KR100345465B1 - 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항균제로 유용한 신규의 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그를 포함하는 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 화학식 1로 표시되는 카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5-(2'-이소옥사졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기 또는 5-(2'-이소티아졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기가 치환된 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그를 포함하는 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이며, 본 발명에 의한 1-베타메틸카바페넴 유도체는 디하이드로펩티다제-I에 대해 안정하고 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 우수한 항균 활성을 보이는 유용한 항균제이다.
상기 화학식 1에서, R은 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 {Novel 1β-Methylcarbapenem derivatives and process of preparation thereof}
본 발명은 항균제로 유용한 신규의 1-베타메틸카바페넴 유도체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5-(2'-이소옥사졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기 또는 5-(2'-이소티아졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기가 치환되어 있는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법과 상기 화합물을 유효성분으로 하는 항균제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R은을 나타내고, 비닐기에 대하여 시스형 또는 트랜스형의 입체이성질체를 가지며,
X는 수소, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 메틸아미노메틸, C1~C4의 알콕시기 또는 할로겐 원자이고,
Y는 수소 또는 할로겐 원자이다.
카바페넴계 항균제는 기존의 항균제인 세팔로스포린계 또는 페니실린계보다 광범위한 항균력을 나타낼 뿐만 아니라 내성균에 대해서도 탁월한 효과가 있다. 그러나 이들 카바페넴계 항균제는 신장에 존재하는 효소인 디하이드로펩티다제 I (Dehydropeptidase I, 이하 "DHP-I"로 약칭함.)에 의해 쉽게 분해되어 불활성화됨으로써 항균활성을 상실해 버린다고 보고되어 있다. (J. Antibiot.,1991, 1172-1177, Antimicrobial Agent and Chemotherapy,1992, 1577-1579)
한편, 1-베타메틸카바페넴 화합물들은 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 나타낼 뿐만 아니라 DHP-I에 대해 안정성을 보여 최근 카바페넴 모핵에 1-베타메틸 그룹을 갖는 메로페넴 (Meropenem)이 상품화되었고, 이와 관련된 유도체로 BO-2727, S-4661, ZD-4433, ER-35786, FR-21818과 IH201은 임상중이거나 동물실험 중에 있다. (J. Antibiot.,1990,43, 519, Yamaji, E.et al. Abstracts of Papers, H141, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Arakawa, S.et al. Abstracts of Papers, F218, 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, Toronto, Ontario, 28 Sep.-1 Oct. 1997, Pelak, B. A.et al. Abstracts of Papers, F119, 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, New Orleans, LA, 15-18 Sep. 1996, Sato, N.et al. Abstracts of Papers, F151, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Tawara, S.et al. Abstracts of Papers, F145, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Shin, K. J.et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,8, 1607.)
이에 본 발명자들은 DHP-I에 대해 높은 안정성을 보이면서도 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성을 보이는 카바페넴 화합물을 개발하기 위해 연구를 거듭하여 카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5-(2'-이소옥사졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기 또는 5-(2'-이소티아졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기가 치환된 1-베타메틸카바페넴 유도체를 합성하였으며, 이들 화합물이 DHP-I에 대해 높은 안정성을 보일 뿐만 아니라, 특히 그람 양성균에 대해 공지의 항균제보다 월등히 우수한 항균효과를 보임을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 새로운 1-베타메틸카바페넴 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 하며 DHP-I에 대해 안정하고 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 강한 항균활성을 보이는 항균제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 새로운 1-베타메틸카바페넴 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 새로운 1-베타메틸카바페넴 유도체를 합성하기 위한 중간물질로서, 최종 생성물인 1-베타메틸카바페넴 유도체에 구조적 기여를 제공하는 티올 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5-(2'-이소옥사졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기 또는 5-(2'-이소티아졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기가 치환되어있는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 약학적으로 허용되는 그들의 염을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R은을 나타내고, 비닐기에 대하여 시스형 또는 트랜스형의 입체이성질체를 가지며,
X는 수소, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 메틸아미노메틸, C1~C4의 알콕시기 또는 할로겐 원자이고,
Y는 수소 또는 할로겐 원자이다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
1) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
2) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-메톡시카르보닐-이소옥사졸 -5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
3) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-히드록시메틸-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
4) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-클로로-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
5) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
6) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(3-메톡시카르보닐-이소옥사졸 -5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
7) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(3-히드록시메틸-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
8) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(3-메틸아미노메틸-이소옥사졸 -5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
9) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소옥사졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
10) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(이소옥사졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
11) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
12) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
13) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소티아졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산, 및
14) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(5-클로로-이소티아졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용 가능한 금속염 특히 알칼리 금속염일 수도 있다. 이들의 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.
또한 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법을 제공한다.
(상기 반응식 1에서, R은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, R'은 알릴, 파라메톡시벤질 또는 파라니트로벤질기이다.)
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 화합물의 제조방법은
1) 적절한 용매에서 카바페넴 중간체 (Ⅱ)를 염기 존재하에 티올 유도체 (Ⅲ)와 반응시켜 보호 카바페넴 유도체 (Ⅳ)를 제조하는 단계 (단계 1), 및
2) 상기 단계 1에서 얻은 보호 카바페넴 유도체 (Ⅳ)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체 (I)를 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어진다.
상기 단계 1에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅱ)의 카바페넴 중간체는 기존의 알려진 방법으로 제조하였다 (Catchpole, C. R.et al.Antimicrob. Agents Chemother. 1992,36, 1928).
상기 단계 1을 좀 더 구체적으로 설명하면, 염기로는 염기성이 강하지 않은 3급 유기아민을 사용할 수 있으며, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피콜린,N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 반응온도 0 ℃에서 3∼6시간 동안 반응시켜 화학식 (Ⅳ)의 보호된 카바페넴 유도체를 얻는다. 이때 반응용매는 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 2에서 상기 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 보호된 카바페넴 유도체의 탈보호 반응은 카바페넴 분야에서 이미 잘 알려진 방법을 사용할 수 있다. 보호기 R'은 카르복시 보호기로 알릴, 파라메톡시벤질 또는 파라니트로벤질기인 것이 바람직하다. 보호기 R'이 알릴기인 경우에는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐과 같은 팔라듐 0가의 촉매와n-Bu3SnH를 사용하여 제거할 수 있고, 이때 반응용매로는 이염화탄소를 사용하는 것이 바람직하며 0 ℃에서 1시간 동안 반응시켜 목적하는 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 얻을 수 있다. 또한 보호기가 파라메톡시벤질인 경우는 아니솔 중에서 삼염화 알루미늄 (AlCl3) 존재하에 반응시켜 제거한다. 또한 보호기가 파라니트로벤질기인 경우에는 환원방법에 의해 제거할 수 있는데, 구체적으로 pH 6.2의 포스페이트 완충용액에서, 아연을 사용하여 20∼30 ℃에서 5시간 동안 반응시켜 보호기를 제거할 수 있다.
또한 본 발명은 중간물질인 화학식 2로 표시되는 티올 유도체를 제공한다.
상기식에서,
R은을 나타내고, 비닐기에 대하여 시스형 또는 트랜스형의 입체이성질체를 가지며,
이때, X는 수소, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 메틸아미노메틸, C1~C4의 알콕시기 또는 할로겐 원자이고,
Y는 수소 또는 할로겐 원자이고,
R'는 알릴, 파라메톡시벤질 또는 파라니트로벤질기이다.
또한 상기 화학식 2로 표시되는 티올 화합물은 하기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 의해 제조된다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 화학식 (Ⅲ)의 티올계 화합물은
1) 적절한 용매에서 알데히드 화합물 (V)을 적절한 치환기를 갖고 있는 포스폰염 화합물 (Ⅵ)이나 포스포네이트 화합물 (Ⅶ)과 위티그 반응 (Wittig reaction)시켜 메탄술포닐비닐계 화합물 (Ⅷ)을 제조하는 단계 (단계 1),
2) 상기 단계 1에서 얻은 메탄술포닐비닐계 화합물 (Ⅷ)을 치환반응시켜 티오아세틸계 화합물 (Ⅸ)을 얻는 단계 (단계 2), 및
3) 티오아세틸계 화합물 (Ⅸ)을 가수분해시켜 티올계 화합물 (Ⅲ)을 얻는 단계 (단계 3)로 이루어진다.
단계 1에서 출발물질로 사용되는 알데히드 화합물 (Ⅴ)은 기존의 알려진 방법과 유사한 방법 (Ohtake, N.et al. J. Antibiotics 1997,50, 567)으로 제조한다.
또한 반응물로 포스폰염 화합물 (Ⅵ) 및 포스포네이트 화합물 (Ⅶ)은 공지의 방법으로 하기 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다 (DeShong, P.et al. J. Org. Chem. 1988,53, 1356). 포스폰염 화합물 (Ⅵ)은 아세토니트릴을 용매로 사용하고 할로겐 화합물 (X)과 트리페닐포스핀 (PPh3)을 80 ℃에서 3∼5시간 동안 축합반응시켜 얻을 수 있고, 구조식 (Ⅶ)의 포스포네이트 화합물은 하기 구조식 (X)의 할로겐 화합물과 트리에틸포스파이트 (P(OEt)3)을 110 ℃에서 24시간 동안 축합반응시켜 얻을 수 있다. 이때, 반응용매로는 톨루엔 또는 크실렌을 사용하는 것이 바람직하다.
(상기 반응식 3에서, R은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Z는 할로겐 원자를 나타낸다.)
구체적으로, 단계 1에서 메탄술포닐비닐계 화합물 (Ⅷ)은 포스폰염 화합물 (Ⅵ) 또는 포스포네이트 화합물(Ⅶ)에 염기로 비스트리메틸실릴아민 나트륨 ((Me3Si)2N-Na+), 부틸리튬 (n-BuLi), 페닐리튬, 소듐하이드라이드 또는 소듐에톡사이드를 사용하여 테트라히드로퓨란 용액에서 반응시켜 일리드 (ylide)를 형성한 후 여기에 메탄술포닐 알데히드 화합물 (Ⅴ)을 반응시켜 이중결합 형성반응을 통해 얻는다. 이때 반응온도는 -78 ℃∼0 ℃가 적당하며 반응시간은 30분∼2시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
단계 2에서 화학식 (Ⅸ)의 티오아세틸계 화합물은 화학식 (Ⅷ)의 메탄술포닐비닐계 화합물을 티오아세트산 칼륨염을 사용하여 치환반응시켜 얻을 수 있다. 이때, 반응용매는 아세톤과 디메틸포름아미드의 혼합용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 60 ℃에서 5시간 동안 반응시켜 화학식 (Ⅸ)의 티오아세틸계 화합물을 얻는다.
단계 3에서 화학식 (Ⅸ)의 티오아세틸 화합물은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 메탄올 용액에서 가수분해를 통해 얻는 것이 바람직하다. 바람직하기로는 0 ℃에서 30분 동안 반응시켜 상기 화학식 2의 티올 화합물을 얻는다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균제용약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하거나, 또는 본 발명에 따른 1종 이상의 유효 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 임상투여시에 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 실제 임상투여시에 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물의 유효 용량은 0.1∼100 mg/kg이고, 바람직하기로는 0.1∼10 mg/kg이며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
본 발명의 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 최소균주억제농도 (Minimum Inhibitory Concentration, MIC, ㎍/ml) 측정 결과 기존의 이미페넴 (imipenem) 항균제나 메로페넴 (meropenem) 항균제에 비교하여 유의성이 있는 항균 활성결과를 얻었으며, 특히 그람 양성균에 대해 상기 공지의 항균제 보다 월등히 우수한 항균효과를 나타내었고, DHP-I에 대해서도 안정한 결과를 나타내었다.
이하 제조예와 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(단계 1) 5-브로모메틸이소옥사졸의 제조
5-메틸이소옥사졸 0.98 mL (12 mmol)을 무수 사염화탄소 30 mL에 용해시킨후 N-브로모숙신이미드 2.14 g (12.0 mmol)과 안식향산 퍼옥사이드 0.291 g (1.2 mmol)을 가하였다. 상기 반응액을 5시간 동안 가열 환류시킨 후 냉각하여 여과하였고, 여액을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 표제 화합물 1.55 g (80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.55 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
(단계 2) 디에틸 (이소옥사졸-5-일)메틸포스포네이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 5-브로모메틸이소옥사졸 3.21 g (19.8 mmol)을 5 mL의 톨루엔에 용해시킨 후 여기에 트리에틸포스파이트 3.40 mL (19.8 mmol)을 가하였다. 상기 반응액을 24시간 동안 가열 환류시킨 후 냉각하여 용매를 감압 증류하였다. 감압 증류 후 남은 잔사를 진공 증류하여 상기 표제 화합물 3.48 g (80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, 6H,J=7.0 Hz), 3.45 (d, 2H,J=21.4 Hz), 4.17 (dq, 4H,J=7.0 Hz), 6.33 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H).
(단계 3) (3 R , 5 S )-3-메탄술포닐옥시-5-[( E )-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 2에서 제조한 디에틸 (이소옥사졸-5-일)메틸포스포네이트 7.08 g (20.7 mmol)을 테트라히드로퓨란 80 mL에 가한 다음 온도를 -78oC까지 냉각시킨후, -78oC를 유지시키면서 부틸리튬 2.5 M의 헥산 용액 8.3 mL를 서서히 적가하였다. 30분 후 파라니트로벤질기를 함유하는 구조식 (V)의 화합물 7.44 g (20 mmol)을 테트라히드로퓨란 20 mL에 용해한 용액을 천천히 적가하였다. 상기 반응액의 온도를 -30oC까지 올려 약 30분간 교반해 준 후 실온까지 올려 1시간 교반하였다. 상기 반응액에 포화 염화 암모늄 용액 10 mL를 적가한 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 물 150 mL와 이염화탄소 150 mL로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 무색 액체의 표제 화합물 3.72 g (41%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.13-5.39 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.38-6.58 (m, 2H), 7.41-7.56 (m, 2H), 8.06-8.24 (m, 3H).
(단계 4) (3 S , 5 S )-3-티오아세틸-5-[( E )-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 3에서 제조한 (3R, 5S)-3-메탄술포닐옥시-5-[(E)-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 1.08 g (2.46 mmol)을 아세톤과 디메틸포름아미드의 혼합용매 30 mL에 녹인 다음 티오아세트산 칼륨염 0.64 g (5.9 mmol)을 첨가한 다음 약 5시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 50 mL와 이염화탄소 50 mL로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이를 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 미색의 표제 화합물 0.96 g (96%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.03-5.39 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 6.38-6.58 (m, 2H), 7.41-7.56 (m, 2H), 8.06-8.24 (m, 3H).
(단계 5) (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 파라니트로벤질에스테르의 제조
상기 단계 4에서 얻어진 (3S, 5S)-3-티오아세틸-5-[(E)-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 0.71 g (1.7 mmol)을 메탄올 20 mL에 용해하고 0 ℃로 온도를 낮춘 다음 2N의 수산화나트륨 수용액 0.85 mL를 서서히 적가하였다. 상기 반응액의 온도를 실온까지 올리고 약 30분간 교반 후에 초산 0.6 mL를 넣고 액성이 산성임을 확인한 다음 감압 증류하여 대부분의 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트 50 mL로 추출하였다. 포화된 탄산나트륨 용액으로 상기 유기층을 세척한 후 다시 에틸아세테이트 50 mL로 추출하였다. 상기 추출된 유기 용매층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 연한 갈색의 액체 0.60 g (94.1%)을 얻었다. 상기 연한 갈색의 액체는 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 이용하였다. 구조식 (Ⅱ)의 (1R, 5S, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카바펜-2-엠 카르복실산 파라니트로벤질에스테르 1.13 g (1.9 mmol)을 아세토니트릴 20 mL로 용해시키고, 반응온도를 -20∼-10 ℃를 유지시킨 다음 디이소프로필에틸아민 0.27 g (2.1 mmol)을 가하였다. 여기에 상기 단계 5에서 합성한 티올 화합물 0.6 g (1.6 mmol)을 아세토니트릴 10 mL에 녹인 용액을 1 분 동안 적가하였다. 상기 반응액을 -20∼-10 ℃에서 30 분간, 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응액에 에틸아세테이트 50 mL를 가하여 묽히고 포화 염화나트륨 수용액 100 mL로 씻어 주었다. 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 갈색의 기름모양의 액체를 얻었다. 실리카겔 관크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 0.75 g (65%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.34 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.92 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.22-3.45 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.11-4.32 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.10-5.55 (m, 4H), 6.14 (m, 1H), 6.47-6.59 (m, 2H), 7.41-7.56 (m, 4H), 8.06-8.24 (m, 5H).
(단계 6) (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
상기 단계 5에서 제조한 (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 파라니트로벤질에스테르 432 mg (0.6 mmol)를 테트라히드로퓨란 12 mL에 용해시키고, 아연 3.2 g 및 포스페이트 완충용액 (0.33 M, pH 6.2) 40.0 mL를 가하고 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응액에 증류수 25 mL와 에틸아세테이트 30 mL를 가하고 10 분간 교반 후 여과하였다. 여과된 아연을 증류수 10 mL로 세척하고 여과액 수용액 층을 분리한 다음 에틸아세테이트 50 mL로 세척하였다. 수용액 층을 동결건조하여 노란색의 무정형의 고체를 얻었다. 상기 무정형의 고체를 디에이온(Diaion) HP-20 관크로마토그래피법 (3% 테트라히드로퓨란 수용액)으로 정제하여 표제 화합물 85 mg (35 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.10 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.16 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.83 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H,J=7.8, 16.1 Hz), 6.71 (d, 1H,J=16.1 Hz), 8.28 (s, 1H).
<실시예 2∼실시예 10>5-(2'-이소옥사졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기를 함유하는 1-베타메틸카바페넴 유도체를 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며 이들 화합물의 구조식을 하기표 1에 나타냈으며, 이들 화합물의 NMR 결과는 하기와 같다.
<실시예 2> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(3-메톡시카르보닐-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.12 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.18 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.77 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H,J=7.3, 16.1 Hz), 6.70 (d, 1H,J=16.1 Hz), 6.79 (s, 1H).
<실시예 3> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(3-히드록시메틸-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.24 (d, 3H,J=6.9 Hz), 1.32 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.21-4.38 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H,J=7.8, 15.9 Hz), 6.83 (d, 1H,J=15.9 Hz).
<실시예 4> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(3-클로로-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.24 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.31 (d, 3H,J=6.2 Hz), 1.91 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.31-3.50 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H,J=7.9, 16.5 Hz), 6.81 (d, 1H,J=16.5 Hz).
<실시예 5> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.21 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.32 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.90 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.32-3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.09-4.33 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H,J=7.8, 16.3 Hz), 6.90 (d, 1H,J=16.3 Hz).
<실시예 6> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( Z )-2-(3-메톡시카르보닐-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.12 (d, 3H,J=7.2 Hz), 1.17 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.76 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 6.41 (dd, 1H,J=9.8, 12.1 Hz), 6.71 (d, 1H,J=12.1 Hz), 6.71 (s, 1H).
<실시예 7> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( Z )-2-(3-히드록시메틸-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.22 (d, 3H,J=6.9 Hz), 1.33 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.59 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.31-3.60 (m, 4H), 3.89 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H),4.56 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.14 (dd, 1H,J=9.6, 12.2 Hz), 6.51 (s, 1H), 6.53 (d, 1H,J=12.2 Hz).
<실시예 8> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( Z )-2-(3-메틸아미노메틸-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.22 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.30 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.87 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.30-3.52 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H,J=8.7, 12.0 Hz), 6.74 (d, 1H,J=12.0 Hz), 6.78 (s, 1H).
<실시예 9> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(이소옥사졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.21 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.30 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.98 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.31-3.52 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.17-4.31 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H,J=7.8, 16.2 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.90 (d, 1H,J=16.2 Hz), 8.61 (s, 1H).
<실시예 10> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( Z )-2-(이소옥사졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.20 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.30 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.77 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.20-3.39 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.81 (dd, 1H,J=10.1, 11.4 Hz), 6.49 (d, 1H,J=11.4 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
<실시예 11> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(단계 1) 5-브로모메틸이소티아졸의 제조
5-히드록시메틸이소티아졸 1.46 g (12.6 mmol)을 무수 이염화탄소 30 mL에 용해시킨 후 -20oC 하에서 트리페닐포스핀 3.8 g (14.5 mmol)을 넣은 다음 같은 온도에서 사브롬화메탄 4.7 g (14.2 mmol)을 천천히 가하고 -20oC에서 30분동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 표제 화합물 1.26 g (56%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.74 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
(단계 2) 이소티아졸-5-일메틸 트리페닐포스폰 브롬염의 제조
상기 단계 1에서 얻은 5-브로모메틸이소티아졸 1.26 g (7 mmol)을 아세토니트릴 20 mL에 용해시킨후 트리페닐포스핀 2 g (7.6 mmol)을 가한 다음 3시간동안 가열 환류시키고 냉각, 여과하여 표제 화합물 2.8 g (90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.27 (d, 2H,J=14.6 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.65~7.69 (m, 6H), 7.83~7.88 (m, 6H), 8.27 (s, 1H).
(단계 3) (3 R , 5 S )-5-[( E )-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]-3-메탄술포닐옥시-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 2에서 얻은 이소티아졸-5-일메틸 트리페닐포스폰 브롬염 2.6 g (5.9 mmol)을 테트라히드로퓨란 30 mL에 가한 다음 온도를 -78oC까지 냉각시킨 후, 온도를 유지시키면서 1M의 비스트리메틸실릴아민 나트륨염 테트라히드로퓨란 용액 6.2 mL를 서서히 적가하였다. 상기 반응 온도를 -30oC까지 올려 약 30분간 교반한 뒤 다시 -78oC로 낮추고 테트라히드로퓨란 30 mL에 보호기로 알릴기를 함유하는 구조식 (V) 화합물 1.6 g (5.9 mmol)을 용해하여 온도를 유지시키면서 서서히 적가하였다. 상기 반응액을 실온까지 올려 1시간 30분 가량 교반하고 온도를 0oC까지 낮추고 포화 염화암모늄 용액을 가하였다. 상기 반응액을 감압 증류하여 용매를 제거하고 물 50 mL와 이염화탄소 50 mL로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이를 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 미색의 표제 화합물 1.6 g (76%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 4.05 (d, 1H,J=11.5 Hz), 4.60-4.72 (m, 3H), 5.06 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.91 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H), 6.48-6.72 (m, 1H), 7.02-7.11(m, 1H), 8.40 (d, 1H).
(단계 4) (3 S , 5 S )-3-티오아세틸-5-[( E )-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 3에서 얻은 (3R, 5S)-5-[(E)-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]-3-메탄술포닐옥시-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘 0.88 g (2.46 mmol)을 아세톤과 디메틸포름아미드의 혼합용매 30 mL에 녹인 다음 티오아세트산 칼륨염 0.34 g (2.9 mmol)을 가하고 이를 약 5시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 감압 증류하여 용매를 제거하고 물 50 mL와 이염화탄소 50 mL로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이를 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 미색의 표제 화합물 0.79 g (95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87-1.92 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.95-4.09 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.57-4.72 (m, 3H), 5.21-5.33 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.45-6.72 (m, 1H), 7.3-7.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
(단계 5) (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르의 제조
상기 단계 4에서 얻은 (3S, 5S)-3-티오아세틸-5-[(E)-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘 0.79 g (2.36 mmol)을 메탄올 20 mL에 녹인 다음 0 ℃로 낮추고 2N의 수산화나트륨 수용액 1.2 mL를 서서히 적가하였다. 상기 반응액의 온도를 실온까지 올리고 약 30분간 교반한 다음 2N의 염산 수용액 1.2 mL를 가하고 액성이 산성임을 확인한 다음 감압 증류하여 대부분의 용매를 제거한 후 에틸아세테이트 50 mL로 추출하였다. 상기 추출된 유기층을 포화된 탄산나트륨 용액으로 세척하고 다시 에틸아세테이트 50 mL로 추출하였다. 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 연한 갈색의 액체 0.62 g을 얻었다. 상기 반응에서 얻은 티올 화합물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다. 위에서 얻은 구조식 (Ⅱ)의 (1R, 5S, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카바펜-2-엠 카르복실산 알릴에스테르 0.67 g (1.36 mmol)을 아세토니트릴 50 mL에 용해시키고, 반응온도를 0 ℃로 유지시킨 다음 디이소프로필에틸아민 0.28 mL (1.64 mmol)를 가하였다. 여기에 아세토니트릴 10 mL에 상기 합성되어진 티올 화합물 0.46 g (1.36 mmol)을 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 30분 동안 상기 반응혼합물을 교반시킨 후 에틸아세테이트 50 mL를 가하여 묽히고 포화 염화나트륨 수용액 100 mL로 세척하였다. 상기 세척된 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 갈색의 기름모양의액체를 얻었다. 상기 액체를 실리카겔 관크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 0.48 g (65%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, 3H,J=5.8 Hz), 1.37 (d, 3H,J=6.2 Hz), 1.82-1.96 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 1H), 3.92-4.08 (m, 1H), 4.32 (d, 2H,J=6.8 Hz), 4.57-4.65 (m, 3H), 4.64-4.82 (m, 2H), 5.22-5.29 (m, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.83-6.04 (m, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.49-6.56 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
(단계 6) (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
질소하에 상기 단계 5에서 얻은 (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 480 mg (0.88 mmol)을 증류 정제된 이염화탄소 10 mL에 녹이고 얼음 중탕 하에서 0가의 팔라듐을 촉매량만큼 가하고 트리부틸틴수소 0.48 mL (1.77 mmol)를 적가하였다. 1시간 후 상기 반응액에증류수 100 mL를 가하고 추출하여 이염화탄소층은 제거하고 물층을 취하여 동결건조시켰다. 동결건조된 화합물을 디에이온(Diaion) HP-20 관크로마토그래피법 (3% 테트라히드로퓨란 수용액)으로 정제하여 표제 화합물 114 mg (31 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, D2O) δ 1.07 (d, 3H,J=7.2 Hz), 1.16 (d, 3H,J=6.0 Hz), 1.57 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.02-3.08 (dd, 1H), 3.28-3.36 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 6.32 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
<실시예 12∼실시예 14>5-(2'-이소티아졸릴에텐닐)피롤리딘-3-티오기를 함유하는 1-베타메틸카바페넴 유도체를 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였으며 이들 화합물의 구조식을 하기표 2에 나타냈으며 이들 화합물의 NMR 결과는 하기와같다.
<실시예 12> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( Z )-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.05 (d, 3H,J=7.2 Hz), 1.13 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.55 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.24-3.38 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 5.88 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
<실시예 13> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(이소티아졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.14 (d, 3H,J=7.3 Hz), 1.20 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.86 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.82-4.07 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.80 (d, 1H).
<실시예 14> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-{5'-[( E )-2-(5-클로로-이소티아졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.09 (d, 3H,J=7.2 Hz), 1.16 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.81 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.24-3.38 (m, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (s, 1H)
<실험예 1> 항균활성 시험
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 항균활성을 알아보기 위해 시험 균주로서 그람 양성균인 연쇄상 구균 (Streptococcus)과 포도상 구균 (Staphylococcus)을 사용하였고 그람 음성균으로서는 대장균 (Escherichia), 녹농균 (Pseudomonas), 살모넬라균 (Salmonella), 크렙시엘라균 (Klebsiella) 및 장내세균 (Enterobacter)을 사용하였다. 시험 균주들을 희석 한천배지에 배양시킨 후 본 발명의 화합물을 처리하여 최소 균주억제농도를 ml 당 μg으로 표시하여 하기표 3에 나타내었다. 합성한 신규 1-베타메틸카바페넴에 대하여 표준균주에 대한 생체내(in vitro) 활성시험을 수행하였다. 실험의 비교군으로는 이미페넴과 메로페넴을 사용하였다.
본 발명의 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 중에서 이소옥사졸 헤테로고리를 가지는 경우에는 실시예 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체, 메톡시카르보닐기를 지닌 실시예 2 및 6, 히드록시메틸기를 갖는 실시예 3와 클로로기를 갖는 실시예 4의 1-베타메틸카바페넴 유도체들이 뛰어난 항균성을 보였다. 특히 실시예 4의 화합물은포도상 구균에 대해 메로페넴보다 최고 7배 이상의 강한 항균효과를 보였다. 대체적으로 이소옥사졸 헤테로고리를 갖는 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 그람 양성균에 대해서는 메로페넴보다 항균활성이 4배 이상 우수하였으며 그람 음성균주에 대해서는 거의 동등하였다.
한편, 이소티아졸 헤테로고리 치환체를 지니는 실시예 10과 14에 의한 신규 1-베타메틸카바페넴의 경우 그람 양성균에 대해 메로페넴에 비해 최고 15배, 이미페넴에 대해 4배 정도 우수한 항균효과를 나타냈다. 특히 기존의 카바페넴계 항균제 중에서 포도상구균에 대하여 가장 높은 활성을 보이는 이미페넴과 동등하거나 그 이상의 활성결과를 나타내어 항균제로서 주목할 만한 물질로 판단된다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체들 중에서 녹농균에 대해서는 이소옥사졸 헤테로고리를 갖는 1-베타메틸카바페넴 유도체들이 이소티아졸 헤테로고리를 갖는 화합물보다 강한 항균활성을 보였으며, 포도상구균에 대해서는 이소티아졸 구조를 갖는 화합물들이 보다 강력한 활성을 보여주었다.
그 밖의 화합물들의 최소균주억제농도 수치들을표 3에 나타내었다.
표준균주에 대한 최소균주억제농도
최소균주억제농도(Minimum Inhibitory Concentration (㎍/ml))
실시예 균주1 1 2 3 4 5 6 7 IPM2 MPM3
S. pyogens308A 0.004 0.007 0.007 0.004 0.007 0.007 0.013 0.007 0.013
S. pyogens77A <0.002 <0.002 <0.002 <0.002 0.004 <0.002 0.004 0.004 <0.002
S. faeciumMD8b 3.125 6.25 3.125 3.125 3.125 6.25 6.25 1.563 12.5
S * . aureusSG511 0.025 0.049 0.025 0.013 0.049 0.049 0.049 0.025 0.098
S * . aureus285 0.025 0.049 0.025 0.025 0.025 0.049 0.049 0.025 0.195
S * . aureus503 0.013 0.025 0.025 0.013 0.049 0.025 0.049 0.013 0.098
E. coli055 0.025 0.025 0.025 0.025 0.098 0.025 0.049 0.098 0.013
E. coliDC 0 0.025 0.025 0.025 0.025 0.391 0.025 0.049 0.098 0.025
E. coliDC 2 0.049 0.025 0.049 0.025 0.049 0.025 0.098 0.391 0.025
E. coliTEM 0.025 0.025 0.025 0.025 0.391 0.025 0.049 0.195 0.025
E. coli1507E 0.025 0.025 0.025 0.025 0.391 0.025 0.049 0.195 0.025
P. aeruginosa9027 0.195 0.098 0.195 0.781 12.5 0.098 3.125 0.781 0.195
P. aeruginosa1592E 0.195 0.195 0.195 0.781 12.5 0.195 3.125 1.563 0.195
P. aeruginosa1771 0.195 0.195 0.195 0.781 12.5 0.195 3.125 0.781 0.195
P. aeruginosa1771M 0.098 0.098 0.098 0.195 6.25 0.195 1.563 0.195 0.049
S ** . typhimurium 0.049 0.025 0.049 0.025 0.195 0.025 0.098 0.781 0.025
K. oxytoca1082E 0.049 0.049 0.049 0.025 0.195 0.049 0.195 0.391 0.049
K. aerogenes1522E 0.049 0.049 0.049 0.025 0.391 0.049 0.098 0.391 0.049
E * . cloacaeP99 0.049 0.049 0.098 0.025 1.563 0.098 0.195 0.391 0.025
E * . cloacae1321E 0.025 0.025 0.025 0.013 0.195 0.025 0.049 0.195 0.025
1.S.; Streptococcus, S * .; Staphylococcus, E.; Escherichia, P.; Pseudomonas, S ** .; Salmonella, K.; Klebsiella, E * .; Enterobacter2. 이미페넴 (Imipenem)3. 메로페넴 (Meropenem)
최소균주억제농도(Minimum Inhibitory Concentration (㎍/ml))
실시예균주1 8 9 10 11 12 13 14 IPM2 MPM3
S. pyogens308A 0.007 0.025 <0.002 0.004 0.004 0.007 <0.002 0.007 0.013
S. pyogens77A <0.002 0.013 <0.002 <0.002 <0.002 <0.002 <0.002 0.004 <0.002
S. faeciumMD8b 3.125 6.25 1.563 3.125 3.125 3.125 1.563 1.563 12.5
S * . aureusSG511 0.013 0.195 0.013 0.013 0.025 0.025 0.013 0.025 0.098
S * . aureus285 0.025 0.195 0.025 0.025 0.049 0.025 0.013 0.025 0.195
S * . aureus503 0.013 0.098 0.013 0.013 0.025 0.013 0.013 0.013 0.098
E. coli055 0.049 0.098 0.391 0.025 0.025 0.049 0.025 0.098 0.013
E. coliDC 0 0.049 0.098 1.563 0.049 0.049 0.049 0.049 0.098 0.025
E. coliDC 2 0.098 0.098 0.391 0.049 0.049 0.049 0.049 0.391 0.025
E. coliTEM 0.049 0.098 1.563 0.025 0.049 0.049 0.049 0.195 0.025
E. coli1507E 0.049 0.098 1.563 0.025 0.049 0.049 0.049 0.195 0.025
P. aeruginosa9027 0.391 3.125 25.0 0.391 1.563 1.563 6.25 0.781 0.195
P. aeruginosa1592E 0.391 3.125 25.0 0.391 0.781 1.563 6.25 1.563 0.195
P. aeruginosa1771 0.391 3.125 25.0 0.391 0.781 1.563 6.25 0.781 0.195
P. aeruginosa1771M 0.098 0.781 3.125 0.195 0.391 0.391 3.125 0.195 0.049
S ** . typhimurium 0.098 0.098 0.391 0.049 0.049 0.049 0.049 0.781 0.025
K. oxytoca1082E 0.098 0.195 0.391 0.049 0.049 0.098 0.049 0.391 0.049
K. aerogenes1522E 0.098 0.098 3.125 0.049 0.049 0.098 0.098 0.391 0.049
E * . cloacaeP99 0.049 0.195 3.125 0.098 0.195 0.098 0.195 0.391 0.025
E * . cloacae1321E 0.025 0.049 1.563 0.049 0.049 0.025 0.049 0.195 0.025
1.S.; Streptococcus, S * .; Staphylococcus, E.; Escherichia, P.; Pseudomonas, S ** .; Salmonella, K.; Klebsiella, E * .; Enterobacter2. 이미페넴 (Imipenem)3. 메로페넴 (Meropenem)
<실험예 2> DHP-I 안정성 시험
신장에서 분비되는 DHP-I에 대한 본 발명의 1-베타메틸바카페넴 유도체의 감수성을 알아보기 위해 하기 실험을 실시하였다.
실험에 사용된 DHP-I는 돼지의 신장피질에서 부분 분리하여 사용하였으며, 이미페넴을 기질로 하여 30 ℃에서 30 분간 기질의 농도를 반으로 가수분해할 수 있는 효소의 양을 1 단위로 정하여 사용하였다. 50 μg/ml 농도의 약물과 1 단위의 DHP-I을 1 ml의 MOPS 완충용액에 첨가하여 30 ℃에서 배양하면서 0.5, 1, 2, 4 시간대 별로 299 nm의 파장에서의 OD 값을 측정하였다.
감수성 실험치는 DHP-I 효소에 대한 메로페넴의 반감기(t1/2)를 1.00으로 설정하고 각 약물의 가수분해시 상대적 안정도를 산정하여표 4에 나타내었다. 비교군은 실험예 1과 동일한 화합물에 대하여 실시하였다.
DHP-I 효소에 대한 상대적 안정도
실시예 DHP-I 감수성 실시예 DHP-I 감수성
1 1.95 9 2.33
2 2.68 10 1.84
3 2.01 11 3.36
4 1.33 12 1.64
5 2.14 13 1.42
6 2.48 14 1.97
7 1.59 IPM1 0.19
8 0.97 MPM2 1.00
1. 이미페넴 (Imipenem)2. 메로페넴 (Meropenem)
본 발명에 의한 신규 1-베타메틸카바페넴의 DHP-I 효소에 대한 안정도는 1-베타메틸기를 가지지 않는 이미페넴보다 훨씬 안정함을 알 수 있으며, 메로페넴에 비하여서도 상당히 우세한 안정성을 보였다. 주목할 것은 실시예 1, 2, 3, 5, 6, 9, 11 및 14의 화합물은 공지의 항균제인 메로페넴에 비해 약 2배 이상의 우수한 DHP-I 효소에 대한 안정성을 보였으며, 특히 실시예 11의 이소티아졸 헤테로고리를 갖는 1-베타메틸카바페넴 화합물은 메로페넴에 비해 3배 이상의 안정성을 보여 메로페넴보다 생체 이용률이 높고 약효의 지속성이 우수할 것으로 예상된다.
<실험예 4> 랫트에 대한 비경구투여 급성 독성실험
한편 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 실시예 1의 화합물을 1 ml의 생리식염수에 현탁하여 1000 mg/kg의 용량으로 상기 랫트 2 마리의 꼬리에 정맥주사 투여하였다. 시험물질 투여후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 화학식 1의 화합물은 랫트에서 2000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으며 비경구 투여 최소치사량 (LD50)은 2 g/kg이상인 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성을 보이며, 특히 그람 양성균에 대해 공지의 항균제보다 약 4배 이상 강한 항균활성을 나타낸다. 또한 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 신장에서 분비되는 DHP-I 효소에 대해서도 안정하여 생체내 이용률이 뛰어나므로 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R은을 나타내고, 비닐기에 대하여 시스형 또는 트랜스형의 입체이성질체를 가지며,
    이때, X는 수소, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 메틸아미노메틸, C1~C4의 알콕시기 또는 할로겐 원자이고,
    Y는 수소 또는 할로겐 원자이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체는
    1) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    2) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-메톡시카르보닐-이소옥사졸 -5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    3) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-히드록시메틸-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    4) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-클로로-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    5) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    6) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(3-메톡시카르보닐-이소옥사졸 -5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    7) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(3-히드록시메틸-이소옥사졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    8) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(3-메틸아미노메틸-이소옥사졸 -5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    9) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소옥사졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    10) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(이소옥사졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    11) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    12) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(Z)-2-(이소티아졸-5-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    13) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(이소티아졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산, 및
    14) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-{5'-[(E)-2-(5-클로로-이소티아졸-3-일)에텐닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 1) 적절한 용매에서 카바페넴 중간체 (Ⅱ)를 염기 존재하에 티올 유도체 (Ⅲ)와 반응시켜 보호 카바페넴 유도체 (Ⅳ)를 제조하는 단계 (단계 1), 및
    2) 상기 단계 1에서 얻은 보호 카바페넴 유도체 (Ⅳ)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체 (Ⅰ)를 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어지는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    상기 반응식 1에서, R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, R'은 알릴 ,파라메톡시벤질 또는 파라니트로벤질기이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 단계 1에서 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피콜린,N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 그룹에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 단계 1은 0℃에서 3∼6시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
  6. 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 하기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서,
    R은을 나타내고, 비닐기에 대하여 시스형 또는 트랜스형의 입체이성질체를 가지며,
    이때, X는 수소, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 메틸아미노메틸, C1~C4의 알콕시기 또는 할로겐 원자이고,
    Y는 수소 또는 할로겐 원자이고,
    R'는 알릴, 파라메톡시벤질 또는 파라니트로벤질기이다.
  7. 1) 적절한 용매에서 알데히드 화합물 (V)을 적절한 치환기를 갖고 있는 포스폰염 화합물 (Ⅵ)이나 포스포네이트 화합물 (Ⅶ)과 위티그 반응 (Wittig reaction)시켜 메탄술포닐비닐계 화합물 (Ⅷ)을 제조하는 단계 (단계 1),
    2) 상기 단계 1에서 얻은 메탄술포닐비닐계 화합물 (Ⅷ)을 치환반응시켜 티오아세틸계 화합물 (Ⅸ)을 얻는 단계 (단계 2), 및
    3) 티오아세틸계 화합물 (Ⅸ)을 가수분해시켜 티올계 화합물 (Ⅲ)을 얻는 단계 (단계 3)로 이루어지는 제 6항의 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조방법.
    반응식 2
    상기식에서, R, R' 및 Z는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균제용 약학적 조성물.
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