CN102250080B - 一种1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的方法。本发明以2-甲硫基-2-噻唑啉(I)为原料，在碱存在下与3-羟基吖丁啶盐酸盐反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)，(II)在碱存在下与甲烷磺酰氯反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)，(III)与硫代乙酸钾反应，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)，(IV)在碱存在下水解再用稀盐酸酸化，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)。本发明所选用的起始原料廉价易得，并简化了合成路线，提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体用重结晶方法进行提纯，或直接进行下一步反应，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。

Description

一种1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐新的制备方法。
背景技术
本发明涉及新型抗菌药物替比培南匹伏酯(VI)关键中间体1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)的合成，结构式如下：
替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)为口服培南类新型广谱抗生素(VI)，由日本惠氏立达公司原研开发，后于2002年3月转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准，并于2009年8月26日在日本首次上市。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南匹伏酯均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其他注射用的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌(erythromycin resistant Streptococcus pneumoniae，MRSP)及流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)表现出极强的抗菌效果(Miyazaki，S.等，Antimicrob.Agents Chemother.2001，45(1)，203-207.)。
1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)为该药合成中用到的一个关键中间体，现有合成工艺中的合成路线较长，合成成本较高，中间体要用硅胶色谱柱纯化，工业化生产难度很大。
目前文献报道的1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(或游离碱)的合成方法有以下四种：
(1)在日本惠氏立达公司申请的专利JP8053453中，Abe，T.等人以2-甲硫基-2-噻唑啉为起始原料经3步反应制得1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮，所得每步反应中间体都要用 到硅胶色谱柱纯化，工业化生产难度很大。
(2)Hayashi，K.等人(Hayashi，K.等，Tetrahedron Lett.1999，40，3761-3764.)开发了一条制备1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的新方法，该路线以烯丙胺为起始原料，经5步反应制得1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐，反应中间体需要蒸馏纯化或硅胶色谱柱纯化，在工业上成本较高，生产难度大。
(3)Isoda，T.等人(Isoda，T.等，Chem.Pharm.Bull.2006，54(10)：1408-1411)在2006年公开了一种新的制备该中间的方法，该路线以苄胺为起始原料，经8步反应制得1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐。该条路线虽然每步中间体可以结晶纯化，但是步骤较多，导致产率较低，同时反应条件苛刻，因此工业化生产成本较高，同时存在一定的危险因素。
(4)Isoda，T.等人(Isoda，T.等，Heterocycles，2006，68(9)，1821-1824)以环氧氯丙烷为起始原料，经7步反应制得1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮，该法路线较长，产率较低，其中所用的试剂对湿气敏感或具有很强的刺激性气味，工业化应用非常困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)的制备方法，克服上述现有技术存在的局限性和缺陷，能满足工业化大生产。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：本发明以2-甲硫基-2-噻唑啉为原料，在碱存在下与3-羟基吖丁啶盐酸盐反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)，(II)在碱存在下与甲烷磺酰氯反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)，(III)与硫代乙酸钾或硫代乙酸钠反应，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)，(IV)在碱存在下水解再用稀盐酸酸化，得到最终产物1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)。反应式如下：
工艺过程如下：
第一步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮的制备
在60～120℃反应温度下，2-甲硫基-2-噻唑啉在极性有机溶剂中，在碱存在下与3-羟基吖丁啶盐酸盐反应，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮。
第二步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮的制备
在-20～25℃反应温度下，将第一步反应所得产物1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮在反应溶剂体系中，在碱存在下与甲烷磺酰氯反应，经结晶得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮。
第三步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮的制备
在40～120℃反应温度下，将第二步反应所得产物1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮溶于反应溶剂体系中，与硫代乙酸钾或硫代乙酸钠反应，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮，所得产物直接投入下一步反应。
第四步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备
将第三步反应所得产物1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮与氢氧化钾的甲醇溶液反应，之后再用盐酸溶液酸化，经结晶得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐。
上述第一步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)的制备是以2-甲硫基-2-噻唑啉(I)为原料，在碱存在下与3-羟基吖丁啶盐酸盐反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)，其中碱为NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Et3N、二异丙基胺(DIPA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一种或一种以上的组合，优选K2CO3；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的一种或一种以上的组合，优选乙醇；反应温度为60℃～120℃，优选80～100℃；后处理后所得产物直接投入下一步反应。
上述第二步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)的制备是将第一步反应所得产物在碱的存在下与甲烷磺酰氯反应，得到中间体(III)，其中碱可以为Et3N、DIPA、DIPEA、吡啶的一种或一种以上的组合，优选Et3N；反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或二者的混合溶液，优选二氯甲烷；其中反应温度为-20～25℃，优选0～10℃；结晶溶剂为体积比为1∶20～20∶1的乙酸乙酯和正己烷溶液，优选体积比为10∶1的乙酸乙酯和正己烷混合溶液。
上述第三步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)的制备是将第二步反应所得产物与硫代乙酸钾或硫代乙酸钠反应，得到中间体(IV)，其中硫代乙酸钾或硫代乙酸钠的用量为中间体(III)的摩尔数的1～4倍，优选2～4倍；反应温度为40～120℃，优选 80～100℃；反应溶剂体系为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)的一种或一种以上的组合，优选DMF；所得产物可以直接投入下一步反应。
上述第四步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)的制备是将第三步反应所得产物与氢氧化钾的甲醇溶液反应，之后再用稀盐酸酸化，即得到了1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)；其中氢氧化钾的甲醇溶液浓度从0.1mol/L～3.0mol/L，优选1.7mol/L；盐酸的甲醇溶液浓度从0.1mol/L～3.0mol/L，优选2.0mol/L，结晶溶剂体积比为1∶30～30∶1的甲醇和乙酸乙酯混合溶液，优选体积比为1∶10～1∶20的甲醇和乙酸乙酯混合溶液。
本发明具有原料简便易得，工艺路线简单、成本低廉、合成总产率高等优点，本发明所具有的具体优点和创新点如下：
1.本发明选用廉价易得的2-甲硫基-2-噻唑啉(I)为起始原料，在K2CO3存在下，经与3-羟基吖丁啶盐酸盐反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)。改进后的工艺所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高，符合原子经济性。通过后处理所得中间体纯度高，不用硅胶色谱柱纯化，可以直接进行下一步反应，反应过程产生的三废少，非常适合工业化生产。
2.本发明改进了引入巯基的方法，1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)通过甲烷磺酰化反应，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)，该中间体可以通过重结晶分离纯化，同时引入离去基团；1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)与硫代乙酸钾反应，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)，通过后处理所得中间体(IV)纯度高，可以直接投入下一步反应，大大提高产率。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制；
实施例1：
第一步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)的制备
在干燥的三口瓶中加入3-羟基吖丁啶盐酸盐(103.68g)，KHCO3(124.50g)和甲醇，室温搅拌，再加入2-甲硫基-2-噻唑啉(120.00g)，在80℃反应10h，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入氯仿(600ml)，过滤所得固体溶解在水中(600ml)，两者混合后再分液，水相用氯仿萃取，合并滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色固体， 真空干燥得到中间体1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)94.31g，产率66％，直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28(s，1H)，4.67-4.61(m，1H)，4.18(dd，J＝6.88，8.20Hz，2H)，3.96(t，J＝7.44Hz，2H)，3.86(dd，J＝4.68，8.96Hz，2H)，3.34(t，J＝7.48Hz，2H)；MS(EI)：m/z[M]+ calcd for C6H10N2OS：158；found：158.
实施例2：
第一步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)的制备
在干燥的三口瓶中加入3-羟基吖丁啶盐酸盐(108.64g)，K2C03(137.00g)和乙醇，室温搅拌，再加入2-甲硫基-2-噻唑啉(120.00g)，在100℃反应回流8h，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入氯仿(600ml)，过滤所的固体溶解在水中(600ml)，两者混合后再分液，水相用氯仿萃取，合并滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色固体，真空干燥得到中间体1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)131.55g，产率92％。
实施例3：
第二步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)的制备
取1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)(40.00g)和Et3N(38.38g)加入到二氯甲烷中(250ml)，在0℃逐滴加入MsCl(37.69g)，之后在同温度下搅拌8h，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相再用二氯甲烷反萃取，合并滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，在乙酸乙酯和正己烷(10∶1)混合溶液中重结晶，固体过滤，洗涤，真空干燥得到白色固体39.07g，产率66％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.31-5.28(m，1H)，4.37-4.32(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，4.03(t，J＝7.56，2H)，3.39(t，J＝7.52Hz，2H)，3.06(s，3H)；
MS(EI)：m/z[M]+calcd for C7H12N2O3S2：236；found：236.
实施例4：
第二步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)的制备
取1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮(II)(40.00g)和DIPEA(42.51g)加入到乙酸乙酯(650ml)中，在10℃逐滴加入MsCl(37.69g)，之后在同温度下搅拌22h，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相再用乙酸乙酯反萃取，合并滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，在乙酸乙酯和正己烷(15∶1)混合溶液中重结晶，固体过滤，洗涤，真空干燥得到白色固体25.90g，产率44％。
实施例5：
第三步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)的制备
取1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)(39.07)溶于DMF中(200ml)，缓慢往里面加入硫代乙酸钾(68.90g)，之后在80℃反应7h，待反应完成后加入乙酸乙酯(400ml)和水(200ml)，水相用乙酸乙酯反萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤所得滤液减压浓缩，得到淡黄色油状液体31.76g，产率89％，所得油状液体直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.43(t，J＝8.32Hz，2H)，4.25-4.37(m，1H)，4.01(t，J＝7.36Hz，2H)，3.89(dd，J＝8.20，5.32Hz，2H)，3.35(t，J＝7.30Hz，2H)，2.33(s，3H)；
MS(EI)：m/z[M]+calcd for C8H12N2OS2：216；found：216.
实施例6：
第三步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)的制备
取1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)(39.07)溶于NMP中(200ml)，缓慢往里面加入硫代乙酸钾(28.90g)，之后在100℃反应5h，待反应完成后加入乙酸乙酯(400ml)和水(200ml)，水相用乙酸乙酯反萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤所得滤液减压浓缩，得到淡黄色油状液体27.89g，产率78％。
实施例7：
第四步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)的制备
将1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)(19.00g)溶于异丙醇中(86ml)，加入氢氧化钾的甲醇溶液(1.7mol/L，54ml)，0℃搅拌30min，在同温度下缓慢加入稀盐酸的甲醇溶液(2mol/L，97ml)，之后室温搅拌15min，不溶物过滤，滤液浓缩，再加入异丙醇(114ml)，过滤，滤液再次浓缩，所得油状物溶于甲醇(15ml)中，在0℃滴加冰冷的乙酸乙酯(300ml)，同温度搅拌30min，过滤，洗涤，真空干燥即得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)(14.25g)，产率77％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.89(s，1H)，4.69(t，J＝7.50Hz，2H)，4.15(t，J＝9.00Hz，2H)，3.99-3.95(m，2H)，3.91(t，J＝7.50Hz，2H)，3.64(t，J＝7.50Hz，2H)；
MS(EI)：m/z[M]+calcd for C6H10N2S2+HCl：174+36[HCl]；found：174.
实施例8：
第四步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)的制备
将1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)(19.00g)溶于异丙醇中(86ml)，加入氢氧化钾的甲醇溶液(2.0mol/L，46ml)，5℃搅拌20min，在同温度下缓慢加入稀盐酸的甲醇溶液(2mol/L，97ml)，之后室温搅拌20min，不溶物过滤，滤液浓缩，再加入异丙醇 (114ml)，过滤，滤液再次浓缩，所得油状物溶于甲醇(15ml)中，在0℃滴加冰冷的乙酸乙酯(150ml)，同温度搅拌1h，过滤，洗涤，真空干燥即得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(V)(13.33g)，产率72％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮的制备
在100℃反应温度下，2-甲硫基-2-噻唑啉溶解在乙醇中，在1.1倍摩尔比K2CO3存在下，与1.1倍摩尔比的3-羟基吖丁啶盐酸盐反应，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮；
第二步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮的制备
在0℃反应温度下，将第一步反应所得产物1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁叮溶解在6.25倍体积/投料质量比的二氯甲烷中，在1.5倍摩尔比的三乙胺存在下，与1.3倍摩尔比的甲烷磺酰氯反应，经结晶得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮，所述结晶的溶剂为体积比为10∶1的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液；
第三步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮的制备
在80℃反应温度下，将第二步反应所得产物1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮溶于5.12倍体积/投料质量比的N，N-二甲基甲酰胺中，与3.65倍摩尔比的硫代乙酸钾反应，得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮，所得产物直接投入下一步反应；
第四步：1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备
将第三步反应所得产物1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮溶于4.53倍体积/投料质量比的异丙醇中，0℃与含1.05倍摩尔比的氢氧化钾的甲醇溶液反应，之后在0℃用2.2倍摩尔比的盐酸溶液酸化，在0℃经结晶得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐，所述的结晶溶剂为体积比20∶1的乙酸乙酯和甲醇混合溶液。
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