HU223477B1 - Új azetidin-intermedier - Google Patents
Új azetidin-intermedier Download PDFInfo
- Publication number
- HU223477B1 HU223477B1 HU0203892A HU0203892A HU223477B1 HU 223477 B1 HU223477 B1 HU 223477B1 HU 0203892 A HU0203892 A HU 0203892A HU 0203892 A HU0203892 A HU 0203892A HU 223477 B1 HU223477 B1 HU 223477B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- acid
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány a (III) képletű 3-hidroxi-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidinreés savaddíciós sóira, valamint a vegyület előállítására szolgálóeljárásokra vonatkozik. A vegyület fontos intermedier az erősbaktériumellenes hatású karbape- nemszármazékok előállításához. ŕ
Description
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 223 477 Β1
A találmány új intermedierre vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új azetidinszármazékra vonatkozik, amely fontos intermedier bizonyos orálisan adagolható karbapenemvegyületek előállításához, amely utóbbiak erős baktériumellenes hatással rendelkeznek. A találmány vonatkozik az új vegyület savaddíciós sóira, valamint a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is.
Számos olyan vegyület ismert, amely az úgynevezett karbapenemvázzal rendelkezik, és ezek közül számos vegyületről leírták, hogy kiváló baktériumellenes hatással rendelkezik. Mivel azonban ezeknek a vegyületeknek a tápcsatornából igen alacsony a felszívódóképessége, a legtöbb karbapenemvegyületet klinikailag csak injekció formájában lehet adagolni.
Gyógyászati szempontból, és főként a beteg szempontjából a klinikai gyakorlatban kívánatos, ha a gyógyszerek adagolására többféle út áll rendelkezésre. Az injekcióval összehasonlítva az orálisan adagolható hatóanyagok különösen előnyösek és klinikai szempontból nagyon hasznosak, mivel ezeket könnyen és egyszerűen lehet adagolni, és mivel ezeket a beteg otthonában is lehet adagolni.
Klinikai szempontból ezért igen nagy az igény olyan karbapenemszármazékok kifejlesztésére, amelyek széles spektrumú baktériumellenes hatással, erős baktériumellenes hatással rendelkeznek, és amelyeket orálisan lehet adagolni.
A találmány szerzői kiterjedt tanulmányokat végeztek orálisan adagolható karbapenemszármazékokkal. Azt tapasztaltuk, hogy azok a vegyületek, amelyek a karbapenemváz 2-es helyzetében egy (X) képletű 1(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il-tio-csoportot tartalmaznak helyettesítőként, ilyen karbapenemszármazék például a (IX) általános képletű vegyület, kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek, és hogy egy olyan észterszármazékuk, amelyet a 3-as helyzetű karboxilcsoport és egy bizonyos észtermaradék reakciójával lehet előállítani, nagyon jól felszívódnak a tápcsatornából, és in vivő gyorsan hidrolizálva újra a (IX) képletű vegyületté alakulnak. Tehát a fent említett észterszármazék klinikailag jól használható, kiváló baktériumellenes hatású vegyület, amelyet különösen jól lehet orálisan adagolni, olyan vegyület formájában, amely a (IX) képletű vegyületté alakul. A (IX) képletű vegyületet és észterszármazékait már szabadalmi bejelentésben is igényeltük, lásd a 6-170496 számú japán, a 8/267397 számú amerikai egyesült államokbeli és az EP-A-632039 számú európai szabadalmi bejelentéseket.
A találmány fő célja olyan szintézisintermedierek kidolgozása, amelyek segítségével hatékonyan bevihető a (X) képletű l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il-tiocsoport, amely a (IX) képletű vegyület karbapenemváz 2-es helyzetének jellemző szubsztituense.
A találmány többi tárgya a leírásból lesz látható.
A találmány tárgya egyrészt (III) képletű 3-hidroxil-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin és savaddíciós sói.
A (III) képletű vegyületből előállítható az (I) képletű vegyület.
Az (I) képletű vegyület és savaddíciós sói kulcsintermedierek a (IX) képletű klinikailag felhasználható karbapenem előállításához, amely karbapenemszármazék önmagában nagy baktériumellenes hatással rendelkezik, és amely észteresítve orálisan adagolható.
A (III) képletű vegyület savaddíciós sói közül példaként megemlítjük a szerves savakkal, például rövid szénláncú alifás savakkal, például ecetsavval, propionsavval, vajsavval, trifluor-ecetsawal vagy triklór-ecetsavval alkotott sóit; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoesavakkal, például benzoesawal vagy para-nitro-benzoesavval alkotott sóit; halogén rövid szénláncú alkil-szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval vagy trifluor-metánszulfonsawal alkotott sóit; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonsavakkal, például benzolszulfonsawal, para-nitro-benzolszulfonsavval, para-bróm-benzolszulfonsavval, toluolszulfonsavval vagy 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonsavval alkotott sóit; valamint a szerves foszforsavakkal, például difenil-foszforsawal alkotott sóit; megemlítjük továbbá a szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, fluor-bórsavval, perklórsawal vagy salétromossavval alkotott sóit.
A (III) képletű vegyületet hatékonyan állíthatjuk elő például az (A) reakcióvázlaton bemutatott A) eljárással.
Az A) eljárásváltozatban a (III) képletű vegyületet kiindulási vegyületként 2-halogén-metil-aziridinből állítjuk elő az (A) reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlaton szereplő képletben X jelentése halogénatom.
A leírásban a „rövid szénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy a következő csoportban a szénatomszám legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4.
„Rövid szénláncú alkilcsoporton” egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoportokat értünk. Példaként a következőket említjük: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, η-hexil-, izohexil-, n-heptil- vagy izoheptilcsoport. Az említett csoportok közül előnyös a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil- és a terc-butil-csoport. Bizonyos körülmények között az említett rövid szénláncú alkilcsoportok helyettesítve lehetnek olyan fenilcsoporttal, amely maga is legalább, előnyösen egy vagy két szubsztituenssel helyettesítve lehet. A fenilcsoporton a szubsztituens lehet hidroxil-, metoxi-, acetoxi- vagy nitrocsoport.
A „halogénatom” a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelenti, ezek közül előnyös a klór-, bróm- és jódatom.
A következőkben részletesen bemutatjuk az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárást.
a) lépés
Ebben a lépésben a 2-halogén-metil-aziridint bázissal reagáltatjuk, és így a (VII) képletű 1-aza-biciklo[ 1.1 .Ojbutánt állítjuk elő.
Ezt a reakciót a következőképpen végezzük: a 2halogén-metil-aziridint egy, a reakció szempontjából inért oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Az alkalmazható oldószerek közül példaként megemlítjük az alkoholokat, így a metanolt, etanolt, propanolt, n-butanolt; az éter típusú oldószereket, például a dietil-étert és a tetrahidrofuránt; a szénhidrogén típusú oldószere2
HU 223 477 Β1 két, így az n-heptánt, n-hexánt, ciklohexánt, pentán és ciklopentánt; az észter típusú oldószereket, így a metilacetát-észtert és az etil-acetát-észtert; a halogén típusú oldószereket, így a diklór-metánt, kloroformot és széntetrakloridot; továbbá az acetonitrilt, a dimetil-formamidot, a dimetil-acetamidot, a dimetil-szulfoxidot és a hasonló oldószereket. Előnyösek az éter típusú oldószerek, így a dietil-éter és a tetrahidrofurán. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz megfelelő bázist adunk. Bázisként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, például alkálifémet, így lítiumot, nátriumot vagy káliumot; alkáliföldfémet, így kalciumot vagy magnéziumot; alkálifém-hidridet, például lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; alkáliföldfém-hidridet, például kalcium-hidridet; alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; alkálifém-karbonátot, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-alkil-vegyületet, például metil-lítiumot vagy n-butil-lítiumot; alkil-Grignard-reagenseket; alkálifém-amidokat, például lítium-amidot, lítiumdiizopropil-amidot, nátrium-amidot vagy kálium-amidot; alkálifém-alkoxidot, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-tercier-butoxidot; alkálifém-alkanoátot, például nátrium-acetátot; alkáliföldfém-karbonátot, például magnézium-karbonátot vagy kalcium-karbonátot; tri(rövid szénláncú alkil)-amint, például trimetil-amint, trietil-amint, N,Ndiizopropil-N-etil-amint; piridinvegyületeket, például piridint, pikolint, lutidint, N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amino-piridint, például N,N-dimetil-amino-piridint; kinolinokat; N-(rövid szénláncú alkil)-morfolint, például N-metil-morfolint; N,N-di(rövid szénláncú alkil)-benzil-amint, például Ν,Ν-dimetil-benzil-amint; valamint DMSO-sókat, amelyeket DMSO-ból és nátrium-hidridből vagy lítium-hidridből állítunk elő, előnyösek az alkil-lítium-vegyületek, például a metil-lítium és N-butil-lítium, valamint az alkálifém-amidok, például a lítium-amid és lítium-diizopropil-amid. Az így kapott keveréket keverjük.
Az ebben a reakcióban alkalmazott bázis mennyisége nem különösebben kritikus. Általában a bázist kb. 1-kb. 20 mól arányban, előnyösen kb. 1,5-5 mól arányban alkalmazzuk 1 mól halogén-metil-aziridinre számítva. A reakció hőmérséklete sem szigorúan korlátozott, a bázis fajtája és mennyisége szerint megfelelően változtatható. Általában a reakciót kb. -78 és + 100 °C, előnyösen kb. -78 és +60 °C közötti tartományban végezzük. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 10 perc és néhány nap közötti időtartam alatt fejezhetjük be.
A reakciót előnyösen inertgáz-atmoszférában, például nitrogénben vagy argonban végezzük.
A fent említett reakciólépésben jó kitermeléssel állítjuk elő a (VII) képletű vegyületet, és a reakcióelegy további kezelés nélkül használható fel a következő reakciólépéshez. Kívánt esetben a reakcióelegyet hagyományos tisztítási módszerekkel, például desztillációval, extrahálással, mosással, oldószerlepárlással és oszlopvagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kezelhetjük, és a (VII) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A fenti reakcióban kiindulási vegyületként felhasználható 2-halogén-metil-aziridinek közül példaként megemlítjük a 2-klór-metil-aziridint, a 2-bróm-metilaziridint és a 2-jód-metil-aziridint. Ezeket a vegyületeket könnyen előállíthatjuk a kereskedelmi forgalomban kapható allil-aminból a későbbi 1. vagy 2. példa szerinti eljárással.
b) lépés
Ebben a reakciólépésben az a) lépés szerint előállított (VII) l-aza-biciklo[1.1.0]butánt egy karbonsavval reagáltatjuk, és a kapott vegyületet szolvolízisnek vetjük alá. így a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint állítjuk elő.
Ebben a reakcióban a (VII) képletű vegyületet először feloldjuk egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, például valamely éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, amelyeket az a) lépésben is megemlítettünk, majd a kapott oldathoz egy karbonsavat adunk és az elegyet keverjük.
Az említett karbonsav lehet például hangyasav vagy bármely olyan szerves sav, amelyeket fent mint az (I) általános képletű vegyülettel savaddíciós sót alkotni képes savat megemlítettünk. Különösen előnyös a hangyasav és az ecetsav.
A reakcióban felhasználandó karbonsav mennyisége nem különösebben lényeges. Általában a karbonsavat kb. 1-kb. 20 mól, előnyösen kb. 1,5-kb. 5 mól arányban arányban használjuk 1 mól (VII) képletű vegyületre számítva. A reakció hőmérséklete sem különösen kritikus, a hőmérsékletet a felhasznált karbonsav minősége és mennyisége szerint megfelelően változtathatjuk. Általában a reakciót jól végezhetjük kb. -78 és kb. 100 °C, előnyösen kb. -78 és kb. +60 °C közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakció kb. 10 perc és néhány nap közötti idő alatt fejeződik be.
A reakciót előnyösen inért gáz, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
A fenti reakcióban kapott vegyületet azután szolvolízisnek, például hidrolízisnek vetjük alá, és így a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint állíthatjuk elő.
Az ilyen szolvolízis reakciót úgy végezzük, hogy a fenti reakcióban előállított vegyületet vízben vagy valamely alkoholos oldószerben, például etanolban, metanolban, izopropanolban vagy vízből és szerves oldószerből álló oldószerelegyben, például acetonitril-tetrahidrofúrán vagy dioxán és víz elegyében, megfelelő bázis vagy szervetlen sav, például sósav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid jelenlétében kb. -20 és kb. +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten kb. 10 perc és néhány óra közötti időtartamig végezzük.
Kívánt esetben a fenti lépésben kapott reakcióelegyet hagyományos tisztítási módszerekkel, például extrakcióval, mosással, oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, és a kívánt (IV) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az ilyen izolálási lé3
HU 223 477 BI pés nélkül is felhasználható azonban a reakcióelegy a következő reakciólépéshez.
c) lépés
Ebben a lépésben a b) lépés szerint előállított (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint (III) képletű 3-hidroxi-l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidinné alakítjuk. Ezt a lépést az alábbi (i) vagy (ii) eljárás szerint végezhetjük:
(i) Az említett átalakítást elvégezhetjük úgy, hogy a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint egy (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált tiazolinszármazékkal reagáltatjuk - az (V) általános képletben L jelentése kilépőcsoport -, a fent említett reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen alkoholban, például metanolban vagy etanolban, előnyösen egy fent említett megfelelő bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében.
Az (V) általános képletben L jelentésében a kilépőcsoport jelenthet például azidocsoportot; halogénatomot, például klór-, bróm- vagy fluoratomot; rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoportot, például acetoxivagy propionil-oxi-csoportot; szulfonil-oxi-csoportot, például benzolszulfonil-oxi-, tozil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoportot; rövid szénláncú alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot; vagy rövid szénláncú alkil-tio-csoportot, például metil-tio- vagy etil-tio-csoportot. Az említett csoportok közül különösen előnyös a rövid szénláncú alkil-tio-csoport.
A bázis és az (V) általános képletű mennyisége ebben a reakcióban nem különösebben kritikus. Általában mind a bázisból, mind az (V) általános képletű vegyületből kb. 1 -3 mol-t, előnyösen kb. 1-1,5 mol-t használunk 1 mól (IV) képletű vegyülethez. A reakció hőmérséklete nem különösebben korlátozott, a hőmérsékletet az oldószer, a bázis és az (V) általános képletű vegyület fajtája és mennyisége szerint megfelelően változtathatjuk. Általában azonban a reakciót jól elvégezhetjük szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten, és ilyen körülmények között a reakciót kb. 1 -kb. 24 óra alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inért gáz, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
(ii) A (IV) képletű vegyület (III) képletű vegyületté történő átalakítását úgy is elvégezhetjük, hogy a (IV) képletű vegyületet egy halogén-etil-izotiocianáttal reagáltatjuk a fent említett alkalmas oldószerben, előnyösen acetonitrilben, előnyösen egy fent említett szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében.
A kiindulási vegyületként felhasznált halogén-etilizotiocianátok közül példaként megemlítjük a klór-etilizotiocianátot, a bróm-etil-izotiocianátot és a jód-etilizotiocianátot.
A reakcióban felhasznált bázis és halogén-etil-izotiocianát mennyisége nincs korlátozva. Általában azonban mind a bázisból, mind a halogén-etil-izotiocianátból 1 mól (IV) képletű vegyülethez kb. 1 -3, előnyösen kb. 1-1,5 mol-t használunk. A reakció hőmérséklete sem kritikus, a bázis és a halogén-etil-izotiocianát mennyisége és fajtája szerint megfelelően változtatható. Általában azonban a reakciót jól elvégezhetjük kb. -20 és kb. +50 °C közötti tartományban. Előnyösen kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakció kb. 10 perc és néhány óra közötti idő alatt befejezhető.
A reakciót előnyösen inért gáz, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
Akár az (i), akár a (ii) eljárást végezzük, a reakcióelegyet hagyományos tisztítási eljárásokkal, például extrakcióval, mosással, oldószerlepárlással, oszlopvagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, és kívánt esetben a (III) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezenkívül ha a vegyületet egy fent említett savaddíciós sót képző savval reagáltatjuk, a (III) képletű vegyületet savaddíciós sóként is izolálhatjuk.
A (III) képletű vegyület, amelyet a fenti eljárással állítunk elő, új vegyület, amelyet a szakirodalom eddig nem említett, és a találmány tárgyát képezi.
A c) lépés szerint előállított (III) képletű 3-hidroxil-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint (II) általános képletű 3merkapto-1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-származékká alakíthatjuk. A képletben R jelentése acilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoport, vagy arilcsoport.
Ebből előállítjuk az (I) képletű vegyületet.
A (B) reakcióvázlaton bemutatjuk, hogy a találmány szerinti (III) képletű vegyületből kapott (I) képletű vegyület felhasználásával hogyan lehet jó kitermeléssel előállítani a (IX) képletű karbapenemvegyületet, amely kiváló baktériumellenes hatású, és amely észteresítés után orálisan adagolható.
A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk. A találmányt azonban nem korlátozzuk ezekre.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Ac: acetil
PNB: p-nitrobenzil
1. példa
A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml brómot feloldunk 110 ml dietil-éterben, majd az oldathoz legfeljebb 15 °C-on cseppen hozzáadunk 80 g (1) képletű allil-amint, és az elegyet egy napig szobahőmérsékleten keveqük. A reakció befejezése után a kicsapódó kristályokat szűréssel eltávolítjuk, 55 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, és így 302,6 g (2) képletű 2-bróm-metil-aziridin-hidrobromidot kapunk. Kitermelés: 99,6%.
Ή-NMR (CDjOD) δ: 3,35 (dd, 1H, J=9,89 Hz,
14,19 Hz), 3,71 (dd, 1H, J=3,3 Hz, 14,19 Hz), 3,86 (dd, 1H, 8,58 Hz, 10,89 Hz), 4,01 (dd, 1H0,
J=4,62 Hz, 10,89 Hz), 4,4-4,6 (m, 1H).
2. példa
A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
900 ml vízmentes diklór-metán-oldatot, amely 9,64 ml szulfuril-kloridot és katalitikus mennyiségű jódot tartalmaz, 40 °C-on visszafolyató hűtő alatt melegítünk, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk 100 ml vízmentes diklór-metán-oldatot, amely 7,6 ml
HU 223 477 Β1 (1) képletű allil-amint tartalmaz, majd az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérséklet eléréséig állni hagyjuk, majd leszűrjük, a maradékot diklór-metánnal és n-hexánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. így 8,37 g (3) képletű 2-klór-metil-aziridin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 65,8%.
H-NMR (CD3OD) δ: 3,26 (dd, 1H, J=9,57 Hz, 13,85 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=3,30 Hz, 13,85 Hz), 3,78 (dd, 1H, J=6,60 Hz, 12,2 Hz), 3,88 (dd, 1H, J=4,95 Hz, 12,2 Hz), 4,38-4,47 (m, 1H).
3. példa
A reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml tetrahidrofurános szuszpenziót, amely 1,28 g
2. példa szerint előállított (3) képletű 2-klór-metilaziridin-hidrokloridot tartalmaz, nitrogénatmoszférában -78 °C-on keverünk, majd az oldathoz cseppenként 5 perc alatt hozzáadunk 21 mmol n-butil-lítiumot. Az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklete szobahőmérsékletig emelkedjen, és további 10 percig keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 2 ml 50%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot és további 10 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet normálnyomáson ledesztilláljuk, és így (4) képletű 1-azabiciklo[l,l,0]butánt kapunk, amelynek forráspontja kb. 51 °C. A kapott desztillátumot kálium-hidroxiddal és kálium-karbonáttal megszárítjuk, majd -40 °C-ra lehűtjük és a desztillátumhoz cseppenként hozzáadunk 5 ml tetrahidrofurános oldatot, amely 1,13 ml hangyasavat tartalmaz. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd még 18 órán keresztül keverjük, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az oldathoz hozzáadunk 16 μΐ metanolos oldatot, amely 60 mmol koncentrált sósavat tartalmaz. Az adagolást 0 °C-on végezzük és az oldatot 20 órán keresztül keverjük. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 570 mg (5) képletű 3-hidroxiazetidin-hidrokloridot kapunk színtelen, tűszerű kristályok formájában. Kitermelés: 52,0%.
H-NMR (D2O) δ: 4,0-4,3 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H).
4. példa
A reakciót a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
(i) 73 ml vízmentes metanolos oldathoz, amely
7,95 g 3. példa szerint előállított (5) képletű 3-hidroxiazetidint tartalmaz, szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,09 g kálium-hidrogén-karbonátot, majd hozzácsepegtetünk 9,62 g 2-(metil-tio)-l,3-tiazolint, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 20 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd további 3,63 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és az elegyet egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml tetrahidrofuránt adunk és a kapott elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként klorform/metanol elegyet kapunk. így 8,23 g (6) képletű 3-hidroxi-l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 71,5%.
H-NMR (CDClj) δ: 3,356 (t, 2H, J=7,26 Hz), 3,70-4,00 (m, 4H), 4,211 (t, 2H, J=8,21 Hz), 4,622-4,705 (m, 1H), 4,971 (s, 1H).
(ii) 1,5 ml vízmentes acetonitriloldatot, amely
219 mg (5) képletű 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot tartalmaz, 0 °C-ra nitrogénáramban lehűtünk, és az oldathoz hozzáadunk 0,31 ml trietil-amint, majd 0,3 ml vízmentes acetonitriloldatot, amely 250 mg klór-etil-izotiocianátot tartalmaz, és a kapott elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldatot további 2 órán keresztül keverjük, majd diklór-metánt adunk hozzá és a kapott oldatot telített vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a diklór-metános fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 300 mg (6) képletű 3-hidroxil-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint kapunk színtelen tűszerű kristályok formájában. Kitermelés: 95%. A kapott termék NMR-spektruma teljesen megegyezik a fenti (i) lépésben előállított termékével.
5. példa
A reakciót az 5. reakcióvázlaton szemléltetjük.
ml vízmentes tetrahidrofuránszuszpenzióhoz, amely 1,00 g 1. példa szerint előállított (2) képletű 2bróm-metil-aziridin-hidrobromidot tartalmaz, cseppenként, -78 °C-on hozzáadunk 5,94 ml (1,63 mól) nbutil-lítiumot, és a kapott elegyet egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet normálnyomáson vízfürdőn (90 °C) az egyes lepárolt frakciókat felvesszük, és így tetrahidrofuránban oldott (4) képletű 1-aza-biciklo[1,1,0]butánt kapunk.
Claims (5)
1. (III) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin és savaddíciós sói.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (III) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint egy (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált 1,3-tiazolinszármazékkal, ahol L jelentése kilépőcsoport, reagáltatjuk.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (III) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint halogén-etil-izotiocianáttal reagáltatjuk.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (III) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
HU 223 477 Β1
a) a (VII) képletű l-aza-biciklo[l,l,0]butánt egy karbonsavval reagáltatjuk, a kapott vegyületet szolvolizáljuk, és
b) a kapott (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint egy (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált 1,3-tiazolinszármazékkal, ahol L jelentése kilépőcsoport, reagáltatjuk.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (III) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (VII) képletű l-aza-biciklo[l,l,0]butánt egy karbonsavval reagáltatjuk, a kapott vegyületet szolvolizál5 juk, és
b) a kapott (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint halogénetil-izotiocianáttal reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33142394 | 1994-12-12 | ||
| JP25728195 | 1995-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0203892D0 HU0203892D0 (en) | 2003-01-28 |
| HU223477B1 true HU223477B1 (hu) | 2004-07-28 |
Family
ID=26543132
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203892A HU223477B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új azetidin-intermedier |
| HU9503548A HU223536B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására |
| HU0203890A HU223472B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új tiazolin intermedierek |
| HU0203891A HU223476B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új intermedierek tiolok előállításához |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503548A HU223536B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására |
| HU0203890A HU223472B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új tiazolin intermedierek |
| HU0203891A HU223476B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új intermedierek tiolok előállításához |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5659043A (hu) |
| EP (1) | EP0717042B1 (hu) |
| KR (1) | KR100337053B1 (hu) |
| AT (1) | ATE201410T1 (hu) |
| AU (1) | AU703119B2 (hu) |
| CA (1) | CA2164918C (hu) |
| DE (1) | DE69521012T2 (hu) |
| DK (1) | DK0717042T3 (hu) |
| ES (1) | ES2156917T3 (hu) |
| FI (1) | FI120402B (hu) |
| GR (1) | GR3035925T3 (hu) |
| HU (4) | HU223477B1 (hu) |
| IL (1) | IL116331A (hu) |
| NO (1) | NO955007L (hu) |
| PT (1) | PT717042E (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100451670B1 (ko) * | 2001-09-14 | 2004-10-08 | 한국화학연구원 | 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의제조방법 |
| KR100621782B1 (ko) * | 2004-06-14 | 2006-09-19 | 한국과학기술연구원 | 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 |
| CN102532139A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN102731502B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-08-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种碳青霉烯抗生素的制备方法 |
| CN102731503B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-02-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种泰比培南的制备方法 |
| CN102250080B (zh) * | 2011-04-26 | 2015-06-03 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备方法 |
| CN102757430B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-04-13 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN104292222B (zh) * | 2013-07-17 | 2017-05-10 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 |
| WO2017004485A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof |
| CN112321582B (zh) * | 2020-11-03 | 2021-12-03 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种泰比培南侧链的合成及中间体的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
-
1995
- 1995-12-11 ES ES95119485T patent/ES2156917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 NO NO955007A patent/NO955007L/no unknown
- 1995-12-11 DE DE69521012T patent/DE69521012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 EP EP95119485A patent/EP0717042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 DK DK95119485T patent/DK0717042T3/da active
- 1995-12-11 CA CA002164918A patent/CA2164918C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 PT PT95119485T patent/PT717042E/pt unknown
- 1995-12-11 IL IL11633195A patent/IL116331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-11 AT AT95119485T patent/ATE201410T1/de active
- 1995-12-12 AU AU40359/95A patent/AU703119B2/en not_active Expired
- 1995-12-12 HU HU0203892A patent/HU223477B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU9503548A patent/HU223536B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU0203890A patent/HU223472B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 FI FI955954A patent/FI120402B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 US US08/570,888 patent/US5659043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-12 HU HU0203891A patent/HU223476B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 KR KR1019950048784A patent/KR100337053B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-24 GR GR20010400749T patent/GR3035925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3035925T3 (en) | 2001-08-31 |
| KR100337053B1 (ko) | 2002-11-07 |
| FI955954A (fi) | 1996-06-13 |
| HU0203890D0 (en) | 2003-01-28 |
| FI955954A0 (fi) | 1995-12-12 |
| CA2164918C (en) | 2007-09-25 |
| DK0717042T3 (da) | 2001-08-06 |
| IL116331A (en) | 2000-02-17 |
| EP0717042A1 (en) | 1996-06-19 |
| HU223536B1 (hu) | 2004-08-30 |
| HU0203891D0 (en) | 2003-01-28 |
| HU223472B1 (hu) | 2004-07-28 |
| US5659043A (en) | 1997-08-19 |
| NO955007L (no) | 1996-06-13 |
| HU9503548D0 (en) | 1996-02-28 |
| IL116331A0 (en) | 1996-03-31 |
| CA2164918A1 (en) | 1996-06-13 |
| NO955007D0 (no) | 1995-12-11 |
| PT717042E (pt) | 2001-08-30 |
| AU703119B2 (en) | 1999-03-18 |
| HU0203892D0 (en) | 2003-01-28 |
| EP0717042B1 (en) | 2001-05-23 |
| FI120402B (fi) | 2009-10-15 |
| ES2156917T3 (es) | 2001-08-01 |
| DE69521012D1 (de) | 2001-06-28 |
| KR960022512A (ko) | 1996-07-18 |
| AU4035995A (en) | 1996-06-20 |
| HUT75098A (en) | 1997-04-28 |
| DE69521012T2 (de) | 2001-09-06 |
| HU223476B1 (hu) | 2004-07-28 |
| ATE201410T1 (de) | 2001-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4174316A (en) | 4-Iodomethylazetidin-2-one | |
| US4649144A (en) | Antibacterial 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| FI88618B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| EP0893446B1 (en) | Cephem compounds and drugs containing the compounds | |
| HU223477B1 (hu) | Új azetidin-intermedier | |
| EP0294934B1 (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| JP3787819B2 (ja) | アゼチジノン化合物及びその製造方法 | |
| KR910009980B1 (ko) | 구아니디노벤조 에스테르유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0531976A1 (en) | Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| KR870000525B1 (ko) | 2-아자사이클로알킬티오페넴 유도체의 제조방법 | |
| US5288860A (en) | Process for preparing thiazolino azetidinone and 2-exo-methylenepenam derivative | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CZ233692A3 (en) | Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas | |
| US5153188A (en) | Piperidylthiocarbapenem derivatives | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| KR100345465B1 (ko) | 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP3209675B2 (ja) | チオール化合物 | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| EP0315827A1 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic acid | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| KR950010081B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| EP1518856A1 (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040513 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: PFIZER JAPAN INC., JP Free format text: FORMER OWNER(S): WYETH LEDERLE JAPAN LTD., JP; WYETH K.K., JP |