SE449489B - Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitet - Google Patents
Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitetInfo
- Publication number
- SE449489B SE449489B SE8001424A SE8001424A SE449489B SE 449489 B SE449489 B SE 449489B SE 8001424 A SE8001424 A SE 8001424A SE 8001424 A SE8001424 A SE 8001424A SE 449489 B SE449489 B SE 449489B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxyethyl
- compound
- nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl
- penem
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- -1 2,2,2- -trichloroethyl- Chemical group 0.000 claims description 78
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 10
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- MKQHNLUMRGXUPX-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 MKQHNLUMRGXUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C=O IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMARFHNASGBJGU-SDMSXHDGSA-N (5R)-3-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(C)C=1S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O XMARFHNASGBJGU-SDMSXHDGSA-N 0.000 description 1
- GSFNFGHDVZNCRU-ZCFIWIBFSA-N (5r)-3-(2-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CCO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 GSFNFGHDVZNCRU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LWBZAWFABLYPDP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].S=C1C=NNN1 LWBZAWFABLYPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].CN1NN=NC1=S KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUJBHSBCANXHIU-GLWCPXLYSA-N 2-oxopropyl (5R,6S)-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(=O)OCC(C)=O)=O)C(O)C)C=1CSC1=NN=C(C)S1 HUJBHSBCANXHIU-GLWCPXLYSA-N 0.000 description 1
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACOZGLQCPVCAN-UHFFFAOYSA-N CC(C1CN(C1=O)C(C(=O)OCC(=O)C)Cl)OC(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(C1CN(C1=O)C(C(=O)OCC(=O)C)Cl)OC(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] YACOZGLQCPVCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 101100113998 Mus musculus Cnbd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N 0.000 description 1
- YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N1C(=O)C2C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N 0.000 description 1
- DIOVBHTUHUUROP-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)C=O DIOVBHTUHUUROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCZNSWQAGQAJY-UHFFFAOYSA-N but-2-yne-1,1-diol Chemical compound CC#CC(O)O YNCZNSWQAGQAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
449 489 Dessa föreningar besitter ett brett spektrum av antibakteri- ell verkan samt en beta-laktamashämmande verkan. Det skall observeras att stereokemin vid C5-atomen hos föreningarna enligt uppfinningen samt i alla under loppet av deras framställning bildade mellanprodukterna är densamma som i naturligt förekommande penicilliner och cefalosporiner.
Farmaceutiskt godtagbara salter av penemkarboxylsyror med den allmänna formeln (i), såsom natrium-, kalium-, bensatin¿,_ prokain- och liknande salter, som vanligtvis bildas med penicilliner och cefalosporiner faller likaledes inom ramen för föreliggande uppfinning.
Uppfinningen hänför sig även till farmaceutiskt godtagbara sammansättningar, som innehåller dessa föreningar med formel I i blandning med vanliga bärare för oral och parenteral administrering.
Följande schema visar framställning av föreningar med den allmänna formeln (I) enligt föreliggande uppfinning. 449 489 Q v ff *- Y (II) COOR OCR (III) (O) ~' RH! n n .i X R _-N a' o” ~- O H cooR H COORKIDI) n R|% RU l ...__ I .o ß N\H Y 0% N¥O - ' ' cooR _ (vn (ïl, 3:1 (xIII) RI! I n . \__1/'S\4H:X R \ ASYX fiw -N ° C/ . Y 0/ \H .COORII ll (VII) (XIV) l l 449 489 (VII) (XIV) i ' 4 (own 11"' RM \ (flïx off-SW Y O/“N H coon" " bóoR" " (VIII) (XV) o R" k R"' xhw \__rßs' w wc I' X R|||\ X *f 1[ +.___ -f *är r---N ,._.._.
C00R"" 0/ \|==PP113 (XI) (I) (XI) 449 489 När R"' är lägre hydroxialkyl kan gruppen R"' införas medelst förfarandet enligt Di Ninno et al., Journal of Organic Chemistry 42, 2960 (1977). Å andra sidan kan föreningar med formeln (II) vari R"' är H överföras i föreningar med den allmänna formeln (II) vari R"' är lägre hydroxialkyl, varvid substituenten införes i ställ- ning 6 under användning av en stark bas, såsom áskàdliggöres i de följande exemplen.
Föreningar med formel (II) vari R"' är lägre hydroxialkyl kan även framställas utgående från en lämplig ester av penicillan- syra-S-oxid, såsom àskådliggöres i de följande exemplen. Sub- stitutionen i ställning 6 är inriktad stereospecifikt på 6 alfa~derivaten.
Estern av penicillansyra~S-oxiden (II)(R är alkyl och R"' har den ovan angivna betydelsen) kan upphettas i ett inert lös- ningsmedel, sàsom bensen eller toluen, vanligtvis vid en temperatur av 70-l40°C, med ett lämpligt acetylenderivat med den allmänna formeln X'CsCY, vari X' är en grupp med formeln CH2Z' varvid Z' är hydroxi, amino, karbamoyloxi eller en grupp med formeln OCOR' och Y är väte, lägre alkyl, cyano eller en grupp med formeln COOR eller CH2Z', vari R och Z' har den ovan angivna betydelsen. När X' har en annan betydelse kan den medelst kända substitutionsreaktioner överföras i en grupp X varvid X utgör en grupp med formeln CHZZ vari Z har den ovan angivna betydelsen.
Inneslutningsföreningen (III) kan med en bas isomeriseras till föreningen (IV) vilken på två olika sätt kan överföras i slut- föreningen (I). Enligt det första sättet kan föreningen (IV) selektivt ozoniseras vid isopropenyldubbelbindningen, varvid föreningen (V)(n=l) erhålles, som med lämpliga reduktionsme- del, sàsom fosfortribromid eller natriumjodid i acetylklorid, kan reduceras till föreningen (V)(n=noll), vilken därefter #31 449 489 under milda basiska betingelser eller på silikagel hydroly- seras till föreningen (VI)(n=noll)» Vid kondensation med en lämplig ester av glyoxylsyra erhålles föreningen (VII) (n=noll), som med ett kloreringsmedel, såsom tionylklorid eller pyridin, kan överföras i klorderivatet (VIII)(n=noll) och därefter till fosforanet (IX)(n=noll).
Dessutom genomföres samma reaktionsföljd även utgående från den oväntade'föreningen (VI)(n=l), som är stabil, när Y-icke utgör någon stark avspaltbar grupp. När det rör sig om föreningar (IX)(n=noll) kan föreningen selektivt ozoniseras som fosfoniumsalt under sura betingelser, varvid föreningen (XI) erhålles, som på enkelt sätt cykliseras genom upphettning i ett inert lösningsmedel, såsom toluen, vid en temperatur av 50-l4Û°C till föreningen (I).
När det rör sig om föreningar (IX)(n=l) måste föreningen reduceras till föreningen (X) och därefter selektivt ozoniseras till föreningen (XI) som ger föreningen (I).
Enligt det andra sättet kan föreningen (IV) under de vanliga betingelserna reduceras till föreningen (XII), som ozoniseras vid båda dubbelbindningarna, varvid föreningen (XIII) och, efter hydrolys, föreningen (XIV) erhålles. Medelst samma förfarande som ovan beskrivits ger glyoxyleringen av förening (XIV) föreningen (XV), som kan överföras i klorderivatet (XVI) och därefter i fosforanen (XI), vilken utgör en gemensam mellanprodukt för båda förfaringssätten.
När R"' är hydroxialkyl genomföres reaktionsföljden företrädesvis under skydd av den alkoholiska funktionen.
Föreningar med den allmänna formeln (I) vari R"" är väte kan erhållas genom hydrolys eller hydrogenolys av de motsvarande förestrade föreningarna. 449 489 Av följande tabell A framgår hur valet av substituenter påverkar aktiviteten gentemot bakterier. Det framgår sålunda tydligt att penem-derivaten enligt föreliggande uppfinning är mycket aktiva gentemot organismen Escherichia coli TEM, en gram-negativ stamalstrare av ett speciellt B-laktamas enzym som inaktivera: den testade förening som beskrives i DE 2.819.655, US 4.155.912 och EP 636.
TABELL A '.' l) 2) 3) 4) R u_m,{/,f '//x L 111 _--u- -cum ,_, o (SR,6S)-2-acetoximetyl-611(R)hydroxietyl]-2-penem-3- -karboxylsyra (III, R=CH3CHOH, X = CH3CO0CH2 föreliggande uppfinning). (5R,6S)-2111-metyl-lfl-tetrazol-5-yl)-tiometyl7-6¿ï(R)- hydroxietylf-2-penem-3-karboxylsyra N“"N (111, a: cHBcHOH, x = n n\>_5'c"z N- » föreliggande upp- CH finning). 3 (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-611(R)hydroxietyl7-2-penem-3- -karboxylsyra (III, R=cn3cHoH, x = Hzncoocnz, föreliggande uppfinning). (5R,GS)-2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra.
(III, R = H, X = CH3, DE 2.819.655 exempel 5; US 4.155.912 exempel 5 och EP 636 exempel 6). 449 489 8 M.I.C. ng/ml _Stam Föreliggande uppfin. 1 2 3 -0 B) Staphy1ococc0s_a0reus Smlthn ' 0,00 0,01 0,00 1 b) " " 39/2* 0,03 0,015 0,03 4 C) Diplococcus pneumoniae ATCC6301 0,04 0,006 0,015 0,5 d) Streptococcus pyogenes C 203 0,00 0,015 0,03 0,5 C) "_- faecalls ATCC6057 2,8 -5,7 2 128 f)Escherich1a coli 1507 0,5 0,17 0,5 16 g) "_ _ -- IfM* 0,5 0,11 0,5 )12_a h) Klebsíella aerogenes 1082 E*' 1,4 0,35 0,7 128 1) H i" 1522 E 0,5 0,25 0,5 ' 16 j) Entcrnbacter cloacae P99* 5,7 2,8 2,8 32 _ I k) -- " 13212 0,5 ' 0,35 0,5 16 1) samonena :ypni Watson 0,5 0,125 0,5 ' 16 m) Proteus vulgaris X 20 1 0,125 1 )128 p) -- mirabilis 211009921 1 0,125 2 ' e 1,) cmsn-iaium perfringens 200611 0,5 0,25 0,25 ,. p) Bactetoides ffagílls ISM 75/42 0,7 0,25 0,5 - Anm. a-e och 0: Gram-positiva bakterier; f-n och p: Gram-negativa bakterier; o och p= anaeroba bakterier;*B-lactamasi framkallare.
Uppfinningen âskádlíggöres närmare medelst följande exempel.
Exemgel 1.
Metyl-Gur(l'-hydroxietyl)-penicillanat-S-oxid.
O . on 0 _ ll ' ' y H I? H S *_ 1,, Q: å S I CH 8 9,- __." i I; Q 5 I? 2' f-N - -N v3_ 0 f ”coocn3 07 4 H "'ffcoocu3 En lösning av 2,3 g metylpenicillinat~S-oxid i 50 ml vatten- fri tetrahydrofuran kyldes till -78°C. Litiumdiisopropylamid (färskt framställd ur 5 ml diisopropylamin och 20 ml av en l,6M BuLi-hexanlösníng), löst i vattenfri tetrahydrofuran, tillsattes och biananingen fick stå i 10 minuter via -7e°c. 5 ml acetaldehyd tillsattes efter hand och det hela omrördes 449 489 9 i 15 minuter. Därefter kyldes reaktionsblandningen med en mättad vattenhaltig NH4Cl-lösning, extraherades med etyl- acetat, tvättades två gånger med vatten och torkades över Na2SO4. Efter avdunstning av lösningsmedlet renades åter- stoden genom kort tids kolonnkromatografi pâ silikagel, varvid man eluerade med diklormetan-etylacetat (lzl). Utbyte 1,5 g. Den i rubriken angivna föreningen bestod av en 2:3- -blandning av epimerer vid den hydroxylgrupp som bar kol- atomen, med avseende på NMR, varvid den nya C6-C8-bindningen beroende på_reaktionens stereospecificitet under de använda betingelserna endast föreligger i a-ställning.
NMR (CDCl3): 1,27 J (S, 3H, Q-ÉE3), 1,40 J (d, 3H, J = 5,7 Hz, QÉ3-CHOH), huvudisømer, 1,48 J (d, 3H, J = 5,7 H2, CH3~CHOH), ringa isomer, 1,70 J (s, 3H,,ß-§§3), 3,4 - 3,8 J (m, lH, H-6), 3,8O1í (S, 3H, COOQÉ3), 4,1 - 4,7 J (m, lH, §fiOH), 4,50 J (s, lH, g-3), 4,98 J (d, J = 1,9 Hz, lH, §-5) ringa isomer, 5,05<{ (d, J = 1,9 Hz, lH, g-5) huvudisomer.
Exemgel 2.
Metyl-6-(1-hydroxietyl)-3-penicillanat. - ' oH 3 S J N -----> N h, ' O” I, 'fcoocn3 o H 'toocn3 Till en lösning av 2,2 g metylpenicillanat i 30 ml vattenfri tetrahydrofuran tillsattes ett litet överskott av litiumdi~ isopropylamid vid -78°C under kväve. Ett acetaldehydöver- skott tillsattes droppvis, blandningen omrördes 5 minuter, kyldes med en spàrmängd ättiksyra, hälldes i vatten och extra- herades med metylenklorid. De över Na2SO4 torkade och i vakuum indunstade organiska skikten gav 0,8 g av den i rubriken angivna föreningen. 449 489 10 Exemgel 3.
Metyl-6-(1-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-3-penicillanat.
OH ocozpms /k as /_ s “““__-*+ ó6”“'N Q, N-;1:š n COOCH 0 H 'coocn 1,2 g metyl-6-(l-hydroxietyl)-3-penicillanat löstes i 40 ml tetrahydrofüran, kyldes till -78°C och behandlades med-- l ekvivalent butyllitium. 1,2 ekvivalenter p~nitrobensyloxi- karbonylklorid sattes till den erhållna blandningen. Efter 30 minuter vid -78°C fick reaktionsblandningen stå 60 minuter vid rumstemperatur, hälldes i vatten och extraherades med metylenklorid. Man erhöll efter torkning över Na2SO4 och indunstning 1,4 g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 4.
Metyl-6-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-3-penicillanat- -S-oxid. - o ocozsäms . 0C02PNB (q S S \ f ]< N 0,” -""_"'_"* f-N-f ,,_, O 1 COOCH3 Û HV 'CQQCH3 1,8 g metyl-6-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-3-peni- cillanat löstes i 50 ml metylenklorid och behandlades vid O°C med 1,5 ekvivalenter m-klorperbensoesyra. Den organiska fasen skakades med mättad NaHCO3-lösning, extraherades, tor- kades över Na2SO4 och indunstades. Man erhöll 1,4 g av den förväntade sulfoxiden. 449 489 ll Exemgel -5. 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxikarbo- nyloxietyl)-l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-2-propenyl)-azetidin- -2~on~S-oxid. Û O ocozvuß H ' ocogpNB n s s /ïff Ûcocrä ----> N___._,9, Nj/tk ococn3 0 _ _ H 'coocn3 0 _ ~ H coocli3- En lösning av 2,0 g metyl-6-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl)-3-penicillanat-S-oxid och 2,4 g butindioldiacetat i 50 ml toluen hölls i 24 timmar vid âterflöde. Inneslutnings- föreningen renades därefter medelst kolonnkromatografi, var- vid man eluerade med 9:1 diklormetan-etylacetat. Man erhöll 1,1 g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 6. 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxikarbo- nyloxietyl)-l-(metoxikarbonyl-2-metyl-1-propenyl)-azetidin- -2-on-S-oxid. 0 O øcozvms 1; _ - 0C02PNB ll s S .. (f, \U/\OCOCH3 fococrä _.
OCOCH '_""""“'> J OCOCH O/__1-: ,| \/ 3 _ of-rkí/ \ 3 lf WCOOCH3 CQ0Cu3 1,3 g 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)~3-(l-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl)-l-(metoxikarbonyl-2-metyl-2-propenyl)-azeti- din-2-on-S-oxid löstes i 80 ml diklormetan. 0,3 ml trietyl- amin tillsattes och blandningen fick stå i 2 timmar vid rums- temperatur. Den rena, i rubriken angivna föreningen erhölls vid avdunstning av lösningsmedlet i kvantitativt utbyte. z-:a 449 489 12 Exemgel 7. 4ß-vinyltio~(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxikarbo- nyloxietyl)-1-metoxioxaloyl-azetidin-2-on-S-oxid. o I ' 0 ocozpnß || oeo2PNB|| Q§l_: COOCH3 coocu 3 En lösning av 1,1 g 4fiPvinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(1- -p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-1-(metoxikarbonyl-2-metyl- -l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid i 100 ml diklormetan kyldes till ~7s°c. ozøn 1 syre genomblåstes tills blåfärgning upp- trädde. Lösningen skakades med en vattenhaltig Na2S2O5-lös- ning och torkades över Na2SO4. Efter indunstning erhölls 0,5 g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel §¿ 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxikarbo- nyloxietyl)-l-metoxioxaloyl-azetidin-2-on. 0 ocozvnß H OCQZPNBS ,*l\\___Tf”5*\\Ü/“\ococn3 //l\\r__Tß *\H:ï“ococH3 ----rå ¿L__N /A9 \v,ococn3 ¿r__N , ococn3 o 0 CÜOCH3 COOCH? En lösning av 0,8 g 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p- -nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-l-metoxioxaloyl-azetidin-2- -on i l5 ml vattenfri dimetylformamid kyldes till -20°C och 0,6 ml fosfortribromid tillsattes. Reaktionsblandningen ut- späddes efter 10 minuter med etylacetat och tvättades två gånger med en NaHC03-lösning. Den över Na2SO4 torkade och indunstade organiska fasen gav 0,4 g av den reducerade före- ningen. s.\\ s ' -1* ü:::ococH3 “\Ü::ïococH3 -f---+ F__N\?¿\_ ococH3 N¿fiá0 0COCH3_ O _ 449 489 13 Exemgel 9. 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxikarbo- nyløxietyl)-azetidin-2-on. oco PNB oco PNB 2 2 S s fococns fococrä -i-*fi ococu N /0 ococn3 h N\ - 3 o Y _ . 0 H coocu3 1,2 g 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxi~ karbonyloxietyl)-l-metoxioxa1oyl-azetidin-2-on löstes i metanol och 2 g silikagel sattes till lösningen. Efter 60 minuter avfiltrerades det olösliga materialet och den orga- niska fasen indunstades. Kort tids kolonnkromatografi gav 0,4 g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 10. 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(1-p-nitrobensy1oxikarbo- nyloxietyl)-l-(l-acetoximetyloxikarbonyl-l-hydroximetyl)- -azetidin-2-on.
PNB oco Que OCO2 1/Å\\z S S ._11 I ococH3 fococlä N ococu3 å N ococn3 ¿r*“ \\}1 O \ï»OH o COOCHZOCOCH3 0,6 g 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl)-azetidin-2-on, löst i 30 ml bensen, och 0,6 g acetoximetylglyoxylat (färskt framställt genom ozonolys av diacetoximetylfumarat) hölls vid återflöde. Reaktionen var avslutad efter 2 timmar. Kondensationsprodukten kunde användas för det nästa steget utan ytterligare rening. 449 489 14 Exemgel ll. 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxikarbo- nyloxietyl)-l-(l-acetoximetyloxikarbonyl-l-klormetyl)-azeti- din-2-on. oco PNB ' i °C°2PNB 2 s - S I cocn3 fococxæ ----~> N\Å»-0H °C°CH3 N\l_,.fcl OCOCH3 o I ^ ° _. _cuocH2ococn3 coocuzoçocn3 0,5 g 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(1-p-nitrobensyloxi~ karbonyloxietyl)-l-(l-acetoximety1oxikarbonyl-l-hydroximetyl)- -azetidin-2-on löstes i 12 ml vattenfri tetrahydrofuran och kyldes till OOC. l,l ekvivalenter pyridin och l,l ekvivalen- ter tionylklorid tillsattes. Blandningen omrördes i 10 minuter. Det olösliga materialet avfiltrerades och lösningen indunstades vid rumstemperatur, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls i nästan kvantitativt utbyte. Produkten kunde användas för nästa steg utan ytterligare rening.
Exemgel 12- 4ß-vinyltio*(l,2-diacetoximetyl)-3-(l~p-nitrobensyloxikarbo- nyloxietyl)-l-(acetoximetyloxikarbonyl~l-trifenylfosforanyli- denmetyl)-azetidin-2-on. ' oco 'ens I ÜÜÜ *WB 2 2 f I ococn3 ' cocu3 ----~> _ ococn ococH N 1 v 3 N f 3 O/"'_' \'.r/"C 0 coocuzococn3 COOCHZOCOCH3 En lösning av 0,760 g åßvinyltio-(1,2-diacetoximetyl)-3-(1- -p-nitrobensoyloxikarbonyloxietyl)-l-(l-acetoximetyloxikar- bonyl-l-hydroximetyl)-azetidin-2-on i 10 ml tetrahydrofuran och lO ml dioxan omrördes över natten vid 50°C med 2 ekviva- lenter trifenylfosfin och l,l ekvivalenter pyridin. Fos- foranen renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med 70:30 diklormetan-etylacetat. Man erhöll 449 489 lá 0,480 g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 13. 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-1- -(l-acetoximetyloxikarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl)- -azetidin-2-on. 0CO PNB ' OC0 PNB 2 2 S //L\\ S Ü ' cocH3 - r -| ococfl I ococn "'_"""""'* 0 3 óf;N§fW§\/ 3 ' O N fsmä.
C00CH20C0CH3 CQQCHZOCOCH3 0,45 g 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximetyl)-3-(l-p-nitrobensyl- oxikarbonyloxietyl)-l-(acetoximetyloxikarbonyl-l-trifenyl- fosforanylidenmetyl)~azetidin-2-on löstes i 50 ml diklormetan och kyldes till -2000. 30 ml av en lösning av trifluorättik- syra i diklormetan tillsattes. Efter nâgra få minuter genom- blåstes ozon i syre tills lätt blåfärgning uppträdde. Reak- tionen avbröts och nâgra få droppar trimetylfosfit tillsattes.
Den organiska fasen tvättades med mättad NaHCO3-lösning och torkades över Na2S04. Man erhöll 0,260 g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 14. 4ß-vinyltio-(l,2-diacetoximety1)~3-(l-p-nitrobensyloxikarbo- nyloxietyl)~l-(metoxikarbonyl-2~metyl-l-propenyl)-azetidin- 3 -2-on.
O . oco2PNß ;| °C°2PNB S S . --_-§ __1,- ~__U:::ococH3 \\Ü:::ococn3 ococn ococn ,_N f 3 N\[/)\- 3 o \Tl\ 0 CUOCH3 “ coocn 1,5 g vinyltio-(l,2-diacetoximety1)-3-(1~p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl)~l-(metoxikarbonyl-2-metyl-1-propenyl)-azeti- din-2-on-S-oxid löstes i 10 ml vattenfri dimetylformamid och 449 489 16 kylaes till -2o°c. 0,8 ml fosforcribrømid tillsattes, bland- ningen omrördes i 10 minuter, utspäddes med etylacetat och tvättades två gånger med mättad NaHCO3-lösning. Det över Na2S04 torkade och indunstade organiska skiktet gav l,l g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 15. 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-l- -metoxioxalyl-azetidin-2-on.
OCOZPNB,-t - ' OCOZPNB " ¿5 ,S f \\Tíß\bcocn3 “'"I \\g//\bC0CH3 ----> f i* * 3 o' “Y COOCH3 _ COOCH 4 3 1,4 q 4AFvinylti0-(l,2-diacet0ximetyl)-3-(l-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl)-l-(metoxikarbonyl-2-metyl-1-propenyl)-azeti~ ain-z-on i lzo m1 aiklormetan kyldes till -7a°c. ozon i syre genomblåstes tills en blåfärgning uppträdde. Lösningen ska- kades med vattenhaltig Na2S2O5-lösning och torkades över Na2SO4. vid indunstning erhölls 0,8 g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgellß- 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)- -azetidin-2-on. oco PNB 0C02PNB 2 .
S S __]/ YOCOCHE; *OCOCH N o ----~> o 3 ___ 1 __ N ' i o Ü/o - o” N; COOCH3 0,800 g 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-l~metoxioxalyl~azetidin-2-on löstes i 50 ml metanol och nâgra få g silikagel tillsattes. Blandningen fick stå i 60 minuter vid rumstemperatur, det olösliga materialet av- 449 489 17 filtrerades och filtratet gav efter indunstning 0,300 g av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 17. 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-1- ~(l-acetoximetyloxikarbonyl-1-hydroximetyl)-azetidin-2-on.
OCO PNB OCO PNB 2 2 S s I) WA ococ1i3 \[(\°C°CH3 - ---> -Nx ° N CÅ 04- > 'o ' 'V i coocn2ococ1¶3 0,5 g 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl)-l-(l-acetoximetyloxikarbonyl-l-hydroximetyl)-azetidin- -2-on och 0,5 g acetoximetylglyoxylat i 30 ml bensen hölls vid återflöde tills reaktionen var avslutad (2 timmar). Den erhållna i rubriken angivna föreningen kunde användas för nästa steg utan ytterligare rening.
Exemgel 18. 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)- -1-(1-acetoximetyloxikarbonyl-l-klormetyl)-azetidin-2-on.
OCO PNB OCO PNB '~ 2 z s V S \r(\ .0cocx13 fií \g/\0cocr13 o *__Ü O/f-'Nïffll 0 *Nr-cl COOCHZOCOCH3 _ COOCHZOCOCH3 0,35 g 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl)~l-(l-acetoximetyloxikarbonyl-1-hydroximetyl)-azetidin- -2-on löstes i 10 ml vattenfri tetrahydrofuran vid 0°C. l,l ekvivalenter pyridin och l,l ekvivalenter tionylklorid tillsattes. Blandningen omrördes i 10 minuter. Fällningen filtrerades och filtratet gav efter indunstning den i rubri- ken angivna föreningen i kvantitativt utbyte. Den råa pro- dukten användes som sådan för nästa steg. 449 489 l8 Exemgel 19. 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-l- -(l-acetoximetyloxikarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl)- -azetidin-2-on.
I Ann nun ecozpszs S “"“2'*“” s- \\í/^\ococn3 f' \\¶/^\ococH 0 N 1 N /PPh of* w* 0 ß coocu2ococn3 coocn2ococH3 0,400 g 4ß-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-l-(l-acetoximetyloxikarbony1-l-klormetyl)-azetidin- -2-on löstes i 20 ml av en 1:1-blandning av tetrahydrofuran och dioxan. 2 ekvivalenter trifenylfosfín och l,l ekvivalen- ter pyridin tillsattes och blandningen omrördes över natten vid SOOC. Den i rubriken angivna föreningen renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med 70:30 diklormetan-etylacetat. 0,280 g av fosforanen erhölls.
Exemgel 20. (5R)-acetoximetyl-6-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-2- -acetoximetyl-2-penem-3-karboxylat. ocozvnß oc0zPNB S __ S\ \ \*E/^\ococn3" ”/L:í:jf' I ococn3__ . -----+ _ N /PP-h ' N 0/ \T' 3 . 0 coocH2ococu3 C00CH2ococH3 0,210 g 40-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-l-(l-acetoximetyloxikarbonyl-l-trifenylfosforanyli- denmetyl)-azetidin-2Äon löstes i 7 ml toluen och lösningen hölls 2 timmar vid återflöde. Genom rening med hjälp av kort tids kolonnkromatografi, varvid man eluerade med 95:5 diklor- metan-etylacetat, erhölls 0,050 g av den i rubriken angivna föreningen. 449 489 19 Exemgel Zl. (5R)-acetoximetyl-6-(l-hydroxietyl)-2-acetoximetyl-2-penem-3- -karboxylat. oco ZPNB OH- _ 3 ,,J\\ /,S ~ ococn ""¶ I øco@u3 ________? I \H/^\\ 3 N r/ N \ o coocn2ococH3 0* CÛÛCHZOCOCH3 0,060 g 5R-acetoximetyl-6-(1-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)- -2-acetoximetyl-2-penem-3-karboxylat hälldes i en blandning av vatten, etanol och KZHPO4 och hydrogenolyserades med 10 % Pd/C. En hastig rening genom kolonnkromatografi på silikagel gav 0,015 g av den i rubriken angivna föreningen.
Vid arbete pà samma sätt som i de föregående exemplen, varvid man dock använde 5-metyl-2-tiol-1,3,4-tiadíazol, 5-tio1-l,2,3- -triazol eller tíolpyrazín i stället för'l-metyl-5-tioltetra- zol, erhölls (SR)-6-(l'-hydroxietyl)-2-/(5"-metyl-1",3",4"- -tiadiazol-2"-yl)-tíometyl/-2-penem-3-karboxylsyra, (5R)-6- -(l'-hydroxíetyl)-2-/(l“,2“,3"~triazol-5"-yl)-tiometyl/-2- -penem-3-karboxylsyra och (5R)~6-(1'-hydroxietyl)-2-(pyrazi- nyl)-tiometyl-2-penem-3-karboxylsyra. 449 489 Exemgel 22. 4ß-(l-hydroximetyl)-vinyltio-Baf(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-1-(l-metoxikarbonyl-2fmetyl-2-propenyl)-azetidin-2- -on-S-oxid. Reaktion (2) - (3). o OCOZPNB o - co2PNB u f H 5 \ou _\. /Sq/ ,_\ f | an. - x -a i áP-Nflx _ /i-N O \“ _ CH O X \ H C00 3 H coocn 3 En lösning av 2,6 g metyl-6-(1-p-nitrobensyloxikarbonyl-oxi- etyl)-3-penicillinat-S-oxid och 8 ml propargylalkohol i 20 ml toluen återflödesupphettades under kväve i 40 timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet renades den infângade förening- en genom silikagelkolonnkromatografi, eluering med (9:l) diklormetan-etylacetat, vilket gav 2,0 g av föreningen i rubriken. ' ExemEel23. 46-(l-hydroximetyl)-vinyltio-3af(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-lfpropenyl)-azetidin-2- -on-S-oxid. Reaktion (3) - (4). oco PNB ^ 0 2 Q oco2PNB H I~~ w /I\_ S \ ~- | - Y J I 1 ---à I ,____N 0/ . . o / H COOCH3 coocfl 3 2,0 g 4B-(l-hydroximetyl)-vinyltio-3ar(l-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl)-l-(l~metoxikarbonyl-2-metyl-2-propenyl)- azetidin-2-on-S-oxid, löst i 50 ml diklormetan lämnades vid rumstemperatur i närvaro av nâgra få droppar trietylamin i 12 É timmar. Efter avdunsning av lösningsmedlet utvanns den rena föreningen i rubriken i kvantitativt utbyte. 449 489 21 ExemEel 4ß-(l-brommetyl)-vinyltio-3a-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-l-(l~metoxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azetidin- -2-on. Reaktion (4) - (5).
OCOZPNB R I ~ 050 PNB ,L_ ,,s5~\//*son /l_ 2 -. '_ || ~_ fas \[(\ Br d9”“" .T,f- _ oå“““'N-\f¿¿- __ COOCH3 COOCH3 2,0 g av den förening som framställdes i exempel 66 löstes i 50 ml dimetylformamid. Efter kylning vid -2000 tillsattes 0,7 ml pyridin och 3.2 ml PBr3 och reaktionsblandningen hölls un- der omröring i 15 minuter. Etylacetat sattes till blandningen och den organiska fasen skakades med en NaHCO3-mättad lösning, tvättades med vatten och torkades slutligen över Na2SO4.
Efter avdunsning av lösningsmedlet erhölls 1,7 g av den rena föreningen i rubriken.
ExemEel _ 25 - 4B-[l*(5-metyl-l~3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-vinyltio-3a- ' (1-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-l-(l-metoxikarbonyl-2- ä -metyl-l-propenyh -azetidin-2-on .
! OCOZPNB . OCOZPNB l_-]n I 1 I 1 CH 3 /~--..._J”'SY\B“~' )"“~~_\/“”S\\1^ S i . *f J* N Y* ”_ NY” 0 COOCH3 coocH3 1,8 g av den förening som framställdes i exempel 67 löstes i ; ,30 ml tetrahydrofuran. Den resulterande lösningen kyldes vid { o°c; 1,1 g s-mecyl-1,3,4-tiadiazo1~2-fiol-natriumsalt tiil- E sattes och blandningen hölls under omröring i 4 timmar. Efteri filtrering av de olösliga substanserna utspäddes den kvarva- i 1 l rande lösningen med etylacetat, tvättades med vatten, torka- 449 489 22 des över Na2SO4 och indunstades: 2 g av föreningen i rubriken erhölls.
Exempel 26. _ 4ß-[l-(l,2,3-triazol-5-yl)-tiometyl]-vinyltio-3ur(l-p-nitro- bensyloxikarbonyloxietyl)-l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-l- pšopenyl)-azetidin-2-øn. ÛCOZPNB t S I OCOZPNB I šq }._____T/ Br /øs ïl/\S;Q1Å --> i H k - //°_ N\æ~ ' o 3 coocn O COOCH 3 Utgående från 2,5 g av den förening som framställdes i exem- pel 67 och med samma förfarande som i exempel 68 men med an- vändning av 1,2,3-triazol-5-tiolnatriumsalt, erhölls 2,2 g av föreningen i rubriken.
Exempel 27. 4B-[l-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)]~tioacetyltio~3ur(l-p- nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-l-metoxi-oxaloyl-azetidin-2-on. _OCO2PNB r_fi ?CO2PNB S I N - | ' \ f\ 1 S S \ I' /~_'. w S S,\ Jay-K *ß Wu .f-K s '* CH N I L_N o/' Ü/f oó/ \|//'° COOCH3 _ COOQH3 2 g av den förening som framställdes 1 exempel 68 löstes i 250 ml diklormetan och kyldes vid -78°C. Ett flöde av ozonisef rat syre bubblades igenom lösningen tills en blå färg erhölls* som resultat. Några få droppar P(0CH3)3 sattes till lösningen och temperaturen för blandningen höjdes till rumstemperatur.
Blandningen indunstades vilket gav 1,5 g av föreningen i rubriken. 449 489 ExemE el 28 . 4B-[l-(l,2,3-triazol-5-yl)]-tioacetyltio-3a-(l-p-nitrobensyl- oxikarbonyloxietyl)-l-metoxi-oxaloyl-azetidin-2-on.
Reaktion (12) - (13). oco PNB *P1 °C°2PNB Ä__\ ¿S\ïi/\s/h\ïp ' /tnx 95. \ L] Ûf/“NY/L "ö «f"“\~.=<> Utgående från 1,6 g av den förening som framställdes i exempel 25 och med samma förfarande som i exempel 27 erhölls l,l g av föreningen i rubriken. I Exemgel 29. 4ß-Il-(5-metyl-1,3,4~tiadiazol-2-yl)]-tioacetyltio-3a-(l-p- nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-azetidin-2-on.
Reaktion (13) - (14).
, Iocozprqß lïl- ti! ocozPNß N__N L »S .regim L. S ll i J O 3 __? \l/\S s CHB- N _* o O' \1::.O COOCH J_N O *H 3 1,5 g av den förening som framställdes i exempel 27 löstes i lzl-blandning av metanol och etylacetat. Några få gram silika- gel tillsattes och blandningen hölls vid rumstemperatur vid kraftig omröring. Efter filtrering av silikagelet indunstades filtratet vilket gav en olja som kromatograferades på silika-_ gel med diklormetan:etylacetat (8:2), vilket gav 0,9 g av den rena föreningen i rubriken. 449 489 ExemEel3Û-_ 4ß-[l-(l,2,3-triazol-5-yl)]-tioacetyltio-3a-(l-p-nitrobensyl- qxikarbonyloxietyl)-azetidin-2-on. Reaktion (13) - (l4).
OCO PNB ___ 2 -___ /L få sl /ï ÉCOZPNB I” ' \\____f F ~\“~ ßsmís Z\N”N __§ ° å* 1 0 »Ä 0 \-O / \ _ Ü- O H -COOCH3 Utgående från l,l g av den förening som framställdes i exem- pel 28 och med samma förfarande som i exempel 29 erhölls 0,6 g av föreningen i rubriken.
Exem2el3l. 4ß-[l-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)]-tioacetyltio-3a-(l-p- nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-l-(l-acetonyloxikarbOnyl~lf gzdroximetyl)acetidin-2-on. Reaktion (14) - (15).
N-N OCOZPNB J. . EC ZPNB lik Å _" - 5'7|/\S \S/\CH .x-ï/as S S C33 o 1 Ef - N å; / \ - // 0 »FCH 0 H - COOCHZCOCHB 0,9 g_av den förening som framställdes i exempel29 löstes 1 40 ml bensen; 0,6 g acetonylglyoxylat tillsattes och den resul- terande lösningen âterflödades i 3 timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet användes den råa oljan för följande steg utan vidare rening.
Exemgel 32. g 4ß-[l-(l,2,3-triazol-5-yl)]-tioacetyltio-3a~(l-p-nitrobensyl-_ oxikarbonyloxietyl)-1-(l-acetonyloxikarbonyl-l-hydroximetyl)- azetidin-2-on. Reaktion (14) - (15) 449 489 25 OCOZPNB . - à i: ° H ° H 0 \\1w~oH I COOCH2COCH3 Utgående från 0,6 g av den förening som framställdes i exempel 30och med_samma förfarande som i exempel3l erhölls 0f7-g av föreningen i rubriken.
ExemBel33. 4B-[l-(5-metyl~l,3,4-tiadiazol-2-yl)]-tioacetyltio-3d-(l-p- nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-l-(l-acetonyloxikarbonyl-l- klorometyl)-azetidin-2-on. Reaktion (15) - (l6).
OCOZPNB TCOZPNB ñq-N _ - \ /\ / \ fJ\ \ \,_______I ' ' o 3 o --> N f* N //"_' 0 NW OH _ O \|-~ (31 coocn2cocH3 C00CH2C0CH3 Den råa olja som erhölls i exempel 31_löstes i vattenfri tetrahydrofuran (30 ml) och kyldes vid 0°C. Ekvimolära mäng- der av pyridin och tionylklorid sattes till lösningen tills utgângsmaterialet försvann. Efter filtrering av det olösliga materialet användes filtratet omedelbart för nästa steg.
ExemEel34" 45-[l~(l,2,3-triazol-5-yl)]~tioacetyltio-3a-(l-p-nitrobensyl- oxikarbonyloxietyl)-l-(l-acetonyloxikarbonyl-l-klorometyl)- azetidin-2-on. Reaktion (15) - (16).
J AW. fw". ~__\ \/\ S »IIIN \\\ Síïfl O 449 489 26 -- oc ocozpns N o2PNB I J p i? *r 4S\,|/\s “IJ \\ sfs NfN n* O H a-m i, Q/r__'\@ÛH I /r_fN COOCHZCOCH3 \ C OöçH2COCH3 Utgående från 0,7 g av den förening som framställdes i exempel 32_ech med samma förfarande som beskrevs i exempel 31 erhölls det råa klorderivatet. Produkten användes för nästa steg utan ytterligare rening.
ExemEel_35. _ 4ß-[l-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)]-tioacetyltio-3ar(l-p- nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-l-(l-acetonyloxikarbonyl-l- trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin-2-on. Reaktion (16)-(ll).
OCO PNB "_" 2 w s W Ä i i 1 -_~. \ /\ \-CH \ sf S \ 3 \,~\ l/ S / N ï""9 / N 0/' \fCl . 0' \,æm5 I i l coocu coca 2 3 coocH2cocH3 oco2PN5 Den råa produkt som erhölls i exempel 33 löstes i 20 ml tetra- hydrofuran; 700 mg trifenylfosfin och 0,35 ml pyridin tillsat- tes och den resulterande lösningen värmdes under kväve vid 70°C under nâgra få timmar. Fosforanen i rubriken renades på silikagel genom eluering med diklormetan:etylacetat (lzl).
Man erhöll 0,6 g av föreningen i rubriken.
Exemgel 36. _ 4ß-[l-(l,2,3-triazol-5-yl)]~tioacetyltio-3a-(l-p-nitrobensyl- oxikarbonyloxietyl)-1-(l-acetonyloxikarbonyloxietyl-l-trifeny1- fosforanylidenmetyl)-azetidin-2-on. Reaktion (16) - (17). ä OCO2PNB N"“' N i ïJ. 449 489 27 Jocozpnß jcozeus ' _ "\_ S /\S /\ N N \\ S /\S N *N “ \xl l \ 71 I 0 I 1.: 0 H /, N “ --9 ¿Å___N o \\«c1 o \Iá 92113 COOCHZCOCHB COOCHZCOCH3 Utgående från det råa klorderivat som erhölls i exempel 34 och med samma förfarande som âskâdliggjordes i exempel 35 erhölls 0,É5 g av föreningen i rubriken.
Exemgel 37. _ (SR)-acetonyl-2-[(S-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-6a- (l~p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-2-penem-3-karboxylat.
Reaktion (ll) - (1). i F Sw S slcflj 3 ' COQCH2C0CH OCOZPNB 3 COOCHZCOCH3 0,6 g av den förening som framställdes i exempel 35 löstes 1 50 ml toluen och âterflödades under kväve i tre timmar. Före- ningen i rubriken renades genom kort kolonnkromatografi på silikagel under eluering med diklormetanzetylacetat (8:2).
Man erhöll 0,25 g av föreningen i rubriken.
I.R.: 1795, 1750, 1720.
Exempel 38.
(SR)-acetonyl-2-[(l,2,3-triazol-5-yl)-tiometyl]-6or(l-p- nitrobensvloxikarbonyloxietyl)-2:penem-3-karboxylat.
Reaktion (ll) - (1). 449 489 28 7 o \; PPh l 3 f coocnzcocn coocnzcocaa _ 3 Utgående från 0,45 g av den förening som framställdes i exem- pel 36ocn'med samma förfarande som visades i exempel37 'er- hölls 0,180 g av föreningen i rubriken.
I.R.: 1795, 1750, 1720.
Exemgel 39. _ (5R)-acetonyl-2-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-6a- (l-hydroxietyl)-2-penem-3-karboxylat. Reaktion (l).
OCO 2PNs_ ' fr* I ' O” N -N l I' .,\ . S\/*S/\S “Cris \\\ pßsï/“SLSÅCHB I___N_:IL __* /GÅ / ~ _/ 0 Cwcflzcocfis 0 coocnzcocxx s s 3 0,450 g av den förening som framställdes i exempel37 löstes i 25 ml acetonitril innehållande nâgra få droppar etanol och hydrerades över 10% Pd på kol (400 mg). Katalysatorn avlägsna- des genom filtrering och filtratet kromatograferades pâ sili- kagel under eluering med diklormetan:etylacetat (7:3), vilket gav 0,18 g av föreningen i rubriken.
I.R.: 3605, 1795, l745, 1720.
Exemgel 40.
(SR)-acetonyl-2-[(l,2,3-triazol-5-yl)-tiometyl]-6a-(l-hydroxi- etyl)-2-penem-3-karbošylat. Reaktion (1). 449 489 29 *_ on - jcozvuß . i B /L _ »s \/\ S If' *X As g \S IV /J____N 1! H --9 ~' ____n - | H / coocnzcocnj _ 077* \ “ COOCHZCOCH3 l o Utgående frân 0,380 g av den förening som framställdes i exempel384~öch med samma förfarande scm i exempel 39 erhölls 0,12 g av föreningen i rubriken.
I.R.: 3610, 1795, 1750, 1720.
Exemgel 4l¿ (SR)-2[(5-metyl-1,3,4~tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-6d-(l-hydroxi- etyl)-2-penem-3-karboxylsyra. Reaktion (1).
/ --\ COOCH2COCH3 .O COOH En lösning av 0,200 g av den förening som framställdes i exem- pel 39 i acetonitril (30 ml) innehållande nâgra få droppar vatten kylaes vid o°c; s m1 av en 0,1 N Nam-lösning till- sattes under kväve och lösningen cmrördes i 10 minuter. Den alkaliska blandningen extraherades tvâ gånger med metylen- klorid, surgjordes med en 10% citronsyravattenlösning och extraherades återigen tvâ gånger med metylenklorid. De före- nade organsika faserna torkades över Na2SO4 och indunstades vilket gav 0,110 g av föreningen i rubriken.
I.R.: 3500, 1795, 1665.
Exemgel 42.
(SR)-2-[(l,2,3-triazol-5-yl)-tiometyl]-6a-(l-hydroxietyl)-2- Benem-3-karboxylsvra. Reaktion (1). 449 489 30 CH OH N I - fä J Ü .' AK ß' s\/\S/ IÄÄ x* /s\ßs E, \_ I -_à .1 . ! / N / coon 0 'coocflzcocu3 o Utgående från 0,25 g av den förening som framställdes i._ exempel 4Û och med samma förfarande som visades i exempel 41 erhölls 0,135 g av föreningen i rubriken.
I.R.: 3480, 1795, 1660.
Exemgel 43. 46-(l-karbamoyloximetyl)-vinyltio-3o-(l-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl)~l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl)- azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (4) - (5).
' OCOZPNB O - ' OQO PNB \“~ \ ou ___) J ficouaz / v 3 coocn3 2,2 g av den förening som framställdes i exempel 23 löstes i 30 ml acetonitril och kyldes vid OOC. Därefter tillsattes 2 0,8 ml klorsulfonylisocyanat under kväve och blandningen om- rördes i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes ned i en mättad NaHC03-lösning, omrördes under några få minuter och extraherades därefter med etylacetat. Efter torkning över Na2S04 gav avdunstning av lösningsmedlet 1,5 g av föreningen i rubriken. 449 489 Exempel 44. 4ß-(l-karbamoyloximetyl)-vinyltio-3a-(l-p-nitrofensyloxi- karbonyloxietyl)-l-(l-metoxikarbonyl-2-mety1-lfproenyl)- azetidin-Zfon. Reaktion (4) - (l2).
OCOZPNB ? OCO2PNB L 1 . ~_~ 4øgS\\1//-OCONH2 ~\_ ¿S\\{/^\ QCQNHñ ~ ä \ ___» l /i l .
O \ o \ coocn coocx3 3 Utgående från l,7 g av den förening som framställdes i exempel 43 och med samma förfarande som i exempel 24 erhölls 1,4 g av föreningen i rubriken.
ExemQel_45, 4ß-(1-karbamoyloxi)-acetyltio-3a-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-l-metoxioxaloyl-azetidin-2-on. Reaktion (12) ~ (13). ocozpue l3?°2PNB _ J'~ _ ' - 'I \_ ocoNH . \ s \/ ocomzz .___/Å 2 L " .--+ Å o ' \“<;__ 07%; \T::0 0 coocn 3 coocn Utgående från 2,2 g av den förening som framställdes i exempel 44 och med samma förfarande som åskådliggjordes i exempel 27 erhölls 1,4 g av föreningen i rubriken.
Exemgel 45- 4ß-(l-karbamoyloxi)-acetyltio-3a-(1-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-azetidin-2-on. Reaktion (13) - (14). 449 489 OCÛ2PNB OCO2PNB »_ (__-T //_-“\ 0 H CCO CH3 Utgående från 1,4 g av den förening som framställdes i exempel 45 och med samma förfarande som visades i exempel 29 erhölls 0,9 g av föreningen i rubriken.
Exemgel 47. 46-(l-karbamoyloxi)-acetyltio-3a~(l-p-nitrobensylóxikarbonyl~ oxietyl)-l(l-acetonyloxikarbonyl-l-hydroximetyl)-azetidin-2- :gg¿ Reaktion (14) - (15). ocozPms cozmß \ O L N äwflfl 49 \\H 0 C0OCH2COCH3 O Utgående från 0,9 g av den förening søm framställdes i exem- pel 46 och 0,6 g acetonylglyoxylat och med samma förfarande som i exempel 31 erhölls den råa karbinolamiden.
Exemgel åå- 4B-(l-karbamoyloxi)-ace;yltio-3u-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-1-(l-acetonyloxikarbonyl-l-klorometyl)~azetidin-2- :2g¿ Reaktion (15) - (16). /ß Sfißocomaz . o , _ ' s _ acomr JK 5 fi|/\ocom¶2 X jS\/\ u o 449 489 33 ocozpma ~ ' - /IOCOZPNB \ s ' S \ Axïß SW QCONf-lz - _ OCONIÉ: o 7 ] ß o __'N '/___N\ 0/ \,~» on _ o IW c1 coocazcoca3 ~ C°°CH2°°CH3 Utgående från den råa produkt som erhölls i exempel47 och med samma förfarande som i exempel33 erhölls det råa klor- derivatetl' ExemEel êfi. 45-(l-karbamoyloxi)-acetyltio-3a-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl- oxietyl)-l-(l-acetonyloxikarbonyl-l-trifenylfosforanyliden-_ metyl~l)~azetidin-2-on. Reaktion (16) - (ll). ocozpnn 9002M11; t ' /X o\1 x _ S foconnz __ j; s\"/\oc *H2 - f I I o o __N N --> l._.._ / f/ o/ wfcl 0 \I=1>Pn3 COOCHZCOCH3 COOCHZCOCHS Utgående från den råa produkt som erhölls i exempel48 och med samma förfarande som i exempel 35 erhölls 0,40 g av fos- foranen.
Ešemgel 5Û; (SR)-acetonyl-2-karbamgyloximetyl-6a-(l-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl)-2-penem-3~karboxylat. Reaktion (ll) - (l). ' co P ocozpma 2 NB /L /._ S /\ocomz2 \_ J;ø5 \7(f\\OC0NH2 ~.____T/3 \\ ___.- O -ê | // N á N COOCHZCOf-'H ä 0 \\= Ppha O 3 i coocn coca 2 3 _ I i 449 489 Utgående från 0,4 g av den förening som framställdes i exempel 49 och med samma förfarande som i exempel 3% erhölls 0,11 q av föreningen i rubriken.
Exempel 5ln (SR)-acetonyl-2-karbamoyloximety1-6a-(1-hydroxietyl)-2- -penem-3-karboxxlat. Reaktion (1). ooo PNB f OH 2 »k - /'~._ g S\]/\ oconná \_ 1 \ I | I N ;__N i f/ ø f* coocazcodu 0 coocH2cocH3 Utgående från 0,35 g av den förening som framställdes i exempel 59 och med samma förfarande som i exempel39 erhölls 0,11 g av föreningen i rubriken.
Exempel 52.
(SR)-2(karbamoyloximetyl)-6ar(l-hydroxietyl)-2-penem-3- karboxylsyra. Reaktion (1). i /S.\”/\ocoNH2 W V ocomz: N '_'_> /L- -ff \ N 0 I coocu2coc1a3 cf/ COOH Utgående från 0,ll g av den förening som framställdes i exempá 51 och med samma förfarande som i exempel 41 erhölls 0,060 g av föreningen i rubriken.
I.R.: 3400-3500, 1795, 1700-1650. 449 489 35 ExemEel53- (a) 4B-acetylglykolyltio-3a-[l-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-l-[l-acetonyloxikarbonyl-l-hydroximetyl]-azetidin~2- gg; Reaktion (14) - (15). oco2PNB -_jC02PNB I ,. S --%_ ,¿as\ïf/”f\.oCoCH3 *\“/”«\\ococH3 . _ O o /____N r--N NJ OH / \\ o H 0 4 coocn2cocn3 En lösning av 1,04 g 4ß-acetylglykolyltio-3a-[l-p-nitrobenyl- oxikarbonyloxietyl]~azetidin-2-on, framställd enligt exempel 16, och 1,8 g acetonylglyoxylat i 20 ml bensen âterflödades i 4 timmar. Avdunstning av lösningsmedlet gav den råa före- ningen i rubriken vilken användes för det följande steget utan ytterligare rening. (b) 45-acetylglycolyltio-3ar[l-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-l-[l-acetonyloxikarbonyl-1-klorometyl]-azetidin-2-on.
Reaktion (15) - (16).
FCOZPNB ' - ïC°2PNB ._.,l ' I -ï 'al A lí_____f¿âsïi/\ 1, ÖCOCH3 - \ 0 --> 0 ó7""'N ffflofl Ö' N ~J“C1 o \Ä 0 \1 cøocH2cocn3 . ' - C00cH2cocH3 Den råa karbinolamid som erhölls från steg (a) löstes i 20 ml! vattenfri tetrahydrofuran och kyldes vid OOC. Ekvimolära mängf der pyridin och tionylklorid tillsattes tills allt utgângs- ; material försvann. Fällningen filtrerades; indunstning av å filtratet gav den råa föreningen i rubriken som användes för 4 449 489 36 det följande steget utan ytterligare rening. (c) 4B-acetylglykolyltio-3a-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxif etyl)-1-Lacetonyloxikarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl]- azetidin~2-on. Reaktion (l6) - (ll). oco2PNB , l °C°2PNB - 'I 'Ö ísï 2 S-\\,,f\\ ' lr/”\\ococH3 ll ococH3 _ O _ ' O I :à .á N . . 6/ N\\r,HCl Q- \T=PPh3 I coocH2cocH3 coocn cocn 2 3 Det råa klorderivatet löses i 100 ml metylenklorid; 1,5 g trifenylfosfin och 10 g silikagel tillsattes och lösningsmed- let avdunstades under vakuum. Det fasta materialet lämnades över natten vid rumstemperatur, hälldes ned i en kolonnkroma- tograf och eluerades med l:l metylenetylacetat, vilket gav 1,5 g av föreningen i rubriken. (d) (SR)-acetonyl-6a-[l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl]-2- acetoximetyl-2-penem-3-karbogylat. Reaktion (ll) ~ (l). ocozpus ' -_ïco2PNn É ococfls ”zírß S ï \ococn3 ' ____9 / N coocfl cocn 0 . 2 3 coocH2cocn3 1,5 g 4ß-acetylglykolti0-3-Il-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-l-[acetonyloxikarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl]- -azetidin-2-on löstes i 50 ml toluen och âterflödades i tre timmar. Avdunstning av lösningsmedlet gav en olja som renades: genom kort kolonnkromatografi på silikagel med eluering med 449 489 37 (9:l) diklormetan-etylacetat. Man erhöll 0,51 g av föreningen i rubriken Erytrq PM (CDC13): 1,45 (0,0 = 5,5 Hz, 311, 0513011) 2,07 (s, 311, ococH3) 2,15 (s, 311, 000513) 4,02 (00, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H,1z-s) 31,73 (s, 211, ggzoo) 5,0 - 5,11 (m, lmçío) 5,12, 5,20 (00, J = 15,5 Hz, zu, _c_11__,ooo) 5,22 (s, 211, ægizph) 7,4 - 3,5 (m, 411, 3110102) 111 (c11c13) 1725'cm“1 C=0 omättade estrar, ketoner, 1750 sm* c=o estfaf 1800 sm* C=0 ß-lsktam Treo 1=1v1R (CDC13)= 1,45 (<1, J = 5,0 Hz, an, 930m 2,08 (s, 311, 60033) 2,19 (s, an, ooc_1_13) 's,ss(<1<1,.1 = 2,0, 7,0 Hz, 111,1¿-_s_> 4,77 (s, 211, 93,00) 5,0 - 5,4 (m, 111, gg) 5,1s,s,42(0,.1 = 15,0 Hz, c_u_2000) 5,25 (s, 211, 9112101) 5,66 (d, J = 2,0 Hz, m, ¿a_-_5_) 7,4 - 0,5 (m, 411, 331102) 449 489 38 m (cHc13) 1725 cm“1 C=0 omättade estrar, ketoner 1150 m* ç=o estrar 1800 cm'1 Ö=0 B-laktam Egemgel 5í¿, (SR)-acetónjl-6a-[l-hydroxietyl]-2-acetoximetyl-2-penem>3- -karboxglat. Reaktion (l).
' H _lïIäPNB #_i -,_ ßs\/\OC0CH3 'i ococa3 1 I; -~> I í- í-\ 2 3 04 "- N coocH2cocH3- o coocfl coca 0,51 g (SR)-acetonyl-6a-[l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl]- -2-acetoximetyl-2-penem-3-karboxylat framställd enligt exem- pel 53 löstes i 60 ml av en (l:l) acetonitril: (95%) etanol- blandning. 0,46 g 10% Pd/C tillsattes och blandningen omrördes under väteatomosfär i en timme. Efter filtrering av katalysa-1 torn indunstades filtratet och föreningen i rubriken renades genom silikagelkolonnkromatografi varvid man eluerade med (8:2) diklormetan-etylacetat, vilket gav 0,20 g ren produkt.
EIXÉZIOW Pam (cøc13) = Trgo Pm (CDC13)= 449 489 1,30 (e, J _= s,s11-.=, 311, gagn) 2,09 (s, 311, 000113) 2,20 (s, 311, mig 3,00 (_00, J = 2,0, 4,011z, 111,1_1_-¿) 4,22 (dq, J = 6,0, 4,011z, 11-1, glom 4,72 (s, 211, gzoo) 5,12, 5,42 (d, J =1s',s11z, 211, ggzooo) 5,58 (d, J = 2,0 Hz, m, H-s) 1,32 (d, J = 6,5 Hz, an, c113c11) 2,10 (s, 311, oooc_11,) 2,20 (s,311,oog11_,) 3,06 (bs, 1.11, gg) I 3,74(0<1, .1 = 2,0, 2,0 Hz, _1011, gi) 4,23 (m, 111, 931011) 'A 0,77 (s, 211, 911,00) 5,12, 5,33 (<1, .1 = 13,0 115211, 9312000) 5,63 (0,0 = 2,0 Hz, m, 11-3) 449 489 40 ExemEel_55 (SR)-2-acetoximetyl-6a~(l-hydroxietyl)-2-penem-3-karboxylat- natriumsalt. Reaktion (l).
OH 1 j” --'-. s 4. S ' \ococn3 'if °C°CH3 N I I N i of - _ - \ ' “ i “~ cooNa COOCHZCOCHB 0,21 g (5R)-acetonyl-6a-[l-hydroxietyl]-2-acetoximetyl-2- penem-3-karboxylat framställd enligt exempel 54 löstes i 20 ml acetonitril och 3 ml vatten. Reaktionsblandningen kyldes vid OOC under kväve och 7,4 ml av en 0,lN Na0H-vattenlösning tillsattes långsamt inom 30 minuter. Efter avdunstning av acetonitril under vakuum extraherades återstoden tvâ gånger med kallt etylacetat. En C18 omvänd faskromatografi (eluering med vatten) av den koncentrerade vattenfasen gav 0,054 g ren förening som anges i rubriken. ål-'lëlfß PMR (Dzmsomxz: 1,34 (d,_ J = 6,3 Hz, an, gflJcx-x) 2,14 (s, aH, ooogrjß) 4,u1 (m, 1H,¿-_s_) 4,22 (m, 1H, çgou) 5,10, 5,44 (a, .J = 14.11 m, zu, 912000) 5,63 (d, J = 1.0 Hz, m, gi) U.V. (etanol 95%): Ånmx 262 nm (E.2000), 308 nm (E.2520) [a]D = 128 (C=0,92, H20) 449 489 41 2529 min (Dzoh 1,31 (d, J = 8,5 Hz, 33, än” 2,19 (s, an, ooogay, 3,92 (du, J =1,s, 7,11 Hz,1H,g-_s_) 4,21, (m, m, ggofl) 5,10, 5,44 (d, J =14¿0 Hz, ZH, CHZOCO) 5,67 (d, J =1.s Hz,,1H, H-s) U.V. (etanol 95%): Åmax 262 nm ( ¿34l0), 308 nm (g;4340) Exemgel 55.
Natrium(5R,6S)-6-[l(R)hydroxietyl]-2-I(l-metyl-l,2,3,4-tetr- azol-5-yl)~tiomefiyl]fßgnem-3-karboxylat.
Utgående från 2,5 g av den förening som framställdes i exem- pel 24 och med samma förfarande som beskrevs i exemplen 25, 22 29, 31, 33, 35, 37 och 39 men med användning av l-metyl- -l,2,3,4-tetrazol-5-tiolnatriumsalt i stället för 5-metyl- -1,3,4-tiadiazol-2-tiolnatriumsalt och behandling av den resulterande föreningen såsom beskrevs i exempel 55 erhölls 0,13 g av föreningen i rubriken. uv (Hào) 315 mn ih max . sam (D20) 6 ppm 1,28 (SH, d, J=6,3 Hz) 3,87 (m, ad, J=1,4 ocn6,3 Hz) 4,10 (an, s) ' 4,19 (m, m) 4,40 (ZH, ABq, J=16,0 Hz, separation av inre linjer= 13 Hz) 5,59 (m, u, J=1.4 Hz)
Claims (4)
1. Förening med den allmänna formeln R"' 5 / cnzz I I I! /""_" \\ 0 CæRIIII vari C5 har §-konfiguration, R"" är väte, lägre alkyl-, 2,2,2- -trikloretyl-, bensyl-, p-nitrobensyl-, p~metoxibensyl-, fenyl-, p-nitrofenyl-, benshydryl-, acetoximetyl-, pivaloyloáimetyl- eller ftalidylgrupp eller en grupp med formeln -?H-OCOOCZHS eller -CH2-NHCOR“"' CH3 vari R"“' är alkyl med l-5 kolatomer, Z är karbamoyloxi, en pyridïniumgrupp eller en grupp med formeln OCOR' eller SR" vari R' är lägre alkyl och R" är en 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2- -yl-, l-metyl-tetrazol-5-yl, l,2{3-tríazol-5-yl- eller pyrazinylgrupp, øch R"' är 1-hydroxietyl, l-(p-nitrobensyloxi~ karbonyloxi)-etyl eller 1-(dimetyl-tert.-butylsilyloxi)-etyl eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att R"' är l-hydroxietyl.
3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av (SR)-2-acetoximetyl-6-(1'-hydroxietyl)-2-penem-3-karboxylsyra, (5R)~6-/1'-hydroxiety§F2-Û1“-metyl-l"-H-tetrazol-5"-yl)-tio- metyl]-2-penem-3-karboxylsyra, (SR)-6-X1'-hydroxietylf-2-[T5"-metyl-1",3“,4"-tiadiazol-2"-yl)- -tiometyl7-2-penem-3-karboxylsyra, i) 449 489 43 (SR)-6[1'-hydroxíety§L27fl',2",3"-triazol-5"-yl)~tiometyl7-2- -penem-3-karboxylsyra, (SR)-6-11'-hydroxiety§Ä21[byrazinyl)-tiometyl7-2-penem-3-karb- oxylsyra.
4. Förening med den allmänna formeln RI I I 5 S / L N \\ O J Cæ HN vari C5 har R-konfiguration, R"" är väte, lägre alkyl-, 2,2,2- -trikloretyl-, bensyl-, p-nitrobensyl-, p-metoxibensyl-, fenyl-, p-nitrofenyl-, benshydryl-, acetoximetyl-, pivaloyloximetyl- eller ftalidylgrupp eller en grupp med formeln -CH-OCOOCZHS eller -CH2-NHC0R"“' 'aa vari R""' är alkyl med 1-5 kolatomer, Z är karbamoyloxí, en pyridiniumgrupp eller en grupp med formeln OCOR' eller SR" vari R' är lägre alkyl och R" är en 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2- -yl-, l-metyl-tetrazol-5-yl, l,2,3-triazol-5-yl- eller pyrazínylgrupp, och R"' är l-hydroxietyl, l-(p-nitrobensyloxi- karbonyloxi)-etyl eller l-(dímetyl-tert.-butylsilyloxi)-etyl eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav för användning i farmaceutiska kompositioner i blandning med ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel eller bärare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8001424L SE8001424L (sv) | 1980-08-25 |
| SE449489B true SE449489B (sv) | 1987-05-04 |
Family
ID=26270697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8001424A SE449489B (sv) | 1979-02-24 | 1980-02-22 | Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitet |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368506B (sv) |
| AU (1) | AU535080B2 (sv) |
| CA (2) | CA1154010A (sv) |
| CH (2) | CH654831A5 (sv) |
| CS (1) | CS226010B2 (sv) |
| DE (1) | DE3006273A1 (sv) |
| DK (1) | DK159448C (sv) |
| ES (2) | ES8200685A1 (sv) |
| FI (1) | FI75163C (sv) |
| FR (1) | FR2449690B1 (sv) |
| GB (1) | GB2043639B (sv) |
| GR (1) | GR73623B (sv) |
| HK (1) | HK74487A (sv) |
| HU (1) | HU182664B (sv) |
| IE (1) | IE49407B1 (sv) |
| IT (1) | IT1193922B (sv) |
| LU (1) | LU82192A1 (sv) |
| NL (1) | NL192265C (sv) |
| NO (1) | NO161000C (sv) |
| NZ (1) | NZ192949A (sv) |
| PT (1) | PT70849A (sv) |
| SE (1) | SE449489B (sv) |
| UA (1) | UA6041A1 (sv) |
| YU (1) | YU42964B (sv) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| EP0070204B1 (en) * | 1981-07-15 | 1987-11-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| DE3372968D1 (en) * | 1982-11-16 | 1987-09-17 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| DE3882730D1 (de) * | 1987-02-11 | 1993-09-09 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren. |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| EP0966471B1 (en) | 1997-12-29 | 2002-06-12 | Research Corporation Technologies, Inc | 2-beta-substituted-6-alkylidene penicillanic acid derivatives as beta-lactamase inhibitors |
| US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| US6720445B2 (en) * | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
| JP2005502687A (ja) | 2001-07-24 | 2005-01-27 | アラムクス エルエルシー | β−ラクタマーゼ阻害剤としての７−アルキリデン−３−置換型−３−セフェム−４−カルボキシラート |
| JP2005525399A (ja) | 2002-04-04 | 2005-08-25 | アラムクス エルエルシー | セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (sv) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| EP0000636A1 (en) * | 1977-07-13 | 1979-02-07 | Glaxo Group Limited | Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| EP0003415A3 (en) * | 1978-01-20 | 1979-08-22 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
-
1980
- 1980-02-19 IT IT20021/80A patent/IT1193922B/it active
- 1980-02-19 AT AT0091980A patent/AT368506B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 GR GR61228A patent/GR73623B/el unknown
- 1980-02-19 FI FI800493A patent/FI75163C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 GB GB8005476A patent/GB2043639B/en not_active Expired
- 1980-02-19 NL NL8001012A patent/NL192265C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 AU AU55670/80A patent/AU535080B2/en not_active Ceased
- 1980-02-20 CA CA000346011A patent/CA1154010A/en not_active Expired
- 1980-02-20 DE DE19803006273 patent/DE3006273A1/de active Granted
- 1980-02-20 YU YU461/80A patent/YU42964B/xx unknown
- 1980-02-20 PT PT70849A patent/PT70849A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 IE IE338/80A patent/IE49407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH2794/84A patent/CH654831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH1400/80A patent/CH651570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 CS CS801241A patent/CS226010B2/cs unknown
- 1980-02-22 UA UA2886007A patent/UA6041A1/uk unknown
- 1980-02-22 HU HU80420A patent/HU182664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 NO NO800501A patent/NO161000C/no unknown
- 1980-02-22 FR FR8003938A patent/FR2449690B1/fr not_active Expired
- 1980-02-22 SE SE8001424A patent/SE449489B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 LU LU82192A patent/LU82192A1/fr unknown
- 1980-02-22 DK DK077580A patent/DK159448C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 NZ NZ192949A patent/NZ192949A/en unknown
- 1980-02-23 ES ES488886A patent/ES8200685A1/es not_active Expired
- 1980-10-16 ES ES495977A patent/ES495977A0/es active Granted
-
1986
- 1986-01-14 CA CA000499579A patent/CA1212665B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 HK HK744/87A patent/HK74487A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE449489B (sv) | Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitet | |
| FI83521C (sv) | Förfarande för framställning av penemer | |
| US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| HU189559B (en) | Process for preparing 2-penem compounds | |
| US4446146A (en) | β-Lactam containing compounds, their preparation and use | |
| US4584133A (en) | Process for the production of penems | |
| US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| US4237051A (en) | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams | |
| US4267177A (en) | β-Lactam anti-bacterials, compositions containing them, a process for their preparation, and methods of use thereof | |
| FI95256B (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-substituerade-3-karboxikarbapenemer | |
| US4347355A (en) | Inhibitors of transpeptidase | |
| US4713450A (en) | 2-thiacephems and (5R) penems derivatives | |
| FI89490C (sv) | Förfarande för framställning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| US4341706A (en) | Process for the preparation of carbapenem antibiotics | |
| JPS6254427B2 (sv) | ||
| US4558042A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| SE462492B (sv) | 6-('-fluoretyl)- och 6-(l'-fluor-l'-metyl-etyl)-karbapenemer foerfarande foer framstaellning daerav och deras anvaendning som kemoterapeutika | |
| EP0517065A1 (de) | Tetrazyklische beta-Lactam Antibiotika und Verfahren zur ihrer Darstellung | |
| Branch et al. | Synthesis of some 1-oxa-1-dethiacephalosporins | |
| HU198725B (en) | Process for producing new penem derivatives | |
| NO860975L (no) | Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk virksomme 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en derivater. | |
| JPH04364183A (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
| US4192801A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8001424-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8001424-4 Format of ref document f/p: F |