JP2735840B2 - ピラゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品の合成原料として有用な、新規ピラ
ゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘導体に関し、よ
り詳細には、次式（Ｉ）および（II）： 式中、R¹はハロゲン原子、水酸基または保護された水
酸基を表わし、R²は水素原子、アルキル基またはアミノ
保護基を表わし、R³は水素原子、低級アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基またはハ
ロゲン原子を表わす、 で示されるピラゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘
導体を提供するものである。

これらの化合物は、抗生物質の生理活性を修飾する目
的で種々の化合物に置換基として導入することが出来
る、有用な合成原料である。

たとえば、本発明者らは、これまでに広範囲な抗菌ス
ペクトラムを有する抗生物質であるカルバペネム化合物
の合成検索を行ってきており、特にカルバペネム骨格の
１位にβ−配置のメチル基を導入し、さらに２位の側鎖
として４−ピラゾリジニルチオ基を導入した次式
（Ａ）： 式中、R^aおよびR^bは水素素子または有機置換残基を表
わす、 で示される（1R,5S,6S）−２−［（４−ピラゾリジニ
ル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体に優れ
た抗菌活性が認められることを見出してきている。

この上記式（Ａ）で示される特異的カルバペネム化合
物は、カルバペネム系抗生物質として現実の使用に供さ
れているイミペネムに匹敵する抗菌活性を示すととも
に、腎デヒドロペプチダーゼ（DHP−Ｉ）に対する耐性
はイミペネムの数十倍にも及ぶものであつて、その薬理
活性は特に優れたものであることが認められている。

ところで、カルバペネム化合物の薬理活性は、その２
位に側鎖として導入する置換基によつて影響を受けるこ
とが知られており、当該置換基の開発は、臨床上有用な
カルバペネム化合物を開発するうえで重要な意味を持
つ。

しかし、従来、本発明で掲げる特定の化合物につい
て、具体的に詳細な検討を加えた例は報告されていな
い。

本発明で提供する化合物は、上記式（Ａ）で示すカル
バペネム化合物の２位に側鎖として導入される次式： 式中、R^aおよびR^bは上記定義と同一の意味を表わし、
R^cは水素原子、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキ
シメチル基、カルボキシル基またはハロゲン原子を表わ
し、R^dは水素原子または有機置換残基を表わす、 で示される種々のメルカプトピラゾリジン誘導体の重要
な合成原料となるものである。

以下に、式（Ｉ）および（II）の化合物の具体的な製
造法を述べ、本発明を説明する。

なお、本明細書において使用される用語として、「ア
ルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の、直鎖状もしく
は分岐鎖状の低級アルキル基を意味し、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチ
ル、isn−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、iso−ペンチル、ｎ−ヘキシル、iso−ヘキシル
基等が包含される。

「アルカノイル基」としては、アセチル、プロピオニ
ル、ブチロイル基等を例示することができる。

「アリール基」は単環式または多環式であり、さらに
環上に１個もしくはそれ以上のアルキル基を有していて
もよく、例えば、フエニル、トリル、キシリル、α−ナ
フチル、β−ナフチル基等が包含される。

「アラルキル基」とは、アルキル基およびアリール基
がそれぞれ上記の意味を有するアリール置換アルキル基
であり、具体的にはベンジル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、ｐ−メトキシベンジル、フエネチル、α−メチルベ
ンジル、フエニルプロピル、ナフチルメチル基等を例示
することができる。

「アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニ
ル基等を例示することができる。

「アミノ保護基」としては、ペプチド化学の分野にお
いてアミノ基の保護基として既知の、任意の保護基が保
護されるが、好ましくは、エトキシカルボニル、tert−
ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の飽和
あるいは不飽和アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換あるい
は非置換ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。

「水酸基の保護基」とは、ペプチド化学においてセリ
ンの水酸基の保護基として一般に知られている、任意の
保護基を意味し、たとえばアセチル、ベンゾイル、メタ
ンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等の脂肪族ある
いは芳香族アシル基、ベンジル、トリフエニルメチル等
のアラルキル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル等の置換あるいは非置換ベンジルオキシ
カルボニル基の他、tert−ブチルジフエニルシリル基、
フエニルイソプロピルジメチルシリル基等を例示するこ
とができる。

また、「アシル基」とは、脂肪族または芳香族カルボ
ン酸の水酸基を除いた部分を意味し、具体的には、アセ
チル基、プロピオニル基等のアルカノイル基、およびベ
ンゾイル基等が例示される。

本発明が提供するピラゾリジン誘導体およびピラゾリ
ジノン誘導体は、たとえば以下の図１に示す経路に従つ
て製造することができる。

式中、R¹ないしR³は上記定義と同一の意味を表わし、
R⁴は水素原子またはアルキル基を表わし、R⁵はアルキル
基を表わす。

すなわち、式（III）で示されるヒドラジン誘導体を
原料とする［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］の方法、および（I
V）で示されるジアルキルアゾジカルボキシレートを原
料とする［Ｄ］の方法を例示することができる。

以下に、それぞれの製造法を詳細に説明するが、本発
明の化合物を得る方法が、以下の方法に限定されるもの
でないことはいうまでもない。

式（Ｉ）で示される化合物は、次式［Ａ］： 式中、R¹ないしR⁴は上記定義と同一の意味を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす、 あるいは次式［Ｂ］： 式中、R¹ないしR⁴およびＸは上記定義と同一の意味を
表わし、R⁶はアミノ保護基を表わす、 で示される経路に従つて合成することができる。

製造法［Ａ］は、ヒドラジン誘導体に式（Ｖ）で示さ
れるエピハロヒドリンを反応させて、得られる反応生成
物の遊離の水酸基および／あるいはアミノ基を保護する
ことによつて、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方
法である。

反応は、ヒドラジン誘導体を、不活性有機溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエ
ーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素等の他、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、酢酸エチル、アセトン等の中から選択される適当
な溶媒に溶解させる。この溶液を−30℃ないし50℃程度
の温度で撹拌下、式（Ｖ）のエピハロヒドリンを数分間
ないし１時間かけて加え、上記温度のままさらに１時間
ないし４時間撹拌する（工程（ｉ））。本反応で用いら
れるヒドラジン誘導体としては、特定の水分を含有する
ヒドラジン水和物、あるいは抱水ヒドラジンのほか、1,
2−ジメチルヒドラジン・２塩酸塩等のジアルキルヒド
ラジンを例示することができる。また、エピハロヒドリ
ンとしては、例えばエピブロモヒドリン、エピクロロヒ
ドリン等が好ましく用いられる。

反応終了後、溶媒を留去して得られる反応生成物は、
精製処理をすることなく、上記不活性有機溶媒の中から
選ばれた適当な溶媒に溶融し、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存
在下、所望のクロル炭酸化合物、例えばエトキシカルボ
ニルクロライド、アリルオキシカルボニルクロライド、
ベンジルオキシカルボニルクロライド、tert−ブトキシ
カルボニルクロリド等を作用させて、アミノ基を保護す
ることによつて式（Ｉ）で示される化合物へ誘導するこ
とができる。該反応は、室温程度で１時間ないし６時間
で完結する（工程（ii））。得られる反応生成物は、カ
ラムクロマトグラフイーに付して、単離精製することが
できる。

製造法［Ｂ］は、ヒドラジン・水和物をホルミル化し
たのち、遊離のアミノ基をいわゆるシツフ塩基として保
護して式（VI）で示される化合物を得る。この化合物
（VI）にアリル基を導入した後、ホルミル基を脱離さ
せ、さらにシツフ塩基を加水分解して得られる化合物の
アミノ基をアミノ保護基で保護し式（VII）の化合物を
得る。次いで、このアリルヒドラジン誘導体にハロゲン
原子を付加させた後、閉環反応を行なわせて式（Ｉ）の
化合物へ誘導する方法である。

反応は、ヒドラジン水和物を上記の適当な不活性有機
溶媒に溶解し、溶媒を−30℃ないし50℃程度の温度で撹
拌下、ギ酸エチルを10分間ないし２時間かけて滴下し、
滴下終了後さらに２時間ないし20時間、０℃ないし80℃
程度の温度下で撹拌した後、反応溶液をアセトンに10分
間ないし２時間かけて添加し、さらに30分間ないし20時
間、０℃ないし80℃程度の温度で撹拌する（工程（ii
i））。

上記反応で得られる式（VI）で示される化合物は反応
溶媒を留去したのち、精製することなく、そのまま上記
適当な不活性有機溶媒に溶解し、これに塩基、たとえば
ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液を加えて10分
間ないし２時間、加熱還流する。次いで、この溶液を−
30℃から20℃程度まで冷却したのちハロゲン化アリルた
とえば、臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリル等を加
えて、そのままの温度で30分間ないし２時間撹拌したの
ち、さらに30分間ないし２時間加熱撹拌して反応を完結
させる。次に、この反応溶液を再び−30℃ないし20℃程
度にまで冷却したのち、塩酸メタノール溶液に投入し
て、室温にて５時間ないし20時間程度撹拌する。反応終
了後、溶媒を留去して得られる反応生成物の塩酸塩を適
当な不活性有機溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の
存在下、所望のクロル炭酸化合物、たとえば、フタロイ
ルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、
tert−ブトキシカルボニルクロライド、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロライド等の化合物を作用させ
て、遊離のアミノ基をこれら保護基で保護することによ
つて、式（VII）で示される化合物へ誘導することがで
きる（工程（iv））。

次に、上記工程（iv）で得られた式（VII）のアリル
ヒドラジン誘導体を不活性有機溶媒に溶解させたのち、
−30℃から20℃程度まで冷却し、該溶液にハロゲン、た
とえば臭素を10分間ないし２時間にわたつて滴下して、
滴下終了後、さらに５分間ないし30分間撹拌する。この
反応液に還元剤、例えば亜硫酸ナトリウム水溶液を加え
て反応を終了させる（工程（ｖ））。

次に、上記工程（ｖ）で得られた反応生成物を不活性
有機溶媒中に溶解して、これに炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の中から
適当に選択された塩基を加えて、40℃から100℃程度の
温度で１時間ないし６時間撹拌する（工程（vi））。本
反応の反応生成物をカラムクロマトグラフイーに付すこ
とによつて、式（IX）で示される４−ハロ置換ピラゾリ
ジン誘導体を得ることができる。この式（IX）の化合物
は、必要に応じて４位のハロゲン原子を水酸基あるいは
保護された水酸基と置換し、あるいは後述する方法によ
つてアミノ保護基を脱離せしめることにより、式（Ｉ）
の化合物へ誘導することができる（工程（vii））。

上記製造法［Ａ］および製造法［Ｂ］で説明した方法
によつて得られる式（Ｉ）の化合物において、置換基R³
は水素原子を意味する。

以下に、上記製造法によつて得られるピラゾリジン誘
導体を例示すると、 ４−ヒドロキシ−1,2−ジメチルピラゾリジン： 1,2−ジベンゾイル−４−ヒドロキシピラゾリジン： 1.2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシピラゾリジン： 1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシピラゾリジン： ４−アセトキシ−1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピラゾリジン： ４−ベンジルオキシ−1,2−ジ（ベンジルオキシカル
ボニル）ピラゾリジン： 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチル
スルホニルオキシピラゾリジン： ４−ベンゾイルオキシ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピラゾリジン： ４−ベンゾイルオキシピラゾリジン・２酢酸塩： 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−tert−
ブチルジフエニルシリルオキシピラゾリジン： ４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシピラゾリジ
ン・２酢酸塩： ４−ブロモ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピラゾリジン 等を挙げることができる。

一方、式（II）で示される化合物は、次式［Ｃ］： 式中、R²、R³、R⁵およびR⁶は上記定義と同一の意味を
表わす、 あるいは次式［Ｄ］： 式中、R²、R³、R⁵およびＸは上記定義と同一の意味を
表わす、 で示される経路に従つて合成することができる。

製造法［Ｃ］は、ヒドラジン水和物の遊離のアミノ基
をアミノ保護基で保護した式（Ｘ）の化合物に、ハロゲ
ン置換酢酸のアルキルエステルを作成させて式（XI）の
化合物としたのち、これに塩基を反応させて閉環せしめ
ることによつて、式（XII）で示される化合物へ誘導す
る方法である。

反応は、ヒドラジン水和物を上記の適当な不活性有機
溶媒に溶解して、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、上記
クロル炭酸化合物の中から適当に選択した試薬を室温程
度で１時間ないし６時間反応させて、式（Ｘ）で示され
る化合物を得る。

このヒドラジン誘導体を、上記不活性有機溶媒の中か
ら適当に選択された溶媒に溶解して、−20℃ないし40℃
程度の温度下に塩基、たとえばナトリウムメトキシド、
水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水素化カリウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert
−ブチルマグネシウム、リチウムジイソプロピルアミド
等のいずれかを加えて、20分間ないし４時間撹拌し、該
溶液に原料のヒドラジン誘導体に対して２モル等量のハ
ロゲン置換酢酸のアルキルエステル誘導体を加えて、０
℃ないし80℃程度の温度で30分間ないし５時間撹拌する
（工程（viii））。

上記反応で得られる式（XI）で示される化合物は、結
晶化法あるいはカラムクロマトグラフイーに付して単離
精製したのち、上記不活性溶媒のいずれかに溶解し、塩
基、たとえばナトリウムアルコキシド、あるいは水素化
ナトリウムを加えて０℃ないし60℃程度の温度で20分間
から３時間撹拌し（工程（ix）、反応終了後、得られる
粗生成物をたとえばカラムクロマトグラフイーに付すこ
とによって式（XII）のピラゾリジン−４−オン誘導体
を単離精製することができる。この式（XII）の化合物
は、必要に応じて３位のアルコキシカルボニル基を加水
分解もしくは還元し、あるいは後述する方法によつてア
ミノ保護基を脱離せしめることにより、式（II）の化合
物へ誘導することができる（工程（Ｘ））。

製造法［Ｄ］は、式（IV）で示されるジアルキルアゾ
ジカルボキシレートに式（XIII）の1,3−ジハロ置換ア
セトンを作用させることによつて式（XIV）で示される
３−ハロ置換ピラゾリジン−４−オン誘導体へ導く方法
である。

反応は、1,3−ジハロ置換アセトンを上記不活性有機
溶媒のいずれかに溶解し、この溶液を−78℃ないし−20
℃まで冷却したのち、塩基、たとえばｎ−ブチルリチウ
ムおよび式（IV）の化合物を加えて−78℃ないし室温程
度の温度で１時間から５時間撹拌する（工程（xi））。
該反応で得られる式（XIV）の化合物はカラムクロマト
グラフイーに付して精製単離することができる。

上記反応で得られた式（XIV）の３−ハロ置換ピラゾ
リジン−４−オン誘導体は、必要に応じて後述する方法
によつてアミノ保護基を脱離せしめることにより、式
（II）の化合物へ誘導することができる。

以上の製造法［Ｃ］あるいは製造法［Ｄ］に示す方法
によつて得られた式（II）の化合物は、必要に応じて更
に、以下に示す製造法［Ｅ］に従つて、式（Ｉ）でしめ
されるピラゾリジン誘導体へ導くことができる。

式中、R¹ないしR³は上記定義と同一の意味を表わす。

すなわち、式（II）で示されるピラゾリジン−４−オ
ン誘導体に水素化金属化合物を作用させることによつて
式（Ｉ）のピラゾリジン誘導体へ導くことができる。

反応は、式（II）の化合物を、上記した適当な不活性
有機溶媒に溶解し、これに水素化金属化合物、たとえ
ば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、三アルコキシ水素化ホウ素ナトリウム等の中から
適当に選択される還元剤を加えて、０℃ないし60℃程度
の温度で30分間から５時間撹拌することにより行なうこ
とができる（工程（xiii））。本反応によつて得られる
反応生成物をカラムクロマトグラフイーに付することに
よつて、式（Ｉ）で示されるピラゾリジン誘導体を得る
ことができる。

なお、本反応で用いられる水素化金属化合物の還元力
によつては、出発物質である式（II）の化合物の置換基
R³が低級アルコキシカルボニル基の場合、式（Ｉ）にお
ける置換基R³がヒドロキシメチル基である反応生成物を
得ることができる。

以下に、上記製造法［Ｃ］、［Ｄ］および［Ｅ］によ
つて得られるピラゾリジノン誘導体およびピラゾリジン
誘導体を例示すると、 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−３−メトキ
シカルボニルピラゾリジン−４−オン： ３−メトキシカルボニル−1,2−ジ（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４−オン： 1,2−ジ（tert−ブトキシカルボニル）−３−メトキ
シカルボニルピラゾリジン−４−オン： 1,2−ジベンゾイル−３−メトキシカルボニルピラゾ
リジン−４−オン： 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−メトキシ
カルボニルピラゾリジン−４−オン： ３−メトキシカルボニルピラゾリジン−４−オン： 1,2−ジベンゾイル−３−ヒドロキシメチルピラゾリ
ジン−４−オン： ３−ヒドロキシメチルピラゾリジン−４−オン： ４−オキソ−1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）
ピラゾリジン−３−カルボン酸： ４−オキソ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピラゾリジン−３−カルボン酸： ４−オキソ−1,2−ジ（tert−ブトキシカルボニル）
ピラゾリジン−３−カルボン酸： 1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ラゾリジン−４−オン： 1,2−ジベンゾイルピラゾリジン−４−オン： ピラゾリジン−４−オン： ３−クロロ−1,2−ジ（エトキシカルボニル）ピラゾ
リジン−４−オン： ３−ブロモ−1,2−ジ（tert−ブトキシカルボニル）
ピラゾリジン−４−オン： ３−クロロピラゾリジン−４−オン： ３−ブロモピラゾリジン−４−オン： 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−３−クロロ
−４−ヒドロキシピラゾリジン： ３−クロロ−４−ヒドロキシ−1,2−ジ（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン： 1,2−ジ（tert−ブトキシカルボニル）−３−クロロ
−４−ヒドロキシピラゾリジン： 1,2−ジベンゾイル−３−クロロ−４−ヒドロキシピ
ラゾリジン： 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−クロロ−
４−ヒドロキシピラゾリジン： 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−３−メトキシカルボニルピラゾリジン： 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピラゾリジン： 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シメチルピラゾリジン： 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピラゾリジン−３−カルボン酸： ４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−1,2−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジ
ン： 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−メトキシ
カルボニル−４−メチルスルホニルオキシピラゾリジ
ン： 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−クロロ−
３−メトキシカルボニルピラゾリジン： ４−アセトキシ−３−メトキシカルボニル−1,2−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジ
ン： ４−ベンジルオキソ−1,2−ジ（ベンジルオキシカル
ボニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン 等を挙げることができる。

以上の方法によつて得られた式（Ｉ）および（II）の
ピラゾリジン誘導体およびピラゾリジン誘導体の水酸基
の保護基および／あるいはアミノ保護基は、必要に応じ
て、ペプチド化学において通常行なわれる方法、たとえ
ば加水分解または金属触媒による接触水素化等によつて
脱離させることができ、アミノ保護基を脱保護した場合
には、得られる化合物について、無機酸による、たとえ
ば塩酸塩、または、有機酸による、たとえば酢酸塩クエ
ン酸塩、あるいはシユウ酸塩等とすることができる。

本発明で提供する化合物は、たとえば、その構造中に
有する水酸基を、後述する参考例に示す方法と同様の方
法によつてチオール基に変換して次式： 式中、R²およびR³は上記定義と同一の意味を表わす、 で例示される種々のメルカプトピラゾリジン誘導体とす
ることができる。該化合物は次式に示すように、優れた
抗菌活性を持ち臨床上有用な抗生物質であるカルバペネ
ム誘導体を得るための、重要な合成原料となるものであ
る。

式中、R²およびR³は上記定義と同一の意味を表わし、
Ｒはカルボキシル基の保護基を表わす。

以下、実施例によつて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明は、これらの記載によつて何ら限定されるも
のではない。

なお、以下の実施例の記載中、略号で示すもには、 THF:テトラヒドロフラン DMF:ジメチルホルムアミド Z:ベンジルオキシカルボニル PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル Ac:アセチル の意味を表わすものとする。

実施例１ 1,2−ジ（ベンゾイル）−４−ヒドロキシピラゾリジン 抱水ヒドラジン19.3g（0.386モル）のエタノール33ml
溶液を０℃まで冷却し、これにエピクロルヒドリン18g
（0.194モル）を滴下して、同温度で１時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去して、THF1000mlおよび飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液400mlを加えて０℃まで冷
却した。これに塩化ベンゾイル136g（0.563モル）を滴
下した後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、固形物
を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をク
ロロホルムで抽出した。該溶液を1N塩酸水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄して、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（クロロ
ホルム：アセトン＝5:1）に付して、標題化合物14g（収
率24％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.10（1H,d） 3.40〜4.25（4H,m） 4.55〜4.75（1H,m） 7.25−7.75（10H,m） 実施例２ ４−ヒドロキシ−1,2−ジメチルピラゾリジン N,N′−ジメチルピラゾリジン・２塩酸塩2.66g（20ミ
リモル）のアセトニトリル100ml溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン2.58g（20ミリモル）およびエピクロロ
ヒドリン1.85g（20ミリモル）を加えて、15時間加熱還
流した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる濃縮
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム：メタノール:28％アンモニア水溶液＝100:10:
1）に付して、標題化合物596mg（収率26％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 2.7（6H,s） 3.0〜3.5（4H,m） 実施例３ 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピラゾリジン 抱水ヒドラジン58g（1.16モル）およびエピクロロヒ
ドリン54g（0.58モル）を用いて、上記実施例１に記載
した方法と同様の方法に従つて、標題化合物86g（収率4
2％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.0〜4.3（4H,m） 4.4〜4.8（1H,b） 5.16（4H,s） 7.29（10H,s） 実施例４ 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルス
ルホニルオキシピラゾリジン 上記実施例3.で得られた1,2−ジ（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシピラゾリジン76g（0.214モ
ル）のジクロルメタン600ml溶液を０℃まで冷却し、こ
れにトリエチルアミン32.4g（0.321モル）、次いで塩化
メチルスルホニル36.68g（0.321モル）を加えた後、同
温度で30分間、および室温で30分間撹拌した。反応液を
1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去して標題化合物90g（収率100％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 2.80（3H,s） 3.0〜4.5（4H,m） 5.19（4H,s） 7.30（10H,s） 実施例５ ４−ベンゾイルオキシ−1,2−ジ（ベンジルオキシカル
ボニル）ピラゾリジン 上記実施例3.で得られた1,2−ジ（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシピラゾリジン3.56g（10ミ
リモル）のジクロルメタン50ml溶液に、塩化ベンゾイル
1.4ml（12ミリモル）、トリエチルアミン1.74ml（12ミ
リモル）および４−ジメチルアミノピリジン10mgを加え
て、室温で12時間撹拌した。反応液を1N塩酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
して得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）に付して、標題化
合物4.1g（収率89％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.20〜4.80（4H,m） 5.17（4H,s） 5.50〜5.80（1H,m） 8.00〜7.20（15H,m） 実施例６ ４−ベンゾイルオキシピラゾリジン・２酢酸塩 上記実施例5.で得られた４−ベンゾイルオキシ−1,2
−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン460mg
（１ミリモル）をTHF5ml、メタノール25mlおよび酢酸0.
5mlの混合溶媒に溶解して、これに10％パラジウム炭素4
60mgを加え、4kg/cm²の水素雰囲気下４時間反応させ
た。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して標題化合物312m
g（収率100％）を得た。

Ｈ−NMR（CD₃OD−CDCl₃）δ； 2.00（6H,s） 2.90〜4.90（5H,m） 7.20〜7.90（5H,m） 8.50（4H,b） 実施例７ 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−tert−ブ
チルフエニルシリルオキシピラゾリジン 上記実施例3.で得られた1,2−ジ（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシピラゾリジン3.65g（10ミ
リモル）のDMF10ml溶液にtert−ブチルジフエニルクロ
ロシラン3.3g（12ミリモル）およびイミダゾール1.63g
（24ミリモル）を加えて、50℃で36時間撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
4:1）に付して、標題化合物5.51g（収率93％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 1.00（9H,s） 2.80〜4.70（5H,m） 5.10（4H,s） 7.20〜7.90（20H,m） 実施例８ ４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシピラゾリジン
・２酢酸塩 上記実施例7.で得られた1,2−ジ（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシ
ピラゾリジン595mg（1.0ミリモル）を用いて、実施例6.
に記載した方法と同様の方法に従つて、標題化合物446m
g（収率100％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 1.00（9H,s） 2.00（6H,s） 2.90〜4.80（5H,m） 7.20〜7.80（10H,m） 8.45（4H,b） 実施例９ ４−ヒドロキシ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピラゾリジン 抱水ヒドラジン58g（1.16モル）およびエピクロロヒ
ドリン53.8g（0.581モル）を用いて、上記実施例１に記
載した方法と同様の方法に従つて、標題化合物65.5g
（収率25％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.20〜4.40（4H,m） 5.37（4H,s） 5.00〜5.40（1H,m） 7.48（4H,d,J＝9.0） 8.15（4H,d,J＝9.0） 実施例10 ４−メチルスルホニルオキシ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン 上記実施例9.で得られた４−ヒドロキシ−1,2−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン
57.0g（0.128モル）を用いて、実施例4.に記載した方法
と同様の方法に従つて、標題化合物62.3g（収率93％）
を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 2.98（3H,s） 3.60−4.70（4H,m） 5.30（4H,s） 5.30−5.50（1H,m） 7.50（4H,d,J＝9.0） 8.17（4H,d,J＝9.0） 実施例11. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）ヒドラジン NH₂NH₂・H₂O→（NHCO₂CH₂CH＝CH₂）_２ ヒドラジン・水和物（80％）6.26g（100ミリモル）と
炭酸水素ナトリウム20.16g（240ミリモル）をベンゼン2
00mlと水200mlの二層系溶媒に溶解した。この溶液に、
室温下、アリルオキシカルボニルクロライド24.10g（20
0ミリモル）のベンゼン100ml溶液を加えて５時間撹拌し
た。反応液の有機層を分液し、水層からの酢酸エチル抽
出液と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して白色固体の標題化合物1
7.76g（収率89％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 4.65（4H,brs） 5.1−5.5（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 6.85（2H,brs） 実施例12. ジアリル1,2−ジ（メトキシカルボニルメチル）−1,2−
ヒドラジンジカルボキシレート 上記実施例11.で得られた1,2−ジ（アリルオキシカル
ボニル）ヒドラジン12.9g（64.5ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン600ml溶液に、室温下、水素化ナトリウム（5
5％）5.63g（129ミリモル）を加えて、室温で20分間撹
拌した。この反応溶液にジメチルホルムアミド60mlおよ
びブロモ酢酸メチルエステル15.2ml（160ミリモル）を
加えて、さらに室温で18時間撹拌した。次いで、1N塩酸
水溶液を加えて、反応溶液を酸性にし、テトラヒドロフ
ランを減圧留去した。残留水溶液から酢酸エチルで抽出
した有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（クロロホルム：アセトン＝20:1）に付
し、白色固体の標題化合物20.2g（収率91％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 3.71（6H,s） 3.8−4.0（2H,m） 4.6−4.75（6H,m） 5.15−5.32（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 実施例13. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−メトキシカ
ルボニルピラゾリジン−４−オン 上記実施例12.で得られたジアリル1,2−ジ（メトキシ
カルボニルメチル）−1,2−ヒドラジンジカルボキシレ
ート17.2g（50ミリモル）のテトラヒドロフラン500ml溶
液に、水冷下、28％のナトリウムメトキサイド・メタノ
ール溶液19.3ml（100ミリモル）を１時間かけて加え
た。この溶液を室温まで昇温し、１時間撹拌した後、1N
塩酸水溶液を加えて酸性にし、テトラヒドロフランを濃
縮留去した。濃縮残渣からクロロホルムで抽出した有機
層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮留去し
た。これにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（クロロホルム：アセトン＝20:1）に付
し、無色油状の標題化合物5.04g（収率33％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 3.7−4.3（6H,m） 4.5−4.7（4H,m） 5.1−5.35（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） IR（neat）cm^-1:1.720 実施例14. ３−メトキシカルボニル−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４−オン ヒドラジン水和物（80％）6.26g（100ミリモル）を用
いて、上記実施例11ないし13に記載した方法と同様の方
法に従つて、標題化合物16.08g（収率32％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.80（3H,s） 5.38（4H,s） 7.48（4H,d,J＝9.0） 8.15（4H,d,J＝9.0） 実施例15. 1,2−ジベンゾイルピラゾリジン−４−オン 上記実施例11および12に記載した方法と同様の方法に
従つて得られた1,2−ジベンゾイル−1,2−ジ（メトキシ
カルボニル）ヒドラジン1.35g（3.52ミリモル）のTHF50
ml溶液に、カリウムtert−ブトキサイド448mg（4.0ミリ
モル）を加えて、30分間加熱還流した。反応終了後、溶
媒を減圧留去して得られる濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（クロロホルム:n−ヘキサン＝1:
1）に付して、標記化合物130mg（収率11.5％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.8（4H,s） 7.3−8.1（10H,m） 実施例16. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−３−メトキシカルボニルピラゾリジン（その１） 上記実施例13.で得られた1,2−ジ（アリルオキシカル
ボニル）−３−（メトキシカルボニル）ピラゾリジン−
４−オン740mg（2.38ミリモル）のメタノール5ml溶液
に、室温下、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム1.56
g（13ミリモル）を加えて１時間撹拌した。反応溶液に1
N塩酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去して得られる濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）に付
し、無色油状の標題化合物200mg（収率27％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 3.75（3H,s） 3.6−4.2（4H,m） 4.5−4.7（4H,m） 5.1−5.5（4H,m） 5.6−6.2（2H,m） IR（neat）cm^-1;3450、1720 実施例17. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−３−メトキシカルボニルピラゾリジン（その２） 上記実施例13.で得られた1,2−ジ（アリルオキシカル
ボニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン−４−
オン150mg（0.48ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml
溶液を−20℃まで冷却し、これに、Zn（BH₄）_２のジエ
チルエーテル溶液8.57ml（２ミリモル）を加えた後、室
温まで昇温して12時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸水溶
液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して
得られる濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）に付し、無色油
状の標題化合物9mg（収率６％）を得た。

本品のNMRスペクトルは、実施例16で得られたものと
完全に一致した。

実施例18. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−エトキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシピラゾリジン 上記実施例13.で得られた1,2−ジ（アリルオキシカル
ボニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン−４−
オン54mg（0.173ミリモル）のエタノール5ml溶液に、水
冷下、水素化ホウ素ナトリウム46mg（1.22ミリモル）を
加えて２時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸水溶液を加え
て酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られる
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）に付し、無色油状の標題
化合物10mg（収率18.5％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 1.28（3H,t,J＝７） 3.6−4.1（4H,m） 4.23（2H,q,J＝７） 4.5−4.7（4H,m） 5.1−5.4（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 実施例19. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルピラゾリジン 上記実施例13.で得られた1,2−ジ（アリルオキシカル
ボニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン−４−
オン150mg（0.48ミリモル）のTHF15ml溶液を−20℃まで
冷却し、この溶液にZn（BH₄）_２のジエチルエーテル溶
液8.57ml（２ミリモル）を加えて、同温度で２時間、０
℃で２時間、さらに室温で12時間撹拌した。1N塩酸水溶
液を加えて反応を終了させた後、溶媒を減圧留去した。
濃縮残留物を酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣もシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝1:1）に付して、淡黄色油状の標題化合物4mg（収率1.
4％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 1.5−2.3（2H,b） 3.1−3.5（4H,m） 3.2−3.5（3H,m） 3.6−3.85（2H,m） 3.9−4.1（1H,m） 4.5−4.7（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 実施例20. ４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−1,2−ジ（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン 上記実施例14.で得られた３−メトキシカルボニル−
1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラ
ゾリジン−４−オン−128mg（0.255ミリモル）のメタノ
ール5ml溶液に室温下水素化ホウ素ナトリウム80mg（2.1
2ミリモル）を40分間にわたり徐々に加えた。反応終了
後、1N塩酸水溶液を加えて溶液を酸性にし、クロロホル
ムで抽出した。該クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（クロロホルム）に付
し、淡黄色柱状結晶の標題化合物60mg（収率49％）を得
た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 1.9〜2.1（1H,b） 3.2〜3.5（2H,m） 3.6〜3.8（3H,m） 5.20（4H,s） 5.0〜5.4（1H,b） 7.45（4H,d,J＝9Hz） 8.20（4H,d,J＝9Hz） 実施例21. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−クロロ−３
−メトキシカルボニルピラゾリジン 上記実施例16.で得られた1,2−ジ（アリルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルピ
ラゾリジン74mg（0.24ミリモル）のテトラヒドロフラン
5ml溶液を−20℃まで冷却して、チオニルクロライド89
μ（1.2ミリモル）とピリジン98μ（1.2ミリモル）
を加え、４℃まで昇温して終夜撹拌した。反応溶液に酢
酸エチルを加えて水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶液を留去して得られた濃縮残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝5:1）に付し、淡黄色油状の標題化合物40mg（収率5
2％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 3.4〜4.2（4H,m） 3.73（3H,s） 4.6〜5.0（4H,m） 5.2−5.5（4H,m） 実施例22. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−メトキシカ
ルボニル−４−メチルスルホニルオキシピラゾリジン 上記実施例16.で得られた1,2−ジ（アリルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルピ
ラゾリジン50mg（0.16ミリモル）を用いて、実施例4.に
記載した方法と同様の方法に従つて、標題化合物60.6mg
（収率97％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 2.81（3H,s） 3.75（3H,s） 3.6〜4.2（4H,m） 4.5〜4.7（4H,m） 5.6〜6.2（2H,m） 実施例23. 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
ピラゾリジン−３−カルボン酸 上記実施例16.で得られた1,2−ジ（アリルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルピ
ラゾリジン40mg（0.12ミリモル）をTHF4mlと水0.5mlの
混合溶媒に溶解し、水冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液
0.12mlを加えて１時間撹拌した。反応終了後、1N塩酸水
溶液を加えて溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出して、
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去して
得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（クロロホルム：メタノール＝10:1）に付し、無色油
状の標題化合物16mg（収率44％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.6〜4.3（4H,m） 4.5〜4.8（4H,m） 5.1〜5.5（4H,m） 5.7〜6.2（2H,m） 実施例24 アリルヒドラジン・２塩酸塩 抱水ヒドラジン377g（7.54モル）のエタノール760ml
溶液に、水冷下ギ酸エチル726ml溶液に、水冷下ギ酸エ
チル726ml（9.0モル）を１時間かけて滴下した。水冷下
で30分間撹拌し、さらに室温で14時間撹拌したのち反応
液をアセトン1011ml（15.0モル）に30分間かけて加え、
さらに30分間撹拌した。反応液を濃縮乾固して得られた
白色個体を、メタノール1100mlに溶解し、これに室温で
ナトリウムメトキシドを28％濃度で含むメタノール溶液
1832g（9.5モル）を一度に加えて30分間加熱還流した。
この反応溶液に、水冷下臭化アリル1,254g（10.4モル）
を加え、水冷下１時間撹拌し、さらに30分間加熱還流し
た。反応溶液を室温まで放冷後、水冷した2N HCl−水性
メタノール11に加えて室温で14時間撹拌した。反応液
を濃縮乾固して得た残渣をエタノール３に転溶し、不
溶解物を濾去する。この濾液の溶媒を留去して得た残渣
を、少量のTHFで洗浄後、真空乾燥して標題化合物907g
（収率84％）を得た。

Ｈ−NMR（CD₃OD）δ； 3.87（2H,d,J＝6.0） 5.43〜5.73（2H,m） 5.82〜6.25（1H,m） 実施例25 １−アリル−1,2−ジ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ヒドラジン クロロｐ−ニトロベンジルホルメート923g（4.3モ
ル）の1,4−ジオキサン2,000ml溶液に上記実施例24.で
得られたアリルヒドラジン２塩酸塩435g（3.0モル）、
炭酸水素ナトリウム（粉末）1050g（12.5モル）を加え
た後、この溶液に、強撹拌下、水40mlを加えた。激しい
発泡が静まった後、さらに水560mlを加えて１時間撹拌
した。反応液の有機層を分液し、水層からの酢酸エチル
抽出液と合わせて溶媒を留去して、得られた粗生成物を
酢酸エチルから再結晶により精製し、標題化合物831g
（収率90％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 3.96（2H,d,J＝6.3） 4.93〜5.80（7H,m） 6.62（1H,s） 7.26（4H,d,J＝6.5） 7.97（4H,d,J＝6.5） 実施例26 １−（2,3−ジブロモプロピル）−1,2−ジ（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン 上記実施例25.で得られた１−アリル−1,2−ジ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン831g（1.
93ミリモル）のクロロホルム／エタノール（3:1）の2,8
00ml溶液に−20℃ないし０℃で臭素372g（2.32モル）を
滴下した。10分後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液550ml
を加え、反応液を分液し得られた有機層を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、真空乾燥して標題化合
物1133g（収率定量的）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.55〜4.60（5H,m） 5.30（4H,s） 7.52（4H,d,J＝8.0） 8.21（4H,d,J＝8.0） 実施例27 ４−ブロモ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピラゾリジン 上記実施例26.で得られた１−（2,3−シブロモプロ
ル）1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ヒドラジン1133g（1.92モル）のアセトニトリル19.2
溶液に無水炭酸カリウム（粉末）530g（4.0モル）を加
えて、70℃で４時間撹拌した。室温まで放冷した後生ず
る沈澱を濾去し、濾液を濃縮乾固して標題化合物979g
（収率定量的）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 3.55−4.60（5H,m） 5.30（4H,s） 7.52（4H,d,J＝8.0） 8.21（4H,d,J＝8.0） 実施例28. ３−クロロ−1,2−ジ（エトキシカルボニル）ピラゾリ
ジン−４−オン イソプロピルアミン0.706mlを10mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解して、窒素気流中−78℃まで冷却した。
この溶液に1.6M n−ブチルリチウム3.5mlを加えて、同
温度のまま、窒素気流中で30分間撹拌した。該溶液全量
およびジエチルアゾジカルボキシレート870mg（5.0ミリ
モル）を、窒素気流中−78℃に冷却した1,3−ジクロロ
アセトン635mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に加え
て、同温度のまま１時間、０℃まで昇温して１時間、さ
らに室温にて１時間撹拌した。反応終了後、溶液を冷や
した飽和塩化アンモニウム水溶液に投入して、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去して得られる濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）に付して、
標題化合物740mg（収率56％）を得た。

Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 1.26（6Hs,t,J＝6Hz） 3.7〜3.9（3H,m） 4.20（4H,q,J＝6Hz） 参考例１ ４−アセチルチオ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピラゾリジン 実施例27.で得られた４−ブロモ−1,2−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン978g（1.92
モル）のアセトン9.6溶液にチオ酢酸カリウム328g
（2.88モル）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を
濃縮し、クロロホルム10に溶解して10％クエン酸水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去して得た残渣に酢酸エチル1.5
を加えて、一夜放置して、析出した結晶を集め真空乾燥
して標題化合物776g（収率80％）を得た。

m.p.:148〜149℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 2.32（3H,s） 3.05−4.90（5H,m） 5.30（4H,s） 7.50（4H,d,J＝8.5） 8.20（4H,d,J＝8.5） 参考例２ ４−メルカプト−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピラゾリジン 参考例1.で得られた４−アセチルチオ−1,2−ジ（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン774g
（1.53モル）のテトラヒドロフラン６およびメタノー
ル６の混合溶媒に溶解し、これに氷冷下、ナトリウム
メトキシドを28％濃度で含むメタノール溶液285g（1.53
モル）を添加する。５分間撹拌後、1N塩酸1.6を加え
た後溶媒を留去する。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を濃縮乾固して標題化合物707g（収率定量的）
を得た。

本品は酢酸エチル−テトラヒドロフラン（3:1）混合
溶媒に溶解し、ｎ−ヘキサンと処理することにより融点
122℃の結晶を与える。₁ H−NMR（CDCl₃）δ； 3.2−4.5（5H,m） 5.28（4H,s） 7.48（4H,d,J＝9.0） 8.17（4H,d,J＝9.0）

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ｉ）： 式中、R¹はハロゲン原子、水酸基または保護された水酸
   基を表わし、R²は水素原子、アルキル基またはアミノ保
   護基を表わし、R³は低級アルコキシカルボニル基、ヒド
   ロキシメチル基、カルボキシル基またはハロゲン原子を
   表わす、 で示されるピラゾリジン誘導体およびその塩。
2. 【請求項２】次式（II）： 式中、R²およびR³は請求項１に記載の定義と同一の意味
   を表わす、 で示されるピラゾリジン−４−オン誘導体およびその
   塩。