JPS5920286A - β−ラクタム抗生物質の新規なカルボン酸エステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ラクタム抗生物質の新規なカルボン酸エ
ステル、該化合物の製法および該方法のだめの有用な中
間体に関するり 本発明の化合物は一般式（ｒ） を有する。上記式中において、 Ｒ１は水素、ノ・ロゲンまたは有機基であり、Ｒ２およ
びＲ３は同一または異なりて水素または有機基であり、 Ｒ，は置換されていないかまたはＣ□〜Ｃ６アルキル、
ＣエルＣ６アルコキシ、ホルミル、フェニル、フェノキ
シ、Ｃｌｌ−０６アルカノイル、ベンゾイル、Ｃユ〜Ｃ
６アルコキシカルボニル、置換されていないかまたは１
個または２個の０１〜Ｃ６アルキルによって置換されて
いるアミノ、ホルミルアミノ、０２〜Ｃ６アシルアミノ
、ベンゾイルアミノ、ハロゲンおよびニトロから選択さ
れた１個またはそれ以上の置換分によって置換されてい
る芳香族またはへテロ芳香族の置換式または二環式環で
あり、 記号−Ｅ−は−〇−１−Ｂ−または一〇Ｈ，−であり、 又は酸素または硫黄であシそして 記号−＝Ｙ）は、基−Ｅ−および僧合アゼチジノン環と
共にβ−ラクタム抗生物質の骨格を形成する基を示す。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の塩および式（Ｉ）の
化合物のすべての可能な異性体例えば幾何学的および光
学的異性体およびそれらの混合物を包含する。

アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカル
ボニル、アルキルアミノおよびアシルアミノ基は有枝鎖
状または直鎖状の基であり得る。ハロゲン原子は例えば
塩素、臭素または弗素である。芳香族またはへテロ芳香
族の単環式または二環式環は、置換されている場合は、
好適には１〜３個の置換分によって置換されている。Ｒ
１がハロゲンである場合はそれは好適には塩素、臭素寸
たは沃素である。

Ｒ□が有機基である場合は、それは例えばアシルアミノ
基、遊離贅たは保護されたアミノ基または置換されたか
または置換されていない脂肪族炭化水素基である。特に
Ｒユがアシルアミノ基である場合は、それは好適には置
換されたＣ７〜Ｃ８アルカノイルアミノ基特に置換され
たアセチルアミノ基更に好適には（ａ）アリールアセト
アミド基（「アリール」なる語は置換されていないかま
たけＣ□〜Ｃユ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよ
びアミノから選択された１個まだはそれ以上の置換分に
よって置換されている芳香族同種環式または複素環式基
を示す）まだは（ｂ）フェノキシアセトアミド基または
（Ｃ）２−アリール−２−メトキシイミノアセトアミド
基（「アリール」なる語は好適にはフェニル、２−フリ
ル、２−チェニル甘たは２−アミノチアゾール−４−イ
ルを示す）である。

Ｒ１が保護されたアミン基である場合は、それは例えば
直鎖状または有枝鎖状のアルコキシカルボニルアミノ基
例えば第３級ブトキシカルボニルアミノであるかまたは
それはイミン好適には芳香族アルデヒドとのシック塩基
であるかまたはそれはＣＱ　＝　０６の置換または未置
換のアシルアミノまたはホルミルアミノ基である。更に
好適には、それはホルミルアミノ、アセトアミノおよび
クロロアセトアミドである。

Ｒユが置換されたまたは置換されない脂肪族炭化水素基
である場合は、それは例えばＣ□〜Ｃ１１ｌアルキルお
よびＣ４〜Ｃワシクロアルキル（該基は置換されていな
いかまたはヒドロキシ、アミノ、シアノおよびメルカプ
トから選択された１個またはそれ以上の置換分によって
置換されておりそしてヒドロキシ、アミノおよびメルカ
プト基は遊離であるかまたは保護された形態にある）か
ら選択された基である。アミノ、ヒドロキシおよびメル
カプト基に対する好適な保護基は、×プチドおよびβ−
ラクタム抗生物質の化学から既知のものである。Ｒよが
置換されたかまたは置換されない脂肪族炭化水素基であ
る場合、それは好適にはエチル寸たは１−ヒドロキシエ
チルである。

Ｒ２および（または）Ｒ３が有機基である場合は、それ
、は例えば０１〜Ｃ６アルキル好適にはＣエルＣ３アル
キルである。Ｒ３およびＲ３は同一または異なりて好適
には水素またはメチルである。

八が芳香族の単環式環である場合は、それは例えば置換
されていないかまたは０１〜Ｃ６アルキル好適にはメチ
ルおよび第３級ブチル、アミノ、ニトロ、ハロゲン好適
には塩素、トリハローＣエルＣ６アルキル好適にはトリ
フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル好適
には−ＣＯＯＣＲ３および−ＣＯＯＣＱＨＢ　、Ｃ２〜
Ｃ６アルカノイル好適にはアセチル、Ｃ３〜Ｃワアシル
アミノ好適にはアセチルアミノおよびＣユ〜Ｃ６アルコ
キシから選択された１個まだはそれ以上の置換分によっ
て置換されているフェニルである。

Ｒ４かへテロ芳香族の単環式環である場合は、それは好
適にはピリジンである。

４が二環式環である場合は、それは好適にはキノリンで
ある。

前述したβ−ラクタム抗生物質の骨格は、好適にはペニ
シリン、セファロスボＩＪン、ベネム、カルバペネムま
たは１−オキサ−１−デチアセファロスボリンの骨格で
ある。

好適には、Ｅは一〇−寸たけ−Ｓ−特に−Ｓ−である。

ＣＨ３０Ｈ３ ＣＨ３ は有機基である）から選択された基である。より好適に
は、それは二へ−基であって、それは融合アゼチジノン
環および−Ｅ−基（−Ｓ−である場合）と共にペネム核
を形成する。

亀が有機性である場合は、それは例えば置換されていな
いかまたは置換されているＣ、　＃　ｃ、アルキル基好
適には置換されていないかまたは（ａ′）ハロゲン例え
ば塩素または臭素、（ｂ′）アシロキシ基例えばＣ２〜
Ｃ９アルカノイルオキシ基特にアセトキシ基、 （Ｃ′）置換されていないかまたは０１〜Ｃ４アルキル
およびフェニルから選択された１個または２個の置換外
によって置換されているカルバモイルオキシ基、 （ｄ’）　−８−Ｂｅｔ基（Ｂｅｔは窒素、酸素および
硫黄から選択された１個またはそれ以上のへテロ原子を
含有する飽和または不飽和のへテロ単環式またはヘテロ
ニ環式環を示す）（該環は好適にはチアゾール、チアジ
アゾール、テトラゾーール、トリアジンおよびテトラゾ
ローピリダジンからなる群から選択されそして置換され
ていないかまたは例えばシアン、Ｃ１”Ｃ１ｌ　アルキ
ル好適にＵ’Ｃｘ〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノ
、ハロゲン、好適には塩素、Ｃ１”””Ｃ１２アルコキ
シ好適にはＣ□〜Ｃ４アルコキシ、ホルミルオキシ、０
２〜Ｃ□２アンロキゾ、カルボキシ、０１〜０１２　　
アルコキシカルボニルおよび置換されていないかまたは
１個または２個の０１〜Ｃ４アルキル基によって置換さ
れているカルバモイルから選択、された１個またはそれ
以上の置換外によって置換されている） かｌら選択された置換外によって置換されているメチル
基である。１ 式（Ｉ）の好適な化合物は、 Ｒ１が水素、塩素、臭素、アミン、フェニルアセトアミ
ド、フェノキシア、セトアミド、２−アミノ−２−フェ
ニル−アセトアミド、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド、　Ｃ１／
−Ｃ，アルキルまたは１−ヒドロキシエチルであシ、 −および現が同一または異なりて水素または０１〜Ｃ６
アルキルであシ、 丸が置換されていないかまたは塩素、ニトロ、メトキシ
Ｊ　ｃ、−ｃ、アルキル、アミン、ホルムアミド、０２
〜Ｃ３アルカノイルアミノから選択された１、２または
３個の置換外によって置換されているフェニルであシ、 Ｘが酸素であり、 記号−Ｅ−が−８−または−〇−を示し、記舟−Ｅ−が
−Ｓ−を示す場合は、記号−ＹノＣＨ３０Ｈ３ＣＨ３ ＝Ｃ−ＣＨ２−（式中式は前述した通りである）から選
択された基を示しそして記号−Ｅが一〇−を示す場合は
記号−Ｙノが−Ｃ−Ｃ）（２−（式中＆は前述した通り
である）を示す よＩうな化合物およびその塩である。

式（Ｉ）のよシ好適な化合物は、 Ｒ１が水素、塩素、臭素、アミン、フェニルアセトアミ
ド、フェノキシアセトアミド、２−アミノ−２−フェニ
ル−アセトアミ）’、２−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド、０１〜
ｃ４アルキルまたは１−ヒドロキシエチルであシ、 Ｒ２およびＲ３が水素であシ、 凡カフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−７ミノフエニ
ル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−トリル、ｐ−第３級ブチ
ルフェニル、ｐ−アセトアミドフェニルであり、 Ｘが酸素であシ、 記号Ｅが−Ｓ−または一〇−を示し、 記号−Ｅ−が−８−を示す場合は記号−ＹヲＣＨ３、Ｃ
１ｈ から選択された基を示しそして記号−Ｅ−が−〇−を示
す場合は記号−Ｙノが＝Ｃ−ＬＣＨ，−を示し、そして 両者の場合において、Ｒ５は置換されていないかまたは （ａ〃）塩素または臭素、 （ｂ〃）０２〜ｃ９アルカノイルオギシ基、（ｃ〃）置
換されていない力４たはｃ１〜Ｃζアルキルおよびフェ
ニルから選択された１個または２個の置換分によって置
換されているカルバモイルオキシ基および （ｄ〃）−Ｓ　−Ｂｅｔ基（式中Ｈｅｔはチアゾール、
チアジアゾール、テトラゾール、トリアジンおよびテト
ラゾローピリダジンからなる群から選択されたベデロ単
環式またはへテロ二項式環を示しそして該猿は置換され
ていないかまたはシアノ、Ｃ１〜Ｃ’１２　アルキル、
アミン、臭素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルコ
キシ、ホルミルオキソ、０２Ｎｃｍ２アシルオキシ、カ
ールポキン、Ｃ１〜ｃｘ２　アルコキシカルボニル、お
よび置換されていないかまたは１または２個のＣ１”−
ｃ、アルキル基によって置換されているカルバモイルか
ら選択された１、２または３個の置換分によって置換さ
れている）から選択された置換分によって置換されてい
る０１〜Ｃ４アルキルであるような化合物およびその塩
である。

式（Ｉ）の特に好適な化合物は、 Ｒ，がエテルまたＦｉｌ−ヒドロキシエチルであシ、 −および現が水素であり、 Ｒ４１）Ｅフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−アミノ
フェニル、ｐ−クロロフェニルテアシ、Ｘが酸素であシ
、 記号−Ｅ−が硫黄であシ、 ５ メチル、カルバモイルオキシメチル、（ｊ−）チル−１
，２，３，４−テトラゾール−５〜イル）−チオメチル
、（１−カルボキシメチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）−チオメチル、（１−（２−カルボキ
シ）エチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
クーチオメチル、２−（２−メチル−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジ
ン−５−イル）−チオメチル、（１−（２−ジメチルア
ミノ）−エテル−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル〕−チオメチルである）である ような化合物およびその塩である。

式（Ｉ）の化合物の塩は、無機酸例えば硝酸、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、過塩素酸および燐酸または有機酸例え
ば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マ
ロン酸、林檎酸、マレイン酸、酒石酸、拘楊酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸およびサリチル酸との酸付加塩
ならびに無機塩基例えばアルカリ金属特にす）　ＩＪウ
ムまたはカリウム塩基またはアルカリ土類金属特にカル
シウムまたはマグネシウム塩基または一機塩基例えばア
ルキルアミン例えばトリエチルアミンとの塩を包含する
。

β−ラクタム誘導体特に二環式のβ−ラクタム誘導体か
らの慣用のカルボキシ保護基の除去は重要な反応である
ことがよく知られている。

適烏なエステルすなわち多段工程からなる方法を通じて
安全に残存ししかも最終工程において容易に開裂される
エステルの選定は、しばしば式（りの化合物を得る合成
経路の成功における決定的な要因である。このことは最
終工程での開裂がつまらない反応であシそしてそれまで
の工程がいかに魅力的であったとしてもそうである。

それ故に、β−ラクタム抗生物質の化学においては新規
なカルボキシ保護基が絶えず要求されている。式（Ｉ）
のエステルおよびその塩は、感受性β−ラクタム部分の
残存に対して必要な穏オロな条件下で一般に開裂できる
新規なカルボキシ保護基の群を提供しそして更にＬｉ上
の置換分の選定によって望ましい程度の反応性を調節す
ることかできるという利点を有している。更に詳しくは
、電子引抜き置換分（例えば凡＝ｐ−ニトロフェニル）
は酸加水分解に対する増大された安定性を与え、そして
他方、電子供与置換分（例えばＲ４＝１）−メトキシフ
ェニル）は基構造（Ｒ４＝フェニル）に比較してエステ
ル（ＴＩ）の安定性を低下させる。

予期されるように、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、第
３級ブチル、ジフェニルメチルなどのような文献で知ら
れそして一般に使用されている既知のカルボキシ保護基
に比して式（ｒ）のエステルおよびその塩によって与え
られる主な利点は、開裂に対して必要な条件が穏和なこ
とにある。

匹、に、これらの大部分は例えばアリルエステルとは異
なってオゾン分解および冷水性過マンガン酸塩に対して
抵抗性を有しそしてそのα−ホスホラニリデ／誘導体は
例えばトリクロロエチルエステルとは異なってウッドワ
ード氏等によってｒ　、Ｔ、　Ａｍ、　ｃｈｅｍ、　ｓ
ｏｃ、Ｊ第１００巻第８２１４頁（１９７８年）に記載
されている種類のチオエステルカルボニルとの内部ウイ
テイツヒ反応を容易に受は得ることができる。

一つの明らかな例は、（５ＢＴ６Ｂ　）−６−ニチルー
２−（１−メチル−１，２，！１．４−テトラゾールー
５−イル）−チオメチル−はネムー３−カルボン酸の合
成によって与えられる。との合成は、そのベンジルまた
はｐ−ニトロベンジルエステルの接触水素添加（その代
りに２−メチルはネムへの還元が起る）または０．　Ｉ
　Ｎ　ＮａＯＨでのそめプセトニルエステルの滴定（エ
キソサイクリック位置へのペネム二重結合の移行）また
はその第３級ブチルエステルのトリフルオロ酢酸または
トリメチルシリルアイオダイド伝達加水分Ｍ（β−ラク
タム部分の喪失）によって達成することができなかった
。今や本発明によれば、前記生成物は、その１−フェノ
キシエチルエステルの非常に穏和な酸加水分解すなわち
単に水性酢酸にさらすことによってかまたけメタ重亜硫
酸ナトリウムの水溶液と共に攪拌することによってさえ
高収ホで得られる。

種々な方法を通じて残存しそして方法の終りに容易に開
裂できる可能性のだめに式（Ｉ）のエステルおよびその
塩によって与えられるその他の利点は、相当する遊離酸
に対して実施できないかまたは有利でない式（Ｉ）の化
合物間の相互変換における使用である。

ｈｊｌ記エステルおよびその塩の使用によって与えられ
る他の利点は、カルボン酸プレカーサーのエステル化の
容易なことであって、とれはアシルハライドへの前もっ
ての変換のようないかなる活性化工程も必要としない。

カルボン酸の保四に使用される若干の既知の試薬以上の
他の利点はコストの低いことである。大部分の式（Ｉ）
のエステルの製造（下記参照）は、アセチレン、フェノ
ールおよび塩化水素のような非常に安価な物質から出発
して大量に達成することができる。既知のように、式（
１）のエステルの開裂から誘導される遊離酸は、葡萄球
菌、連鎖球菌、双球菌、クレブシェラ、エシェリヒア・
コリ、プロテウス・ミラビリス、サルモネラ、シゲラ、
ヘモフィルスおよびネイセリアのようなダラム陽性およ
びダラム陰性菌に対して人間および動物において高度な
抗菌活性を有している。これらの化合物はまた、例えば
クレブシェラ・エーロケネス１０８２Ｆ、エシェリヒア
・コリ・テム、エンテロバクタ−・クロアカニＰ９９お
よびインドール陽性プロテウスのような強力なベーター
ラクタマーゼ生産性微生物に対してならびにシュードモ
ナス・エルギノザ菌株に対して高度な活性を示す。それ
故に、前記の遊離酸およびその医薬的に許容し得る塩は
、人間および動物の疾病の治療に有用である。

式（１）の化合物は、 （Ａ）　　弐ｉｎ） （式中、Ｒ，ｌはα−アミノ酸、α−ヒドロキシ酸、α
−ケト酸まだはα−アルケン酸から誘導された基であり
そしてアミノ、ヒドロキシおよびケト基は遊離であるか
またははプチドの分野において一般に使用されている保
護基で保護されておりそしてＲ２、ＲｌＩ、Ｒ，および
Ｘは前述した通りである）の化合物（５ｙｎｔｈｏｎ　
）を別の構成単位化合物と結合せしめそして次に得られ
た中間体生成物をそれ自体既知の方法によって処理して
式（Ｉ）の化合物を得るか、寸だけ （Ｂｊ　　式（ｎ。

０ＯＨ （式中、記号−Ｆ　−、−−−Ｙ）およびＲ１は前述し
た通りである）の酸まだはその塩を式剃（式中、２は塩
素、臭素または弗素でありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４およ
びＸは前述した通沙である）のハライドと反応せしめ、
そしてもし必要ならば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他
の化合物に変換し、そして（または）もし必要ならば弐
（１）の化合物をその塩に変換しそして（または）もし
必要ならばその塩から式（１）の遊離化合物を得そして
（または）もし必要ならば式（１）の異性体の混合物を
単一の異性体に分離する ことからなる方法によって構造することができる。

式ｆｌ）の化合物は、本発明の範囲に包含される新規な
方法によって相当する遊離カルボン酸に変換することが
できる。

前記方法（Ａ＞で使用する第２の化合物（または構成単
位）Ｃ１、それが式（ＩＴ）の化合物によって方法（Ａ
）に既罠示したエステル基 を含有しない限りは式（１）の化合物の構造中に位置せ
しめ得る部分である。普通、式（■ｒ）の化合物と第２
の化合物との間の反応の生成物は、単に処理される化合
物である。　　　　　　　□式＋ＩＩ）の化合物の製造
は、表（ｖ）□Ｒ６−Ｃｏｏ）（゛（Ｖ） （式中には前述した通りである）のカルボン酸またはそ
の塩を式（ＩＴ） （式中Ｚ、Ｒ２、氏、＆および又は前述した通りである
）のハライドと反応せしめることからなる。

前記Ｑに示した方法は、式（ロ）の酸の在来のエステル
から出発して式（ホ）の酸の在来のエステル（例えばｐ
−二トロベンジルエステル）を与えるそれ自体既知の一
般的方法によって、弐但）の生成物を処理することから
なる。これらの方法の中で、好適な方法は、グリオキシ
ル酸のエステルすなわちＲ６がＨＣＯ−である式（Ｖ）
の化合物のエステルをペネムに変換する多工程変換を可
能にする方法である〔就中、ウッドワード氏等の［Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｒｎ、　Ｓｏｃ、　Ｊ第１０１巻第６
２９６頁（１９７９年）における報告を参照されたい〕
。

多くの他の方法が例えばプコート氏によって１−、Ｅｅ
ｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　１１１　ｔｈｅ’、　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ　　Ａ１１ｔ
＋ｉｌ、＋１０１１’４Ｓ　　Ｊ　　　（Ｒｏｙａｌ　
　　Ｓａｃ、　　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｌ−ｓｔｒｙ、　
５ｐｅｃｘａｌ　Ｐｕｂｌ、　）第３８号第１−２５頁
（１９８０年）′に説明されている。

本発明の好適な方法によれば弐Ｍのカルボン酸は、好端
には酒石酸、フマール酸およびクリオキシル酸からなる
群から選択される。

式（ト）の化合物またはその塩と式■の化合物との間の
反応は、約−７０°Ｃ〜約１４０℃の間の、温度範囲好
適には約−２０８Ｃ〜約５０℃の間の減率範囲で不活性
有機溶剤例えばジメチルホルム、アミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトン中で実施
することができる。式（Ｖ）の化合物を遊離酸として使
用する場合は、普通添加した有機塩基または無機塩基の
存在が必要である。適当な有体塩基は例えばピリジン、
ルチジン、コリジン、または脂肪族第３級アミン例えば
トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンで
あシそして適機な無機塩基は例えばアルカリ金属または
アルカリ土類金属水酸化物例えばＮａＯＨ１炭酸塩また
は酸性炭酸塩である。該塩基は好適には大体１モル当量
の量で使用される。

前記（ト）に示した方法に関するそれ自体既知のすべて
の方法の中で好適な方法は式（ｎ）の化合物から出発し
そして記号−Ｅ−が硫黄でありそし３ る）である式（Ｉ）の化合物に導く方法である。この好
適な方法は、（１′）式（旬（但しＲ６はＬ（ト）酒石
酸から誘導された基を示す）の化合物を酸化せしめてＲ
６がホルミルである式（ｎ）の化合物を得、（２′）該
化合物またはその水化物、アセタールまだはへミアセタ
ールを式（ロ） １ （式中、Ｒ１およびＲ２は前述した通りである）のアゼ
チジノンと縮合せしめて式（■） １ （式中、Ｒ１、均、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お′よびＸは前述
した通シである）の化合物を得、（３′）式（イ）の化
合物を式（％’ｍ１） （式中Ｒ１、ん、田、翫、Ｒ５およびＸは前述した通シ
でありそしてｐｈはフェニルを示す）の化合物に変換し
そして（４′）式（■）の化合物を環化せしめて記号−
Ｅ−が−８−を示しそして記号５ を示す式（Ｉ）の化合物を得ることからなる。

前記（１′）に示した工程は、適当な酸化剤例えば四酢
酸鉛を使用して実施することができる。

前記（グ）、（３′）および（４′）に示した工程は、
よく知られている方法例えば英国特許出願公開第８００
５４７６号　明細書に示されている方法によって遂行す
ることができる。

特に例えば工程（２′）は、に）形成した水を同時的に
共沸蒸溜しながらベンゼンまたはトルエンのような無水
の不活性溶剤中で加熱するか（Ｅ）室温で分子ふるいで
処理するかまたは（Ｃ）室温ないし使用した溶剤の沸点
の温度においてトリエチルアミンのような塩基性触媒の
存在下においてテトラヒドロフランのような中性の双極
性溶剤中で実施することができる。工程（３′）は例え
ば式（Ｓ′ＩＯの化合物をハロゲン化剤と反応せしめて
担当するハライドを得（好適にはハロゲン化は塩化チオ
ニルを使用してクロライドを得る）そして次に得られた
ハライドを室温で不活性支持体上すなわち溶剤の不存在
下においてかまたは室温ないし約７０°Ｃの温度で不活
性有機溶剤例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン
またはジオキサン中トリフェニルホスフィンと反応せし
めることによって実施することができる。工程（４つは
、例えば約７０〜１５０℃に変化する温度で不活性溶剤
例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンまたはジクロロメタン中で加熱することによって
そして好適には窒素雰囲気下で操作することによって実
施することができる。

式（ホ）の化合物と式■の化合物との間の反応は凡式（
ロ）の化合物と式■の化合物との間の反応に対して前述
したと同じ実験条件下で実施することができる。

前述したように１．ｔ　（１）の化合物は、既に前述し
た意義の中から選択されるＲ１およびＹの一方および両
方の意義を異にする式（Ｉ）の他の化合物に変換するこ
とができる。

この型の変換がＲ１基に関するものである場合は、それ
は例えば遊離アミンへの保護されたアミノの変換および
（または）アクルアミノへの遊離アミンへの変換または
遊離ヒドロキシ置換分を有するアルキル基への保護され
たヒドロキシを有するアルキル基の変換である。この型
の変換がＹ基に関するものである場合は、それは例えば
セファロスポリンまたは２−チアセフェムの３−位にお
ける置換分の化学的変形またはベネムまたはペナムの２
−位における置換分の化学的変形である。このようにす
る代りに、ＥおよびＹ基は、該変換後に、ペニシリン、
セファロスホリン、ベネム、カルパベネムｔｌｊ：１−
オキサー１−デチアセファロスボリン級の間において選
択される出発物質とは異なる二環式β−ラクタム核を形
成する程度に変形することができる。この型の変換の例
はセファロスポリンへのペニシリンからの環拡張である
。

前記の変換はそれ自体既知の方法であシそして式（２）
の酸の在来のエステル例えばｐ−ニトロベンジルエステ
ルを式ＣＩ）の異なる酸の同じ在来のエステルに変換す
ることについて文献に既に報告されていると同じ実験条
件下で既知の方法と同様にして実験することができる。

式（Ｉ）の化合物の任意的な塩形成ならびに遊離化合物
への塩の変換および単一異性体への異性体、の混合物の
分離は、在来の方法によって実施することができる。

例えば、光学的異性体の分離は、光学的に活性な塩基ま
たは酸との塩形成およびジアステレオ異性体塩の続いて
の分別結晶そして次いでそれぞれ光学的に活性な異性体
酸または塩基の採取によって実施できる。

シスおよびトランス幾何学的異性体の混合物の分離は例
えば分別結晶またはクロマトグラフィー処理によって実
施することができる。

本発明の範囲に包含される式（Ｉ）のエステルからの式
（２））の遊離酸の製造は、式（Ｉ）のエステルの開裂
によって遂行される。開裂は好適には加水分解好適には
酸加水分解によって実施される。

酸加水分解は、普通主として出発原料エステル中に存在
する基塩によって種々なルイス酸およびプレンステラＦ
”酸（Ｂｒ６ｎｓｔｅｄ　ａｃｉｄ　）の使用を包含す
る。

ブレンステッド酸による選択的加水分解条件は、不活性
有機溶剤中でうすめたまたは正味のトリフルオロ酢酸（
例えばＦ、がＮｏ、のような電子引抜き基で置換された
フェニル環である場合に適当）、ベンゼン中の１）−）
ルエンスルホンＭ（Ｒ４が未置換フェニルである場合に
、室温で１〜２時間が一般に十分である）、蟻酸を包含
する。普通水および有機溶剤例えばテトラヒドロフラン
の混合物に溶解したより弱い無機酸（例えば硼酸）また
はカルボン酸（例えば拘構酸、蓚酸、酢酸、フタール酸
）がより感受性のβ−ラクタム基質の場合に好適に使用
される。−が電子引抜き置換分を含有しない場合は、水
および有機溶′剤の混合物中のＮａ、ｓ、ｏ６　の溶液
またはわずかに酸性の水性緩衝液さえしばしば使用する
ことができるが、他方人が電子供与基（例えばＯＣＲ，
）により置換されたフェニル環である式（■）のエステ
ルは、水に対する簡単な曝露によって開裂することがで
きる。式（Ｉ）のエステルの開裂に使用することのでき
る選択されたルイス酸は例えばｈｔｃｔ３、ＢＰ、、ｚ
ｎＢｒ２、ｚｎｃｔ２、ｓｎ　ＣＡ、、ｐｌｉｌｃムで
ある。これらのルイス酸は普通的−２０℃〜約＋′３０
℃の温度好適には０℃付近の温度で不活性有機溶剤例え
ばジクロロメタンまたはニトロメタン中でまたは有機溶
剤の混合物中で使用することができる。凡が電子引抜き
置換分を含有する場合はより反応性のルイス酸（例えば
ＡｔＡｔ３）が必要でありそしてそうでない場合は反応
性の低いルイス酸（例えばｚｎｃｔ２　）が好適である
。Ｒ４がｏ−−ｊｌたはｐ−ニトロフェニルを示す特別
の場合においては、エステルの開裂は化学的還元（例え
ばｙＨ，ｃｔ　／鉄粉）または接触還元（例えば水素／
木炭上のｐｄ　）によって行うことができる。、何故か
というと。、穐が０−またはｐ−アミノフェニルである
式（Ｉ）の中間体エステルの開裂はさらにより容易であ
るからである。

式ｅＶ）のハライドは式（ＩＸ） （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前述した通りであ
る）のビニルエーテル／チオエーテルに対する式Ｈ２（
式中Ｚは前述した通りである）の酸の添加によって製造
することができる。該反応は好適には水または湿気の不
存在下でそして約−５０℃〜約＋５０℃好適には約−１
５°Ｃ〜約＋５０℃の温度範囲において例えばテトラヒ
ドロフランのような不活性の無水の有機溶剤の存在下ま
たは不存在に遂行することができる。式（ｒＸ）の化合
物は既知化合物であるかまたは一般的な方法によって既
知化合物から出発して製造することができる。選択され
た典型的な方法は、アルキンに対するフェノール／チオ
フェノールの付加〔例えば［Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　
Ｃｈｅｍｉｅ　−１第６１３１巻第８１頁（１９６５年
）参照〕、ハロゲン化ビニル（例えば塩化ビニル）マた
はビニルエステル（例えば酢酸ビニル）とフェノール／
チオフェノールとの反応、アルキル鎖の２−位が適当な
除去基（例えばハライド、メシルオキシ基）で置換され
たアルキル−アリールエーテル／チオエーテルと塩基と
の反応〔就中「Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

５ＯＣ１」第５５巻第１５７２頁（１９３３年）参照〕
を包含する。

式（ｎｏ、（Ｖ）および（至）の化合物は、既知化合物
であるかまたは既知化合物から既知方法によって刺造す
ることができる。

本発明は壕だ、式（ＴＩ） （式中、Ｒ６はα−アミノ酸、α−ヒドロキシ酸、α−
ケト酸寸たはα−アルケン酸から誘導された基でありそ
してアミン、ヒドロキシおよびケト基は遊離であるかま
たははプチドの分野において一般に使用されている保護
基でＮｕされておりそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは
前述した通りである）を有する化合物を提供する。

式（■）の好適な化合物はＲ３およびＲ３が水素であシ
、人がフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェ
ニル、ｐ−アミノフェニル、ｐ−トリル、ｐ−第３級ブ
チルフェニル、ｐ−アセトアミドフェニルであり、Ｘが
酸素でありそしてＲ６が酒石酸、フマール酸またはグリ
オキシル酸から誘導された基である化合物である。

本発明はまた、式（■） １ （式中、Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前述
した通りである）を有する化合物を提供する。

本発明はまた、式（■） （式中、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，、ＲＩ！ｌ、　Ｘおよ
びｐｈは前述した通りである）を有する化合物を提供す
る。

式（■）および（■）の特に好適な化合物は、Ｒ工がエ
チルまたは１−ヒドロキシエチルでアリ、Ｒ２およびＲ
３が水素であり、Ｒ４がフェニル、ｐ−ニトロフェニル
、ｐ−クロロフェニル、ｐ−７ミノフエニル、ｐ−トリ
ル、ｐ−第３級ブチルフェニル、ｐ−アセトアミドフェ
ニルでアリ、そしてまたＲ５がアセトキシメチノペカル
バモイルオキシメチル、（１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）−チオメチル、〔１−（２
−ジメチルアミノ）−エチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル〕−チオメチル、（１−カルボキシメ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チ
オメチル、〔１−（２−カルボキシ）−エチル−１，２
，３，４−テトラゾール−５−イル〕−チオメチル、２
−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２，５
−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イル）−チ
オメチルである化合物である。

前述したようＫ、式（Ｉ）の化合物は、前述した種々な
化学的方法に有用である以外に、容易に加水分解して前
述した式６川の遊離カルボン酸を得ることができる。既
に説明したように、式（財）の酸およびその薬学的に許
容し得る塩は、動物および人間における大部分のダラム
陽性およびダラム陰性閑に対して高度な広域スペクトル
の抗菌活性を与えそしてそれ故に呼吸器感染例えば気管
支炎、気管支肺炎、肺炎および胸膜炎、肝胆汁性および
腹部感染例えば腎孟腎炎および膀胱炎、産科および婦人
科感染例えば子宮頸管炎および子宮内膜炎、耳、鼻およ
び咽喉感染例えば耳炎、副耳腔炎および耳下腺炎のよう
な人間および動物に対する前記微生物により起る感染の
治療に有用である。

本発明はまた、抗菌活性を有する有用な化合物として式
（Ｉａ） （式中、Ｒ□、−Ｅ−および記号−−−Ｘ）は前述した
通りであり、鳥および風は両方水素であシ、Ｘ′は酸素
でありそしてＲ２はフェニル、４−メチルフェニル、４
−１０ロフエニル、４−アセトアミドフェニルおよび４
−メトキシフェニルである）の化合物およびその薬学的
に許容し得る塩ならびに活性成分として式（Ｉａ）の化
合物またはその塩を含有する人および動物のための治療
用組成物を提供する。

式（Ｉａ）の化合物の毒性は、式（ロ）の相当する遊離
カルボン酸の毒性と同等であることが判っておりそして
それ故にこれらの化合物は安全に治療に使用することが
できる。

式（Ｉａ）の化合物は式（財）の相当する遊離カルボン
酸に対して使用される量と同様な使用量で哺乳動物に投
与することができる。式（Ｉａ）の化合物は、他の在来
の方法例えば非経口的例えば筋肉内または静脈注射によ
ってかまたは直腸的方法によって投与し得るけれども、
好適には経口的に投与される。式（Ｉａ）の化合物が例
えばベネムである場合は、成人における経口投与に対す
る使用量は１日につき１〜４回の１回使用肖り約１００
■〜約２００■の範囲にある。正確な使用量は患者の年
令、体重および病状によってきまってくる。

前述したように、本番−〇範囲はまた、薬学的に許容し
得る賦形剤（これは担体または稀釈剤であり得る）と−
緒にした式（Ｉａ）の化合物またはその塩を含有する人
および動物のための治療用組成物を包含する。式（Ｉａ
）の化合物またはその壇を含有する人および動物のため
の治療用組成物は、普通次の在来の方法によって製造し
そして人および動物の治療に適当した形態で投与される
。経口投与に対して使用される医薬形態は、例えば錠剤
、カブセル、糖またはフィルム＃覆錠剤、液状分散液で
あう得る。非経口投与例えば筋肉内または静脈内投与に
対して使用される医薬形態は、例えば溶液または懸濁液
であり得る。筋肉内注射に対しては懸濁液または溶液そ
して静脈内注射に対しては水溶液を使用することができ
る。直腸投与に対して使用される医薬形態は例えば生部
である。医薬形態は式（Ｉａ）の化合物および医薬的に
許容し得る担体および（または）医薬的に許容し得る稀
釈剤を含有する。固体の経口用の形態は、活性化合物と
共に稀釈剤例えばラクトース、デキストロース、サッカ
ロース、セルロース、玉蜀黍澱粉および馬鈴薯澱粉、潤
滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウムまだはカルシウム、および（′マたは）
ポリエチレングリコール、結合剤例えば澱粉、アラビヤ
ゴム、ゼラチン、メチルセルローズ、カルボキシメチル
セルローズ、ポリビニルピロリドン、崩壊剤例えば澱粉
またはアルギン酸を含有することができる。経口投与に
対する液状分散剤は例えばシロップ、エマルジョンおよ
び懸濁液であシ得る。シロップは担体として例えばサッ
カロースまたはサッカロースとグリセリンおよびＣ−’
１ｆｃ−１ｄ）マンニトールおよび（または）ソルビト
ールを含有し得る。懸濁液およびエマルジョンは担体と
して例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、は
クチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スまたはポリビニルアルコールを含有し得る。

筋肉内注射に対する懸濁液または溶液は、活性化合物と
共に医薬的に許容し得る担体例えば滅菌した等張水、オ
リーブ油、オレイン酸エチル、クリコール例えばプロピ
レングリコールソしてもし必要ならば適当な量のりドカ
イン塩酸塩を含有し得る。生部は活性化合物と共に医薬
的に許容し得る担体例えばココアバター、ポリエチレン
グリコール、ホリオキシエチレンンルビタン脂肪酸エス
テル界面活性剤またはレンチンを含有し得る。以下の例
は本発明を説明するものであるが本発明を限定するもの
ではない。

例　　１ １−フェノキシ−１−クロロ−エタン 無水の環化水素を攪拌下０°Ｇで正味のフェニルビニル
−エーテル（２６，５ｙ、０．２２モル）に理論！（約
８２）が吸収されるまで通す。混合物を窒素でパージし
そして得られた生成物（３４，３２）をそのまま次の工
程に使用する。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ７３） １、ｓ　ｓ　（３Ｈ，（］、、　：ｒ＝５．５ｈ、ＣＨ
−ＣＨ［Ｉ）６．０８　（Ｉ　Ｈ，（１，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ、　ＣＨ−ＣＨ５）６．８〜７．４　（５Ｈ，ｍ、　
Ａｒ）例　　２ １−フエノキシエチルタートレート Ｔ）ＭＦ　（１２０ＣＣ）中ｔｖ　Ｌ　（＋）酒石酸（
１６，１？、０．１１モル）およびトリエチルアミン（
３０，８ＣＣ。

０．２２モル）の溶液を３０分でＤＭＦ（８０ｃｃ）中
の１−クロロ−１−フェノキシエタン（３４，５？。

０．２２モル）の水冷溶液に滴加する。白色の沈澱が数
分で形成する。１時間後に、反応混合物を攪拌しながら
氷水（１：１．５０Ｃ１）に注加しそして次にジエチル
エーテル（３Ｘ２００ＣＣ’）で３回抽出する。

合した有機相を４％水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗滌
し、Ｎａ、Ｓｏ、上で乾燥し、ｆ過しそして蒸発して標
記化合物を淡黄色の油として得る（４２ｔ、９８チ） ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣｔａ　） １．６２および１．６４（６Ｈ，それぞれｄ、　ＣＨ−
ＣＨ，およびｃｏｏｃ＋ｔ（ｐｈ）ｃｕ、　） ４．４３．４．４５．４．５９および４．６０（２Ｈ，
それぞれＳ、　ＣＨ−ＯＲ） ６．５３．６．５４．６．６２および６．６４（２Ｈ，
それぞれｑ、凹−ＣＨ５） ６．８〜７．２６（１０Ｈ，ｍ、Ａｒ）例　　３ １−フエノキシエチルグリオギシレート（水化物） 四酢酸鉛（４６，１Ｆ、　０．１０４モル）を窒素下に
おいて無水のテトラヒドロフラン（２５０ａｄ）中の１
−フェノキシエチルタートレー）（３８，３２，０，０
９８モル）の水冷攪拌溶液に少量ずつ加える。すぐに白
色沈澱が形成する。

１時間後に、沈＃をｆ去しそしてＰ液を蒸発して油を得
、これをジエチルエーテルに溶解し、順次４％水性ＩＪ
ａＨＣＯ３および塩水で洗滌し、乾燥し、木炭で脱色し
そしてセライト上でだ遇する。

ｒ液を真空濃縮して白色のスラリーを得る。

これはりイソプロピルエーテルからの結晶化によって純
粋な生成物を与える。白色結晶。融点９５〜９６℃（２
６，２ｆ、６３係）。

ＩＲ’、ｍａｘ　（ＣＨＣｌ３）　　５５４０．１７４
５ｆｆｌ−”ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣＺ３／ＣＤ３ＣＯ
ＣＤｓ　）１．６５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　５．５Ｈｚ
　、　ＣＨ−Ｃ小）−５，２３（Ｉ　Ｈ，ａａ、　、ｒ
＝　６．０および７．５１１Ｚ、　ＣＨ（ＯＨ）＋１−
）５．５２　（２Ｈ，ｍ、　ｅｘｃｈ、　Ｉ）２ｏ、　
　ＣＭ（０！り、）６、ｓ８（Ｉ　Ｈｌ　（１、ＣＨ−
ＣＨ３）６．９３　＝７．４４　（５Ｈ，ｍ、　Ａｒ　
）例　　４ １−フェノキシエチルフマレート 乾燥ジメチルホルムアミド（Ｓｏｍｅ）中のフマール酸
（８，７ｆ、　７５　ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（２１ｍｌ、１５０モル）の溶液を攪拌下に０〜１０
℃で同じ溶剤（３０ｒＬｌ）中の１−フェノキシ−１−
クロロエタン（２３，３Ｆ、１５０ミリモル）の溶液で
処理する。反応混合物を冷却器中に一夜保持し、その後
氷水（２００ｍ／）に注加しそしてエチルエーテルで抽
出する。溶剤を蒸発して粗生成物を得、これをエチルエ
ーテルー軽油から結晶化せしめて白色結晶（［，１，６
０係）を得る。融点８７〜８８℃。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ／−ｐ　） １．６０　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　ＣＨ−Ｃ
Ｈ，）６．５５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝５．５１１１ｚ　
、　ＣＨ−ＣＨ３）６．７〜７．３　（１２Ｈ，ｍ、　
　ビニルおよびアリールプロトン） 例　　５ １−フェノキシエチルグリオキシレート乾燥酸素中のオ
ゾンの流れをジクロロメタン（２０ＷＬｌ）中の１−フ
ェノキシエチルフマレート（０，６ｆ’）の溶液に深青
色が現われるまで通す。

溶液を窒素でパージしそしてシリカゲル（２２）を加え
る。混合物をはげしい攪拌下で室温に上昇させそして１
時間後にｆ遇する。ｆ液を種水性炭酸水素ナトリウムで
洗滌し、乾燥（ＮａｐＳＯａ　）　　Ｌそして蒸発する
。そのようにして例３に記載した試料と同一の標記生成
物を得る。

例　　６ １−フェノキシエチル６−フェノキシアセトアミドはニ
シラネート トリエチルアミン（２００μｔ、１．４３ミリモル）を
テトラヒドロフラン（５ｍＡ’）中のにニジリンＶ　（
５００■、１．４３ｔｌＪモル）の溶液に加える。□こ
の溶液にアセトニトリル（２ｍＡ’）中の１−フェノキ
シ−１−クロロエタン（２３５〃７２．１．５ミリモル
）を攪拌下に０℃で加える。０℃で１時間後に、反応混
合物をエチルエーテルおよび４チ水性ＮａＨＣＯｇの間
に分配する。、乾燥（Ｎａ、Ｓｏ、　）した有機層から
溶剤を蒸発してシロップを得、これをジイソプロピルエ
ーテルから一度結晶化ぜしめてほぼ定量的収率でややワ
ックス状の固体として標ｉｅ生成物を得る。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣｌ３　） １．２９．１．４４．１．５０および１．５７（６Ｈ，
それぞれｅ、ゲムーＣＨ，，） １６　Ｂ　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５１１ｚ、　ＣＨ−
ＣＨ，）４．３９および４．４３（ＩＨ，それぞれｓ　
、　Ｎ−ＣＨ−Ｇｏ　）４．５３　（２Ｈ，ｅ、　ＯＣ
Ｈ，−Ｃｏ　）５．４５〜５．８０　（２Ｈ，ｍ、β−
ラクタムプロトン）６．６３　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ−
Ｃ：Ｈ３）６、７６〜７．４０　（１１Ｈ，ｍ、　Ｃ０
ＮＨおよびＡｒ）例　　７ ローフエノキシアセトアミドベニシラン酸乾燥したエタ
ノール不含ジクロロメタン中ノ１−７二ノキシエチル６
−フエノキシアセトアミドベニシラネート（５０■）お
よびＺｎ　Ｃ１−Ｃ１−９（ｓ８の混合物を室温で５０
分攪拌する。

それから酢酸エチルおよび５チ水性拘１埠酸を加えそし
て有機層を塩水で数回洗滌し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し
、ハイ−フロー（Ｈｌ　−ｆｌｏｗ　）上で濾過しそし
て蒸発する。はとんど定量的収率で白色のフオーム（泡
）状物として予期されたペニシリンＶを得る。

例　　８ １−フェノキシエチル７−フェノキシアセトアミド−３
−メチル−６−セフェム−４−カルボキシレート Ｃｏ、Ｈ 冷却（０°Ｃ）したアセトニトリル（５ｄ）中の７−フ
ェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（ｉ、ｏ４ｒ、３ミリモル）およびトリエ
チルアミン（０，４２ｍＡ’。

３ミリモル）の溶液を、同じ溶剤中の１−クロロ−１−
フェノキシエタン（０，４７ｆ、３ミリモル）の攪拌溶
液に〃口える。白色沈澱がすぐに形成する。

０℃で１時間後に、反応混合物を氷水に注加しそしてエ
チルエーテル（２Ｘ５０ａＪ）で抽出する。有機抽出液
を乾燥（Ｎａ２ｓｏ、　）　Ｌそして蒸発して定量的収
率で固体と（−て粗生成物を得る。

エチルエーテルからの結晶化によって分析用試料を得る
。融点９０℃。

ＮＭＲａｐｐｍ　（ｃＤｃｔ３） １．７１　（３Ｈ，（１，Ｊ＝５Ｈｚ、　ＣＨ−ＣＨ３
）２．０３（３Ｈ，ｂｒｅ、　　３−ＣＨ５）３．３３
　（２Ｈ＋　ＡＢｑ　＋　Ｊ　＝１８　Ｈｚ　＋内部線
の分離１４Ｈｚ。

２−ＣＨ，） ４．５５　（２Ｈ，ｓ　、　０−ＣＨ，Ｃｏ　）４．９
８（ＩＨｔｄｌ、Ｔ＝６Ｈ２，６−Ｈ）５．８７　（Ｉ
　Ｌ　ａａ、　、ｒ＝、６および９Ｈ７ｌ　７−　Ｈ）
６．６９　（Ｉ　Ｈ，ｃｔｌ　Ｊ＝５１１ｚ＋　ＣＨ−
ＣＨ，）６．８〜７．４　（１１Ｈ，ｍ、　Ｃ０ＮＨお
よびＡｒ　）例　　９ ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ｏｏｌ 〔方法（ａ）〕 １−フェノキシエチル７−フェノキシアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（５（
ｌグ）を乾燥ジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢
酸溶液３．．５　ｍｌに溶解する。混合物を一１０℃で
１時間攪拌する。

処理（蒸発乾個、酢酸エチルおよび稀水性ＨａＨＣＯ３
溶液間の残留物の分配、後者の酸性化および酢酸エチル
による逆抽出）はほとんど定量的収率で標記生成物を与
える。

〔方法（ｂ）〕

前記の１−フェノキシエチルエステル（４８■）を乾燥
ベンゼン（３ｍｌ　）に溶解しそして１モル当量のｐ−
）ルエンスルホン酸（１０１ｎｇ）と共に室温で１．５
時間撹拌する。その時間後、ＴＬＣは完全な変換を示す
。混合物を濾過してＴＬＣによって標記生成物の真正試
料と同一である粉末３７〜（定量的収量）を集める。

〔方法（Ｃ）〕

乾燥ジクロロメタン（２＋ｄ）中の１−７二ノキシエチ
ル７−フエノキシアセトアミドー３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（５０＊　＞をｚｎｃｔ、
、　（５８，２〜）と共に室温で１５分攪拌する。その
時間後、ＴＬＣは完全な変換を示す。反応混合物を酢酸
エチルにとり、稀ＨＣｔ溶液で洗滌し、乾燥（Ｎａ２５
ｏ、　）　ｌ、そして蒸発して標記生成物を得る。

〔方法（ｄ）〕

ジメチルホルムアミド（Ｉ　ＷＬｌ　）中の前記の１−
フェノキシエチルエステル（５ｏｑ）を０．１Ｍ水性Ｎ
’ｓ＋Ｓｓ＋Ｏ＋　　（１ｍｌ　）　テ処理する。室温
テラ６時間攪拌した後に、標記生成物への変換率は約５
チである。次に酢酸（１ｍｌ　）を加える。２４時間後
に変換率は４５〜５０チに上昇する。馬ＰＯ４（８５％
）　０．１　ｍｌを加えた場合、ＴＬ＋Ｃ監視によって
標記生成物への８０〜８５チ変換率が２時間以内に観察
される。

例　　１０ ３　（Ｅｌ）　−Ｃ１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）　−４（Ｒ）　−（１−メチル−１
゜２．３．４−テトラゾール−５−イル）−チオアセチ
ルチオ−１−〔１−ヒドロキシ−１−（１−フェノキシ
エチル）オキシカルボニル〕−メチルーアゼチジン−２
−オン 〔工程（ａ）〕 水（１００ａｕ）中のブロモ酢酸（１３，９ｆｌｏ、１
モル）および炭酸水素ナトリウム（８，４ｆ、０．１モ
ル）を９５％エタノール（１００岳１）中の１−メチル
−５−メルカプト−テトラゾールナトリウム！（１７，
１４Ｆ、０．１モル）に加えそして得られた混合物を室
温で２時間攪拌する。有機溶剤を真空除去し、得られた
水溶液を２　Ｎ　ＨＣｌで酸性にし、Ｎａｃｔで飽和し
そして酢酸エチルで数回抽出する。合した抽出液を乾燥
（Ｎａ２ｓｏ４）シそして蒸発してスラリーとなし、こ
れをジイソプロピルエーテルから結晶化せしめて融点１
１２℃の白色結晶として（１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）−チオ酢酸１６・４ｆ（９
４％）を得る。

ＮＭＲδｐｐｍ（ｄ６−アセトン） ４．０３（３Ｈ，日、Ｃも） ４．１９　（２Ｈ，８，ＣＨ２） １０．７０　（Ｉ　Ｈ，ｅ、　ｅｘｃｈ、　Ｄ９．ＯＩ
　ＯＨ）〔工程（ｂ）〕 乾燥ジクロロメタン（２００ｔｄ）中の工程（ａ）から
の生成物（６，９７ｆ、０．０４モル）およびトリエチ
ルアミン（０，５６ｍｌ、　０．０４モル）の溶液を０
℃で５分攪拌し、この時間の後にｐｃｉ、　（８，５３
Ｆ、０．０４モル）を少量ずつ加える。０℃で３０分そ
して室温で更に１時間攪拌した後に混合物を真空蒸発乾
個し、ジクロロメタン（６０ＷＬｌ）にとり、不溶性物
質から１遇しそして予め０℃でＨ２Ｓで飽和したジクロ
ロメタン（１００ｍ／）中のピリジン（１２，９ｍ＃、
Ｄ、１６−Ｅ−ル）の溶液に滴加する。得られた混合物
を０℃で７０分攪拌しそれから真空蒸発によって過剰の
Ｈ，Ｓを除去する。残留物をジクロロメタンに溶解しそ
して次に１０　％　ＨＲ８ｏ、および塩水で洗滌する。

溶剤を除去して（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）−チオ酢酸７．　ｓ　ｔ　（定騎的
収量）を得る。

工Ｒ’ｍａＸ　（ヌジョール）　　　２５４０および１
６９Ｑｎｎ−１ＨＭＲδｐｐｍ　（ｄｅ−アセトン） ４．０１　（３ｕ、　Ｂ、　ＣＨ３） ４．４４　（２Ｈ，ＥＪ、　ＣＨ２） ７．５７　（Ｉ　Ｈ＋　Ｂ、　ｅｘｃｈ、　Ｄ、Ｏ，Ｓ
Ｈ）〔工程（Ｃ）〕 Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（２１，６ｔｔｔｌ、　２１．６ミリ
モル）中の工程（ｔ）ｌからの生成物（４，１ｆ、２１
．６　ミリモル）の溶液を０℃で水（４０１１１１）お
よびアセトン（８０ｍｌ　）中の３　（Ｓ）　−（１（
Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−ａ
　Ｉ＋ｓ）−アセトキシ−アゼチジン−２−オン（４，
１ｔ、　１４．３ミリモル）の溶液に滴加する。

ｐＨを７．６〜７．９の間に保持するためにときどきＩ
　Ｎ　ＮａＯＨの数滴を加えるようにして混合物を１０
℃で２時間攪拌する。溶剤を除去した後、水溶液をジク
ロロメタンで数回抽出しそして有機抽出液を乾燥（Ｈａ
、８０４　）　Ｌそして真空蒸発する。油状残留物のク
ロマトグラフィー処理（日１０Ｑ。

溶離剤としてＦｉｔＯＡＯ／Ｃ６Ｈ１ｍ　）は無色のゴ
ム状物として（３ｓ）−ＣＩ　（Ｒ）−第３級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）　−、ａ　（Ｒ）　−（１
−メチル−１’、２，３．４−テトラゾール−５−イル
）−チオアセチルチオ−アゼチジン−２−オン２．５ｖ
（４２チ）を与える。

工ＲＩ’ｍａｘ（ＣＨＣＬＢ　）　　　１７７５および
１６９０ｃｍ−”ＮＭＲａｐｐｍ　（ｃＤｃｌ、　） ０．０６　（６Ｈｗ　’＋　Ｍｅｍ　）０．８８　（９
Ｈ，ｓ、　Ｂｕ”　） １．２０　（５Ｈ，ａ、　、Ｔ＝　６１１１．　ＣＨ，
−ＣＨ）５．１９　（Ｉ　Ｈ，ａａ、　Ｊ＝２．０およ
び４．　ＯｔＴｚ　＊　ＣＭ−（Ｊ（ＣＨ）４．０１　
（５Ｈ，Ｂ、Ｎ−ＣＨａ　）４．２５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、
　ＣＨ５−ｃＭ−ｃＨ）４．３９　（２Ｈ，ｓ、　ＣＭ
、　） ５−３４　（Ｉ　Ｊ　ｃｌ　＋　Ｊ　＝２．０　Ｈｚ　
、ＣＨ−ＣＨＳ　）６．７９　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ、ｅｘ
ｃｈ、Ｄ、０．　Ｎｕ　）Ｃ１６Ｈ２ｙ　Ｎ６０３　Ｓ
ｉ　Ｂ１１　に対する元素分析結果は次の通シである。

ＣＨＮ　　　　　　　８ 計算値：　４３．１４　６．５２　　１６．７７　　１
５．５６実験値：４５．５２　６．５８　１６．６７　
１５．２８〔工程（ｄ）〕 ベンゼン中の工程（Ｃ）からの生成物（０，８３５？。

２ミリモル）および１−フェノキシエチルグリオキシレ
ート水化物（ｏ、７６４ｔ、３．６ミリモル）の溶液を
、反応中に形成する水を共沸除去しながら７時間還流す
る。

残留物のクロマトグラフィー処理（ｓｉｏ、、溶離剤と
してｆｆ１ｔＯＡｃ／ｃ、Ｈ工。）は白色フオーム状物
として標記化合物（ジアステレオ異性体の混合物）（ｓ
ｏｌｑ、４１％）を与える。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１，） ０．０６　（６Ｈ，ｓ、　ｗｅ、　） ０−８７　（９Ｈｌｓ　＋　Ｂｕ　　）１．１３および
１．１８（３Ｈ，それぞれｄ、　ＣＨ，−ＣＨ−０Ｂｉ
）ｔ＋５５（３Ｈ，ｄ、囲、−ＣＨ−０Ｐｈ　）３．０
０〜３．４．０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ−ＣＨ−ｃ）ｉ
　）３．９２　（３Ｈ，Ｂ、　Ｎ−ＣＩ（、）４、１（
１〜４．３０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ｃ）（、−Ｃ）１−Ｏ
８ｔ　）４．１５および４．２８（２Ｈ，それぞれｅ、
ｃｎ、）４．３〜４．６　（Ｉ　Ｈ，ブロードｓ、　ｅ
ｘｃｈ、Ｄ２０．　ＣＨ−ＯＨ）５．２０〜５−３５　
（Ｉ　Ｈ２ｍ　ｒ　ＣＨ−ＣＨＳ　）５．４０〜５．６
０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ｃ）ヒｏｎ）６．５０〜Ｓ、　７
０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ，、−ＣＨ−０Ｐｈ　）６．
８０〜７．４０　（５Ｈ，ｍ、　ｈｒ　）例　　１１ （４Ｒ）−（１−メ合ルー１．２，３．４−テトラゾー
ル−５−イル）−チオアセチルチオ−Ｃ５Ｆ３　）−（
（ＩＲ）−８５Ｍプチルジメチルシリルオギシエチル）
−１−［”ｌ−クロロ−１−（１−フェツキジエチル）
オキシカルボニルコメチル−アゼチジン−２−オン 一３５℃の乾燥テトラヒドロフラン（８ｄ）中の（４Ｒ
）−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル）チオアセチルチオ−（３Ｓ）−４（ＩＲ）−第
６級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−〔１−
ヒドロキシ−１−（１−フェノキシエチル）オキシカル
ボニルコメチル−アゼチジン−２−オン（５６０■、０
．５９ミリモル）の攪拌溶液を窒素下で順次にビリ、）
ン（０，０５ｍ１．０．６２ミリモル）および塩化チオ
ニル（０，０４３ｍ／、　０．５９ミリモル）で処理す
る。すぐに白色沈澱が形成する。５分後に、反応混合物
を０℃に加温し、濾過しそして固体を乾燥テトラヒドロ
フランで洗滌する。

ｒ液および洗液を真空蒸発乾固して明黄色のゴム状物と
して粗製の標記化合物（６７０■、１００チ）を得る。

工Ｒνｍａｚ　（ＣＨＣＬ３）　　１７　ｓ　ｓ、１７
０Ｑ／７７＋”例　　１２ （４Ｒ）−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル）−チオアセチルチオ−（３Ｅ＋）　−Ｃ
（ＩＲ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−１−（：１−トリフェニルホスホラニリテン−１−（
１−フェノヤシエチル）オキシカルボニルコメチル−ア
ゼチジン−２−オン（４Ｒ）−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）−チオアセチルチオ
−（３Ｓ）−［（ＩＲ）−第３級ブチルジメチルシリル
オキシエチル’：ｌ−１−（１−クロロ−１−（１−フ
ェノキシエチル）オキシカルボニル〕メチル−アゼチジ
ン−２−オン（５６０ｍｇ、０．５７ミＩＪモル）の溶
液に、ピリジン（０，０４６ｒｒｔ１．　０．５７ミ１
ノモル）、）ＩＪフェニルホスフィン（３００７８ｇ、
１．１４ミリモル）およびシリカゲル（キー、七ルゲル
６０．２３０〜４００メツシユ、２．２ｆ）を攪拌下で
加える。溶剤を真空中で完全に除去しそして残留物を室
温で２時間放置し、その後シリカゲルカラムの頂部にお
く。酢酸エチル／シクロヘキサン混合物で溶離して白色
のフオーム状物として標記化合物（２Ｂ３７９，５８％
）を得る。

工Ｒνｍａｚ　（ＣＨＣｔｌｌ　）　　１７　ｓ　ｓ、
１６９０，１６２０ｔＭ−’例　　１５ １−フエノキシェチ＃　（５Ｒ、６Ｂ　）　−６−［（
１Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル）−チオメチルーズネムー３−カルボキシレート 乾燥トルエン（１１＋ａ／）中の（４Ｒ）−（１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオ
アセチルチオ−（３Ｂ）−（（ＩＲ）−第３級ブチルジ
メチルシリルオギシエチル）−１−［１−）　リフェニ
ルホスホラニリデン−１−（１−フェノキシエチル）オ
キシカルボニルコメチル−アゼチジン−２−オン（２８
２■、０，３３ミリモル）の溶液を窒素下で３時間還流
する。

溶剤を除去しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理（溶離剤として酢酸エチル／トルエン混合物）して
ゴム状物として標記化合物（２種のジアステレオ異性体
）を得る。１２０■（６５φ）。

ＵＶλｍａｘ（ヘキサン）　　ｓ３４ｎｍ３４％ｍａｘ
　（ＣＨＣム）　　　１７９０．１７　Ｑ　５ｍ−”Ｎ
ＭＲａｐｐｍ≦ＣＤＣ４） ｏ、ｏ　ｓ　（６ａ＋　８＋　Ｍ＠、ａ）０．８７（９
Ｈ，５ｌＢｕ　） １．１９　（５Ｈ，ｄ、　：ｒ＝６Ｈｚ、　ＣＨ３−Ｃ
Ｈ−０８１）１．６８　（３Ｈ，ｅＬ、　Ｊ＝　５Ｈｚ
　、　ＣＨ３−ＣＩ−ｏＰｈ　）３．６８　（Ｉ　Ｈ，
ｄｄ、　、Ｔ＝２および’　Ｈ７＋　ｃ　Ｈ−亜−ＣＨ
）５．８８　（５Ｈ，８，Ｎ−ＣＨｒＳ）４．２１　（
Ｉ　Ｈ，ｍ、　ｃｍ３−ｃｍ−ｏｓｔ　）４．５８およ
び４．６４（２Ｈ，それぞれＡＢｑ　＊　Ｊ　＝１３　
Ｈｚ　＋内部線の分離１４および７Ｈｚ） ５．５４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２１Ｚ、　ＣＨ−四−
８）６．５８および６．６３（１Ｈ，それぞれｑ＋Ｊ＝
５１１ｚ。

ＣＨ３−ＣＨ−０Ｐｈ ６．９０〜７．４０　（５Ｈ，ｍ、　Ａｒ　）Ｃ３ａＨ
ａａＮａ０６ＳｉＳ２に対する元素分析結果は次の通り
である。

ＣＨＮ　　　　　　　　　Ｓ 計算値：　５１．９７　　６．１１　　１２．１２　　
１１．０実験値：　５１．６３　６．２４　　１２．０
８　　１０．８８例　　１４ １−フェノキシエチル（ｓＲ，６ｓ）−６−［１（Ｒ）
−ヒドロキシエチル）−２−（１−メチル−１，２，３
，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−３−−
？ネー°ムー３−カルボキシレートＰｈ Ｈ ｐｈ 〔方法Ａ〕 テトラヒドロフ゛ラン（１ｍ１）、　水（１ｍ１）およ
び酢酸（３ｍｌ　）中の１−フェノキシエチル（ｓＲ，
６ｓ　）−６−（１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）　−２−（１−メチル−１，２，５，
４−テトラゾール−５−イル）−チオ、ｆヤー処’＊’
Ａ−３′−ヵヤボヤ、ツー１（２２Ｗ、０．０５８ミリ
モル）の溶液を２８℃で５時間攪拌する。混合物を真空
濃縮する。

溶ｉ剤と５ン酢酸−チル／トル＝・混合物を使用してシ
リカゲル上で残留物をクロマトグラフィー処理して、け
じめに未反応出発物質そしてそれから白色フオーム状物
として標記化合物（４，６ｑ、２６俤）を得る。

ＵＶλｗａｘ（ＥｌｔＯＨ９５％）　　３３２ｎｍ〔方
法Ｂ〕 乾４ｉｋ　ＴＨＦ　（０，５ｍｌ　）中ノ。−シリル化
はネムエステル（１５〜、ｏ、０２６ミリモル）の溶液
を０℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド（２０
゜４〜．０．０７８　ミリモル）で処理する。得られた
混合物を室温で３時間攪拌し、次に水に性別しそして酢
酸エチルで抽出する。

合した有機相を乾燥（Ｎａ、Ｓｏ、　）　Ｌそして蒸発
して褐色の油を得る。

溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して明るい
黄色のゴム状物として標記化合物を得る。、１．８■（
１５チ）。

ＵＶλｍａｘ（ＥｔＯＨ９５％）３３２ｎｍ例　　１５ ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ　）　−６−ＣＩ　（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル）−２−（１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−Ｒネムー６
−カルボキシレート 〔方法（ａ）〕 ０．４Ｎ水性蓚酸（１６ｍＪ）およびテトラヒドロフラ
ン（６ｍｇ）中の１−フェノキシエチル（５Ｒ，６Ｂ　
）−６−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）−チオメチル−ベネム−３−カル
ボキシレート（６９■、０．１２ミ！ｊモル）の溶液を
２５℃で２０時間攪拌する。混合物を１ＪａＨｃＯ！Ｓ
で中和し、真空蒸発して小容量となし、次に溶離剤とし
て水を使用して逆相カラムに通す。かくして無定形の固
体として標記化合物（８ｍｇ、１８ｑ６）を得る。

Ｉｆｆλｍａｘ（Ｈ，Ｏ）　　　３１５ｎｍＮＭＲδｐ
ｐｍ　（Ｄ＋Ｏ） １．２８　（３Ｈ，ａ、　、ｒ＝６．３Ｈｚ）３．８７
　（Ｉ　Ｈ，ａｄ、　Ｊ＝　１．４および６．３　Ｈｚ
　）４．１０（３Ｈ，ｓ） ４．１９（ＩＨ，ｍ） ４、４０　（２Ｈ、ＡＢｑ　＋　Ｊ　＝１６．ＯＨ２＋
内部線の分離１３１１ｚ）５．５９　（Ｉ　Ｈ，ｅＬ、
　Ｊ＝　１．４ｋ　）−〔方法（ｂ）〕 １−フェノキシエチルベネムカルボキシレート（２２ｍ
？、０．０３８ミリモル）を酢酸／テトラヒドロ７ラン
／水（４：２：１）混合物に溶解しそして室温で１６時
間攪拌する。ＴｌＩＣは８０チ以上の変換率を示す。混
合物を１ＪａＨｃＯ３で中和し、濃縮しそして逆相カラ
ムに通して４８％の収率で標記生成物を得る。

例　　１６ （±）（３，４−トランス）−４−（１−メチル−１゜
２．３．４−テトラゾール−５−イル）−チオアセチル
チオ−３−エチル−１−〔１−ヒドロキシ−１−（１−
フェノキシエチル）−オキシカルボニル〕−メチルーア
ゼチジン−２−オン〔方法（ａ）〕 例１０の工程（ａ）〜（ｂ）に記載したようにして製造
した（１−メチル−１，２，５，４−テトラゾール−５
−イル）−チオアセチックチオ酸（３１，１５，８ミリ
モル）を、水／アセトン中で（±）トランス４−アセト
キシ−３−エチルアゼチジン−２−オン（１，５７１，
１０ミリモル）および１ＮＮａｏａ　（１５，８ｍｅ　
）と反応させる。出発物質が実際に消失した場合に、混
合物をジクロロメタンおよび水の間に分配しそして有機
抽出液を蒸発してシロップを得、これをシリカゲルクロ
マトグラフィー処理によって精製して粉末として（±）
（３，４−トランス）−４−（１−メチル−１，２゜３
．４−テトラゾール−５−イル）−チオアセチルチオ−
３−エチル−アゼチジン−２−オン１、１３　ｆを得る
。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ４ａ　） １．０４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．Ｏｈ　ｌ　ＣＨ，−
ＣＨ２）ｉ、、８４　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ，、−ｃｗ、
−ｃＨ）３．２１　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ，−ＣＭ−Ｃ
Ｈ）４．０４　（３Ｈ，８、−Ｎ−ＣＨ，）４．４０　
（２Ｈ，ｅ、　ＣＨ，−８）５．０５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　ＣＨ−ＣＨ−ｓ　）７．１５　（
Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ、　Ｄ、Ｏで交換、ＮＨ）Ｃ工、Ｈ□、
Ｎ、Ｏ，ｌＳに対する元素分析結果は次の通シ□ である。

ＣＨＮ　　　　　　　　　Ｅｌ 計算値：３７．６２　　４゜５６　２４．３７　２２．
３２実験値：　３７．８１　４．４２　２３．８９　２
２．２８〔方法（ｂ）〕 ベンゼン（２５ｍｌり中の（±）（３，４−）ランス）
−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル）−チオアセチルチオ−３−エチル−アゼチジ
ン−２−オン（１゜１ｆ）および１−フェノキシエチル
グリオキシレート水化物（１ｆ）の溶液を、ディーンー
スターク装置中で５時間還流する。溶剤を完全に除去し
て粗生成物を得る。このものはシリカゲルクロマトグラ
フィー処理後にリアステレオ異性体Ｏ混金物として６１
チの収率で純粋に単離することができる。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣム） １．０２　（３Ｈ，ｔ、　ｃ）Ｉ、−ｃＩ（９−）１．
６７および１．７３（３Ｈ，それぞれｄ、　ｏ−ｃＨ（
ｏｐｈ）要、）１．８０　（２）１．　（１，ＣＨ，Ｃ
旦、−）３．００〜３．４０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨＩ
Ｉ−ＣＨ−ＣＭ　）３．９７．３．９８および３．９９
（３Ｈ，それぞれ８．Ｎ−ＣＨ５）５．２１．５．２３
および５．３１（ＩＨ，それぞれ（１，、Ｔ＝２、０１
１２．　ＣＨ−Ｃ３計Ｓ） ５．３８　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｎ−ＣＨ−ＯＨ）６．５０
．６．６２．６．６９および６．７９（ＩＨ，それぞれ
ｑ、０匣（ｏｐｈ）ｃａ、　） ６．９０〜７．５０　（５Ｈ，ｍ、　Ａｒ　）例　　１
７ （ｆｌ　１−フェノキシエチル（５，６−）ランス）−
２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル）−チオメチル−６−ニチルーはネムー３−カル
ボキシレート （（転）（３，４−トランス）−４−（１−メチル−１
，２，５，４−テトラゾニル−５−イル）−チオメチル
チオ−３−エチル−１−（１−ヒドロキシ−１−（１−
フェノキシエチル）オキシカルボニルツーメチぶ−アゼ
チジンー２−オンから出発しそして例１１．１２および
１３に記載した同じ実験方法によって簿記化合物が得ら
れる（収車：工程Ｉ９５％、工程ＩＴ６５％、工程Ｉ［
１７０％）。

ＵＶλｍａｘ　（ＣＨ，ＯＨ）　　　３５２　ｎｍ工Ｒ
Ｗｍａｘ　（ＣＨＣＬ３）　　　１７８５．１７０５ｃ
ｍ−”ＮＭＲδｐｐｍ　（ｃＤｃｌ、３） １．０５　（３Ｈ，、ｔ、　Ｊ＝７．０１１ｚ＋　ＣＨ
３，ＣＨ２）１．７０　（２Ｈｌｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ　
＋　ＣＨ３ＣＨ）１．８１　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ３−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ）３．８４　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ２−ＣＨ
−ＣＨ）３．９１　（３Ｈ，Ｓ、　Ｎ−ＣＨ５）４．４
７〜４．８２（２Ｈ，それぞれＡＢｑ、　ＣＨ，Ｓ　）
５．３９および５．４１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ
、　ｃＨ−四−Ｓ）６．５９および６．６３（ＩＨ，そ
れぞれｑ、　：Ｊ　＝５．５Ｈｚ＋０凹（ｏ　ｐｈ　）
　ＣＨ！Ｉ　） ６．９０および７−４０　（５Ｈ＋　ｍ　＋　Ａｒ　）
例　　１８ （±γナトリウム（５，６−）ランス）−２−Ｃ１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チ
オメチル−６−エチル−ベネム−３−カルボキシレート 〔方法（ａ）〕 （±）１−フェノキシエチル（５，６−）ランス）−２
−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）−チオメチル−６−二チルーベネムー３−カルボ
キシレート（４４，８７１１ｇ、０．１ミリモル）をジ
オキサン（３ＣＣ）に溶解しそして０６２Ｎ水性メタ重
亜硫酸塩の溶液で滴加処理する。

混合物を２５℃で３０時間はげしく　Ｉｔ拌する。

溶液を濃縮して小容量となしそしてｐＨを７．０に調整
する。

溶離剤として水を使用して逆相カラム上でクロマトグラ
フィー処理して無定形の固体とじて標記化合物（１９，
ｌＵｆ、５７　％　）　（Ｒｔ　＝０．３２、ＴＨＦ　
／　ｐＨ７，４ホスフエート（１：１）緩衝液）および
若干の未反応出発物質（５ｒｎｇ）を得る。

ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　　　３１４　ｎｍ〔方法（
ｂ）〕 １−フェノキシエチルベネムカルボキシレートを酢酸／
テトラヒドロフラン／水（４：２：１）の混合物中で室
温で数時間攪拌する。ＴＬＣで監晩するつ例１５に記載
したような処理および精製によって、標記化合物が得ら
れる。

例　　１９ ｐ−ニトロフェニル−ビニル−エーテルシクロヘキサン
（９ｄ）中のｐ−二トロフェノール（４，１７ｆ、３０
　ミリモル）および酢酸ビニル（９ｄ）の混合物を、酢
酸第二水銀（０，２１ｆ）および９８％ＨＩａＳｏ、　
（２滴）の存在下において室温で２時間攪拌する。反応
混合物を水冷２０％ＮＩＬＯＨに江刺しそして数分攪拌
する。次に、エチルエーテルを加え、混合物を再び攪拌
しそして未反応のナトリウムｐ−ニトロフェネートを１
過によって採取する。有機層を水で数回洗滌し、乾燥（
Ｎａ２Ｓ０４）シそして蒸発して標記生成物（１〜１．
５Ｌ？）を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによっ
て黄色粉末として分析用試料を得る。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ｄｓ−アセトン） ７．１１および８．１２（４Ｈ，それぞれａ、　Ｊ＝９
１１７．　ｈｒ　）同じ実験方法によってそして適当な
フェノールから出発してとりわけ次のビニルエステルが
得られそして以下に示すように特徴づけられる。

ｐ−アセトアミドフェニル−ビニルエーテルＮＭＲδｐ
ｐｍ　（ＣＤＣ／−３） ２．１８　（３Ｈ，ｓ’、　ＣＨ，、）６．７８および
７．２９（４Ｈ，それぞれｄ　＋　Ｊ　＝９　Ｈｚ　＋
　Ａｒ）ｐ−ｍ５Ｎ−１＋ルフ工ニルービニルーエーテ
ルＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣム） ６．８２および乙２５（４Ｈ，それぞれｄ、　Ｊ　＝　
９Ｈｚ　＋　Ａｒ）１）−メ）＊ジフェニルービニルー
エーテルＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１，） ３．６０　（３Ｈ，Ｓ、　ＯＣＨ，、）６．８　（４Ｈ
，ｂｒ　’ｓ、　Ａｒ　）ｐ−クロロフェニル−ビニル
−エーテルＮＭＲδｐｐｍ　（ｃＤｃｔ３） ６．９１および入２６（４Ｈ，それぞれｄ、Ｊ＝９Ｈ２
，Ａｒ）例　　２０ １−ｐ−ニトロフェノキシ−１−クロロエタンＴＬＣ［
シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１））がより移動性
の小さい物質への完全な変換（ｐ−ニトロ殊フェノール
への生成物の部分的開裂がシリカゲルプレート上で起る
）を示すまで、乾燥堪化水素をテトラヒドロフラン中の
ｐ−ニトロフェニルビニルエーテル（，０，４２ｔ１２
．５ミリモル）の溶液に通す。溶剤の除去は定量的収率
で生成物を与える。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣＬｓ　） １．９１　（３Ｈ，ｄ、　：Ｊ＝５Ｈ１，ＣＨ−目、）
６．４５　（１ａ、’ｑ　ｌ　：ｆ＝５Ｈｚ　＋　ＣＨ
ＣＨｓ　）７．１７および８．１１（４Ｈ，それぞれ６
　＋　Ｊ　＝９　Ｈｚ　Ｔ　Ａｒ）例　　２１ １−ｐ−クロロフェノキシ−１−１０口エタン例２０に
記載した実験方法によって、Ｗ＃配化合物殖得られる。

ＮＭＲδ庁；　（’　ＣＤＣｔａ、　）１．９０　（３
Ｈ，ｃｌ、　Ｊ＝５１２．ぜ、−ＣＨ）６、１　（Ｉ　
Ｈ＊　ｑ＋　Ｊ＝５Ｈｚ　Ｉ　ＣＨＣＨ３）６．９５お
よび７．２８（４Ｈ，それぞれｄ　＋　Ｊ　＝９　Ｈ２
＋　Ａｒ）他の（を換）−フェノキシ−１−クロロエタ
ン（特Ｋ　ｐ−アセチルアミノおよび第３級ブチル置換
体）も得られそして直接使用される。

例　　２２ １−１）−ニトロフェノキシエチル−７−フェノキシア
セトアミド−５−メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ｏ２Ｈ アセトニトリル（８ａｔ）中の７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（０
，８７１ｆ、２．５ミリモル）およびトリエチルアミン
（０，３５ｍｊ、　　２．５　ミリモル）の溶液をジク
ロロメタン（３ａｔ　）およびアセトニトリル（６ＷＬ
／）の混合物中の１−ｐ−二トロベンジルオキシ−１−
クロロエタン（２，５ミＩＪモル）の水冷溶液に加える
。１５時間攪拌した後に、混合物を酢酸エチルおよび８
％水性ＮａＨＣＯ３の間に分配する。乾燥した有機相を
蒸発させそして残留物をアセトン／エチルエーテル／石
油エーテルから結晶化せしめて白色の粉末として標記エ
ーテル（ジアステレオ異性体混合物）０．７４ｆを得る
。融点９２〜１０６℃。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣｔ） １．７３（３Ｈ，ａ、ｃＨ−邸、） ２．１１　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ−ＣＨ５）５−３５　（２
ＨＴ　ＡＢｑ＋　Ｊ　＝Ｉ　Ｂ、５　Ｈｌ、内部線の分
離１４Ｈｚ。

５−ＣＨＱ） ４．５０および４．５３（２Ｈ，それぞれｉｌｌ、　０
−ＣＨ２−Ｃｏ　）４．９７（ＩＨ，（１，ＣＨ−四−
Ｓ）５．８１　（Ｉ　Ｈ，ｍ　、　ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ）
６．６〜７．４　（９Ｈ，ｍ、　Ａｒ、　ＣＨＣＨｉお
よびＣ０ＮＩＨ）８．１５　（２Ｈ，ｄ、　ｈｒ　） ７−フェノキシアセトアミド−３−エチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸およヒ適当なノ１ライＶから出発し
た同様な方法は次のエステルを与える。

１−ｐ−クロロフェノキシエチル７−フエノキシアセト
ア４ミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート。融点１２９〜１４３℃ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤ
Ｃｔ、　） １．６７　（３Ｈ，ａ、　ＣＨ−明３）２．０８（３Ｈ
，日、　Ｃ−ＣＨ５） ５−３６　（２ＨＴ　ＡＢ’ｌ　＋　Ｊ　＝１８　Ｈｚ
　＋内部線の分離１４Ｈｚ）４．５　ｓ　（２Ｈ，ｅ　
、　０ＣＲ２Ｇｏ　）４．７７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　、Ｔ
＝４．５＋１ｚ　、　ＣＨ−Ｃｌ−８）５．８４　（Ｉ
Ｈ，ａａ、　Ｊ＝４．５および８．　Ｏｒｌｚ　＋　Ｎ
Ｈ−ＣＨＣＨ）６．６６　（１）（、＋１．０）１−Ｃ
Ｈ３）６．８０〜７．４０　（１０Ｈ，ｍ、　Ｃ０ＮＨ
およびＡｒ）１−Ｉ）−アセトアミドフェノキシエチル
７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート。融点１５６〜１７５℃。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣｔｓ　） １．７２　（３Ｈ，ａ、　ｃａ−ａａ３）２．１２　（
３Ｈ，ｓ、　Ｃ−ＣＨ，）２．１５（３Ｈ，日、　Ｃ０
ＣＨＩ！　）３、５５　（２Ｈ、ＡＢｑ＊　Ｊ−１４，
５Ｈｚ　、内部線の分離１８．０ＦＩｚ）４、５８　（
２Ｈ，８、０−ＣＨ，−Ｃｏ　）４．９８　（Ｉ　Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝　４．５Ｈｚ　、　ＣＨ−ＣＨ−８）５．８
７　（Ｉ　Ｈ，ａａ、　Ｊ＝８．０および４．５ｈ、Ｎ
Ｈ−り−ＣＨ）６．５６　（Ｉ　Ｈ，ｑ　、　ＣＨ−Ｃ
Ｈ３）６−８７　７−５５　（１１Ｈ＋　ｍ、Ｃ０ＮＨ
およびＡｒ）例　　２３ １−ｐ−アミノフェノキシエチル７−フェノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ジクロロメタン（３ｄ）中の１−ｐ−二トロフエノキシ
エチル７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（５１ｙ、０．１ミ！
Ｊモル）の溶液を亜鉛末（１ｏｏｍｐ）および酢酸（５
滴）の存在下において室温で１５分攪拌する。金属をｒ
去しそして溶剤を真空除去して定量的収車で標記生成物
を得る。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ｃＤｃＬ３） １．６４　（３Ｈｌ　（１，ＣＨ−ＣＨ３）２．０３　
（３Ｈ＋　ｓ、　Ｃ−ＣＨ５）４．０３　（２Ｈ，ｂｒ
ｓ、　ＮＨ２）４．５１　（２Ｈｌ　ｓ、　０−ＣＨ，
−Ｃｏ　）４．９５　（Ｉ　Ｈｌ　’Ｌ−Ｊ　＝４．５
　Ｈｚ　、　ＣＨ−ＣＨＳ　）５、ｆ３２　（Ｉ　Ｈ，
ａｄ、　Ｊ＝４．５および８　Ｈｚ　、　ＮＨ−ＣＨ−
ＣＨ）６．５５１１（１（１１亜−ＣＨｊ） ６．６０−７．４０　（１０Ｈ，ｍ、　ＡｒおよびＣ０
ＮＨ）例　　２４ １−フェノキシエチル（５Ｒ，６［）−６−［１（Ｒ）
−第３級ブチル、ジメチルシリルオキシエチル〕−２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメチル−は
ネムー６−カルボキシレート〔工程（ａ）〕 ジクロロメタン（１００ｄ）中のグリコール酸（１ｏｅ
）、トリエチルアミン（３６，８だｅ）およびｐ−ニト
ロベンジルクロロカーボネート（１９，８ｔ）を室温で
１時間反応させる。後処理、シリカゲルの短カラムを通
しての濾過（溶離剤としてＣＨ，Ｃｔｌ）およびジイソ
プロピルエーテルからの結晶化によって融点９５〜９８
℃のｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ酢酸１
０．２２を得る。

〔工程（ｂ）〕

工ａ（＆）からの生成物５．４ｆをトリエチルアミン（
３ｔｔｔｅ　）　ａ３存在下でジクロロメタン（１４０
ｍ／）に溶解しそして一１５℃でクロロ炭酸エチル（２
，１ｄ　）で処理す、る。

室温で２０分後に、混合物を再び冷却し、更にＮ］！！
ｔ、　（３ｔｔｔｌ　）を加え、そして硫化水素を一１
５℃で６０分溶液に導入する。後処理、水性Ｎａ）（ｃ
ｏｓによる抽出および酸性化後の酢酸エチルによる逆抽
出によって、不純なｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシチオ酢酸を得る。このものは、更に精製するこ
となしにそのま＼使用する。

〔工程（Ｃ）〕

工程（ｂ）からの組物質を水／アセトン中で３（Ｓ）−
（１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕−４（ＲＩＳ）−アセトキシ−アゼチジン−２−オン
（２，８１Ｐ）と混合しそして溶液のｐＨをＩ　Ｎ　Ｎ
ａＯＨの添加によって７．５〜８．０にする。１時間後
の後処理およびクロマトグラフィー処理によって、はじ
めに若干の未反応アゼチジノンそしてそれからシロップ
として（３Ｓ）−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシ−ｃ　ｆル）　−４（Ｒ）　−１）−二トロ
ベシジルオキシ力ルポニルオキシアセチルチオーアゼチ
ジン−２−オン２．６２を得る。

〔工程（ｄ）〕

遊離する水を徐々に共沸除去（ディーンースターク）し
ながら、工程（０）からの物質７００■をベンゼン中の
１−７二ノキシエチルグリオキ　　　′シレート水化物
（６００■）と共に還流する。

４時間後に、溶剤を完全に蒸発させてジアステレオ異性
体の混合物として３　（Ｓ）−［：　１　（Ｒ）−Ｍｌ
、５級フチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシアセチル
チオ−１−〔１−ヒドロキシ−１−（１−フェノキシエ
チル）−オキシカルボニルコメチル−アゼチジン−２−
オンを得る。

〔工程（ｅ）〕

工程（ｄ）からの生成物１．１ｆを乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５ａｌ）中で０℃で５０分ピリジン（０，１２
４ｍ１）および塩化チオニル（０，１０２ｍ／）で処理
する。塩をｆ過（）・イフロベッド使用）しそして揮発
性物質を除去して粗製の３　（Ｓ）−’　ＣＩ　（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチｋ　）　−４
（Ｒ）　−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
アセチルチオ−１−［１−クロロ−１−（フェノキシエ
チル）−オキシカルボニル〕−メチルーアゼチジン−２
−オンヲ得る。

〔工程（ｆ）〕

工程（ｅ）からの物質を、乾燥ＴＨＦ中のトリフェニル
ホスフィン（１Ｆ）およびピリジン（０，１２ａｌりの
溶液で処理する。シリカゲル（４，６ｆ）を加えそして
溶剤を除去する。２時間放置した後、粉末をシリカゲル
カラムの頂部におく。酢酸エチル／シクロヘキサンで溶
離して白色のフオーム状物として３　（Ｓ）−Ｃ１（１
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−’４　
（Ｒ）−ｐ　−ニトロベンジルオキシ力ルポニルオキシ
アセチルチ、ｔ−１−［１−トリフェニルホスホラニリ
デン−１−（１−フェノキシエチル）−オキシカルボニ
ル〕−メチルーアゼチジン−２−オンを得る。

〔工程（ｇ）〕

工程（ｆ）からの物質３２０〜を乾燥トルエン中におい
て９５〜９６℃で４時間加熱する。溶剤を除去しそして
クロマトグラフィー処理して標記生成物（１２０７７９
）を得る。

ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２　） ０．０６　（６Ｈ，ｓ、　ｓｉＭｅ、、　）０．８７（
９Ｈ，ｓ、：ｓｕ　） １゜２２（３ｕ、ａ、ぜ、−ＣＨｏＥｌｌ）１．６３お
よび１．６５（３Ｈ，それぞれａ、　ＣＨ，−ＣＨｏＣ
Ｏ）６．６９および３．７１　（’　Ｉ　Ｈ，それぞれ
ａａ、Ｊ＝２および４−５　Ｈ２＋　ＣＨＣＨＣＨ） ４．２２　（Ｉ　Ｊ　ｍ　＊　ＣＨｓ　ＣＨＯ８ｉ　Ｃ
ｌ　）５．０９および５．１１（ＩＨ，それぞれａ、　
：　Ｃ−ＣＨＨ−ＯＣＯ）５．２６　（２Ｉ（、ｓ　、
　０−ＣＩ、−ｈｒ　）５．５１および５．５１（ＩＨ
，それぞれａ、　：　ｃ−ｃＨ！ｌ！−ｏｃｏ）５．５
９　（Ｉ　Ｈ，（１，、Ｔ　＝２Ｈｚ、　ＣＨ−ｃＨ−
８）６．５５および６．６２（ＩＨ，それぞれ（１，Ｃ
Ｈ３−ＣＨｏＣＯ）６．８４−７．４０　（５Ｈ，ｍ、
　ｏｃ、Ｈ，）７．５０および８．２０（４Ｈ，それぞ
れｄ、Ｊ＝９Ｈ２，Ｃ６Ｈ４Ｎ０２）例　　２５ １−フェノキシエチル（５Ｒ，６Ｓ　’）　−６−［１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−ヒドロキシメチル−にネムー３−カルボキシレート 酢酸エチルＣ６ａｌｌ）中の１−フェノキシエチル（５
Ｒ，６Ｂ）−６−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−ｐ−二トロベンジルオキシカ
ルボニルオキシメチルーベネムー３−カルボキシレート
（１２０ｘ／）の溶液を水素下で５％ｐａ／ｃと共に１
時間攪拌する。

触媒をｆ去しそして溶剤を除去する。残留物をクロマト
グラフィー処理（５ｉｎ２、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン）して標記生成物を得る。

ＵＶλｍａｘ　（ｃＨｃｔ３　）　　　３２８　ｎｍ　
（ε＝６２３６）ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２） ０．０６　（６Ｈ，Ｂ、　ＳｉＭｅ２）０．８７　（Ｏ
Ｈ，ｓ、　Ｂｕ　） １．２０　（３Ｈ、（ｌ　Ｉぜ、−ｃａｏｓｉ）１．６
２および１．６４（３Ｈ，それぞれａ、　Ｃ）（、−Ｃ
ＨｏＣＯ）３、．１３（ＩＨ，ｂｒ　ｅ、０Ｈ） ３．６４および３．６６（ＩＨ，それぞれｄａ、ＣＨ−
り−ａｎ）４、１９　（１１Ｈ，ｍ、　ＣＨＩ３−ＣＨ
０８ｉ−ＣＨ）４．５４および４．５５（２Ｈ，それぞ
れｅ、　ＣＨ２０Ｈ）６．５２および６．５５（１Ｈ，
それぞれｑ　、　ＣＨａ−ＣＨ−ＯＣＯ）６．８５−７
．４（５Ｈ，ｍ、Ａｒ） 例　　２６ １−フェノキシエチル（５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）
−？Ｊ３．３４％ブチルジメチルシリルオキシエチル’
）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル）−チオメチル−はネムー３−カルボキシレ
ート 乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のトリフェニルホ
スフィン（６０１’ｌｆ　）およびジエチルアゾジカル
ボキシレー）（３＋６ｍ１）の溶液を０℃で３０分攪拌
しそしてそれから乾燥テトラヒドロフラン（１ｘ／）中
の１−フェノキシエチル（５Ｒ９６１１−６−〔１（Ｒ
）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
ヒドロキシメチル−はネムー３−カルボキシレート（３
０■）およびナトリウム１−メチル−１，２，３，４−
テトラゾール−５−チオレート（２２ｍＷ　）の溶液で
処理する。反応混合物をシリカケ゛ルクロマトグラフイ
ー処理たよって分別してＵＶ、　　工ＲおよＵ　ＴＬＣ
によって例１４によシ得られた物質と同一である標記生
成物１５■を得る。

特許出願人　　ファーミタリア・カル口・エルパ・ンシ
エタ・はル・アツイオーニ 手続・補正書 、昭和５８年８月２５日 特許庁長官　若杉　和夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１１７２０５号 ２°発ＩＬｌｌ　ｖｖ　名Ｋｆｉ’＝　　β−ラクタム
抗生物質の新規なカルボン酸エステル類 ３、補正をする昔 事件との関係　特許出願人 住所　イタリア国ミラノ、ヴイアカルロイムボナチ２４
４、代理人 ５、補正命令の１１付（自発） 昭和　　年　　月　　１〕１（発送１］　昭＆補正の対
象　、、Ａ□。え、。エヶ６．。１Ｚ補正の内容 第１０８￥Ｌ第７行において「標記エーテル」とあるを
「標記エステル」と補正します。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） 〔式中、Ｒ□は水素、ハロゲンまたは有機基であり、 ＲＰおよびＲ３は同一または異なりて水素または有機基
   であり、 Ｒ，は置換されていないかまたはＣ□〜Ｃ６アルキル、
   Ｃユ〜Ｃ６アルコキシ、ホルミル、フェニル、フェノキ
   シ、Ｃ８〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６
   アルコキシカルボニル、置換されて−ないかまたは６１
   または２個のＣ□〜Ｃ６アルキルによシ置換されている
   アミン、ホルオルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アシルアミノ、ベ
   ンゾイルアミノ、ハロゲンおよび三ト四から選択された
   １個またはそれ以上の置換分によって置換されているを
   香族またはへテロ芳香族の単環式ま“た、は二環式環で
   あシ、 記号−９Ｅ−は−〇−１−日−または−ＣＨ３−を示し
   、 又は酸素または硫黄でありそして 記号＝了りは、基−Ｅ−および融合アゼチジノン環と共
   にβ−ラクタム抗生物質の骨格を形成する基を示す〕 の化合物およびその塩。 ２）　　Ｒ□が水素、塩素、臭素、アミン、フェニルア
   セトアミド、フェノキシアセトアミド、２−アミノ−２
   −フェニル−アセトアミド、２−（２−アミノチアゾー
   ル−４−イル）−２−メトキシイミノア九ドアミド、Ｃ
   エルＣ４アルキルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
   Ｒ９およびＲ３が同一または異なりで水素またはＣ１〜
   Ｃ６アルキルであり、 Ｒ４が置換されていないかまたは塩素、ニトロ、メトキ
   シ、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、アミノ、ホルムアミド、０２
   〜Ｃ５アルカノイルアミノから選択された１、２または
   ３個の置換分によって置換されているフェニルでアリ、 Ｘが酸素であり、 記号−Ｂ−が−５−４たけ一〇−を示し、記号−Ｅ−が
   −８−を示す場合は記号−Ｙノロ よび＝Ｃ−ＣＨ，−（但しＲ６は有機基である）から選
   択された基を示しそして記号−Ｅ−が馬 一〇−を示す場合は記号；ＹヲがーＣ−ＣＨ２−（但し
   Ｒ５は前述した通りである）を示す前記第１項記載の式
   （１）の化合物およびその塙。 ３）　　Ｒ工が水素、塩素、臭素、アミノ、フェニルア
   セトアミド、フェノキシアセトアミド、２−アミノ−２
   −フェニル−アセトアミド、２−（２−アミノチアゾー
   ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド、Ｃ
   □〜ｃ４アルキルオたは１−ヒドロキシエチルであり、
   Ｒ２およびＲ３が水素であり、 Ｒ４カフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−アミノフェ
   ニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−）　＋）ル、ｐ−ｍ３
   ｉブーＦ−ルフェニル、ｐ７セトアミドフエニルであり
   、 Ｘが酸素であり、 記号−Ｅ−は−Ｓ−または−〇−を示すが記号−Ｅ−が
   −８−を示す場合は記号−　　Ｙ）Ｉ ＣＨ３　　　　　ＣＨ３ から選択された基を示しそして記号−Ｅ−が６ を示し、両者の場合においてＲ５は置換されていないか
   寸たは （ａ”）塩素または臭素 （ｄ’）　Ｃ，〜Ｃ，アルカノイルオキシ基（Ｃ”）置
   換されていないかまたはＣ，〜Ｃ４アルキルおよびフェ
   ニルから選択された１または２個の置換分によって置換
   されているカルバモイルオキシ基および （ｄ“）−Ｂ−ｎｅｔ基（式中ＨＱｔはチアゾール、チ
   アジアゾール、テトラゾール、トリアジンおよびテトラ
   ゾローピリダジンから彦る群から選択されたヘテロ単環
   式またはへテロニ環式環を示しそして該環は置換されて
   いないかまたはシアノ、Ｃ□〜Ｃ工，アルキル、アき）
   、臭素、塩素、ヒドロキシ、０１〜Ｃ１２　アルコキシ
   、ホルミルオキシ、”、〜Ｃ１，アシルオキシ、カルボ
   キシ、Ｃ□〜Ｃ．Ｑ　アルコキシカルボニル、および置
   換されていないかまたは１個ｔたけ２個のＣユ〜Ｃ４ア
   ルキル基により置換されているカルバモイルから選択さ
   れた１、２または３個の置換分によって置換されている
   ）から選択された置換分によって置換されているＣ１〜
   Ｃ４アルキルである前記第１項記載の式（１）の化合物
   およびその塩。 ４）Ｒ□がエチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
   Ｒ２および馬が水素であり、Ｒ４がフエニル、ｐ−ニト
   ロフェニル、ｐ−アミノフェニル、ｐ−クロロフェニル
   であり、Ｘが酸素で３ が基＝ｃ−ＣＲ５はアセトキシメチル、カルバモイルオ
   キシメチル、（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
   ール−５−イル）−チオメチル、（１−カールボキシメ
   チル−１＋　２　＋　３　＋　４−テトラゾール−５−
   イル）−チオメチル、（１−（２−カルボキシ）エチル
   −１，２，３，４−テトラゾール−５−イル〕−チオメ
   チル、２−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ
   −２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５−イ
   ル）−チオメチル、（１−（２−ジメチルアミノ）−エ
   チル−１，２，３，！−テトラゾールー５−イル〕−チ
   オメチルである〕である前記第１項記載の式（りの化合
   物およびその塩。 ５）式（Ｉａ） （式中Ｒ０、−Ｅ−および記号−Ｙ−′は前記第１項に
   定義した通りであり、Ｒ２およびＲζは両方水素であり
   、Ｘ′は酸・素であシそしてＲ−はフェニル、４−メチ
   ルフェニル、４−１０ｏフエニル、４−アセトアミドフ
   ェニルおよび４−メトキシフェニルである）を有する前
   記第１項記載の化合物およびその薬摩的に許容し得る塩
   。 ６）（Ａ）式（ＩＩ） １１　１０肝・１・ Ｒ，−Ｃ−０−ＣＪ（（■） ＼ Ｘ−Ｒ。 て式中Ｒ６はα−アミノ酸、α−ヒドロキシ酸、α−ケ
   ト酸またはα−アルケン酸（アミノ、ヒドロキシおよび
   ケト基は遊離であるかまたははプチドの分野において一
   般に使用されている保護基で保護されている）から誘発
   された基でありそしてＲ３、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記
   第１項に定義した通りである〕の化合物を別の構成単位
   化合物と結合させそして次に得られた中間体生成物をそ
   れ自体既知の操作方法によって処理するかまたは （Ｂ１式（ＩＩＩ） Ｃｏｏｎ　　　　　’ （式中記号−Ｋ　−、−−−Ｙ）およびＲ工は前記第１
   項に定義した通りである）の酸またはその塩を式吠） （式中２は塩素、臭素または弗素であり七Ｌ２てｋｓ　
   Ｒ，、Ｒ６およびＸは前記第１項に定義した通りである
   ）のハライドと反応せしめそして屯し必要ならば式（り
   の化合物を式（Ｉｌの他の化合物に変換させそして（寸
   たけ）もし必要ならば式（１）の化合物をその塩に変換
   させそして（または）もし必要ならば式（Ｉ）の化合物
   の塩から式（Ｉ）の遊離化合物を得そして（または）も
   し必要ならば式（１）の異性体の混合物を単一の異性体
   に分離することからなる前記第１項記載の式（Ｉｌの化
   合物を製造する方法。 ７）　（１’）式（川（但しＲ６はＬ（＋）酒石酸から
   誘導された基を示す）の化合物を酸化せしめて馬がホル
   ミルである式（川の化合物を得、 （２′）該化合物またはその水和物、アセタールまたは
   へミアセタールを式（ロ） ０ Ｉ （式中Ｒ□は前記第１項に定義した通りでありそしてＲ
   ５は前記第２項、第３項または第４項に定義した通りで
   ある）のアゼチジノンと縮合せしめて式（■） １ （式中、Ｒユ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４およびＸは前記第１項
   に定義した通りでありすしてＲ５は前記第２項、第３項
   または第４項に定義した通りである）の化合物を得、 （６′）式（■）の化合物を式（■） （式中、Ｒ２、ＲＱ、Ｒｒ５、Ｒ，およびｘｆｄ前記第
   １項に定義１〜た通りであり、Ｒ，け前記第２項、第３
   項寸たけ第４項に定義した通りでありそしてｐｈけフェ
   ニルを示す）の化合物に変換し、そして （４′）式（糟）の化合物を環化せしめて式（■）〔但
   し、記号−Ｅ−は−Ｓ−を示しそして記６ または第４項に定義した通りである）を示す〕の化合物
   を得そしてもし必要ならば式（Ｉ）の得られた化合物を
   式（Ｉ）の他の化合物に変換しそして（−またけ）もし
   必要ならば式（Ｉ）の化合物をその塩に変換しそして（
   ′！！たは）もし必要ならば式（Ｉｌの化合物の塩から
   式（１１の遊離化合物を得そして（または）もし必要な
   らば式（Ｉ）の異性体の混合物を単一の異性体に分離す
   ることによって前記第６項記載の方法（蜀を実施するこ
   とからなる式（Ｉ）〔但し−Ｅ−は硫黄でＲ１゜ ありそして記号−Ｙ）は＝Ｃ−（Ｒ，は前記第２項、第
   ３項まだは第４項に定義した通りである）である〕の化
   合物を製造する前記第６項記載の方法。 ８）式（ＴＩ） （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記第１項に定義
   した通りでありそして−Ｆ６はα−アミノ酸、α−ヒド
   ロキシ酸、α−ケト酸またはα−アルケン酸から誘導さ
   れた基でありそして前述したアミノ、ヒドロキシおよび
   ケト基は遊離または保護されている）の化合物。 ９）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが前記第３項に定義した
   通りでありそしてＲ６が酒石嘴、フマール酸せたけグリ
   オキシル酸から誘導された基である前記第８項記載の式
   （ＩＴ）の化合物。 １０）前記第７項記載の式（■）（但しＲ３、Ｒ９、Ｒ
   ３、Ｒ４およびＸは前記第７項に定義した通りである）
   を有する化合物。 １１）前記第７項記載の式（％’Ｉ）　（但しＲ工、Ｒ
   ３、Ｒ５、Ｒ４，Ｒ５およびＸは前記第７項に定義した
   通りである）を有する化合物。 １２）式（１） （式中、記号−１１ｆｉ　−、＝Ｙ）、Ｒ□、ＲＱＳ馬
   、Ｒ４およびＸは前記第１項に定義した通りである）の
   エステルを開裂することからなる式Ｏｎ）０ＯＨ （式中、記号−ｍ　−、−＝−ｙ）およびＲ・は前記第
   １項に・定義した通りである）の化合物またはその塩の
   製法。 １３）式（１）のエステルの開裂を加水分解によって実
   施する前記第１２項記載の式（ホ）を有する化合物の製
   法。 １４）加水分解が酸性加水分解である前記第１３項記載
   の方法。 １５）酸性加水分解をルイス酸またはブレンステッド酸
   によって実施する前記第１４項記載の方法。 １６）ルイス酸がｈｔｃｔ５、ＢＰ、、ｚｎＢｒｓ＋、
   ｚｎｒ：ｔ＊　５ＳｎＣ４４およびＴＰｅｃｔｉからな
   る群から選択されたものである前記第１５項記載の方法
   。 １７）ブレンステッド酸がトリフルオロ酢酸、蟻酸、蓚
   酸、酢酸および杓叫酸からなる群から選択されたもので
   ある前記第１５項記載の方法。 １８）適当な担体および（または）稀釈剤および活性成
   分として前記第５項に記載した式（Ｉａ）を有する化合
   物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する人および
   動物のための治療用組成物。