JPH04128286A - ピペリジルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents
ピペリジルチオカルバペネム誘導体Info
- Publication number
- JPH04128286A JPH04128286A JP2205434A JP20543490A JPH04128286A JP H04128286 A JPH04128286 A JP H04128286A JP 2205434 A JP2205434 A JP 2205434A JP 20543490 A JP20543490 A JP 20543490A JP H04128286 A JPH04128286 A JP H04128286A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydroxyethyl
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IHKFETIURRVGJO-RGURZIINSA-N (5S)-4-piperidin-1-ylsulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class N1(CCCCC1)SC1C=CN2[C@H]1CC2=O IHKFETIURRVGJO-RGURZIINSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 3
- OVSYUIIXQLEFIV-PQCBQTOFSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3S,6S)-6-(dimethylcarbamoyl)piperidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN(C(=O)[C@H]1NC[C@H](CC1)SC=1[C@@H]([C@H]2N(C=1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C)C OVSYUIIXQLEFIV-PQCBQTOFSA-N 0.000 claims 2
- LZMYNXBGKUBZPZ-PQTSNVLCSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3S,6S)-6-(methylcarbamoyl)piperidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C([C@@H]2C)S[C@H]2CC[C@H](NC2)C(NC)=O)C(=O)O)C1=O LZMYNXBGKUBZPZ-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims 1
- CZCBTAFGYSXXRV-VFZGUZRASA-N (5r,6s)-3-[(3s,6s)-6-(dimethylcarbamoyl)piperidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CC[C@@H](C(=O)N(C)C)NC1 CZCBTAFGYSXXRV-VFZGUZRASA-N 0.000 claims 1
- OPMUAKLMUJKIJF-KJFVXYAMSA-N (5r,6s)-3-[(3s,6s)-6-carbamoylpiperidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CC[C@@H](C(N)=O)NC1 OPMUAKLMUJKIJF-KJFVXYAMSA-N 0.000 claims 1
- JHNRHGUXZNONEE-KZFLBEFCSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-[(3s,6s)-6-(methylcarbamoyl)piperidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)NC)CC[C@@H]1SC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)[C@H]2C1 JHNRHGUXZNONEE-KZFLBEFCSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- -1 aminothio groups Chemical group 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHKTMCAJSMYDN-KBPBESRZSA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s,5s)-2-(dimethylcarbamoyl)-5-sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1CC[C@H](S)CN1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QZHKTMCAJSMYDN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- LZHDXBQEGBCTQU-RYUDHWBXSA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s,5s)-2-carbamoyl-5-sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CC[C@H](S)CN1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LZHDXBQEGBCTQU-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ALCOCVWIMDNRDA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4,6-dimethyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC1=NC(S)=NC(C)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ALCOCVWIMDNRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHMGGWNMISDNJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropane Chemical compound CCC(Cl)Cl WIHMGGWNMISDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHXFVLVIIBQOM-OLZOCXBDSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl (2s,5r)-5-hydroxypiperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NLHXFVLVIIBQOM-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- XTJQPJAUFNYHRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCC1COCCO1 XTJQPJAUFNYHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVCUQOSWAXEOQ-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetamide Chemical compound CCOP(=O)(CC(N)=O)OCC QPVCUQOSWAXEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
L1上皇五月メ1
本発明は医薬の分野において、細菌感染症の治療剤とし
て有用な新規なカルバペネム誘導体、その製造法、その
用途および該カルバペネム誘導体製造のための中間体に
関するものである。
て有用な新規なカルバペネム誘導体、その製造法、その
用途および該カルバペネム誘導体製造のための中間体に
関するものである。
乱米茨丘
抗菌剤として有用な活性を示すチェナマイシンが発見さ
れて以来、数多くのカルバペネム誘導体が合成され、特
許出願されている。例えば、特開昭60−202886
号公報にはカルバペネム骨格の2位側鎖として、各種の
環状脂肪族アミノチオ基が開示されている。しかしなが
ら、上記公報には、これら環状脂肪族アミノチオ基につ
いて上位概念による広範な一般的な記載はあるものの、
当業者が上記公報の実施例等から容易に想定できる点は
、単に該2位側鎖として、置換イミドイル基がN−置換
した3−ピロリジニルチオ基、または5− (3,4,
5,6−チトラヒドロピリミジニル)チオ基を有するカ
ルバペネム化合物を特徴とすることであると言及できる
。しかも該カルバペネム化合物は、抗菌活性が優れてい
るとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌データ
についての記載は皆無である。特に上記公報には122
種にわたる多数の化合物が例示されているものの、実施
例においてその製造が確認されている化合物はわずか1
1種の側鎖を有する化合物にすぎない。
れて以来、数多くのカルバペネム誘導体が合成され、特
許出願されている。例えば、特開昭60−202886
号公報にはカルバペネム骨格の2位側鎖として、各種の
環状脂肪族アミノチオ基が開示されている。しかしなが
ら、上記公報には、これら環状脂肪族アミノチオ基につ
いて上位概念による広範な一般的な記載はあるものの、
当業者が上記公報の実施例等から容易に想定できる点は
、単に該2位側鎖として、置換イミドイル基がN−置換
した3−ピロリジニルチオ基、または5− (3,4,
5,6−チトラヒドロピリミジニル)チオ基を有するカ
ルバペネム化合物を特徴とすることであると言及できる
。しかも該カルバペネム化合物は、抗菌活性が優れてい
るとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌データ
についての記載は皆無である。特に上記公報には122
種にわたる多数の化合物が例示されているものの、実施
例においてその製造が確認されている化合物はわずか1
1種の側鎖を有する化合物にすぎない。
が 決しよ−と る 題
カルバペネム誘導体はヒトおよび動物の病原性細菌によ
り生ずる疾病の治療に有用であるが、その抗菌活性は十
分満足できるものではなく、各種の病原性細菌に対して
優れた抗菌作用を示す化合物の出現が望まれている。
り生ずる疾病の治療に有用であるが、その抗菌活性は十
分満足できるものではなく、各種の病原性細菌に対して
優れた抗菌作用を示す化合物の出現が望まれている。
また臨床に供されているカルバペネム化合物であるイミ
ペネムは、チェナマイシンと同様に腎デヒドロペプチダ
ーゼ(以下、DHPと略)によって分解されるため、シ
ラスフチンのようなりHPIlfl害剤と併用されてい
る。従って、DHPに対する安定性の改善された良好な
抗菌作用を有するカルバペネム化合物が求められている
。
ペネムは、チェナマイシンと同様に腎デヒドロペプチダ
ーゼ(以下、DHPと略)によって分解されるため、シ
ラスフチンのようなりHPIlfl害剤と併用されてい
る。従って、DHPに対する安定性の改善された良好な
抗菌作用を有するカルバペネム化合物が求められている
。
課 を 決 るための
本発明者らは、各種病原性細菌に対して優れた抗菌活性
を示すカルバペネム誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、後記の一般式[11で表される新規なカルバペネ
ム誘導体が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発
明を完成した。
を示すカルバペネム誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、後記の一般式[11で表される新規なカルバペネ
ム誘導体が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発
明を完成した。
本発明は一般式
1式中、R’は水素原子またはメチル基、R2およびR
3は水素原子または低級アルキル基を示すか、R2およ
びR3は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラ
ジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基、モルホリ
ノ基およびチオモルホリノ基からなる群から選ばれる複
素環基を形成し、Aは単結合、低級アルキレン基、低級
アルケニレン基または低級アルキニレン基を示す〕で表
される化合物またはその医薬として許容される塩または
エステル、その製造法、その用途および一般式[1]の
化合物を製造するために有用な中間体である、数式 1式中、R2およびR3は水素原子または低級アルキル
基を示すか、R2およびR3は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、R4は水素原子
またはイミノ基の保護基、Aは単結合、低級アルキレン
基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を示
す]で表される化合物に関する。
3は水素原子または低級アルキル基を示すか、R2およ
びR3は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラ
ジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基、モルホリ
ノ基およびチオモルホリノ基からなる群から選ばれる複
素環基を形成し、Aは単結合、低級アルキレン基、低級
アルケニレン基または低級アルキニレン基を示す〕で表
される化合物またはその医薬として許容される塩または
エステル、その製造法、その用途および一般式[1]の
化合物を製造するために有用な中間体である、数式 1式中、R2およびR3は水素原子または低級アルキル
基を示すか、R2およびR3は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、R4は水素原子
またはイミノ基の保護基、Aは単結合、低級アルキレン
基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を示
す]で表される化合物に関する。
次に、本明細書において言及される各種用語および好適
な化合物例について説明する。
な化合物例について説明する。
「低級」からなる語は、この語が付された基の炭素原子
数が通常1ないし6個であることを意味する。
数が通常1ないし6個であることを意味する。
低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、n−
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチ
ル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキ
シル基、イソヘキシル基等のアルキル基を意味し、メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、te
rt−ブチル基等の炭素数lないし4個のアルキル基が
好適である。
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチ
ル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキ
シル基、イソヘキシル基等のアルキル基を意味し、メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、te
rt−ブチル基等の炭素数lないし4個のアルキル基が
好適である。
4−低級アルキルピペラジニル基とは、前記の低級アル
キル基が置換したピペラジニル基を意味し、例えば4−
メチルピペラジニル基、4−エチルピペラジニル基、4
−プロピルピペラジニル基、4−tert−ブチルピペ
ラジニル基等が挙げられ、4−メチルピペラジニル基が
好適である。
キル基が置換したピペラジニル基を意味し、例えば4−
メチルピペラジニル基、4−エチルピペラジニル基、4
−プロピルピペラジニル基、4−tert−ブチルピペ
ラジニル基等が挙げられ、4−メチルピペラジニル基が
好適である。
一般式[1]の化合物または一般式[n]の化合物にお
いて、ピペリジン環上の置換基−CON (R2) R
3の好適な例としては、例えばカルバモイル基、メチル
カルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピル
カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカ
ルバモイル基、l−アジリジニルカルボニル基、l−ア
ゼチジニルカルボニル基、l−ピロリジニルカルボニル
基、ピペリジノカルボニル基、1−ピペラジニルカルボ
ニル基、4−メチルl−ピペラジニルカルボニル基、モ
ルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基等
が挙げられ、特にカルバモイル基、メチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基、l−ピロリジニルカルボ
ニル基、ピペリジノカルボニル基等が好適である。
いて、ピペリジン環上の置換基−CON (R2) R
3の好適な例としては、例えばカルバモイル基、メチル
カルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピル
カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカ
ルバモイル基、l−アジリジニルカルボニル基、l−ア
ゼチジニルカルボニル基、l−ピロリジニルカルボニル
基、ピペリジノカルボニル基、1−ピペラジニルカルボ
ニル基、4−メチルl−ピペラジニルカルボニル基、モ
ルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基等
が挙げられ、特にカルバモイル基、メチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基、l−ピロリジニルカルボ
ニル基、ピペリジノカルボニル基等が好適である。
Aは単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基ま
たは低級アルキニレン基を示し、単結合、低級アルケニ
レン基が好適である。
たは低級アルキニレン基を示し、単結合、低級アルケニ
レン基が好適である。
低級アルキレン基とは、炭素数lないし4の直鎖状また
は分岐状のアルキレン基を示し、例えばメチレン基、エ
チレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、メチルメ
チレン基、ジメチルメチレン基等が挙げられる。
は分岐状のアルキレン基を示し、例えばメチレン基、エ
チレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、メチルメ
チレン基、ジメチルメチレン基等が挙げられる。
低級アルケニレン基とは、炭素数2ないし4のアルケニ
レン基を示し、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレ
ン基、3−メチルプロペニレン基等が挙げられる。
レン基を示し、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレ
ン基、3−メチルプロペニレン基等が挙げられる。
低級アルキニレン基とは、炭素数2ないし4のアルキニ
レン基を示し、エチニレン基、プロビニレン基、ブテニ
レン基等が挙げられる。
レン基を示し、エチニレン基、プロビニレン基、ブテニ
レン基等が挙げられる。
−数式[I]の化合物中、好適な化合物は、数式[1−
al または−数式 [] [式中、R1、R2、R3およびAは前記の意味を有す
る]で表される化合物であり、特に−数式[1−g]の
化合物が好適である。
al または−数式 [] [式中、R1、R2、R3およびAは前記の意味を有す
る]で表される化合物であり、特に−数式[1−g]の
化合物が好適である。
本発明の一般式[1]の化合物には、カルバペネム骨格
の1位、5位、6位および8位の不斉炭素原子に基づく
立体異性体が存在する。本発明はいずれの異性体も包含
するが、これらの異性体の中で好適なものは、チェナマ
イシンのような立体配置を有する(5R,6S)配置で
、かつ8位の炭素原子がR配置の化合物、すなわち(5
R6S、8R)配置の化合物、または1位にメチル基が
置換する場合は、(l R,5S、6S、8R)配置の
化合物である。
の1位、5位、6位および8位の不斉炭素原子に基づく
立体異性体が存在する。本発明はいずれの異性体も包含
するが、これらの異性体の中で好適なものは、チェナマ
イシンのような立体配置を有する(5R,6S)配置で
、かつ8位の炭素原子がR配置の化合物、すなわち(5
R6S、8R)配置の化合物、または1位にメチル基が
置換する場合は、(l R,5S、6S、8R)配置の
化合物である。
−数式[■]の化合物において、カルバペネム骨格の2
位のピペリジルチオ基の環上不斉炭素原子に基づく立体
異性体が存在するが、そのいずれの異性体も本発明の範
囲内に包含される。
位のピペリジルチオ基の環上不斉炭素原子に基づく立体
異性体が存在するが、そのいずれの異性体も本発明の範
囲内に包含される。
−数式[1]の化合物中、好適な立体配置を有する化合
物は、−数式 c式中、R1、R2、R3およびAは前記の意味を有す
る]で表される化合物群である。
物は、−数式 c式中、R1、R2、R3およびAは前記の意味を有す
る]で表される化合物群である。
一般式[I、]の化合物中、好適な化合物は、数式[1
,−al または−数式[1,−bl [式中、R1、R2、R8およびAは前記の意味を有す
るコで表される化合物であり、特に−数式[11〜a]
の化合物が好ましい。
,−al または−数式[1,−bl [式中、R1、R2、R8およびAは前記の意味を有す
るコで表される化合物であり、特に−数式[11〜a]
の化合物が好ましい。
次に一般式[11の化合物の具体例を以下の表に例示す
る。
る。
(以下余白)
上記の化合物中、好適な化合物は、
(1) (5R,6S)−2−[(2S、5S)−2
−カルバモイルピペリジン−5−イルコチオ−6−[(
1R)−1〜ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2
〜エム−3−カルボン酸 (2) (5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル] −2−[(2S、5S)−2−メチル
カルバモイルピペリジン−5−イル】チオ−1−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸 (3) (5R,6S)−2−[(2S、5S)−2
−エチルカルバモイルピペリジン−5−イルコチオ−6
−[(1R)〜l−ヒドロキシエエチル−1−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 (8) (5R,6S)−2−[(2S,5S)−2
−ジメチルカルバモイルピペリジン−5−イルコチオ−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸 (11) (5R,6S) −2−[(2S、5S)
−2−エチルメチルカルバモイルピペリジン−5−イル
コチオ−6−[(1R) −1−ヒドロキシエチルコー
1−カルバペンー2−エムー3−カルボン酸 (5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−2−[(2S、5S) −’2− (1−ピロリ
ジニル)カルボニルピペリジン−5−イルコチオ−1−
力ルバペンー2−エム−3−カルボン酸(5R,6S)
−6−[(1R)−1−ヒドロキンエチル] −2−[
(2S、5S) −2−(1−ピペラジニル)カルボニ
ルピペリジン−5−イルコチオ−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(1R,5S、6S) −2−[
(2S、5S) −2−カルバモイルピペリジン−5−
イルコチオ−6−[(1R) −1−ヒドロキシエチル
]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸 (1R,55,65)−e−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル] −2−[(2S、5S)−2−メチルカル
バモイルピペリジン−5−イルコチオ−1−メチルカル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(1R,5S、6S
)−2−[(2S、5S)−2−エチルカルバモイルピ
ペリジン−5−イルコチオ−6〜[(1R)−1−ヒド
ロキシエチルコーl−メチルカルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(27)(1R,5S、6S)−2−[(
2S、5S)−2−ジJ チルカルバモイルピペリジン
−5−イルコチオ6− [(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(1R,5S、6S) −2−[(2S、5S)−
2−エチルメチルカルバモイルピペリジン〜5−イルコ
チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸 (33)(1R,5S、6S)−6−[(1R)−1−
ヒドロキンエチル] −2−[(2S、5S)−2−(
1−ピロリジニル)カルボニルピペリジン−5−イルコ
チオ−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 (35)(1R,5S、6S)−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]〜2− [(2S、5S)−2−(
1−ピペラジニル)カルボニルピペリジン−5−イルコ
チオ−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 (5R,6S) −2−[(3S、5S) −3−カル
バモイルピペリジン−5−イルコチオ−6−[(1R)
1−ヒドロキンエチル]−1−カルバベン−2エム−3
−カルボン酸 (5R,6S) −2−[(3S、5S) −3−エチ
ルカルバモイルピペリジン−5−イルコチオ−6−[(
1R)l−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−
エム−3〜カルボン酸 (1R,5S、6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル] −2−[(3S、5S)−3−メチルカル
バモイルピペリジン−5−イルコチオ−1−メチルカル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(1R’、5S、6
S)−2−[(3S、5S)−3−ジメチルカルバモイ
ルピペリジン−5−イルコチオ−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム
−3−カルボン酸(1R,5S、6S)−6−[(1R
)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(3S、5S)−
3−(1−ピロリジニル)カルボニルピペリジン−5−
イル]チオー!−メチルカルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 (52) (1R,5S、6S) −2−[(2R,5
S) −2−hルハモイルビニルピペリジン−5−イル
コチオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸(53
) (5R,6S) −2−[(2R,5S) −2
−カルバモイルビニルピペリジン−5−イルコチオ−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペ
ン−2−ニムー3−カルボン酸 (55)(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル] −2−[(3S、4R)−4−メチルカ
ルバモイルピペリジン−3−イルコチオ−1−力ルバペ
ンー2−エム−3−カルボン酸 (56)(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−[(3S、4R)−4−n−プロピ
ルカルバモイルピペリジン−3−イルコチオ−lカルバ
ベン−2−エム−3−カルボン酸(59)(5R,6S
)−2−[(2S、3S)−2−ジメチルカルバモイル
ピペリジン−3−イルコチオ−6[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カル
ボン酸 (67)(1R,5S、6S)−2−[(2S、3S)
−2−カルバモイルピペリジン−3−イルコチオ−6−
[(1R) −1−ヒドロキソエチル]−1−メチルカ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸および (68)(1R,5S、6S)−2−[(3S、4R)
−4−エチルカルバモイルピペリジン−3−イルコチオ
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸が挙げられ、
特に、(1)、(2)、(8)、(20)、(2))、
(27)、(52)および(53)が好適である。
−カルバモイルピペリジン−5−イルコチオ−6−[(
1R)−1〜ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2
〜エム−3−カルボン酸 (2) (5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル] −2−[(2S、5S)−2−メチル
カルバモイルピペリジン−5−イル】チオ−1−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸 (3) (5R,6S)−2−[(2S、5S)−2
−エチルカルバモイルピペリジン−5−イルコチオ−6
−[(1R)〜l−ヒドロキシエエチル−1−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 (8) (5R,6S)−2−[(2S,5S)−2
−ジメチルカルバモイルピペリジン−5−イルコチオ−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸 (11) (5R,6S) −2−[(2S、5S)
−2−エチルメチルカルバモイルピペリジン−5−イル
コチオ−6−[(1R) −1−ヒドロキシエチルコー
1−カルバペンー2−エムー3−カルボン酸 (5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−2−[(2S、5S) −’2− (1−ピロリ
ジニル)カルボニルピペリジン−5−イルコチオ−1−
力ルバペンー2−エム−3−カルボン酸(5R,6S)
−6−[(1R)−1−ヒドロキンエチル] −2−[
(2S、5S) −2−(1−ピペラジニル)カルボニ
ルピペリジン−5−イルコチオ−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(1R,5S、6S) −2−[
(2S、5S) −2−カルバモイルピペリジン−5−
イルコチオ−6−[(1R) −1−ヒドロキシエチル
]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸 (1R,55,65)−e−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル] −2−[(2S、5S)−2−メチルカル
バモイルピペリジン−5−イルコチオ−1−メチルカル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(1R,5S、6S
)−2−[(2S、5S)−2−エチルカルバモイルピ
ペリジン−5−イルコチオ−6〜[(1R)−1−ヒド
ロキシエチルコーl−メチルカルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(27)(1R,5S、6S)−2−[(
2S、5S)−2−ジJ チルカルバモイルピペリジン
−5−イルコチオ6− [(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(1R,5S、6S) −2−[(2S、5S)−
2−エチルメチルカルバモイルピペリジン〜5−イルコ
チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸 (33)(1R,5S、6S)−6−[(1R)−1−
ヒドロキンエチル] −2−[(2S、5S)−2−(
1−ピロリジニル)カルボニルピペリジン−5−イルコ
チオ−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 (35)(1R,5S、6S)−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]〜2− [(2S、5S)−2−(
1−ピペラジニル)カルボニルピペリジン−5−イルコ
チオ−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 (5R,6S) −2−[(3S、5S) −3−カル
バモイルピペリジン−5−イルコチオ−6−[(1R)
1−ヒドロキンエチル]−1−カルバベン−2エム−3
−カルボン酸 (5R,6S) −2−[(3S、5S) −3−エチ
ルカルバモイルピペリジン−5−イルコチオ−6−[(
1R)l−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−
エム−3〜カルボン酸 (1R,5S、6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル] −2−[(3S、5S)−3−メチルカル
バモイルピペリジン−5−イルコチオ−1−メチルカル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(1R’、5S、6
S)−2−[(3S、5S)−3−ジメチルカルバモイ
ルピペリジン−5−イルコチオ−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム
−3−カルボン酸(1R,5S、6S)−6−[(1R
)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(3S、5S)−
3−(1−ピロリジニル)カルボニルピペリジン−5−
イル]チオー!−メチルカルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 (52) (1R,5S、6S) −2−[(2R,5
S) −2−hルハモイルビニルピペリジン−5−イル
コチオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸(53
) (5R,6S) −2−[(2R,5S) −2
−カルバモイルビニルピペリジン−5−イルコチオ−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペ
ン−2−ニムー3−カルボン酸 (55)(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル] −2−[(3S、4R)−4−メチルカ
ルバモイルピペリジン−3−イルコチオ−1−力ルバペ
ンー2−エム−3−カルボン酸 (56)(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−[(3S、4R)−4−n−プロピ
ルカルバモイルピペリジン−3−イルコチオ−lカルバ
ベン−2−エム−3−カルボン酸(59)(5R,6S
)−2−[(2S、3S)−2−ジメチルカルバモイル
ピペリジン−3−イルコチオ−6[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カル
ボン酸 (67)(1R,5S、6S)−2−[(2S、3S)
−2−カルバモイルピペリジン−3−イルコチオ−6−
[(1R) −1−ヒドロキソエチル]−1−メチルカ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸および (68)(1R,5S、6S)−2−[(3S、4R)
−4−エチルカルバモイルピペリジン−3−イルコチオ
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸が挙げられ、
特に、(1)、(2)、(8)、(20)、(2))、
(27)、(52)および(53)が好適である。
−数式[I]の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる無毒性塩またはそのエステルとすることができる。
れる無毒性塩またはそのエステルとすることができる。
一般式[l]の化合物の無毒性塩としては、医薬として
許容される慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の
3位のカルボキシル基または2位のピペリジン環上の塩
形成可能な窒素原子における塩を意味する。例えばナト
リウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩;
例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
との塩:例えばN、N’−ジベンジルエチレンジアミン
、エタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン
との塩:例えば塩酸、硝酸、硫酸、りん酸等の無機酸と
の塩:例えばクエン酸、酒石酸等の有機酸との塩:例え
ばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸との塩または例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
許容される慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の
3位のカルボキシル基または2位のピペリジン環上の塩
形成可能な窒素原子における塩を意味する。例えばナト
リウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩;
例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
との塩:例えばN、N’−ジベンジルエチレンジアミン
、エタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン
との塩:例えば塩酸、硝酸、硫酸、りん酸等の無機酸と
の塩:例えばクエン酸、酒石酸等の有機酸との塩:例え
ばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸との塩または例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
一般式[I]の無毒性エステルとしては、カルバペネム
骨格の3位のカルボキシル基における医薬として許容さ
れる慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシ
メチル基とのエステル、1(エトキンカルホニルオキシ
)エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基
とのエステル、フタリジル基とのエステル、5−メチル
−2−オキソ−13−ジオキソ−ルー4−イルメチル基
等の5=置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4
−イルメチル基とのエステル等が挙げられる。
骨格の3位のカルボキシル基における医薬として許容さ
れる慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシ
メチル基とのエステル、1(エトキンカルホニルオキシ
)エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基
とのエステル、フタリジル基とのエステル、5−メチル
−2−オキソ−13−ジオキソ−ルー4−イルメチル基
等の5=置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4
−イルメチル基とのエステル等が挙げられる。
次に本発明の一般式[I]
の化合物の製法につ
いて説明する。
一般式[N
の化合物は、−数式
[式中、R’は水素原子またはメチル基、R5はカルボ
キシル基の保護基、Zは脱離基を示す]で表される化合
物と一般式 1式中、R2およびR3は水素原子または低級アルキル
基を示すか、R2およびR3は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、R4は水素原子
またはイミノ基の保護基、Aは単結合、低級アルキレン
基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を示
す]で表される化合物とを反応させ、次いで保護基を除
去することにより製造することができる。
キシル基の保護基、Zは脱離基を示す]で表される化合
物と一般式 1式中、R2およびR3は水素原子または低級アルキル
基を示すか、R2およびR3は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、R4は水素原子
またはイミノ基の保護基、Aは単結合、低級アルキレン
基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を示
す]で表される化合物とを反応させ、次いで保護基を除
去することにより製造することができる。
−数式[I[]の化合物と一般式[1[[]の化合物と
の反応は、N、N−ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミ
ド(以下DMFと略)、ンメチルアセトアミド、N〜エ
チルピロリジノン等の反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒中で、はぼ当量の一般式[11]の化合物および一
般式[I[1]の化合物を使用し、また塩基は1〜2当
量用い、5分〜10時間、−40〜25°Cの温度で行
うことができる。
の反応は、N、N−ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミ
ド(以下DMFと略)、ンメチルアセトアミド、N〜エ
チルピロリジノン等の反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒中で、はぼ当量の一般式[11]の化合物および一
般式[I[1]の化合物を使用し、また塩基は1〜2当
量用い、5分〜10時間、−40〜25°Cの温度で行
うことができる。
−数式[1[1]において、Zで示される脱離基とは、
有機りん酸または有機スルホン酸から誘導されるアンル
基を意味し、例えば、ジフェノキシホスホリルオキシ基
、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等が
挙げられ、特にジフェノキシホスホリルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基が好適である。
有機りん酸または有機スルホン酸から誘導されるアンル
基を意味し、例えば、ジフェノキシホスホリルオキシ基
、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等が
挙げられ、特にジフェノキシホスホリルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基が好適である。
一般式[11]におけるイミノ基の保護基または一般式
[I[[]におけるカルボキシル基の保護基としては、
当該分野で通常使用される保護基が挙げられる。該保護
基は、その種類によりそれ自体既知の脱保護反応により
脱保護され、−数式[13の化合物を得ることができる
。
[I[[]におけるカルボキシル基の保護基としては、
当該分野で通常使用される保護基が挙げられる。該保護
基は、その種類によりそれ自体既知の脱保護反応により
脱保護され、−数式[13の化合物を得ることができる
。
典型的には、イミノ基の保護基がp−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、カルボキシル基の保護基がp−ニト
ロベンジル基の場合は、例えばpH7のりん酸緩衝液、
3−モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、りん酸2カ
リウム等を含む、テトラヒドロフラン(以下THFと略
)−水、ジオキサン−エタノール−水、ブタノール−水
等の混合溶媒中で、パラジウム−活性炭、水酸化パラジ
ウム、酸化白金等の水添触媒の存在下、1〜4気圧の水
素圧下、0〜500Cの温度で、20分〜4時間処理す
ることにより該保護基を除去することができる。イミノ
基の保護基がアリルオキシカルボニル基、カルボキシル
基の保護基がアリル基の場合は、例えばTHF、ジエチ
ルエーテルまたはジクロロメタン等の不活性有機溶媒中
、パラジウム化合物とトリフェニルホスフィンとの混合
物から成る触媒を使用して該保護基を除去することがで
きる。
キシカルボニル基、カルボキシル基の保護基がp−ニト
ロベンジル基の場合は、例えばpH7のりん酸緩衝液、
3−モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、りん酸2カ
リウム等を含む、テトラヒドロフラン(以下THFと略
)−水、ジオキサン−エタノール−水、ブタノール−水
等の混合溶媒中で、パラジウム−活性炭、水酸化パラジ
ウム、酸化白金等の水添触媒の存在下、1〜4気圧の水
素圧下、0〜500Cの温度で、20分〜4時間処理す
ることにより該保護基を除去することができる。イミノ
基の保護基がアリルオキシカルボニル基、カルボキシル
基の保護基がアリル基の場合は、例えばTHF、ジエチ
ルエーテルまたはジクロロメタン等の不活性有機溶媒中
、パラジウム化合物とトリフェニルホスフィンとの混合
物から成る触媒を使用して該保護基を除去することがで
きる。
一般式[1[1]の化合物は、例えばT、N、Salz
mannet al、、 J、 Am、 Chem、
Soc、、 102.6161 (1980)またはり
、H,5hih et al、、 Heterocyc
les、 2129 (1984)等に記載の方法で二
環性ケトエステル体から得られるが、単離することなく
、−数式[11]の化合物と反応させることもできる。
mannet al、、 J、 Am、 Chem、
Soc、、 102.6161 (1980)またはり
、H,5hih et al、、 Heterocyc
les、 2129 (1984)等に記載の方法で二
環性ケトエステル体から得られるが、単離することなく
、−数式[11]の化合物と反応させることもできる。
次に、本発明の一般式[I]の化合物の側鎖のために有
用な一般式[11]の化合物およびその製法について説
明する。
用な一般式[11]の化合物およびその製法について説
明する。
一般式[11]の化合物は文献未記載の新規化合物であ
り、−数式[I]の化合物を製造するための重要な中間
体である。
り、−数式[I]の化合物を製造するための重要な中間
体である。
本発明は、−数式
[式中、R2およびR3は水素原子または低級アルキル
基を示すか、R2およびR1は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、R“は水素原子
またはイミノ基の保護基を示す]で表される化合物およ
びその製造法にも関する。
基を示すか、R2およびR1は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、R“は水素原子
またはイミノ基の保護基を示す]で表される化合物およ
びその製造法にも関する。
一般式[11]の化合物中、−数式
\
Ro
1式中、R2、R3、R4およびAは前記の意味を有す
る]で表される化合物が好適な化合物群であり、特にが
好適である。
る]で表される化合物が好適な化合物群であり、特にが
好適である。
次に一般式
[]
の化合物の製造法について説
明する。
[11]
[式中、R2、R3、RoおよびAは前記の意味を有し
、R6はカルボキシル基の保護基、R7はイミノ基の保
護基、Raはメルカプト基の保護基を示す。]A工程: 公知化合物[B、 Witkop et al、、
J、 Am。
、R6はカルボキシル基の保護基、R7はイミノ基の保
護基、Raはメルカプト基の保護基を示す。]A工程: 公知化合物[B、 Witkop et al、、
J、 Am。
Chem、 Soc、、 79.192 (1957)
] または文献記載[例えばP、 D、 Ba1le
y et al、、 TetrahedronLett
ers、 29.2231 (1988)等]の方法に
準じて合成できる化合物1の水酸基を保護されたメルカ
プト基に変換する工程である。
] または文献記載[例えばP、 D、 Ba1le
y et al、、 TetrahedronLett
ers、 29.2231 (1988)等]の方法に
準じて合成できる化合物1の水酸基を保護されたメルカ
プト基に変換する工程である。
水酸基を保護されたメルカプト基に変換する各種の公知
方法が可能であるが、例えば水酸基を塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン原子またはメシルオキシ基、トシルオキ
シ基等の活性エステル体に誘導後、該ハロゲン化物また
は該活性エステル体とチオ酢酸、チオ安息香酸、トリチ
ルメルカプタン、p−メトキシベンジルメルカプタン等
の各種のチオ化試薬とを、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1
.8−ジアザビシクロ[5,4,01−7−ウンデセン
、水酸化ナトリウム、カリウムkrt−ブトキシド、ナ
トリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在
下で反応させることにより、本工程は達成される。使用
される試薬は、反応条件等により適宜増減されるが、化
合物11モルに対して、チオ化試薬は1〜5モル、塩基
は1〜5モル、好ましくは夫々、1〜2モル使用される
。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、THF、
DMF等の反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒または
それらの混合溶媒が使用される。反応温度は通常−60
〜80℃、特に−20’C〜室温が好適である。反応時
間は通常15分〜16時間、特に30分〜2時間が好適
である。
方法が可能であるが、例えば水酸基を塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン原子またはメシルオキシ基、トシルオキ
シ基等の活性エステル体に誘導後、該ハロゲン化物また
は該活性エステル体とチオ酢酸、チオ安息香酸、トリチ
ルメルカプタン、p−メトキシベンジルメルカプタン等
の各種のチオ化試薬とを、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1
.8−ジアザビシクロ[5,4,01−7−ウンデセン
、水酸化ナトリウム、カリウムkrt−ブトキシド、ナ
トリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在
下で反応させることにより、本工程は達成される。使用
される試薬は、反応条件等により適宜増減されるが、化
合物11モルに対して、チオ化試薬は1〜5モル、塩基
は1〜5モル、好ましくは夫々、1〜2モル使用される
。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、THF、
DMF等の反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒または
それらの混合溶媒が使用される。反応温度は通常−60
〜80℃、特に−20’C〜室温が好適である。反応時
間は通常15分〜16時間、特に30分〜2時間が好適
である。
また本工程は、THF等の不活性溶媒中、トリフェニル
ホスフィン、ジエチルアゾジ力ルポキシラートの存在下
に、化合物1とチオ酢酸等のチオ化試薬とを反応させて
行うこともできる。使用される試薬は反応条件等により
適宜増減されるが、化合物11モルに対して、トリフェ
ニルホスフィンは1〜5モル、ジエチルアゾジ力ルポキ
シラートは1〜5モル、チオ化試薬は1〜5モル、好ま
しくは夫々、1〜2モル使用される。反応温度は通常0
〜70℃であり、反応時間は通常15分〜24時間が好
適である。
ホスフィン、ジエチルアゾジ力ルポキシラートの存在下
に、化合物1とチオ酢酸等のチオ化試薬とを反応させて
行うこともできる。使用される試薬は反応条件等により
適宜増減されるが、化合物11モルに対して、トリフェ
ニルホスフィンは1〜5モル、ジエチルアゾジ力ルポキ
シラートは1〜5モル、チオ化試薬は1〜5モル、好ま
しくは夫々、1〜2モル使用される。反応温度は通常0
〜70℃であり、反応時間は通常15分〜24時間が好
適である。
B工程:
化合物2のカルボキシル基の保護基を除去する工程であ
る。
る。
エステルをカルボキシル基に変換する各種の公知方法が
可能であるが、エステル残基の種類によって、例えばア
ルカリ加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等の酸
による方法または接触還元もしくは亜鉛等による還元的
方法によって行うことができる。
可能であるが、エステル残基の種類によって、例えばア
ルカリ加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等の酸
による方法または接触還元もしくは亜鉛等による還元的
方法によって行うことができる。
C工程:
化合物3のカルボキシル基を置換または無置換のカルバ
モイル基に変換する工程である。
モイル基に変換する工程である。
カルボキシル基をカルバモイル基に変換する各種の公知
の方法が可能であるが、本工程は例えばカルボキシル基
を酸塩化物、酸無水物、活性エステル等の反応性誘導体
とし、所望のアミン化合物と反応させることによって達
成される。またカルボン酸誘導体をN、N’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドC以下DCCと略)、四塩化ケ
イ素等の縮合剤の存在下、化合物3と該アミン化合物と
を反応させることによっても達成される。
の方法が可能であるが、本工程は例えばカルボキシル基
を酸塩化物、酸無水物、活性エステル等の反応性誘導体
とし、所望のアミン化合物と反応させることによって達
成される。またカルボン酸誘導体をN、N’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドC以下DCCと略)、四塩化ケ
イ素等の縮合剤の存在下、化合物3と該アミン化合物と
を反応させることによっても達成される。
通常、使用されるアミン化合物は、反応条件等により適
宜増減されるが、化合物31モルに対して、1〜5モル
使用するのが好適である。反応は一20〜80℃で1〜
24時間反応させることにより完結する。
宜増減されるが、化合物31モルに対して、1〜5モル
使用するのが好適である。反応は一20〜80℃で1〜
24時間反応させることにより完結する。
D工程:
化合物4のメルカプト基の保護基を除去する工程である
。
。
各種公知のメルカプト基の保護基の脱保護法が可能であ
るが、例えばメルカプト基の保護基がアシル基である場
合はアルカリ加水分解の方法、トリチル基、p−メトキ
シベンジル基等の場合はトリフルオロ酢酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸等の酸加水分解による方法によって
除去することができる。
るが、例えばメルカプト基の保護基がアシル基である場
合はアルカリ加水分解の方法、トリチル基、p−メトキ
シベンジル基等の場合はトリフルオロ酢酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸等の酸加水分解による方法によって
除去することができる。
以上の工程により得られる一般式[111の化合物は、
単離することなく、そのまま一般式[1[[]の化合物
と反応させることもできる。
単離することなく、そのまま一般式[1[[]の化合物
と反応させることもできる。
また、一般式[nlの化合物は、ピペリジン環上の不斉
炭素に基づ(立体異性体が存在するが、そのいずれの真
性体も本発明の範囲内に包含される。
炭素に基づ(立体異性体が存在するが、そのいずれの真
性体も本発明の範囲内に包含される。
各異性体は、立体の確定している出発原料を用い、要す
れば、公知の立体反転反応を組合せ、上記の方法によっ
て得ることができる。
れば、公知の立体反転反応を組合せ、上記の方法によっ
て得ることができる。
本発明の一般式[I]の化合物は、優れた抗菌活性を示
し、医薬品として有用な新規化合物であり、細菌感染症
、例えば呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患または
外科感染症等の治療および予防に用いることができる。
し、医薬品として有用な新規化合物であり、細菌感染症
、例えば呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患または
外科感染症等の治療および予防に用いることができる。
また、その投与方法としては、静脈内注射、筋肉的注射
もしくは全開等による非経口投与または錠剤、散剤、カ
プセル剤もしくはシロップ剤等による経口投与が適用さ
れる。なお、これらの列形を製造するに際しては、この
分野における常法によることができ、例えば助剤、湿潤
剤、乳化剤、結合剤または賦形剤等の通常使用される添
加剤が含まれていてもよい。その投与量は、年齢、性別
、体重、感受性差、投与方法、投与の時間および間隔、
病状の程度、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類または
有効成分の種類等を考慮して決定されるが、通常は1日
当り1〜100mg/kgの範囲であり、1日当り5〜
30 m g /kgで2〜4回に分けて投与すること
が好ましい。
もしくは全開等による非経口投与または錠剤、散剤、カ
プセル剤もしくはシロップ剤等による経口投与が適用さ
れる。なお、これらの列形を製造するに際しては、この
分野における常法によることができ、例えば助剤、湿潤
剤、乳化剤、結合剤または賦形剤等の通常使用される添
加剤が含まれていてもよい。その投与量は、年齢、性別
、体重、感受性差、投与方法、投与の時間および間隔、
病状の程度、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類または
有効成分の種類等を考慮して決定されるが、通常は1日
当り1〜100mg/kgの範囲であり、1日当り5〜
30 m g /kgで2〜4回に分けて投与すること
が好ましい。
本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、細菌に
対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロス中
で一夜培養した各試験菌株の一白金耳(接種菌量: l
o’cFU/ml)をミューラー・ヒントン・アガーに
接種した。この培地には、供試薬剤が所定の濃度含まれ
ており、37℃で16時間培養した後、最小発育阻止濃
度(MIC,μg/ml>を測定した。その結果を表に
示す。
対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロス中
で一夜培養した各試験菌株の一白金耳(接種菌量: l
o’cFU/ml)をミューラー・ヒントン・アガーに
接種した。この培地には、供試薬剤が所定の濃度含まれ
ており、37℃で16時間培養した後、最小発育阻止濃
度(MIC,μg/ml>を測定した。その結果を表に
示す。
最小発育阻止濃度(MIC)
以下に、
本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、
以下の実施例で用いた略号の意味は次の通りである。
Me : メチル基
Et : エチル基
Cbz : ベンジルオキシカルボニル基A11o
c : アリルオキシカルボニル基PNZ :
t)−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PMB : t)−メトキシベンジル基Ac :
アセチル基 ph ニ フェニル基 PNB : t)−ニトロベンジル基: メタンス
ルホニル基 トリチル基 Tr : s (以下余白) 実施例1 A二針」l股色Z敗 a)窒素気流下、p−= トoヘンシル(1R,5S、
6S) −2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(
1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペ
ン−2−エム−3−カルボキシラード1.12g(1,
88mmor)をアセトニトリル30m1に溶解し、水
冷下、ジイソプロピルエチルアミン0.38m/ (2
,18mmof)を加え、次いで実施例8の化合物のア
セトニトリル(10m/)溶液を滴下した。水冷下で1
時間、室温で4時間攪拌した後、−20℃で一夜放置し
、さらに室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル1
60m7を加え、有機層を水40 ml 、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ワコーゲ/1pC−300,酢駿エチル−ジクロロメ
タン系で溶出)で精製して、p−ニトロベンジル (1
R,5S、6S) −2−[(2S,5S)−2−ジメ
チルカルバモイル−1−p−二トロペンジルオキシ力ル
ポニルビペリジン−5−イルコチオ−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−
エム−3−カルボキシラード1.07Q(収率:84%
)を得た。
c : アリルオキシカルボニル基PNZ :
t)−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PMB : t)−メトキシベンジル基Ac :
アセチル基 ph ニ フェニル基 PNB : t)−ニトロベンジル基: メタンス
ルホニル基 トリチル基 Tr : s (以下余白) 実施例1 A二針」l股色Z敗 a)窒素気流下、p−= トoヘンシル(1R,5S、
6S) −2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(
1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペ
ン−2−エム−3−カルボキシラード1.12g(1,
88mmor)をアセトニトリル30m1に溶解し、水
冷下、ジイソプロピルエチルアミン0.38m/ (2
,18mmof)を加え、次いで実施例8の化合物のア
セトニトリル(10m/)溶液を滴下した。水冷下で1
時間、室温で4時間攪拌した後、−20℃で一夜放置し
、さらに室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル1
60m7を加え、有機層を水40 ml 、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ワコーゲ/1pC−300,酢駿エチル−ジクロロメ
タン系で溶出)で精製して、p−ニトロベンジル (1
R,5S、6S) −2−[(2S,5S)−2−ジメ
チルカルバモイル−1−p−二トロペンジルオキシ力ル
ポニルビペリジン−5−イルコチオ−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−
エム−3−カルボキシラード1.07Q(収率:84%
)を得た。
1RCKBr>cm−’ : 3450.1770.1
700.1640゜1520、134O N M R(CDCIs )δ: 1.22 (3H,
d、J=7Hz)、 1.32(3H,d、J = 7
Hz)、 1.70〜2.20 (4H,m)。
700.1640゜1520、134O N M R(CDCIs )δ: 1.22 (3H,
d、J=7Hz)、 1.32(3H,d、J = 7
Hz)、 1.70〜2.20 (4H,m)。
2.95 (3H,s)、 3.06 (3H,s)、
3.10〜3.40 (2H,m)、 3.40〜3
.70 (2H,m)。
3.10〜3.40 (2H,m)、 3.40〜3
.70 (2H,m)。
3.90〜4.40 (4H,m)、 4.90〜5.
10 (IHm)、 5.18および5.32 (2H
,ABq、J = 14Hz)。
10 (IHm)、 5.18および5.32 (2H
,ABq、J = 14Hz)。
5.24および5.50 (2H,ABq、J = 1
4Hz)。
4Hz)。
7,47および7.53 (2H,各d、J = 8H
z)。
z)。
7.66 (2H,d、J=8Hz)、8.24 (
2H,d。
2H,d。
J = 8Hz)、8.28 (2H,d、J = 8
Hz)b) 10%パラジウム−カーボン1.3gを
0.1M 3−モルホリノプロパンスルホナート緩衝液
(pH7,0)10mi’に懸濁し、水素気流下、1時
間攪拌した後、濾取し、水洗した。この触媒をa)で得
られた化合物1.07Q (1,5mm0r)のTHF
(80mり −エタノール(12mf)−0,1M
3−モルホリノプロパンスルホナート緩衝液(pH7,
0,80m1)溶液に加え、常圧の水素気流下、室温で
2時間接触還元した。触媒を濾去し、減圧下THFおよ
びエタノールを留去し、残液を酢酸エチルl 00rn
lで洗浄後、少量の不溶物を濾去した後、水層を再度減
圧上濃縮した。残液を逆相カラムク・ロマトグラフィ−
(ケムコ LC−5ORB”。
Hz)b) 10%パラジウム−カーボン1.3gを
0.1M 3−モルホリノプロパンスルホナート緩衝液
(pH7,0)10mi’に懸濁し、水素気流下、1時
間攪拌した後、濾取し、水洗した。この触媒をa)で得
られた化合物1.07Q (1,5mm0r)のTHF
(80mり −エタノール(12mf)−0,1M
3−モルホリノプロパンスルホナート緩衝液(pH7,
0,80m1)溶液に加え、常圧の水素気流下、室温で
2時間接触還元した。触媒を濾去し、減圧下THFおよ
びエタノールを留去し、残液を酢酸エチルl 00rn
lで洗浄後、少量の不溶物を濾去した後、水層を再度減
圧上濃縮した。残液を逆相カラムク・ロマトグラフィ−
(ケムコ LC−5ORB”。
5P−B−ODS、0〜25%メタノール−水で溶出)
で精製し、凍結乾燥を行い、標記化合物395mg (
収率:60%)を得た。
で精製し、凍結乾燥を行い、標記化合物395mg (
収率:60%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 3400.1750.1
620.1400UV λ−(0,1M S−モルホ
リノプロパンスルホナート緩衝液、pH7,の:297
nm (ε :8,600) NMRのρ)61.17 (3H,d、J =7Hz)
、 1.26(3H,d、J=7Hz)、 1.70
〜2.40 (4H,m)。
620.1400UV λ−(0,1M S−モルホ
リノプロパンスルホナート緩衝液、pH7,の:297
nm (ε :8,600) NMRのρ)61.17 (3H,d、J =7Hz)
、 1.26(3H,d、J=7Hz)、 1.70
〜2.40 (4H,m)。
2.94 (3H,s)、 3.06 (3H,
s)、 3.20〜3.60 (3H,m)、
3.60〜3.70 (IH,m)4 、10〜4
、40 (3H、m )実施例2 工之蓋 H (2S、5S)−2−ジメチルカルバモイル−5−メル
カプト−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジンおよびp−ニトロベンジル (5R,6S)−6−[(1R)− 1−ヒドロキシエチル]−2−ジフェニルホスホリルオ
キシ−1−力ルバベン−2−エム−3−カルボキシラー
ド183yr+gを用いて、実施例1と同様の方法で、
標記化合物31 mgを得た。
s)、 3.20〜3.60 (3H,m)、
3.60〜3.70 (IH,m)4 、10〜4
、40 (3H、m )実施例2 工之蓋 H (2S、5S)−2−ジメチルカルバモイル−5−メル
カプト−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジンおよびp−ニトロベンジル (5R,6S)−6−[(1R)− 1−ヒドロキシエチル]−2−ジフェニルホスホリルオ
キシ−1−力ルバベン−2−エム−3−カルボキシラー
ド183yr+gを用いて、実施例1と同様の方法で、
標記化合物31 mgを得た。
1R(/(Br)cm−’ : 3400.1760.
1620.139ONMRCDρ)δ: 1.22 (
3H,d、J=7Hz)、 1.60〜2.40 (4
H,m)、 2.90 (3H,s)、 3.03 (
3H,s)。
1620.139ONMRCDρ)δ: 1.22 (
3H,d、J=7Hz)、 1.60〜2.40 (4
H,m)、 2.90 (3H,s)、 3.03 (
3H,s)。
3.00〜3.45 (4H,m)、 3.55〜3.
75 (IH,m)。
75 (IH,m)。
4.05〜4.30 (3H,m)
実施例3
(2S,5S)−2−カルバモイル−5−メルカプト−
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジンお
よびp−ニトロベンジル (1R,5S、6S)−2−
ジフェニルホスホリルオキシ−6−((1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボキシラード1.2(7を用いて、実施例1と
同様の方法で、標記化合物321mgを得た。
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジンお
よびp−ニトロベンジル (1R,5S、6S)−2−
ジフェニルホスホリルオキシ−6−((1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボキシラード1.2(7を用いて、実施例1と
同様の方法で、標記化合物321mgを得た。
1R(KBr)am−’ 二 3420. 2960
. 1755. 1690゜1620、1390 UV λ、、、(0,1M 3−モルホリノプロパン
スルホナート緩衝液、 pH7,0) +299nm
(t = 8,10100)N CDρ) δ :
1.17 (3H,d、J=7Hz)、 1.2
6(3H,d、J = 7Hz)、 1.80〜2.
40 (4H,m12.90〜3.10 (LH,
m)、3.10〜3.50 (3Hm)、3.50〜
3.70 (l)I、m)、3.70〜4.00(I
H,m)、 4.10〜4.40 (2H,m)実
施例4 エチル −1−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン(2S、5S) −2−カルバモイル−5−メルカプ
ト−1−p−二トロペンジルオキシカルボニルビペリジ
ン80mgおよびp−ニトロベンジル (5R,6S)
−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(1R)−
1−ヒドロキンエチル]−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボキシラード140mgを用いて、実施例1と
同様の方法で、標記化合物8mgを得た。
. 1755. 1690゜1620、1390 UV λ、、、(0,1M 3−モルホリノプロパン
スルホナート緩衝液、 pH7,0) +299nm
(t = 8,10100)N CDρ) δ :
1.17 (3H,d、J=7Hz)、 1.2
6(3H,d、J = 7Hz)、 1.80〜2.
40 (4H,m12.90〜3.10 (LH,
m)、3.10〜3.50 (3Hm)、3.50〜
3.70 (l)I、m)、3.70〜4.00(I
H,m)、 4.10〜4.40 (2H,m)実
施例4 エチル −1−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン(2S、5S) −2−カルバモイル−5−メルカプ
ト−1−p−二トロペンジルオキシカルボニルビペリジ
ン80mgおよびp−ニトロベンジル (5R,6S)
−2−ジフェニルホスホリルオキシ−6−[(1R)−
1−ヒドロキンエチル]−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボキシラード140mgを用いて、実施例1と
同様の方法で、標記化合物8mgを得た。
1R(KBr)cm−’ : 3400.1760.1
690.1590UV λヮ(0,1M 3−モルホ
リノプロパンスルホナート緩衝液、 pH7,0)29
9nm (ε= 7,700) 実施例5 5−イル チオ−1−メチルカルバペン−2−エム−3
−カ四j≧乙酸 p−ニトロベンジル(1R,5S、6S)−2−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチルカルバベン−2−エム−3−カ
ルボキシラード250mgと実施例9の化合物を用いて
、実施例1と同様の方法で、標記化合物10mgを得た
。
690.1590UV λヮ(0,1M 3−モルホ
リノプロパンスルホナート緩衝液、 pH7,0)29
9nm (ε= 7,700) 実施例5 5−イル チオ−1−メチルカルバペン−2−エム−3
−カ四j≧乙酸 p−ニトロベンジル(1R,5S、6S)−2−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチルカルバベン−2−エム−3−カ
ルボキシラード250mgと実施例9の化合物を用いて
、実施例1と同様の方法で、標記化合物10mgを得た
。
1R(K&)cm−’ : 3430.1760.16
80.16001400、1180.1050 UV λ、(0,1M S−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液、 pH7,0) :299r+m
(t = 6.600)NMR(Dρ)δ : 1.
14 (3H,d、J=7Hz)、 1.23(3
H,d、J=6Hz)、 1.80〜2.30 (4
H,m)2.72 (3H,s)、 2.80〜3
.10 (IH,m)。
80.16001400、1180.1050 UV λ、(0,1M S−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液、 pH7,0) :299r+m
(t = 6.600)NMR(Dρ)δ : 1.
14 (3H,d、J=7Hz)、 1.23(3
H,d、J=6Hz)、 1.80〜2.30 (4
H,m)2.72 (3H,s)、 2.80〜3
.10 (IH,m)。
3.10〜3.50 (3H,m)、3.50〜3.7
0 (IHm)、3.60〜3.90 (IH,m
)、4.00〜4.20(2H,m) 実施例6 シー2−エム−3−カルボン a)アリル(1R,5S、6S)−2−ジフェニルホス
ホリルオキシ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル
]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシ
ラード130mt) C0,26mmol)をアセトニ
トリル2mlに溶解し、窒素気流下、実施例1Oの化合
物70mgを加え、−40〜−30℃で、ジイソプロピ
ルエチルアミン0.045m1 (0、258mmol
)を非常にゆッ(す滴下シタ。同温度で5時間、次い
で5℃で終夜撹拌した。酢酸エチル30m1を加え、水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
0 (IHm)、3.60〜3.90 (IH,m
)、4.00〜4.20(2H,m) 実施例6 シー2−エム−3−カルボン a)アリル(1R,5S、6S)−2−ジフェニルホス
ホリルオキシ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル
]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシ
ラード130mt) C0,26mmol)をアセトニ
トリル2mlに溶解し、窒素気流下、実施例1Oの化合
物70mgを加え、−40〜−30℃で、ジイソプロピ
ルエチルアミン0.045m1 (0、258mmol
)を非常にゆッ(す滴下シタ。同温度で5時間、次い
で5℃で終夜撹拌した。酢酸エチル30m1を加え、水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲ
ノL’ C−300,メタノール−クロロホルム系で溶
出)で精製して、アリル (1R,5S、6S)−2−
[(2R,5S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−カルバモイルビニル)ピペリジン−5−イルコチ
オ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラード60
mg(収率:45%)を得た。
ノL’ C−300,メタノール−クロロホルム系で溶
出)で精製して、アリル (1R,5S、6S)−2−
[(2R,5S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(2−カルバモイルビニル)ピペリジン−5−イルコチ
オ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラード60
mg(収率:45%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 3430.2930.1
770.1700゜1690、1645.1415.1
320.96ON M R(CDCl2)δ: 1.2
4 (3H,d、J=7Hz)、 1.34(3H,d
、J = 7Hz)、 1.40〜2.20 (4H,
m)。
770.1700゜1690、1645.1415.1
320.96ON M R(CDCl2)δ: 1.2
4 (3H,d、J=7Hz)、 1.34(3H,d
、J = 7Hz)、 1.40〜2.20 (4H,
m)。
2.80〜3.20 (3H,m)、 3.20〜3.
30 (IH。
30 (IH。
m)、 3.30〜3.60 (2H,m)、 3.7
0〜4.60(2H,m)、 4.60〜4.90 (
4H,m)、 4.90−5.60 (5H,m)、
5.60〜6.20 (5H,m)。
0〜4.60(2H,m)、 4.60〜4.90 (
4H,m)、 4.90−5.60 (5H,m)、
5.60〜6.20 (5H,m)。
6.78 (IH,d、J = 15Hz)b) a)
で得られた化合物50mg(α、 0962 mmol
)をジクロロメタンIn/に溶解し、水0.01m1
(0,553mmol )を加え、窒素気流下、水冷
した。これに塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)2 mg (0、00285mmo!
)および水素化トリn−ブチルスズ0.12rrLl(
0,446mmor)を加えて、水冷下で5分間、室温
で45分間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加
え、水層を分取し、ジクロロメタンで洗浄したのち、濃
縮した。これを逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ケムコ LC−SORB”。
で得られた化合物50mg(α、 0962 mmol
)をジクロロメタンIn/に溶解し、水0.01m1
(0,553mmol )を加え、窒素気流下、水冷
した。これに塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)2 mg (0、00285mmo!
)および水素化トリn−ブチルスズ0.12rrLl(
0,446mmor)を加えて、水冷下で5分間、室温
で45分間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加
え、水層を分取し、ジクロロメタンで洗浄したのち、濃
縮した。これを逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ケムコ LC−SORB”。
5P−B−ODS、10−15%メタノール−水で溶出
)で精製し、凍結乾燥して標記化合物7mg (収率:
18%)を得た。
)で精製し、凍結乾燥して標記化合物7mg (収率:
18%)を得た。
1RCK&)cm−’ : 3320.1755.16
90.1615゜1575、1390.1280 UV λ、(0,1M 3−モルホリノプロパンス
ルホナート緩衝液、 pH7,0)296nm (t
= 7,300)NMR(Dρ) δ : 1.1
1 (3H,d、J=7Hz)、 1.19(3H
,d、J=6Hz)、 1.80〜2.20 (4
H,m)。
90.1615゜1575、1390.1280 UV λ、(0,1M 3−モルホリノプロパンス
ルホナート緩衝液、 pH7,0)296nm (t
= 7,300)NMR(Dρ) δ : 1.1
1 (3H,d、J=7Hz)、 1.19(3H
,d、J=6Hz)、 1.80〜2.20 (4
H,m)。
3.10〜3.50 (3H,m)、3.60〜3.
80 (IH。
80 (IH。
m)、3.80〜4.00 (IH,m)、4.00
〜4.20(2H,m)。
〜4.20(2H,m)。
4.30〜4.50 (IH,m)、 6.21(I
H,d、J = 16Hz)、6.66 (IH,dd
、J =8 16Hz) 実施例7 左]ヨL乙酸 H (2S、5S) −1−アリルオキシカルボニル−2−
(trans−2−カルバモイルビニル)−5−メルカ
プトピペリジンとアリル(5R,6S)−2−ジフェニ
ルホスホリルオキシ−6−mR)−1−ヒドロキシエチ
ルコー1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシラー
ド130m(7を用いて、実施例6と同様の方法で標記
化合物39rr+g(収率:65%)を得た。
H,d、J = 16Hz)、6.66 (IH,dd
、J =8 16Hz) 実施例7 左]ヨL乙酸 H (2S、5S) −1−アリルオキシカルボニル−2−
(trans−2−カルバモイルビニル)−5−メルカ
プトピペリジンとアリル(5R,6S)−2−ジフェニ
ルホスホリルオキシ−6−mR)−1−ヒドロキシエチ
ルコー1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシラー
ド130m(7を用いて、実施例6と同様の方法で標記
化合物39rr+g(収率:65%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 3410,1740,
1690,1650゜1620.1575,1400.
1150UV λ、、、(0,1M 3−モルホリ
ノプロパンスルホナート緩衝液、 pH7,0)297
nm (ε= 5,800) NMR(Dρ)δ: 1.25 (3H,d、J=
7Hz)、2.20〜2.60 (4H,m)、
2.90〜3.40 (4H,m)。
1690,1650゜1620.1575,1400.
1150UV λ、、、(0,1M 3−モルホリ
ノプロパンスルホナート緩衝液、 pH7,0)297
nm (ε= 5,800) NMR(Dρ)δ: 1.25 (3H,d、J=
7Hz)、2.20〜2.60 (4H,m)、
2.90〜3.40 (4H,m)。
3.50〜3.90 (2H,m)、4.00〜4.
20 (2H。
20 (2H。
m)、 4.30〜4.50 (IH,m)、6.
20 (IH。
20 (IH。
dd、J = 2.16Hz)、6.75 (IH,
dd、J = 7゜16Hz) 実施例8 ンノ 実施例8−1) 2S5R−5−ヒ ロ シー2−メ キシカルボニ ルーl−−二トロペンジルオキシカルポニルピペリンノ P、D、Ba1ley et al、、 Tetr
ahedron Letters。
dd、J = 7゜16Hz) 実施例8 ンノ 実施例8−1) 2S5R−5−ヒ ロ シー2−メ キシカルボニ ルーl−−二トロペンジルオキシカルポニルピペリンノ P、D、Ba1ley et al、、 Tetr
ahedron Letters。
並、 2231 (1988)に記載の方法で合成した
、(2S。
、(2S。
5R)−1−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキ
シ−2〜メトキシカルボニルピペリジン5.7g(19
,43mmoi’)をメタノール250rrLlに溶解
し、5%パラジウム−カーボン570 mgを加え、常
圧の水素気流下、室温で1時間接触還元した。触媒を濾
去し、溶媒を留去した後、残渣をジオキサン30rrL
lに溶解し、p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
,6−シメチルー2−メルカプトピリミジン6 、85
a (21、45mmo! )のジオキサン(50w
d )溶液を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応
液に酢酸エチル300m/を加え、lNHCl 5gm
lで2回、次いで水50rrL!および飽和食塩水で洗
浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ワコーゲノーC−300゜酢酸エチル−ヘキサン系
で溶出)で精製し、標記化合物5.8IQ (収率:8
8%)を得た。
シ−2〜メトキシカルボニルピペリジン5.7g(19
,43mmoi’)をメタノール250rrLlに溶解
し、5%パラジウム−カーボン570 mgを加え、常
圧の水素気流下、室温で1時間接触還元した。触媒を濾
去し、溶媒を留去した後、残渣をジオキサン30rrL
lに溶解し、p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
,6−シメチルー2−メルカプトピリミジン6 、85
a (21、45mmo! )のジオキサン(50w
d )溶液を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応
液に酢酸エチル300m/を加え、lNHCl 5gm
lで2回、次いで水50rrL!および飽和食塩水で洗
浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ワコーゲノーC−300゜酢酸エチル−ヘキサン系
で溶出)で精製し、標記化合物5.8IQ (収率:8
8%)を得た。
1R(KBr>cm ’ : 3500、+740.1
700. 152043O NMR(CDCム) δ : 1.40〜2.50
(4H,m)、3.10〜3.40 (2H,m)、
3.84 (3H,s)、 4.00〜4.40 (2
H,m)、 4.90〜5.10 (IH,dd。
700. 152043O NMR(CDCム) δ : 1.40〜2.50
(4H,m)、3.10〜3.40 (2H,m)、
3.84 (3H,s)、 4.00〜4.40 (2
H,m)、 4.90〜5.10 (IH,dd。
J = 4.14Hz)、 5.10〜5.50 (2
H,m)7.49および?、54 (2H,各d、J
= 8)(z)8.24 (2H,d、J = 8Hz
)実施例8−2) 実施例8=1)の化合物5.58g(16,49mmo
l)をメタノール50rrLlに溶解し、水冷下、IN
NaOH25ry+/ (25mmoりを加え、室温
で5時間撹拌した。
H,m)7.49および?、54 (2H,各d、J
= 8)(z)8.24 (2H,d、J = 8Hz
)実施例8−2) 実施例8=1)の化合物5.58g(16,49mmo
l)をメタノール50rrLlに溶解し、水冷下、IN
NaOH25ry+/ (25mmoりを加え、室温
で5時間撹拌した。
水冷下、反応液にIN HCl 25mj’ (25m
mor)を加え、メタノールを留去し、これに酢酸エチ
ル300−を加え、有機層を分取する。これを水50F
71/で2回、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をDMF50
7+に溶解し、トリエチルアミン4.83g(34,6
5mmol’)、次いでp−メトキシベンジルクロリド
4.48ml(33mmol )を加え、70℃で終夜
撹拌した。反応液を氷水300m/にあけ、酢酸エチル
で3回(200m/ X l、 100m1’ X 2
)抽出し、有機層を水200m/で2回、次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲ/I/’ C−300,酢酸エチル−ヘキサン
系で溶出)で精製し、標記化合物5.329(収率ニア
3%)を得た。
mor)を加え、メタノールを留去し、これに酢酸エチ
ル300−を加え、有機層を分取する。これを水50F
71/で2回、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をDMF50
7+に溶解し、トリエチルアミン4.83g(34,6
5mmol’)、次いでp−メトキシベンジルクロリド
4.48ml(33mmol )を加え、70℃で終夜
撹拌した。反応液を氷水300m/にあけ、酢酸エチル
で3回(200m/ X l、 100m1’ X 2
)抽出し、有機層を水200m/で2回、次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲ/I/’ C−300,酢酸エチル−ヘキサン
系で溶出)で精製し、標記化合物5.329(収率ニア
3%)を得た。
1R(KEr)cm−’ : 3450.1?30.1
680.1610゜51O N M R(CDC13)δ: 1.40〜2.40
(4H,m)、 3.10〜3.40 (2H,m)、
3.82 (3H,s)、 3.90”4.20 (
2H,m)、 4.90〜5.10 (LH,m)。
680.1610゜51O N M R(CDC13)δ: 1.40〜2.40
(4H,m)、 3.10〜3.40 (2H,m)、
3.82 (3H,s)、 3.90”4.20 (
2H,m)、 4.90〜5.10 (LH,m)。
5.10〜5.40 (4H,m)、5.15 (3H
,s)。
,s)。
6.88 (2H,d、J = 8Hz)、 7.27
(2H,d。
(2H,d。
J = 8Hz)、 7.37および7.49 (2H
,各d。
,各d。
J = 8Hz)、 8.13および8.20 (2H
,各d。
,各d。
J = 8Hz)
実施例8−3)
実施例8−2)の化合物5.45g(12,26mmo
r)をTHF 20mt’に溶解し、トリフェニルホス
フィン643g(24,51mmo/)を加え窒素気流
下水冷した。これにジエチルアゾジ力ルポキシラ−)
3.9ry+7 (24,49mmo! )をゆっくり
滴下し、同温度で30分間撹拌後、さらにチオ酢酸1.
85 ml (2S,88mmol )を加え、水冷下
で1時間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲ
/L/” C−300,酢酸エチル−ジクロロメタン−
ヘキサン系で溶出)で精製し、標記化合物4゜53g(
収率ニア4%)を得た。
r)をTHF 20mt’に溶解し、トリフェニルホス
フィン643g(24,51mmo/)を加え窒素気流
下水冷した。これにジエチルアゾジ力ルポキシラ−)
3.9ry+7 (24,49mmo! )をゆっくり
滴下し、同温度で30分間撹拌後、さらにチオ酢酸1.
85 ml (2S,88mmol )を加え、水冷下
で1時間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲ
/L/” C−300,酢酸エチル−ジクロロメタン−
ヘキサン系で溶出)で精製し、標記化合物4゜53g(
収率ニア4%)を得た。
1R(/(&)cm−’ : 1730,4710.1
610.1520゜35O N M R、(CDCI、 )δ: 1.20−2.1
0 (4H,m)、 2.34(3H・、s)、 3.
30〜3.60 (2H,m)、 3.82(3H,s
)、 4.10〜4.40 (IH,m)、 4.80
〜5.10 (IH,m)、 5.10〜5.40 (
4H,m)5.14 (3H,s)、 6.90 (2
H,d、J=8Hz)。
610.1520゜35O N M R、(CDCI、 )δ: 1.20−2.1
0 (4H,m)、 2.34(3H・、s)、 3.
30〜3.60 (2H,m)、 3.82(3H,s
)、 4.10〜4.40 (IH,m)、 4.80
〜5.10 (IH,m)、 5.10〜5.40 (
4H,m)5.14 (3H,s)、 6.90 (2
H,d、J=8Hz)。
7.28 (2H,d、J = 8Hz)、 7.36
および7.54(2H1各d、J = 8Hz)、 8
.13および8.23(2H1各d、J = 8Hz) 実施例8−4) 一九2之 \ NZ NZ 実施例8−3)の化合物3 、4 g (6、77mm
ol )をジクロロメタン20m/に溶解し、アニソー
ル2 ml 、次いでトリフルオロ酢酸20m1を加え
、室温で30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲノv” C−300,メタノール−クロロホル
ム系で溶出)で精製して対応するカルボン酸に誘導した
。これをTHF 25m/に溶解し、ジメチルアミン塩
酸塩900mg (l 1mmor)および4−ジメチ
ルアミノピリジン1.44g (11,8mmoりを加
え、さらにDCC2,52g (12,2mmof)の
THF (5ml)溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した
。酢酸エチル300m1およびINHC/ 50m1を
加え、不溶物を濾去した後、有機層を分取し、水50r
rLl、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ワコーゲ/I/” C−300,
酢酸エチル−ジクロロメタン系で溶出)で精製し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化して、標記化合物720m
q (収率:26%)を得た。
および7.54(2H1各d、J = 8Hz)、 8
.13および8.23(2H1各d、J = 8Hz) 実施例8−4) 一九2之 \ NZ NZ 実施例8−3)の化合物3 、4 g (6、77mm
ol )をジクロロメタン20m/に溶解し、アニソー
ル2 ml 、次いでトリフルオロ酢酸20m1を加え
、室温で30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲノv” C−300,メタノール−クロロホル
ム系で溶出)で精製して対応するカルボン酸に誘導した
。これをTHF 25m/に溶解し、ジメチルアミン塩
酸塩900mg (l 1mmor)および4−ジメチ
ルアミノピリジン1.44g (11,8mmoりを加
え、さらにDCC2,52g (12,2mmof)の
THF (5ml)溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した
。酢酸エチル300m1およびINHC/ 50m1を
加え、不溶物を濾去した後、有機層を分取し、水50r
rLl、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ワコーゲ/I/” C−300,
酢酸エチル−ジクロロメタン系で溶出)で精製し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化して、標記化合物720m
q (収率:26%)を得た。
mp: 113〜114℃
1R(KBr)Cm−’ : 1700,1690,
1640.151034O N M R(CDC1,) δ: 1.70〜2.
10 (4H,m)、 2.35(3H,s)、 2.
95 (3H,s)、 3.07 (3H,s)3.3
0〜3.60 (2H,m)、 4.10〜4.30
(IHm)、 5.00〜5.20 (IH,m)、
5.22および5.32 (2H,ABq、J = 1
4Hz)、 7.58 (2Hd、J = 8Hz)、
8.25 (2H,d、J = 8Hz)[α]’
−50,9@ (Cm1.MeOH)実施例8−5
) ジン 実施例8−4)の化合物730mg (1,78mmo
r)をメタノール73m1に溶解し、窒素気流下、室温
でlNNaOH1,79m1(1,79mmo/)を加
え、20分間撹拌した。IN HCl 1.97m1
(1,97mmoりを加え、メタノールを留去し、残
渣に酢酸エチル2007Fl/および水25m1を加え
、有機層を分取し、さらに水25m1で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物を得
た。これを精製することな〈実施例1の反応に用いた。
1640.151034O N M R(CDC1,) δ: 1.70〜2.
10 (4H,m)、 2.35(3H,s)、 2.
95 (3H,s)、 3.07 (3H,s)3.3
0〜3.60 (2H,m)、 4.10〜4.30
(IHm)、 5.00〜5.20 (IH,m)、
5.22および5.32 (2H,ABq、J = 1
4Hz)、 7.58 (2Hd、J = 8Hz)、
8.25 (2H,d、J = 8Hz)[α]’
−50,9@ (Cm1.MeOH)実施例8−5
) ジン 実施例8−4)の化合物730mg (1,78mmo
r)をメタノール73m1に溶解し、窒素気流下、室温
でlNNaOH1,79m1(1,79mmo/)を加
え、20分間撹拌した。IN HCl 1.97m1
(1,97mmoりを加え、メタノールを留去し、残
渣に酢酸エチル2007Fl/および水25m1を加え
、有機層を分取し、さらに水25m1で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物を得
た。これを精製することな〈実施例1の反応に用いた。
実施例9
実施例9−1)
(2S、5R)−2−カルボキシ−5−ヒドロキシ−1
−p−二トロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン1.
719(5、27mmol )をDMF (16ml)
に溶解し、トリエチルアミン1.47m1 (10,5
’5mmol)、次いでp−=トロベンジルクロリド1
.0g(5,8mmor)を加え、70〜80℃で終夜
撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ワコーゲ/LJ”Cm300.酢酸エチル−ジクロロ
メタン系で溶出)で精製し、標記化合物2.049 (
収率:84%)を得た。
−p−二トロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン1.
719(5、27mmol )をDMF (16ml)
に溶解し、トリエチルアミン1.47m1 (10,5
’5mmol)、次いでp−=トロベンジルクロリド1
.0g(5,8mmor)を加え、70〜80℃で終夜
撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ワコーゲ/LJ”Cm300.酢酸エチル−ジクロロ
メタン系で溶出)で精製し、標記化合物2.049 (
収率:84%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 3470.2950.
1740. 17001610、1520.135O N M R<CDCl5 )δ: 1.35〜1.60
(lH,m)、 1.60〜1.90 (2H,m)
、 1.95〜2.20 (IH,m)。
1740. 17001610、1520.135O N M R<CDCl5 )δ: 1.35〜1.60
(lH,m)、 1.60〜1.90 (2H,m)
、 1.95〜2.20 (IH,m)。
2.20〜2.40 (IH,m)、 3.15〜3.
40 (IH。
40 (IH。
m)、 3.95〜4.15 (2H,m)、 4.9
5〜5.15(IH,m)、 5.15〜5.50 (
4H,m)、 7.40〜7.80 (4H,m)、
8.10〜8.50 (4H,m)実施例9−2) ンノ 実施例9−1)の化合物1.959C4,24mmo!
>をTHF8mlに溶解し、トリフェニルホスフィン2
.23g(8,50mmol )を加え、窒素気流下、
水冷した。これにジエチルアゾジ力ルポキシラート1.
35m1(8,48yr+mo/)をゆっくり滴下し、
同温度で30分間撹拌後、さらにチオ酢酸0 、62
rrLl(8、67mmol )を加え、水冷下で1時
間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲtV’
C−300,酢酸エチル−ヘキサン系で溶出)で精製
し、(2S、5S) −5−アセチルチオ−1゜2−ビ
ス(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン
の粗生成物1.259を得た。ここから1.Olgをと
り、メタノール80m/に溶解し、窒素気流下、水冷下
、IN NaOH1,96m/を滴下し、室温で20分
間撹拌した。IN HCIを加えて中和したのち、減圧
下、反応液よりメタノールを留去した。酢酸エチル20
0m/を加え、有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をTHF
25m/に溶解し、窒素気流下、水冷下、トリエチルア
ミン0 、33 ml (2、37mmol )、次い
でクロロ炭酸エチル0 、28 WLl(2、93mm
ol )を滴下した。
5〜5.15(IH,m)、 5.15〜5.50 (
4H,m)、 7.40〜7.80 (4H,m)、
8.10〜8.50 (4H,m)実施例9−2) ンノ 実施例9−1)の化合物1.959C4,24mmo!
>をTHF8mlに溶解し、トリフェニルホスフィン2
.23g(8,50mmol )を加え、窒素気流下、
水冷した。これにジエチルアゾジ力ルポキシラート1.
35m1(8,48yr+mo/)をゆっくり滴下し、
同温度で30分間撹拌後、さらにチオ酢酸0 、62
rrLl(8、67mmol )を加え、水冷下で1時
間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲtV’
C−300,酢酸エチル−ヘキサン系で溶出)で精製
し、(2S、5S) −5−アセチルチオ−1゜2−ビ
ス(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン
の粗生成物1.259を得た。ここから1.Olgをと
り、メタノール80m/に溶解し、窒素気流下、水冷下
、IN NaOH1,96m/を滴下し、室温で20分
間撹拌した。IN HCIを加えて中和したのち、減圧
下、反応液よりメタノールを留去した。酢酸エチル20
0m/を加え、有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をTHF
25m/に溶解し、窒素気流下、水冷下、トリエチルア
ミン0 、33 ml (2、37mmol )、次い
でクロロ炭酸エチル0 、28 WLl(2、93mm
ol )を滴下した。
水冷下、1時間撹拌後、さらにトリエチルアミン0.1
m1(0,79ynmo/)、次いでりoo炭酸エチル
0.1m (1,05mmol )を加え、同温度で1
時間撹拌した。酢酸エチル150m/を加え、IN H
CI、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ワコーゲ/I/” C−300,
酢酸エチル−ヘキサン系で溶出)で精製し、標記化合物
630mg(収率:34%)を得た。
m1(0,79ynmo/)、次いでりoo炭酸エチル
0.1m (1,05mmol )を加え、同温度で1
時間撹拌した。酢酸エチル150m/を加え、IN H
CI、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ワコーゲ/I/” C−300,
酢酸エチル−ヘキサン系で溶出)で精製し、標記化合物
630mg(収率:34%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 1740.1705.1
600.1345゜N M RCCDCl3 ”)
δ: 1.10−1.40 (3H,m)、 1.
50〜2.50 (4H,m)、2.90〜3.20
(1)1.m)。
600.1345゜N M RCCDCl3 ”)
δ: 1.10−1.40 (3H,m)、 1.
50〜2.50 (4H,m)、2.90〜3.20
(1)1.m)。
3.20〜3.50 (IH,m)、 4.00〜4.
50 (3H。
50 (3H。
m)、4.80〜5.30 (3H,m)、5.30
(2H。
(2H。
s)、7.40〜7.80 (4H,m)、8.10〜
8.40(4H,m) 実施例9−3) ニルピペリジン 実施例9−2)の化合物600m(7(1,1mmoり
を50%含水THF 22ry+7に溶解し、室温でI
N NaOH1,15m1 (1、15mmol )を
滴下し、3時間撹拌した。lNHClで中和後、減圧下
、反応液よりTHFを留去し、酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲノVC−300,メタノール−クロロホルム系
で溶出)で精製し、対応するカルボン酸250mg (
収率:55%)に誘導した。これをTHF 10m1に
溶解し、窒素気流下、水冷下、トリエチルアミン0.1
71n!(1,22mmo1)、次いでりoo炭酸エチ
ル0.12m1(1,26mmo/)をゆっ(り滴下し
た。水冷下、15分間撹拌したのち、40%メチルアミ
ン水溶液4.5m/を滴下し、同温度で30分間撹拌し
た。酢酸エチル150rrLlを加え、IN HCI、
水、飽和食塩水の順に洗浄したのち、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲノ’L/’ C
−300,メタノール−クロロホルム系で溶出)で精製
し、標記化合物110mg(収率:43%)を得た。
8.40(4H,m) 実施例9−3) ニルピペリジン 実施例9−2)の化合物600m(7(1,1mmoり
を50%含水THF 22ry+7に溶解し、室温でI
N NaOH1,15m1 (1、15mmol )を
滴下し、3時間撹拌した。lNHClで中和後、減圧下
、反応液よりTHFを留去し、酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲノVC−300,メタノール−クロロホルム系
で溶出)で精製し、対応するカルボン酸250mg (
収率:55%)に誘導した。これをTHF 10m1に
溶解し、窒素気流下、水冷下、トリエチルアミン0.1
71n!(1,22mmo1)、次いでりoo炭酸エチ
ル0.12m1(1,26mmo/)をゆっ(り滴下し
た。水冷下、15分間撹拌したのち、40%メチルアミ
ン水溶液4.5m/を滴下し、同温度で30分間撹拌し
た。酢酸エチル150rrLlを加え、IN HCI、
水、飽和食塩水の順に洗浄したのち、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲノ’L/’ C
−300,メタノール−クロロホルム系で溶出)で精製
し、標記化合物110mg(収率:43%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 1705. 1660.
1610. 1520゜1350、 116O N M RCCDCl3”)δ: 1.27 (3H,
t、J=7Hz)、 1.40〜2.20 (4H,m
)、 2.30〜2.60 (IH,m)。
1610. 1520゜1350、 116O N M RCCDCl3”)δ: 1.27 (3H,
t、J=7Hz)、 1.40〜2.20 (4H,m
)、 2.30〜2.60 (IH,m)。
2.60〜3.10 (IH,m)、 2.85 (3
H,d、J =5Hz)、4.31 (2H,q、J
=7Hz)、4.30〜4.60 (IH,m)、4.
70〜4.90 (IH,m)5.30 (2H,s)
、5.90〜6.20 (IH,s)7.40〜7.7
0 (2H,m)、 8.26 (2H,d、J =
9Hz) 実施例9−4) 実施例9−3)の化合物160 mg(0、376mm
ol )を50%含水メタノール8WLlに溶解し、窒
素気流下、室温で、IN NaOHO,47m/ (0
,47mmo/)を滴下し、30分間撹拌した。IN
HCIで中和後、メタノール分を留去し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、標記化合物を得た。これを精製する
ことな〈実施例5の反応に用いた。
H,d、J =5Hz)、4.31 (2H,q、J
=7Hz)、4.30〜4.60 (IH,m)、4.
70〜4.90 (IH,m)5.30 (2H,s)
、5.90〜6.20 (IH,s)7.40〜7.7
0 (2H,m)、 8.26 (2H,d、J =
9Hz) 実施例9−4) 実施例9−3)の化合物160 mg(0、376mm
ol )を50%含水メタノール8WLlに溶解し、窒
素気流下、室温で、IN NaOHO,47m/ (0
,47mmo/)を滴下し、30分間撹拌した。IN
HCIで中和後、メタノール分を留去し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、標記化合物を得た。これを精製する
ことな〈実施例5の反応に用いた。
実施例10
\
実施例10
(2S、5R)−1−ベンジルオキシカルボニル−5−
ヒドロキシ−2−メトキシカルボニルピペリジン2.4
6(7(8,39mmof)をメタノール100mfに
溶解し、5%パラジウム−カーボン500 mctを加
え、常圧の水素気流下、室温で2時間接触還元した。触
媒を濾去し、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン20
m/に溶解した。水冷下、トリエチルアミン1.3ml
(9,33mmo!>、次いでクロロ炭酸アリル0
、98 ml (9、24mmol )を滴下し、2時
間撹拌後、さらにトリエチルアミン1.3ml (9,
33mmor)、次いでクロロ炭酸アリル0.98m1
(9、24mmol )を追加し、1時間撹拌した。酢
酸エチル200 mlを加え、水、IN硫酸水素カリウ
ム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ワコーゲノーC−300.酢酸エチル−ヘキサ
ン系で溶出)で精製し、標記化合物1.149 (収率
:55%)を得た。
ヒドロキシ−2−メトキシカルボニルピペリジン2.4
6(7(8,39mmof)をメタノール100mfに
溶解し、5%パラジウム−カーボン500 mctを加
え、常圧の水素気流下、室温で2時間接触還元した。触
媒を濾去し、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン20
m/に溶解した。水冷下、トリエチルアミン1.3ml
(9,33mmo!>、次いでクロロ炭酸アリル0
、98 ml (9、24mmol )を滴下し、2時
間撹拌後、さらにトリエチルアミン1.3ml (9,
33mmor)、次いでクロロ炭酸アリル0.98m1
(9、24mmol )を追加し、1時間撹拌した。酢
酸エチル200 mlを加え、水、IN硫酸水素カリウ
ム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ワコーゲノーC−300.酢酸エチル−ヘキサ
ン系で溶出)で精製し、標記化合物1.149 (収率
:55%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 3500.2950.1
745.1700゜1440、1420.1250.1
130.102ON M RCCDCl5)δ: 1.
10〜2.40 (4H,m)、 3.10〜3’、3
0 (IH,m)、 3.74 (3H,s)、 3.
90〜4.30 (3H,m)、 4.50〜4.80
(2H,m)。
745.1700゜1440、1420.1250.1
130.102ON M RCCDCl5)δ: 1.
10〜2.40 (4H,m)、 3.10〜3’、3
0 (IH,m)、 3.74 (3H,s)、 3.
90〜4.30 (3H,m)、 4.50〜4.80
(2H,m)。
4.90〜5.10 (IH,m)、 5.1’O〜5
.50 (2Hm)、 5.80〜6.10 (IH,
m)実施例1O−2) 2S5R−1−ア著ルオキシ力ルボニルー5−メシルオ
キシ−2−メ キシカルポニルピベIジン実施例to−
1)の化合物1.14g(4,69myr+Or)をT
HF 15m/に溶解し、水冷下、トリエチルアミン1
、3 rrLl(9、33mmol )、次いで塩化
メタンスルホニル0.55m/ (7,11mmol)
を滴下し、同温度で1時間、次に室温で30分間撹拌し
た。酢酸エチル150m1を加え、IN硫酸水素カリウ
ム、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ワコーゲtLfi C−300,酢
酸エチル−ヘキサン系で溶出)で精製し、標記化合物1
.4917 (収率=99%)を得た。
.50 (2Hm)、 5.80〜6.10 (IH,
m)実施例1O−2) 2S5R−1−ア著ルオキシ力ルボニルー5−メシルオ
キシ−2−メ キシカルポニルピベIジン実施例to−
1)の化合物1.14g(4,69myr+Or)をT
HF 15m/に溶解し、水冷下、トリエチルアミン1
、3 rrLl(9、33mmol )、次いで塩化
メタンスルホニル0.55m/ (7,11mmol)
を滴下し、同温度で1時間、次に室温で30分間撹拌し
た。酢酸エチル150m1を加え、IN硫酸水素カリウ
ム、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ワコーゲtLfi C−300,酢
酸エチル−ヘキサン系で溶出)で精製し、標記化合物1
.4917 (収率=99%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 2950,1740,
1705,1440゜1420、 1355. 134
0. 1250. 11751O N M RCCDC1,) δ: 1.50〜1.8
0 (IH,m)、 2.00〜2.40 (3H,m
)、 3.04および3.08 (3H。
1705,1440゜1420、 1355. 134
0. 1250. 11751O N M RCCDC1,) δ: 1.50〜1.8
0 (IH,m)、 2.00〜2.40 (3H,m
)、 3.04および3.08 (3H。
s)、 3.20〜3.50 (2H,m)、 3
.76 (3Hs)、 4.30〜4.50 (IH
,m)、 4.50〜4.80(2H,m)、4.8
0〜5.10 (IH,m)、5.10〜5.55
(2H,m)、5.80〜6.10 (IH,m)実
施例1O−3) トリチルメルカプタン1.38g(4,99mmor)
をDMF7mlに溶解し、窒素気流下、水冷下、60%
油性水素化ナトリウム190 mg (4、75mmo
l )を加え、10分間撹拌した。これに実施例1O−
2)の化合物1.46g(4、54mmol )のDM
F (5m/)溶液を加え、終夜撹拌した。反応液をI
N 硫酸水素カリウム水溶液lOm!を含む水氷120
rrLlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲt
V’ C−300,酢酸エチル−ヘキサン系で溶出)で
精製し、標記化合物880ma (収率:39%)を得
た。
.76 (3Hs)、 4.30〜4.50 (IH
,m)、 4.50〜4.80(2H,m)、4.8
0〜5.10 (IH,m)、5.10〜5.55
(2H,m)、5.80〜6.10 (IH,m)実
施例1O−3) トリチルメルカプタン1.38g(4,99mmor)
をDMF7mlに溶解し、窒素気流下、水冷下、60%
油性水素化ナトリウム190 mg (4、75mmo
l )を加え、10分間撹拌した。これに実施例1O−
2)の化合物1.46g(4、54mmol )のDM
F (5m/)溶液を加え、終夜撹拌した。反応液をI
N 硫酸水素カリウム水溶液lOm!を含む水氷120
rrLlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲt
V’ C−300,酢酸エチル−ヘキサン系で溶出)で
精製し、標記化合物880ma (収率:39%)を得
た。
1R(KBr)cm−’ + 2950.1750.1
710.1490゜1450.1410. 1210.
1150. 101ON M RCCDCl3 )
δ: 1.00〜1.80 (4H,m)、 1
.90〜2.40 (IH,m)、2.40〜2.90
(lH,m)。
710.1490゜1450.1410. 1210.
1150. 101ON M RCCDCl3 )
δ: 1.00〜1.80 (4H,m)、 1
.90〜2.40 (IH,m)、2.40〜2.90
(lH,m)。
3.40〜4.30 (4H,m)、4.40〜4.9
0 (3H9m)、5.OO〜5.50 (2H1m)
、5.70〜6.10(IH,m)、7.00〜8.0
0 (15H,m)実施例1O−4) 実施例1O−3)の化合物420 my (0、837
mmol )をT HF 2 mlに溶解し、窒素気流
下、室温で塩化リチウム71m(7(1,67mmor
)、次いで水素化ホウ素ナトリウム632F+!7 C
1,67mmoりを加え、さらニエタノール2mlをゆ
っくり加えて、室温で終夜撹拌した。水冷下、反応液に
10%(えん酸水溶液を加え酸性とし、有機溶媒を留去
した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲノl/@C−3
00,酢酸エチル−ヘキサン系で溶出)で精製し、標記
化合物280rr+g (収率 71%)を得た。
0 (3H9m)、5.OO〜5.50 (2H1m)
、5.70〜6.10(IH,m)、7.00〜8.0
0 (15H,m)実施例1O−4) 実施例1O−3)の化合物420 my (0、837
mmol )をT HF 2 mlに溶解し、窒素気流
下、室温で塩化リチウム71m(7(1,67mmor
)、次いで水素化ホウ素ナトリウム632F+!7 C
1,67mmoりを加え、さらニエタノール2mlをゆ
っくり加えて、室温で終夜撹拌した。水冷下、反応液に
10%(えん酸水溶液を加え酸性とし、有機溶媒を留去
した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲノl/@C−3
00,酢酸エチル−ヘキサン系で溶出)で精製し、標記
化合物280rr+g (収率 71%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 3420.2940.1
690. 14451415、 1265 N M RCCDCl5)δ: 1.00〜2.00
(5H,m)、 2.00〜2.30 (IH,m)、
2.60〜2.90 (IH,m)3.30〜4.0
0 (3H,m)、 4.10〜4.30 (IH。
690. 14451415、 1265 N M RCCDCl5)δ: 1.00〜2.00
(5H,m)、 2.00〜2.30 (IH,m)、
2.60〜2.90 (IH,m)3.30〜4.0
0 (3H,m)、 4.10〜4.30 (IH。
m)、 4.30〜4.80 (2H,m)、 5.1
0〜5.40(2H,m)、 5.70〜6.10 (
IH,m)、 7.00−8.00. (15H,m) 実施例1O−5) (2R,5S) −1−アリルオキシカルボニル−2−
(trans −2−カルバモイルビニル −5−1チ
ルチオピペリジン ジメチルスルホキシド0 、1 ml (1、41mm
ol )をジクロロメタン1.52F+7に溶解し、窒
素気流下、−78℃でオキザリルクロリド0.06 m
l (0、688mmol )を滴下した。30分間撹
拌後、−78℃に冷却した実施例1O−4)の化合物2
20 met (0、464mmol )のジクロロメ
タン(l ml )溶液をゆっくり加えた。30分間撹
拌後、トリエチルアミン0 、32 ml (2、3m
mol )を滴下し、−78°Cで10分間、次いで室
温で1時間撹拌した。ジクロロメタン30m1を加え、
IN硫酸水素カリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。ジエチルカル
バモイルメチルホスホネート130mg(0,f366
mmol>をTHF 1.5m/に溶解し、窒素気流下
、水冷下で60%油性水素化ナトリウム24 mg (
0、6mmol )を加え、30分間撹拌した。この溶
液に前記の溶媒を留去した残渣のTHF(Im/)溶液
を加え、水冷下、30分間撹拌した。酢酸エチル30m
/を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ワコーゲ/1pC−300,メタノール−クロロホ
ルム系で溶出)で精製し、標記化合物160mg(収率
:67%)を得た。
0〜5.40(2H,m)、 5.70〜6.10 (
IH,m)、 7.00−8.00. (15H,m) 実施例1O−5) (2R,5S) −1−アリルオキシカルボニル−2−
(trans −2−カルバモイルビニル −5−1チ
ルチオピペリジン ジメチルスルホキシド0 、1 ml (1、41mm
ol )をジクロロメタン1.52F+7に溶解し、窒
素気流下、−78℃でオキザリルクロリド0.06 m
l (0、688mmol )を滴下した。30分間撹
拌後、−78℃に冷却した実施例1O−4)の化合物2
20 met (0、464mmol )のジクロロメ
タン(l ml )溶液をゆっくり加えた。30分間撹
拌後、トリエチルアミン0 、32 ml (2、3m
mol )を滴下し、−78°Cで10分間、次いで室
温で1時間撹拌した。ジクロロメタン30m1を加え、
IN硫酸水素カリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。ジエチルカル
バモイルメチルホスホネート130mg(0,f366
mmol>をTHF 1.5m/に溶解し、窒素気流下
、水冷下で60%油性水素化ナトリウム24 mg (
0、6mmol )を加え、30分間撹拌した。この溶
液に前記の溶媒を留去した残渣のTHF(Im/)溶液
を加え、水冷下、30分間撹拌した。酢酸エチル30m
/を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ワコーゲ/1pC−300,メタノール−クロロホ
ルム系で溶出)で精製し、標記化合物160mg(収率
:67%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 3400.2930.1
68ON M R(CDCI、)δ: 1.20〜2.
00 (4H,m)、 2.00〜2.40 (lH,
m)、 2.50〜2.90 (IH,m)。
68ON M R(CDCI、)δ: 1.20〜2.
00 (4H,m)、 2.00〜2.40 (lH,
m)、 2.50〜2.90 (IH,m)。
3.60〜4.00 (IH,m)、 4.40〜4.
80 (2H。
80 (2H。
m)、 4.80〜5.00 (IH,m)、 5.1
0〜5.40(2H,m)、 5.50〜6.20 (
4H,m)、 6.73(IH,dd、J = 5.1
5Hz)、 7.10〜8.10 (15Hm) 実施例1O−6) 実施例10 5)の化合物140mg (0,273mmof)をジ
クロロメタン0.5rrLlに溶解し、窒素気流下、水
冷下、トリフルオロ酢酸0.5ml、次いでトリエチル
アミン0.05m (0,313mmol)を滴下し、
水冷下20分間、次いで室温で30分間撹拌した。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチル30m1に溶解し、IMり
ん酸緩衝液(pH5,5)、飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル@C
−300,メタノール−ジクロロメタン系で溶出)で精
製し、標記化合物70mg(収率、95%)を得た。こ
れを実施例6の反応に用いた。
0〜5.40(2H,m)、 5.50〜6.20 (
4H,m)、 6.73(IH,dd、J = 5.1
5Hz)、 7.10〜8.10 (15Hm) 実施例1O−6) 実施例10 5)の化合物140mg (0,273mmof)をジ
クロロメタン0.5rrLlに溶解し、窒素気流下、水
冷下、トリフルオロ酢酸0.5ml、次いでトリエチル
アミン0.05m (0,313mmol)を滴下し、
水冷下20分間、次いで室温で30分間撹拌した。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチル30m1に溶解し、IMり
ん酸緩衝液(pH5,5)、飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル@C
−300,メタノール−ジクロロメタン系で溶出)で精
製し、標記化合物70mg(収率、95%)を得た。こ
れを実施例6の反応に用いた。
実施例11
\
NZ
実施例11.−1)
2S5R−2−カルバモイル−5−メシルオキシ−1p
−ニトロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン実施例8
−2)の化合物を常法により脱保護することにより得ら
れる(2S、5R)−2−カルボキシ−5−ヒドロキシ
−1−p−ニトロペンジルオキシカルポニルビペリジン
490mg(1,51mmoりをTHF 8FF+7に
溶解し、−30℃でトリエチルアミン0.23m!(1
,65mmor)、次いでクロロ炭酸エチル0.16m
/ (1,67mmoりを滴下した。同温度で50分間
撹拌後、−40℃に冷却し、濃アンモニア水1.5m7
を滴下し、徐々に室温まで昇温させ、1時間撹拌した。
−ニトロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン実施例8
−2)の化合物を常法により脱保護することにより得ら
れる(2S、5R)−2−カルボキシ−5−ヒドロキシ
−1−p−ニトロペンジルオキシカルポニルビペリジン
490mg(1,51mmoりをTHF 8FF+7に
溶解し、−30℃でトリエチルアミン0.23m!(1
,65mmor)、次いでクロロ炭酸エチル0.16m
/ (1,67mmoりを滴下した。同温度で50分間
撹拌後、−40℃に冷却し、濃アンモニア水1.5m7
を滴下し、徐々に室温まで昇温させ、1時間撹拌した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ワコーゲ/L/” C−300,メタノール−ク
ロロホルム系で溶出)で精製した。得られた化合物をT
HF 10m/に溶解し、トリエチルアミン0 、4
7 rnl (3、37mmo! )、次いで塩化メシ
ル0 、26 m/ (3、36mmo! )を滴下し
、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ワフーゲノーC−30
0,メタノール−クロロホルム系で溶出)で精製し、標
記化合物430my (収率ニア1%)を得た。
ィー(ワコーゲ/L/” C−300,メタノール−ク
ロロホルム系で溶出)で精製した。得られた化合物をT
HF 10m/に溶解し、トリエチルアミン0 、4
7 rnl (3、37mmo! )、次いで塩化メシ
ル0 、26 m/ (3、36mmo! )を滴下し
、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ワフーゲノーC−30
0,メタノール−クロロホルム系で溶出)で精製し、標
記化合物430my (収率ニア1%)を得た。
1R(KBr)cm−’ : 3420.3150.1
700. 15151345.1175 N M R(DMSO−d、 )δ: 1.50〜2.
20 (4H,m)。
700. 15151345.1175 N M R(DMSO−d、 )δ: 1.50〜2.
20 (4H,m)。
3.20 (3H,s)、 3.30〜3.60 (2
H,m)4.05〜4.30 (lH,m)、 4.8
5〜5.00 (IH。
H,m)4.05〜4.30 (lH,m)、 4.8
5〜5.00 (IH。
m)、 5.23および5.35 (2H,ABq、J
= 14Hz)。
= 14Hz)。
7.24 (IH,br s)、 7.57 (IH,
br s)、7.55〜7.75 (2H,m)、 8
.23 (2H,d、J=8Hz)実施例11−2) 窒素気流下、50%油性水素化ナトリウム60mct
(1,25mmo! )をDMF 4mlに懸濁し、チ
オ酢酸0.1rrLl(1,4mmo! )を加え、室
温で25分間撹拌した。これにヨウ化ナトリウム150
mg(1mmo/)、次いで実施例111)の化合物4
00ma (1mmor)のDMF (2ml)溶液を
加え、80〜90℃で24時間撹拌した。反応液を冷食
塩水50rnlに注ぎ、ベンゼン20rrLlで3回抽
出し、有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ワコーゲノl、@C−300.メタノール−クロ
ロホルム系で精製し、標記化合物180mg(収率:4
7%)を油状物として得た。
br s)、7.55〜7.75 (2H,m)、 8
.23 (2H,d、J=8Hz)実施例11−2) 窒素気流下、50%油性水素化ナトリウム60mct
(1,25mmo! )をDMF 4mlに懸濁し、チ
オ酢酸0.1rrLl(1,4mmo! )を加え、室
温で25分間撹拌した。これにヨウ化ナトリウム150
mg(1mmo/)、次いで実施例111)の化合物4
00ma (1mmor)のDMF (2ml)溶液を
加え、80〜90℃で24時間撹拌した。反応液を冷食
塩水50rnlに注ぎ、ベンゼン20rrLlで3回抽
出し、有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ワコーゲノl、@C−300.メタノール−クロ
ロホルム系で精製し、標記化合物180mg(収率:4
7%)を油状物として得た。
1R(K&)cm−’ : 3400.3200.17
10.1680゜1520、135O N M R(CDC1,)δ: 1.60〜2.10
(4H,m)、 2.34(3H,s)、 2.80〜
3.10 (IH,m)、 3.30〜3.60 (I
H,m)、 4.25〜4.45 (IH,m)。
10.1680゜1520、135O N M R(CDC1,)δ: 1.60〜2.10
(4H,m)、 2.34(3H,s)、 2.80〜
3.10 (IH,m)、 3.30〜3.60 (I
H,m)、 4.25〜4.45 (IH,m)。
4.75〜5.00 (IH,m)、 5.26および
5.38(2H,ABq、J = 14Hz)、 5.
72 (IH,br s)6.03 (IH,brs)
、 7.45〜7.80 (2H,m)8.27 (2
H,d、J = 8Hz)実施例11−3) (2S、5S)−2−カルバモイル−5−メルカプト−
1ニトロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン実施例1
l−2)の化合物を用いて、実施例8−5)と同様の方
法で標記化合物を得た。これを精製することなく次の反
応に用いた。
5.38(2H,ABq、J = 14Hz)、 5.
72 (IH,br s)6.03 (IH,brs)
、 7.45〜7.80 (2H,m)8.27 (2
H,d、J = 8Hz)実施例11−3) (2S、5S)−2−カルバモイル−5−メルカプト−
1ニトロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン実施例1
l−2)の化合物を用いて、実施例8−5)と同様の方
法で標記化合物を得た。これを精製することなく次の反
応に用いた。
良肌曵殖!
本発明の一般式[I]の化合物は、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すので、抗菌
剤として有用である。
ダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すので、抗菌
剤として有用である。
更には、−数式[11]の化合物は、文献未記載の新規
化合物であり、−数式[I]の化合物の合成中間体とし
て有用である。
化合物であり、−数式[I]の化合物の合成中間体とし
て有用である。
Claims (10)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中、R^1は水素原子またはメチル基、R^2およ
びR^3は水素原子または低級アルキル基を示すか、R
^2およびR^3は隣接する窒素原子と共に、アジリジ
ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基
、モルホリノ基およびチオモルホリノ基からなる群から
選ばれる複素環基を形成し、Aは単結合、低級アルキレ
ン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を
示す]で表される化合物またはその医薬として許容され
る塩またはエステル。 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I −a] または ▲数式、化学式、表等があります▼[ I −b] [式中、R^1は水素原子またはメチル基、R^2およ
びR^3は水素原子または低級アルキル基を示すか、R
^2およびR^3は隣接する窒素原子と共に、アジリジ
ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基
、モルホリノ基およびチオモルホリノ基からなる群から
選ばれる複素環基を形成し、Aは単結合、低級アルキレ
ン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を
示す]で表される第1請求項記載の化合物。 - (3)R^2およびR^3が水素原子または低級アルキ
ル基である第1請求項記載の化合物。 - (4)Aが単結合または低級アルケニレン基である第1
請求項記載の化合物。 - (5)カルバペネム骨格の立体配位が(5R,6S,8
R)または(1R,5S,6S,8R)である第1請求
項記載の化合物。 - (6)(5R,6S)−2−[(2S,5S)−2−ジ
メチルカルバモイルピペリジン−5−イル]チオ−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸、 (5R,6S)−2−[(2S,5S)−2−カルバモ
イルピペリジン−5−イル]チオ−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸、(5R,6S)−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]−2−[(2S,5S)−2−メチ
ルカルバモイルピペリジン−5−イル]チオ−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸、 (5R,6S)−2−[(2S,5S)−2−カルバモ
イルビニルピペリジン−5−イル]チオ−6−[(1R
)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S)−2−[(2S,5S)−2−ジ
メチルカルバモイルピペリジン−5−イル]チオ−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカル
バペン−2−エム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S)−2−[(2S,5S)−2−カ
ルバモイルピペリジン−5−イル]チオ−6−[(1R
)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,5S)−2−メチルカルバ
モイルピペリジン−5−イル]チオ−1−メチルカルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸および (1R,5S,6S)−2−[(2S,5S)−2−カ
ルバモイルビニルピペリジン−5−イル]チオ−6−[
(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸である第1請求項記載
の化合物。 - (7)(1R,5S,6S)−2−[(2S,5S)−
2−ジメチルカルバモイルピペリジン−5−イル]チオ
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸である第1請
求項記載の化合物。 - (8)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[III] [式中、R^1は水素原子またはメチル基、R^5はカ
ルボキシル基の保護基、Zは脱離基を示す]で表される
化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[II] [式中、R^2およびR^3は水素原子または低級アル
キル基を示すか、R^2およびR^3は隣接する窒素原
子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジ
ニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、4−低級アル
キルピペラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリ
ノ基からなる群から選ばれる複素環基を形成し、R^4
は水素原子またはイミノ基の保護基、Aは単結合、低級
アルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキニ
レン基を示す]で表される化合物とを反応させ、次いで
保護基を除去することを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中、R^1、R^2、R^3は前記の意味を有する
]で表される化合物またはその医薬として許容される塩
またはエステルの製造法。 - (9)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[II] [式中、R^2およびR^3は水素原子または低級アル
キル基を示すか、R^2およびR^3は隣接する窒素原
子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジ
ニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、4−低級アル
キルピペラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリ
ノ基からなる群から選ばれる複素環基を形成し、R^4
は水素原子またはイミノ基の保護基、Aは単結合、低級
アルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキニ
レン基を示す]で表される化合物。 - (10)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中、R^1は水素原子またはメチル基、R^2およ
びR^3は水素原子または低級アルキル基を示すか、R
^2およびR^3は隣接する窒素原子と共に、アジリジ
ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基
、モルホリノ基およびチオモルホリノ基からなる群から
選ばれる複素環基を形成し、Aは単結合、低級アルキレ
ン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基]
で表される化合物またはその医薬として許容される塩ま
たはエステルを有効成分とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1-200805 | 1989-08-02 | ||
JP20080589 | 1989-08-02 | ||
JP2-154195 | 1990-06-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04128286A true JPH04128286A (ja) | 1992-04-28 |
Family
ID=16430485
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2205434A Pending JPH04128286A (ja) | 1989-08-02 | 1990-08-02 | ピペリジルチオカルバペネム誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5153188A (ja) |
EP (1) | EP0411636B1 (ja) |
JP (1) | JPH04128286A (ja) |
CA (1) | CA2022382A1 (ja) |
DE (1) | DE69015726D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2244529T3 (es) * | 1991-02-01 | 2005-12-16 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapenemo. |
US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
AU4912393A (en) * | 1993-06-15 | 1994-12-22 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives |
US20120053350A1 (en) * | 2009-04-30 | 2012-03-01 | Ian Mangion | Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3208142A1 (de) * | 1982-03-06 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel |
US4717728A (en) * | 1983-11-21 | 1988-01-05 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems |
JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | 1―置換カルバペネム―3―カルボン酸誘導体 |
US4696923A (en) * | 1984-04-23 | 1987-09-29 | Merck & Co., Inc. | 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4757066A (en) * | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
-
1990
- 1990-07-31 CA CA002022382A patent/CA2022382A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-02 JP JP2205434A patent/JPH04128286A/ja active Pending
- 1990-08-02 DE DE69015726T patent/DE69015726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 US US07/561,846 patent/US5153188A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 EP EP90114868A patent/EP0411636B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5153188A (en) | 1992-10-06 |
CA2022382A1 (en) | 1991-02-03 |
DE69015726D1 (de) | 1995-02-16 |
EP0411636B1 (en) | 1995-01-04 |
EP0411636A2 (en) | 1991-02-06 |
EP0411636A3 (en) | 1991-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0126587B1 (en) | Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof | |
US4925838A (en) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds | |
AU636913B2 (en) | Tricyclic carbapenem compounds | |
DE3785163T2 (de) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. | |
SI9300056A (en) | Carbapenems antibiotics | |
KR970007946B1 (ko) | 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체 | |
JPH05255250A (ja) | 新規第四級アミンチオール化合物 | |
JPH04128286A (ja) | ピペリジルチオカルバペネム誘導体 | |
EP0641795B9 (en) | Carbapenem derivative | |
IE861106L (en) | Cephalosporins | |
AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
HU197748B (en) | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
JPH0463076B2 (ja) | ||
EP0406863B1 (en) | Cyclic amidinylthiocarbapenem derivatives | |
JP3242677B2 (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 | |
US5202437A (en) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds | |
JPH08134075A (ja) | 新規なカルバペネム誘導体 | |
KR100535253B1 (ko) | 에틸카바모일유도체를 포함하는 피롤리딘을 가지는1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법 | |
JPH0288578A (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
KR100233232B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same | |
JPH09510193A (ja) | 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体 | |
JPH0912577A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 | |
JPH061791A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
JPH1045758A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |