JPH0267269A - ピラゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品の合成原料として有用な、新規ピラゾ
リジン誘導体およびピラゾリジノン誘導体に関し、より
詳細には、次式（Ｉ）および（Ｕ）：式中、Ｒ１はハロ
ゲン原子、水酸基または保護された水酸基を表わし、Ｒ
ｓは水素原子、アルキル基またはアミノの保護基を表わ
し、Ｈｓは水素原子、低級アルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキシメチル基、カルボキシル基またはハロゲン原子
を表わす、 で示されるピラゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘
導体を提供するものである。

これらの化合物は、抗生物質の生理活性を修飾する目的
で種々の化合物に置換基として導入することが出来る、
有用な合成原料である。

たとえば、本発明者らは、これまでに広範囲な抗菌スペ
クトラムを有する抗生物質であるカルバペネム化合物の
合成検索を行ってきており、特にカルバペネム骨格の１
位にβ−配置のメチル基を導入し、さらに２位の側鎖と
して４−ピラゾリジニルチオ基を導入した次式（Ａ）： 式中、Ｈ＆およびＨｂは水素原子または有機置換残基を
表わす、 で示される（ＩＲ，５５，６５）−２−［（４−ピラゾ
リジニル）チオ］　−６−［（Ｒ）　−１−とドロキシ
エチルｊ−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘
導体に優れた抗菌活性が認められることを見出してきて
いる。

この上記式（Ａ）で示される特異的カルバペネム化合物
は、カルバペネム系抗生物質として現実の使用に供され
ているイミペネムに匹敵する抗菌活性を示すとともに、
腎デヒドロペプチダーゼ（ＰＨＰ−１）に対する耐性は
イミベネムの数十倍にも及ぶものであって、その薬理活
性は特に優れたものであることが認められている。

ところで、カルバペネム化合物の薬理活性は、その２位
に側鎖として導入する置換基によって影響を受けること
が知られており、当該置換基の開発は、臨床上有用なカ
ルバペネム化合物を開発するうえで重要な意味を持つ。

しかし、従来、本発明で掲げる特定の化合物について、
具体的に詳細な検討を加えた例は報告されていない。

本発明で提供する化合物は、上記式（Ａ）で示すカルバ
ペネム化合物の２位に側鎖として導入される次式： 式中、８８％ＲｂおよびＲｃは上記定義と同一の意味を
表わし、Ｒｄは水素原子または有機置換残基を表わす、 で示される種々のメルカプトとラゾリジン誘導体の重要
な合成原料となるものである。

以下に、式（１）および（ＩＩ）の化合物の具体的な製
造法を述べ、本発明を説明する。

なお、本明細書において使用される用語として、「アル
キル基」とは、炭素原子数１〜６個の、直鎖状もしくは
分枝鎖状の低級アルキル基を意味し、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、１ｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１
ｓｏ−ヘキシル基等が包含される。

「アルカノイル基」としては、アセチル、グロピオニル
、ブチロイル基等を例示することができる。

「アリール基」は単環式または多環式であり、さらに環
上に１個もしくはそれ以上のアルキル基を有していても
よく、例えば、フェニル、トリル、キシリル、ａ−す７
チル、β−ナフチル基等が包含される。

「アラルキル基」とは、アルキル基およびアリール基が
それぞれ上記の意味を有するアリール置換アルキル基で
あり、具体的にはベンジル、ベンズヒドリル、トリチル
、ｐ−メトキシベンジル、フェネチル、ａ−メチルベン
ジル、フェニルプロピル、ナフチルメチル基等を例示す
ることができる。

「アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル
基等を例示することができる。

「アミン保護基」としては、ペプチド化学の分野におい
てアミ７基の保護基として既知の、任意の保護基が保護
されるが、好ましくは、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の飽
和あるいは不飽和アルコキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換ある
いは非置換ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる
。

「水酸基の保護基」とは、ペプチド化学においてセリン
の水酸基の保護基として一般に知られている、任意の保
護基を意味し、たとえばアセチル、ベンゾイル、メタン
スルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等の脂肪族あるい
は芳香族アシル基、ベンジル、トリフェニルメチル等の
アラルキル基、ベンジルオキシカルボニル オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル等の置換あるいは非置換ベンジルオキシカルボニル
基の他、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、フェニ
ルイソプロピルジメチルシリル基等を例示することがで
きる。

また、「アシル基」とは、脂肪族または芳香族カルボン
酸の水酸基を除いた部分を意味し、具体的には、アセチ
ル基、プロピオニル基等のアルカノイル基、およびベン
ゾイル基等が例示される。

本発明が提供するピラゾリジン誘導体およびピラゾリジ
ノン誘導体は、たとえば以下の図１に示す経路に従って
製造することができる。

図　　１ Ｒ’ＮＨＮＨＲ’　　　　　　　　　　Ｒ”ＯＣＯＮ＝
ＮＣＯ２Ｒ”（ＩＩＩ）　　　、　　　　　　　　　　
　（ＩＶ）式中、Ｒ１ないしＲ３は上記定義と同一の意
味を表わし　Ｒ４は水素原子またはアルキル基を表わし
、Ｒ６はアルキル基を表わす。

すなわち、式（ＩＩＩ）で示されるヒドラジン誘導体を
原料とする［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］の方法、および式（
ｍＶ）で示されるジアルキルアゾジカルボキシレートを
原料とする［Ｄ］の方法を例示することができる。

以下に、それぞれの製造法を詳細に説明するが、本発明
の化合物を得る方法が、以下の方法に限定されるもので
ないことはいうまでもない。

式（Ｉ）で示される化合物は、次式［Ａ］　：製造法［
Ａ］ 製造法［Ｂ］ ＮＨｚＮＨｚ・Ｒ２０ Ｒ’ＮＨＮＨＲ’ （Ｉ） 式中、Ｒ１ないしＲ４は上記定義と同一の意味を表わし
、Ｘはハロゲン原子を表わす、あるいは次式［Ｂ１　： Ｊ 式中　Ｒ１ないしＲ１およびＸは上記定義と同一の意味
を表わし、Ｒ６はアミノ保護基を表わす、 で示される経路に従って合成することができる。

製造法［Ａ］は、ヒドラジン誘導体に式（Ｖ）で示され
るエビハロヒドリンを反応させて、得られる反応生成物
の遊離の水酸基および／あるいはアミノ基を保護するこ
とによって、式（■）で示される化合物を製造する方法
である。

反応は、ヒドラジン誘導体を、不活性有機溶媒、タトエ
ハメタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、インプ
ロパツール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロ７ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素等の他、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、アセトン等の中から選択される適当な
溶媒に溶解させる。この溶液を一３０℃ないし５０℃程
度の温度で撹拌下、式（Ｖ）のエピハロヒドリンを数分
間ないし１時間かけて加え、上記温度のままさらに１時
間ないし４時間撹拌する（工程（ｉ））。

本反応で用いられるヒドラジン誘導体としては、特定の
水分を含有するヒドラジン水和物、あるいは抱水ヒドラ
ジンのほか、ｌ、２−ジメチルヒドラジン・２塩酸塩等
のジアルキルヒドラジンを例示することができる。また
、エピハロヒドリンとしては、例えばエビブロモヒドリ
ン、エビクロロヒドリン等が好ましく用いられる。

反応終了後、溶媒を留去して得られる反応生成物は、精
製処理をすることなく、上記不活性有機溶媒の中から選
ばれた適当な溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在
下、所望のクロル炭酸化合物、例えばエトキシカルボニ
ルクロライド、アリルオキシカルボニルクロライド、ベ
ンジルオキシカルボニルクロライド、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルクロリド等を作用させて、７ミノ基を保護
することによって式（Ｉ）で示される化合物へ誘導する
ことができる。該反応は、室温程度で１時間ないし６時
間で完結する（工程００）。

得られる反応生成物は、カラムクロマトグラフィーに付
して、単離精製することができる。

製造法［Ｂ］は、ヒドラジン・水和物をホルミル化した
のち、遊離のアミノ基をいわゆるシッフ塩基として保護
して式（Ｖｌ）で示される化合物を得る。この化合物（
Ｖｌ）にアリル基を導入した後、ホルミル基を脱離させ
、さらにシップ塩基を加水分解して得られる化合物のア
ミノ基をアミノ保護基で保護し式（■）の化合物を得る
。次いで、このアリルヒドラジン誘導体にハロゲン原子
を付加させた後、閉環反応を行なわせて式（１）の化合
物へ誘導する方法である。

反応は、ヒドラジン水和物を上記の適当な不活性有機溶
媒に溶解し、溶液を一３０℃ないし５０℃程度の温度で
撹拌下、ギ酸エチルを１０分間ないし２時間かけて滴下
し、滴下終了後さらに２時間ないし２０時間、０℃ない
し８０℃程度の温度下で撹拌した後、反応溶液をアセト
ンに１０分間ないし２時間かけて添加して、さらに３０
分間ないし２０時間、０℃ないし８０℃程度の温度で撹
拌する（工程（至））。

上記反応で得られる式（Ｖｌ）で示される化合物は反応
溶媒を留去したのち、精製することなく、そのまま上記
適当な不活性有機溶媒に溶解し、これに塩基、たとえば
ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液を加えて１０
分間ないし２時間、加熱還流する。次いで、この溶液を
一３０℃から２０℃程度まで冷却したのちハロゲン化ア
リルたとえば、臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリル
等を加えて、そのままの温度で３０分間ないし２時間撹
拌したのち、さらに３０分間ないし２時間加熱撹拌して
反応を完結させる。次に、この反応溶液を再び一３０℃
ないし２０℃程度にまで冷却したのち、塩酸メタノール
溶液に投入して、室温にて５時間ないし２０時間程度撹
拌する。反応終了後、溶媒を留去して得られる反応生成
物の塩酸塩を適当な不活性有機溶媒に溶解し、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の塩基の存在下、所望のクロル炭酸化合物、たと
えば、フタロイルクロライド、ベンジルオキシカルボニ
ルクロライド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロライ
ド、ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニルクロライド等
の化合物を作用させて、遊離のアミノ基をこれら保護基
で保護することによって、式（■）で示される化合物へ
誘導することができる（工程６ｖ））。

次に、上記工程６→で得られた式（■）のアリルヒドラ
ジン誘導体を不活性有機溶媒に溶解させたのち、−３０
℃から２０°Ｃ程度まで冷却し、該溶液にハロゲン、た
とえば臭素を１０分間ないし２時間にわたって滴下して
、滴下終了後、さらに５分間ないし３０分間撹拌する。

この反応液に還元剤、例えば亜硫酸ナトリウム水溶液を
加えて反応を終了させる（工程（Ｖ））。

次に、上記工程（ｖ）で得られた反応生成物を不活性有
機溶媒中に溶解して、これに炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の中から適
当に選択された塩基を加えて、４０℃から１００℃程度
の温度で１時間ないし６時間撹拌する（工程（ＶＤ　）
。本反応の反応生成物をカラムクロマトグラフィーに付
すことによって、式（Ｉ［）で示される４−ハロ置換ピ
ラゾリジン誘導体を得ることができる。この式（ＩＩ）
の化合物は、必要に応じて４位のハロゲン原子を水酸基
あるいは保護された水酸基と置換し、あるいは後述する
方法によってアミノ保護基を脱離せしめることにより、
式（１）の化合物へ誘導することができる（工程しゆ）
。

上記製造法［Ａ］および製造法［Ｂ］で説明した方法に
よって得られる式（１）の化合物において、置換基Ｒ３
は水素原子を意味する。

以下に、上記製造法によって得られるピラゾリジン誘導
体を例示すると、 ４−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピラゾリジン： １．２−ジベンゾイル−４−ヒドロキシピラゾリジン： １．２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシピラゾリジン： １．２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシピラゾリジン：４−アセトキシ−１，２
−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン： ４−ベンジルオキシ−１，２−ジ（ベンジルオキシカル
ボニル）ピラゾリジン： １．２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチル
スルホニルオキシピラゾリジン：４−ベンゾイルオキシ
−１，２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピラゾリジン：４−ベンゾイルオキシピラゾリジン・２
酢酸塩＝１．２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシピラゾリジ
ン： ４−　ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシピラゾ
リジン・２酢酸塩： ４−７’ロモー１．２−’；　（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピラゾリジン 等を挙げることができる。

一方、式（Ｕ）で示される化合物は、次式【Ｃ１：製造
法［Ｃ］ Ｒ’ＮＨＮＨＲ’ （Ｘ） （ｎ） ＣαＭＣ （ｎ） （ＩＩ） 式中、Ｒ１、Ｒ３、ＲゝおよびＲ１は上記定義と同一の
意味を表わす、 あるいは次式［Ｄ］　： 製造法［Ｄ］ Ｒ’０ＣＯＮ＝ＮＣＯ２Ｒ５ （ＩＶ） （Ｘ■） 、１び″３ Ｊ （ＩＩ） 式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲＳおよびＸは上記定義と同一の意
味を表わす、 で示される経路に従って合成することができる。

製造法［Ｃ］は、ヒドラジン水和物の遊離のアミノ基を
アミノ保護基で保護した式（Ｘ）の化合物に、ハロゲン
置換酢酸のアルキルエステルを作用させて式（ｎ）の化
合物としたのち、これに塩基を反応させて閉環せしめる
ことによって、式（］］［）で示される化合物へ誘導す
る方法である。

反応は、ヒドラジン水和物を上記の適当な不活性有機溶
媒に溶解して、炭厳水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、上記クロ
ル炭酸化合物の中から適当に選択した試薬を室温程度で
１時間ないし６時間反応させて、式（Ｘ）で示される化
合物を得る。

このヒドラジン誘導体を、上記不活性有機溶媒の中から
適当に選択された溶媒に溶解して、−２０００ないし４
０°Ｃ程度の温度下に塩基、たとえばナトリウムメトキ
シド、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水素化カ
リウム、ｎ−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム
、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド等のいずれかを加えて、２０分間ないし４時
間撹拌し、該溶液に原料のヒドラジン誘導体に対して２
モル等量のハロゲン置換酢酸のアルキルエステル誘導体
を加えて、０℃ないし８０℃程度の温度で３０分間ない
し５時間撹拌する（工程６時）。

上記反応で得られる式（ＸＩ）で示される化合物は、結
晶化法あるいはカラムクロマトグラフィーに付して単離
精製したのち、上記不活性溶媒のいずれかに溶解し、塩
基、たとえばナトリウムアルコキシド、あるいは水素化
ナトリウムを加えて０℃ないし６０°Ｃ程度の温度で２
０分間から３時間撹拌しく工程ＯＱ１反応終了後、得ら
れる粗生成物をたとえばカラムクロマトグラフィーに付
すことによって式（ｎ［）のピラゾリジン−４−オン誘
導体を単離精製することができる。この式（ＩＩ）の化
合物は、必要に応じて３位のアルコキシカルボニル基を
加水分解もしくは還元し、あるいは後述する方法によっ
てアミノ保護基を脱離せしめることにより、式（Ｉ）の
化合物へ誘導することができる（工程凶）。

製造法［Ｄ］は、式（ＩＶ）で示されるジアルキルアゾ
ジカルボキシレートに式（Ｘｎ［）の１．３−一ソハロ
置換アセトンを作用させることＩこよって式（Ｘ　■）
で示される３−ハロ置換ピラゾリジン−４−オン誘導体
へ導く方法である。

反応は、ｌ、３−ジハロ置換アセトンを上記不活性有機
溶媒のいずれかに溶解し、この溶液を一７８°Ｃないし
一２０℃まで冷却したのち、塩基、Ｉ；とえばｎ−ブチ
ルリチウムおよび式（ＩＶ）の化合物を加えて一７８℃
ないし室温程度の温度で１時間から５時間撹拌する（工
程（ｘｉ））。該反応で得られる式（Ｘ　ＩＶ）の化合
物はカラムクロマトグラフィーに付して精製単離するこ
とができる。

上記反応で得られた式（ｘｒｖ）の３−ハロ置換ピラゾ
リジン−４−オン誘導体は、必要に応じて後述する方法
によってアミノ保護基を脱離せしめることにより、式（
ＩＩ）の化合物へ誘導することができる。

以上の製造法［Ｃ］あるいは製造法［Ｄ］に示す方法に
よって得られた式（ＩＩ）の化合物は、必要に応じて更
に、以下に示す製造法［Ｅ］に従って、式（Ｉ）でしめ
されるピラゾリジン誘導体へ導くことができる。

製造法［Ｅ］ Ｒ１ （Ｉ［） 式中　Ｒ１ないしＲ３は上記定義と同一の意味を表わす
。

すなわち、式（ＩＩ）で示されるピラゾリジン−４−オ
ン誘導体に水素化金属化合物を作用させることによって
式（Ｉ）のピラゾリジン誘導体へ導くことができる。

反応は、式（…）の化合物を、上記した適当な不活性有
機溶媒に溶解し、これに水素化金属化合物、たとえば、
水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム
、三アルコキシ水素化ホウ素ナトリウム等の中から適当
に選択される還元剤を加えて、０°Ｃないし６０℃程度
の温度で３０分間から５時間撹拌することにより行なう
ことができる（工程（ｘｉ）　）。本反応によって得ら
れる反応生成物をカラムクロマトグラフィーに付するこ
とによって、式（Ｉ）で示されるピラゾリジン誘導体を
得ることができる。

なお、本反応で用いられる水素化金属化合物の還元力に
よっては、出発物質である式（ＩＩ）の化合物の置換基
Ｒ３が低級アルコキシカルボニル基の場合、式（１）に
おける置換基Ｒ３がヒドロキシメチル基である反応生成
物を得ることができる。

以下に、上記製造法［Ｃ］、［Ｄ］および［Ｅ］によっ
て得られるピラゾリジノン誘導体およびピラゾリジン誘
導体を例示すると、 １．２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−３−メトキ
シカルボニルピラゾリジン−４−オン：３−メトキシカ
ルボニル−１，２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピラゾリジン−４−オン： １．２−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３メト
キシカルボニルピラゾリジン−４−オン＝１．２−ジベ
ンゾイル−３−メトキシカルボニルピラゾリジン−４−
オン： １．２−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−メトキシ
カルボニルピラゾリジン−４−オン：３−メトキシカル
ボニルピラゾリジン−４−オン： １．２−ジベンゾイル−３−ヒドロキシメチルピラゾリ
ジン−４−オン： ３−ヒドロキシメチルピラゾリジン−４−オン：４−オ
キソ−１，２−ジ（ベンジルオキシカルボニル ４−オキソ−１．２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピラゾリジン−３−カルボン酸： ４−オキソ−１．２−ジ（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピラゾリジン−３−カルボン酸：１、２−ジ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４−
オン： １、２−ジベンゾイルピラゾリジン−４−オン：ピラゾ
リジン−４−オン： ３　　７０ｏ−１．２−シ（エトキシカルボニル）ピラ
ゾリジン−４−オン： ３−ブロモ−１．２−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピラゾリジン−４−オン： ３−クロロピラゾリジン−４−オン： ３−ブロモピラゾリジン−４−オン： １、２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−３−クロロ
−４−ヒドロキシピラゾリジン＝３ークロロ−４−ヒド
ロキシ−１．２−ジ（ｐニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピラゾリジン： １、２−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ク
ロロ−４−ヒドロキシピラゾリジン＝１、２−ジベンゾ
イル−３−クロロ−４−ヒドロキシピラゾリジン： １、２−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−クロロ−
４−ヒドロキシピラゾリジン：１．２−ジ（アリルオキ
シカルボニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボ
ニルピラゾリジン： １．２−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピラゾリジン： １．２−ジ（アリルオキシカルボニル ヒドロキシメチルピラゾリジン： １、２−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピラゾリジン−３−カルボン酸：４−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチル−１。

２−１”（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラ
ゾリジン： １、２−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−メトキシ
カルボニル−４−メチルスルホニルオキシピラゾリジン
： １、２−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−クロロ−
３−メトキシカルボニルピラゾリジン：４−アセトキシ
−３−メトキシカルボニル−■。

２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾ
リジン： ４−ベンジルオキソ−１．２−ジ（ベンジルオキシカル
ボニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン 等を挙げることができる。

以上の方法によって得られた式（１）および（ＩＩ）の
ピラゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘導体の水酸
基の保護基のおよび／あるいはアミノ保護基は、必要に
応じて、ペプチド化学において通常行なわれる方法、た
とえば加水分解または金属触媒による接触水素化等によ
って脱離させることかでさ、アミノ保護基を脱保護した
場合には、得られる化合物について、無機酸による、た
とえば塩酸塩、または、有機酸による、たとえば酢酸塩
クエン酸塩、あるいはシュウ酸塩等とすることができる
。

本発明で提供する化合物は、たとえば、その構造中に有
する水酸基を、後述する参考例に示す方法と同様の方法
によってチオール基に変換して次式： 式中、Ｒ２およびＲ３は上記定義と同一の意味を表わす
、 で例示される種々のメルカプトピラゾリジン誘導体とす
ることができる。該化合物は次式に示すように、優れた
抗菌活性を持ち臨床上有用な抗生物質であるカルバペネ
ム誘導体を得るための、重要な合成原料となるものであ
る。

式中、Ｒ１およびＲ３は上記定義と同一の意味を表わし
、Ｒはカルボキシル基の保護基を表わす。

以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明は、これらの記載によって何ら限定されるもの
ではない。

なお、以下の実施例の記載中、略号で示すもには、 ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド ２：ベンジルオキシカルボニル ＰＮＺ　：　ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル Ａｃニアセチル の意味を表わすものとする。

実施例１ １、２−ジ（ベンゾイル）−４−ヒドロキシピラゾリジ
ン 抱水ヒドラジンｌ　９．３．？　　（０，３８６モル）
　ｔｌ＞エタノール３３ｍ１２溶液を０℃まで冷却し、
これにエピクロルヒドリン１８．９　　（０，１９４モ
ル）全滴下して、同温度で１時間撹拌した。反応終了後
、溶媒を減圧留去して、ＴＨＦＩＯ００ｍ１２および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液４００ｍＩ２を加えて０°
Ｃまで冷却した。これに塩化ベンゾイル１３６２（０，
５６３モル）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反
応終了後、固形物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して
得られた残渣をクロロホルムで抽出した。該溶液をＩＮ
塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥しｔ；後
、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：アセトン−５：１）に付
して、標題化合物１４２　（収率２４％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ： ３．１０　（ＩＨ，ｄ） ３．４０〜４．２５　（４Ｈ，ｍ） ４．５５〜４．７５　（１）１．ｍ） ７．２５−７．７５　　（ｌＯＨ，ｍ）実施例２ Ｎ　、Ｎ’−ジメチルヒドラジン・２塩酸塩２．６６：
ｊ　（２０ミリモル）のアセトニトリルｌｏｏｍ＜１溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン２．５８１（２０ミ
リモル）およびエビクロロヒドリンｌ。

８５Ｉ　（２０ミリモル）を加えて、１５時間加熱還流
した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる濃縮残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液−１００：
ｔｏ：ｌ）に付して、標題化合物５９６ｍ１　（収率２
６％）を得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ＞δ： ２−７　（６Ｈ，ｓ） ３．０＝３−５　（４Ｈ，ｍ） 実施例３ １．２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−抱水ヒ
ドラジン５８．９　　（１，１６−Ｔ−ル）およびエビ
クロロヒドリン５４．？　　（０，５８モル）を用いて
、上記実施例１に記載した方法と同様の方法に従って、
標題化合物８６ノ　（収率４２％）を得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ； ３．０〜４．３　（４Ｈ，ｍ） ４．４〜４．８　（ＩＨ，１）） ５．１６　（４Ｈ，ｓ） ７．２９　（ＩＯＨ，ｓ） 実施例４ 上記実施例３．で得られた１、２−ジ（ベンジルオキシ
カルボニル）−４−ヒドロキシピラゾリジン７６１　　
（０，２１４モル）のジクロルメタン６００ｍ（２溶液
を０℃まで冷却し、これにトリエチルアミン３２．４２
　（ｏ、３２１モル）、次イテ塩化メチルスルホニル３
６．６８９　（ｏ、３２１モル）を加えた後、同温度で
３０分間、および室温で３０分間撹拌した。反応液をＩ
Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去して標題化合物９０１　（収率１００％）
を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）ＩＩ　。

２．８０　（３Ｈ，ｓ） ３．０〜４．５　（４Ｈ，ｍ） ５．１９　（４Ｈ，ｓ） ７．３０　（ＩＯＨ，ｓ） 実施例５ ８．００〜７．２０　　（１５Ｈ，ｍ）上記実施例３．
で得られた１、２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシピラゾリジン３．５６ｊｌ　　（１０ミ
リモル）のジクロルメタン５０ｍＱ溶液に、塩化ベンゾ
イル１．４ｍ（１（１２ミリモル）、トリエチルアミン
１．７４ｍ１２（１２ミリモル）８よび４−ジメチルア
ミノピリジン１０ｍ２を加えて、室温で１２時間撹拌し
た。反応液をＩＮ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エ
チル−４：１）に付して、標題化合物４．１？　　（収
率８９％）を得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ＞δ； ３．２０〜４．８０　（４Ｈ，ｍ） ５．１７　（４Ｈ，ｓ） ５．５０〜５．８０　（ｌ　Ｈ，ｍ） 実施例６ ４−ベンゾイルオキシピラゾリジン・２酢酸塩上記実施
例５．で得られた４−ベンゾイルオキシ−１，２−ジ（
ベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン４６０ｍ７（
１ミリモル）をＴＨＦ５ｍＱ、メタノール２５ｍ１２お
よび酢酸０．５ｍＱの混合溶媒に溶解して、これにｌθ
％パラジウム炭素４６０ｍ＆を加え、４ｋｌ／ｃｍ”の
水素雰囲気下４時間反応させた。触媒を濾去し、溶媒を
減圧留去して標題化合物３１２ｍＪ？（収率１００％）
を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ−ＣＤＣ１３）Ｊ　；２．００
　（６Ｈ，ｓ） ２．９０〜４．９０　（５Ｈ，ｍ） ７．２０〜７．９０　（５Ｈ，ｍ） ８．５０　（４Ｈ，ｂ） 実施例７ ｔｅｒＬ−プチルジフェニルシリルオキシピラゾリジ５
．１０　　（４Ｈ，ｓ） ７．２０〜７．９０　　（２０Ｈ，ｍ）実施例８ 上記実施例３．で得られた１、２−ジ（ベンジルオキシ
カルボニル）−４−ヒドロキシピラゾリジン３．６５．
？　　（１０ミリモル）のＤＭＦ　１０−溶液にｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン３．３、？　　（１
２ミリモル）およびイミダゾール１．６３、？　　（２
４ミリモル）を加えて、５０℃で３６時間撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
−４：ｌ）に付して、標題化合物５．５１７（収率９３
％）を得た。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ）δ； １．００　（９Ｈ，ｓ） ２．８０〜４．７０　（５Ｈ，ｍ） 上記実施例７．で得られた１、２−ジ（ベンジルオキシ
カルボニル）　　４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシピラゾリジン ミリモル）を用いて、実施例６．に記載した方法と同様
の方法に従って、標題化合物４４６ｍｌＣ収率１００％
）を得た。

Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉ　３）δ；１、００　（９
Ｈ，ｓ） ２、００　（６Ｈ，ｓ） ２、９０〜４．８０　（５Ｈ，ｍ） ７、２　０　〜７．８　０　（　１　０　Ｈ．ｍ）８、
４　５　（４　Ｈ，ｂ） 実施例９ 抱水ヒドラジン５８ｊＪ　　（１，１６モル）およびエ
ビクロロヒドリン５３．８．？　　（０，５８１モル）
を用いて、上記実施例１に記載した方法と同様の方法に
従って、標題化合物６５．５ｊ？　　（収率２５％）を
得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ； ３．２０〜４．４０　（４Ｈ，ｍ） ５．３７　（４Ｈ，ｓ） ５、ＯＯ〜５．４０　（ＬＨ，ｍ） ７．４８　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０） ８．１５　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０） 実施例１０ ４−メチルスルホニルオキシ−１，２−ジ（ｐ　−二ト
ロペンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン上記実施例
９．で得られた４−ヒドロキシ−１゜２−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン５７．ｏｙ
　　（０，１２８モル）を用いて、実施例４．に記載し
た方法と同様の方法に従って、標題化合物６２．３．？
　　（収率９３％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）δ； ２．９８　（３Ｈ，ｓ） ３．６０−４．７０　　（４Ｈ，ｍ） ５．３０　（４Ｈ，ｓ） ５．３０−５．５０　（ｌ　Ｈ，ｍ） ７．５０　　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０）８．１７　（４
Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０） 実施例１１゜ １．２−ジ（アリルオキシカルボニル）ヒドラジＮＨ！
ＮＨ２・Ｈ！Ｏ→　　　（Ｎｆ（Ｃｏ、ＣＩ、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ，）。

ヒドラジン・水和物（８０％）６．２ｉ（ｔｏ。

ミリモル）と炭酸水素ナトリウム２０．１ｉ（２４０ミ
リモル）をベンゼア２００ｍ１２と水２００ｍＱの二層
系溶媒に溶解した。この溶液に、室温下、アリルオキシ
カルボニルクロライド２４．１Ｏｊｌ（２００ミリモル
）のベンゼンｌｏＯｍＱ溶液を加えて５時間撹拌した。

反応液の有機層を分液し、水層からの酢酸エチル抽出液
と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して白色固体の標題化合物１７．
７６１（収率８９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ； ４．６５　（４Ｈ，ｂｒｓ） ５．１−５．５　（４Ｈ，ｍ） ５．７−６．２　（２Ｈ，ｍ） ６．８５　（２Ｈ，ｂｒｓ） 実施例１２゜ ジアリル１．２−ジ（メトキシカルボニルメチル）１．
２−ヒドラジンジカルボキシレートＣＨｓ　０ＣＯＣＨ
！　ＮＣＯ２ＣＨｘ　ＣＨ＝ＣＨｘ上記実施例１１．で
得られｆ−１，２−ジ（アリルオキシカルボニル）ヒド
ラジン１２．９１　（６４，５ミリモル）のテトラヒド
ロフラン６００ｍ１２溶液に、室温下、水素化ナトリウ
ム（５５％）５．６３２（１２９ミリモル）を加えて、
室温で２０分間撹拌した。この反応溶液にジメチルホル
ムアミド６０ｍ１２およびブロモ酢酸メチルエステル１
５．２ｍ＜２（１６０ミリモル）を加えて、さらに室温
で１８時間撹拌した。次いで、ｌＮ塩酸水溶液を加えて
、反応溶液を酸性にし、テトラヒドロフランを減圧留去
した。残留水溶液から酢酸エチルで抽出した有機層を水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去し
た。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム：アセトン−２０：　ｌ）に付し、白色固
体の標題化合物２０．２．？（収率９１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ； ３．７１　（６Ｈ，ｓ） ３．８−４．０　　（２Ｈ，ｍ） ４．６−４．７５　　（６Ｈ，ｍ） ５．１　５−５．３２　　（４Ｈ，ｍ）５．７−６．２
　　（２Ｈ，ｍ） 実施例１３゜ ＣＨｓＯＣＯＣＨＪＣ（）ｚｃＨｚｃＨ”ｃＨｚＣＨ，
０ＣＯＣＨ，ＮＣ０２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ。

上記実施例１２．で得られたジアリル１．２−ジ（メト
キシカルボニルメチル）−１，２−ヒドラジンジカルボ
キシレート１７．２１　　（５０ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン５００ｍｇ溶液に、水冷下、２８％のナトリ
ウムメトキサイド・メタノール溶液１９．３ｏ＋ｆｆ（
１００ミリモル）を１時間かけて加えた。この溶液を室
温まで昇温して、１時間撹拌した後、ＩＮ塩酸水溶液を
加えて酸性にし、テトラヒドロフランを濃縮留去した。

濃縮残渣からクロロホルムで抽出した有機層を、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮留去した。これにより
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム：アセトン−２０：ｌ）に付し、無色油状
の標題化合物５．０４＆（収率３３％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ； ３．７−４．３　（６Ｈ，ｍ） ４．５−４．７　（４Ｈ，ｍ） ５．１−５．３５　（４Ｈ，ｍ） ５．７−６．２　（２Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　ｃｍ−”：　１．７２０実施例１
４゜ 一オン ヒドラジン水和物（８０％）６．２１　　（１００ミリ
モル）を用いて、上記実施例１１ないし１３に記載した
方法と同様の方法に従って、標題化合物１６．０８７　
　（収率３２％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ａ　。

３．８０　（３Ｈ，ｓ） ５．３８　（４Ｈ，ｓ） ７．４８　（４Ｈ，ａ、Ｊ−９，０） ８．１５　（４Ｈ，ｄ　、Ｊ　−９，０）実施例１５゜ １．２−ジベンゾイルピラゾリジン−４−オンした。反
応終了後、溶媒を減圧留去して得られる濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ｎ−
ヘキサン−１：ｌ）に付して、標記化合物１３０ｍｊ（
収率１１．５％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ； ３．８　（４Ｈ，ｓ） ７．３−８．１　（ｌ　ＯＨ，ｍ） 実施例１６゜ （そのｌ） 上記実施例１１および１２に記載した方法と同様の方法
に従って得られた１、２−ジベンゾイル−１，２−ジ（
メトキシカルボニル）ヒドラジン１．３５７　　（３，
５２ミリモル）のＴＨＦ５０ｍ１２溶液に、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキサイド４４８ｍ１（４，０ミリモル）を
加えて、３０分間加熱還流上記実施例１３．で得られた
１、２−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−（メトキ
シカルボニル）ピラゾリジン−４−オン７４０ｍｊ　　
（２，３８ミリモル）のメタノール５ｍｆｆ溶液に、室
温下、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム１．５６ｊ
（１３ミリモル）を加えて１時間撹拌した。反応溶液に
ＩＮ塩酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶
媒を留去して得られる濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ　−ヘキサン：酢酸エチル−４＝１
）に付し、無色油状の標題化合物２００ｍ１　（収率２
７％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ； ３．７５　（３Ｈ，ｓ） ３．６−４．２　（４Ｈ，ｍ） ４．５−４．７　（４Ｈ，ｍ） ５．１−５．５　（４Ｈ，ｍ） ５．６−６．２　（２Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　ｃｍ−’；　３４５０．１７２０
実施例１７゜ 上記実施例１３．で得られた１、２−ジ（アリルオキシ
カルボニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン− モル）のテトラヒドロ７ラン１５ｍＱ溶液を一２０℃ま
で冷却し、これに、Ｚｎ（ＢＨ．）！のジエチルエーテ
ル溶液８．５７ｍａ（２ミリモル）を加えた後、室温ま
で昇温して１２時間撹拌した。反応溶液にＩＮ塩酸水溶
液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去して
得られる濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１　：　ｌ）に付し、
無色油状の標題化合物９ｍｊ！（収率６％）を得た。

氷晶のＮＭＲスペクトルは、実施例１６で得られたもの
と完全に一致した。

実施例１８。

（その２） しｕ，ｔ．；ｕｓ しυ２しｎ３ 上記実施例１３．で得られた１．２−ジ（アリルオキシ
カルボニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン−
４−オン　５　４ｍｌ　　（０．１　７　３ミリモル）
のエタノール５ｍ１２溶液に、水冷下、水素化ホウ素ナ
トリウム４６ｒｌ（１．２２ミリモル）を加えて２時間
撹拌した。反応溶液にＩＮ塩酸水溶液を加えて酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧上溶媒を留去して得られる濃縮残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル−１：１）に付し、無色油状の標題化合物１
０ｍｊ？（収率１８．５％）を得た。

’Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　１　３）δ；
１、２　８　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ−７） ３、６−４−１　（４Ｈ．ｍ） ４、２３　（２Ｈ．ｑ．Ｊ−７） ４、５−４．７　（４Ｈ．ｍ） ５、１−５．４　　（４Ｈ，ｍ） ５、７−６、２　　（２Ｈ．ｍ） 実施例１９。

上記実施例１３．で得られた１．２−ジ（アリルオキシ
カルボニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン−
４−オン１５０ｍ，？　　（０．４８ミリモル）のＴＨ
Ｆ１５ｍ１２溶液を一２０’０まで冷却し、この溶液に
Ｚｎ（ＢＨｉ）！のジエチルエーテル溶液８、５７ｎ＋
１２（２ミリモル）を加えて、同温度で２時間、０℃で
２時間、さらに室温で１２時間撹拌した。ＩＮ塩酸水溶
液を加えて反応を終了させた後、溶媒を減圧留去した。

濃縮残留物を酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル
ー１　：　ｌ）に付して、淡黄色油状の標題化合物４ｍ
ｊｌ　　（収率１．４％）を得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ： １．５−２．３　（２Ｈ，ｂ） ３．１−３．５　（４Ｈ，ｍ） ３．２−３．５　（３Ｈ，ｍ） ３．６−３．８５　（２Ｈ，ｍ） ３．９−４．１　（ＩＨ，ｍ） ４．５−４．７　（４Ｈ，ｍ） ５．７−６．２　（２Ｈ，ｍ） 実施例２０゜ ラゾリジン 上記実施例１４．で得られた３−メトキシカルボニル−
１，２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ラゾリジン−４−オン１２８ｍ、９（０，２５５ミリモ
ル）のメタノール５ｍＣ溶液に室温下水素化ホウ素ナト
リウム８０ｍｊ？　　（２゜１２ミリモル）を４０分間
にわたり徐々に加えた。

反応終了後、ＩＮ塩酸水溶液を加えて溶液を酸性ニジ、
クロロホルムで抽出した。該クロロホルム溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥しｔ；後、溶媒を減圧留去して得ら
れた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）に付し、淡黄色柱状結晶の標題化合物６０ｍｊ
？（収率４９％）をｐｔこ。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．９〜２．１　（ｌＨ，ｂ） ３．２〜３．５　（２Ｈ，ｍ） ３．６〜３．８　（３Ｈ，ｍ） ５．２０　（４Ｈ，ｓ） ５．０〜５．４　（ｌＨ，ｂ） ７．４５　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ） ８．２０　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ） 実施例２１゜ １．２−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−クロロ−
３−メトキシカルボニルピラゾリジン４．６〜５．０　
　（４Ｈ，ｍ） ５．２−５．５　　（４Ｈ，ｍ） 実施例２２゜ 上記実施例１６．で得られた１、２−ジ（アリルオキシ
カルボニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ルピラゾリジン　７４ｍ＃（０，２４ミリモル）のテト
ラヒドロフラン５ｍ（ｌ溶液を一２０℃まで冷却して、
チオニルクロライド８９μ（２（１，２ミリモル）とピ
リジン９８μ＋２（１，２ミリモル）を加え、４°Ｃま
で昇温して終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加丸
で水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶液
を留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５：ｌ）ｊ
コ付し、淡黄色油状の標題化合物４０ｒｌ（収率５２％
）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ： ３．４〜４−２　（４Ｈ，ｍ） ３．７３　（３Ｈ，ｓ） ピラゾリジン 上記実施例１６．で得られた１、２−ジ（アリルオキシ
カルボニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ルピラゾリジン　５０ｍ’ｉ　（０，１６ミリモル）を
用いて、実施例４．に記載した方法と同様の方法に従っ
て、標題化合物６０．６　ｒ＋Ｊ（収率９７％）を得た
。

Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ；２．８１　（３
Ｈ，ｓ） ３．７５　（３Ｈ，ｓ） ３．６〜４．２　（４Ｈ，ｍ） ４．５〜４．７　（４Ｈ，ｍ） ５．６〜６．２　　（２Ｈ，ｍ） 実施例２３゜ 上記実施例１６．で得られた１、２−ジ（アリルオキシ
カルボニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ルピラゾリジン　４０ｍｌ　（０，１２ミリモル）をＴ
ＨＦ４ｍｆｆと水０．５ｍ（２の混合溶媒に溶解し、水
冷下、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液０．１２ｍ４を加え
て１時間撹拌した。反応終了後、ＩＮ塩酸水溶液を加え
て溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去して得られた濃
縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール−１０：１）に付し、無色油状の標
題化合物１６ｍ１　（収率４４％）を得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ； （４Ｈ，ｍ） （４Ｈ，ｍ） （４Ｈ、ｍ） （２Ｈ，ｍ） ３．６〜４．３ ４．５〜４．８ ５．１〜５．５ ５．７〜６，２ 実施例２４ アリルヒドラジン・２塩酸塩 ＮＨ，ＮＨ，ＩＩＨ，ｏ　　→　ＮＨ，ＮＨＣＨＯ→　
ＣＨ，＝ＣＨＣＨ，ＮＨＮＨ，・２ＨＣ１抱水ヒドラジ
ン３７７２（７，５４モル）のエタノール７６０ＩＩＩ
４溶液に、氷冷下ギ酸エチル７２６ｍＱ溶液に、水冷下
ギ酸エチル７２６ｍ１２（９，０モル）を１時間かけて
滴下した。水冷下で３０分間撹拌し、さらに室温で１４
時間撹拌したのち反応液をアセトンｉｏ１１ｍ１２（１
５，０モル）に３０分間かけて加え、さらに３０分間撹
拌した。反応液を濃縮乾固して得られる白色個体を、メ
タノール１１００ｍ１２に溶解し、これに室温でナトリ
ウムメトキシドを２８％濃度で含むメタノール溶液１８
３２ｇ　（９，５モル）を−度に加えて３０分間加熱還
流した。この反応溶液に、氷冷下臭化アリル１．２５４
ｊ’　　（１０，４モル）を加え、水冷下１時間撹拌し
、さらに３０分間加熱還流した。反応溶液を室温まで放
冷後、氷冷しｆ：、２Ｎ　　ＨＣｌ−水性メタノール１
１１２に加えて室温で１４時間撹拌した。反応液を濃縮
乾固して得た残渣をエタノール３Ｑに転溶し、不溶解物
を濾去する。この濾液の溶媒を留去して得た残渣を、少
量のＴＨＦで洗浄後、真空乾燥して標題化合物９０７．
？（収率８４％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ； ３．８７　（２Ｈ，ａ、Ｊ−６，０） ５．４３＝５．７３　（２Ｈ，ｍ） ５．８２＝６．２５　（Ｉ　Ｈ，ｍ） 実施例２５ ＣＨ２＝ＣＨＣＨ！ＮＨＮＨ２＠２ＨＣ１−４ＣＨ＊”
ＣＨＣＨＪ−ＮＨ−ＰＮＺＰＮＺ クロロｐ−ニトロベンジルホルメート９２３２（４，３
モル）の１．４−ジオキサン２，０００ｍ１２溶液に上
記実施例２４．で得られたアリルヒドラジン２塩酸塩４
３１　　（３，０モル）、炭酸水素ナトリウム（粉末）
ｌ　Ｏ５０２（１２，５モル）を加えた後、この溶液に
、強撹拌下、水４０ｍａを加えた。激しい発泡が静まっ
た後、さらに水５６０ｎ＋２を加えて１時間撹拌した。

反応液の有機層を分液し、水層からの酢酸エチル抽出液
と合わせて溶媒を留去して、得られた粗生成物を酢酸エ
チルから再結晶により精製し、標題化合物８３１７（収
率９０％）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ； ３．９６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．３）４−９３〜５．
８０　（７Ｈ，ｍ） ６．６２　（１Ｍ、ｓ） ７．２６　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５） ７．９７　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５） 実施例２６ １−（２，３−ジブロモプロピル）−１，２−ジ（ｐ二
トロベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン４−７’Ｃ
ｆモー１．２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオ上記実施例２
５．で得られたｌ−アリル−１，２−ジ（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ヒドラジン８３１．？　　（
１，９３モル）のクロロホルム／エタノール（３・：ｌ
）の２．８００ｍＱ溶液に一２０°Ｃないし０℃で臭素
３７２９　　（２，３２モル）を滴下した。１０分後、
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５５０ＩＩＩＱを加え、反
応液を分液し得られた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。

溶媒を留去し、真空乾燥して標題化合物１１３３２　（
収率定量的）を得た。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ： ３．５５〜４．６０　（５Ｈ，ｍ） ５．３０　（４Ｂ、ｓ） ７．５２　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−ｓ、ｏ） ８．２１　（４Ｈ，ａ、Ｊ−８，０） 実施例２７ 上記実施例２６．で得られた１−（２，３−ジブロモプ
ロピル）−１，２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ヒドラジン１１３３Ｉ（１，９２モル）のアセ
トニトリル１９．２１２溶液に無水炭酸カリウム（粉末
）５３０ｊ　　（４，０モル）を加えて、７０℃で４時
間撹拌した。室温まで放冷した後生ずる沈澱を濾去し、
濾液を濃縮乾固して標題化合物９７１（収率定量的）を
得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ； ３．５５−４．６０　（５Ｈ，ｍ） ５．３０　（４Ｈ，ｓ） ７．５２　（４Ｈ，ａ　、Ｊ　−８゜０）ａ、２１　（
４Ｈ，ａ　、Ｊ　−８，０）実施例２８゜ Ｉ イソプロピルアミン０．７０６ｍｆｆを１０−の無水テ
トラヒドロフランに溶解して、窒素気流中−７８℃まで
冷却した。この溶液に１．６Ｍｎ−ブチルリチウム３．
５ｍ＋２を加えて、同温度のまま、窒素気流中で３０分
間撹拌した。該溶液全量およびジエチルアゾジカルボキ
シレート８７ｏｍＬｉ（５，０ミリモル）を、窒素気流
中−７８℃に冷却した１、３−ジクロロアセトン６３５
ｍｊのテトラヒドロフラン１０ｍ１２溶液に加えて、同
温度のまま１時間、０℃まで昇温しで１時間、さらに室
温にて１時間撹拌した。反応終了後、溶液を冷やした飽
和塩化アンモニウム水溶液に投入して、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去して得られる濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）に付して、標題化
合物７４０ｍｊ（収率５６％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ； １．２６　（６Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ） ３．７〜３．９　（３Ｈ，ｍ） ４．２０　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ） 参考例１ 実施例２７．で得られた４−ブロモ−１，２−ジ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン９７８
ｊ　　（１，９２モル）のアセトン９．６Ｑ溶液にチオ
酢酸カリウム３２８９　　（２，８８モル）を加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム１
０１２に溶解して１０％クエン酸水溶液、次いで飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去して得た残渣に酢酸エチル１．５１２を加えて、−
夜装置して、析出した結晶を集め真空乾燥して標題化合
物７７６９　（収率８０％）を得た。

ｍ、ｐ、：　１４８〜１４９°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ”）δ： ２．３２　（３Ｈ，ｓ） ３．０５−４．９０　（５Ｈ，ｍ） ５．３０　（４Ｈ，ｓ） ７．５０　（４Ｈ，ａ、Ｊ−８，５） ８．２０　（４Ｈ，ｄ　、Ｊ　−８，５）参考例２ ルオキシカルボニル）ピラゾリジン に溶解し、これに氷冷下、ナトリウムメトキシドを２８
％濃度で含むメタノール溶液２８５１（１，５３モル）
を添加する。５分間撹拌後、ＩＮ塩酸１．６１２を加え
た後溶媒を留去する。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を濃縮乾固して標題化合物７０７１　（収率定量
的）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　：３．２−４．５
　　（５Ｈ，ｍ） ５．２８　　（４Ｈ，ｓ） ７．４８　　（４Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０）８．１７　　（
４Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０）参考例１．で得られた４−アセ
チルチオ−１，２−ジ（ｐ−二トロペンジルオキシカル
ポニＪし）ピラゾリジン７７４１　　（１，５３モル）
のテトラヒドロフラン６Ｑおよびメタノール６ａの混合
溶媒手続補正書岨発） 平成１年５月２９日 特許庁長官　　吉　１）文　毅　　殿 １、事件の表示 昭和６３年特許願第２１８５５６号 ２、発明の名称 ピラゾリジン誘導体およびピラゾリジノン誘導体３、補
正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　日本レダリー株式会社 ５、補正命令の日付 ６、補正の対象 なし く１）　特許請求の範囲の記載（明細書第１頁第６行〜
第２頁第４行）を別紙のとおり訂正する。

（２）明細書第２頁第１３行に「アミノの保護基」とあ
るをｒアミノ保護基１と訂正する。

（３）　同第４頁第７行にｒ（ＰＨＰ−Ｉ）Ｊとあるを
ｒ（ＤＨＰ　−Ｉ　＞ｓ　トＭＴ正ｔル。

（４）　同第５頁第２〜３行に「式中、Ｒ”、Ｒ’およ
びＲｏは上記定義と同一の意味を表わし、」とあるを次
のとおり訂正する。

１式中、Ｒ”およびＲゝは上記定義と同一の意味を表わ
し、Ｒｃは水素原子、低級アルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキシメチル基、カルボキシル基またはハロゲン原子
を表わし、１ （５）同第１２頁第１４行に「フミン」とあるを「アミ
ノ１と訂正する。

（６）同第２１頁第１６行に「式（Ｉ）」とあるを１式
（■）１と訂正する。

（７）　同第２８頁第８行に「保護基の」とあるを１保
護基１と訂正する。

（８）　同第３６頁第４行に 」 とあるを 」 と訂正する。

（９）同第６２頁第１０行に と訂正する。

（１１）　同第６４頁第８行と第９行の間に以下の文を
加入する。

Ｖ本島は酢酸エチル−テトラヒドロフラン（３：１）混
合溶媒に溶解し、ｎ−ヘキサンと処理することにより融
点１２２℃の結晶を与える。Ｊ以上 とあるを 」 」 と訂正する。

（１０）同第６３頁第１４行に 」 （別紙） ［特許請求の範囲］ ｒ（１）次式（■）： その塩。

式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基または保護された水
酸基を表わし、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはアミ
ＺＪＬ護基を表わし、Ｒコは水素原子、低級アルコキシ
カルボニル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基ま
たはハロゲン原子を表わす、 で示されるピラゾリジン誘導体およびその塩。

（２）次式（■）： 式中、Ｒ２およびＲ３は上記定義と同一の意味を表わす
、

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１はハロゲン原子、水酸基または保護された
   水酸基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基または
   アミノの保護基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、低級アル
   コキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ
   ル基またはハロゲン原子を表わす、 で示されるピラゾリジン誘導体およびその塩。
2. （２）次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記定義と同一の意味を表
   わす、 で示されるピラゾリジン−４−オン誘導体およびその塩
   。