HU182664B - Process for preparing penem-carboxylic acid derivatives and salts thereof - Google Patents
Process for preparing penem-carboxylic acid derivatives and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU182664B HU182664B HU80420A HU42080A HU182664B HU 182664 B HU182664 B HU 182664B HU 80420 A HU80420 A HU 80420A HU 42080 A HU42080 A HU 42080A HU 182664 B HU182664 B HU 182664B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- ococh
- scheme
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 256
- -1 p.methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 124
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 116
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710100266 Serine/threonine-protein phosphatase 6 catalytic subunit Proteins 0.000 claims 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 4
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 4
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- VSZZHGWKOGMPOW-SNVBAGLBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)C1=C(COC(C)=O)S[C@@H]2CC(=O)N12 VSZZHGWKOGMPOW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- QOEUNLQGZBSTBB-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidin-2-one Chemical compound CN1CCC1=O QOEUNLQGZBSTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C=O IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 2
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGUDWDKKWNSEV-MRXNPFEDSA-N (5R)-3-(acetyloxymethyl)-5-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OCC1=C(N2C(=O)C[C@]2(S1)CC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O LOGUDWDKKWNSEV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VGHIJUNJPNGCST-SSDOTTSWSA-N (5r)-3-(acetyloxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 VGHIJUNJPNGCST-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BDKMFXNPTMPHMD-IONNQARKSA-N (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](OC)[C@H]21 BDKMFXNPTMPHMD-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-HWYOQWQTSA-N (5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](C(O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-HWYOQWQTSA-N 0.000 description 1
- PLLQIXMPWPYVOH-NVFKAFKHSA-N (5r,6s)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)C(O)C)C=1CSC=1C=NNN=1 PLLQIXMPWPYVOH-NVFKAFKHSA-N 0.000 description 1
- LWBZAWFABLYPDP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].S=C1C=NNN1 LWBZAWFABLYPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVKMHTWFAUCCOD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-8-[3-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]anilino]-n-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide Chemical group CN(C)C(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C3C=4N(CCCN)N=C(C=4CCC3=CN=2)C(=O)NCC=2C=C(C)N=CC=2)=C1 VVKMHTWFAUCCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSUUXKYTGBXJX-GLWCPXLYSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCC(C)=O)N2C(=O)[C@H](C(O)C)[C@H]21 YMSUUXKYTGBXJX-GLWCPXLYSA-N 0.000 description 1
- JWUSLRYGOKVYLF-CMPLNLGQSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCC(C)=O)N2C(=O)[C@H](OC)[C@H]21 JWUSLRYGOKVYLF-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- LIALWGGAYYPFEX-GLWCPXLYSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(=O)OCC(C)=O)=O)C(O)C)C=1CSC=1C=NNN=1 LIALWGGAYYPFEX-GLWCPXLYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTNHCAPAUNDAE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione;sodium Chemical compound [Na].CC1=NNC(=S)S1 VBTNHCAPAUNDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XEUVIIJQTXEFAW-LKWKHOAYSA-M C(C)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C([C@@H]2C(C)O)=O.[Na+] Chemical compound C(C)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C([C@@H]2C(C)O)=O.[Na+] XEUVIIJQTXEFAW-LKWKHOAYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001135268 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Derby Species 0.000 description 1
- 241000210647 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Montevideo Species 0.000 description 1
- 241000293246 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Saintpaul Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFNLCQHCVIIPR-UHFFFAOYSA-N acetyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C=O MUFNLCQHCVIIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMDIIGWVDRROK-JOXBDYEASA-N acetyloxymethyl (5R)-3-(acetyloxymethyl)-6-[2-[(1-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCOC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C(C2CCOC(=O)OCC1(CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)COC(C)=O GPMDIIGWVDRROK-JOXBDYEASA-N 0.000 description 1
- AJNFCZVKDMUHEJ-SECBINFHSA-N acetyloxymethyl (5R)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCOC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C(C2)=O)CSC1=NN=NN1C AJNFCZVKDMUHEJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N 0.000 description 1
- YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N1C(=O)C2C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N 0.000 description 1
- OQVWPWJQMBWLOX-CMPLNLGQSA-N acetyloxymethyl (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)[C@H](OC)[C@H]21 OQVWPWJQMBWLOX-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[[4-(6-ethoxypyridin-3-yl)phenyl]methyl]-5-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C1=NC(OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3N=CC(C)=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C1CC(C)(C)C([O-])=O NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Szabadalmas:
FOGLIO Maurizio, vegyész, FRANCESCHI Giovanni, vegyész, Farmitalia Carlo Erba S. p. A., MiSCARAFILE Cosimo, technikus, SANFILIPPO Aurora, a biológiai lánő, Olaszország tudományok doktora, Milánó, ARCAMONE Federico, vegyész, Nerviano, Olaszország v
Eljárás peném-karbonsav-származékok és sóik előállítására t
v
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új peném-karbonsav-származékok — ahol az (I) általános képletben n jelentése 0 vagy 1,
R ' jelentése hidrogénatom, C1-4-alkoxi-, adott eset- 5 ben p-nitro-benziloxi-karboniloxi-csoporttal védett hidroxi-C1-4-alkil-csoport,
R ” jelentése hidrogénatom, ρ-nitro-benzil-, acetonilvagy acetoxi-metil-csoport, és
Z jelentése karbamoiloxi-csoport vagy a (d), vagy- 10 (f) általános képletű csoport — ahol
R' jelentése Cj-4-alkil-csoport
R jelentése 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1-metilé tetrazol-5-il-, l,2,3-triazol-5-il- vagy pirazinil csoport — 15 valamint sóik előállítására.
< A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatásúak.
-1(0), ο
w ' (ιι)
OCOR’ (d)
SR (f)
I i ch2z· (g’)
-2182664
A találmány tárgya eljárás új β-laktám tartalmú vegyületek előállítására.
A találmány tárgya különösen eljárás az (I) általános képletű peném-karbonsav-származékok előállítására. Az (I) általános képletben n jelentése 0 vagy 1,
R ' jelentése hidrogénatom, Cj-4-alkoxi-, adott esetben p-nitro-benziloxi-karböniloxi-csoporttal védett hidroxi-Ci-4-alkil-csoport,
R ” jelentése hidrogénatom, ρ-nitro-benzil-, aeeto.nil- vagy acetoxi-metil-csoport, és
Z jelentése karbamoiloxi-csoport vagy a (d) vagy (f) általános képletű csoport — ahol
R' jelentése C,-4-alkil-csoport
R jelentése 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1-metiltetrazol-5-il-, l,2,3-triazol-5-il- vagy pirazinilcsoport —.
A 6-os helyzetben levő szubsztituens mind α-, mind β-helyzetben lehet. Előnyös az a-helyzet.
A találmány szerinti vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatással, valamint β-laktamáz gátló hatással rendelkeznek. A találmány szerint előállítható vegyületeknek, valamint az eljárás közbenső termékeinek a sztereokémiája a C5-atomon azonos a természetben előforduló penicillinekével és cefalosporinokéval.
A penicillinek és cefalosporinok ismert antibakteriális hatású vegyületek, amelyeket együtt β-laktámantibiotikumoknak neveznek. Legáltalánosabban a 6amino-penicillánsavat, a 7-amino-cefalosporánsavat és ezek származékait alkalmazzák, amelyeket vagy fermentációs úton vagy a természetben előforduló anyagok átalakítása révén állítanak elő.
A 6-amino-penicillánsav- és 7-amino-cefalosporánsav-származékok terén végzett kutatások mellett további kutatások folynak olyan új β-laktám-antibiotikumok szintetikus előállítására, amelyek az eddig ismért vegyületeknél kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek.
Ilyen β-laktám tartalmú antibiotikumokat ír le a 849 118 számú belga szabadalmi leírás. Az itt leírt vegyületeket a (XIX) általános képlet jellemzi, amelyben
R,a jelentése hidrogénatom vagy valamilyen Nvédőcsoport,
R|b jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, vagy R4a és R,b együtt kétértékű N-védőcsoportot jelent,
C0R2 csoport jelentése adott esetben védett karboxilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen Catomon keresztül kapcsolódó szerves csoport.
A szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek és sóik antibakteriális hatással rendelkeznek. A szabadalmi leírás olyan vegyületeket nem említ, amelyekben nincsen a β-laktám-gyűrű 6-helyzetében amino- vagy acilamido-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű penémkarbonsav-származékoknak képezhetjük — mint a penicillineknél és a cefalosporinoknál is — gyógyászati szempontból elfogadható sóit is, mint nátrium-, kálium-, benzatin-, prokain-sóját.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel, melyek valamilyen (I) általános képletű vegyületet — ahol Z, R', R és n jelentése a fenti — vagy ennek valamilyen sóját tartalmazzák szokásos hordozóanyagokkal. A készítményeket általában orálisan vagy párénterálisan alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítását az (A) reakcióvázlat szemlélteti.
Amennyiben R ' jelentése hidrogénatom, úgy a (II) általános képletű vegyületeket (5R)-6-amino-penícillánsavból — azaz 6-APA-ból — állítjuk elő Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 és Evrard et ah, Natúré 201, 1124 helyen leírt eljárása szerint.
Amennyiben R' jelentése rövidszénloneú hidroxialkil-csoport, úgy az R ' szubsztituens Di Ninno et ah,
Journal of Organic Chemistry, 42, 2960 (1977) helyen leírt eljárás szerint vihető be a molekulába.
Amennyiben R ' jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport, úgy az R' szubsztituens Hauser et ah, He Ív. Chem. Acta 50, 1327 (1967) és Giddings et ah, Tetra25 hedron Letters 11, 995 (1978) helyeken leírt eljárások szerint, 6-APA-ból kiindulva állítható elő.
Az olyan (TI) általános képletű vegyületek, amelyekben R ' jelentése hidrogénatom, átalakíthatok olyan (II) általános képletű vegyületekké, amelvek30 ben R ' jelentése hidroxil-csoport. A szubsztituenseket ilyenkor erős bázis jelenlétében vihetjük be a 6-os helyzetbe, mint azt az alábbi példákban bemutatjuk.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, melyekben R ' jelentése rövidszénláncú hidroxi-alkil-cso35 port, a penicillánsav-S-oxid megfelelő észteréből is előállíthatók. A 6-os helyzetű szubsztitúció sztereospecifikusan 6a-helyzetben következik be.
A (II) általános képletű penicillánsav-S-oxid észterét — ahol R jelentése C/^-alkilcsoport és R ' jelen40 tése a fenti — inért oldószerben — mint benzol és toluol —, általában 70—140 °C hőmérsékleten a megfelelő (XVII) általános képletű acetilén-származékkal reagáltatjuk. A (XVII) általános képletben X' jelentése valamilyen (g’) általános képletű cso45 port — ahol
Z' jelentése hidroxilcsoport vagy a (d) általános képletű csoport — ahol R' jelentése a már megadott — és
Y jelentése hidrogénatom vagy a —CH20C0R' 50 általános képletű csoport — ahol R' jelentése a már megadott.
Amennyiben X' jelentése X jelentésétől eltérő, úgy ismert szubsztitúciós reakciókkal X csoporttá alakítható, ahol X jelentése a (g) általános képletű csoport ) — ahol Z jelentése a fenti —.
A (III) általános képletű vegyület bázissal a (IV) általános képletű vegyületté izomerizálható, mely két különböző módon alakítható két különböző típusú (I) általános képletű vegyületté. Az első változat szerint ) a (IV) általános képletű vegyületet az izopropilén 3
-3182664 kettős kötésen —20 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metánban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban szelektíven ózonizáljuk és így az (V) általános képletű vegyületet — ahol π jelentése I, R, R', X és Y jelentése a fenti — kapjuk. Az így kapott (V) általános képletű vegyületet megfelelő redukálószerekkel — mint foszfor-tribromid vagy nátrium-jodid — acetil-kloridban olyan (V) általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol n jelentése 0, R, R ', X és Y jelentése a fenti. Az így redukált vegyületet enyhe bázisos feltételek között vagy szilikagélen (VI) általános képletű vegyületté — ahol n jelentése 0, R ', X és Y jelentése a fenti — hidrolizáljuk. A glioxilsav megfelelő észterével történő kondenzáció után a (VII) általános képletű vegyületet — ahol n jelentése 0, R ', R , X és Y jelentése a fenti — kapjuk, melyet valamilyen klórozószerrel — mint tionil-klorid — és piridinnel a (VIII) általános képletű klórszármazékká — ahol n jelentése 0, R” R” ”, X és Y jelentése a fenti —, majd a (IX) általános képletű foszforánná — ahol n jelentése 0, R”R” ”, X és Y jelentése a fenti, Ph jelentése fenilcsoport — alakítunk.
A fenti reakciók sorozatát úgy is végrehajtjuk, hogy olyan (VI) általános képletű vegvületből indulunk ki, melyben n jelentése I. Ez a vegyület abban az esetben stabil, ha Y nem könnyen lehasadó csoport.
\ (IX) általános képletű vegyület — ahol n jelentése O, RR, X, Y és Ph jelentése a fenti —, mint foszfóniumsó savas feltételek mellett ózonizálható, amikor olyan (XI) általános képletű vegyületet kapunk, mely egyszerűen, inért oldószerben — mint toluol — 50—140 °C hőmérsékleten történő hevítéssel az (I) általános képletű vegyületté— ahol n jelentése. O, R', R és X jelentése a fenti — ciklizálható.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületek esetében, ahol n jelentése 1—R ', R, X, Y és PH jelentése a fenti —, a vegyületet a (X) általános képletű vegyületté — ahol R', R, X, Y és Ph jelentése a fenti — redukáljuk, majd —20 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metánban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban szelektíven a (XI) általános képletű vegyületté — ahol R', R'', X és Ph jelentése a fenti — ózonizáljuk, melyből az (I) általános képletű vegyületet — ahol n jelentése 0, R '
R és 7j jelentése a fenti — kapjuk.
A másik változat szerint a (IV) általános képletű, vegyületet — ahol R, R ', X' és Y jelentése a fenti —- ismert módon a (XII) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X és Y jelentése a fenti — redukáljuk, melyet ezután mindkét kettős kötésen ózonizálunk és így (XIII) általános képletű vegyületet — ahol R, R ' és X jelentése a fenti — kapjuk. Az így kapott (XIII) általános képletű vegyületet — ahol R, R és X jelentése a fenti — hidrolizáljuk és így a (XIV) általános képletű vegyületet — ahol R ' és X jelentése a fenti — kapjuk. A fent leírt eljárással analóg módon a (XIV) általános képletű vegyületet — ahol R ' és X jelentése a fenti — glioxilezhetjük és így a (XV) általános képletű vegyületet — ahol R R és X jelentése a fenti — kapjuk, melyet a (XVI) általános képletű klórszármazékká — ahol R'' R” és X jelentése a fenti —, majd a (XI) általános képletű foszforánná — ahol R R , X és Ph jelentése a fenti — alakíthatunk. A (XI) általános képletű foszforán — ahol R ', R , X és Ph jelentése a fenti — általános közbenső termék mindkét eljárásban.
Amennyiben R ' jelentése hidroxi-alkil-csoport, úgy a reakciót előnyösen az alkoholos funkció védelme mellett hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R ” jelentése hidrogénatom — R ', Z és n jelentése a fenti — a megfelelő észterszármazék hidrolízisével vagy hidrogenolízisével állíthatók elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése I — R ', R és Z jelentése a fenti — könnyen előállíthatok ismert oxidációs reakció szerint az olyan (I) általános képletű vegyületekből, ahol n jelentése 0. Előnyösen persavakat alkalmazunk különösen mklór-perbenzoesavat és perecetsavat.
A fentiekben leírt összes eljárás találmányunk tárgyát képezi.
In vitro kísérleteket végeztünk az (5R)-acetoximetil-2-acetoxi-metil-2-peném-3-karboxilát [laboratóriumi kódja FCE/20077/B40/341 j és az (5R)-acetoximetil-2-[(l-metíl-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-2-peném3-karboxilát (A vegyület) hatásának, valamint két ismert vegyület hatásának az összehasonlítására. Az eredményeket az alábbi I. táblázat tartalmazza, ahol a MIC-értékeket (minimális gátló koncentráció) adjuk meg.
I. táblázat
MlC-értékek, gg/ml
| Törzs | FCE/20077/ B40/341 | A vegyület | Ampicillin | Cefoxitin |
| Staphylococcus aureus 209P | 0,39 | 0,39 | <0,19 | 0,78 |
| Staphylococcus aureus 153 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| Staphylococcus aureus PV2 | 0,39 | 0,78 | <0,19 | 0,78 |
| Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709 | <0,19 | 0,39 | <0,19 | 0,78 |
| Streptoeoccus pyogenes ATCC 12384 | 3,12 | 0,78 | 3,12 | 1,56 |
| Escherichia coli B 4 | 1,56 | 0,78 | 0,39 | 1,56 |
-4182664
8
| jrzs | FCE/20077/ B40/341 | A vegyület | Ampicillin | Cefoxítin |
| Escharichia coli V14 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 3,12 |
| Escherichia coli V23 | 3,12 | 0,78 | 3,12 | 12,5 |
| Enterobacter sp. V19 | 12,5 | >100 | >100 | 12,5 |
| Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 | — | 3,12 | 50 | 0,78 |
| Klebsiella sp. R2 | 25 | — | 50 | 12,5 |
| Proteus vulgáris V15 | 3,12 | 6,25 | 1,56 | 0,78 |
| Proteus mirabilis V15 | 0,39 | 0,78 | <0,19 | 0,78 |
| Proteus mirabilis 525 | 3,12 | 0,78 | 0,39 | 1,56 |
| Shigella flexneri | 0,39 | 0,39 | <0,19 | 0,78 |
| Pseudomonas aeruginosa | 3,12 | 0,39 | 25 | 6,25 |
| Salmonella typhimurium | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 3,12 |
| Salmonella panamae F15 | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 1,56 |
| Salmonella Saint Paul E20 | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 3,12 |
| Salmonella derby F14 | 3,12 | 0,78 | 0,78 | 3,12 |
| Salmonella montevideo F16 | 3,12 | 0,78 | 0,78 | 3,12 |
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, anélkül-azonban, hogy eljárásunkat bármilyen szempontból ezekre korlátoznánk.
1. példa
4p-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-metoxikarbonil2-metil-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (1) reakció vázlat)
2,0 g metil-penicillanát-S-oxid és 2,8 g butindioldiacetát 40 ml toluolban készített oldatát 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 2,03 S (s,
CH3—C—), 2,15 és 2,20 δ (két s, 2 CH3C0), 2,88 δ (dd, Jgem = 14 Hz, Jvic cisz = 4 Hz, C—3—Ha), 3,38 δ (dd, Jgem=14 Hz, Jvic transz=2 Hz, C—3— —Hp),3,83S(s,CH3O),4,88 (Jvic = 6Hz, CH2—C=), (H)
4,92 δ (széles s, CH2—C = ), 4,93—5,33 δ (m, = CH2 és í I —N C
CH), 5,32 δ (dd, Jvic = 4 és 2 Hz,C—4—H),
I coo—
6,47 δ [t, Jvic = 6 Hz, =C—C(H2)].
'!
H
2. példa
4p-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (2. reakció vázlat)
1,7 g 4p-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-metoxikarbonil-2-metil-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxidot feloldunk 80 ml diklór-metánban. A reakcíóelegyhez hozzáadunk 0,5 ml trietil-amint, majd néhány órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószer lepárlása után tiszta állapotban kapjuk a cím szerinti vegyületet, kvantitatív kitermeléssel.
NMR-spektrum (CDC13): 2,13 (9H) és 2,32 (3H) δ (két s, 2 CHSCO— és 2 CH3—C=), 2,92 δ (dd, Jgem = = 15 Hz, Jvic cisz = 5 Hz, C—3—Ha), 3,38 δ (dd, Igém = 15 Hz, Jvic transz = 2,5 Hz, C—3—Ηβ), 3,82 δ(8, CH30—). 4,88 δ (d, Jvic = 6,5 Hz, CH2—C=),
I
H
4,92 (s, CH2—C = ), 5,15 δ (dd, Jvic = 5 és 2,5 Hz, C—4—H), 6,50 δ [t, Jvic=6,5 Hz, =C—(H2)].
H
3. példa
43-(1,2-diaeetoxi-metil)-viniltio-l-metoxi-oxaloilazetidin-2-on-S-oxid előállítása (3. reakcióvázlat)
2,0 g 4β-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-metoxikarbonil-2-métil-l-propenil)-azetidin-2-on-S-oxidot feloldunk 150 ml diklór-metánban, majd —78 °C hőmérsékletre történő lehűtés után oxigénnel kevert ózont fúvatunk át a reakcióelegyen, míg gyenge világoskék szín tűnik fel. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, kirázzuk vizes Na2S2O560 oldattal és Na2S04-on szárítjuk. A szerves fázisból az 5
-5182664 oldószer lepárlása után 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC13): 2,05 és 2,08 δ (két s,
2CH3CO—), 3,03 δ (dd, Jgem=17 Hz, Jvic cisz = = 5,5 Hz, C—3—Ha), 3,50 δ (dd, Jgem=17 Hz, Jvic transz = 3 Hz, C—3—Ηβ), 3,90 δ (s, CH30—), 4,82 8(d, Jvic = 6,5 Hz, CH2—C = ), 4,90 δ (s, —CH2—C = ),
I (H)
5,32 a (dd, Jvic = 5,5 és 3 Hz, C—4—H), 6,47 δ [t, Jvic=6,5 Hz, =C—C(H2)].
H
IR spektrum (CH2C12): 1830 cm-1 β-laktám C = O 1750 cm-1 észter C = 0 1715 cm-1 amid C = O.
4. példa
43-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-l-metoxi-oxaloi]azetidin-2-on előállítása (4. reakcióvázlat)
1,4 g 4 β-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-l-metoxioxaloil-azetidin-2-on-S-oxid 10 ml vízmentes dimetilformamidban készített oldatát lehűtjük —25 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 0,9 ml foszfor-tribromidot. 10 perc elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer mossuk telített NaHC03-oIdattal. Na2S04-on történő szárítás és az oldószer lepárlása után 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCla): 2,07 δ (s, 2 CH3C0—), 3,17 δ (dd, Jgem = 19 Hz Jvic transz = 3,5 Hz, C—3—Ηβ), 3,65 δ (dd, Jgem= 19 Hz, Jvic cisz=5 Hz, C—3—Ha), 3,90 δ (s, CH30—), 4,73 δ (d, Jvic=6,5 Hz, —CH2—C=), 4,88 δ (széles s, —CH2—C = ),5,52 δ (dd, (H)
Jvic = 5 és 3,5 Hz, C—4—H), 6,25 δ [t, Jvic = 6,5 Hz, = =C—C(H2)].
I
H
IR-spektrum (CHC13): 1815 cm-1 β-laktám C=O 1475 cm-1 észter C = O 1710 cm-1 amid C = O
5. példa
4β-(1,2-Ε^οβ1οχί-πΐ6ΐίΙ)-νίηί1ίϊο-ηζβ^ίη-2-οη előállítása (5. reakcióvázlat)
1,5 g 4β-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-l-metoxioxaloil-azetidin-2-on-t feloldunk 100 ml metanolban és keverés közben hozzáadunk néhány gramm szilikagélt. 1 óra elteltével a szilikagélt kiszűrjük és a metanolos oldatot bepároljuk és így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC13): 2,25 δ (s, 2 CHaC0—), 2,98 δ (dd, Jgem=15 Hz, Jvic transz=2 Hz, C—3— —Ηβ), 3,48 (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic cisz = 4,5 Hz, C—3—Ha), 4,78 δ (d, Jvic=7 Hz, —CH2—C=), (H)
4,87 δ (s, CH2—C = ), 5,03 δ (dd, Jvic = 4,5 és 2 Hz, C—4—H), 6,02 δ (t, Jvic = 7 Hz, = C—C(H2)—,
I
H
7,13 δ (széles s, N—H).
IR-spektrum (CHC13): 1770 cm-1 β-laktám C=O 1740 cm-1 észter C = O.
6. példa
4β-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (6. reakcióvázlat)
0,800 g 4β-νίηίΗ4ο-(1,2-άίαοβίοχί-ιηβΐίΙ)-1-ιηβίοχίoxaloil-azetidin-2-on-S-oxidot- feloldunk 80 ml metanolban és keverés közben hozzáadunk néhány gramm szilikagélt. 1 óra elteltével a szilikagélt leszűrjük és így az oldószer lepárlása után 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC1S): 2,13 δ (s, 2 CH3CO—), 3,0—3,3 δ (m, 2 proton C—3-nál), 4,70 δ (m, C—4—H), 4,88 δ (d, Jvic = 6 Hz), CH2—C = ), 4,93 δ (s, —CH2— (H) —C = ), 6,53 δ [t, Jvic = 6 Hz, =C—C(H2)—],
H
7,23 δ (s, NH).
IR-spektrum (CHC13): 1790 cm-1 β-laktám C = 0 1745 cm-1 észter C=0
7. példa
4β-Acetilglikoltio-l-acetoximetiloxi-oxaloil-azetidin2-on előállítása (7. reakcióvázlat)
0,8 g 4β-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-acetoximetiloxi-karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on-t feloldunk 80 ml diklór-metánban, lehűtjük —78 °C hőmérsékletre és oxigénnel kevert ózont fúvatunk át a reakcióelegyen, míg kék színeződés lép fel. Az oldatot kirázzuk Na2S2O5-oldattal, Na2SO4-on szárítjuk és így kapunk 0,45 g cím szerinti vegyületet.
NMR-spektrum (CDC13): 2,10 és 2,13 δ (két s, 2 CH3CO—), 3,20 S (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic transz= = 3,5 Hz, C—3—Ηβ), 3,77 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic cisz = 5,5 Hz, C—3—Ha), 4,73 δ (s, —CO—CH2— —OCO—), 5,73 δ (dd, Jvic = 5,5 és 3,5 Hz, C—4—H), 5,87 δ (s, — COO—CH2—OCO—).
-6182664
Π
8. példa
4S-Acetilglikoliltio-azetidin-2-on előállítása (8. reakcióvázlat)
0,6 g 4p-acetilglikoliltio-l-metoxi-oxaloil-azetidín2-on-t feloldunk 100 ml metanolban és keverés közben hozzáadunk néhány gramm szilikagélt. 1 óra elteltével a szilikagélt leszűrjük. Az így nyert oldatból az oldószer lepárlása után 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC13): 2,20 δ (s, CH3C0—), 3,03 δ (dd, Jgem=16 Hz, Jvic transz = 2,5 Hz, C—3—Ηβ), 3,50 δ (dd, Jgem=16 Hz, Jvic cisz = 4,5 Hz, C—3—Ha), 4,77 δ (s, —CO—CH2—OCO)—,
5,32 δ (dd, Jvic = 4,5 és 2,5 Hz, C—4—H), 6,40 δ (széles s, NH).
9. példa
4p-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-hidroxi-metil)-azetidin-2-on előállítása (9. reakció vázlat)
0,7 g acetoxi-metil-glioxilátot (diacetoxi-metil-fumarát ózonolízisével frissen állítjuk elő) feloldunk 30 ml benzolban és a kapott oldatot Dean-Stark berendezésben 20 percig visszafolyatás közben forraljuk
A reakcióelegyet lehűtjük 50—60 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 0,7 g 43-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-azetidin-2-on-t, melyet előzőleg 10 ml benzolban oldottunk. Az így kapott oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A cím szerinti vegyületet kvantitatív kitermeléssel kapjuk, és nyers keverékként felhasználható a következő lépésben. Preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel néhány mintát készítünk analitikai célra.
NMR-spektrum (CDC13): 2,07 δ (s, 3 CH3CO—), 2,97 δ (dd, Jgem=18 Hz), Jvic transz=2 Hz, C—3— —Ηβ), 3,40 δ (dd, Jgem = 18 Hz, Jvic cisz 4 Hz, C—3— —Ha), 4,70 δ (d, Jvic = 6 Hz, —CH2—C=), 4,77 δ (s, (H) —CH2—C = ), 5,0-5,4 δ (m, C—4—H és
I —N—CH—COO—), 5,778 (s, —COO—CH2—OCO—),
I
O(H)
6,12 δ [t, Jvic = 6 Hz, =C—C(H2)].
I
H
10. példa
43-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-klórmetil)-azetidin-2-on előállítása (10. reakció vázlat)
0,6 g 4p-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-acetoximetiloxi-karbonil-l-hidroxi-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, majd a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az oldathoz hozzáadunk 0,155 g piridint és 0,104 ml tionil-kloridot és a keveréket 10 percig keverjük. Az oldhatatlan-anyagot leszűrjük, az oldatot szobahőmérsékleten bepároljuk és így nagy kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. Preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel néhány mintát tisztítunk analitikai célokra, a keveréket pedig tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
NMR-spektrum (CDC1S): 2,14 δ (s, CH3CO—), 3,10 δ (dd, Jgem=15,5 Hz, Jvic transz = 2 Hz, C—3—Ηβ), 3,55 δ (dd, Jgem = l5,5 Hz, Jvic cisz = = 5 Hz, C—3—Ha), 4,77 δ (d, Jvic = 6, 5 Hz, —CH2—C=), 4,83 δ (s, — CH2—C=), 5,4-5,9 δ (m, (H)
C—4—H és —N—CHC1—COO—), 5,88 δ (s, —COO—CH2—OCO—), 6,13 δ [t, Jvic = 6,5 Hz, = C—C(H2)—].
H
11. példa
43-(1,2-Diacetoxi-metil)-viniltiö-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin2-on előállítása (11. reakció vázlat)
0,430 g 4p-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-klórmetil)-azetidin-2-on — 0,520 g trifenil-foszfint és 0,08 g piridint tartalmazó — 5 ml tetrahidrofuránban és 5 ml dioxánban készített oldatát egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott foszforánt szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etilacetát 70:30 arányú elegye. 0,400 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC13): 2,05 δ (s, 3 CH3C0—),
4,70 δ (d, Jvic = 6,5 Hz, — CH2—C=), 4,73 δ (s,
H —CH2—C=), 5,77 δ (s, —COO—CH2—OCO—), 5,90 δ [t, Jvic = 6,5 Hz, =C—C(H2)—], 7,1-8,0 δ (m,
H
CeH5-).
-7182664
12. példa
4p-Acetilglikoltio-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-ltrifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (12. reakcióvázlat)
0,7 g 4β-(1,2-diacetoxí-metil)-viniltio-l-(l-acetoximetiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)azetidin-2-on-t feloldunk 40 ml diklór-metánban és —20 °C hőmérsékletre történő lehűtés után hozzáadjuk trifluor-ecetsav 10%-os, diklór-metánban készített oldatát. Ugyancsak —20 °C hőmérsékleten néhány percig oxigénnel kevert ózont fúvatunk keresztül az oldaton, míg kék színeződés lép fel. Ekkor a reakciót megszakítjuk, és a reakcióelegyhez néhány csepp trimetilfoszfitot adunk. A szerves oldatot telített NaHC03oldattal mossuk és Na2SO4 felett szárítjuk. 0,550 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC13): 2,10 és 2,15 δ (két d, 2 CH3CO—), 4,72 δ (s, —CO—CH,—OCO—), 5,64 δ (s, —COO—CH,—OCO—), 7,1—8,0 δ (m, 3 CeHb—).
13. példa (5R)-Acetoxi-metil-2-acetoxi-metil-2-peném-3-karboxilát előállítása (13. reakeióvázlat)
0,7 g 4p-acetilglikoliltio-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 30 ml száraz toluolban és 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A cím szerinti vegyületből és trifenil-foszfinoxidból álló reakcióelegyet rövid szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 97:3 arányú elegye, 0,250 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC13): 2,11 és 2,13 δ (két s, 2 CH3C0—), 3,49 δ (dd, Jgem= 16,5 Hz, Jvic transz = 2 Hz, C—6--Ηβ), 3,86 δ (dd, Jgeni=16,5 Hz, Jvic cisz = 3,8 Hz, C—6—Ha), 5,12 és 5,45 δ (két d, Jgem = = 15,5 Hz, =C—CH,), 5,68 δ (dd, Jvic = 3,8 és 2 Hz,
C—5—), 5,87 δ (s, —COO—CH2OCO—).
IR-spektrum (CHC13): 1800 cm-1 β-laktám C=O
1750—1725 cm-1 észter C=O UV-spektrum (etanol): Ámax 325 nm. Tömegspektrum: m/e 315,04108 (M + ) C12HI3NO7S összképletre számítva 315,04127.
14. példa
4β-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-l-(l-p-nitΓo-benziloxi-karbonil-l-hidroxi-metil)-azetidin-2-on előállítása (14. reakció vázlat)
A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírtakkal analóg módon kapjuk, azzal az eltéréssel, hogy acet8 oximetil-glioxilát helyett p-nitro-benzil-glioxilátot alkalmazunk, melyet frissen állítottunk elő p-nitro-benzil-furamát ózonilizével.
NMR-spektrum (CDC13): 2,1δ (s. 6H), 2,8—3,7δ (m, 2H), 4,7—4,9δ (m, 5H), 5,1—5,6δ (m, 2H), 5,2δ (ni, 1H), 6,1δ (m, 1H), 7,5—8,3δ (m, 4H).
15. példa
4β-( l,2-Diaeetoxi-metil)-viniltio~l-(l-p-nitro-benziloxi-karbonil-l-klórmetil)-azetidin-2-on előállítása (15) reakció vázlat)
A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
NMR-spektrum (CDC13): 2,18 (s, 6H), 2,8—3,7S (m, 2H), 4,7—4,9δ (m, 4H), 5,2—5,4δ (m, 1H), 5,4δ (m, 2H), 6,1—6,3δ (m, 2H), 7,5—8,4δ (m, 4H).
16. példa
4β-(1,2-ϋίηοβΙοχί-ηιβίί1)-1-νίηί1ίίο-(Ι-ρ-ηύΓο-6βηζί1oxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidin-metilj-azetidin-2-on előállítása (16. reakció vázlat)
A cím szerinti vegyületet a 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
17. példa β-Acetilglikolil tio-1- (1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-1 -trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (17. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
18. példa (5Ri-p-Nitro-benzil-2-acetoxi-metil-2-peném-3-karboxslát előállítása (18. reakció vázlat)
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
NMR-spektrum (CDC1.,): 3,75δ (1H, dd, J = 2,3 Hz, 16,8 Hz, Η—6α), 3,87δ (1H, dd, J = 3,6 Hz, 16,8 Hz,
Η—6β), 5,14 δ (1H, d, J = 15,8, =C—CH20—),
5,50δ(1Η, d, J = 15,8 Hz, =C—CH2O—), 5,71δ (1H, dd, J = 2,3Hz, 3,6 Hz, H—5). [a]D = +87° (c = l,2; CHd3-ban).
IR-spektrum (CHC13): 1800 (β-laktám), 1750 és 1720 (ιιΓ1.
-8182664
UV-spektrum (etanol): 265 (ε 11 000) és 322 (ε 7000) nm.
Tömegspektrum: m/e 378 (M + ).
Op. 122—123 °C.
19. példa (5R)-2-Acetoxi-metil-2-peném-3-karbonsav előállítása (19. reakcióvázlat )
200 mg (5R)-p-nitro-benzil-2-aeetoxi-metil-2-peném-3-karboxilát-ot — melyet a 18. példa szerint állítunk elő — feloldunk 12 ml etil-acetátban. A reakcióelegyhez hozzáadunk 8 ml 0,2 M NaHC03-oldatot és 400 mg 10%-os Pd/C-t és az így kapott kétfázisú keveréket hidrogén légkörben 60 percig rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, a vizes fázist 20 ml 5%,-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk és háromszor metilén-kloriddal extraháliuk. A szerves fázist Na2SO4-on szárítjuk, bepároljuk és így 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHC13): 1790 (β-laktám), 1735 és 1700 cm-1.
UV-spektrum (etanol): 300 nm.
20. példa
4[4-(l-Hidroxi-metil)-viniltio-l-(l-metoxi-karbonil-2-metiI-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (20. reakció vázlat) g penicillánsav-metilészter-S-oxid-ot feloldunk 15 ml toluolban és 15 ml propargil-alkohollal 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot rövid szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegye. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3): 1,965 (széles s, 3H,
II —C—CH3), 2,91 és 3,355 (dd, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, —CO—CH2—CH—S—), 3,785 (s, 3H, —COOCH3), 4,365 (széles s, 2H, —CH20H), 4,90—5,255 (m, í
3H, —CH—COOCHj—C—C = CH2), 5,355 (m, 1H,
I —CH2—CH—S—), 5,885 (s, 2H, —CH2=C-S).
16
21. példa
43-(l-Hidroxi-metil)-viniltio-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (21. reakcióvázlat)
3,0 g 4[3-(l-hidroxi-metil)-vin]ltio-I-(l-metoxi-karbonil-2-metil-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxidot feloldunk 100 ml diklór-metánban és néhány órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyag a tiszta cíin szerinti termék, kvantitatív kitermelésű.
I
NMR-spektrum (CDC13): 2,085 (s, 3H, =C—CH3),
I
2,185 (s, 3H, =C—CH3), 2,7-3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz. —CO—CH2—CIT—S—) 3,78 (s, 3H, —COOCH3), 4,35 (s, 2H, —CH20H), 5,32 (m, 1H, —CH—S—), 5,90 (széles s. 2H, —CH2—).
22. példa
4[3-(l-Brónimeti])-viniltio-l-(l-metoxi-karboni]-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on előállítása (22) reakcióvázlat)
1,8 g 43-(l-hidroxi-metil)-viniltio-l-)l-rnetoxi-karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid-ot feloldunk 40 ml dimetil-formamidban és az oldatot lehűtjük —20 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez hozzáadunk 0,7 ml piridint és 3,0 ml PBra-ot és az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot adunk, a szerves fázist telített NaHCO3-oldattal kirázzuk, vízzel mossuk és Na2SO4on szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
2,245 (s, 3H, ), 3,245 (dd, J = 2,8, 5, 16 Hz, \CH3
II
2H, —C—CH2—CH—), 3,755 (s, 3H, 0CH3), 4,02 (s, 2H, —CH2Br), 5,245 (széles s, 1H, =CH—), 5,375 (dd, J=2,8 Hz, 5 Hz, 1 H, —CH2—CH—S—), 5,605 (széles s, 1H, =CH—).
23. példa
4p-(-l-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tionietil-)-viniltio-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on előállítása (23) reakció vázlat)
1,4 g 43-(l-brómmetil)-viniltio-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on-t feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, 9
-9182664
Az oldathoz hozzáadunk 0,8 g l-metil-5-tiol-tetrazoInátriumsót és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyag leszűrése után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, Na2S04-on szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyag 2 g tiszta, cím szerinti termék.
I
NMR-spektrum (CDC13): 2,008 (s, 3H, =C—CH3),
2,228 (s, 3H, =C—CHa), 2,70—3,808 (m, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, —CO—CH2—CH—S—), 3,728 (s, 3H, —COOCH3), 3,958 (s, 3H, —N—CH3), 4,108 (s,
I i
2H, — CH2—S), 5,188 (széles s, IH, —S—C=CH), 5,368 (m, IH, —CH2—CH—S—), 5,57 8 (széles s, IH, —S—C=C— H).
24. példa
43- (1-metil- lH-tetrazol-5-il )-tioacetil- tio- 1-metoxioxaloil-azetidin-2-on előállítása (24. reakcióvázlat)
1,8 g 43-[l-(l-metíI-lH-tetrazol-5-iI)-tiometil-viniltio-l-(l-metoxi-karboniI-2-metil-l-propenil)-azetidin2-on-t feloldunk 200 ml diklór-metánban és az oldatot lehűtjük —78 °C hőmérsékletre. Az oldaton ozonizált oxigént fúvatunk.át, míg kék színeződés lép fel. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk néhány csepp P(OCH3)3-t, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékleten felmelegedni, majd bepároljuk és így 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCla): 2,9—3,78 (m, 2H, —C0CH2CHS—), 3,858 (s, 3H, —COO—CH3), 3,988 (s, 3H, —N—CH3), 4,358 (s, 2H, —CH2S—), 5,75 8 (m, IH, —CH2CHS—).
25. példa
4(3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tioacetil-tioazetidin2-on előállítása (25. reakcióvázlat)
1,2 g 4^-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tioacetil-tio-lmetoxi-oxaloil-azetidin-2-on-t feloldunk etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyében és az oldathoz keverés közben néhány gramm szilikagélt adunk. 1 óra elteltével az oldhatatlan anyagot leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. 0,6 g — metanol és etiléter elegyéből átkristályosodó — cím szerinti vegyületet kapunk.
26. példa
4β- (1-Metil- ΙΗ-t etrazol-5-il)-tioacetil-tio-1- (1acetoxi-metiloxi-karbonil-l-hidroxi-metil)-azetidin2-on előállítása (26. reakcióvázlat)
1,5 g 4β-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tioacetil-tioazetidin-2-on-t 1,2 g acetoximetil-glioxiláttal (diacetoximetil-furamát ozonolízésével frissen állítjuk elő) 50 ml benzolban visszafolyatás közben forralunk. A reakció 3 óra alatt befejeződik. Az oldószert lepároljuk és az így kapott nyers olaj további tisztítás nélkül felhasználható a következő lépésben. Spektroszkópiai jellemzők meghatározásának céljára egy mintát vékonyrétegkromatográfiásan tisztítunk.
NMR-spektrum (CDC13): 2,05 8 (s, 3H), 2,7-3,8 8 (m, 2H), 3,958 (s, 3H), 4,30 8 (s, 2H), 5,408 (s, IH), 5,508 (m, IH), 5,808 (s, 2H).
27. példa
4β- (1-Metil- lH-tetrazol-5-il)-tioacetil-tio-1-( 1-acetoxi-metiloxi-karbonil-1-klóretil )-azetidin-2-on előállítása (27. reakció vázlat)
Az előző példa szerint előállított olajat,, mely nyers 4β- (1-metil- lH-tetrazol-5-il)-tioacetil-tio-1- (1-acetoximetiloxi-karboniI-l-hidroxi-metil)-azetidin-2-on, feloldjuk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 0 °C hőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű piridinnel és tionil-kloriddal kezeljük, míg a kiindulási anyag eltűnik. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet azonnal alkalmazzuk a következő lépéshez.
28. példa
4íj-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tioaceti]-tio-l-(lacetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidénmetil)-azetidin-2-on előállítása (28. reakcióvázlat)
A nyers 4β-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tioacetiI-tíol-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-k3órmetil)-azetidin-2on-t- tartalmazó oldathoz hozzáadunk 800 mg trifenilfoszfint és 0,4 ml piridint, és a kapott reakcióelegyet néhány órán keresztül 60—70 °C hőmérsékleten melegítjük. A foszforánt szilikagélen tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegye.
29. példa (5R)-Acetoxi-metil-2-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tiometil]-2-peném-3-karboxilát előállítása (29. reakeióvázlat)
0,500 g 4β-(1-ηκ+ί1-1Η-ίβίΓ3ζο1-5-ί1)+ίοΐΏβη1^06ίί1tio-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszfor10
-10182664
34. példa
Metil-6-(l-p-nitro-beziloxi-karboniloxi-etil)-3penicillanát-S-oxid előállítása (34. reakció vázlat)
1,8 g metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-3penicillanátot feloldunk 50 ml metilén-kloridban és 0 °C hőmérsékleten 1,5 ekvivalens m-klór-perbenzoesavval kezeljük. A szerves fázist kirázzuk telített NaHCO3-oldattal, Na2SO4-on szárítjuk és bepároljuk. 1,4 g szulfoxidot kapunk.
Analitikai vizsgálat eritro
NMR (CDd3) 8: 1,20 (s, 3H, a—CH3)
1,55 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3CH—)
1,70 (s, 3H, (J-CH3)
3,82 (s, 3H, — COOCH3)
3,88 (dd, J=2,0, 4,0 Hz, 1H, H—6)
4.50 (s, 1H, H—3)
4,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H—5) 5,19 (m, 1H, —CHO)
5.31 (s, 2H, —CH2Ph)
7.4- 8,4 (m, 4H, —PhN02) treo
NMR (CDC13) 8:} 1,23 (s, 3H, a—CH3)
1.51 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH—)
1,70 (s, 3H, β—CH3)
3,77 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, H—6)
3,81 (s, 3H, —COOCH3)
4.51 (s, 1H, H—3)
4,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H—5) 5,28 (m, 1H, —CHO)
5.32 (s, 2H, —CH2Ph)
1.4- 8,4 (m, 4H, —PhNO2)
35. példa
4p-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-metoxikarbonil-2metil-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (35. reakcióvázlat)
2,0 g metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)penicillanát-S-oxid és 2,4 g butíndiol-diacetát 50 ml toluolban készített oldatát 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A kapott anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegye. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analitikai vizsgálat eritro
NMR (CDClj) 8: 1,46 (d, J = 6,0 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,06 (s, 9H, OCOCH3, —C—CH3)
II ch2
3.72 (s, 3H, —COOCH3)
3.73 (m, 1H, H—6)
4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H,
II /\ )
H . CH2
4,87 (s, 2H, — CH2OAc)
5,00 (s, 2H, =CH2)
5,26 (s, 2H, —COCH2Ph) 4,9-5,2 (ni, 3H, —CHOH,
H—5, — CHCOOCHj) /H
6,42 (t, J=6,0 Hz, 1H, =/ )
7,4-8,4 (m, 4H, —Ph—NO2)
IR (CHC13): 1750 cm1 C= O észterek
1780 cm-1 C = O β-laktám treo
NMR (CDClj) 8: 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H,
CH3CH—)
1,97, 2,05, 2,10 (s, 9H, —OCOCH3, — OCOCH3,
CH2
II /\ ch3)
3,64 (m, 1H, Η—6)
3.75 (s, 3H, — COOCH3)
4.75 (d, J = 7,0 Hz, 2H,
I!
\
CH2OCO)
4,8-5,2 (m, 3H, H—5, · —CHO, —CH—COOCH3)
6,43 (t, J=7,0 Hz, 1H, H)
7,4-8,4 (m, 4H, —PhNO2)
IR (CHC13): 1745 cm_1l C = O észterek
1760 J
1785 C = G β-Iaktám
36. példa
4p-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(metoxikarbonil-2-metil-lpropenil )-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (36. reakcióvázlat)
1,3 g 4p-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil)-l-(metoxikarbonil-2metiI-2-propenil)-azetidin-2-on-8-oxid-ot feloldunk 80
-11182664 anilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 30 ml toluolban és az oldatot 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A cím szerinti vegyületet rövid szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 8:2 arányú elegye.
NMR-spektrum (CDC13): 2,158 (s, 3H, —COCH3), 3,30—4,038 (m, J=4 Hz, 2 Hz, — CH2— (6), 3,978 (s, 3H, —NCH3), 4,568 (d, J = 14 Hz, 1H, —HCH—S—), 4,848 (d, J = 14 Hz, 1H, —HCH—S—), 5,658 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1H, 4—5«), 5,888 (s, 2H, —C0OCH20—).
30. példa (5R)-2-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-2-peném3-karbonsav előállítása (30. reakeióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő. Az (5R)-p-nitro-benzoil-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tiometil-2-peném-3-karboxilátot az előző példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
IR-spektrum (CHC13): 1800 (β-Iaktám), 1750 és 1720.
31. példa
Metil-6a-(r-hidroxi-etil)-penicillanát-S-oxid előállítása (31. reakció vázlat)
2,3 g metil-penicillanát-S-oxid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát lehűtjük —78 °C hőmérsékletre. Ehhez az oldathoz hozzáadunk vízmentes tetrahidrofuránban oldott lítium-izopropilamidot (5 ml diizopropilaminból 20 ml 1,6 M BuLi-hexánoldattal frissen állítjuk elő) és a reakcióelegyet 10 percig hagyjuk állni — 78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 5 ml acetaldehidet és az egész elegyet még 15 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez ezután telített vizes NH4Cl-oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, kétszer vízzel mossuk és Na2S04-on szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegye. A kapott anyag 1,5 g. A cím szerinti vegyület az NMR-spektrum alapján epimerek keveréke, az adott körülmények mellett a reakció sztereospecifikus, a C,.—Cs kötés csak «-helyzetű.
NMR-spektrum (CDC13): 1,278 (s, 3H, a—CH3), 1,408 (d, 3H, J = 5,7 Hz, CH3—CHOH—) főizomer, 1,488 (d, 3H, J=5,7 Hz, CHa—CHOH—) kisebb menynyiségben lévő izomer, 1,708 (s, 3H, β—CH3), 3,4— 3,88 (m, 1H, H—6), 3,808 (s, 3H, —C00CH3), 4,1—
4,78 (m, 1H, —CHOH), 4,508 (s, 1H, H—3), 4,988 (d, J = l,9 Hz, 1H, H—5) kisebb mennyiségben jelenlévő izomer, 5,058 (d, .1=1,9 Hz, lH, H—5) főízomer.
31a) példa
A metil-6a-( l,-hidroxietil)-penicillanát-S-oxid treo- és eritro-formájának szétválasztása (31a) reakcióvázlat)
A 31. példa szerint kapott reakcióelegyet a kevésbé oldható eritro-izomer metilén-klorid/etiléter elegyében történő kristályosításával feldúsítjuk a treo-izomerben. A két diasztereoniert ezután nagynyomású folyadékkromatográfiásán, eluálószerként kloroform (etilacetátjnietanol elegyét alkalmazva választjuk el.
31b) példa
Metil-6a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-3penicillanát előállítása (31b) reakcióvázlat)
A 31a) példa szerint elválasztott treo- és eritro-izomert a 33. példában leírtak szerint alakítjuk át. A kapott vegyületek NMR-spektruma megegyezik a vegyületekre a 34. példában megadott adatokkal.
32. példa
Metil-6-(l-hidroxi-etil)-3-penicillanát előállítása (32. reakció vázlat)
2.2 g metil-penicillanát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához —78 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadunk kis feleslegben lítiumdiizopropil-amidot. A reakcióelegyhez ezután hozzá csepegtetünk feleslegben alkalmazott acetaldehidet és a reakcióelegyet 5 percig keverjük. Ezután kis menynyiségű ecetsavat adunk hozzá, vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A Ná2SO4-on szárított, vákuumban bepárolt szerves fázisból 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
33. példa
Metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-3penicillanát előállítása (33. reakcióvázlat)
1.2 g nietil-6-(l-hidroxi-etil)-3-penicillanát-ot feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük —78 °C hőmérsékletre és ekvivalens mennyiségű butillítiummal kezeljük. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk
1,2 ekvivalens p-nitro-benziloxi-karbopil-kloridot. A reakcióelegyet először 30 percig =—78 °C hőmérsékleten, majd 60 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Na2SO4-on történő szárítás és bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
-12182664 ml diklór-metánban. A reakeióelegyhez hozzáadunk 0,3 ml trietil-amint és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A tiszta cím szerinti vegyületet az oldószer lepárlása után kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.
Analitikai vizsgálat eritro
NMR (CDC13) 8: 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,05, 2,07 (s, 9H CH3, —OCOCH3, —OCOCH3)
2,27 (s, 3H, CH3)
3,73 (s, 3H, —C00CH3)
3,80 (m, IH, H—6)
4,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H,
4,83 (s, 2H, —CH20C0—) 4,9-5,3 (m, 2H, H—5, —CHOH)
5,25 (s, 2H, —CH2Ph) ' íi /
6,42 (t, J=6,0 Hz, IH, H
7,4-8,4 (m, 4H, —Ph—N02)
IR (CHClg): 1710 cm-1 C=O telítetlen észter
1755 C=O észterek
1775 C=O β-laktám treo
NMR (CDC13) 8: 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H,
CH3CH—)
2.10 (s, 9H, 2—OCOCH3,
CH3) =Z
2,28 (s, 3H, = CH3) =/
3,70 (dd, J=2,0, 6,0 Hz, IH, H—6)
3,77 (s, 3H, —COOCH3)
4,82 (d, J = 7,0 Hz, 2H,
II \
CH2OCO—)
4,82 (s, 2H, —CH2OCO—)
5.10 (d, J = 2,0 Hz, IH, H—5) 5,0—5,3 (m, IH, —CHO)
5,23 (s, 2H, —CH2Ph)
II /
6,52 (t, J = 7,0 Hz, IH, H )
7,4-8,4 (m, 4H, —PhNO2)
IR (CHC13): 1710 cm -1 C=O telítetlen észter
1735 C=O észterek
1780 C=O β-laktám
37. példa
4^-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitro-benziIoxi-karboniloxi-etil)-l-metoxi-oxaloil-azetidin-2on-S-oxid előállítása (37. reakció vázlat)
1.1 g 4β-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil)-l-(metoxikarbonil-2-metil1- propenil)-azetidin-2-on-S-oxid-ot feloldunk 100 ml diklór-metánban és lehűtjük —78 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyen oxigénnel kevert ózont buborékoltatunk keresztül, míg kék színeződés lép fel. Az így kapott oldatot vizes Na2S205-oldattal kirázzuk, Na2SO4on szárítjuk, bepárolj uk és így 0,5 g cím szerinti vegyidet et kapunk.
38. példa
4β-(1,2-Ηίαοβίοχί-πιβίί1)-νίηί10ο-3-(1-ρ-ηϊΪΓο^βηζϊ1oxi-karboniloxi-etil)-l-metoxi-oxaloil-azetidin-2-on előállítása (38. reakció vázlat)
0,8 g 43-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil)-l-metoxi-oxaloil-azetidin2- on 15 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát lehűtjük —20 °C hőmérsékletre és hozzáadunk 0,6 ml foszfortribromidot, A reakcióelegyet 10 perc elteltével etil-acetáttal hígítjuk és kétszer NaHCO3-oldattal mossuk. Na2SO4-on szárítjuk, a szerves fázist bepároljuk és így 0,4 g redukált cím szerinti vegyületet kapunk.
39. példa
4fl-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-azetidin-2-on előállítása (39. reakció vázlat)
1.2 g 4β-(1,2-όϊαοείοχϊ-ηιβΙί1)-νίηί1ίίο-3-(1-ρ-ηϊΪΓθbenziloxi-karboniloxi-etil)-l-metoxi-oxaloil-azetidin2-on-t feloldunk metanolban és az oldathoz hozzáadunk 2 g szilikagélt. 60 perc elteltével az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szerves fázist bepároljuk. Rövid kromatográfiás oszlopon végzett tisztítás után 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
-13182664
40. példa
4^-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-kaiboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonill-hidroxi-metil)-azetidin-2-on-előállítása (40. reakcióvázlat) ml benzolban oldott 0,6 g 4(3-(1,2-diacetoximetil)-viniltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)azetídin-2-on-t és 0,6 g acetoxi-metil-glioxilátot (diacetoxí-metil-fumarát ozonolízisével frissen állítjuk elő) 2 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A kondenzációs terméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő lépéshez.
41. példa
4(3-(1,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-3-(I p nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-lklór-metil)-azetidin-2-on előállítása (41. reakció vázlat)
0,5 g 4(3-(1,2-diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nítrobenziloxi-karboniloxi-etil)-l-( 1-acetoxi-metiloxi-kaj·bonil-l-hidroxi-metil)-azetídin-2-on-t feloldunk 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az oldathoz ezután hozzáadunk 1,1 ekvivalens pridint és 1,1 ekvivalens tionil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük, az oldatot szobahőmérsékleten bepároljuk és így közel kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
42. példa
4(3-(l,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(acetoxi-metiloxi-karbonil-ltrifenil-foszforanílidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (42. reakcióvázlat)
0,760 g 4(3-(1,2-diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitrobenziloxi-karboniloxí -etil) -1-( 1 -acetoxi-metiloxi-karbonil-l-hidroxi-metil)-azetidin-2-on 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml dioxán elegyében készített oldatát 2 ekvivalens trifenilfoszfinnal és 1,1 ekvivalens pirídinnel egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverjük. A foszforánt szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etilacetát 70:30 arányú elegye, 0,480 g cím szerinti terméket kapunk.
43. példa
4(3-AcetíI-gIikolíltio-3-(I-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbóníl-l-trifenilfoszforanilidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (43. reakeióvázlat)
0,45 g 4β-(l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil)-l-(acetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 50 ml diklór-metánban és az oldatot lehűtjük —20 °C hőmérsékletre. Az oldathoz ezután hozzáadunk 30 ml diklór-metánban készített trifluor-ecetsav-oldatot. Néhány perc elteltével az oldatban oxigénnel kevert ózont fúvatunk át, még kék színeződés lép fel. A reakciót megszakítjuk, és a reakcióelegyhez néhány csepp trimetil-foszfitot adunk. A szerves fázist telített NaHCOj-oldattal mossuk és Na2SO4-on szárítjuk, 0,260 g cím szerinti vegyületet kapunk.
44. példa
4(3-(1,2-Diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(metoxikarbonil-2-metil1-propeníl)-azétidin-2-on előáll)tása (44. reakció vázlat)
1,5 g (l,2-diacetoxi-metil)-viniltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(metoxikarbonil-2-metil-lpropenil)-azetidin-2-on-S-oxidot feloldunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban és az oldatot lehűtjük —20 °C hőmérsékletre. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,8 ml foszfor-tribromidot és a reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, kétszer, telített NaHCO3-oldattal mossuk. A Na2SO4on szárított és bepárolt szerves fázisból 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analitikai vizsgálat eritro
NMR (CDC13) 8. 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,5 (s, 9H, —OCOCH3, —0C0CH3, CH3)
2,22 (s, 3H, CH3) =/
3,42 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H, H—6)
3.72 (s, 3H, —COOCHj)
4,63 (d, J = 6 Hz, 2H,
II \
CH2OCO)
4.72 (s, 2H, —CH2OCO—)
-14182664
5,0-5,6 (ni, 2H, Η—5 —CHO)
5.30 (s, 2H, —CH2Ph) ;
5.95 (t, J=6 Hz, 1H, H )
7,5-8,4 (ni, 4H, —PhNO2)
IR (CHClg): 1750 cm-1 C=O észter
1775 C=O β-laktám
1725 C=O telítetlen észter treo
NMR (CDClg) δ: 1,53 (d, J = 6,0 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,02, 2,03 (s, 9H, —OCOCH3, —OCOCH3, CH3)
2,23, (s, 3H, CH3) =/
3.30 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, H—6)
3,73 (s, 3H, —COOCH3)
4,60 (d, J=7,0 Hz, 2H,
I!
\
CHaOCO—)
4,70 (s, 2H, —CHjOCO—) 5,1-5,3 (m, 1H, —CHO—)
5,27 (s, 2H, —CH2Ph)
5,38 (d, J=2,0 Hz, 1H, H—5)
5.96 (t, J=7,0 Hz 1H, H)
7,3-8,3 (ni, 4H, —PhNO2)
IR (CHC13): 1725 cm-1 C = O telítetlen észter
1755 C = O észterek
1770 C = O β-laktám
45. példa
4β-Αο€4ί1^1ί^Ιί1Ηο-3-(1-ρ-ηίίΓο-όεηζί1οχι^ΗΗ)θηϊΙoxi-etil)-l-metoxi-oxalil-azetidin-2-on előállítása (45. reakció vázlat)
1,4 g 4β-(1,2-0ίαοβΙοχΐ-ιηβ1ί1)-νίηί1ΐϊο-3-(1-ρ-ηίΐΓοbenziloxi-karboniloxi-etil)-l-(metoxikarbonil-2-metill-propenil)-azetidin-2-on-t feloldunk 120 ml diklórmetánban és az oldatot lehűtjük —78 °C hőmérsékletre. Ezután az oldaton oxigénnel kevert ózont fúvatun keresztül, míg kék színeződés lép fel. A kapott oldatot vizes Na2S205-oldattal kirázzuk és Na2S04-on szárítjuk. Bepárlás után 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
46. példa tft-Acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxí-etil )-azetidin-2-on el őállítása (46. reakció vázlat)
0,800 g 4β-β06(ί1^1ί^1ίΚίο-3-(1-μ-ηϋΓο-ό«ιζί1οχίkarboniloxi-etil)-l-metoxi-oxalil-azetidin-2-on-t feloldunk 50 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk néhány gramm szilikagélt. A reakcióelegyet 60 percen keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és így 0,300 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analitikai vizsgálat eritro
NMR (CDClj) δ: 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,18 (s, 3H, —0C0CH3)
3,44 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, 1H, H—6)
4,73 (s, 2H, — CH2OCO—) 5,0-5,3 (m, 1H, —CHO—)
5,15 (d, ,1=2,0 Hz, H—5)
5,27 (s, 2H, —CH2Ph)
6,58 (bs, 1H, —NH—)
7,4-8,4 (ni, 4H, —Ph—NO2)
IR (CHCi3): 1705 S—C=O
1775 cm-1 C = O észter 1795 C=O β-laktám 3400 NH treo
NMR (CDC13) δ: 1,43 (d, J=6,0 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,17 (s, 3H, — OCOCHg)
3,39 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, H—6)
4,72 (s, 2H, —CH2OCO—) 5,2-5,4 (m, 1H, —CHO—)
5,24 (s, 2H, —CH2Ph)
5,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H—5)
6,80 (bs, 1H, —NH—)
7,4-8,4 (m, 4H, — PhNO2)
ÍR (CHCI3): 1705 cnr1 S—C=O
1760 C=O észter
1785 C=O β-laktám
3400 NH
47. példa
4p-Acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniIoxí-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-hidroxinietíl)-azetidin-2-on előállítása (47. reakcióvázlat)
0,5 g 4S-acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitrQ-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-nietiloxi-karbonil-l-hidroxi• 15
-15182664 metil)-azet,idin-2-on-t és 0,5 g acetoxi-metil-glioxilátot feloldunk 30 ml benzolban és az oldatot a reakció befejeződéséig (2 óra) visszaf olyatás közben forraljuk. A kapott cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
48. példa
4[}-AcetiI-glikoli]tio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-klórmetil)azetidin-2-on előállítása (48. reakcióvázlat)
0,35 g 4p-acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etÍl)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-hidroximetil)-azetidin-2-on-t feloldunk 0 °C hőmérsékleten, 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadunk 1,1 ekvivalens piridint és 1,1 ekvivalens tionilkloridot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és így7 kapjuk kvantitatív kitermeléssel a cím szerinti vegyületet. A nyers terméket a következő lépésben használjuk fel.
49. példa
4p-Acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenilfoszforanilidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (49. reakció vázlat)
0,400 g 4p-acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziloxikarboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-lklórmetil)-azetidin-2-on-t feloldunk 20 ml — 1:1 arányú — tetrahidrofuán/dioxán elegyben. Az oldathoz hozzáadunk 2 ekvivalens trifenil-foszfint és 1,1 ekvivalens piridint és a reakcióelegyet egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott, cím szerinti vegyületet szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 70:30 arányú elegye. 0,280 g foszforánt kapunk.
50. példa (5R)-Acetoxi-metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-2-acetoxi-metil-2-peném-3-karboxiIát előállítása (50. reakcióvázlat)
0,210 g 4p-acetil-gIikoliltio-3-(l-p-nitro-benziIoxikarboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 7 ml toluolban és az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Rövid oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után — az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegye — 0,050 g cím szerinti vegyületet kapunk.
§0
51. példa (5R)-Acetoxi-metil-6- (l-hidroxi-etil)-2-acetoximetil-2-peném-3-karboxilát előállítása (51 reakció vázlat)
0,060 g (5R)-acetoxi-metil-6-(l-p-nitro-benziloxikarboniloxi-etil) - 2-acetoxi-metil-2-peném-3-karboxilátot víz/etanol/K2HP04 elegyébe öntjük és 10%-os Pd/C-nel hidrogénezzük. Szilikagél oszlopon, oszlopkromatográfiásan gyorsan tisztítjuk, és így 0,015 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Λ fenti példákban leírtakkal analóg módon 1-metil5-tiol-tetrazol helyett 5-metil-2-tiol-l,3,4-tiadiazolból, S-tiol-l,2,3-triazolból vagy tiolpirazinból kiindulva (5R)-2- [ (5’-metil-l’,3’,4’-tiadizol-2’-il)-tiometil]-2-peném-3-karbonsavat, (5R)-2-[(l’,2’,3’-triazol-5-il)-tiometil]-2-peném-3-karbonsavat, (5R)-6-(l’-hidroxi-etil) 2- [(5”- metil-1 ”,3”,4” - tiadizol - 2” - il) - tiometil ] - 2-peném-3-karbonsavat, (5R)-6-(r-hidroxi-etil)-2-](l”,2”, 3”-triazol-5”-il )-tiometil ]-2-peném-3-karbonsavat és (5R )-6-( l”-hidroxi-etil)-2-(pirazinil)-tiometil-2-peném3 karbonsavat állíthatunk elő.
A fentiekben leírtaknak megfelelően, azonban azzal az eltéréssel, hogy a metil-6-(l’-hidroxi-etil)-3-penicillinát-származékokat ismert módon redukáljuk, a megfelelő 6-etil-származékokat kapjuk.
52. példa
6a-Metoxi-penicillánsav-metilészter-S-oxid előállítása (52. reakció vázlat)
800 mg 6a-metoxi-penicillánsav-metilésztert (Giddings et al Tetrahedron Letters, 11, 955 (1978) szerint állítjuk elő) feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 570 mg m-klór-perbenzoesavat. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. A cím szerinti terméket etiléterből kristályosítjuk. 150 mg anyagot kapunk.
53. példa
3a-Metoxi-4 β- (1,2-diacetoximetil)-viniltio-1- (metoxikarbonil-2-metil-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (53. reakcióvázlat)
550 mg 6a-metoxi-penicillánsav-metilészter-S-oxidot feloldunk 25 ml toluolban, majd hozzáadunk 1,2 g butindiol-diacetátot és a kapott oldatot 10 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szilikagél oszlopon, eluálószerként 10%-os etil-acetát/ diklór-metán elegyet alkalmazva, kromatográfiásan tisztítjuk. 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
-16182664
54. példa
3a-Metoxi-4 β-( 1,2-diacetoximetil)-viniltio-1- (metoxikarbonil-2-metil- 1-propenil )-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (54. reakció vázlat)
400 mg α-ΐϊΐβίοχΐ-4β-(1,2-άίβοβίοχϊιηβυΐ)-νϊηϊΙΙϊο-1(metoxikarbonil-2-metil-2-propenil)-azetidin-2-on-Soxidot feloldunk 10 ml diklór-metánban, hozzáadunk néhány csepp trietil-amint és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk és így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
55. példa
3a-Metoxi-4p-(l,2-diacetoximetil)-viniltio-l-metoxioxaloil-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (55. reakcióvázlat) g 3α-metoxi-4β-(l,2-diacetoximetil)-viniltio-l(l-metoxikarbonil-2-metil-l-propenil)-acetidin-2-onS-oxidot feloldunk 200 ml diklór-metánban és a reakcióelegyet lehűtjük —70 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyen ózontartalmú oxigéngázt vezetünk át, míg a reakcióelegy kék színű lesz. A reakcióelegyhez ezután néhány csepp trimetil-foszfitot adunk. Az oldószer lepárlása után a tiszta cím szerinti terméket kapjuk.
56. példa
3ae-Metoxi^-(l,2-diacetoximetil)-viniltio-l-metoxioxaloil-azetidin-2-on'előállítása (56. reakcióvázlat)
800 mg 3a-metoxi-4p-viniltio-(l,2-diacetoximetil)-lmetoxi-oxaloil-azeteidin-2-on-S-oxidot feloldunk 30 ml vízmentes dimetil-formamidban és a reakcióelegyet lehűtjük —20 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez ezután 0,5 ml foszfor-tribromidot adunk és az így kapott reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, és többször vízzel mossuk. A visszamaradó anyagot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott anyag lényegében a cím szerinti vegyület, és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
57. példa
3α-Metoxi-4β-(l,2-diacetoximetil)-viniltio-azetidin2-on előállítása (57. reakció vázlat)
Az 56. példa szerinti nyersterméket feloldjuk 100 ml metanolban és keverés közben hozzáadunk 3 g szilikagélt. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, a szilícium-dioxidot leszűrjük, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon, eluálószerként 20%-os etil-acetát/ diklór-metán elegyet alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk. 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDClj) S: 2,08—2,11 (két s, 6H, —OCOCH3);
3,55 (s, 3H, —0CH3);
4,68 (d, J=6,5,Hz, 2H,
H CH2
4,81 (bs, 3H, —S CH2 ,
K/ \
I!
H—4);
4,86 (d, J = 2,0 Hz, IH, H—3); 6,04 (t, J=6,5 Hz, IH,
H CH2
6,50 (bs, IH, —NH—).
58. példa
3x-Metoxi-4S-( l^-diaeetoxinietill-viniltio-l+laeetoxi-metiloxi-karbonil-l-hidroximetili-azetidin2-on előállítása (58. reakcióvázlat)
250 mg 3a-metoxi^j-viniltio-(l,2-diacetoximetil)azetidin-2-on-t feloldunk 20 ml benzolban és 300 mgacetoxi-metil-glioxiláttal 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk (az acetoxi-metil-glioxilátot frissen készítjük diacetoxi-metil-fumarát ozonolízisével). A nyers reakcióelegyet szilikagél oszlopon, eluálószerként 40%-os etil-aeetát/diklór-metán elegyet alkalmazva, kromatográfiásan tisztítjuk. 150 mg nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amely diasztereoizomerek keveréke.
59. példa
3α-Μβΐοχϊ-4β- (1,2-diacetoximet il)-viniltio-1- (1acetoxi-metiloxi-karbonil- 1-klórmetil) -azetidin-2-on előállítása (59. reakció vázlat)
150 mg 3α-metoxi-4β-(l,2-diacetoxi-^netiI)-viniltio1- (l-acetoxi-metiloxi-karbonil-hídroximetil)-azetidin2- on-t feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet lehűtjük —20 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez ezután sztöchiometrikus mennyiségű piridint és tionil-kloridot adunk, majd 10 percig keverjük. A kapott reakcióelegyből az oldhatatlan anyagot celiten keresztül kiszűrjük, szobahőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó anyagot tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
-17182664
60. példa
3a-Metoxi-4(}-(l,2-diacetoximetil)-viniJtio-l-(lacetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidénmetil)-azetidin-2-on előállítása (60. reakció vázlat)
Az 59. példa szerinti nyersterméket, amely csaknem tiszta 3a-metoxi-4p-(l,2-diacetoximetil)-viniltio-l-(lacetoxi-metiloxi-karbonil-l-klórmetil)-azetidin-2-on, feloldjuk 10 ml toluolban. A reakcióelegyhez 200 mg trifenil-foszfint adunk, majd a keletkező oldatot nitrogénlégkörben 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A foszforán származékot szilikagél oszlopon, eluálószerként 40%-os etil-acetát/diklór-metán elegyet használva, rövid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
61. példa
3a-Metoxi-4J3-acetil-glikoliltio-l-(acetoxi-metiloxíkarbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metilj-azetidin2-on előállítása (61. reakció vázlat)
230 mg 3x-metoxi-4fí-(l,2-dLaeetoximetil)-viniltiöl-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 50 ml diklórmetánban, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és hozzáadunk 0,5 ml trifluor-ecetsavat. A kapott oldaton ózon tartalmú oxigéngázt vezetünk át, míg az oldat kék színű lesz. A reakcióelegyhez ezután néhány csepp trimetil-foszfitot adunk, majd diklór-metánnal hígítjuk, többször telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet nátrium-szulfát felett szárítjuk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
62. példa (5R)-Acetoximetil-6a-metoxi-2-acetoximetil-2peném-3-karboxilát előállítása (62. reakcióvázlat)
180 mg 3a-metoxí^-acetil-glikoliltio-l-(l-acetoximetiloxi-karbonil-l-trífenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 20 ml toluolban, és a reakcióelegyet nitrogénlégkörben 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagél oszlopon, eluálószerként 5%-os etil-acetát/diklórmetán elegyet alkalmazva, kromatográfiásan tisztítjuk. 50 mg végterméket kapunk.
NMR (CDC13) 8: 2,11 (s, 6H, — OCOCH3);
3,56 (s, 3H, —OCH3);
4,94 (d, J = l,7 Hz, 1H, H—4); 5,26 (dd központja 2H,
CH, );
5,55 (d, J = l,7 Hz, 1H, H—3);
5,86 (s, 2H, —COOCH.2OCOCH3);
IR(CHC13): 1795 (β-laktám),
1745—1720 (észterek).
63. példa (5R)-Acetonil(-6a-metoxi-2-acetoximetil-2-peném-3karboxílát előállítása (63. képletű vegyület)
Az 58., 59., 60., 61. és 62. példákban leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy aceto15 nil-glioxilátot használunk acetoximetil-glioxilát helyett (58. példa). A cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR 1800, 1745, 1710 (CHCi3).
64. példa (5R)-6a-Metoxi-2-acetoximetil-2-peném-3-karbonsav előállítása (64. reakcióvázlat)
260 mg (5R)-acetonil-6a-metoxi-2-acetoximetil-2peném-3-karboxilát-ot feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 5 ml vízzel hígítjuk és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez hozzáadunk 7,9 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 10 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot kétszer mossuk metilén-kloriddal, a vizes fázist keverés közben metilén-kloriddal elegyítjük, és hozzáadunk 4 ml 20%-os vizes citromsav-oldatot. A vizes fázist kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR 1795, 1740, 1700 (CHC13).
NMR (CDC13) δ: 2,16 (s, 3H, —OCOCH3)
3.61 (s, 3H, —OCH3)
5,03 (d, J= 1,4 Hz, 1H, H—5)
5,32 (dd, 2H, —CKjOCO—)
5.62 (d, J = l,4 Hz, 1H, H—6).
65. példa
a) 4β-( l-Hidroximetil)-viniltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-metoxikarbonil-2-metíI-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (65a) reakcióvázlat
2,6 g metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etiI)-3-penicíllanát-S-oxid és 8 ml propargilalkohol 20 ml toluolban készített oldatát nitrogénlégkörben 40 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, a kapott anyagot szílíkagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán/etil-acetát (9:1) elegyét alkalmazzuk. 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
-18182664
b) 4p-(l-Hidroximetil)-viniltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-metoxikarbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (65b) reakcióvázlat)
2,0 g 4p-(l-Hidroximetil)-viniltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-metoxikarbonil-2-metil-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid 50 ml diklór-metánban készített oldatát néhány csepp dietil-amin jelenlétében 12 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk áWni. Ezután az oldószert lepároljuk és így kvantitatív kitermeléssel kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet.
c) 4(3-(l-Brómmetil)-viniltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-metoxikarbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on előállítása (65c) reakcióvázlat)
2,0 g 65b) példa szerint előállított vegyületet felöl- ‘ dunk 50 ml dimetil-formamidban. A kapott oldatot lehűtjük —20 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 0,7 ml piridint és 3,2 ml f oszfor-tribromidot, majd a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, és a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és így 1,7 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
d) 4β-[l-(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-viniltio-3a- (1-p-ni tro-benziloxi-karboniloxi-etil)-1 - (1-metoxi karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on előállítása (65d) reakcióvázlat)
1,8 g 65c) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzáadunk 1,1 g 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiol-nátrium-sót és a reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
e) 4(}-[l-(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)]-tio-acetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-metoxi-oxaloil-azetidin-2-on előállítása (65e) reakcióvázlat) g 65d) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 250 ml diklór-metánban, és a kapott oldatot lehűtjük —78 °C hőmérsékletre. Az oldaton ózonnal kevert oxigént buborékoltatunk át, míg az oldat kékre színeződik. Az oldathoz ezután néhány csepp P(OCH3)3-t adunk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegy bepárlása után 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
f) 4fi-[l-(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)]-tioacetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-azetidin-2-on előállítása (65f) reakció vázlat)
1,5 g 65e) példa szerint előállított vegyületet metanol/etil-acetát (1:1) elegyében feloldunk, majd az oldathoz néhány gramm szilikagélt adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, majd a szilikagélt kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon kromatografálunk, eluálószerként diklór-metán/etil-acetát (8:2) elegyét alkalmazva. 0,9 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
g) 4p-[l-(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)]-tioacetiltio-3a-(1-p-ni tro-benziloxi-karboniloxi-etil)-1- (1-acetoniloxikarbonil-l-hidroximetil)-azetidin-2-on előállítása (65g) reakcióvázlat)
0,9 g 65f) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 40 ml benzolban, majd hozzáadunk 0,6 g acetonil-glioxilátot és a kapott oldatot 3 órán keresztül visszafolyatjuk. Ezután az oldószert lepároljuk és a kapott nyers olajat tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
h) 4 β- [ 1- (5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) ]-tioacetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoniloxikarbonil-l-klórmetil)-azetidin-2-on előállítása (65h) reakció vázlat)
A 65g) példa szerint kapott nyers olajat feloldjuk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az oldathoz ekvimoláris mennyiségű piridint és tionil-kloridot adunk, míg a kiindulási anyag eltűnik. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
i) 4β- [l-(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)]-tioacetiltio-3a- (1-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-1- (1-acetoniloxikarbonil-l-trifenil-foszforanilidén-met)])-azetidin-2-on előállítása (65i) reakció vázlat)
A 65h) példa szerint kapott nyers terméket feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 700 mg trifenil-foszfint és 0,35 ml piridint. A kapott oldatot nitrogénlégkörben, néhány órán keresztül, 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott foszforán-származékot szilikagél-oszlopon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán/etil-acetát (1:1) elegyét alkalmazva. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
-19182664
1) (5R)-Acetonil-2- [(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiI]-6a-(l-p-nitro-benziIoxi-karboníIoxi-etiI)-2-peném-3-karboxilát előállítása (651) reakcióvázlat)
0,6 g 65i) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml toluolban, és a kapott oldatot 3 órán keresztül nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott, cím szerinti vegyületet rövid szilikagél-oszlopon, kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán/etil-acetát (8:2) elegyét alkalmazva. 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 1795, 1750, 1720 '
66. példa (5R)-Acetoni]-2-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-6a-(l-hidroxietil)-2-peném-3-karboxilát előállítása (66) reakció vázlat)
0,450 g 65) példa szerint előállított vegyületet feloldunk néhány csepp etanolt tartalmazó 25 ml acetonitrilben és 10%-os Pd/C felett hidrogénezzük (400 ml). A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/etil-acetát (7:3) elegyét alkalmazva. 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3605, 1795, 1745, 1720.
67. példa (5R)-2-[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-6a-(l-hidroximetil)-2-peném-karbonsav előállítása (67) reakcióvázlat)
0,200 g 66) példa szerint előállított vegyület néhány csepp vizet tartalmazó 30 ml acetonitrilben készített oldatát lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és nitrogénlégkörben hozzáadunk 5 ml 0,1 N nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 10 percig keverjük, majd a lúgos reakcióelegyet kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, megsavanyítjuk 20%-os vizes citromsav-oldattal, és ismét kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és így kapunk 0,110 g cím szerinti vegyületet.
IR: 3500, 1795, 1665
NMR (D2O) 8: 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H, ch3ch—)
II /\
3,80 (s, 3H, CH3)
3,92 (dd, J=l,5, 6,0 Hz, 1H, H—6)
4,25 (m, 1H, —CHGH3)
4,54, 4,86 (2d, J=15 Hz, 2H, —CH2S—)
5,62 (d, J=l,5 Hz, 1H, H—5)
I
68. példa
a) 4β-[1-(1,2,3-Triazol-5-il)-tiometil]-viniltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-metoxikarbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on előállítása (68a) reakeióvázlat)
Kiindulási anyagként 2,5 g 65c) példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk, és a 65d) példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy l,2,3-triazol-5-tiol-nátrium-sót alkalmazunk az 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-t iol-nátrium-só helyett. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 4β-[ 1-(1,2,3-Triazol-5-il)]-tioacetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi -karboniloxi-etil) -1 -metoxi -oxaloil-azetidin-2-on előállítása (68b) reakció vázlat)
1,6 g 68a) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 65e) példa szerint dolgozunk.
1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) 4β- [ 1-(1,2,3-Triazol-5-il) ]-tioacetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-azetidin-2-on előállítása (68c) reakció vázlat)
1,1 g 68b) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 65f) példa szerint dolgozunk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) 4β-[1-(1,2,3-Triazol-5-il)]-tioacetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoniloxi-karbonil-l-hidroximetil)-azetidin-2-on előállítása (68d) reakcíóvázlat)
0,6 g 68c) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 65g) példa szerint dolgozunk. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
e) 4β- [ 1- (l,2,3-Triazol-5-il) ]-tioacetiltio-3a-( 1-p-nitro-benziloxi -karboniloxi -etil)-1 - (1 -acetoniloxi-karbonil-l-klórmetil)-azetidin-2-on előállítása (68e) reakcióvázlat)
0,7 g 68d) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 65h) példa szerint dolgozunk. A nyers klór-származékot kapjuk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
-20182664
f) 4β- [ 1-( 1,2,3-Triazol-5-il) ]-tioacetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoniloxi-karboniloxi-etil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (68f) reakcióvázlat)
A 68e) példa szerinti nyers klór-származékot alkalmazzuk kiindulási anj’agként, és a 65i) példa szerint dolgozunk. 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.
g) (5R)-Acetonil-2-[(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-6a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-2-peném-3-karboxilát előállítása (68g) reakcióvázlat)
0,45 g 68f) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anj’agként, és a 651) példa szerint dolgozunk. 0,180 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍR: 1795, 1750, 1720
69. példa (5R)-Acetonil-2-[(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-6a-(lhidroxietil)-2-peném-3-karboxiIát előállítása (69) reakcióvázlat)
0,380 g 68) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 66) példában leírtakkal azonosan dolgozunk. 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3610, 1795, 1750, 1720
70. példa (5R)-2-[(l,2,3-Triazol-5-il)-tiometil]-6a-(l-hidroxietil)-2-peném-3-karbonsav előállítása (70) reakcióvázlat)
0,25 g 69 példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 67) példában leírtak szerint dolgozunk. 0,135 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3490, 1795, 1660
71. példa
a) 4 β-( 1 -Karbamoiloximetil )-vinil tio-3a- (1 -p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-metoxikarbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (71a) reakció vázlat)
2,2 g 65b) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz hozzáadunk nitrogénlégkörben 0,8 ml klór-szulfonil-izocianátot és a reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük. Az ígj’ kapott reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, néhány percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett történő szárítás és az oldószer lepárlása után 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 4S-(l-Karbamoiloximetil)-viniltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-et il )-1-( l-metoxikarbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2-on előállítása (71b) reakcióvázlat)
1,7 g 71a) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 65c) példa szerint dolgozunk.
1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) 43-(l-Karbamoiloxi)-acetiltio-3a-( 1-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-metoxioxaloil-azetidin-2-on előállítása (71c) reakció vázlat)
2,2 g 71b) példa szerinti vegyületet alkalmazunk ki-, indulási anj’agként, és a 65e) példa szerint dolgozunk
1,4 g cím szerinti vegj’ületet kapunk.
d) 4*3-(l-Karbamoiloxi)-acetiltio-3a-(l-p-nitro-benziIoxi-karboniloxi-etil)-azetidin-2-on előállítása (71d) reakcióvázlat)
1,4 g 71c) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 65f) példa szerint dolgozunk. 0,9 g cím szerinti vegj’ületet kapunk.
e) 4fj-(l-Karbamoiloxi)-acetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil )-1-( 1-acetoniloxikarbonil- 1-hidroximetil)-azetidin-2-on előállítása (71e) reakció vázlat)
0,9 g 71d) példa szerinti vegytiletet alkalmazunk kiindulási anyagként. 0,6 g acetonil-gli®xiláttal a 65g) példa szerint a nyers karbinolamidot állítjuk elő.
f) 43-(l-Karbarnoiloxi)-acetiltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoniloxikarbonil-l-klórmetil)-azetidin-2-on előállítása (71f) reakcióvázlat)
A 7le) példa szerint kapott nyers terméket alkalmazzuk kiindulási anyagként, és a 65h) példa szerint dolgozunk. A nyers klór-származékot kapjuk.
g) 4 β-(1 -Karbamoiloxi )-acetiltio-3a- (1 -p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoniloxikarbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (71g) reakció vázlat)
A 71f) példa szerinti nj’ers terméket alkalmazzuk kiindulási anyagként, és a 65i) példa szerint dolgozunk. 0,40 g foszforán-származékot kapunk.
-21182664
h) (5R)-Acetonil-2-karbamoiloximetil-6«-(l-p-nitro-benziIoxi-karboniloxi-etil)-2-peném-3-karboxilát előállítása (71h) reakció vázlat)
0,4 g 71g) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként és a 651) példa szerint dolgozunk. 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk.
72. példa (5R)-Acetonil-2-karbamoiloximetil-6«-(l-hidroxietil)-2-peném-3-karboxilát előállítása (72) reakcióvázlat)
0,35 g 71) példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 66) példa szerint dolgozunk. 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk.
73. példa (5R)-2-(Karbamoiloximetil)-6a-(l-hidroxietil)-2-peném-3-karbonsav előállítása (73) reakció vázlat)
0,11 g 72) példa szerinti vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, és a 67) példa szerint dolgozunk. 0,060 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3400—3500, 1795, 1700—1650
74. példa
a) 4j3-Acetilglikoliltio-3«-( 1-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoniloxikarbonil-l-hidroximetil)-azetidin-2-on előállítása (74a) reakcióvázlat)
1,04 g 46) példa szerint előállított 4fí-aeetilglikoliltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-azetidin-2-on és 1,8 g aeetonil-glioxilát 20 ml benzolban készített oldatát 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és így kapjuk a nyers terméket, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) 4j3-Acetilglikoliltio-3a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniIoxi-etil)-l-(l-acetoniloxikarbonil-l-klórmetil)-azetidin-2-on előállítása (74b) reakcióvázlat)
A 74a) példa szerint kapott nyers karbinolamidot feloldjuk 20 ml vízmentes tetrahídrofuránban, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz ekvimoláris mennyiségű piridint és tionil-kloridot adunk, míg a kiindulási anyag eltűnik. A kiváló csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és így kapjuk a nyers, cim szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
c) 4j}-AcetilglikoIiltio-3a-(l-p-nitro-benziIoxi-karboniloxi-etil)-l-(acetoniloxikarbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azet.idin-2-on előállítása (74c reakcióvázlat)
A 74b) példa szerinti nyers klór-származékot feloldjuk 100 ml metilén-kloridban, majd hozzáadunk
1,5 g trifenil-foszfint és 10 g szilikagélt. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd eluálószerként metilén/ etil-acetát (1:1) elegyét alkalmazva kromatografáljuk.
1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) (5R)-Acetonil-6fc-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-2-acetoximetil-2-peném-3-karboxilát előállítása (74d) reakció vázlat)
1,5 g 4p-Acetilglikoliltio-3a-(l-p-nitro-benziloxí-karboniloxi-etil)-l-(acetoniloxikarbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 50 ml toluolban és az oldatot 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és így olajos terméket kapunk, amelyet rövid, szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként diklórmetán,etil-acetát (9:1) elegyét alkalmazva. 0,51 g cím szerint! vegyületet kapunk.
Analízis adatok eritro
NMR (CDClj) δ: 1,46 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3CH)
2,07 (s, 3H, —0C0CH3)
2,16 (s, 3H, — COCH3)
4,02 (dd, J=2,0, 4,0 Hz, IH, H—6)
4,73 (s, 2H, —CH2CO—) 5,0-5,3 (m, IH, —CHO—)
5.12, 5,38 (dd, J=15,5 Hz, 2H, —CH20C0—)
5,22 (s, 2H, —COCH2Ph)
5,52 (d, J = 2,0 Hz, IH, H—5) 7,4-8,5 (m, 4H, —Ph—NO2)
IR (CHClj): 1725 cm-1 C=O telítetlen észter, keton
1750 C = O észterek
1800 C=O β-laktám} treo
NMR (CDC13) δ: 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,08 (s, 3H, —OCOCH3)
2,19 (s, 3H, —COCH3)
3,96 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, IH, H—6)
4,77 (s, 2H, —CH2C0)
5,0-5,4 (m, IH, —CHO—)
5.13, 5,42 (d, J=16,0 Hz, —CH2OCO—)
-22S
5,25 (s, 2H, —CH2Ph)
5,66 (d, J=2,0 Hz, 1H, H—5) 7,4-8,5 (m, 4H, —PhNO2)
IR (CHC13): 1725 cm -1 C = 0 telítetlen észter, keton
1750 C = O észterek
1800 C=O β-laktám
75. példa (5R)-Acetonil-6a-(l-hidroxietil)-2-acetoximetil-2-peném-3-karboxilát előállítása (75) reakcióvázlat)
0,51 g 74) példa szerint előállított (5R)-acetonil-6a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-2-acetoximetil-2-peném-3-karboxilát-ot feloldunk 60 ml 1:1 arányú acetonitril/etanol (95%-os) elegj’ben. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 0,46 g 10%-os Pd/C-t és a reakcióelegyet 1 órán keresztül hidrogénlégkörben keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott cím szerinti vegyületet szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/etil-acetát (8:2) elegyet alkalmazva. 0,20 g tiszta terméket kapunk.
Analízis adatok:
eritro
NMR (CDClj) 8: 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CHjCH—)
2,09 (s, 3H, —OCOCH3)
2,20 (s, 3H, —COCH3)
3,86 (dd, J=2,0, 4,0 Hz, 1H, H—6)
4.22 (dq, J=6,5, 4,0 Hz, 1H, —CHOH—)
4,72 (s, 2H, —CH2C0—)
5,12, 5,42 (d, J= 15,5 Hz, 2H, —CH2OCO—)
5,58 (d, J=2,OHS 1H, H—5) treo
NMR (CDC13) 8: 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,10 (s, 3H, —OCOCH3)
2,20 (s, 3H, —COCH3)
3,06 (bs, 1H, —OH)
3,74 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, H—6)
4.23 (m, 1H, —CHOH)
4,77 (s, 2H, —CH2CO—)
5,12, 5,38 (d, J= 16,0 Hz, 2H, —CH2OCO—)
5,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H—5)
76. példa (5R)-2-Acetoximetil-6a-(l-hidroxietiI)-2-peném-3-karboxilát-nátrium-só előállítása (76) reakcióvázlat)
0,21 g 75) példa szerint előállított (5R)-aeetonil-6a-(l-hidroxietil)-2-acetoximetil-2-peném-3-karboxilátot feloldunk 20 ml acetonitril és 3 ml víz elegyében. A kapott reakcióelegyet nitrogénlégkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 30 perc alatt lassan hozzáadunk
7,4 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kétszer hideg etil-acetáttal extraháljuk. A tömény vizes fázist ,,13900 LiChroprep RP 18 40—63 pm” szilikagélen (gyártó Merck Co.) C18 fordított fázisú kroinatográfiával (eluálószer: víz) tisztítjuk, és így 0,054 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis adatok:
eritro
NMR (D2O)
80mHz8: 1,34 (d, J=6,3 Hz, 3H,
CH3CH—)
2,14 (s, 3H, —OCOCH3)
4,01 (m, 1H, H—6)
4,22 (m, 1H, —CHOH)
5,10, 5,44 (d, J= 14,0 Hz, 2H, , —CH2OCO—)
5,63 (d, J= 1,0 Hz, 1H, H—5)
U. V. (etanol 95%) Xmax 262 nm (ε 2000), 308 nm (ε 2520) [ajn = 128 (c = 0,92, H2O) treo
NMR (D2O) 8: 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CH3—CH—)
2,14 (s, 3H, —OCOCH3)
3,92 (dd, J=l,5, 7,0 Hz, 1H, H—6)
4,21 (m, 1H, —CHOH—)
5,10, 5,44 (d, J= 14,0 Hz, 2H, —CH2OCO—)
5,67 (d, J=l,5 Hz, 1H, H—5)
U. V. (etanol 95%): ).max 262 nm (ε 3410), 308 nm (ε 4340)
7¾. példa (5R)-Acetoximetil-2-acetoximetil-2-peném-3-karboxilát-S-oxid előállítása (77) reakcióvázlat)
306,5 mg (1 mmól) (5R)-acetoximetil-2-acetoximetil-2-peném-3-karboxilát-ot szobahőmérsékleten 1 ekvivalens mennyiségű m-klór-perbenzoesavval reagáltatunk. A visszamaradó olajos anyagot dietil-éterből 23
-23182664 kristályosítjuk át. A cím szerinti vegyületet kvantitatív kitermeléssel kapjuk.
IR (cm-'): 1810, 1760, 1730 UV (nm): 294
78. példa (5R)-2-Pirazinil-tiometil-6a-(l-hidroxietil)-2-peném-3-karbonsav előállítása
A 65), 66) és 67) példákban leírtak szerint dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy az 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiol-nátrium-só helyett a pirazinil-2-tiol-nátrium-sót alkalmazzuk. A cím szerinti vegviiletet kapjuk.
IR: 3500, 1795, 1660
79. példa
a) 4p-Viniltio-(l,2-diacetoxi-metil)-3a-(l-p-nitro-feniloxi-karboniloxi-etil )-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (79a) reakcióvázlat)
A 29. példában megadottak szerint dolgozunk, kiindulási anyagként 2,2 g 37. példa szerinti vegyületet alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 60%-os kitermeléssel kapjuk.
IR (CHC13): 1780 cm-1 β-laktám C = O
1740—1750 cm-1 széles észter C = O
h) 4β-νίηΐ1ίΐο-(1,2-ΰϊαοβΙοχϊ-πιβυΐ)-3-(1-ρ-ηΐίΓθ'Ηβηζϊ1oxi-karboníloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxikarbonil-l-hidroximetil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (79b) reakcióvázlat)
A 79a) példa szerint kapott vegyületet a 40. példában leírtak szerint, benzolban, visszafolyatás közben reagáltatjuk. A kapott nyers karbinolamidot tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
c) 4 β-Viniltio-(1,2-diacetoxi-metil) -3-( 1-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxikarbonil-l-klórmetiJ)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (79c) reakcióvázlat)
A 79b) példa szerint kapott nyers terméket a 41. példában leírtak szerint alakítjuk a klórszármazékká, majd azonnal tovább reagáltatjuk.
d) 4β-Viniltio-(l,2-diacetoxi-metil)-3-(l-p-nitro-benzíloxi-karboniloxi-etil) -1- (acetoxi-metiloxikarbonil-1 -trifenilfoszforanilidén-metil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (79d) reakcióvázlat)
A 79c) példa szerint kapott terméket a 42. példában leírtak szerint alakítjuk a foszforán-származékká.
e) 4β-Vinjltio-1,2-diacetoxi-metil )-3-(1 -p-nitro-benz iloxi-karboniloxi-etil)-l-(acetoxi-metiloxikarbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (79e) reakcióvázlat)
A 79d) példa szerinti vegyületet kis mennyiségű foszfor-tribromid jelenlétében —40 °C hőmérsékleten dimetil-formamidban redukáljuk. A kapott reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba Öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid/etil-acetát (60:40) elegyét alkalmazzuk. A kapott vegyület és jellemzői azonosak a 42. példa szerinti termékkel.
Claims (16)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az (I) általános képletű új peném-karbonsav-származékok — ahol az (I) általános képletben n jelentése 0 vagy 1R' jelentése hidrogénatomR jelentése hidrogénatom, p-nitro-benzil-csoport vagy acetoximetil-csoportZ jelentése karbamoiloxi-csoport vagy a (d) vagy (f) általános képletű csoport — aholR' jelentése C1 _4-alkil-csoportR jelentése 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1-metil-tetrazol-5-il, l,2,3-triazol-5-iI- vagy pirazinil-csoport — valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet — ahol R' jelentése a fenti és R jelentése C1~4-alkil-csoport — valamilyen (XVII) általános képletű acetilén-származékkal — aholX' jelentése a (g') általános képletű csoport — ahol Z' jelentése hidroxilcsoport vagy a (d) általános képletű csoport — ahol R' jelentése a már megadott — ésY jelentése hidrogénatom vagy a —CH2OCOR' általános képletű csoport, ahol R' jelentése a már megadott — valamilyen (III) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti — alakítunk, ezt a vegyületet ezután bázikus körülmények között valamilyen (IV) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti — izomerizáljuk, amikor is amennyiben X' jelentése X jelentésétől eltérő, úgy szubsztitúciós reakcióval X-szé alakítjuk, melynek jelentése a (g) általános képletű csoport — ahol Z jelentése a fenti —, majda) a kapott (IV) általános képletű vegyületet, — ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti — valamilyen (XII) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X és Y jelentése a fenti — redukáljuk, előnyösen foszfortribromiddal vagy nátrium-jodiddal acetil-kloridban, ezt a vegyületet a (XIII) általános képletű vegyületté — ahol R, R' és X jelentése a fenti — ozonizáljuk, majd az így kapott vegyületet valamilyen (XIV) általános képletű vegyületté — ahol R' és X jelentése-24182664 a fenti — hidrolizáljuk, melyet azután a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése p-nitrobenzil- vagy acetoximetil-csoport — valamilyen (XV) általános képletű vegyületté — ahol X, R' és R jelentése a fenti — alakítunk át és az így kapott vegyületet a (XVI) általános képletű klór-származékká — ahol X, R' és R jelentése a fenti — alakítjuk, és ezt a vegyületet a (XI) általános képletű foszforánná — ahol X, R' és R jelentése a fenti és Ph jelentése fenilcsoport — alakítjuk át és ezt végül az (I) általános képletű vegyületté — ahol R', R, η, Z jelentése a fenti — ciklizáljuk, vagyb) a (IV) általános képletű vegyületet —20 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metánban, etilaeetátban vagy tetrahidrofuránban szelektíven ozonizáljuk az (V) általános képletű vegyületté, — ahol n jelentése 1, X, Y, R és R' jelentése a fenti , melyet ezután olyan (V) általános képletű vegyületté redukálunk, melyben n jelentése 0 — X, Y, R és R' jelentése a fenti —, az így kapott vegyületet valamilyen (VI) általános képletű vegyületté — ahol X, Y és R' jelentése a fenti és n jelentése 0 — hidrolizáljuk, ezt a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése p-nitrobenzil- vagy acetoximetil-csoport — valamilyen (VII) általános képletű vegyületté — ahol X, Y, R' és R jelentése a fenti és n jelentése 0 — alakítjuk, melyet azután (VIII) általános képletű klórszármazékává — ahol X, Y, R', R jelentése a fenti és n jelentése 0 — alakítunk át, az így kapott vegyületet a (IX) általános képletű foszforánná — ahol R', R'', X és Y jelentése a fenti és Ph jelentése fenilcsoport, n jelentése 0 — alakítjuk, melyet valamilyen (XI) általános képletű vegyületté — ahol R', R, X és Ph jelentése a fenti — ozonizálunk, majd ezt végül valamilyen (I) általános képletű vegyületté — ahol R', R, Z és n jelentése a fenti — ciklizáljuk, vagyc) a (IV) általános képletű vegyületet — ahol X, Y,R és R' jelentése a fenti--20 és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metánban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban, szelektíven valamilyen (V) általános képletű vegyületté — ahol n jelentése 1, X, Y, R és R' jelentése a fenti — ozonizáljuk, majd valamilyen (VI) általános képletű vegyületté, — ahol X, Y és R' jelentése a fenti és n jelentése 1 — hidrolizáljuk, melyet a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése p-nitrobenzil- vagy acetoximetil-csoport — valamilyen (VII) általános képletű vegyületté — ahol X, Y, R' és R jelentése a fenti és n jelentése 1 — alakítunk át, majd ezt a (VIII) általános képletű klór-származékává — ahol X, Y, R' és R jelentése a fenti és n jelentése 1 — alakítjuk, az így kapott vegyületet a (IX) általános képletű foszforánná — ahol R', R, X, Y és Ph jelentése a fenti és n jelentése 1 — alakítjuk, melyet ezután olyan (X) általános képletű vegyületté redukálunk, melyben n jelentése 0 — R', R, X és Y jelentése a fenti — és ezt a vegyületet valamilyen (XI) általános képletű vegyületté — ahol R', R, X és Ph jelentése a fenti — ozonizáljuk és az így kapott ’vegyületet valamilyen (I) általános képletű vegyületté — ahol R', R, Z és n jelentése a fenti — ciklizáljuk, és kívánt esetben a p-nitrobenzil- vagy acetoximetil-csoportot hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk és kívánt esetben az így kapott vegyületet szulfoxid származékává és/vagy sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 24.)
- 2. Eljárás az (I) általános képletű új peném-karbonsav-származékok — ahol az (I) általános képletben n jelentése 0R' jelentése adott esetben p-nitro-benziloxi-karbonil-csoporttal védett hidroxi-C,_4-alkil-csoport,R jelentése hidrogénatom, p-nitro-benzil- vagy acetoxi-metil-csoport ésZ jelentése karbamoiloxi-csoport vagy a (d) vagy (f) általános képletű csoport — aholR' jelentése Cj_4-alkil-csoportR jelentése 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1-metiltetrazol-5-il, l,2,3-triazoI-5-il- vagy pirazinilcsoport — valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet — ahol R' jelentése p-nitrobenziloxikarbonil-csoporttal védett hidroxi-C1_4-alkil-csoport és R jelentése C\_4-alkil-csoport — valamilyen (XVII) általános képletű acetilén-származékkal —.aholX' jelentése a (g') általános képletű csoport — ahol Z' jelentése hidroxilcsoport- vagy a (d) általános képletű csoport — ahol R' jelentése a már megadott — ésY jelentése hidrogénatom vagy a —CH2OCOR' általános képletű csoport — aholRz jelentése a már megadott — valamilyen (III) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti — alakítunk, ezt a vegyületet ezután bázikus körülmények között valamilyen (IV) általános képletű vegyületté —- ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti — izomerizáljuk, amikor is amennyiben X' jelentése X jelentésétől eltérő, úgy szubsztitúciós reakcióval X-szé alakítjuk, melynek jelentése a (g) általános képletű csoport — ahol Z jelentése a fenti —, majda) a kapott (IV) általános képletű vegyületet, — ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti valamilyen (XII) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X és Y jelentése a fenti — redukáljuk, előnyösen foszfor-tribromiddal vagy nátrium-jodiddal acetil-kloridban, ezt a vegyületet a (XIII) általános képletű vegyületté — ahol R, R' és X jelentése a fenti — ozonizáljuk, majd az így kapott vegyületet — valamilyen (XIV) általános képletű vegyületté — ahol R’ és X jelentése a fenti — hidrolizáljuk, melyet azután a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése p-nitrobenzil- vagy acetoximetil-csoport — valamilyen (XV) általános képletű vegyületté — ahol X, R' és R jelentése a fenti — alakítunk át és az így kapott vegyületet a (XVI) általános képletű klór-szánnazékká — ahol X, R' és R jelentése a fenti — alakítjuk, és ezt a vegyületet a (XI) általános képletű foszforánná — ahol X, R' és R jelentése a 25-25182664 fenti és Ph jelentése fenilcsoport — alakítjuk át és ezt végül az (I) általános képletű vegyületté — ahol R', R, Z és n jelentése a fenti — ciálizáljuk, vagyb) a (IV) általános képletű vegyületet —20 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metánban, etilacetátban vagy tetrahidrofuránban szelektíven ozonizáljuk az (V) általános képletű vegyületté, — ahol n jelentése 1, X, Y, R és R' jelentése a fenti —, melyet ezután olyan (V) általános képletű vegyületté redukálunk, melyben n jelentése 0 — X, Y, R és R' jelentése a fenti —, az így kapott vegyületet valamilyen (VI) általános képletű vegyületté — ahol X, Y és Rz jelentése a fenti és n jelentése 0 — hidrolizáljuk, ezt a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése p-nitrobenzil- vagy acetoximetil-csoport — valamilyen (VII) általános képletű vegyületté — ahol X, Y, Rz és R jelentése a fenti és n jelentése 0 — alakítjuk, melyet ezután (VIII) általános képletű klórszármazékává — ahol X, Y, R', R jelentése a fenti és n jelentése 0 — alakítunk át, az így kapott vegyületet a (IX) általános képletű foszforánná — ahol R', R, X és Y jelentése a fenti és Ph jelentése fenilcsoport, n jelentése 0 — alakítjuk, melyet valamilyen (XI) általános képletű vegyületté — ahol R', R, X és Ph jelentése a fenti — ozonizálunk, majd ezt végül valamilyen (I) általános képletű vegyületté — ahol R', R , Z és n jelentése a fenti ciklizáljuk, vagyc) a (IV) általános képletű vegyületet — ahol X, Y,R és R' jelentése a fenti--20 és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metánban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban, szelektíven valamilyen (V) általános képletű vegyületté — ahol n jelentése 1, X, Y, R és R' jelentése a fenti — ozonizáljuk, majd valamilyen (VI) általános képletű vegyületté, — ahol X, Y és R' jelentése a fenti és n jelentése 1 — hidrolizáljuk. melyet a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése p-nitrobenzil- vagy acetoximetil-csoport — valamilyen (VII) általános képletű vegyületté — ahol X, Y, R' és R jelentése a fenti és n jelentése I — alakítunk át, majd ezt a (VIII) általános képletű klór-származékává — ahol X, Y, R' és R jelentése a fenti és n jelentése 1 — alakítjuk, az így kapott vegyületet a (IX) általános képletű foszforánná — ahol R', R, X, Y és Ph jelentése a fenti és n jelentése 1 — alakítjuk, melyet ezután olyan (X) általános képletű vegyületté redukálunk, melyben n jelentése 0 — R', R, X és Y jelentése a fenti — és ezt a vegyületet valamilyen (XI) általános képletű vegyületté — ahol R', R, X és Ph jelentése a fenti ozonizáljuk és az így kapott vegyületet valamilyen (I) általános képletű vegyületté — ahol R', R, Z és n jelentése a fenti — ciklizáljuk, és kívánt esetben a p-nitrobenzil- vagy acetoximetilvagy p-nitrobenziloxikarbonil-csoportot hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk és kívánt esetben az így kapott vegyületet szulfoxidszármazékává és/ vagy sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 09. 20.)
- 3. Eljárás az (I) általános képletű új peném-karbonsav-származékok — ahol az (I) általános képletben 26 n jelentése 1, 0R' jelentése hidrogénatom, Cj _4-alkoxi-, adott esetben p-nitro-benziloxi-karbonil-csoporttal védett hidroxi-C,_4-alkil-csoport,R jelentése hidrogénatom, ρ-nitro-benzil-, acetonil- vagy acetoxi-metil-csoport, ésZ jelentése karbamoiloxi-csoport vagy a (d) vagy (f) általános képletű csoport — aholR' jelentése C1_4-alkil-csoportR jelentése 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1-inetiltetrazol-5-il-, l,2,3-triazol-5-il- vagy pirazinilcsoport — valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet — ahol R' jelentése hidroxi-C[_4-alkil-csoport kivételével a fenti és R jelentése C1_4-alkil-csoport — valamilyen (XVII) általános képletű acetilén-származékkal — ahol X' jelentése a (g') általános képletű csoport — ahol Z' jelentése hidroxilesoport, a (d) általános képletű csoport — ahol R' jelentése a mái megadott — ésY jelentése hidrogénatom vagy a —CH2 OCOR' általános képletű csoport — ahol R' jelentése a már megadott — valamilyen (III) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti — alakítunk, ezt a vegyületet ezután bázikus körülmények között valamilyen (IV) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti — izomerizáljuk, amikor is amennyiben X' jelentése X jelentésétől eltérő, úgy szubsztitúciós reakcióval X-szé alakítjuk, melynek jelentése a (g) általános képletű csoport — ahol Z jelentése a fenti —, majda) a kapott (IV) általános képletű vegyületet, — ahol R, R', X' és Y jelentése a fenti — valamilyen (XII) általános képletű vegyületté — ahol R, R', X és Y jelentése a fenti — redukáljuk, előnyösen foszfortribromiddal vagy nátrium-jodiddal acetil-kloridban, ezt a vegyületet a (XIII) általános képletű vegyületté — ahol R, R' és X jelentése a fenti — ozonizáljuk, majd az így kapott vegyületet valamilyen (XIV) általános képletű vegyületté — ahol R' és X jelentése a fenti — hidrolizáljuk, melyet azután a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése ρ-nitrobenzil-, acetonil- vagy acetoxi-metil-csoport — valamilyen (XV) általános képletű vegyületté — ahol X, R' és R jelentése a fenti — alakítunk át és az így kapott vegyületet a (XVI) általános képletű klór-származékká — ahol X, Rz// és R jelentése a fenti — alakítjuk, és ezt a vegyületet a (XI) általános képletű foszforánná — ahol X, R' és R jelentése a fenti és Ph jelentése fenilcsoport — alakítjuk át és ezt végül az (I) általános képletű vegyületté — ahol R', R, Z jelentése a fenti és n jelentése 0 — ciklizáljuk, vagyb) a (IV) általános képletű vegyületet —20 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten diklórmetánban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban szelektíven ozonizáljuk az (V) általános képletű vegyületté — ahol n jelentése 1, X, Y, R és R’ jelentése a fenti —, melyet ezután olyan (V) általános képletű-26182664 vegyületté redukálunk, melyben n jelentése 0 — X Y, R és R’ jelentése a fenti —, az így kapott vegyületet valamilyen (VI) általános képletű vegyületté — ahol X, Y és R’ jelentése a fenti és jelentése 0 — hidrolizáljuk, ezt a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése p-nitrobenzil-acetonil — vagy acetoximetil-csoport — valamilyen (VJI) általános képletű vegyületté — aholX, Y, R’ és R jelentése a fenti és n jelentése 0 — alakítjuk, melyet ezután (Vili) általános képletű klórszármazékává — ahol X, Y, R’, R jelentése a fenti és n jelentése 0 — alakítunk át, az így kapott vegyületet a (IX) általános képletű foszforánná — ahol R’, R, X és Y jelentése a fenti és Ph jelentése fenilcsoport, n jelentése 0 — alakítjuk, melyet valamilyen (XI) általános képletű vegyületté — ahol R’, R, X és Ph jelentése a fenti — ozonizálunk, majd ezt végül valamilyen (I) általános képletű vegyületté — ahol R’, R, Z jelentése a fenti és n jelentése 0 — ciklizáljuk, vagyc) a (IV) általános képletű vegyületet — ahol X,Y, R és R’ jelentése a fenti--20 és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metánban, etil-acetátban vagy tetrahidroíuránban, szelektíven valamilyen (V) általános képletű vegyületté — ahol n jelentése 1, X, Y, R és R’ jelentése a fenti — ozonizáljuk, majd valamilyen (VI) általános képletű vegyületté — ahol X, Y és R’ jelentése a fenti és n jelentése 1 — hidrolizáljuk, melyet a glioxilsav (XVIII) általános képletű megfelelő észterével — ahol R jelentése p-nitrobenzil-, acetonil — vagy acetoximetilcsoport — valamilyen (VII) általános képletű vegyületté — ahol X, Y, R' és R jelentése a fenti és n jelentése 1 — alakítunk át, majd ezt a (VIII) általános képletű klór-származékává — ahol X, Y, R’ és R jelentése a fenti és n jelentése 1 — alakítjuk, az így kapott vegyületet a (IX) általános képletű foszforánná — ahol R’, R, X, Y és Ph jelentése a fenti és n jelentése 1 — alakítjuk, melyet ezután olyan (X) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben n jelentése 0 — R’, R, X és Y jelentése a fenti — és ezt a vegyületet valamilyen (XI) általános képletű vegyületté — ahol R’, R, X és Ph jelentése a fenti ozonizáljuk és az így kapott vegyületet valamilyen (I) általános képletű vegyületté — ahol R'”, R, Z jelentése a fenti és n jelentése 0 — ciklizáljuk, és kívánt esetben a bármely eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol R’, R és Z jelentése a fenti és n jelentése 0 — valamilyen szerves persavval olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, amelyben n jelentése 1, és kívánt esetben a p-nitrobenziloxikarbonil-, ρ-nitrobenzil-, acetonilvagy acetoximetil-csoportot hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk és kívánt esetben az így kapott vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. 02. 22.)
- 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (XVIII) általános képletű glioxilsavésziért alkalmazunk, amelynek képletében R jelentése acetoximetil-csoport. (Elsőbbsége; 1979. 02. 24.)
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R’ jelentése 1-hidroxi-etil- vagy l-(p-nitrobenziloxi-karboniloxi)-etil-csoport. (Elsőbbsége: 1979. 09. 20.)
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R’ jelentése metoxi-esoport. (Elsőbbsége: 1980. 02. 22.)
- 7. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol n, R’, R'' és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket, előnyösen tablettákat, oldatokat készítünk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 24.)
- 8. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol n, R’, R'' és Z jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva ismert módon gyógyszerkészítményeket, előnyösen tablettákat, oldatokat készítünk. (Elsőbbsége: 1979. 09. 20.)
- 9. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol n, R’, R és Z jelentése a 3. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva ismert módon gyógyszerkészítményeket, előnyösen tablettákat, oldatokat készítünk. (Elsőbbsége: 1980. 02. 22.) lap képletekkelA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 85.4053 40 — Zrínyi Nyomda, Budapest-27182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/00R (0)nN— (0CH2Z 'COOR (V) (Hl)COORT r:n^ohVv i ICOOR”Tn x-NVppí^yCOOR” (VII)Οχ)-28182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO,C 07 D 499,00 (xm)X'C = CY (xvií)CHOCOOR (XVIII) (XVl)-29182664Nemzetközi osztályozás;(51)NSzOtC 07 D 499/00W/íOCOR' (d)SR (f)CH2z (9) ch2z' (g')-30182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO,,C 07 D 499/001.) reakcióvázlat reakcióvázlat3.) reakcióvázlatTN •OCOCH3OCOCH3COOCH3COOCH3182664 Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499,00A.) reakcióvázlat5.)COOCH3 reakciovazlat6.)OCOCH3 ococu3 reakciovazlatOCOCH3 \^OCOCH3-32182664 Nemzetköz^ osztályozás:(51)NSzO;,C 07 D 499 007) reakcióvazlatI—YS>Z^OC0CH3 ^L-N ^A^xOCOCH3 cooch2ococh3 cooch2ococh38.) reakcióvázlatI—ízSX^ococh3 Ló o oz γ°I—f Y^ococh3Ló oZ“Nff HCOOCH39.) reakcióvázlat rY'I—N.OCOCH3 •OCOCH3 r—{ Ύ^0000Η3 ~o/LNyL/°COCH3COOCH2OCOCH3-33182664 Nemzetközi osztályozás:(51)NSzOjC 07 D 49!) 00
- 10.) reakcióvázlat0'L—NOCOCH3OCOCH3OCOCH3OCOCH3COOCH2OCOCH3COOCH2OCOCH3
- 11.) reakcióvázlat reakeióvázlatOCOCH3 IL ^OCOCH3 |—Z Zf^^OCOCH3 /Px 0X >PPh3COOCH2OCOCH3COOCH2OCOCH3-34182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499 00 reakcióvázlatP6/S |—Z X\0C0CH3J-Λ °Z >PPh3COOCH2OCOCH3 ococh3 cooch2ococh3
- 14.) reá kei óva z latNO
- 15.) reakciovazlat-35182664Nemzetköz:osztályozás:(51)NSzO;1C 07 D 499,00
- 16.) reakcióvázlat te/9N02
- 17) reakciovazlatN02COOCH2OAc no2-36182664N emzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499 00
- 19.) reakcióvázlatW0H COOCH3AH COOCH3H COOCH3 reakcióvázlat-37182664 Nemzetközi osztályozás :(51)NSzO·,C 07 D 499, '00 reakcióvázlat [ J2,26.) reakcióvázlat reakcióvázlat-38182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499,0028.) reakcióvázlat ^£//3COOCH2OCOCH3 reakcióvázlatCOOCH2OCOCH3 reakcióvázlat-39182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499 '00 reakcióvázlatOH Q H H 1 2 c/ S?\:ooch3 reakcióvázlat33.) reakciovazlat-40182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO.,C 07 D 499/0034) reakcióvá zlat reakcióvázlat36.) reakeióvázlatOCO2PNB ^5>F^OCOCH3 <ococh3 |_| COOCH3-41182664Nemzetközi osztályozás:(51) . NSzO·,C 07 D 499,00 reakcióvázlat reakcióvázlat39.) reakciovazlat-42182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/0040.) reakcióvázlat161-n41.) reakciovazlatOCO2PNBOCOCH3COOCH2OCOCH342.) reakeióvázlatOCO2PNB0'OCOCH3 N^CÍ<^OCOCH3 COOCH2OCOCH3COOCH2OCOCH3-43182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499 00 reakcióvázlat ti6/48 o'‘^PPhgCOOCH2OCOCH3 cooch2ococh344.) reakcióvázlat45.) reakcióvázlatOCO2PNB oco2pnbCOOCH3 ococh3 ococh30‘ >SXZ^0C0CH3 cooch3-4449.) reakcióvázlat 6/20Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO,C 07 D 499. 00COOCH2OCOCH3 oco2pnb η—f^^Y^ococH' ΝγCOOCH2OCOCH350.) reakcióvázlatCOOCH2OCOCH3 ^ococh3 cooch2ococh351.)reakcióvázlatX)C0CH3 _COOCH2OCOCH3 ^ococh3COOCH2OCOCH3-45182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO.,C 07 D 499/00A reakcióvázlat 46/2/-46<»>182664 Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/00 (xiv)COOR lejzí-47182664Nemzetközi ' osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/00-48182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/0058) reakcióvázlat-49182664Nemzetközi · osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499.00CHjOz.CH3PVV^OC0CH3 ’XYX^OCOCH3COOCHjOCOCHj63) rf ] r— NCOOCH200XH3CH3O-.,,OCOCH3COOCH2COCH364) reakcióvázlatOCOCH3COOCH2COCH3CHjO,, 0A—H-50182664 Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/001,6/16α) reakcióvázlat-51182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/00COI o65c) reakcióvázlat-52182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499 00Ηβ/ 28COOCH3-53182664 .Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·, C 07 D 499,'00-54182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499 0046/3(9 reakcióvázlat-55182664 Nemzetközi osztályozás:(51)NSzOC 07 D 499 00COOCH2COCH3-56182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO:iC 07 D 499/00-57182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499 '0046/33COOCH2COCH3-58182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499.00COOCH2COCH3-59182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/00 ) reakcióvázlatCOOCH3-60182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/0070) reakeióvázlat-61182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499'0071b) reakciovazlatCOOCH3 COOCH3-62182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO, c 07 D 499'0146/3·?azlatCOOCH2COCH3-Q3182664 Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499 00 ‘iG/ig71f) reakcióvázlatCOOCH2COCH3-64182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO,C 07 D 499'00h) reakcióvázlatCOOCH2COCH3-65182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzOiC 07 D 499 00 h6/ii473) reakcióváztatCOOCH2COCH3-66182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/00b) reakeióvázlatCO-67182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO·,C 07 D 499/007Λ d ) reakciovazCOOCH2COGH3-68182664Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO,C 07 D 499'0076) reakcióvázlatCOOCH2OCOCH3 0 COOCH2OCOCH3-69“ifi0Nemzetközi osztályozás:(51)NSzO,C 07 D 499/00 aj reakeióvázlatOH CH3r~Tx h N~ o+CH3 0H0-H COOCH3 υ H COOCH3 θ h COOCH3 tre O g,r ιΐ,οοH COOCH3OCOjPNB) aj reakciovazlatOCO2PNBA—><^0C0CH3 Nx^oX^OCOCH3 COOCH3 , Y^OCOC^ lt^OCOCH3 bj reakeióvázlatOCO7PNB z n r0C0CH3 M ococh3COOCH2OCOCH3-70182664Nemzetközi osztályozás;(51)NSzC)·,C 07 D 499 00 ej reá kei óva z lat tiG]b6COOCH2OCOCH3 oco2pnbIi ’Yj^OCOCHg Cl Y/OCOCH3 cooch2ococh3 d j reakcióvazlatOCCHPNB 0 II χγVCOOCl-^OCOCH^OCOCH3OCOCH3OCCHPNB 0 ococh3 ococh3Ά X' p J cooch2ococh3OCO7PNB ί- n f xpococ H3 PPh3I ’ M)C0CH3 οC00CH20C0CH3 e; reakeióvázlatOCO2PNB 1 s /\—X^'Y^ococh3 Lií k.0C0CH3 0 Vpph3 cooch2ococh3R-jaR^'Η H (XIX)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182664B true HU182664B (en) | 1984-02-28 |
Family
ID=26270697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80420A HU182664B (en) | 1979-02-24 | 1980-02-22 | Process for preparing penem-carboxylic acid derivatives and salts thereof |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368506B (hu) |
| AU (1) | AU535080B2 (hu) |
| CA (2) | CA1154010A (hu) |
| CH (2) | CH654831A5 (hu) |
| CS (1) | CS226010B2 (hu) |
| DE (1) | DE3006273A1 (hu) |
| DK (1) | DK159448C (hu) |
| ES (2) | ES488886A0 (hu) |
| FI (1) | FI75163C (hu) |
| FR (1) | FR2449690B1 (hu) |
| GB (1) | GB2043639B (hu) |
| GR (1) | GR73623B (hu) |
| HK (1) | HK74487A (hu) |
| HU (1) | HU182664B (hu) |
| IE (1) | IE49407B1 (hu) |
| IT (1) | IT1193922B (hu) |
| LU (1) | LU82192A1 (hu) |
| NL (1) | NL192265C (hu) |
| NO (1) | NO161000C (hu) |
| NZ (1) | NZ192949A (hu) |
| PT (1) | PT70849A (hu) |
| SE (1) | SE449489B (hu) |
| UA (1) | UA6041A1 (hu) |
| YU (1) | YU42964B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| DE3372968D1 (en) * | 1982-11-16 | 1987-09-17 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| ES2058328T3 (es) * | 1987-02-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos. |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| JP3866298B2 (ja) | 1997-12-29 | 2007-01-10 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ，インコーポレイティド | β−ラクタマーゼインヒビターとしての２β−置換化−６−アルキリデンペニシラン酸誘導体 |
| US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| US6720445B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
| CA2454413A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-03-13 | Alamx, L.L.C. | 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors |
| JP2005525399A (ja) | 2002-04-04 | 2005-08-25 | アラムクス エルエルシー | セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (hu) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| JPS54117459A (en) * | 1978-01-20 | 1979-09-12 | Glaxo Group Ltd | Novel lactam compound |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
-
1980
- 1980-02-19 AT AT0091980A patent/AT368506B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 AU AU55670/80A patent/AU535080B2/en not_active Ceased
- 1980-02-19 GR GR61228A patent/GR73623B/el unknown
- 1980-02-19 GB GB8005476A patent/GB2043639B/en not_active Expired
- 1980-02-19 NL NL8001012A patent/NL192265C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 IT IT20021/80A patent/IT1193922B/it active
- 1980-02-19 FI FI800493A patent/FI75163C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DE DE19803006273 patent/DE3006273A1/de active Granted
- 1980-02-20 YU YU461/80A patent/YU42964B/xx unknown
- 1980-02-20 IE IE338/80A patent/IE49407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 PT PT70849A patent/PT70849A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 CA CA000346011A patent/CA1154010A/en not_active Expired
- 1980-02-21 CH CH2794/84A patent/CH654831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH1400/80A patent/CH651570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 DK DK077580A patent/DK159448C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 HU HU80420A patent/HU182664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 UA UA2886007A patent/UA6041A1/uk unknown
- 1980-02-22 SE SE8001424A patent/SE449489B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 NZ NZ192949A patent/NZ192949A/en unknown
- 1980-02-22 LU LU82192A patent/LU82192A1/fr unknown
- 1980-02-22 NO NO800501A patent/NO161000C/no unknown
- 1980-02-22 FR FR8003938A patent/FR2449690B1/fr not_active Expired
- 1980-02-22 CS CS801241A patent/CS226010B2/cs unknown
- 1980-02-23 ES ES488886A patent/ES488886A0/es active Granted
- 1980-10-16 ES ES495977A patent/ES495977A0/es active Granted
-
1986
- 1986-01-14 CA CA000499579A patent/CA1212665B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 HK HK744/87A patent/HK74487A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182664B (en) | Process for preparing penem-carboxylic acid derivatives and salts thereof | |
| CA1136132A (en) | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor | |
| FI83521B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemer. | |
| US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| OA10064A (fr) | Derives de la cephalosporine compositions pharmaceutiques les contenant et procede de fabrication | |
| US4584133A (en) | Process for the production of penems | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US4093626A (en) | β-Lactam antibiotics | |
| CH636618A5 (en) | 1-Oxadethiacepham compounds, and a process for preparing them | |
| KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
| US4647558A (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
| US4558042A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| EP0099580B1 (en) | New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives | |
| US4616084A (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-3-hydroxy-cephem-4-carboxylic acids and 7-acylamino-3-hydroxy-1-dethia-1-oxacephem-4-carboxylic acids | |
| FR2534253A1 (fr) | Acide azetidinyl sulfonique et analogues, a action therapeutique | |
| JPH11255767A (ja) | アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法 | |
| US5750683A (en) | Process for the stereospecific synthesis of keto-enol tautomeric mixture of p-nitrobenzyl (1R,6R,7R)-7-phenoxyactamido-3-oxo-cepham-4-(R/S)-carboxylate-1-oxide and p-nitrobenzyl (1R,6R,7R)-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate-1-oxide | |
| JPH04364183A (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
| US4394313A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process | |
| IE55203B1 (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and intermediates useful therein | |
| GB2114132A (en) | Azetidinone derivatives | |
| HUT66303A (en) | 5-thia-1,4-diazabicyclo[4.2.0]oktane-3.8-dioxo-analogues oh beta-lactame, process for producing them, and use of them | |
| US20040106790A1 (en) | Novel compounds and method for preparing 3-methylcephams | |
| JPH0516432B2 (hu) | ||
| JPH0352472B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |