KR100337053B1

KR100337053B1 - 티올화합물

Info

Publication number: KR100337053B1
Application number: KR1019950048784A
Authority: KR
Inventors: 하야시가즈히꼬; 사또우찌사또; 다마이사또시
Original assignee: 닛뽕 와이스 레다리 가부시키가이샤
Priority date: 1994-12-12
Filing date: 1995-12-12
Publication date: 2002-11-07
Also published as: GR3035925T3; FI955954A; HU0203890D0; FI955954A0; CA2164918C; DK0717042T3; IL116331A; EP0717042A1; HU223536B1; HU0203891D0; HU223472B1; US5659043A; NO955007L; HU9503548D0; IL116331A0; CA2164918A1; NO955007D0; PT717042E; AU703119B2; HU0203892D0

Abstract

본 발명은 다음의 식으로 표시되는 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘과 그것의 산 부가 염들,

그리고 그 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 강력한 항균 활성을 갖는 카르바페넴 화합물들을 높은 수율로 용이하게 제조하기 위한 중간물질로서 유용하다.

Description

티올 화합물{THIOL COMPOUNDS}

본 발명은 티올 화합물들, 더욱 상세하게는, 강력한 살균 활성을 보여주는 어떤 종류의 경구 투여가능 카르바페넴 화합물의 합성 중간물질로서 유용한 새로운 티올 화합물들, 및 상기 티올 화합물의 산 부가 염들, 그리고 이들 화합물들의 제조 방법들, 그리고 또한, 상기 제조 방법들에 유용한 새로운 합성 중간물질들에 관한 것이다.

지금까지 소위 카르바페넴 골격을 갖는 화합물들은 많이 발견되었고, 그러한 화합물들 중에서도, 우수한 항균 활성을 갖는 화합물들이 몇 몇 제안되어 왔다. 그러나, 소화관에서의 낮은 피(被)흡수성 때문에, 이제까지 제안되었던 대부분의 카르바페넴 화합물들은 임상적으로는 오직 주사제(注射劑)로서만 투여되는 것으로 간주되고 있다.

치료의 목적이나 환자 쪽의 사정을 생각하면, 약의 투여에는 몇 가지의 투약 경로들을 선택할 수가 있는 것이 임상 실제상 바람직하다. 주사제와 비교할 때, 경구제(經口劑)는 용이하면서도 편리하게 투여될 수가 있고, 또 환자 자신의 가정에서도 투여할 수가 있기 때문에, 특히 바람직하며 임상적으로 아주 유용한 것이기도하다.

그러므로, 임상적연 측면에서, 광범위한 항균 스펙트럼 (沆菌 spectrum)과 강력한 항균 활성을 갖고, 경구로 투여될 수가 있는 카르바페넴 화합물의 개발을 위한 강력한 요구가 있어 왔다.

상기와 같이 사정이 그러하므로, 본 발명의 발명자들은 경구 투여가능한 카르바페넴 화합물에 대해 여러 차례 연구를 거듭하여, 다음의 식 ( X )

로 표시되는, 1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일티오기(基)를, 카르바페넴 골격의 2-위치의 치환기로서, 갖는 화합물들이나 또는, 전형적으로는, 다음의 식 ( IX )

로 표시되는 것과 같은 카르바페넴 화합물이 그 자체로 높은 항균 활성을 나타낸다는 것, 더욱이, 상기 화합물의 3-위치의 카르복실기와 특정 에스테르잔기와의 에스테르화(化)로 만들어지는 에스테르 유도체는 소화관으로부터 흡수가 잘 되며, 게다가, 생체 내에서 재빠르게 가수분해되는 경우 상기 식 ( IX ) 의 화합물로 다시 전환된다는 것을 알아내었으며, 그리하여 상기 에스테르 유도체 상기 식 ( IX) 의 화합물의 프로드러그 (prodrug) 의 형태로, 특히, 경구 투여에 알맞은, 임상적으로 우수한 항균제로서 사용될 수가 있다는 것을 알아내었고, 따라서, 본 발명자들은 상기 식 ( IX ) 의 화합물 및 그들의 에스테르 유도체에 관해서 이미 특허 출원을 하였다 (일본국 특허 출원 제 6-170496 호 ; 미합중국 특허 출원 제 8/267397 호 ; EP-A-632039 호 등).

본 발명의 가장 중요한 목적은 식 ( IX ) 의 화합물의 2-위치의 특유의 치환기인, 상기 식 ( X ) 로 표시되는 1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일티오기(基)를 카르바페넴 골격에 효과적으로 도입하기 위한 합성 중간물질을 제공하는 것이다.

본 발명의 그 밖의 목적들은 다음에 기술하는 설명에서 분명하게 알게 될 것이다 :

본 발명은 다음의 식 ( I ) 로 표시되는 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘과 그것의 산 부가 염들을 제공한다 :

상기 식 ( I ) 로 표시되는 화합물과 그것의 산 부가 염들은 상기 식 ( XI ) 로 표시되는, 그 자체로 높은 항균 활성을 나타내며 에스테르화된 것일 경우에는 경구 투여가능하게 되는, 임상적으로 아주 유용한 카르바페넴 화합물의 공업적 규모의 효율적 생산을 위한 핵심 중간물질들로서 아주 유용하다.

상기 식 ( I ) 의 화합물의 산 부가 염의 예에는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 등의 저급 지방족 산들; 벤조산, p-니트로벤조산 등의 치환성 벤조산이나 비치환성 벤조산들; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 (할로) 저급 알킬술폰산들; 벤젠술폰산, p-니트로벤젠술폰산, p-브로모벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술폰산 등의 치환성 아릴 술폰산이나 비치환성 아릴 술폰산들, 그리고 디페닐인산 등의 유기 인산들과 같은 유기산의 부가 염들이 있으며 ; 뿐만 아니라 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화붕산, 과염소산, 아질산과 같은 무기산의 부가 염들도 있다.

상기 식 ( I ) 의 화합물은 다음의 3 가지의 특징적인 방법들 A, B 및 C 중의 어떤 방법에 의해서도 효율적으로 제조될 수가 있는데, 예를 들어 :

방법 A:

이 방법에서는, 상기 식 ( I ) 의 화합물은 출발 물질인 2-할로메틸 아지리딘으로부터 다음의 반응 도식 ( A ) 에 나타난 경로에 의해 제조된다 :

상기의 식들에서, R은 아실기, 치환성 저급 알킬기나 비치환성 저급 알킬기 또는 아릴기를 표시한다 ; 그리고 X 는 할로겐 원자를 표시한다.

본 명세서에서, "저급 (lower)" 이라는 용어는 이 용어에 따르는 탄소 원자들의 수가 6 개 이하, 바람직하게는 4 개 이하인 것을 의미한다.

"저급 알킬기 (lower alkyl group)" 는 직쇄(直鎖) 저급 알킬기든 측쇄(側鎖) 저급 알킬기든 어느 것이나 될 수 있다. 그것의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸 그리고 이소헵틸 등이 있다. 그것들 증에서도 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 그리고 tert-부틸이다. 그러한 경우에서, 이들 저급 알킬기들은 페닐기로 치환될 수 있으며 더 나아가 히드록시, 메톡시, 아세톡시 그리고 니트로로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나, 바람직하게는 하나 또는 둘의 치환기로 치환될 수 있다.

"아실기 (acyl group)" 는 유기 카르복실산의 카르복실 부분에서 히드록실기가 제거된 후 남게 되는 것과 같은 것이 될 수 있다. 아실기의 예로는 아세틸기, 프로피오닐기 및 부티릴기, 또는 치환성 벤조일기나 비치환성 벤조일기 와 같은 저급 알카노일기가 포함된다.

"아릴기 (aryl group)" 는 단(單)고리이거나 다(多)고리일 수 있으며, 또한, 그 고리상에 저급 알킬기, 니트로기, 할로겐 원자 등과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, α-나프틸기 그리고 β-나프틸기가 포함된다.

"할로겐 원자 (halogen atom)" 에는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 그리핀 요오드 원자가 포함되며, 이 중에시도, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 바람직하다.

다음에 기술되는 내용에서, 도식 ( A ) 로 나타낸 방법이 각 단계에 따라서상세히 설명된다 :

단계 ( a )

이 단계에서, 2-할로메틸 아지리딘은 염기와 반응시키며, 그리하여, 식 ( VII ) 로 표시되는 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄으로 전환된다.

상기 반응은 다음과 같이 실시된다 :

2-할로메틸 아지리딘을 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올과 같은 알코올형 용매; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르형 용매; n-헵탄, n-헥산, 시클로헥산, 펜탄, 시클로펜탄과 같은 탄화수소형 용매; 아세트산 메틸 에스테르, 아세트산 에틸 에스테르와 같은 에스테르형 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐형 용매; 혹은 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등등; 바람직하게는, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르형 용매 중에서 선택되는, 반응상 비활성 용매에 녹이거나 현탁시키고, 그 결과로 생기는 용액이나 현탁액에, 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속들; 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속들; 수소화 리튬, 수소화 나트륨과 같은 수소화 알칼리 금속들; 수소화 칼슘과 같은 수소화 알칼리 토금속들; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속들; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨과 같은 탄산 알칼리 금속들; 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨과 같은 탄산수소 알칼리 금속들; 메틸리튬, n-부틸리튬과 같은 알킬 알칼리 금속들; 알킬 그리냐르(Grignard) 시약들; 리튬아미드, 리튬디이소프로필아미드, 소듐아미드, 포타슘아미드와 같은 알칼리 금속 아미드들; 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, 포타슘 3차 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드들; 아세트산 나트륨과 같은 알칸산 알칼리 금속들; 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘과 같은 탄산 알칼리 토금속들; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필-N-에틸아민과 같은 트리(저급)알킬아민; 피리딘, 피콜린, 루티딘, N, N-디메틸아미노피리딘 같은 N, N-디(저급)알킬아미노피리딘과 같은 피리딘 화합물들; 퀴놀린들; N-메틸모르폴린과 같은N-(저급)알킬모르폴린; N, N-디메틸벤질아민과 같은 N, N-디(저급)알킬벤질아민; 그리고 DMSO 및 수소화 나트륨 또는 수소화 리튬으로부터 만들어지는 DMSO 염들; 바람직하게는, 메틸 리튬, n-부릴리튬 등의 알킬 리튬 및 리튬 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등의 알칼리 금속 아미드들과 같은 유기 염기 및 무기 염기들에서 선택되는 적합한 염기들이 가해지며, 그 다음에는, 그 결과로 생기는 혼합물을 교반한다.

이 반응에 사용되는 상기 염기들의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 통상, 염기는 2-할로메틸아지리딘의 몰당 1몰 내지 20몰 정도, 바람직하게는 1.5 몰 내지 5 몰 정도의 비율로 사용된다.

반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 염기의 종류 및 사용량에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다. 통상, 반응은 -78℃ 내지 100℃ 정도, 바람직하게는 -78℃ 내지 60℃ 정도의 범위 내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 10 분 내지 몇 일 정도면 완료될 수가 있다.

반응은 질소 가스나 아르곤 가스와 같은 비활성 가스의 흐름 속에서 실시되는 것이 바람직하다.

상기 공정은 식 (VII) 의 화합들을 높은 수율로 공급하고, 반응액은 그 후의단계에서 그 자체로서 사용될 수 있다. 필요하다면, 반응액을 증류, 추출, 세척, 용매 증발, 그리고 칼럼 크로마토그라피 또는 얇은-층 크로마토그라피와 같은 종래의 정제 수단을 거치게 함으로써, 식 (VII) 의 화합물이 분리, 정제될 수가 있다.

상기 반응에서 합성 재료로서 사용되는 2-할로메틸아지리딘의 예로는 2-클로로메틸아지리딘, 2-브로모메틸아지리딘, B-요오드메틸아지리딘이 포함된다. 이들 화합물들은 다음의 실시예 1 혹은 실시예 2 에 언급되는 방법에 따라 시장 (市場) 에 나와 있는 알릴아민으로부터 용이하게 합성될 수가 있다.

단계 ( b )

이 단계에서는, 상기의 단계 (a)에서 얻어진 식 (VII) 의 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄은 카르복실산과 반응시키고, 그 결과로 생기는 화합물은 가용매 (加溶媒) 분해시키며, 그리하여, 식 (IV) 의 3-히드록시아제티딘으로 전환된다.

이 반응에서, 식 (VII) 의 화합물은 상기의 단계 (a) 에서 언급된 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르형 용매와 같은 반응상 비활성 용매에 먼저 녹이고, 그 다음에는, 그 결과로 생기는 용액에 카르복실산을 첨가하며, 그 혼합물을 교반한다.

앞에 말한 카르복실산은 식 (I) 의 화합물의 산 부가 염을 형성시키는 것으로서 위에 언급된 유기산들과 포름산 중에시 적당한 것이 선택될 수 있다. 특히 바람직한 것은 포름산과 아세트산이다.

이 반응에 사용되는 카르복실산의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 통상, 카르복실산은 식 (VII) 의 화합물의 몰당 1 몰 내지 20 몰 정도, 바람직하게는 1.5몰 내지 5 몰 정도의 비율로 사용된다. 반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 카르복실산의 종류 및 사용량에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다. 통상, 반응은 -78℃ 내지 100℃ 정도, 바람직하게는 -78℃ 내지 60℃ 정도의 범위 내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 대략 10 분 내지 몇일 정도면 완료될 수가 있다.

반응은 질소 가스나 아르곤 가스 등의 비활성 가스의 흐름속에서 실시되는 것이 바람직하다.

다음으로, 상기 반응에 의해 얻어진 화합물은 가수분해와 같은 가용매분해를 시키고, 그리하여, 식 (IV) 의 3-히드록시아제티딘이 생성될 수가 있다.

상기의 가용매분해 반응은 상기의 반응에서 얻어진 화합물을 물 속에서 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과같은 알코올형 용매에서 또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 유기 용매와 물로 구성된 혼합 용매에서, 그리고 적합한 염기나 상기의 단계 (a) 에서 언급된 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산과 같은 무기산의 존재하에서, -20℃ 내지 50℃ 정도의 범위 내의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 정도로 비교적 낮은 온도에서, 대략 10분 내지 수시간 동안 처리하는 방법으로 실시된다.

필요하다면, 상기 단계에 의해서 얻어진 반응액을 추출, 세척, 용매 증발, 칼럼 크로마토그라피 또는 얇은-층 크로마토그라피 또는 재결정법 (再結晶法)과 같은 종래의 정제 수단을 거치게 할 수 있으며, 그리하여 목적하는 식 (IV) 의 화합물이 분리, 정제될 수가 있다. 그러나, 그와 같은 분리 단계를 거치지 않고, 반응액을 그대로 그 후의 단계에 사용할 수가 있다.

단계 ( C )

이 단계에서는, 상기의 단계 (b) 에서 얻어진 식 (IV) 의 3-히드록시아제티딘이 식 (III) 의 3-히드록시-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘으로 전환된다.

이 단계는 다음과 같이 방법 (i) 이나 방법 (ii) 로 실시될 수가 있다 :

(i) 상기의 전환은 식 (IV) 의 3-히드록시아제티딘과 다음의 식 (V)

(여기서 L 은 이탈기를 표시함)

로 표시되는 2-치환 티아졸린 유도체를 함께 상기의 반응상 비활성 용매, 바람직하게는 메탄올이나 에탄올과 같은 알코올형 용매내에서, 그리고, 바람직하게는, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 상기 적합한 염기의 존재하에서 교반함으로써 수행된다.

상기 식 (V) 의 화합물에서 기호 L 로 표시된 이탈기의 예로는 아지도기 ; 염소, 브롬, 플루오르 등의 할로겐 원자들 ; 아세톡시, 프로피오닐옥시과 같은 저급 알카노일옥시기들 ; 벤젠술포닐옥시, 토실옥시, 메탄술포닐옥시와 같은 술포닐옥시기들 ; 메톡시, 에톡시와 같은 저급 알콕시기들 ; 그리고 메틸티오, 에틸티오와 같은 저급 알킬티오기들이 포함된다. 이들 중에서도 특히 바람직한 것은 저급 알킬티오기들이다.

이 반응에 사용되는 염기 및 식 (V) 의 화합물의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 통상, 염기 및 식 (V) 의 화합물은 각각 식 (IV) 의 화합물의 몰당 1 몰 내지 3 몰 정도, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰 정도의 비율로 사용된다. 반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 용매, 염기 및 식 (V) 의 화합물의 종류와 사용량에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다. 그렇지만, 통상, 반응은 실온 내지 100℃ 정도, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 정도의 범위내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는 반응은 대략 1 시간 내지 24 시간 정도면 완료될 수가 있다.

반응은 질소 가스나 아르곤 가스 등의 비활성 가스의 흐름 속에서 실시되는 것이 바람직하다.

(ii) 식 (IV) 의 화합물의 식 (III) 의 화합물로의 전환은 또한 식 (IV) 의 화합물과 할로에틸이소티오시안산염을 함께 상기의 적합한 용매에서, 바람직하게는 아세토니트릴에서, 그리고, 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 상기 유기산의 존재하에서 교반함으로써 수행될 수가 있다.

여기서 원료로 사용된 할로에틸이소티오시안산염의 예로는 클로로에틸이소티오시안산염, 브로모에틸이소티오시안산염 그리고 요오도에틸이소티오시안산염 이 포함된다.

이 반응에 사용되는 염기 및 할로에틸이소티오시안산염의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 그렇지만, 통상, 염기 및 할로에틸이소티오시안산염은 각각 식 (IV) 의 화합물의 몰당 1 몰 내지 3 몰 정도, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰 정도의 비율로 사용된다. 반응 온도는 염격히 제한되어 있지 않고, 염기 및 할로에틸이소티오시안산염의 종류와 양에 따라 적절하게 변환시킬 수 있다.

그렇지만, 통상, 반응은 대략 -20℃ 내지 50℃ 정도, 바람직하게는 대략 0℃ 내지 실온 정도의 비교적 낮은 범위 내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 대략 10 분 내지 수시간이면 완료될 수가 있다.

방법 (i) 또는 (ii) 의 어느 방법이 수행되든, 반응액은 필요하다면 추출, 세척, 용매 증발, 칼럼 또는 얇은-층 크로마토그라피 또는 재결정법과 같은 종래의 정제 수단을 거치게 할 수 있으며, 그리하여 식 (III) 의 화합물이 분리, 정제될 수가 있다. 게다가, 또한 식 (I) 의 화합물의 산 부가염을 형성시키는 것으로 위에 언급된 유기산 및 무기산과 함께 적합한 용매에서 교반하면, 식 (III) 의 화합물이 산 부가 염으로서 분리될 수가 있다.

위의 방식으로 만들어진 식 (III) 의 화합물은 이제까지 다른 어떤 문헌에도 언급된 적이 없는 새로운 화합물이며, 본 발명의 일부를 구성한다.

단계 (d)

이 단계에서는, 상기의 단계 (c) 에서 얻어진 식 (III) 의 3-히드록시-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘이 식 (II) 의 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 유도체들로 전환된다.

이 단계는 다음과 같이 방법 (i) 이나 방법 (ii) 로 실시될 수 있다 :

(i) 상기의 전환은 식 (III) 의 화합물의 히드록실기를 활성화시켜, 그 후, 그 결과로 생기는 활성화 유도체를 식 RSH(여기서 R은 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 화합물이나 그것의 염으로 반응시켜 줌으로써 수행될 수가 있다.

식 RSH 로 표시되는 티올 화합물의 예로는 티오아세트산, 티오프로피온산, 터오벤조산, t-부틸머캅탄, 벤질머캅탄, 벤즈히드릴머캅탄, 트리틸머캅탄, 벤질머캅탄 (페닐기가 하나 또는 둘의 히드록시기, 메톡시기, 아세톡시기 또는 니트로기로 치환됨), 페닐머캅탄 (저급 알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 또는 나프틸 머캅탄이 포함 된다. 이들 중에서도 바람직한 것은 R 이 저급 알카노일기나 치환성 벤조일기 또는 비치환성 벤조일기를 표시하는 것인 티올 화합물들이다. 더욱이, 이 티올 화합물은 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속과 염의 형태를 취할 수도 있다.

식 (III) 의 화합물의 히드록실기를 활성화하기 위한 반응은 식 (III) 의 화합물을 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르형 용매와 같은 상기의 비활성 용매내에서, 그리고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N, N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기들과 같은 상기의 적합한 염기, 또는 그것들을 조합한 복합 염기의 존재하에서 염화 메탄술포닐, 염화 4-톨루엔술포닐 등의 유기 할로겐화술포닐이나 염화아세틸 등의 할로겐화아실과 같은 히드록실기-활성화 시약으로 반응시켜 줌으로씨 실시될 수가 있다.

이 반응에 사용되는 염기 및 히드록실기-활성화시약의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 그렇지만, 통상, 염기 및 활성화 시약은 각각 식 (III) 의 화합물의 몰당 1 몰 내지 3 몰 정도, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰 정도의 비율로 사용된다. 반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 염기와 활성화 시약의 종류 및 양에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다. 그렇지만, 통상, 반응은 -20℃ 내지 50℃ 정도, 바람직하게는 대략 0℃ 내지 실온 정도의 비교적 낮은 범위내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 대략 10 분 내지 수 시간이면 완료될 수가 있다.

다음으로, 히록실기가 활성화되었던 식 (III) 의 화합물을 식 RHS 로 표시되는 상기의 화합물이나 그것의 염과 함께 디메틸포름아미드 등의 상기의 적합한 용매내에서 교반하고, 그리하여, 이 단계에서 의도한 목적하는 원하는 식 (II) 의 화합물들이 얻어질 수가 있다.

이 반응에 사용되는 식 RSH 로 표시되는 티올 화합물 또는 그것의 염의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 그렇지만, 통상, 그 화합물이나 그것의 염은 히드록실기가 활성화되었던 화합물의 몰당 1 몰 내지 8 몰 정도, 바람직하게는 1 몰 내지 6 몰 정도의 비율로 사용된다. 반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 티올 화합물이나 그것의 염의 종류와 양에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다. 그렇지만, 통상, 반응은 대략 0℃ 내지 150℃ 정도, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 정도의 범위 내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 대략 10 분 내지 수 시간이면 완료될 수가 있다.

(ii) 식 (III) 의 화합물의 식 (II) 의 화합물로의 전환은 식 (III) 의 화합물을 디(저급)알킬아조디카르복실산염, 트리페닐포스핀 그리고 RSH 로 표시되는 상기의 화합물로 반응시킴으로써도 수행 될 수가 있다.

여기서 사용되는 디(저급)알킬아조디카르복실산염의 예로는 디에틸아조디카르복실산염과 디이소프로필아조디카르복실산염을 포함한다.

RSH 로 표시되는 화합물에 관해서는, 위의 (i) 에서 언급된 화합물들이 사용될 수가 있다.

반응은 식 (III) 의 화합들과 디(저급)알킬아조디카르복실산염, 트리페닐포스핀 그리고 RSH 로 표시되는 화합물을 함께 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르형 용매와 같은 상기의 적합한 용매내에서 교반함으로써 수행될 수가 있다.

이 반응에 사용되는 디(저급)알킬아조디카르복실산염, 트리페닐포스핀 그리고 RSH 로 표시되는 화합물의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 그렇지만, 통상, 이들 화합물들은 각각 식 (III) 의 화합물의 몰당 대략 1 몰 내지 3 몰 정도, 바람직하게는 대략 1 몰 내지 2 몰 정도의 비율로 사용된다. 반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 시약 및 화합물들의 종류와 양에 따라 적절하게 변화 시킬 수 있다. 그렇지만, 통상, 반응은 대략 -20℃ 내지 50℃ 정도, 바람직하게는 대락 0℃ 내지 실온의 범위 내의 온도에서 수행 되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 대략 10 분 내지 수 시간이면 완료될 수가 있다.

방법 (i) 또는 (ii) 의 어느 방법이 수행되든, 반응액은 필요하다면 추출, 세척, 용매 증발, 칼럼 또는 얇은-층 크로마토그라피 또는 재결정법 등의 종래의 정제 수단을 거치게 할 수 있으며, 그러면 식 (II) 의 화합물들이 분리, 정제될 수가 있다. 게다가, 또한 상기의 유기산이나 무기산과 함께 적합한 용매내에서 교반하면, 식 (II) 의 화합물이 적절한 산 부가 염의 형태로 분리될 수가 있다.

그리하여 얻어진 식 (II) 의 화합물들도 역시 이제까지 다른 어떤 문헌에도 언급된 적이 없는 새로운 화합물들이며, 본 발명의 일부를 구성한다.

단계 (e)

이 단계에서는, 상기의 단계 (d) 에서 얻어진 식 (II) 의 3-머캅토-1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘 유도체들 또는 그것의 산 부가염들이, 그것들로부터 R 기가 절단됨에 의하여, 본 발명의 식 (I) 의 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 또는 그것의 산 부가 염들로 전환된다.

식 (II) 의 화합물들로부터 R 기는 상기의 가수분해 등의 가용매분해 반응에 의해서, 혹은 다음의 가수소분해 반응에 의해서 절단될 수가 있다.

가수소분해는 식 (II) 의 화합물들을, 예를 들어, 아세트산염 완충액, 모르폴리노프로판술폰산-수산화나트륨 완충액 또는 인산염 완충액과 같은 pH 5-7의 완충액 ; 이들 완충액들과 알코올성 용매로 구성된 혼합 용매에서 ; 혹은 각각 인산 디포타슘, 탄산수소나트륨, 기타 등등을 함유하는 테트라히드로푸란-물, 테트라히드로푸란-에탄올-물, 디옥산-물, 디옥산-에탄올-물, n-부탈올-물과 같은 혼합 용매에서 ;대략 1 기압 내지 4 기압의 수소를 사용하면서, 산화 백금, 팔라듐-활성화 탄소 또는 수산화 팔라듐-활성화 탄소와 같은 수소첨가 촉매의 존재하에서, 대략 0℃ 내지 50℃ 정도의 범위 내의 온도에서, 대략 0.25 시간 내지 5 시간 동안 처리하는 방법으로 실시될 수가 있다.

상기 단계로 본 발명의 식 (I) 의 화합물이 좋은 수율로 얻어진다. 반응액은 필요하다면 추출, 세척, 용매 증발, 칼럼 또는 얇은-층 크로마토그라피 또는 재결정법 등의 종래의 정제 수단을 거치게할 수 있으며, 그러면 식 (I) 의 화합물이 분리, 정제될 수가 있다.

방법 B :

두번째로 제안된 방법에서는, 식 (I) 의 화합물은 식 (VII) 의 화합물 (2-할로메틸아지리딘으로부터 상기의 방식에 의해 만들어질 수가 있음) 로부터 다음의도식 (B) 에 나타낸 반응 경로에 의해 생성된다.

다음에 기술되는 내용에서, 도식 (B) 에 나타낸 방법이 각 단계에 따라서 상세히 설명된다 :

단계 (a)

이 단계에서, 식 (VII) 의 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄올 1, 3-티아졸리딘-2-티온과 반응을 시키면 식 (VI) 의 2-(아제티딘-3-일티오)-1, 3-히아졸린이 생성된다.

이 반응은 식 (VII) 의 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄과 1, 3-티아졸리딘-2-티온을 상기의 적합한 용매에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란에서, 그리고 바람직하게는 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속이나 소듐 메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드와 같은 상기의 적합한 염기의 존재하에서 교반함으로써 실시될 수가 있다.

이 반응에 사용되는 1, 3-티아졸리딘-2-티온 및 염기의 양은 특별히 제한되어 있기 않다. 그렇지만, 통상, 그것들은 각각 식 (VII) 의 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄의 몰당 대략 1 몰 내지 3 몰 정도, 바람직하게는 대략 1 몰 내지 1.5 몰 정도의 비율로 사용된다.

반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 1, 3-티아졸리딘-2-티온 및 염기의 종류와 양에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다. 그렇지만, 통상, 반응은 대략 -78℃ 내지 100℃ 정도, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온의 범위 내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 대략 1 시간 내지 24 시간 정도면 완료될 수가 있다.

상기 단계로 식 (VI) 의 화합물이 좋은 수율로 얻어진다. 반응액은 필요하다면 추출, 세척, 용매 증발, 칼럼 또는 얇은-층 크로마토그라피 또는 재결정법 등의 종래의 정제 수단을 거치게 할 수 있으며, 그러면 식 (VI) 의 화합물이 분리, 정제될 수가 있다.

게다가, 상기의 유기산이나 무기산과 함께 적합한 용매내에서 교반하면, 식 (VI) 의 화합물이 적합한 산 부가 염으로서 분리될 수가 있다.

얻어지는 식 (VI) 의 화합물은 이제까지 다른 어떤 문헌에도 언급된 적이 없는 새로운 화합물이며, 본 발명의 일부를 구성한다.

단계 (b)

이 단계에서는, 상기의 딘계 (a) 에서 얻어진 식 (VI) 의 2-(아제티딘-3-일티오)-1, 3-티아졸린이 본 발명에 따라 산으로 처리되며, 그리하여, 식 (I) 의 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘으로 전환된다.

이 반응은 상기 식 (VI) 의 화합물과 산을 상기의 적합한 용매내에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란내에서 교반함으로써 수행될 수가 있다. 상기의 산의 예로는 식 (I) 의 화합물의 산 부가염을 형성시키는 것으로 위에 언급된 유기산 및 무기산들이 포함된다. 그것들 중에서도 메틸술폰산과 같은 저급 알킬술폰산들을 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응에서 사용되는 산의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 그렇지만, 통상, 그것은 식 (VI) 의 화합물의 몰당 대략 0.1 몰 내지 3 몰 정도, 바람직하게는 대략 0.1 몰 내지 1 몰 정도의 비율로 사용된다. 반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 산의 종류와 양에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다. 그렇지만, 통상, 반응은 실온 내지 100℃ 정도, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 정도의 범위 내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 대략 10분 내지 수 시간 정도면 완료될 수가 있다.

상기 단계로 식 (I) 의 화합물이 좋은 수율로 얻어진다. 반응액은 필요하다면 추출, 세척, 용매 증발, 칼럼 또는 얇은-층 크로마토그라피 또는 재결정법 등의 통상의 정제 수단을 거치게 할 수 있으며, 그러면 식 (I) 의 화합물이 분리, 정제될 수가 있다.

방법 C :

세 번째로 제안된 방법에서는, 식 (I) 의 화합물은 식 (VII) 의 화합물 (2-할로메틸아지리딘으로부터 상기의 방식에 의해 만들어질 수가 있음) 로부터 다음의 도식 (C) 에 나타낸 반응 경로에 의해 생성된다.

다음에 기술되는 내용에서, 도식 (C)에 나타낸 방법이 각 단계에 따라서 상세히 설명된다.

단계 (a)

이 단계에서는, 식 (VII) 의 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄이 식 (VIII) 의 3-머캅토아제티딘으로 전환된다.

상기 반응은 식 (VII) 의 화합물을 식 RSH 로 표시되는 앞서 말한 화합물이나 그것의 염들과 함께 위에 언급된 것과 같은 적합한 용매내에서 교반함으로써 수행될 수가 있다.

식 RSH 로 표시되는 화합물이나 그것의 염들의 예로는 위에 언급된 화합물이 포함된다. 이들 중에서도 R 이 저급 알카노일기나 치환성 벤조일기 또는 비치환성 벤조일기를 표시하는 것인 화합물들, 또는 나트륨, 칼륨이 함유된 그것의 염들을 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응에서 식 (VII) 의 화합물과의 반응에 사용되는 화합물 RSH 의 양은 특별히 제한되어 있지 않다. 그렇지만, 통상, 그것은 식 (VII) 의 화합물의 몰당 대략 1 몰 내지 5 몰 정도, 바람직하게는 대략 1 몰 내지 3 몰 정도의 비율로 사용된다. 반응 온도는 엄격히 제한되어 있지 않고, 화합물 RSH 의 종류 및 양에 따라 직절하게 변화시킬 수 있다. 그렇지만, 통상, 반응은 대략 -78℃ 내지 80℃ 정도, 바람직하게는 -50℃ 내지 실온의 범위 내의 온도에서 수행되는 것이 적합하며, 그러한 조건하에서는, 반응은 대략 10 분 내지 수 시간이면 완료될 수가 있다.

다음으로, 상기 반응에서 얻어진 화합물로부터 R 기를 절단하기 위한 반응은상기의 방법 A 의 단계 (e) 에 나타낸 방법에 따라 수행될 수가 있다.

부수적으로, 상기 반응이 R 이 아실기인 티올 화합물을 출발물질로 사용하여 실시되는 경우, 그러한 상황하에서는 식 (VII) 의 화합물에 대해 2 몰 당량의 R 기가 가하여 진다 (참조 : 나중에 언급되는 실시예 9). 그렇지만, 이 경우에, R 기는 또한 상기의 방법 A 의 단계 (e) 에 나타낸 방법에 따라 절단될 수도 있다. (참조 : 나중에 언급되는 실시예 10).

상기 단계로 식 (VIII) 의 화합물이 좋은 수율로 얻어진다. 반응액은 필요하다면 추출, 세척, 용매 증발, 칼럼 또는 얇은-층 크로마토그라피 또는 재결정법 등의 종래의 정제 수단을 거치게 할 수 있으며, 그러면 식 (VIII) 의 화합물이 분리, 정제될 수가 있다. 게다가, 상기의 유기산 또는 무기산과 함께 적합한 용매내에서 교반하면, 식 (VIII) 의 화합물이 적합한 산 부가 염으로서 분리될 수가 있다.

단계 (b)

이 단계에서는, 상기의 단계 (a) 에서 얻어지는 식 (VIII) 의 화합물을 본 발명에 따라 상기의 식 (V) 의 2-치환-1, 3-티아졸린 유도체들과 반응을 시키며, 그리하여, 식 (I) 의 화합물이 생성된다.

이 단계는 상기의 방법 A 의 단계 (c) 의 방법 (i) 나 방법 (ii) 와 같은 방식으로 실시될 수가 있다.

방법 (i) 또는 (ii) 의 어느 방법이 사용되든, 반응액은 필요하다면 추출, 세척, 용매 증발, 칼럼 또는 얇은-층 크로마토그라피 또는 재결정법 등의 종래의 정제 수단을 거치게 할 수 있으며, 그러면 식 (I) 의 화합물이 분리, 정제될 수가있다.

상기의 유기산이나 무기산과 함께 적합한 용매내에서 교반하면, 상기의 방법 A 내지 C 에 의해 얻어지는 식 (I) 의 화합물이 산 부가 염들의 형태로 분리될 수가 있다. 그리하여 얻어지는 산부가 염들 중에서도, 무기산의, 특히 염산의 염이 하기의 실시예들에 나타난 바와 같이 우수한 저장 안정성을 갖는 결정의 형태로 용이하게 얻어질 수가 있으며, 장기간 보관용의 합성 중간물질로서 아주 유용하다.

상기의 방식으로 하여, 본 발명에서 목적하는 식 (I) 의 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸릴-2-일) 아제티딘이나 그것의 산 부가 염들이 생성될 수가 있다.

하기의 실시예 13 에서 구체적으로 설명되고 있는 바와 같이, 하기의 도식 (D) 에 본 발명으로 제공되는 식 (I) 의 화합물이 사용된다면, 우수한 항균 활성을 갖는 그리고 에스테르화된 것일 경우 경구 투여가능하게 되는 식 (IX) 의 카르바페넴 화합물이, 좋은 수율로 얻어질 수가 있다.

다음에 기술되는 내용에서, 본 발명은 실시예, 제조 실시예 그리고 실험실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다. 그렇지만, 본 발명이 다음에 기술되는 설명으로 제한되는 것은 결코 아니다.

덧붙여서, 기술되는 설명에 나오는 기호들은 다음의 의미를 갖는 것이다 :

Ac : 아세틸

PNB : p-니트로벤질

실시예 1

디에틸에테르 110 ml 에 94 ml 의 브롬을 녹인 용액에, 알릴아민 (1) 80 g 을 15℃ 이하의 온도에서 한 방울씩 첨가하였고, 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에, 침적되었던 결정을 여과에 의해 취득하였으며, 55 ml 의 디에틸에테르로 씻어 주었고, 그 다음에, 진공 건조를 시켰으며, 그리하여, 브롬화수소산 2-브로모메틸아지리딘 (2) 302.6g (수율 : 99.6 %) 이 얻어졌다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ : 3.35 (dd, 1H, J=9.89Hz, 14.19Hz), 3.71 (dd, 1H, J=3.30Hz, 14.19Hz), 3.86 (dd, 1H, J=8.58Hz, 10.89Hz), 4.01 (dd, 1H, J=4.62Hz, 10.89Hz), 4.4 - 4.6 (m, 1H)

실시예 2

9.64 ml 의 염화 술푸릴과 촉매량의 요오드가 용해되어 있는 900 ml 의 디클로로메탄 건조 용액을 40℃ 에서 환류시켰고, 이 용액에, 7.6 ml 의 알릴아민 (1) 이 용해되어 있는 100 ml 의 디클로로메탄 건조 용액를 한방울씩 첨가하였으며, 첨가를 끝낸 후에는, 그 용액을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응액을 계속 그대로 두어서 실온이 되게 하였고, 그리고나서, 여과에 의해 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 n-헥산으로 씻어 주었으며, 그 다음에, 진공 건조를 시켰고, 그리하여, 염산 2-클로로메틸아지리딘 8.37 g (수율 : 65.8 %) 이 얻어졌다.

¹H-NMR (D₂O) δ : 3.26 (dd, 1H, J=9.57Hz, 13.85Hz), 3.53 (dd, 1H, J=3.30Hz, 13.85Hz), 3.78 (dd, 1H, J=6.60Hz, 12.21Hz), 3.88 (dd, 1H, J=4.95Hz, 12.21Hz), 4.38 - 4.47 (m, 1H)

실시예 3

위의 실시예 2 에서 얻어진 염화수소산 2-클로로메틸아지리딘 (3) 1.28g 이 함유된 테트라히드로푸란 현탁액 25 ml 를 -78℃ 의 질소 대기 내에서 교반하였고, 이 용액에, n-부틸리튬 21 mmol 을 5 분간에 걸쳐서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후에는, 그 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였으며, 실온에 이를 때까지 그대로 두면서, 10 분간 더 교반하였다. 그 반응액에, 수산화 칼륨 50 % 수용액 2 ml 를 침가하였고, 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응액를 정상 압력하에서 증류하였고, 그리하여, 대략 51℃ 의 비등점을 갖는 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄 (4) 이 얻어졌다. 얻어진 증류물은 수산화 칼륨 및 탄산 칼륨으로 건조시켰고, 그리고 나서, -40℃ 까지 냉각시켰으며, 그 증류물에, 1.13 ml 의 포름산이 함유된 5 ml 의 테트라히드로푸란 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과로 생기는 용액은 계속 그대로 두어 실온에 이르게 하였고, 그리고 나서, 18 시간 동안 더 교반하였으며, 그 다음에, 그 용매를 감압하에서 농축시켰고, 이 용액에, 진한 염산 60 mmol 이 함유된 메탄올 용액 16를 0℃에서 첨가하였으며, 그 후에, 그 용액을 20 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 용매를 진공 상태에서 증발시켰으며, 그리하여, 염산 3-히드록시아제티딘 570 mg (수율 52.0 %)이 무색의 바늘 결정의형태로 얻어졌다.

¹H-NMR (D₂O) δ : 4.0-4.3 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4,6-4.8 (m, 1H)

실시예 4

(i) 위의 실시예 3 에서 얻어진 염산 3-히드록시아제티딘 (5) 7.95 g 이 함유된 무수 매탄올 용액 73 ml 에, 탄산수소 칼륨 5.09 g 을 실온에서 첨가하였고, 그리고 나서, 2-(메틸티오)-1, 3-티아졸린 9.67 g 을 한 방울씩 가하였으며, 그 다음에, 그 결과로 생기는 용액을 20 시간 동안 가열, 환류시켰다. 반응액을 그대로 두어서 실온에 이르게 한 후, 탄산수소 칼륨 3.63 g 을 더 첨가하였고, 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에, 침전물은 여과에 의해 제거하였고, 용매는 진공 상태에서 증발시켰으며, 얻어진 잔류물에, 테트라히드로푸란 100 ml 가하였고, 그 결과로 생기는 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용성의 물질은 여과에 의해 제거하였고, 용매는 진공 상태에서 증발시켰으며, 그 다음에, 잔류물을 가지고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피 (용출액 : 클로로포름-메탄올) 를 하였으며, 그리하여, 무색 결정의 형태로 3-히드록시-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 (6) 8.23 g (수율 : 71.5 %) 이 얻어졌다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.356 (t, 2H, J=7.26Hz), 3.70 ∼ 4.00 (m, 4H), 4.211 (t, 2H, J=8.21Hz), 4.622 ∼ 4.705 (m, 1H), 4.971 (s, 1H)

(ii) 염산 3-히드록시아제티딘 (5) 219 mg 이 함유된 무수 아세토니트릴 1.5 ml 용액을 질소의 흐름 속에서 0℃ 까지 냉각시켰고, 이 용액에, 트리에틸아민 0.31 ml 를 그리고 그 다음에 클로로에틸이소티오시안산염 250 mg 이 함유된 무수 아세토니트릴 용액 0.3 ml 를 첨가하였으며, 그 결과로 생기는 용액을 동일 온도에서, 30 분간 교반하였고, 실온에 이를 때까지 그대로 둔 다음, 그 용액을 2 시간 동안 더 교반하였다. 그 다음에는, 그 반응액에 디클로로 메탄을 첨가하였고, 그 결과로 생기는 용액을 탄산 칼륨의 포화 수용액으로 씻어 주었으며, 그후, 디클로로메탄층을 황산 마그네슘으로 건조시켰고, 그리고 나서 감압하에서 농축시켰으며, 그리하여, 무색의 바늘 결정의 형태로 3-히드록시-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 (6) 300 mg (수율 : 95 %) 이 얻어졌다.

이 생성물의 NMR 스펙트럼은 위의 (i) 에서 얻어진 생성물의 그것과 아주 똑같았다.

실시예 5

(i) 위의 실시예 4 에서 얻어진 3-히드록시-1-(1, 3-티아졸린-2-일) 아제티딘 (6) 790 mg 이 함유된 무수 테트라히드로푸란 현탁액 2ml 에, 그 현탁액을 얼음으로 냉각시켜 주면서 N, N-디메틸아미노피리딘 6 mg 을 첨가하였고, 그 후에, 현탁액을 얼음으로 냉각시켜 주면서, 557 mg 의 트리에틸아민과 575 mg 의 염화 메실을 한 방울씩 첨가하였고, 그 결과로 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 40 분간 교반하였다. 반응이 끝난 후, 용매는 진공 상태에서 증발 시켰고, 그 결과의 잔류물에, 아세트산 에틸을 첨가하였으며, 그 결과로 생성되는 혼합물은 탄산수소 나트륨의 포화 수용액으로 씻어 주었다. 그리고 나서, 그 결과의 수성층을 아세트산 에틸로 더욱 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매는 진공 상태에서 증발시켰으며, 잔류물을 가지고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피 (용출액 : 클로로포름-메탄올) 를 하였으며, 그리하여, 무색 결정의 형태로 3-메실옥시-1-(1, 3-티아졸린-2-일) 아제티딘 995 mg (수율 : 84.3 %) 이 얻어졌다.

¹H-NMR (CDCl₃, 270MHz, ppm) δ : 3.07 (s, 3H), 3.39 (t, 2H, J=7.6Hz), 4.03 (t, 2H, J=7.6Hz), 4.14-4.19 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 5.28-3.33 (m, 1H)

다음에, 위의 반응에서 얻어진 3-메실옥시-1-(1, 3-티아졸린-2-일) 아제티딘 118 mg 이 함유된 무수 디메틸포름아미드 용액 1 ml 에, 실온에서 티오아세트산 칼륨 228 mg 을 가하였고, 그 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 용매는 진공 상태에서 증발시켰고, 그 다음에, 아세트산 에틸을 첨가한후, 용액을 탄산수소 칼륨의 포화 수용액으로 씻어 주었으며, 그리고 나서, 수성층을 아세트산 에틸로 역추출을 하였다. 얻어지는 유기층은 황산 마그네슘으로 건조시켰고, 그 잔류물을 가지고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피 (용출액 : 클로로포름) 를 하였으며, 그리하여, 연황색의 유성 (油性) 물질의 형태로 3-아세틸티오-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 (7) 88 mg (수율 : 81.2 %) 이 얻어졌다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.333 (s, 3H), 3.352 (t, 2H, J=7.26Hz), 3.885 (dd, 2H, J=8.24, 5.28Hz), 4.012(t, 2H, J=7.26Hz), 4.250 ∼ 4.374(m, 1H), 4.426(t, 2H, J=8.25Hz)

(ii) 트리페닐포스핀 2 몰 당량 및 디에틸아조디카로복실산염 2 몰 당량이 함유된 테트라히드로푸란 용액 10 ml 에, 얼음으로 냉각시켜 주면서, 119 mg 의 3-히드록시-1-(1, 3-티아졸린-1-일)아제티딘(6) 과 2 몰 당량의 티오아세트산을 첨가하였고, 그 결과의 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 1 시간 더 교반해 주었다. 반응액의 용매는 진공상태에서 증발시켰고, 얻어지는 잔류물을 가지고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피 (용출액 : 클로로포름-에탄올) 를 하였으며, 그리하여, 3-아세틸티오-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 (7) 107 mg (수율 : 65 %) 이 얻어졌다.

실시예 6

58.3 ml 의 이소프로필알코올에 위의 실시예 5 에서 얻어진 3-아세틸티오-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 (7) 12.98 g 을 녹였고, 얼음으로 냉각시켜 주고 있는 그 결과의 용액에, 수산화 칼륨의 메탄올 용액 (1.69 N) 37.3 ml 를 첨가하였으며, 그 결과의 용액을 10 분간 교반하였다. 그리고 나서, 같은 온도에서, 메탄올중 염산 용액 (2N) 66 ml 를 상기 용액에 첨가시켜 줌으로써 냉각될 수 있게 하였고, 그 결과의 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한 후, 불용성의 물질들은 여과에 의해 제거시켰다. 여과물을 농축시켜 얻은 잔류물은 이소프로필알코올 39 ml 에 녹였고, 불용성의 물질들은 여과에 의해 제거시킨 후, 여과물을 농축하였다. 얻어진 잔류물에, n-부탄올 58.3 ml 를 첨가하여 그 잔류물이 농축될 수 있도록 하였으며, 그리하여, 황백색의 고체의 형태로 염화수소산 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘이 얻어졌다.

이 고형물에, 아세토니트릴 22.8 ml 를 첨가하였고, 그 결과의 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하여 그 혼합물이 용해될 수 있게 하였으며, 그리고 나서, 아세톤 113.4 ml 를 30 분 동안에 걸쳐서 한 방울씩 첨가하였다. 그리고 나서, 추가로 더 아세톤 113.4 ml 를 15 분간에 걸쳐서 한방울씩 첨가하였으며, 그리고 나서,그 결과의 용액을 30 분 동안 얼음으로 냉각시키면서 교반했다. 침적된 고형물은 여과에 의해 얻었고, 150 ml 의 아세톤으로 씻어 주었으며, 그 다음에 감압하에서 하루 동안 건조시켰으며, 그리하여, 무색의 바늘 결정의 형태로 염산 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 10.41 g (순도 : 97.5 % ; 수율 : 80.3 %) 이 얻어졌다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.57 (d, 1H, J=8.2Hz), 3.59 (t, 2H, J=7.4Hz), 4.02-4.18 (m, 4H), 4.63 (t, 2H, J=7.4Hz), 5.19-5.26 (m, 1H), 12.19 (s, 1H)

이 생성물은 편광 현미경 관찰에 의해 결정인 것으로 확인 되었다. 게다가, 분말 X-선 회절 패턴에서는, 다음의 격자 간격(d) (단위 : Å) 의 각각에서 특유의 피이크가 나타났다.

7.32, 5.96, 5.04, 5.00, 4.90. 4.44, 4.23, 4.08, 3.79, 3.71, 3.66, 3.29, 3.14, 3.10, 2.98, 2.91, 2.82, 2.55, 2.50

부수적으로, 위의 결정여과물과 아세톤세척물들을 농축시켰고, 그 결과로서 생기는 잔류물을 10 ml 의 n-부탄올에 녹였으며 그리고 나서 다시 농축시켰고, 그다음에, 감압하에서 하루 동안 건조시켰다. 얻어진 오렌지색의 고형물 1.7 g 에, 아세토니트릴 1.7 ml 를 첨가하였고, 그 결과로시 생기는 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하여 그것이 용해될 수 있도록 하였으며, 그 결과로서 생기는 용액에, 아세톤 17 ml 를 15 분 동안에 걸쳐서 한 방울씩 첨가하였고, 그 용액을 30 분간 얼음으로 냉각시키면서 교반하였고, 그리하여, 무색의 바늘 결정의 형태로 염산 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일) 아제티딘 1.2 g (순도 : 89.3 % ; 수율 : 8.5 %) 이 얻어졌다.

실시예 7

위의 실시예 1 에서 얻어진 브롬화수소산 B-브로모메틸아지리딘 1.00 g 이 함유된 건조 테트라히드로푸란 현탁액 12 ml 에, -78℃ 에서 n-부틸리튬 5.94 ml (1.63 M) 를 한 방울씩 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응액은 물중탕 (90℃) 에서 정상 압력하에서 증류시켰고, 증발 분획물 각각을 받아 내었으며, 그리하여, 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄 (4)이 테트라히드로푸란에 용해된 용액이 얻어졌다.

한편, 얼음으로 냉각시켜 주고 있는, 1, 3-티아졸린-2-티온 550 mg (4.61 mmol) 이 함유된 건조 테트라히드로푸란 용액 5 ml 에, 수소화 나트륨 181 mg (55 %) 을 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에, 위의 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄의 테트라히드로푸란 용액을 -75℃에서한 방울씩 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였고, 그 다음에 반응액을 가지고 고성능 액체 크로마토그라피를 하였으며, 그리하여, 2-(아제티딘-3-일티오)-1, 3-티아졸리딘 (9) 이 얻어졌다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ : 3.32 (t, 2H, J=8Hz), 3.46 (dd, 2H, J=6Hz, 10Hz), 3.90 (dd, 2H, J=8Hz, 10Hz), 4.06 (t, 2H, J=8Hz), 4.3-4.5 (m, 1H)

실시예 8

위의 실시예 7 에서 얻어진 2-(아제티딘-3-일티오)-1, 3-티아졸리딘 (9) 이 함유된 무수 테트라히드로푸란 용액에 메틸술폰산 0.329 ml 를 첨가하였고, 다음에, 용매를 감압하에서 농축시켰고, 그 얻어지는 용액에, 메탄올을 첨가하였으며, 그 결과로서 생기는 용액을 3 시간 동안 가열, 환류시켰다. 반응이 끝난후, 용매는 증류제거시켰고, 잔류물을 가지고 고성능 액체 크로마토그라피에 의해 분리, 정제하였으며, 그리하여, 본 발명의 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸릴-2-일)아제티딘 (10) 186 mg (수율 : 23.2 %) 이 얻어졌다.

위의 화합물 (10) 을 염[화수소]산으로 처리함으로써 얻어진 염[화수소]산염의 NMR 스펙트럼은 위의 실시예 6 에서 얻어진 화합물 (8) 의 그것과 아주 똑같았다.

실시예 9

위의 실시예 1 에서 얻어진 브롬화수소산 2-브로모메틸아지리딘 (2) 2.00 g 의 사용으로, 위의 실시예 7 에서와 똑같은 방법에 의해 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄 (4) 의 테트라히드로푸란 용액이 생성되었다. 다음에, 티오아세트산 1.32 ml 가 함유된 건조 테트라히드로푸란 용액 5 ml 에, 화합물 (4) 의 테트라히드로푸란 용액을 -40℃ 이하의 온도에서 한 방울씩 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 용매는 증류제거하였고, 잔류물을 가지고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출액 : 클로로포름-아세톤) 에 의해 분리, 정제하었으며, 그리하여, 1-아세틸-3-아세틸티오아제티딘 (11) 828 mg (수율 : 51.8 %) 가 얻어졌다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.87 (s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.89 (dd, 1/2 X 2H, J=5Hz, 10Hz), 4.01 (dd, 1/2 X 2H, J=5Hz, 9Hz), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.42 (t, 1/2 X 2H, J=10Hz), 4.61 (t, 1/2 X 2H, J=10Hz)

실시예 10

위의 실시예 9 에서 얻어진 1-아세틸-3-아세틸티오아제티딘(11) 104 mg 에, 2.6 N 염산 1.0 ml 를 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 용액을 1 시간 동안 가열, 환류시켰다. 반응이 끝난 후, 물을 첨가하였고, 그 용액을 에틸아세트산염으로 씻어 주었으며, 그리고 나서, 수성층을 진공 상태에서 증발시켰다. 얻어지는 잔류물은 진공 상태에서 건조시켰으며, 그리하여, 염화수소산 3-머캅토-아제티딘 (12) 71 mg (수율 : 94.4 %)이 얻여졌다.

¹H-NMR (D₂O) δ : 4.0-4.3 (m, 3H), 4.5-4.7 (m, 2H)

실시예 11

위의 실시예 2 에서 얻어진 염산 2-클로로메틸아지리딘 (3) 1.28 g 의 사용으로, 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄 (4)이 함유된 테트라히드로푸란 용액이 생성되었다. 이 용액을 수산화 칼륨과 탄산 칼륨으로 건조시킨 후, 티오아세트산 0.85 ml를 실온에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과로서 생기는 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축시켰고, 다음에, 3 N 염산 3.33 ml를 첨가하였으며, 그 결과로서 생기는 용액을 1 시간 동안 가열, 환류시켰다. 반응액은 그대로 두어 실온에 이르게 한 뒤, 30 ml 의 물을 거기에 첨가하였으며, 그 결과로서 생기는 용액은 에틸아세트산염으로 씻어 주었다. 분리에 의해 얻어지는 수성층과 유기층에서 추출되었던 수성층을 함께 모았고, 그 다음에, 용매를 진공 상태에서 증발시켰으며, 그리하여, 무색의 유성 물질의 형태로 염산 3-머캅토-아제티딘 (12) 913 mg (수율 : 72.7 %) 이 얻어졌다.

화합물 (12) 의 NMR 스펙트럼은 위의 실시에 10 에서 얻어진 화합물의 그것과 아주 똑같았다.

실시예 12

95 % 메탄올 (물 1 ml 함유) 중에 용해된 위의 실시예 11 에서 얻어진 염산 3-머캅토-아제티딘 (12) 22.7 mg 의 용액에, 2-(메틸티오)-1, 3-티아졸린 26.6 mg 과 트리페닐포스핀 5.2 mg 을 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 용액을 6 시간 동안 가열, 환류시켰다. 반응이 끝난 후, 용매는 진공 상태에서 증발시켰고, 그 얻어지는 잔류물은 0.1 N 염산에 용해시켰으며, 그 결과로서 생기는 혼합물은 에틸아세트산염으로 씻어 주었다. 얻어지는 수성층의 용매는 진공 상태에서 증발시켰고, 그 얻어진 잔류물을 가지고 고성능 액체 크로마토그라피에 의해 분리, 정제하였으며, 그리하여, 무색의 바늘 결정의 형태로 염화수소산 3-머캅토-1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘 29.1 mg (수율 : 73.4 %)이 생성되었다.

이 생성물의 NMR 스펙트럼은 위의 실시예 6 에서 얻어진 생성물의 그것과 아주 똑같았다.

실시예 13

건조 테트라히드로푸란 1.0 ml 중에 용해한 위의 실시예 10 에서 얻어진 염산 3-머캅토-아제티딘 (12) 63.3 mg 의 용액에, 실온에서 질소의 흐름 속에서 트리에틸아민 0.07 ml 를 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에, 건조 테트라히드로푸란 중에 용해한 2-클로로에틸이소티오시안산염 70.3 mg 의 용액을 한 방울씩 첨가하였으며, 그 결과로서 생기는 용액을 추가로 1 시간 더 교반하였다. 반응액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 메탄술폰산 0.04 ml 를 한 방울씩 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 용액을 30 분간 교반하였으며, 그 다음에, 용매는 진공 상태에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물에 건조 메탄올 1.0 ml 를 가하고, 그 결과로서 생기는 용액을 1 시간동안 가열, 환류시킨 후, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 가지고 얇은-층 크로마토그라피에 의해 분리, 정제하였으며, 그리하여, 무색의 유성 물질의 형태로 메탄술폰산 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 53.4 mg (수율 : 39.2 %) 이 얻어졌다.

실시예 14

(i) 물, 아세토니트릴 및 클로로포름으로 구성되는 혼합 용매 15 ml 에 염산 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 700 mg (위의 실시예 6 에서 얻어진 것임) 을 녹였고, 그 결과로서 생기는 용액에, p-니트로벤질 (1R, 5R, 6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산염 (14) 1668 mg 을 첨가하였다. 얼음으로 냉각시켜 주고 있는 상기 얻어진 용액에, 디이소프로필에틸아민 2.8 ml 를 질소의 흐름 속에서 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 반응액에, 에틸아세트산염을 첨가하였고, 그 결과로서 생기는 용액을 탄산수소 나트륨의 포화 수용액으로 그리고 염화 나트륨의 포화 수용액으로 씻어 주었고, 그 다음에, 용매는 진공 상태에서 증발시켰으며, 얻어지는 잔류물을 가지고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피 (용출액 : 클로로포름-아세톤) 를 하였으며, 그리하여, p-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠 -3-카르복실산염 (15) 1339 mg (수율 : 92 %) 이 생성되었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.235 (d. 3H, J=7.26Hz), 1.349 (d, 3H, J=6.27Hz), 3.160 (퀸테트, 1H, J=7.26Hz), 3.265 (dd, 1H. J=2.3, 6.26Hz), 3.367 (t, 2H, J=7.26Hz), 3.898 ∼ 4.038 (m, 4H), 4.071 ∼ 4.147 (m, 1H), 4.212 ∼ 4.278 (m, 2H), 4.372 (2H, J=7.92Hz), 5.255 및 5.517 (d (AB), 2H, J=13.85Hz), 7.665 (d, 2H, J=8.58Hz), 8.226 (d, 2H, J=8.58Hz)

(ii) 위의 반응 (i) 에서 얻어진 화합물 (15) 1339 mg 이 테트라히드로푸란 20 ml 에 용해된 용액에, 0.38 M 의 인산염 완충액 (pH 6.0) 60 ml 와 아연 분말 11.2 g 을 첨가하였고, 그 혼합물을 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응액을 셀라이트 (Celite) 로 여과시켜 불용성의 물질들이 제거될 수 있도록 하였고, 그 다음에, 여과액을 에틸아세트산염으로 씻어 준 후, pH 5.5 로 맞추어 주었다. 그리고 나서, 얻어진 용액은 감압하에서 농축시켰고, 이 농축액을 가지고 DiaionHP-40 (Mitsubishi Chemical Corporation 제품) 칼럼 크로마토그라피 (용출액 : 5 % 이소프로필알코올 수용액) 를 하였으며, 그리하여, 원하는 (1R, 5S, 6S)-2-[1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산염 (16) 861 mg (수율 : 87 %) 이 얻어졌다.

¹H-NMR (D₂O) δ : 1.093 (d, 3H, J=6.93Hz), 1.207 (d, 3H, J=6.27Hz), 3.05 ∼ 3.20 (m, 1H), 3.357 (dd, 1H, J=2.3, 5.94Hz), 3.558 (t, 2H, J=7.26Hz), 3.920 (t, 2H, J=7.26Hz), 4.00 ∼ 4.20 (m, 5H), 4.20 ∼ 4.30 (m, 1H), 4.60 ∼ 4.70 (m, 1H)

IR (KBr) : 1740, 1640, 1590 cm^-1

실험 실시예 1

위의 실시예 6 에서 얻어진 결정 형태의 염산 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘을 습기 제거된 상태의 실온에서 1 개월 동안 그대로 두었다. 결과적으로, 이 화합물의 순도는 전혀 변화가 없으며, 그것의 저장 안정성은 양호한 편인 것으로 확인되었다.

실험 실시예 2

본 발명의 화합물 (I) 을 합성 중간물질로 사용하여 실시예 14 에서 생성되었던 화합물 (16) 의 항균 활성이, 다음의 방법으로, 측정되었다.

(1) 시험 방법

일본 화학요법 학회의 표준 방법 [화학요법 (Chemotherapy), 제 29 권, 제 76 페이지 - 제 79 페이지 (1981 년)] 에 따른 아가 플레이트 희석법을 사용하였다. 구체적으로는, 시험 미생물이 함유된 뮐러-힐튼 (MH) 아가 액체 배지를 37℃ 에서 하룻밤 배양시켰고, 그 결과로서 생기는 배양 배지를 완충제-처리 식염 젤라틴 (BSG) 으로 희석시켜 시험 미생물의 농도가 대략 10⁶세포/ml 가 되게 하였다.

그리고 나서, 마이크로플랜터 (microplanter) 를 사용하여, 이 희석액을 각각 대략 5씩 시험 화합물이 함유된 MH 아가 배지에 접종시켰다. 그리하여, 37℃에서 18 시간 동안의 배양 후 시험 미생물의 성장이 전혀 관찰되지 않는 시험 화합물의 최소 농도를 최소 억제 농도 (MIC) 로 간주하였다. 덧붙여서, 여기서 사용된 시험 생물체들은 모두 표준 균주였다.

(2) 결과

위의 실험의 결과들은 다음의 표 1 에 나타나 있다.

본 발명이 제공하는 식 (I) 의 화합물들은 우수한 항균 활성을 갖는 카르바페넴 화합물의 중간물질들로서 유용하다는 것을 위의 결과로부터 알 수 있다.

Claims

아래의 식 (I) 로 표시되는 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘과 그것의 산 부가 염들 :
제 1 항에 있어서, 염의 형태는 결정인 것을 특징으로 하는 식 (I) 의 화합물의 산 부가 염들.
아래의 식 (II) 로 표시되는 3-머캅토-(1, 3-티아졸린-2-일) 아제티딘 유도체 또는 그것의 산 부가 염으로부터 R 기가 절단되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들의 제조 방법 :

(여기서 R 은 아실기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 표시함).
제 1 항의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기위한 방법으로서,

(a) 아래의 식 (III)

으로 표시되는 3-히드록시-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘의 히드록실기-활성화 유도체를 아래의 식

RSH

(여기서 R 은 아실기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 표시함)

으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염과 반응시키고,

(b) 그 결과로서 생기는 아래의 식 (II) 로 표시되는 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 유도체 또는 그것의 산 부가 염

(여기서 R 은 위에 정의한 바와 같음)

으로부터 R 기가 절단되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서,

(a) 아래의 식 (III)

으로 표시되는 3-히드록시-1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘을 디(저급)알킬아조디카르복실산염, 트리페닐포스핀 및 다음의 식

RSH

(여기서 R 은 아실기, 저급 알킬기 또는 아릴기 표시함)

으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염과 반응시키고,

(b) 그 결과로서 생기는 아래의 식 (II) 로 표시되는 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 유도체 또는 그것의 산 부가 염

(여기서 R 은 위에 정의한 바와 같음)

으로부터 R 기가 절단되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기위한 방법으로서, 아래의 식 (VI)

로 표시되는 2-(아제티딘-3-일티오)티아졸린을 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서, 아래의 식 (VIII)

로 표시되는 3-머캅토아제티딘을 아래의 식 (V)

(여기서 L 은 아지도기, 할로겐원자, 알카노일옥시기, 술포닐옥시기, 알콕시기 또는 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 이탈기를 표시함)

으로 표시되는 2-치환기, 3-티아졸린 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서, 아래의 식 (VIII)

로 표시되는 3-머캅토아제티딘을 할로에틸이소티오시안산염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서,

(a) 아래의 식 (VII)

로 표시되는 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄을 아래의 식

RSH

(여기서 R 은 아실기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 표시함)

으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염과 반응시킨 후, 그 결과로서 생기는 화합물로부터 R 기를 절단시키고,

(b) 그 결과로 얻어진 아래의 식 (VIII)

로 표시되는 3-머캅토아제티딘을 아래의 식 (V)

(여기서 L 은 아지도기, 할로겐원자, 알카노일옥시기, 술포닐옥시기, 알콕시기 또는 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 이탈기를 표시함)

로 표시되는 2-치환-1, 3-티아졸린 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서,

(a) 아래의 식 (VII)

로 표시되는 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄DHF 아래의 TLR

RSH

(여기서 R 은 아실기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 표시함)

으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염과 반응시킨 후, 그 결과로 생기는 화합물로부터 R 기를 절단시키고,

(b) 그 결과로 얻어진 아래의 식 (VIII)

로 표시되는 3-머캅토아제티딘을 할로에틸이소티오시안산염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
아래의 식 (II) 로 표시되는 3-머캅토-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘 유도체들 또는 그것의 산 부가 염들:

(여기서 R 은 아실기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 표시함).
제 11 항의 식 (II) 로 표시되는 화합물들 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서, 아래의 식 (III)

으로 표시되는 3-히드록시-1-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘의 히드록실기-활성화유도체를 아래의 식

RSH

(여기서 R 은 아실기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 표시함)

으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
아래의 식 (III) 으로 표시되는 3-히드록시-(1, 3-티아졸린-2-일)아제티딘과 그것의 산 부가 염들 :
제 13 항의 식 (III) 으로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서, 아래의 식 (IV)

로 표시되는 3-히드록시아제티딘을 아래의 식 (V)

(여기서 L 은 아지도기, 할로겐원자, 알카노일옥시기, 술포닐옥시기, 알콕시기 또는 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 이탈기를 표시함)

로 표시되는 2-치환-1, 3-티아졸린 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항의 식 (III) 으로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서, 아래의 식 (IV)

로 표시되는 화합물을 할로에틸이소티오시안산염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항의 식 (III) 으로 표시되는 화합물과 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서,

(a) 아래의 식 (VII)

로 표시되는 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄을 카르복실산과 반응시킨 후, 그 결과로 얻어진 화합물을 가용매분해시키고,

(b) 그 결과로 생기는 아래의 식 (IV)

로 표시되는 3-히드록시아제티딘을 아래의 식 (V)

(여기서 L 은 아지도기, 할로겐원자, 알카노일옥시기, 술포닐옥시기, 알콕시기 또는 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 이탈기를 표시함)

로 표시되는 2-치환-1, 3-티아졸린 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항의 식 (III) 으로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서,

(a) 아래의 식 (VII)

로 표시되는 1-아자비시클로[1, 1, 0]부탄을 카르복실산과 반응시킨 후, 그 결과로 생기는 화합물을 가용매분해시키고,

(b) 그 결과로 얻어진 아래의 식 (IV)

로 표시되는 3-히드록시아제티딘을 할로에틸이소티오시안산염과 반응시키는 것을특징으로 하는 방법.
아래의 식 (VI) 으로 표시되는 2-(아제티딘-3-일티오)티아졸린과 그것의 산 부가 염들 :
제 18 항의 식 (VI) 으로 표시되는 화합물 또는 그것의 산 부가 염들을 제조하기 위한 방법으로서, 아래의 식 (VII)

로 표시되는 1-아자비시클로[1. 1. 0]부탄을 1, 3-티아졸리딘-2-티온과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 카르바페넴 화합물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 3-머캅토-1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘또는 그것의 산 부가염.