeli és az EP-A-632039 számú európai szabadalmi bejelentéseket.
A találmány fő célja olyan szintézisintermedier kidolgozása, amely segítségével hatékonyan bevihető a (X) képletű l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il-tio-csoport, amely a (IX) képletű vegyület karbapenemváz 2es helyzetének jellemző szubsztituense.
A találmány többi tárgya a leírásból lesz látható.
A találmány tárgya egyrészt (VI) képletű 2(azetidin-3-il-tio)-tiazolin és savaddíciós sói.
A vegyületből könnyen előállíthatjuk az (I) képletű vegyületet.
Az (I) képletű vegyület és savaddíciós sói kulcsintermedierek a (IX) képletű klinikailag felhasználható karbapenem előállításához, amely karbapenemszármazék önmagában nagy baktériumellenes hatással rendelkezik, és amely észteresítve orálisan adagolható.
A (VI) képletű vegyület savaddíciós sói közül példaként megemlítjük a szerves savakkal, például rövid szénláncú alifás savakkal, például ecetsavval, propionsavval, vajsavval, trifluor-ecetsavval vagy triklór-ecetsavval alkotott sóit; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoesavakkal, például benzoesavval vagy para-nitro-benzoesawal alkotott sóit; halogén rövid szénláncú alkil-szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval vagy trifluor-metánszulfonsawal alkotott sóit; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval, para-nitro-benzolszulfonsavval, para-bróm-benzolszulfonsavval, toluolszulfonsavval vagy 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonsavval alkotott sóit; valamint a szerves foszforsavakkal, például difenil-foszforsavval alkotott sóit; megemlítjük továbbá a szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, fluor-bórsavval, perklórsawal vagy salétromossawal alkotott sóit.
A (VI) képletű vegyületet hatékonyan állíthatjuk elő például az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott A) és B) eljárással.
Az A) eljárásban a (VII) képletű vegyületet 2-halogén-metil-aziridinból állítjuk elő az (A) reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlaton X jelentése halogénatom.
A „halogénatom” a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelenti, ezek közül előnyös a klór-, bróm- és jódatom.
A következőkben részletesen bemutatjuk az (A) reakcióvázlaton feltüntetett reakciót.
A 2-halogén-metil-aziridint bázissal reagáltatjuk, és így a (VII) képletű l-aza-biciklo[1.1.0]butánt állítjuk elő.
Ezt a reakciót a következőképpen végezzük: a 2halogén-metil-aziridint egy, a reakció szempontjából inért oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Az alkalmazható oldószerek közül példaként megemlítjük az alkoholokat, így a metanolt, etanolt, propánok, n-butanolt; az éter típusú oldószereket, például a dietil-étert és a tetrahidrofuránt; a szénhidrogén típusú oldószereket, így az n-heptánt, n-hexánt, ciklohexánt, pentán és ciklopentánt; az észter típusú oldószereket, így a metilacetát-észtert és az etil-acetát-észtert; a halogén típusú oldószereket, így a diklór-metánt, kloroformot és széntetrakloridot; továbbá az acetonitrilt, a dimetil-formamidot, a dimetil-acetamidot, a dimetil-szulfoxidot és a hasonló oldószereket. Előnyösek az éter típusú oldószerek, így a dietil-éter és a tetrahidrofurán. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz megfelelő bázist adunk. Bázisként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, például alkálifémet, így lítiumot, nátriumot vagy káliumot; alkáliföldfémet, így kalciumot vagy magnéziumot; alkálifém-hidridet, például lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; alkáliföldfém-hidridet, például kalciumhidridet; alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; alkálifém-karbonátot, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; al2
HU 223 472 Β1 kálifém-alkil-vegyületet, például metil-Iítiumot vagy nbutil-litiumot; alkil-Grignard-reagenseket; alkálifémamidokat, például lítium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, nátrium-amidot vagy kálium-amidot; alkálifém-alkoxidot, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-tercier-butoxidot; alkálifém-alkanoátot, például nátrium-acetátot; alkáliföldfém-karbonátot, például magnézium-karbonátot vagy kalcium-karbonátot; tri(rövid szénláncú alkil)-amint, például trimetil-amint, trietil-amint, N,N-diizopropil-N-etil-amint; piridinvegyületeket, például piridint, pikolint, lutidint, N,Ndi(rövid szénláncú alkil)-amino-piridint, például N,Ndimetil-amino-piridint; kinolinokat; N-(rövid szénláncú alkil)-morfolint, például N-metil-morfolint; N,N-di(rövid szénláncú alkil)-benzil-amint, például N,N-dimetil-benzil-amint; valamint DMSO-sókat, amelyeket DMSO-ból és nátrium-hidridből vagy lítium-hidridből állítunk elő, előnyösek az alkil-lítium-vegyületek, például a metil-lítium és N-butil-lítium, valamint az alkálifém-amidok, például a lítium-amid és lítiumdiizopropil-amid. Az így kapott keveréket keverjük.
Az ebben a reakcióban alkalmazott bázis mennyisége nem különösebben kritikus. Általában a bázist kb. 1-kb. 20 mól arányban, előnyösen kb. 1,5-5 mól arányban alkalmazzuk 1 mól halogén-metil-aziridinre számítva. A reakció hőmérséklete sem szigorúan korlátozott, a bázis fajtája és mennyisége szerint megfelelően változtatható. Általában a reakciót kb. -78 és + 100 °C, előnyösen kb. -78 és +60 °C közötti tartományban végezzük. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 10 perc és néhány nap közötti időtartam alatt fejezhetjük be.
A reakciót előnyösen inertgáz-atmoszférában, például nitrogénben vagy argonban végezzük.
A fent említett reakciólépésben jó kitermeléssel állítjuk elő a (VII) képletű vegyületet, és a reakcióelegy további kezelés nélkül használható fel további reakciókhoz. Kívánt esetben a reakcióelegyet hagyományos tisztítási módszerekkel, például desztillációval, extrahálással, mosással, oldószerlepárlással és oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kezelhetjük, és a (VII) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A fenti reakcióban kiindulási vegyületként felhasználható 2-halogén-metil-aziridinek közül példaként megemlítjük a 2-klór-metil-aziridint, a 2-bróm-metilaziridint és a 2-jód-metil-aziridint. Ezeket a vegyületeket könnyen előállíthatjuk a kereskedelmi forgalomban kapható allil-aminból a későbbi 1. vagy 2. példa szerinti eljárással.
B) eljárás
Ebben az eljárásban a (VI) képletű vegyületet a (VII) képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, amelyet a fent említett módon 2-halogén-etil-aziridinből készíthetünk. A reakciót a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük.
A következőkben részletesen ismertetjük a (B) reakcióvázlaton bemutatott reakciót.
Ebben a reakcióban (VI) képletű 2-(azetidin-3-iltio)-l,3-tiazolint állítunk elő, oly módon, hogy a (VII) képletű l-aza-biciklo[l,l,0]butánt l,3-tiazolidin-2tionnal reagáltatjuk.
Ezt a reakciót úgy végezhetjük, hogy a (VII) képletű l-aza-biciklo[l,l,0]butánt és az l,3-tiazolidin-2tiont egy fent említett megfelelő oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, előnyösen valamely fent említett bázis, például alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid vagy alkálifém-alkoxid, például nátrium-metoxid jelenlétében reagáltatjuk.
Az ebben a reakcióban felhasznált l,3-tiazolidin-2tion és a bázis mennyisége nincs különösebben korlátozva. Általában azonban 1 mól (VII) képletű 1-aza-biciklo[l,l,0]butánhoz kb. 1-3 mól, előnyösen kb. 1-1,5 mól említett vegyületet használunk. A reakció hőmérséklete sem korlátozott, megfelelően változtatható az l,3-tiazolidin-2-tion és a bázis fajtája és mennyisége függvényében. Általában azonban a reakciót előnyösen végezhetjük kb. -78 és kb. 100 °C, előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 1 óra-kb. 24 óra alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inért gáz, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezhetjük.
A fenti reakciólépéssel a (VI) képletű vegyület jó kitermeléssel állítható elő. A reakcióelegyet hagyományos tisztítási eljárásokkal, például extrahálással, mosással oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, majd a (VI) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezenkívül ha a (VI) képletű vegyületet egy fent említett szerves vagy szervetlen savval kezeljük megfelelő oldószerben, a (VI) képletű vegyületet megfelelő savaddíciós sója formájában izolálhatjuk.
Az előállított (VI) képletű vegyület új vegyület, amely a szakirodalomból nem ismert és a találmány tárgyát alkotja.
A fentiek szerint előállított (VI) képletű 2-(azetidin3-il-tio)-l ,3-tiazolint savval reagáltathatjuk, és így (I) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidinné alakíthatjuk.
A (C) reakcióvázlaton bemutatjuk, hogy az (I) képletű vegyület felhasználásával hogyan lehet jó kitermeléssel előállítani a (IX) képletű karbapenemvegyületet, amely kiváló baktériumellenes hatású, és amely észteresítés után orálisan adagolható.
A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk. A találmányt azonban nem korlátozzuk ezekre.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk;
Ac: acetil
PNB; p-nitrobenzil
1. példa
A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml brómot feloldunk 110 ml dietil-éterben, majd az oldathoz legfeljebb 15 °C-on cseppen hozzáadunk 80 g (1) képletű allil-amint, és az elegyet egy napig szobahőmérsékleten keveijük. A reakció befejezése után a kicsapódó kristályokat szűréssel eltávolítjuk, 55 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, és
HU 223 472 Β1 így 302,6 g (2) képletű 2-bróm-metil-aziridin-hidrobromidot kapunk. Kitermelés: 99,6%.
‘H-NMR (CD3OD) δ: 3,35 (dd, 1H, J=9,89 Hz,
14,19 Hz), 3,71 (dd, 1H, J=3,3 Hz, 14,19 Hz), 3,86 (dd, 1H, 8,58 Hz, 10,89 Hz), 4,01 (dd, 1H0, J=4,62 Hz, 10,89 Hz), 4,4-4,6 (m, 1H).
2. példa
A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
900 ml vízmentes diklór-metán-oldatot, amely
9,64 ml szulfuril-kloridot és katalitikus mennyiségű jódot tartalmaz, 40 °C-on visszafolyató hűtő alatt melegítünk, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk 100 ml vízmentes diklór-metán-oldatot, amely 7,6 ml (1) képletű allil-amint tartalmaz, majd az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérséklet eléréséig állni hagyjuk, majd leszűrjük, a maradékot diklór-metánnal és n-hexánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, így 8,37 g (3) képletű 2-klór-metil-aziridin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 65,8%.
‘H-NMR (CD3OD) δ: 3,26 (dd, 1H, J=9,57 Hz, 13,85 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=3,30 Hz, 13,85 Hz), 3,78 (dd, 1H, J=6,60 Hz, 12,2 Hz), 3,88 (dd, 1H, J=4,95 Hz, 12,2 Hz), 4,38-4,47 (m, 1H).
3. példa
A reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml tetrahidrofurános szuszpenziót, amely 1,28 g
2. példa szerint előállított (3) képletű 2-klór-metilaziridin-hidrokloridot tartalmaz, nitrogénatmoszférában -78 °C-on keverünk, majd az oldathoz cseppenként 5 perc alatt hozzáadunk 21 mmol n-butil-lítiumot. Az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keveijük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklete szobahőmérsékletig emelkedjen, és további 10 percig keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 2 ml 50%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot és további 10 percig keveijük. Ezután a reakcióelegyet normálnyomáson ledesztilláljuk, és így (4) képletű l-aza-biciklo[l,l,0]butánt kapunk, amelynek forráspontja kb. 51 °C.
4. példa
A reakciót a 4. reakcióvázlaton szemléltetjük.
ml vízmentes tetrahidrofuránszuszpenzióhoz, amely 1,00 g 1. példa szerint előállított (2) képletű 2bróm-metil-aziridin-hidrobromidot tartalmaz, cseppenként, -78 °C-on hozzáadunk 5,94 ml (1,63 mól) nbutil-lítiumot, és a kapott elegyet egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet normálnyomáson vízfürdőn (90 °C) az egyes lepárolt frakciókat felvesszük, és így tetrahidrofuránban oldott (4) képletű 1-aza-biciklo[ 1,1,0]butánt kapunk.
ml vízmentes tetrahidrofuránoldathoz, amely
550 mg (4,61 mmol) l,3-tiazolin-2-tiont tartalmaz, jeges hűtés közben hozzáadunk 181 mg (55%-os) nátrium-hidridet, és a kapott elegyet egy órán keresztül keverjük. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk a fentiek szerint előállított tetrahidrofurános 1-aza-biciklo[l,l,0]bután-oldatot. Az adagolást -78 °C-on végezzük, a kapott oldatot azután szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül, és a reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el. így kapjuk meg a (9) képletű 2-(azetidin-3-il-tio)-l,3tiazolidint.
‘H-NMR (CD3OD) δ: 3,32 (t, 2H, J=8 Hz), 3,46 (dd,
2H, J=6 Hz, 10 Hz), 3,90 (dd, 2H, J=8 Hz, 10 Hz),
4,06 (t, 2H, J=8 Hz), 4,3-4,5 (m, 1H).
5. példa (A vegyület felhasználását illusztrálja)
A reakciót az 5. reakció vázlaton szemléltetjük.
A 4. példa szerint előállított (9) képletű 2-(azetidin3-il-tio)-l,3-tiazolidint vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, hozzáadunk 0,329 ml metilszulfonsavat, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott oldathoz metanolt adunk és az így előállított oldatot visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül melegítjük. A reakció befejezése után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot elválasztjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 186 mg (10) képletű találmány szerinti 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidint kapunk. Kitermelés: 23,2%.
Az így előállított (10) képletű vegyület hidrokloridját sósavval állítjuk elő.
6. példa (felhasználási példa)
A reakciót a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be.
(i) 700 mg 5. példa szerint előállított (10) képletű 3merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-hidrokloridot feloldunk 15 ml vízből, acetonitrilből és kloroformból álló oldószerelegyben, majd a kapott oldathoz 1668 mg (14) képletű p-nitrobenzil-(lR,5R,6S)-2-(difenil-foszforil-oxi)-6-[(R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-karbapen-2-em3-karboxilátot adunk. Az elegyhez jeges hűtés közben nitrogénáramban 2,8 ml diizopropil-etil-amint adunk és a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten még 2 órán keresztül keverjük. Ezután etil-acetátot adunk hozzá és az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a fázisokat elválasztjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/aceton elegyet használunk. 1339 mg (15) képletű p-nitrobenzil(1 R,5R,6S)-2-[ 1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio-6[(R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karboxilátotkapunk. Kitermelés: 92%.
‘H-NMR (CDC13): 1,235 (d, 3H, J=7,26 Hz), 1,349 (d, 3H, J=6,27 Hz), 3,160 (kvintett, 1H,
J=7,26 Hz), 3,265 (dd, 1H, J=2,3, 6,26 Hz), 3,367 (t, 2H, J=7,26 Hz), 3,898-4,038 (m, 4H),
4,071-4,147 (m, 1H), 4,212-4,278 (m, 2H), 4,372 (2H, J=7,92 Hz), 5,255 és 5,517 (d(AB), 2H,
J= 13,85 Hz), 7,665 (d, 2H, J=8,58 Hz), 8,226 (d,
2H, J=8,58 Hz).
(ii) 1339 mg (i) lépés szerint előállított (15) képletű vegyületet feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 60 ml 0,38 mol-os foszfátpufferoldatot (pH=6,0) és 11,2 g cinkport. Az elegyet erőteljesen keverjük 2 órán keresztül, majd celitszűrőn leszűrjük, így
HU 223 472 BI az oldhatatlan részeket eltávolítjuk, és a szűrletet etilacetáttal mossuk, majd pH-ját 5,5-re állítjuk be. A kapott oldatot vákuumban ledesztilláljuk és a desztillált oldatot oszlopkromatográfiás eljárással Diaion HP-40en (a Mitsubishi Chemical Corporation terméke) tisztít- 5 juk. Eluensként 5%-os vizes izopropil-alkohol-oldatot használunk. 861 mg kívánt (16) képletű (lR,5R,6S)-2[ 1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio-6-[(R)-1 - hidroxi-etil]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 87%.
•H-NMR (D2O) δ: 1,093 (d, 3H, J=6,93 Hz), 1,207 (d, 3H, J=6,27 Hz), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,357 (dd,
1H, J=2,3, 5,94 Hz), 3,558 (t, 2H, J=7,26 Hz),
3,920 (t, 2H, J=7,26 Hz), 4,00-4,20 (m, 5H),
4,20-4,30 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H).
IR(KBr): 1740,1640,1590 cm-·.
1. kísérleti példa
A (8) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin-hidrokloridot a 6. példa szerint előállított kris- 20 tály alakban, vízmentes állapotban, szobahőmérsékleten egy hónapig állni hagyjuk. Ezalatt igazolható, hogy a vegyület tisztasága nem változik és jó a tárolási stabilitása.
2. kísérleti példa
A következő eljárás szerint meghatározzuk a (16) képletű vegyület baktériumellenes hatását úgy, ahogy a 14. példa szerint a találmány szerinti (I) képletű vegyület, mint intermedier alkalmazásával állítjuk elő.
(1) A vizsgálatot a következőképpen végezzük: 30 Agarlemezes hígításos módszert használunk a Japanese Chemotherapy Society [Chemotherapy, 29. kötet, 76-79 (1981)] irodalmi helyen ismertetettek szerint. Pontosabban a vizsgált mikroorganizmust tartalmazó Mueller-Hinton (MH)-agar folyékony közeget éjszakán át 37 °C-on tenyésztjük, és a kapott tenyésztőközeget pufferolt sós zselatinoldattal (BSG) hígítjuk, annyira, hogy a vizsgált mikroorganizmus koncentrációja kb.
106 sejt/ml. Ezután mikrokacs segítségével a hígított oldatot egyenként 5 pl mennyiségben MH-agar közegre ojtjuk, amely a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. Megfigyeltük azt a minimális vizsgálandó vegyületkoncentrációt, amelynél a vizsgált mikroorganizmus növekedése nem tapasztalható 37 °C-on 18 órán keresztül végzett inkubálás után. Ezt minimális gátló koncentrá- 45 ciónak (MIC) nevezzük. Valamennyi vizsgált organizmus standard törzs volt.
(2) Eredmények
A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat MIC (pg/ml)
| A vizsgált organizmus | (16) képletű vizsgált vegyület |
| | S. aureus FDA209P JC-1 | 0,013 |
| | S. aureus Terajima | < 0,006 |
| S. aureus MS353 | < 0,006 |
| S. pyogenes Cook | 5 0,006 |
| B. subtilis ATCC 6633 | 0,025 |
| 1 M.Luteus ATCC 9341 | 0,2 |
| 1 E. coliNIHJ JC-2 | 0,013 |
| E. coli K-12 C600 | 0,1 |
| | E. cloacae 963 | 0,05 |
| 1 E. aerogenes ATCC 13 048 | 0,1 |
| K. pneumoniae PCI-602 | 0,013 |
| | S. typhimurium 11D971 | 0,025 |
| S. typhi 901 | < 0,006 |
| S. paratyphi 1015 | 0,05 |
| 1 S. schottmuelleri 8006 | 0,025 |
| | S. enteritidis G14 | 0,39 |
| | S. marcescens IÁM 1184 | 0,05 |
| | M. morganii IFO 3 84 8 | 0,39 |
| P. mirabilis IFO 3849 | 0,39 |
| | P. vulgáris OX-19 | 0,1 |
| [ P. vulgáris HX-19 | 0,1 |
| [ P. rettgeri IFO 3850 | 0,39 |
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerint előállított (VI) képletű vegyület hasznos intermedier a kiváló baktériumellenes hatású karbapenem vegyületek előállításához.
Claims (2)
1. (VI) képletű 2-(azetidin-3-il-tio)-tiazolin és savaddíciós sói.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (VI) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VII) képletű l-aza-biciklo[l,l,0]butánt l,3-tiazolidin-2-tionnal reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33142394 | 1994-12-12 | ||
| JP25728195 | 1995-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0203890D0 HU0203890D0 (en) | 2003-01-28 |
| HU223472B1 true HU223472B1 (hu) | 2004-07-28 |
Family
ID=26543132
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203892A HU223477B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új azetidin-intermedier |
| HU9503548A HU223536B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására |
| HU0203890A HU223472B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új tiazolin intermedierek |
| HU0203891A HU223476B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új intermedierek tiolok előállításához |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203892A HU223477B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új azetidin-intermedier |
| HU9503548A HU223536B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203891A HU223476B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új intermedierek tiolok előállításához |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5659043A (hu) |
| EP (1) | EP0717042B1 (hu) |
| KR (1) | KR100337053B1 (hu) |
| AT (1) | ATE201410T1 (hu) |
| AU (1) | AU703119B2 (hu) |
| CA (1) | CA2164918C (hu) |
| DE (1) | DE69521012T2 (hu) |
| DK (1) | DK0717042T3 (hu) |
| ES (1) | ES2156917T3 (hu) |
| FI (1) | FI120402B (hu) |
| GR (1) | GR3035925T3 (hu) |
| HU (4) | HU223477B1 (hu) |
| IL (1) | IL116331A (hu) |
| NO (1) | NO955007L (hu) |
| PT (1) | PT717042E (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100451670B1 (ko) * | 2001-09-14 | 2004-10-08 | 한국화학연구원 | 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의제조방법 |
| KR100621782B1 (ko) * | 2004-06-14 | 2006-09-19 | 한국과학기술연구원 | 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 |
| CN102532139A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN102731502B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-08-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种碳青霉烯抗生素的制备方法 |
| CN102731503B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-02-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种泰比培南的制备方法 |
| CN102250080B (zh) * | 2011-04-26 | 2015-06-03 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备方法 |
| CN102757430B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-04-13 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN104292222B (zh) * | 2013-07-17 | 2017-05-10 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 |
| WO2017004485A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof |
| CN112321582B (zh) * | 2020-11-03 | 2021-12-03 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种泰比培南侧链的合成及中间体的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
-
1995
- 1995-12-11 ES ES95119485T patent/ES2156917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 NO NO955007A patent/NO955007L/no unknown
- 1995-12-11 DE DE69521012T patent/DE69521012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 EP EP95119485A patent/EP0717042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 DK DK95119485T patent/DK0717042T3/da active
- 1995-12-11 CA CA002164918A patent/CA2164918C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 PT PT95119485T patent/PT717042E/pt unknown
- 1995-12-11 IL IL11633195A patent/IL116331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-11 AT AT95119485T patent/ATE201410T1/de active
- 1995-12-12 AU AU40359/95A patent/AU703119B2/en not_active Expired
- 1995-12-12 HU HU0203892A patent/HU223477B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU9503548A patent/HU223536B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU0203890A patent/HU223472B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 FI FI955954A patent/FI120402B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 US US08/570,888 patent/US5659043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-12 HU HU0203891A patent/HU223476B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 KR KR1019950048784A patent/KR100337053B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-24 GR GR20010400749T patent/GR3035925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3035925T3 (en) | 2001-08-31 |
| KR100337053B1 (ko) | 2002-11-07 |
| FI955954A (fi) | 1996-06-13 |
| HU0203890D0 (en) | 2003-01-28 |
| FI955954A0 (fi) | 1995-12-12 |
| CA2164918C (en) | 2007-09-25 |
| DK0717042T3 (da) | 2001-08-06 |
| IL116331A (en) | 2000-02-17 |
| EP0717042A1 (en) | 1996-06-19 |
| HU223536B1 (hu) | 2004-08-30 |
| HU0203891D0 (en) | 2003-01-28 |
| US5659043A (en) | 1997-08-19 |
| NO955007L (no) | 1996-06-13 |
| HU9503548D0 (en) | 1996-02-28 |
| IL116331A0 (en) | 1996-03-31 |
| CA2164918A1 (en) | 1996-06-13 |
| NO955007D0 (no) | 1995-12-11 |
| PT717042E (pt) | 2001-08-30 |
| AU703119B2 (en) | 1999-03-18 |
| HU0203892D0 (en) | 2003-01-28 |
| EP0717042B1 (en) | 2001-05-23 |
| FI120402B (fi) | 2009-10-15 |
| ES2156917T3 (es) | 2001-08-01 |
| DE69521012D1 (de) | 2001-06-28 |
| KR960022512A (ko) | 1996-07-18 |
| AU4035995A (en) | 1996-06-20 |
| HUT75098A (en) | 1997-04-28 |
| DE69521012T2 (de) | 2001-09-06 |
| HU223477B1 (hu) | 2004-07-28 |
| HU223476B1 (hu) | 2004-07-28 |
| ATE201410T1 (de) | 2001-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4649144A (en) | Antibacterial 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| HU196800B (en) | Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| EP0893446B1 (en) | Cephem compounds and drugs containing the compounds | |
| EP0199446B1 (en) | Penem compounds, production and use thereof | |
| EP0808315B1 (en) | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives | |
| HU223472B1 (hu) | Új tiazolin intermedierek | |
| EP0294934B1 (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| CA1305709C (en) | Carbapenem derivatives | |
| US5214065A (en) | Dc-89 derivatives | |
| JP3317604B2 (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| KR870000525B1 (ko) | 2-아자사이클로알킬티오페넴 유도체의 제조방법 | |
| US5037976A (en) | 2-oxa-isocephem compounds | |
| US5153188A (en) | Piperidylthiocarbapenem derivatives | |
| CA2264806A1 (en) | Novel .beta.-lactam compounds and process for preparing the same | |
| JP3724854B2 (ja) | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 | |
| US5248692A (en) | DC-89 derivatives as anti-tumor agents | |
| JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| US5126337A (en) | Thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP3209675B2 (ja) | チオール化合物 | |
| KR950010081B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| JP3209679B2 (ja) | ジスルフィド化合物およびその製造法 | |
| JPH0529356B2 (hu) | ||
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| JPH0215081A (ja) | ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物およびその製造法 | |
| JP2733256B2 (ja) | ４−メルカプトピラゾリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040513 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: PFIZER JAPAN INC., JP Free format text: FORMER OWNER(S): WYETH LEDERLE JAPAN LTD., JP; WYETH K.K., JP |