HU223536B1 - 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására - Google Patents
3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223536B1 HU223536B1 HU9503548A HU9503548A HU223536B1 HU 223536 B1 HU223536 B1 HU 223536B1 HU 9503548 A HU9503548 A HU 9503548A HU 9503548 A HU9503548 A HU 9503548A HU 223536 B1 HU223536 B1 HU 223536B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- acid addition
- thiazolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
Abstract
A találmány az (I) képletű 3-merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidinreés savaddíciós sóira, valamint a vegyület előállítására szolgálóeljárásokra vonatkozik. A vegyület fontos intermedier az erősbaktériumellenes hatású karbapenemszármazékok előállításához. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány az (I) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin2-il)-azetidinre és savaddíciós sóira, valamint a vegyület előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A vegyület fontos intermedier az erős baktériumellenes hatású karbapenemszármazékok előállításához.
HS
N— s— (I )
HU 223 536 B1
A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 223 536 Bl
A találmány új tiolszármazékokra vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új tiolszármazékokra vonatkozik, amelyek fontos intermedierek bizonyos orálisan adagolható karbapenemvegyületek előállításához, amely utóbbiak erős baktériumellenes hatással rendelkeznek, A találmány vonatkozik az új tiolok savaddíciós sóira, valamint a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is.
Számos olyan vegyület ismert, amely az úgynevezett karbapenemvázzal rendelkezik, és ezek közül számos vegyületről leírták, hogy kiváló baktériumellenes hatással rendelkezik. Mivel azonban ezeknek a vegyületeknek a tápcsatornából igen alacsony a felszívódóképessége, a legtöbb karbapenemvegyületet klinikailag csak injekció formájában lehet adagolni.
Gyógyászati szempontból, és főként a beteg szempontjából a klinikai gyakorlatban kívánatos, ha a gyógyszerek adagolására többféle út áll rendelkezésre. Az injekcióval összehasonlítva az orálisan adagolható hatóanyagok különösen előnyösek és klinikai szempontból nagyon hasznosak, mivel ezeket könnyen és egyszerűen lehet adagolni, és mivel ezeket a beteg otthonában is lehet adagolni.
Klinikai szempontból ezért igen nagy az igény olyan karbapenemszármazékok kifejlesztésére, amelyek széles spektrumú baktériumellenes hatással, erős baktériumellenes hatással rendelkeznek, és amelyeket orálisan lehet adagolni.
A találmány szerzői kiterjedt tanulmányokat végeztek orálisan adagolható karbapenemszármazékokkal. Azt tapasztaltuk, hogy azok a vegyületek, amelyek a karbapenemváz 2-es helyzetében egy (X) képletű 1(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il-tio-csoportot tartalmaznak helyettesítőként, ilyen karbapenemszármazék például a (IX) általános képletű vegyület, kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek, és hogy egy olyan észterszármazékuk, amelyet a 3-as helyzetű karboxilcsoport és egy bizonyos észtermaradék reakciójával lehet előállítani, nagyon jól felszívódnak a tápcsatornából, és in vivő gyorsan hidrolizálva újra a (IX) képletű vegyületté alakulnak. Tehát a fent említett észterszármazék klinikailag jól használható, kiváló baktériumellenes hatású vegyület, amelyet különösen jól lehet orálisan adagolni, olyan vegyület formájában, amely a (IX) képletű vegyületté alakul. A (IX) képletű vegyületet és észterszármazékait már szabadalmi bejelentésben is igényeltük, lásd a 6-170496 számú japán, a 8/267397 számú amerikai egyesült államokbeli és az EP-A-632039 számú európai szabadalmi bejelentéseket.
A találmány fő célja olyan szintézisintermedierek kidolgozása, amelyek segítségével hatékonyan bevihető a (X) képletű l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il-tiocsoport, amely a (IX) képletű vegyület karbapenemváz 2-es helyzetének jellemző szubsztituense.
A találmány többi tárgya a leírásból lesz látható.
A találmány tárgya egyrészt (I) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin és savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyület és savaddíciós sói kulcsintermedierek a (IX) képletű klinikailag felhasználható karbapenem előállításához, amely karbapenemszármazék önmagában nagy baktériumellenes hatással rendelkezik, és amely észteresítve orálisan adagolható.
Az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sói közül példaként megemlítjük a szerves savakkal, például rövid szénláncú alifás savakkal, például ecetsavval, propionsawal, vajsavval, trifluor-ecetsawal vagy triklórecetsawal alkotott sóit; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoesavakkal, például benzoesawal vagy paranitro-benzoesavval alkotott sóit; halogén rövid szénláncú alkil-szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval vagy trifluor-metánszulfonsawal alkotott sóit; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval, para-nitro-benzolszulfonsavval, para-bróm-benzolszulfonsavval, toluolszulfonsavval vagy 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonsawal alkotott sóit; valamint a szerves foszforsavakkal, például difenil-foszforsawal alkotott sóit; megemlítjük továbbá a szervetlen savakkal, például sósawal, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, fluor-bórsavval, perklórsavval vagy salétromossavval alkotott sóit.
Az (I) általános képletű vegyületet hatékonyan állíthatjuk elő például az A), B) vagy C) reakcióvázlaton bemutatott (A), (B) vagy (C) eljárással.
Az (A) eljárásváltozatban az (I) általános képletű vegyületet kiindulási vegyületként 2-halogén-metilaziridinből állítjuk elő az A) reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R jelentése acilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, és X jelentése halogénatom.
A leírásban a „rövid szénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy a következő csoportban a szénatomszám legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4.
„Rövid szénláncú alkilcsoporton” egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoportokat értünk. Példaként a következőket említjük: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, η-hexil-, izohexil-, n-heptil- vagy izoheptilcsoport. Az említett csoportok közül előnyös a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil- és a terc-butil-csoport. Bizonyos körülmények között az említett rövid szénláncú alkilcsoportok helyettesítve lehetnek olyan fenilcsoporttal, amely maga is legalább, előnyösen egy vagy két szubsztituenssel helyettesítve lehet. A fenilcsoporton a szubsztituens lehet hidroxil-, metoxi-, acetoxi- vagy nitrocsoport.
„Acilcsoporton” olyan csoportot értünk, amely akkor keletkezik, ha egy szerves karbonsavból a karboxilcsoportról a hidroxilcsoportot eltávolítjuk. Az acilcsoportok közül példaként megemlítjük a rövid szénláncú alkanoilcsoportokat, mint amilyen az acetil-, propionilvagy butirilcsoport, vagy a szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoportot.
Az „arilcsoportok” lehetnek monociklusos vagy policiklusos csoportok, továbbá tartalmazhatnak egy vagy több szubsztituenst, például rövid szénláncú alkilcsoportot, nitrocsoportot vagy halogénatomot a gyűrűn. Az arilcsoportok közül példaként a fenil-, tőül-, xilil-, α-naftil- és β-naftilcsoportot említjük.
HU 223 536 Β1
A „halogénatom” a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelenti, ezek közül előnyös a klór-, bróm- és jódatom.
A következőkben részletesen bemutatjuk az A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárást.
a) lépés
Ebben a lépésben a 2-halogén-metil-aziridint bázissal reagáltatjuk, és így a (VII) képletű 1-aza-biciklo[l. 1 .Ojbutánt állítjuk elő.
Ezt a reakciót a következőképpen végezzük: a 2halogén-metil-aziridint egy, a reakció szempontjából inért oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Az alkalmazható oldószerek közül példaként megemlítjük az alkoholokat, így a metanolt, etanolt, propanolt, n-butanolt; az éter típusú oldószereket, például a dietil-étert és a tetrahidrofuránt; a szénhidrogén típusú oldószereket, így az n-heptánt, n-hexánt, ciklohexánt, pentán és ciklopentánt; az észter típusú oldószereket, így a metilacetát-észtert és az etil-acetát-észtert; a halogén típusú oldószereket, így a diklór-metánt, kloroformot és széntetrakloridot; továbbá az acetonitrilt, a dimetil-formamidot, a dimetil-acetamidot, a dimetil-szulfoxidot és a hasonló oldószereket. Előnyösek az éter típusú oldószerek, így a dietil-éter és a tetrahidrofurán. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz megfelelő bázist adunk. Bázisként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, például alkálifémet, így lítiumot, nátriumot vagy káliumot; alkáliföldfémet, így kalciumot vagy magnéziumot; alkálifém-hidridet, például lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; alkáliföldfém-hidridet, például kalcium-hidridet; alkálifém-hidroxidot, például nátriumhidroxidot vagy kálium-hidroxidot; alkálifém-karbonátot, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátriumhidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-alkil-vegyületet, például metil-lítiumot vagy n-butil-lítiumot; alkil-Grignard-reagenseket; alkálifém-amidokat, például lítium-amidot, lítiumdiizopropil-amidot, nátrium-amidot vagy kálium-amidot; alkálifém-alkoxidot, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-tercier-butoxidot; alkálifém-alkanoátot, például nátrium-acetátot; alkálifoldfém-karbonátot, például magnézium-karbonátot vagy kalcium-karbonátot; tri(rövid szénláncú alkil)amint, például trimetil-amint, trietil-amint, N,Ndiizopropil-N-etil-amint; piridinvegyületeket, például piridint, pikolint, lutidint, N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amino-piridint, például N,N-dimetil-amino-piridint; kinolinokat; N-(rövid szénláncú alkil)-morfolint, például N-metil-morfolint; N,N-di(rövid szénláncú alkil)-benzil-amint, például N,N-dimetil-benzil-amint; valamint DMSO-sókat, amelyeket DMSO-ból és nátrium-hidridből vagy lítium-hidridből állítunk elő, előnyösek az alkil-lítium-vegyületek, például a metil-lítium és N-butil-lítium, valamint az alkálifém-amidok, például a lítium-amid és lítium-diizopropil-amid. Az így kapott keveréket keverjük.
Az ebben a reakcióban alkalmazott bázis mennyisége nem különösebben kritikus. Általában a bázist kb. 1 -kb. 20 mól arányban, előnyösen kb. 1,5-5 mól arányban alkalmazzuk 1 mól halogén-metil-aziridinre számítva. A reakció hőmérséklete sem szigorúan korlátozott, a bázis fajtája és mennyisége szerint megfelelően változtatható. Általában a reakciót kb. -78 és +100 °C, előnyösen kb. -78 és +60 °C közötti tartományban végezzük. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 10 perc és néhány nap közötti időtartam alatt fejezhetjük be.
A reakciót előnyösen inertgáz-atmoszférában, például nitrogénben vagy argonban végezzük.
A fent említett reakciólépésben jó kitermeléssel állítjuk elő a (VII) képletű vegyületet, és a reakcióelegy további kezelés nélkül használható fel a következő reakciólépéshez. Kívánt esetben a reakcióelegyet hagyományos tisztítási módszerekkel, például desztillációval, extrahálással, mosással, oldószerlepárlással és oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kezelhetjük, és a (VII) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A fenti reakcióban kiindulási vegyületként felhasználható 2-halogén-metil-aziridinek közül példaként megemlítjük a 2-klór-metil-aziridint, a 2-bróm-metilaziridint és a 2-jód-metil-aziridint. Ezeket a vegyületeket könnyen előállíthatjuk a kereskedelmi forgalomban kapható allil-aminból a későbbi 1. vagy 2. példa szerinti eljárással.
b) lépés
Ebben a reakciólépésben az a) lépés szerint előállított (VII) l-aza-biciklo[ 1.1.Ojbutánt egy karbonsavval reagáltatjuk, és a kapott vegyületet szolvolízisnek vetjük alá. így a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint állítjuk elő.
Ebben a reakcióban a (VII) képletű vegyületet először feloldjuk egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, például valamely éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofúránban, amelyeket az a) lépésben is megemlítettünk, majd a kapott oldathoz egy karbonsavat adunk és az elegyet keverjük.
Az említett karbonsav lehet például hangyasav vagy bármely olyan szerves sav, amelyeket fent mint az (I) általános képletű vegyülettel savaddíciós sót alkotni képes savat megemlítettünk. Különösen előnyös a hangyasav és az ecetsav.
A reakcióban felhasználandó karbonsav mennyisége nem különösebben lényeges. Általában a karbonsavat kb. 1 —kb. 20 mól, előnyösen kb. 1,5-kb. 5 mól arányban arányban használjuk 1 mól (VII) képletű vegyületre számítva. A reakció hőmérséklete sem különösen kritikus, a hőmérsékletet a felhasznált karbonsav minősége és mennyisége szerint megfelelően változtathatjuk. Általában a reakciót jól végezhetjük kb. -78 és kb. 100 °C, előnyösen kb. -78 és kb. +60 °C közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakció kb. 10 perc és néhány nap közötti idő alatt fejeződik be.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
A fenti reakcióban kapott vegyületet azután szolvolízisnek, például hidrolízisnek vetjük alá, és így a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint állíthatjuk elő.
Az ilyen szolvolízis reakciót úgy végezzük, hogy a fenti reakcióban előállított vegyületet vízben vagy valamely alkoholos oldószerben, például etanolban, me3
HU 223 536 Β1 tanolban, izopropanolban vagy vízből és szerves oldószerből álló oldószerelegyben, például acetonitril-tetrahidrofurán vagy dioxán és víz elegyében, megfelelő bázis vagy szervetlen sav, például sósav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid jelenlétében kb. -20 és kb. +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten kb. 10 perc és néhány óra közötti időtartamig végezzük.
Kívánt esetben a fenti lépésben kapott reakcióelegyet hagyományos tisztítási módszerekkel, például extrakcióval, mosással, oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, és a kívánt (IV) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az ilyen izolálási lépés nélkül is felhasználható azonban a reakcióelegy a következő reakciólépéshez.
c) lépés
Ebben a lépésben a b) lépés szerint előállított (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint (III) képletű 3-hidroxi-l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidinné alakítjuk. Ezt a lépést az alábbi (i) vagy (ii) eljárás szerint végezhetjük:
(i) Az említett átalakítást elvégezhetjük úgy, hogy a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint egy (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált tiazolinszármazékkal reagáltatjuk - az (V) általános képletben L jelentése kilépőcsoport -, a fent említett reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen alkoholban, például metanolban vagy etanolban, előnyösen egy fent említett megfelelő bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében.
Az (V) általános képletben L jelentésében a kilépőcsoport jelenthet például azidocsoportot; halogénatomot, például klór-, bróm- vagy fluoratomot; rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoportot, például acetoxivagy propionil-oxi-csoportot; szulfonil-oxi-csoportot, például benzolszulfonil-oxi-, tozil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoportot; rövid szénláncú alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot; vagy rövid szénláncú alkil-tio-csoportot, például metil-tiovagy etil-tio-csoportot. Az említett csoportok közül különösen előnyös a rövid szénláncú alkil-tio-csoport.
A bázis és az (V) általános képletű vegyület mennyisége ebben a reakcióban nem különösebben kritikus. Általában mind a bázisból, mind az (V) általános képletű vegyületből kb. 1-3 mólt, előnyösen kb. 1-1,5 mólt használunk 1 mól (IV) képletű vegyülethez. A reakció hőmérséklete nem különösebben korlátozott, a hőmérsékletet az oldószer, a bázis és az (V) általános képletű vegyület fajtája és mennyisége szerint megfelelően változtathatjuk. Általában azonban a reakciót jól elvégezhetjük szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten, és ilyen körülmények között a reakciót kb. 1-kb. 24 óra alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
(ii) A (IV) képletű vegyület (III) képletű vegyületté történő átalakítását úgy is elvégezhetjük, hogy a (IV) képletű vegyületet egy halogén-etil-izotiocianáttal reagáltatjuk a fent említett alkalmas oldószerben, előnyösen acetonitrilben, előnyösen egy fent említett szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében.
A kiindulási vegyületként felhasznált halogén-etilizotiocianátok közül példaként megemlítjük a klór-etilizotiocianátot, a bróm-etil-izotiocianátot és a jód-etilizotiocianátot.
A reakcióban felhasznált bázis és halogén-etil-izotiocianát mennyisége nincs korlátozva. Általában azonban mind a bázisból, mind a halogén-etil-izotiocianátból 1 mól (IV) képletű vegyülethez kb. 1 -3, előnyösen kb. 1-1,5 mólt használunk. A reakció hőmérséklete sem kritikus, a bázis és a halogén-etil-izotiocianát mennyisége és fajtája szerint megfelelően változtatható. Általában azonban a reakciót jól elvégezhetjük kb. -20 és kb. +50 °C közötti tartományban. Előnyösen kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakció kb. 10 perc és néhány óra közötti idő alatt befejezhető.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
Akár az (i), akár a (ii) eljárást végezzük, a reakcióelegyet hagyományos tisztítási eljárásokkal, például extrakcióval, mosással, oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, és kívánt esetben a (III) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezenkívül ha a vegyületek egy fent említett, az (I) képletű vegyülettel savaddíciós sót képző savval reagáltatjuk, a (III) képletű vegyületet savaddíciós sóként is izolálhatjuk.
A (III) képletű vegyület, amelyet a fenti eljárással állítunk elő, új vegyület, amelyet a szakirodalom eddig nem említett.
d) lépés
Ebben a lépésben a c) lépés szerint előállított (III) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint (II) általános képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidinszármazékká alakítjuk.
Ezt a lépést az alábbi (i) vagy (ii) eljárással végezhetjük:
(i) Az említett átalakítást elvégezhetjük úgy, hogy a (III) képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk, majd a kapott aktivált származékot egy RSH általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, vagy sójával reagáltatjuk.
Az RSH képlettel jellemzett tiolok közül megemlítjük a tioecetsavat, a tiopropionsavat, a tiobenzoesavat, a t-butil-merkaptánt, a benzil-merkaptánt, a benzhidril-merkaptánt, a tritil-merkaptánt, a benzilmerkaptánt, amelynek fenilcsoportja egy vagy több hidroxil-, metoxi-, acetoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesítve van, a fenil-merkaptánt, amely rövid szénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehet, vagy a naftilmerkaptánt. Az említett tiolvegyületek közül előnyösek azok, ahol R jelentése rövid szénláncú alkanoilcsoport vagy szubsztituált, vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport. Ezenkívül az említett tiolvegyület lehet alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal alkotott só formájú is.
HU 223 536 Bl
A (III) képletű vegyület hidroxilcsoportjának aktiválását úgy végezhetjük, hogy a (III) képletű vegyületet egy hidroxilcsoportot aktiváló szerrel, például szerves szulfonil-halogeniddel, például metánszulfonil-kloriddal vagy 4-toluolszulfonil-kloriddal, vagy valamely acil-halogeniddel, például acetil-kloriddal reagáltatjuk egy fent említett inért oldószerben, például éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen valamely fent említett bázis, például szerves bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy N,Ndimetil-amino-piridin vagy ezek keveréke jelenlétében.
Ebben a reakcióban a bázis és a hidroxilcsoportot aktiváló szer mennyisége nincs különösebben korlátozva. Általában azonban mind a bázisból, mind az aktiváló szerből 1 mól (III) képletű vegyülethez kb. 1 -3 mólt, előnyösen kb. 1-1,5 mólt alkalmazunk. A reakció hőmérséklete nincs szigorúan korlátozva, megfelelően változtatható a felhasznált bázis és aktiválószer mennyiségétől és fajtájától függően. Általában a reakciót jól elvégezhetjük kb. -20 és kb. +50 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen kb. 0 és szobahőmérséklet közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakció kb. 10 perc és néhány óra közötti időtartam alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argongáz-atmoszférában végezzük.
Azután a (III) képletű vegyületet, amelynek hidroxilcsoportját aktiváltuk, a fent említett RSH általános képletű vegyülettel vagy sójával keverjük a fent említett megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, és így állíthatjuk elő az ebben a lépésben előállítani kívánt (II) általános képletű vegyületet.
A reakcióban felhasznált RSH általános képletű vegyület vagy sójának mennyisége nincs különösen korlátozva. Általában azonban a vegyületből 1 mól olyan vegyületre számítva, amelynek hidroxilcsoportját aktiválni kívánjuk, kb. 1-kb. 8 mólt, előnyösen 1-6 mólt alkalmazunk. A reakció hőmérséklete nincs szigorúan korlátozva, megfelelően változtatható a tiol vagy sója fajtájának és mennyiségének függvényében. Általában azonban a reakciót megfelelően elvégezhetjük kb. 0 és kb. 150 °C, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 10 perc és néhány óra között időtartam alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argongáz-atmoszférában végezzük.
(ii) A (III) képletű vegyület (II) általános képletű vegyületté történő átalakítását úgy is végezhetjük, hogy a (III) képletű vegyületet di(rövid szénláncú alkil)azodikarboxiláttal, trifenil-foszfmnal és a fentebb már említett RSH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az alkalmazható di(rövid szénláncú alkil)azodikarboxilátok közül példaként a dietil-azodikarboxilátot és a diizopropil-azodikarboxilátot említjük. Az RSH vegyületek közül az (i) pontban említett vegyületek használhatók.
A reakciót végezhetjük úgy, hogy a (III) képletű vegyületet a di(rövid szénláncú alkil)-azodikarboxiláttal, a trifenil-foszfmnal és az RSH általános képletű vegyülettel egy fent említett megfelelő oldószerben, például éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban keverjük.
Az ebben a reakcióban felhasznált di(rövid szénláncú alkil)-azodikarboxilát, trifenil-foszfm és RSH általános képletű vegyület mennyisége nincs különösen korlátozva. Általában azonban ezekből a vegyületekből 1 mól (III) képletű vegyülethez kb. 1-3 mólt, előnyösen kb. 1-2 mólt alkalmazunk. A reakció hőmérséklete nincs szigorúan korlátozva, megfelelően változtatható a reagensek és vegyületek fajtája és mennyisége szerint. Általában azonban a reakciót kb. -20 és +50 °C, előnyösen kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban végezzük. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 10 perc és néhány óra közötti időtartam alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argongáz-atmoszférában végezzük.
Akár az (i), akár a (ii) pont szerinti eljárást végezzük, a reakcióelegyet hagyományos tisztítási eljárásokkal, például extrakcióval, mosással, oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, és azután a (II) általános képletű vegyületeket izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezenkívül ha a reakciót egy fent említett szerves vagy szervetlen savval végezzük megfelelő oldószerben, akkor a (II) általános képletű vegyületek a megfelelő savaddíciós sók formájában izolálhatok.
Az így előállított (II) általános képletű vegyületek ugyancsak új vegyületek, amelyek a szakirodalomból nem ismertek.
e) lépés
Ebben a lépésben a fenti d) lépés szerint előállított (II) általános képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin-származékokat vagy savaddíciós sóikat a találmány szerinti (I) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin2-il)-azetidinné vagy savaddíciós sójává alakítjuk, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületből az R csoportot lehasítjuk.
Az R csoportot a (II) általános képletű vegyületből egy fent említett szolvolízis reakcióval, például hidrolízissel vagy a következőkben ismertetett hidrogenolízissel hasíthatjuk le.
A hidrogenolízist úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű vegyületet például egy 5-7 pH-jú pufferban, például acetát pufferoldatban, morfolino-propán-szulfonát/nátrium-hidroxid pufferoldatban vagy foszfát pufferoldatban; vagy egy vegyes oldószerben, amely egy ilyen pufferoldatból és valamely alkoholos oldószerből áll; vagy egy olyan vegyes oldószerben, amely például tetrahidrofurán/víz elegyből vagy tetrahidrofurán/etanol/víz elegyből, dioxán/víz elegyből, dioxán/etanol/víz elegyből vagy n-butanol/víz elegyből áll, valamennyi oldószerelegy tartalmaz dikálium-foszfátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy hasonló vegyületet, reagáltatjuk kb. 1 -4 atmoszféra nyomású hidrogén felhasználásával, hidrogénezőkatalizátor, például platina-oxid, aktivált szénre vitt palládium vagy aktivált szénre vitt palládium-hidroxid jelenlétében, kb. 0 és +50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, kb. 0,25-5 óra időtartamig.
HU 223 536 Bl
A fent ismertetett reakciólépéssel a találmány szerinti (I) képletű vegyületek jó kitermeléssel állíthatók elő. A reakcióelegyet hagyományos tisztítási módszerekkel, például extrakcióval, mosással, oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, majd az (I) általános képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
(B) eljárásváltozat
A másodsorban javasolt eljárásban az (I) képletű vegyületet a (VII) képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, amelyet a fent említett módon 2-halogén-etilaziridinből készíthetünk. Az eljárást tartalmazó reakciólépéseket a B) reakcióvázlaton szemléltetjük.
A következőkben részletesen ismertetjük a B) reakcióvázlaton bemutatott eljárást.
a) lépés
Ebben a lépésben (VI) képletű 2-(azetidin-3-iltio)-l,3-tiazolint állítunk elő, oly módon, hogy a (VII) képletű l-aza-biciklo[1.1.0]butánt l,3-tiazolidin-2tionnal reagáltatjuk.
Ezt a reakciót úgy végezhetjük, hogy a (VII) képletű l-aza-biciklo[1.1.0]butánt és az l,3-tiazolidin-2tiont egy fent említett megfelelő oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, előnyösen valamely fent említett bázis, például alkálifém-hidrid, például nátriumhidrid vagy alkálifém-alkoxid, például nátrium-metoxid jelenlétében reagáltatjuk.
Az ebben a reakcióban felhasznált 1,3-tiazolidin-2tion és a bázis mennyisége nincs különösebben korlátozva. Általában azonban 1 mól (VII) képletű 1-aza-biciklo[1.1.0]butánhoz kb. 1-3 mól, előnyösen kb. 1-1,5 mól említett vegyületet használunk. A reakció hőmérséklete sem korlátozott, megfelelően változtatható az l,3-tiazolidin-2-tion és a bázis fajtája és mennyisége függvényében. Általában azonban a reakciót előnyösen végezhetjük kb. -78 és kb. 100 °C, előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 1 óra-kb. 24 óra alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezhetjük.
A fenti reakciólépéssel a (VI) képletű vegyület jó kitermeléssel állítható elő. A reakcióelegyet hagyományos tisztítási eljárásokkal, például extrahálással, mosással oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, majd a (VI) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezenkívül ha a (VI) képletű vegyületet egy fent említett szerves vagy szervetlen savval kezeljük megfelelő oldószerben, a (VI) képletű vegyületet megfelelő savaddíciós sója formájában izolálhatjuk.
Az előállított (VI) képletű vegyület új vegyület, amely a szakirodalomból nem ismert.
b) lépés
Ebben a lépésben az a) lépés szerint előállított (VI) képletű 2-(azetidin-3-il-tio)-l,3-tiazolint savval reagáltatjuk, és így a találmány szerinti (I) képletű 3-merkapto-1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidinné alakítjuk.
Ezt a reakciót úgy végezhetjük, hogy a (VI) képletű vegyületet savval kezeljük valamely fent említett megfelelő oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban. Az említett savak közül példaként megemlítjük ugyanazokat a savakat, amelyeket korábban, mint az (I) képletű vegyülettel addíciós sót képző savakat felsoroltunk. Ezek közül előnyösek a rövid szénláncú alkilszulfonsavak, például a metilszulfonsav.
Az ebben a reakcióban felhasznált sav mennyisége nincs különösebben korlátozva. Általában azonban 1 mól (VI) képletű vegyülethez kb. 0,1-3 mól, előnyösen kb. 0,1-1 mól savat használunk. A reakció hőmérséklete nincs szigorúan korlátozva, megfelelően megválasztható a sav fajtája és mennyisége függvényében. Általában azonban a reakciót megfelelően elvégezhetjük szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 80 °C közötti hőmérséklettartományban. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 10 perc - néhány óra alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezhetjük.
Az említett reakciólépéssel az (I) képletű vegyület jó kitermeléssel előállítható. A reakcióelegyet szokásos tisztítási eljárásokkal, például extrahálással, mosással oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, majd az (I) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
(C) eljárásváltozat
A harmadik eljárásváltozat szerint az (I) képletű vegyületet a már korábban említett módon 2-halogénmetil-aziridinből előállított (VII) képletű vegyületből állíthatjuk elő a C) reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal.
A következőkben a C) reakcióvázlaton bemutatott eljárás egyes lépéseit részletesen bemutatjuk.
a) lépés
Ebben a lépésben a (VII) képletű 1-aza-biciklo[l,l,0]butánt (VIII) képletű 3-merkapto-azetidinné alakítjuk.
Ezt a reakciót úgy végezhetjük, hogy a (VII) képletű vegyületet a korábban már említett RSH általános képletű vegyülettel vagy sójával egy fentebb említett megfelelő oldószerben keverjük, majd a kapott vegyületből az R csoportot lehasítjuk.
RSH általános képletű vegyületként vagy sójaként a fentebb már említett vegyületeket használhatjuk. Ezek közül előnyösen azon vegyületeket alkalmazzuk, amelyek képletében R jelentése rövid szénláncú alkanoilcsoport, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport, továbbá ezen vegyületek nátriummal és káliummal alkotott sóit.
A reakcióban a (VII) képletű vegyülettel alkalmazott RSH általános képletű vegyület mennyisége nincs különösebben korlátozva. Általában azonban 1 mól (VII) képletű vegyülethez kb. 1-5 mól, előnyösen kb. 1-3 mól ilyen vegyületet alkalmazunk. A reakció hőmérséklete nem szigorúan korlátozott, megfelelően megválasztható az RSH általános képletű vegyület fajtája és mennyisége szerint. Általában azonban a reakciót előnyösen végezhetjük kb. -78 és kb. +80 °C, előnyösen -50 °C és szobahőmérséklet között. Ilyen kö6
HU 223 536 Β1 rülmények mellett a reakciót kb. 10 perc és néhány óra közötti időtartam alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inertgáz-, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezhetjük.
A következő reakciót a fenti reakcióban kapott vegyületből az R csoport lehasítására az (A) eljárás e) lépése szerint végezhetjük el.
Egyébként amikor a fenti reakcióban kiindulási vegyületként olyan tiolvegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R jelentése acilcsoport, akkor a (VII) képletű vegyülethez bizonyos körülmények között 2 mól ekvivalens R csoportot adagolunk (lásd a későbbi 9. példát). Ebben az esetben azonban az R csoportot szintén lehasíthatjuk az (A) élj árás változat e) lépésében bemutatott eljárással (lásd a későbbi 10. példát).
A fenti reakciólépésben a (VIII) képletű vegyületet jó kitermeléssel állítjuk elő. A reakcióelegyet hagyományos tisztítási eljárásokkal, például extrahálással, mosással oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, majd az (VII) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezenkívül ha a (VIII) képletű vegyületet megfelelő oldószerben egy fent említett szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk, akkor a (VIII) képletű vegyület megfelelő savaddíciós só formájában izolálható.
b) lépés
Ebben a lépésben a fenti a) lépés szerint előállított (VIII) képletű vegyületet a korábban már említett (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált 1,3-tiazolszármazékkal reagáltatjuk, és így a találmány szerinti (I) képletű vegyületet állítjuk elő.
Ezt a reakciólépést oly módon végezhetjük, amint azt az (A) eljárásváltozat c) lépésében (i) vagy (ii) eljárásban bemutattuk.
Akár az (i), akár a (ii) eljárást alkalmazzuk, a reakcióelegyet hagyományos tisztítási eljárásokkal, például extrahálással, mosással oldószerlepárlással, oszlopvagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, majd az (I) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
Ha az (I) képletű fenti (A)-(C) eljárások szerint előállított vegyületet egy fent említett szerves vagy szervetlen savval megfelelő oldószerben keverünk, akkor az (I) képletű vegyület savaddíciós sói formájában izolálható. Az így előállított savaddíciós sók közül a szervetlen savakkal, főként a sósavval alkotott sót tudjuk könnyen előállítani kristály formában, amely kiváló tárolási stabilitással rendelkezik (lásd a későbbi példákban), és ezért nagyon hasznos szintézisintermedier hosszú ideig történő tárolás esetén is.
A fentiek szerint előállítható a találmány szerinti (I) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin és savaddíciós sói.
A D) reakcióvázlaton bemutatjuk, hogy a találmány szerinti (I) képletű vegyület felhasználásával hogyan lehet jó kitermeléssel előállítani a (IX) képletű karbapenemvegyületet, amely kiváló baktériumellenes hatású, és amely észteresítés után orálisan adagolható. Ezt az eljárást a későbbi 13. példában illusztráljuk.
A következőkben a találmányt példákkal, gyártási példákkal és kísérleti példákkal illusztráljuk. A találmányt azonban nem korlátozzuk ezekre.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Ac: acetil
PNB: p-nitrobenzil
1. példa
A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml brómot feloldunk 110 ml dietil-éterben, majd az oldathoz legfeljebb 15 °C-on cseppen hozzáadunk 80 g (1) képletű allil-amint, és az elegyet egy napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a kicsapódó kristályokat szűréssel eltávolítjuk, 55 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, és így 302,6 g (2) képletű 2-bróm-metil-aziridin-hidrobromidot kapunk.
Kitermelés: 99,6%.
H-NMR (CD3OD) δ: 3,35 (dd, 1H, J=9,89 Hz,
14,19 Hz), 3,71 (dd, 1H, J=3,3 Hz, 14,19 Hz), 3,86 (dd, 1H, 8,58 Hz, 10,89 Hz), 4,01 (dd, 1H,
J=4,62 Hz, 10,89 Hz), 4,4-4,6 (m, 1H).
2. példa
A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
900 ml vízmentes diklór-metán-oldatot, amely 9,64 ml szulfuril-kloridot és katalitikus mennyiségű jódot tartalmaz, 40 °C-on visszafolyató hűtő alatt melegítünk, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk 100 ml vízmentes diklór-metán-oldatot, amely 7,6 ml (1) képletű allil-amint tartalmaz, majd az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérséklet eléréséig állni hagyjuk, majd leszűrjük, a maradékot diklór-metánnal és n-hexánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. így 8,37 g (3) képletű 2-klór-metil-aziridin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 65,8%.
•H-NMR (CD3OD) δ: 3,26 (dd, 1H, J=9,57 Hz,
13,85 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=3,30 Hz, 13,85 Hz),
3,78 (dd, 1H, J=6,60 Hz, 12,2 Hz), 3,88 (dd, 1H,
J=4,95 Hz, 12,2 Hz), 4,38-4,47 (m, 1H).
3. példa
A reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml tetrahidrofurános szuszpenziót, amely 1,28 g
2. példa szerint előállított (3) képletű 2-klór-metilaziridin-hidrokloridot tartalmaz, nitrogénatmoszférában -78 °C-on keverünk, majd az oldathoz cseppenként 5 perc alatt hozzáadunk 21 mmol n-butil-lítiumot. Az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklete szobahőmérsékletig emelkedjen, és további 10 percig keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 2 ml 50%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot és további 10 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet normálnyomáson ledesztilláljuk, és így (4) képletű 1aza-biciklo[1.1.0]butánt kapunk, amelynek forráspontja kb. 51 °C. A kapott desztillátumot kálium-hidroxiddal és kálium-karbonáttal megszárítjuk, majd -40 °C7
HU 223 536 Bl ra lehűtjük és a desztillátumhoz cseppenként hozzáadunk 5 ml tetrahidrofúrános oldatot, amely 1,13 ml hangyasavat tartalmaz. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd még 18 órán keresztül keverjük, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az oldathoz hozzáadunk 16 μΐ metanolos oldatot, amely 60 mmol koncentrált sósavat tartalmaz. Az adagolást 0 °C-on végezzük és az oldatot 20 órán keresztül keverjük. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 570 mg (5) képletű
3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot kapunk színtelen, tűszerű kristályok formájában.
Kitermelés: 52,0%.
'H-NMR (D2O) δ: 4,0-4,3 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H),
4,6-4,8 (m, 1H).
4. példa
A reakciót a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
(i) 73 ml vízmentes metanolos oldathoz, amely
7,95 g 3. példa szerint előállított (5) képletű 3-hidroxiazetidint tartalmaz, szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,09 g kálium-hidrogén-karbonátot, majd hozzácsepegtetünk 9,62 g 2-(metil-tio)-l,3-tiazolint, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 20 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd további 3,63 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és az elegyet egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml tetrahidrofuránt adunk és a kapott elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként klorform/metanol elegyet kapunk. így 8,23 g (6) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint kapunk színtelen kristályok formájában.
Kitermelés: 71,5%.
'H-NMR (CDC13) δ: 3,356 (t, 2H, J=7,26 Hz), 3,70-4,00 (m, 4H), 4,211 (t, 2H, J = 8,21 Hz), 4,622-4,705 (m, 1H), 4,971 (s, 1H).
(ii) 1,5 ml vízmentes acetonitriloldatot, amely
219 mg (5) képletű 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot tartalmaz, 0 °C-ra nitrogénáramban lehűtünk, és az oldathoz hozzáadunk 0,31 ml trietil-amint, majd 0,3 ml vízmentes acetonitriloldatot, amely 250 mg klór-etilizotiocianátot tartalmaz, és a kapott elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldatot további 2 órán keresztül keverjük, majd diklór-metánt adunk hozzá és a kapott oldatot telített vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a diklór-metános fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 300 mg (6) képletű
3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint kapunk színtelen tűszerű kristályok formájában.
Kitermelés: 95%. A kapott termék NMR-spektruma teljesen megegyezik a fenti (i) lépésben előállított termékével.
5. példa
A reakciót az 5. reakció vázlaton mutatjuk be.
(i) 2 ml tetrahidrofúrános szuszpenzióhoz, amely 790 mg 4. példa szerint előállított (6) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint tartalmaz, jeges hűtés közben hozzáadunk 6 ml N,N-dimetil-amino-piridint, majd hozzácsepegtetünk ugyancsak jeges hűtés közben 557 mg trietil-amint és 575 mg mezil-kloridot. A kapott elegyet 40 percig azonos hőmérsékleten keverjük, majd a reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékhoz etilacetátot adunk és az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist még etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol elegyet használunk. 995 mg 3-mezil-oxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidint kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 84,3%.
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz, ppm) δ: 3,07 (s, 3H),
3,39 (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,03 (t, 2H), J=7,6 Hz),
4,14-4,19 (m, 2H), 4,37-4,31 (m, 2H), 5,28-5,33 (m, 1H).
Ezután 1 ml vízmentes dimetil-formamidos oldathoz, amely 118 mg fenti reakcióval előállított 3-meziloxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint tartalmaz, 228 mg kálium-tioacetátot adunk szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd etil-acetátot adunk hozzá, az oldatot telített vizes kálium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk. A kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot használunk. Ezután 88 mg (7) képletű 3-acetil-tio-1(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint kapunk halványsárgás olajos anyag formájában.
Kitermelés: 81,2%.
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,333 (s, 3H), 3,352 (t, 2H,
J=7,26 Hz), 3,885 (dd, 2H, J=8,24, 5,28 Hz), 4,012 (t, 2H, J=7,26 Hz), 4,250-4,374 (m, 1H), 4,426 (t,
2H, J=8,25 Hz).
(ii) 2 mól ekvivalens trifenil-foszfin és 2 mól ekvivalens dietil-azodikarboxilát 10 ml tetrahidrofúrános oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 119 mg (6) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint és 2 mól ekvivalens tioecetsavat. A kapott oldatot egy órán keresztül ugyanezen a hőmérsékleten, majd további egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroform/etanol elegyet használunk. így 107 mg (7) képletű 3-acetil-tio-1-(1,3tiazolin-2-il)-azetidint kapunk.
Kitermelés: 65%.
A termék NMR-spektruma pontosan megegyezik a fenti (i) lépés szerint előállított termékével.
HU 223 536 Β1
6. példa
A folyamatot a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be.
12,98 g 5. példa szerint előállított (7) képletű 3-acetil-tio-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint feloldunk 58,3 ml izopropil-alkoholban, a kapott oldatot jéggel hűtjük és hozzáadunk 37,3 ml 1,69 n metanollal készített kálium-hidroxid-oldatot, majd a kapott oldatot 10 percig keverjük. Ezután azonos hőmérsékleten az oldathoz 66 ml 2 n metanolos sósavat adunk a reakció befagyasztása érdekében, majd az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük és az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 39 ml izopropil-alkoholban feloldjuk, az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 58,5 ml n-butanolt adunk, így a maradék kondenzál és a (8) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-hidrokloridot kapjuk sárgásfehér szilárd anyag formájában.
Ehhez a szilárd anyaghoz 22,8 ml acetonitrilt adunk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük oldódásig, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 113,4 ml acetont. Ezután újabb 15 perc alatt még hozzácsepegtetünk 113,4 ml acetont, és a kapott oldatot 30 percig jeges hűtés mellett keverjük. A leülepedett szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 150 ml acetonnal mossuk, majd 1 napig csökkentett nyomáson szárítjuk, és így 10,41 g (8) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-hidrokloridot kapunk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Tisztaság: 97,5%.
Kitermelés: 80,3%.
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,57 (d, 1H, J=8,2 Hz), 3,59 (t,
2H, J=7,4 Hz), 4,02-4,18 (m, 4H), 4,63 (t, 2H,
J=7,4 Hz), 5,19-5,26 (m, 1H), 12,19 (s, 1H).
A terméket kristályként ellenőrizzük polarizáló mikroszkópos megfigyeléssel. Egyébként a por-röntgendiffrakciós vizsgálatnál minden egyes következő rácstávolságnál (d) egy jellemző csúcs található (egység: angström):
7,32, 5,96, 5,04, 5,00, 4,90, 4,44, 4,23,4,08, 3,79, 3,71,3,66,3,29,3,14,3,10,2,98,2,91,2,82,2,55,2,50.
Ezután mind a fent említett kristályszűrletet és az acetonos mosóiét kondenzáljuk és a kapott maradékot 10 ml n-butanolban feloldjuk, majd újra kondenzáljuk, végül 1 napig szárítjuk csökkentett nyomáson. 1,7 g narancsszínű anyagot kapunk, amelyhez 1,7 ml acetonitrilt adunk és a kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt feloldódik, és a kapott oldathoz 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 17 ml acetont, az oldatot 30 percig jeges hűtés közben keverjük, és így
1,2 g (8) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin-hidrokloridot kapunk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Kitermelés: 8,5%. Tisztaság: 89,3%.
7. példa
A reakciót a 7. reakcióvázlaton szemléltetjük.
ml vízmentes tetrahidrofuránszuszpenzióhoz, amely 1,00 g 1. példa szerint előállított (2) képletű 2bróm-metil-aziridin-hidrobromidot tartalmaz, cseppenként, -78 °C-on hozzáadunk 5,94 ml (1,63 mól) nbutil-lítiumot, és a kapott elegyet egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet normálnyomáson vízfürdőn (90 °C) az egyes lepárolt frakciókat felvesszük, és így tetrahidrofuránban oldott (4) képletű 1-aza-biciklo[ 1.1 .Ojbutánt kapunk.
ml vízmentes tetrahidrofuránoldathoz, amely 550 mg (4,61 mmol) l,3-tiazolin-2-tiont tartalmaz, jeges hűtés közben hozzáadunk 181 mg (55%-os) nátriumhidridet, és a kapott elegyet egy órán keresztül keverjük. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk a fentiek szerint előállított tetrahidrofurános l-aza-biciklo[1.1.0]bután-oldatot. Az adagolást -78 °C-on végezzük, a kapott oldatot azután szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül, és a reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el. így kapjuk meg a (9) képletű 2-(azetidin- 3-il-tio)-1,3-tiazolidint.
Ή-NMR (CD3OD) δ: 3,32 (t, 2H, J=8 Hz), 3,46 (dd,
2H, J=6 Hz, 10 Hz), 3,90 (dd, 2H, J=8 Hz, 10 Hz),
4,06 (t, 2H, J = 8 Hz), 4,3-4,5 (m, 1H).
8. példa
A reakciót a 8. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A 7. példa szerint előállított (9) képletű 2(azetidin-3-il-tio)-l,3-tiazolidint vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, hozzáadunk 0,329 ml metilszulfonsavat, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott oldathoz metanolt adunk és az így előállított oldatot visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül melegítjük. A reakció befejezése után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot elválasztjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 186 mg (10) képletű találmány szerinti 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint kapunk.
Kitermelés: 23,2%.
Az így előállított (10) képletű vegyület hidrokloridját sósavval állítjuk elő, a kapott só NMR-spektruma teljesen megegyezik a 6. példa szerint előállított (8) képletű vegyületével.
9. példa
A reakciót a 9. reakcióvázlaton szemléltetjük.
2,00 g 1. példa szerint előállított (2) képletű 2bróm-metil-aziridin felhasználásával a 7. példa szerinti eljárással tetrahidrofurános oldatot készítünk a (4) képletű l-aza-biciklo[1.1.0]butánból. Ezután 5 ml vízmentes tetrahidrofurános oldathoz, amely 1,32 ml tioecetsavat tartalmaz, cseppenként hozzáadjuk a (4) képletű vegyület tetrahidrofurános oldatát. Az adagolást -40 °Con vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevetjük 18 órán keresztül. A reakció befejezése után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással választjuk el és tisztítjuk meg. Eluensként kloroform/aceton elegyet használunk. 828 mg (11) képletű 1 -acetil-3-acetil-tioazetidint kapunk.
Kitermelés: 51,8%.
H-NMR (CDC13) δ: 1,87 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,89 (dd, l/2x2H, J=5 Hz), 4,01 (dd, l/2x2H, J=5 Hz),
4,1-4,2 (m, 1H), 4,42 (t,l/2x2H, J = 10 Hz).
HU 223 536 Bl
10. példa
A reakciót a 10. reakcióvázlaton szemléltetjük.
104 mg 9. példa szerint előállított (11) képletű 1acetil-3-acetil-tioazetidinhez 1,0 ml 2,6 n sósavat adunk és a kapott oldatot egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakció befejezése után az elegyhez vizet adunk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban megszárítjuk, és így 71 mg (12) képletű 3merkapto-azetidin-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 94,4%.
H-NMR(D2O) δ: 4,0-4,3 (m, 3H), 4,5-4,7 (m, 2H).
11. példa
A reakciót all. reakcióvázlaton szemléltetjük.
1,28 g 2. példa szerint előállított (3) képletű 2-klórmetil-aziridin-hidrokloridból kiindulva tetrahidrofurános oldatot készítünk, amely (4) képletű 1-aza-biciklo[1.1.0]butánt tartalmaz. Az oldatot kálium-hidroxiddal és kálium-karbonáttal megszárítjuk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,85 ml tioecetsavat. A kapott oldatot egy órán keresztül azonos hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 3,33 ml 3 n sósavat és a kapott oldatot egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 30 ml vizet és a kapott oldatot etil-acetáttal mossuk. Az elválasztás után kapott vizes fázist egyesítjük a szerves fázisból kapott vizes fázissal, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 913 mg (12) képletű 3-merkapto-azetidin-hidrokloridot kapunk színtelen olajos anyag formájában.
Kitermelés: 72,7%.
A (12) képletű vegyület NMR-spektruma teljesen azonos a 10. példa szerint előállított vegyületével.
12. példa
A reakciót a 12. reakcióvázlaton mutatjuk be.
22,7 mg 11. példa szerint előállított (12) képletű 3merkapto-azetidin-hidroklorid 95%-os metanollal készített, 1 ml vizet is tartalmazó oldatához hozzáadunk
26,6 mg 2-(metil-tio)-l,3-tiazolint és 5,2 mg trifenilfoszfint, majd a kapott oldatot melegítjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán keresztül. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot 0,1 n sósavban feloldjuk és az elegyet etil-acetáttal mossuk. A kapott vizes fázisból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el és tisztítjuk, és így 29,1 mg (8) képletű 3-merkapto-l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-hidrokloridot kapunk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Kitermelés: 73,4%.
A termék NMR-spektruma teljesen azonos a 6. példa szerint előállított termékével.
13. példa
A reakciót a 13. reakcióvázlaton mutatjuk be.
63,3 mg 10. példa szerint előállított (12) képletű 3merkapto-azetidin-hidrokloridot 1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz hozzáadunk 0,07 ml trietil-amint nitrogénáramban szobahőmérsékleten, és a kapott oldatot 30 percig keverjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 70,3 mg 2-klór-etil-izotiocianát vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az így kapott oldatot még egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük, cseppenként hozzáadunk 0,04 ml metánszulfonsavat és a kapott elegyet 30 percig keverjük, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 1,0 ml vízmentes metanolt adunk, a kapott oldatot egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással választjuk el és tisztítjuk, és így
53,4 mg (13) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin-metánszulfonátot kapunk színtelen olajos anyag formájában.
Kitermelés: 39,2%.
14. példa
A reakciót a 14. reakcióvázlaton mutatjuk be.
(i) 700 mg 6. példa szerint előállított (8) képletű 3merkapto-1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-hidrokloridot feloldunk 15 ml vízből, acetonitrilből és kloroformból álló oldószerelegyben, majd a kapott oldathoz 1668 mg (14) képletű p-nitrobenzil-( 1 R,5R,6S)-2-(difenil-foszforiloxi)-6-[(R)-1 -hidroxi-etil]- l-metil-karbapen-2-em-3-karboxilátot adunk. Az elegyhez jeges hűtés közben nitrogénáramban 2,8 ml diizopropil-etil-amint adunk és a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten még 2 órán keresztül keveijük. Ezután etil-acetátot adunk hozzá és az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a fázisokat elválasztjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/aceton elegyet használunk. 1339 mg (15) képletű p-nitrobenzil-(lR,5R,6S)-2[ 1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio-6-[(R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 92%.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,235 (d, 3H, J=7,26 Hz), 1,349 (d, 3H, J = 6,27 Hz), 3,160 (kvintett, 1H,
J=7,26 Hz), 3,265 (dd, 1H, J=2,3, 6,26 Hz), 3,367 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 3,898-4,038 (m, 4H),
4,071-4,147 (m, 1H), 4,212-4,278 (m, 2H), 4,372 (2H, J = 7,92 Hz), 5,255 és 5,517 [d(AB), 2H,
J= 13,85 Hz], 7,665 (d, 2H, J=8,58 Hz), 8,226 (d,
2H, J=8,58 Hz).
(ii) 1339 mg (i) lépés szerint előállított (15) képletű vegyületet feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 60 ml 0,38 mólos foszfát pufferoldatot (pH=6,0) és 11,2 g cinkport. Az elegyet erőteljesen keverjük 2 órán keresztül, majd cellitszűrőn leszűrjük, így az oldhatatlan részeket eltávolítjuk és a szűrletet etil-acetáttal mossuk, majd pH-ját 5,5-re állítjuk be. A kapott oldatot vákuumban ledesztilláljuk és a desztillált oldatot oszlopkromatográfiás eljárással Diaion ΗΡ-40-en (a Mitsubishi Chemical Corporation terméke) tisztítjuk. Eluensként 5%-os vizes izopropil-alkohol-oldatot használunk. 861 mg kívánt (16) képletű (lR,5R,6S)-2-[l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il]-tio-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karboxilátot kapunk.
HU 223 536 Bl
Kitermelés: 87%.
Ή-NMR (D20) δ: 1,093 (d, 3H, J=6,93 Hz), 1,207 (d, 3H, J=6,27 Hz), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,357 (dd,
1H, J=2,3, 5,94 Hz), 3,558 (t, 2H, J=7,26 Hz),
3,920 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 4,00-4,20 (m, 5H), 5
4,20-4,30 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H).
IR(KBr): 1740, 1640, 1590 cm >.
1. kísérleti példa
A (8) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)- 10 azetidin-hidrokloridot a 6. példa szerint előállított kristály alakban vízmentes állapotban szobahőmérsékleten egy hónapig állni hagyjuk. Ezalatt igazolható, hogy a vegyűlet tisztasága nem változik és jó a tárolási stabilitása.
2. kísérleti példa
A következő eljárás szerint meghatározzuk a (16) képletű vegyűlet baktériumellenes hatását úgy, ahogy a
14. példa szerint a találmány szerinti (I) képletű vegyü- 20 let, mint intermedier alkalmazásával állítjuk elő.
(1) A vizsgálatot a következőképpen végezzük:
Agarlemezes hígításos módszert használunk a Japanese Chemotherapy Society [Chemotherapy, 29. kötet, 76-79 (1981)] irodalmi helyen ismertetettek sze- 25 rint. Pontosabban a vizsgált mikroorganizmust tartalmazó Mueller-Hinton (MH)-agar folyékony közeget éjszakán át 37 °C-on tenyésztjük, és a kapott tenyésztőközeget pufferolt sós zselatinoldattal (BSG) hígítjuk, annyira, hogy a vizsgált mikroorganizmus koncentrá- 30 ciója kb. 106 sejt/ml. Ezután mikrokacs segítségével a hígított oldatot egyenként 5 pl mennyiségben MH-agar közegre ojtjuk, amely a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. Megfigyeltük azt a minimális vizsgálandó vegyületkoncentrációt, amelynél a vizsgált mikroorga- 35 nizmus növekedése nem tapasztalható 37 °C-on 18 órán keresztül végzett inkubálás után. Ezt minimális gátlókoncentrációnak (MIC) nevezzük. Valamennyi vizsgált organizmus standard törzs volt.
(2) Eredmények
A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
MIC (pg/ml)
A vizsgált organizmus (16) képletű vizsgált vegyűlet
| S. aureus FDA209P JC-1 | 0,013 |
| S. aureus Terajima | <0,006 |
| S. aureus MS353 | <0,006 |
| S. pyogenes Cook | <0,006 |
| B. subtilis ATCC 6633 | 0,025 |
| M. Luteus ATCC 9341 | 0,2 |
| E. coli NIHJ JC-2 | 0,013 |
| E. coli K-12C600 | 0,1 |
| E. cloacae 963 | 0,05 |
| E. aerogenes ATCC 13 048 | 0,1 |
| K. pneumoniae PCI-602 | 0,013 |
| S. typhimurium 11D971 | 0,025 |
| S. typhi 901 | <0,006 |
| S. paratyphi 1015 | 0,05 |
| S. schottmuelleri 8006 | 0,025 |
| S. enteritidis G14 | 0,39 |
| S. marcescens IÁM 1184 | 0,05 |
| M. morganii IFO 3848 | 0,39 |
| P. mirabilis IFO 3849 | 0,39 |
| P. vulgáris OX-19 | 0,1 |
| P. vulgáris HX-19 | 0,1 |
| P. rettgeri IFO 3850 | 0,39 |
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerint előállított (I) képletű vegyűlet hasznos intermedier a kiváló baktériumellenes hatású karbapenemvegyületek előállításához.
Claims (11)
1,3-tiazolinszármazékkal, ahol L jelentése kilépőcsoport, reagáltatjuk.
1. (I) képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin és savaddíciós sói.
2)
AcS
NAc (11)
2. reakcióvázlat (1) Ο)
2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyűlet savaddíciós sói kristály formában.
3. reakcióvázlat (3) (t) (5)
HU 223 536 Bl
Int. Cl.7: C 07 D 417/04
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 3-merkapto-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-származékról vagy annak savaddíciós sójáról - ahol R jelentése acilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoport, vagy arilcsoport - az R csoportot lehasítjuk.
4. reakcióvázlat
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyüld és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin hidroxilcsoportján aktivált származékát egy RSH általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése acilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoport, vagy arilcsoport - vagy sójával reagáltatunk, és
b) a kapott (II) általános képletű 3-merkapto-l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-származékról, ahol R jelentése a fenti, vagy sójáról az R csoportot lehasítjuk.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyüld és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (III) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidint di(rövid szénláncú alkil)-azodikarboxiláttal, trifenil-foszfinnal és egy RSH általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése acilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, vagy sójával reagáltatjuk, és
b) a kapott (II) általános képletű 3-merkapto-l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-származékról vagy savaddíciós sójáról, ahol R jelentése a fenti, az R csoportot lehasítjuk.
HU 223 536 Bl
6. reakcióvázlat
HU 223 536 Β1
Int. Cl.7: C 07 D 417/04
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VI) képletű 2-(azetidin-3-il-tio)-l,3-tiazolint egy savval reagáltatjuk,
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyü- 5 let és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VIII) képletű 3-merkapto-azetidint egy (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált 1,3-tiazolinszármazékkal, ahol L jelentése kilépőcsoport, reagáltatjuk.
8. reakcióvázlat •N
-S
NH
HS
N
N— (9) (10)
8. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VIII) képletű 3-merkapto-azetidint halogén-etil-izotiocianáttal reagáltatjuk.
9. reakcióvázlat
HBr
9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (VII) képletű l-aza-biciklo[1.1.0]butánt egy RSH általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése acilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, vagy sójával reagáltatjuk, majd az R csoportot a kapott vegyületből lehasítjuk, és
b) a kapott (VIII) képletű 3-merkapto-azetidint egy (V) általános képletű 2-es helyzetben szubsztituált
10. reakcióvázlat
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű ve10 gyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (VII) képletű l-aza-biciklo[1.1.0]butánt egy RSH általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése acilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövid
15 szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, vagy sójával reagáltatjuk, majd az R csoportot a kapott vegyületből lehasítjuk, és
b) a kapott (VIII) képletű 3-merkapto-azetidint halogén-etil-izotiocianáttal reagáltatjuk.
HU 223 536 Bl
Int. Cl.7: C 07 D 417/04 (1 ) (2 )
11. reakcióvázlat • HCI (3)
HU 223 536 Bl
Int. Cl.7: C 07 D 417/04
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33142394 | 1994-12-12 | ||
| JP25728195 | 1995-09-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503548D0 HU9503548D0 (en) | 1996-02-28 |
| HUT75098A HUT75098A (en) | 1997-04-28 |
| HU223536B1 true HU223536B1 (hu) | 2004-08-30 |
Family
ID=26543132
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203890A HU223472B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új tiazolin intermedierek |
| HU0203892A HU223477B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új azetidin-intermedier |
| HU0203891A HU223476B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új intermedierek tiolok előállításához |
| HU9503548A HU223536B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203890A HU223472B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új tiazolin intermedierek |
| HU0203892A HU223477B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új azetidin-intermedier |
| HU0203891A HU223476B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új intermedierek tiolok előállításához |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5659043A (hu) |
| EP (1) | EP0717042B1 (hu) |
| KR (1) | KR100337053B1 (hu) |
| AT (1) | ATE201410T1 (hu) |
| AU (1) | AU703119B2 (hu) |
| CA (1) | CA2164918C (hu) |
| DE (1) | DE69521012T2 (hu) |
| DK (1) | DK0717042T3 (hu) |
| ES (1) | ES2156917T3 (hu) |
| FI (1) | FI120402B (hu) |
| GR (1) | GR3035925T3 (hu) |
| HU (4) | HU223472B1 (hu) |
| IL (1) | IL116331A (hu) |
| NO (1) | NO955007L (hu) |
| PT (1) | PT717042E (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100451670B1 (ko) * | 2001-09-14 | 2004-10-08 | 한국화학연구원 | 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의제조방법 |
| KR100621782B1 (ko) * | 2004-06-14 | 2006-09-19 | 한국과학기술연구원 | 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 |
| CN102532139A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN102731502B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-08-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种碳青霉烯抗生素的制备方法 |
| CN102731503B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-02-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种泰比培南的制备方法 |
| CN102250080B (zh) * | 2011-04-26 | 2015-06-03 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备方法 |
| CN102757430B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-04-13 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN104292222B (zh) * | 2013-07-17 | 2017-05-10 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 |
| RU2022103033A (ru) | 2015-07-02 | 2022-04-01 | ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи | Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение |
| CN112321582B (zh) * | 2020-11-03 | 2021-12-03 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种泰比培南侧链的合成及中间体的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
-
1995
- 1995-12-11 AT AT95119485T patent/ATE201410T1/de active
- 1995-12-11 NO NO955007A patent/NO955007L/no unknown
- 1995-12-11 CA CA002164918A patent/CA2164918C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 DE DE69521012T patent/DE69521012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 DK DK95119485T patent/DK0717042T3/da active
- 1995-12-11 PT PT95119485T patent/PT717042E/pt unknown
- 1995-12-11 EP EP95119485A patent/EP0717042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 IL IL11633195A patent/IL116331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-11 ES ES95119485T patent/ES2156917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-12 FI FI955954A patent/FI120402B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 AU AU40359/95A patent/AU703119B2/en not_active Expired
- 1995-12-12 HU HU0203890A patent/HU223472B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU0203892A patent/HU223477B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 US US08/570,888 patent/US5659043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-12 KR KR1019950048784A patent/KR100337053B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 HU HU0203891A patent/HU223476B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU9503548A patent/HU223536B1/hu active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-24 GR GR20010400749T patent/GR3035925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO955007D0 (no) | 1995-12-11 |
| PT717042E (pt) | 2001-08-30 |
| HU0203891D0 (en) | 2003-01-28 |
| DE69521012T2 (de) | 2001-09-06 |
| DE69521012D1 (de) | 2001-06-28 |
| AU4035995A (en) | 1996-06-20 |
| HU223477B1 (hu) | 2004-07-28 |
| DK0717042T3 (da) | 2001-08-06 |
| HUT75098A (en) | 1997-04-28 |
| FI955954A (fi) | 1996-06-13 |
| HU9503548D0 (en) | 1996-02-28 |
| CA2164918C (en) | 2007-09-25 |
| GR3035925T3 (en) | 2001-08-31 |
| HU0203890D0 (en) | 2003-01-28 |
| CA2164918A1 (en) | 1996-06-13 |
| HU0203892D0 (en) | 2003-01-28 |
| ATE201410T1 (de) | 2001-06-15 |
| US5659043A (en) | 1997-08-19 |
| KR960022512A (ko) | 1996-07-18 |
| IL116331A0 (en) | 1996-03-31 |
| EP0717042B1 (en) | 2001-05-23 |
| FI120402B (fi) | 2009-10-15 |
| IL116331A (en) | 2000-02-17 |
| ES2156917T3 (es) | 2001-08-01 |
| HU223472B1 (hu) | 2004-07-28 |
| AU703119B2 (en) | 1999-03-18 |
| KR100337053B1 (ko) | 2002-11-07 |
| NO955007L (no) | 1996-06-13 |
| HU223476B1 (hu) | 2004-07-28 |
| FI955954A0 (fi) | 1995-12-12 |
| EP0717042A1 (en) | 1996-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4552873A (en) | Carbapenem compounds, and compositions containing them | |
| US4866171A (en) | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate | |
| US5703234A (en) | Heterocyclic alkanamide | |
| HU223536B1 (hu) | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására | |
| EP0294934B1 (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| Gordon et al. | Sulfenyl transfer rearrangement of sulfenimines (thiooximes). A novel synthesis of 7. alpha.-methoxycephalosporins and 6. alpha.-methoxypenicillins | |
| US5783703A (en) | Sulfur-containing compounds method for their use and prodction | |
| KR970011387B1 (ko) | (1R, 5S, 6S)-2-〔(6, 7-디히드로-5H-피라졸로〔1,2-a〕〔1,2,4)트리아졸륨-6-일)〕티오-6-〔(R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-카르바페넴-3-카르복실레이트 및 그의 출발물질의 제조방법 | |
| KR920010076B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
| Han et al. | Synthesis and biological evaluation of 1β-methylcarbapenems having cyclic thiourea moieties and their related compounds | |
| JPH08253482A (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| IE57574B1 (en) | 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives | |
| US5153188A (en) | Piperidylthiocarbapenem derivatives | |
| US5412103A (en) | Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-A][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof | |
| JP3209675B2 (ja) | チオール化合物 | |
| CA2264806A1 (en) | Novel .beta.-lactam compounds and process for preparing the same | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| KR870000524B1 (ko) | 2-디옥사시클로알킬티오 페넴유도체의 제조방법 | |
| JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| KR950010081B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| FI95382C (fi) | 6,7-dihydro-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-6-yylidisulfidi, menetelmä sen valmistamiseksi käyttäen pyratsolidiini-4-yylidisulfidia ja pyratsoliini-4-yylidisulfidi | |
| JP2003026679A (ja) | 新規カルバペネム誘導体 | |
| JPH0730077B2 (ja) | ６−アルキルチオ−カルバペネム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040712 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: PFIZER JAPAN INC., JP Free format text: FORMER OWNER(S): WYETH K.K., JP; LEDERLE (JAPAN) LTD., JP; WYETH LEDERLE JAPAN LTD., JP |