DK159448B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemcarboxylsyrer eller estere deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemcarboxylsyrer eller estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159448B DK159448B DK077580A DK77580A DK159448B DK 159448 B DK159448 B DK 159448B DK 077580 A DK077580 A DK 077580A DK 77580 A DK77580 A DK 77580A DK 159448 B DK159448 B DK 159448B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- coor
- meanings
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 144
- -1 penem carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 74
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MKQHNLUMRGXUPX-IUCGXDHVSA-N (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 MKQHNLUMRGXUPX-IUCGXDHVSA-N 0.000 claims 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical compound [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C=O IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTNHCAPAUNDAE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione;sodium Chemical compound [Na].CC1=NNC(=S)S1 VBTNHCAPAUNDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQHNLUMRGXUPX-TZQSSRQDSA-N (5R,6S)-3-(acetyloxymethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 MKQHNLUMRGXUPX-TZQSSRQDSA-N 0.000 description 1
- PLLQIXMPWPYVOH-NVFKAFKHSA-N (5r,6s)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)C(O)C)C=1CSC=1C=NNN=1 PLLQIXMPWPYVOH-NVFKAFKHSA-N 0.000 description 1
- LFIUUOQKQYBOBC-MFCLVGODSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1CSC1=NN=NN1C LFIUUOQKQYBOBC-MFCLVGODSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- JLQLTELAOKOFBV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CCN1N=NN=C1S JLQLTELAOKOFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].CN1NN=NC1=S KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YMSUUXKYTGBXJX-GLWCPXLYSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCC(C)=O)N2C(=O)[C@H](C(O)C)[C@H]21 YMSUUXKYTGBXJX-GLWCPXLYSA-N 0.000 description 1
- COHASGLTPTWHSU-ZSUJMJGWSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC([C@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)S[C@@H]21)C(=O)OCC(C)=O)=O)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 COHASGLTPTWHSU-ZSUJMJGWSA-N 0.000 description 1
- UAMUCIJASBKVRX-GNNFCSPASA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(=O)OCC(C)=O)N2C(=O)[C@H](C(O)C)[C@H]21 UAMUCIJASBKVRX-GNNFCSPASA-N 0.000 description 1
- LIALWGGAYYPFEX-GLWCPXLYSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(=O)OCC(C)=O)=O)C(O)C)C=1CSC=1C=NNN=1 LIALWGGAYYPFEX-GLWCPXLYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-AWEZNQCLSA-N Butin Natural products C1([C@@H]2CC(=O)C3=CC=C(C=C3O2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUVIIJQTXEFAW-LKWKHOAYSA-M C(C)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C([C@@H]2C(C)O)=O.[Na+] Chemical compound C(C)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C([C@@H]2C(C)O)=O.[Na+] XEUVIIJQTXEFAW-LKWKHOAYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004878 Na2S2O4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N ritipenem Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 159448 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte penemcarboxylsyrer eller estere deraf med 5R-konfiguration og med den almene formel 5 R"<^ ^ ^CH2Z ' ^ J-N- u COOR" 10 hvor R"" er hydrogen, lavere alkyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, phenyl, p-nitro-phenyl, benzhydryl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl eller phthalidyl eller en gruppe med formlen 15 -CH-0C00CoHc eller -CHo-NHC0R""' CH3 Z er carbamoyloxy, en pyridiniumgruppe eller en gruppe med 20 formlen OCOR' eller SR", idet R' er lavere alkyl, og R" er 5- methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, l-methyl-tetrazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl eller pyrazinyl, og R"' er 1-hydroxy-ethyl, 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl eller l-(di-methyl-tert.butylsilyloxy)-ethyl, eller et farmaceutisk 25 acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
I forbindelserne med formlen I kan substitueringen i 6- stillingen være i både a- og β-konfiguration, idet a-konfigurationen er foretrukket.
30 Forbindelser, der er nært beslægtede med forbindelser ne med formlen I, og som er antibakterielt virksomme, er kendt fra EP 636, DE 2.819.655 og US 4.155.912.
Forbindelserne med formlen I har ligeledes et bredt spektrum af antibakteriel aktivitet, men udviser i modsæt-35 ning til de nævnte kendte forbindelser β-lactamase-hæmmende virkning og har derfor en god virkning mod bakterier, der · danner β-lactamaser.
.0 2
DK 159448 B
Det bemærkes, at stereokemien ved C.--atomet i forbin-delserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, samt i alle ved disses fremstilling dannede mellemprodukter er den samme som i naturligt forekommende peni-5 cilliner og cephalosporiner.
Pharmaceutisk acceptable salte af penemcarboxylsyrer med formlen I såsom natrium-, kalium-, benzathin-, procain-og lignende salte, der almindeligvis dannes med penicilliner og cephalosporiner, kan ligeledes fremstilles ved 10 fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Forbindelserne kan anvendes i pharmaceutisk acceptable sammensætninger, der indeholder forbindelserne blandet med gængse bærestoffer til oral og parenteral indgivelse.
Nedenstående skema illustrerer fremstillingen af for-15 bindeiser med formlen I ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 25 30 \ 35 - - -
DK 159448 B
3
0 S* O
1 $ i! I
CAJ \γ *γ_R"\ i“V·',
, COOR H#^ ''COOR T
;(II) COOR
(III) , * (IV) / \ Y_RS-|^S\j-x I »J-k^S o^yk\
/ \ (V) COOR COOR
' gr \ (XII) ^/V ------1_\ f N‘/ 1* o ir '·'- ° if C00Rin\
U H COOR H (y)n V
R\_fsy^x RS_f^sVx N \ 0^~Νγ0°
,CQOR
‘ (VI) ' ' Λ. (XIII)
* in I
pil i H R1" \_'"i_f^Yx y—^K o^~n\h° COOR"" (VID (XIV) v Ί'
DK 159448 B
4 (VII) (XIV) (O) I n R\_
-1KSV2KY J N^-OH
COOR"" COOR"" (VIII) (XV) O '' R" ' - 1 x R"\
ΙνγννΓί WT
„J— COOR"" COOR"" (X) ^ / (IX) (XVI) β/ . \/ y ...
R"' r"' ~ R"' γ_^5·γ'χ \_\____ί^5χ^χ
o -> I <- N I
J N\_ —N—\ J*—N\_ CT J=PPh3 ^ COOR"" 0^ |=PPh3 COOR"" ' COOR"" (XI) \I) (XI) }
O
5
DK 159448 B
Når R"' er lavere hydroxyalkyl, kan gruppen R"' indføres ved den af Di Ninno m.fl. i Journal of Organic Chemistry 42, 2960 (1977) omtalte metode.
På den anden side kan forbindelser med formlen II, 5 hvor R"' er hydrogen, overføres til forbindelser med formlen II, hvor R"' er lavere hydroxyalkyl, idet substituen-ten ved anvendelse af en stærk base indføres i 6-stillingen, således som vist i de følgende eksempler.
Forbindelser med formlen II, hvor R"' er lavere hydroxy-10 alkyl, kan også fremstilles ved at gå ud fra en egnet ester af penicillansyre-S-oxidet, således som illustreret i de følgende eksempler. Substitueringen i 6-stillingen ér rettet stereospecifikt på 6a-derivaterne.
Esteren af penicillansyre-S-oxid (II) (R er alkyl, og 15 R"' har den ovennævnte betydning) kan opvarmes i et inaktivt opløsningsmiddel såsom benzen eller toluen, i reglen ved en temperatur på 70-140°C, med et egnet acetylenderivat med formlen X'C=CY, hvor X1 er en gruppe med formlen d^Z', idet Z‘ er hydroxy, amino, carbamoyloxy eller en 20 gruppe med formlen OCOR', og Y er hydrogen, lavere alkyl, cyano eller en gruppe med formlen COOR eller CJ^Z', idet R og Z' har de ovenfor anførte betydninger. Når X' har en anden betydning, kan det ved kendte substitueringsreaktioner overføres til en gruppe X, hvor X er en gruppe med formlen 25 CH^Z, hvor Z har den ovenfor anførte betydning.
Forbindelsen III kan isomeriseres med en base til forbindelsen IV, som på to forskellige måder kan overføres til slutforbindelsen I. Ved den første metode kan forbindelsen IV ozoniseres selektivt ved isopropenyldobbeltbindingen, idet 30 man får forbindelsen V (n = 1), der kan reduceres med egnede reduktionsmidler såsom phosphortribromid eller natriumiodid i acetylchlorid til forbindelsen V (n = 0), som derefter under milde basiske betingelser eller på silicagel kan hydrolyseres til forbindelsen VI (n = 0). Ved kondensation med 35 en egnet ester af glyoxylsyre fås forbindelsen VII (n = 0), der med et chloreringsmiddel såsom thionylchlorid og pyridin
O
6
DK 159448 B
kan overføres til chlorderivatet (VIII) (n = 0) og derefter til phosphoranet IX (n = 0) .
Desuden kan samme reaktionsrækkefølge gennemføres, idet man går ud fra den uventede forbindelse VI ( n = 1), der 5 er stabil, når Y ikke er en let fraspaltelig gruppe. Når det drejer som om forbindelserne IX (n = 0), kan forbindelsen ozoniseres selektivt som phosphoniumsalt under sure betingelser, idet man får forbindelsen XI, der på simpel måde ved opvarmning cycliseres ved opvarmning i et inaktivt opløsnings-10 middel såsom toluen ved en temperatur på 50-140°C til forbindelsen I.
Når det drejer sig om forbindelser IX (n = 1), skal forbindelsen reduceres til forbindelse X og derefter selektivt ozoniseres til forbindelse XI, som giver forbindelsen I.
15 Ifølge den anden metode kan forbindelsen IV reduce res under gængse betingelser til forbindelsen XII, der ozoniseres ved begge dobbeltbindinger, hvorved man får forbindelsen XIII og efter hydrolyse forbindelsen XIV. Ifølge samme metode som ovenfor beskrevet giver glyoxylering af forbindel-20 sen XIV forbindelsen XV, som kan overføres til chlorderivatet XVI og derefter til phosphoranet XI, der udgør et fælles mellemprodukt i begge metoder.
Når R"' er hydroxyalkyl, sker reaktionsrækken fortrinsvis under beskyttelse af den alkoholiske funktion.
25 ' Forbindelser med formlen I, hvor R"" er hydrogen, kan fås ved hydrolyse eller hydrogenolyse af de„tilsvarende esterficerede forbindelser.
Af den følgende tabel A fremgår, hvorledes valget af substituenter påvirker aktiviteten over for bakterier. Det 30 fremgår således tydeligt, at penem-derivaterne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er meget aktive mod organismen Escherichia coli TEM, en gramnegativ stamme, der danner et specielt β-lactamaseenzym, som maktiverer den testede forbindelse, som beskrives i DE 2.819.655, 35 US-4.155.912 og EP 636.
O
7
DK 159448 B
TABEL A
R S X
v-1 Y (111)
N_L COOH
5 #-
O
1) (5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-[l(R)hydroxyethyl]-2-penem- -3-carboxylsyre (III, R=CH3CHOH, X = CH3COOCH2 foreliggende opfindelse).
10 2) (5R,6S)-2[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-6- -[1(R)-hydroxyethyl]-2-penem-3-carboxylsyre
N-N
(III, R=CH-.CHOH, X = || \-S-CH9, foreliggende opfindelse.
J n—r \:h3 15 3) (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6[1(R)hydroxyethyl]-2- -penem-3-carboxylsyre (III, R=CH3CHOH, X = EL^NCOOCI^, foreliggende opfindelse).
4) (5R,6S)-2-methyl-2-penem-3-carboxylsyre.
(Ill, R = Η, X = CH3, DE 2.819.655 eksempel 5; 2o US 4.155.912 eksempel 5 og EP 636 eksempel 6).
25 30 35
O
8
DK 159448 B
TABEL I; MIC Mg/ml
Stamme Foreliggende opf.
12 3 4 5 a) Staphylococcus aureus Smith 0,04 0,01 0,04 1 b) " " 39/2* 0,03 0,015 0,03 4 c) Diplococcus pneumoniae ATCC6301 0,04 0,006 0,015 0,5 d) Streptococcus pyogenes C 203 0,04 0,015 0,03 0,5 e) " faecalis ATCC6057 2,8 5,7 2 128 10 f) Escherichia coli 1507 0,5 0,17 0,5 16 g) " " TEM* 0,5 0,17 0,5 >128 h) Klebsiella aerogenes 1082 E* 1,4 0,35 0,7 128 i) " " 1522 E 0,5 0,25 0,5 16 j) Enterobacter cloacae P99* 5,7 2,8 2,8 32
15 J
k) " " 1321 E 0,5 0,35 0,5 16 _ 1) Salmonella typhi Watson 0,5 0,125 0,5 16 m) Proteus vulgaris X 20 1 0,125 1 >128 η) " mirabilis ATCC 9921 1 0,125 2 8 o) Clostridium perfringens 2886A 0,5 0,25 0,25 p) Bacteroides fragilis ISM 75/42 0,7 0,25 0,5 a-e og o: Gram-positive bakterier; f-n og p: Gram-negative bakterier; 25 o og p: anaerobe bakterier;*B-lactamase-dannere.
30 35 . _______
O
9
DK 159448 B
De følgende eksempler tjener til yderligere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 5 Methyl-6α-(11-hydroxyethyl)-penicillanat-S-oxid 0 OH o
c J H ? I
I—ch,<\U-yiN-I -\ [6 |5 2
10 -N--L· J-N-M
0 / /COOCH- 07 4 / ^cooCH, J H 3
En opløsning af 2,3 g methylpenicillaninat-S-oxid i 50 ml vandfri tetrahydrofuran afkøles til -78°C. Der til-15 sættes lithiumdiisopropylamid (frisk fremstillet af 5 ml di-isopropylamin og 20 ml af en 1,6 molær BuLi-hexanopløsning) opløst i vandfri tetrahydrofuran, og blandingen henstår i 10 minutter ved -78°C. 5 ml Acetaldehyd tilsættes lidt efter lidt, og blandingen omrøres i 15 minutter. Derefter fortyn-20 des reaktionsblandingen med en mættet vandig NH^Cl-opløsning, ekstraheres med ethylacetat, vaskes to gange med vand og tørres over Na2SO^. Efter afdampning af opløsningsmidlet renses remanensen kort ved hjælp af søjlechromatografi på silikagel, idet der elueres med dichlormethan/ethylacetat (1:1). Ud-25 bytte 1,5 g. Den i overskriften nævnte forbindelse består af en 2:3 blanding af epimere ved den hydroxylgruppe, der bærer carbonatornet, med hensyn til NMR, idet den nye Cg-Cg--binding på grund af reaktionens stereospcificitet under de anvendte betingelser kun er i α-stilling.
30 NMR (CDClg): δ 1,27 (s, 3H, a-CHg), 1,40 (d, 3H, J = 5,7 Hz, CH3-CH0H) hovedisomer, 1,48 (d, 3H, J = 5,7 Hz, CH3-CH0H) kun lidt isomer, 1,70 (s, 3H, 0-CH3), 3,4-3,8 (m, IH, H-6), 3,80 (s, 3H, C00CH3), 4,1-4,7 (m, IH, CHOH), 4,50 (s, IH, H-3), 4,98 (d, J = 1,9 Hz, IH, H-5), kun lidt isomer, 35 5,05 (d, J = 1,9 Hz, IH, H-5) hovedisomer.
o 10
DK 159448 B
Eksempel 2
Methyl-6-(l-hydroxyethyl)-3-penicillanat ς Off rOr °^N^cooch3 > o" N_T\ooch3 10
Til en opløsning af 2,2 g methylpenicillanat i 30 ml vandfri tetrahydrofuran tilsættes et lille overskud af lithiumdiisopropylamid ved -78°C under nitrogen. Der tilsættes dråbevis et overskud af acetaldehyd, blandingen omrø-15 res i 5 minutter, afkøles pludselig med spor af eddikesyre, hældes i vand og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske lag tørres over Na2S04 og inddampes i vakuum, hvilket giver 0,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
20 Eksempel 3
Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-3-penicillanat
OH 0C02PNB
25 ^ i—N__7V - J— 0 H cooch3 h cooch3 30 1,2 g Methyl-6-(l-hydroxyethyl)-3-penicillanat op løses i 40 ml tetrahydrofuran, afkøles til -78°C og behandles med 1 ækvivalent butyllithium. 1,2 ækvivalent p-nitrobenzyl-oxycarbonylchlorid sættes til den således fremkomne blanding. Efter 30 minutter ved -78°C henstår reaktionsblandingen i 60 35 minutter ved stuetemperatur, hældes i vand og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring over~Na2S04 og inddampning fås 1,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
81 ni 686 o 11
DK 159448 B
Eksempel 4
Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-3-penicillanat- -S-oxid 5 oco2pnb oco2pnb \\ / ’—N--h, ^ N j * a if ^COOCH- 0 τΛ ' COOCH,.
10 J Π j 1,8 g Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)--3-penicillanat opløses i 50 ml methylenchlorid og behandles 15 ved 0°C med 1,5 ækvivalent m-chlorpenbenzoesyre. Den organiske fase rystes med mættet NaHCO-j-opløsning, ekstraheres, tørres over Na2S04 og inddampes. Der fås 1,4 g af det forventede sulfoxid.
20 Eksempel 5 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyethyl)-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)azeti- din-2-on-S-oxid
25 0C02PNB II °C02PNBU
Λι V _> 1—N H JlV/OCOCHj ' 0 H 'COOCH3 O ^ H 'COOCH3 30
En opløsning af 2,0 g methyl-6-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl)-3-penicillanat-S-oxid og 2,4 g butin-dioldiacetat i 50 ml toluen holdes i 24 timer på tilbagesvaling. Forbindelsen renses derefter ved søjlechromatografi, 35 idet der elueres med 9:1 dichlormethan/ethylacetat. Der fås 1,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
I ''* 6iJ6 o 12
DK 159448 B
Eksempel 6 43-Vinylthio-(1/2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycar-bonylethyl)-1-(methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin- -2-on-S-oxid 5 O 0 oco2pnb Jj oco2pnb ii >X_-^sY^ococh3 Αγγ8 Y^JCOCHj 10 JI1\L^0C0CH3 ' oJ-N^^0C0CH3 ° IT "C00CH3 COOCH3 1,3 g 43-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-15 -nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(methoxycarbonyl-2-methyl--2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid opløses i 80 ml dichlor-methan. Der tilsættes 0,3 ml triethylamin, og blandingen henstår i 2 timer ved stuetemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås den rene forbindelse som nævnt i over-20 skriften i kvantitativt udbytte.
Eksempel 7 48-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarb-onyloxyethyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxid 25 O ° 0C02PNB || oco2pnb |j oJ_Ny\.L.OCOCH3 3 COOCH3 - COOCH3
En opløsning af 1,1 g 4(3-vinylthio-(1,2-diacetoxy-methyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(methoxy-35 carbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid i 100 ml dichlormethan afkøles til -78°C. Ozon i oxygen blæses igennem, indtil deif'indtræder blåfarvning. Opløsningen rystes
Bl nr 586
O
13
DK 159448 B
med en vandig Na2S20£-opløsning og tørres over Na2SO^. Efter inddampning fås 0,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse .
5 Eksempel 8 43-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyethyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on o 10 '0C02PNB |j oco2pnbJ^ _^s\</x-ococh3 —ζS v''yj^ococH3 . ni OCOCH, * Nr . OCOCH-
NyU 3 ^ 3 15 cooch3 COOCHj
En opløsning af 0,8 g 43“viny1thio-(1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-methoxyoxa-loyl-azetidin-2-on i 15 ml vandfri dimethylformamid afkøles 20 til -20°C og der tilsættes 0,6 ml phosphortribromid. Reaktionsblandingen fortyndes efter 10 minutters forløb med e-thylacetat og vaskes to gange med en NaHCO^-opløsning. Den organiske fase tørres over Na2SO^ og inddampes, hvilket giver 0,4 g af den reducerede forbindelse.
25
Eksempel 9 43-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyethyl)-azetidin-2-on 30 oco2pnb oc©2pnb AV" Y^OCOCH3 _ i-Nv^O V0COCH3 f j— ^ 3 ϋ I o h 35 COOCH3 bi ·,' <hm
O
14
DK 159448 B
1,2 g 4β-Vinylthio-(1,2-diacetoxyméthy1)-3-(1-p--nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin--2-on opløses i methanol, og der tilsættes 2 g silikagel til opløsningen. Efter 60 minutters forløb- filtreres det uoplø-5 selige materiale fra, og den organiske fase inddampes. Kort søjlechromatografi giver 0,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 10 10 43-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarb- onyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)- -azetidin-2-on
0COoPNB
oco2pnb X S
15 A_i^S"^Y^VOCOCHq —f °c0?H3 : 1 I nnnrn * I »I ^OCOCH, 1_n ^i^OCOCH3 #-Ν>γθ^ 3
</ Η ° I
COOCH2OCOCH3 20 0,6 g 43-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p- -nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-azetidin-2-on opløst i 30 ml benzen samt 0,6 g acetoxymethylglyoxylat (frisk fremstillet ved ozonolyse af diacetoxymethylfumarat) holdes ved tilbagesvaling. Reaktionen er afsluttet efter 2 timer. Konden-25 sationsproduktet kan anvendes til næste trin uden yderligere rensning. ~ —----
Eksempel 11 43-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarb-30 onyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-chlormethyl)- -azetidin-2-on oco2pnb oco2pnb /Np—'^1^vOCOCH3 A f '^f|NOCOCH3 35 ----- ^ U - OCOCH- * I_M }l___OCOCH- • k 3 4 Ν\ν€ΐ^ 3 <f r o r COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3
O
15
DK 159448 B
0,5 g 4£-vinylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-3-(l-p--nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycar-bonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on opløses i 12 ml vandfri tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. Der tilsættes 1,1 5 ævkivalent pyridin og 1,1 askvi valent thionylchlorid. Blandingen omrøres i 10 minutter. Det uopløselige materiale filtreres fra, og opløsningen inddampes ved stuetemperatur, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse i næsten kvantitativt udbytte. Produktet kan uden yderligere 10 rensning anvendes til næste trin.
Eksempel 12 4β-νΐηγ1ί3ιϊο- (1,2-diacetoxymethyl) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarb-onyloxyethyl)-1-(acetoxymethyloxycarbonyl-l-triphenylphospho-15 ranylidenmethyl)-azetidin-2-on ocg2?nb dcd^pwb -|^S "'Y'^OCOCHj _"'Trp^COCHj 20 oJ— NyC!^0«^ * J—Nv^pp^OCOCHs COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3
En opløsning af 0,760 g 43-vinylthio-(1,2-diacetoxy-25 methyl)-3-(1-p-nitrobenzoyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxy- methyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml dioxan omrøres med 2 ækvivalenter tri-phenylphosphin og 1,1 ækvivalent pyridin natten over ved 50°C. Phosphoranet renses ved søjlechromatografi på silikagel, idet 30 der eleueres med 70:30 dichlormethan/ethylacetat. Der fås 0,480 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Jt 686 35
O
16
DK 159448 B
Eksempel 13 43-Acetylqyocoylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)--1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranyliden- methyl)-azetidin-2-on 5
0C0oPNB OCO PNB
c. i ώ g y.
. ^^ococh3 ococh3 J_N^fh^0C0CH3 ~ * J-Νγρ^ 10 . COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3 0,45 g 43-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p--nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(acetoxymethyloxycarbonyl--l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on opløses i 15 50 ml dichlormethan og afkøles til -20°C. Der tilsættes 30 ml af en opløsning af trifluoreddikesyre i dichlormethan.
Efter nogle minutters forløb blæses der ozon i oxygen igennem, indtil der indtræder en let blåfarvning. Reaktionen afbrydes, og der tilsættes nogle få dråber trimethylphosphit.
20 Den organiske fase vaskes med mættet NaHC03-opløsning og tørres over Na2SO^. Der fås 0,260 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 14 25 43-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarb-onyloxyethyl)-1-(methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)azetidin- -2-on
O OCO0PNB
oco2pnb 11 , 2 30 i^^OCOCH^ f 0C°CH3
Liy. IC0COCH3 /-Νγ^οεοεΗ3 cooch3 cooch3 35- — 1,5 g vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(methoxycarbonyl-2-methyl-l-pro-penyl)-azetidin-a-on-S-oxid opløses i 10 ml vandfri dimethyl-
*« 6tK
O
17
DK 159448 B
formamid og afkøles til -20°C. Der tilsættes 0,8 ml phosphor tribromid, blandingen omrøres i 10 minutter, fortyndes med ethylacetat og vaskes to gange med mættet NaHCO^-opløs-ning. Det organiske lag tørres over Na2SO^ og inddampes, 5 hvilket giver 1,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 15 43-Acetylqlycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)--1-methoxyoxaly1-azetidin-2-on 10 0C02PNB · OCOjPNB , -^OCOCH, ^>Υ5Ύ^0(:0(:Η3 l-N^JC0C°C[i3 15 O I 1 COOCII3 cooch3 1,4 g 43-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-ni-trobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(methoxycarbonyl-2-methyl-l-20 -propenyl)-azetidin-2-on i 120 ml dichlormethan afkøles til -78°C. Der blæses ozon i oxygen igennem, indtil der indtræder en blåfarvning. Opløsningen rystes med vandig Na2S20^--opløsning og tørres over l^SO^. Ved inddampning fås 0,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
25
Eksempel 16 43-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)- -azetidin-2-on 30 OCO„PNB ?C02PNB ς ^y^ococe3 _—ζ ^Y^ococ^ rr° ' 0 ^H0 COOCHo ir 6<36 35
O
18
DK 159448 B
0,800 g 43-acetylglycolylthio-3-(l-p-nirobenzyloxy-carbonyloxyethyl)-l-methoxyoxalyl-azetidin-2-on opløses i 50 ml methanol og der tilsættes nogle få g silikagel. Blandingen henstår i 60 minutter ved stuetemperatur, det uoplø-5 selige materiale filtreres fra, og efter inddampning giver filtratet 0,300 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 17 43-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-10 -1-(l-acetoxymethyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on oco2pnb oco2pnb ^ ococh3 )'j—^%C0CH3 15 i—N^· ° J— ΝΎ«Η o η i · COOCH2OCOCH3 0,5 g 43-acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxyme-20 thyl)-azetidin-2-on og 0,5 g acetoxymethylglyoxylat i 30 ml benzen holdes ved tilbagesvaling, indtil reaktionen er afsluttet (2 timer). Forbindelsen, der fås, er den i overskriften nævnte og kan uden yderligere rensning anvendes til næste trin.
25
Eksempel 18 43~Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)--1-(1-aeetoxymethyloxycarbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on 30 oco2pnb °co2pnb 'Ίί"~' 0C0CH3 ___/1νγΞ 'Y'''oCOCH,
‘ O -f 'o J
C00CHo0C0CH-
2 3 COOCH OCOCHL
35 ....... 2 . 3 I r·· 566
O
19
DK 159448 B
0,35 g 4β-acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-hydroxy-methyl)-azetidin-2-on opløses i 10 ml vandfri tetrahydrofu-ran ved 0°C. Der tilsættes 1,1 ækvivalent pyridin og 1,1 æ-5 kvivalent thionylchlorid. Blandingen omrøres i 10 minutter. Bundfaldet filtreres fra, og filtratet giver efter inddamp-ning den i overskriften nævnte forbindelse i kvantitativt udbytte. Det rå produkt kan anvendes som det er til næste trin.
10 Eksempel 19 4fi-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)--1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenme- thyl)-azetidin-2-on 15 OGO^PMB OCC^PNB , A-^'y^coch, ococh3 J.-Nv^rCl0 g-ΝΝγ5ρρ^ COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3 20 0,400 g 43-acetylglycolylthio-3-(l-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on opløses i 20 ml af en 1:1 blanding af tetrahy- 25 drofuran og dioxan. Der tilsættes 2 ækvivalenter triphenyl-phosphin og 1,1 ækvivalent pyridin, og blanding omrøres natten over ved 50°C. Den i overskriften nævnte forbindelse renses ved søjlechromatografi på silikagel, idet der elueres med 70:30 dichlormethan/ethylacetat. Der fås 0,280 g af phospho- 30 ranet.
3t ot 686 35
O
20
DK 159448 B
Eksempel 20 (5R)-Acetoxymethyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2“ -acetoxymethyl-2-penem-3 - carboxylat 5 ' ' ' oco2pnb oco2pnb ^ 'X^N|—f OCOCH3 _f ^^^OCOCi^ i Nv-s-PPh,, -N- . . ci i ‘ 0 COOCH2OCOCH3 10 C00CH20C0CH3 - 0,210 g 4|3-acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-triphe-15 nylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on opløses i 7 ml to luen, og opløsningen holdes i 2 timer ved tilbagesvaling.
Ved rensning ved hjælp af kort søjlechromatografi, hvor der elueres med 95:5 dichlormethan/ethylacetat, fås 0,050 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
20
Eksempel 21 (5R)-Acetoxymethyl-5-(1-hydroxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem- -3-carboxylat 25
• 0C02PNB - OH
f 3COCH3 _Y^OCOCHj i-N-L }-N- O COOCH2OCOCH3 0 cooch2ococh3 30 ' · 0,060 g 5R-acetoxymethyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat hældes i en blanding af vand, ethanol og K2HPO^ og hydrogenolyseres 35 med 10% palladium-på-kul. En hurtig rensning ved søjlechromatografi på silikagel giver 0,015 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
nr
O
21
DK 159448 B
Ved at gå frem som i de foregående eksempler, men i stedet for l-methyl-5-thiotetrazol anvendes 5-methyl-2--thiol-1,3,4-thiadiazol, 5-thiol-l,2,3-triazol eller thio-pyrazin fås (5R)-6-(11-hydroxyethyl)-2-[(5"-methyl-1",3", 4"-5 -thiadiazol-2"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carboxylsyre, (5R)- -6-(1'-hydroxyethyl)-2-[(1", 2",3"~triazol-5"-yl)-thiomethyl]--2-penem-3-carboxylsyre og (5R)-6-6-(1'-hydroxyethyl)-2--(pyrazinyl)-thiomethyl-2-penem-3-carboxylsyre.
10 15 20 25 30 35 22
O
DK 159448 B
Eksempel 22 4β-(1-Hydroxymethyl)-vinylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl)-1-(l-methoxycarbonyl-2-ittethyl-2-propenyl)-azetidin--2-on-S-oxid (reaktion II-III) 5 0C0 PNB 0 Γ 2 5? · ?C02pnb ii
A AA
-» JA Λ 10 . /\ 0 yy H COOCS3 / COOCH3 .
En opløsning af 2,6 g methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyethyl)-3-penicillinat-S-oxid og 8 ml propargylalko-15 hol i 20 ml toluen tilbagesvales under nitrogen i 40 timer.
Efter afdampning af opløsningsmidlet renses den tilbageværende forbindelse ved hjælp af chromatografi på en silicagelsøj-le, idet der elueres med dichlormethan/ethylacetat i forholdet 9:1, hvilket giver 2,0 g af den i overskriften nævnte forbin-20 delse.
Eksempel 23 4β-(l-Hydroxymethyl)-vinylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl)-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-25 -2-on-S-oxid (reaktion III-IV) oco2pnb o " oco2pnb °
/ ^S'Y^' OH A-, OH
J—7N . * N
30 O 0 \ h cooch3 cooch3 2,0 g 4β-(1-hydroxymethyl)-vinylthio-3a-(1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-pro-penyl)-azetidin-2-on-S-oxid opløst i 50 ml dichlormethan hen-35 står ved stuetemperatur i nærvær af nogle få dråber triethyl-amin i 12 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås den i overskriften nævnte rene forbindelse i kvantitativt udbytte.
O
23
DK 159448 B
Eksempel 24 4β- (l-Brommethyl) -vinylthio-3a- (l~p-nitrobenzylo.xycarb.onylo.xy-ethyl) -1"· (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl) -azetidin-2-on (Reaktion IV-XII) oco2?nb ^ oco2pnb Χ.__χν"0Η λ"τ-^' 10 ' COOCH^ COOCH3 3 2,0 g af den i eksempel 23 fremstillede forbindelse opløses i 50 ml dimethylformamid. Efter afkøling til -20°C tilsættes 0,7 ml pyridin og 3,2 ml PBr3, og reaktionsblandin-15 gen holdes under omrøring i 15 minutter. Der tilsættes ethyl-acetat til blandingen, og den organiske fase rystes med en med NaHC04 mættet opløsning, vaskes med vand og tørres til sidst over Na2S04· Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 1,7 g af den i overskriften nævnte rene forbindelse.
20
Eksempel 25 4β-[1-(5-Methyl-l-3,4-thiadiazol-2-yl) —thiomethyl]-vinylthio-3a-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on 25
oco2pnb oco2pnb N—N
).. X-S_^CH3 I i J_IV X- 30 J N f cooch3 cooch3 1,8 g af den i eksempel 24 fremstillede forbindelse opløses i 30 ml tetrahydrofuran. Den fremkomne opløsning afkø-35 les til 0°C, der tilsættes 1,1 g 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2--thiol-natriumsalt, og blandingen holdes under omrøring i 4' timer. Efter frafiltrering af uopløselige stoffer fortyndes 0 24
DK 159448 B
den tilbageblevne opløsning med ethylacetat, vaskes med vand, tørres over Na2SO^ og inddampes. Der fås 2 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
5 Eksempel 26 43~ [1- (1,2,3-Triazol-5-yl)-thiomethyl]-vinylthio-3(x- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-pro-penyl)-azetidin-2-on
OCO_PNB OCO-PNB f— N
10 A. A ^ s-AJ
]—} * . Γ1 H
0^Ϋ~ ^ 0^“V" COOCH- COOCH3 15 * w
Idet man går ud fra 2,5 g af den i eksempel 24 fremstillede forbindelse og i øvrige går frem som beskrevet i eksempel 25, men anvender l,2,3-triazol-5-thio-natriumsalt, fås 2,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
20
Eksempel 27 43-[1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thioacetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-l-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-on
oco2pnb « n oco2pnb N—N
\_ I 1_ N\-.0 O O ^ cooch3 cooch^ 30 2 g af den i eksempel 25 fremstillede forbindelse op løses i 250 ml dichlormethan og afkøles til -78°C. En ozonise-ret oxygenstrøm bobles gennem opløsning, indtil der fås en blå farve. Der tilsættes nogle få dråber P(OCH2)2 til opløsningen, og blandingens temperatur får lov at stige til stue-35 temperatur. Blandingen inddampes, hvilket giver 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse^
DK 159448 B
O
25
Eksempel 28 4β-[1-(1,2,3-Triazol-5-yl)]-thioacetylthio-3a-(1-p-nltrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl)-l-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-on (Reaktion XII-XIII) 5
_m OCO-PNB -N
OCO-PNB h fj ,2 I tf I_N · J X Nn // Nr=o 10 O I 0 ‘ cooch3 cooch3
Idet man går ud fra 1,6 g af den i eksempel 26 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i ek-15 sempel 27, fås 1,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 29 4β-[1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thioacetylthio-3a-(1-p--nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-azetidin-2-on 20 (Reaktion XIII-XIV) pC02PUB ,N-N 0C02PNB „ Ά· . · ,
• I
COOCH3 1,5 g af den i eksempel 27 fremstillede forbindelse opløses i en blanding af methanol og ethylacetat i forholdet 30 1:1. Der tilsættes nogle få g silicagel, og blandingen hol des ved stuetemperatur under kraftig omrøring. Efter frafil-trering af silicagelen inddampes filtratet, hvilket giver en olie, der chromatograferes på silicagel med dichlormethan/e-thylacetat i forholdet 8:2, hvilket giver 0,9 g af den i over-35 skriften nævnte rene forbindelse.
. DK 159448 B
O
26
Eksempel 30 4β-[1-(1,2,3-Triazol-5-yl)]-thioacetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl) -azetidin-2-on (Reaktion XIII-XIV) 5 ,-jf m . |—i| /" ^fsy" S-VN_^ sr^s ^
1 O H * I o H
A-N L-N
0^ \
1 OH
10 COOCH3
Idet man går ud fra 1/1 g af den i eksempel 28 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 29, får 0,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
15
Eksempel 31 43-[1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thioacetylthio-3a-(1-p--nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on 20 (Reaktion XIV-XV) 0C02PNB - N-^ 0C02PNB ||N—Nj
I \ I* > J
L—-A o > J—n °
i° X V H 0 '''y'OH
COOCH2COCH3 0,9 g af den i eksempel 29 fremstillede forbindelse opløses i 40 ml benzen, der tilsættes 0,6 g acetonylglyoxylat, 30 og den fremkomne opløsning tilbagesvales i 3 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet anvendes den rå olie til næste trin uden yderligere rensning.
35 27
DK 159448 B
O
Eksempel 32 4β-[1-(1,2 y3-Triazol-5-yl)]-thioacetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)- -azetidin-2-on 5 (Reaktion XIV-XV) 0C02pnb ' |j ff ri ^ 10 0 H o"- η x 1 ° H CGOCH2COCH3
Idet man går ud fra 0,6 g af den i eksempel 30 frem-15 stillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 31, fås 0,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 33 4β-[1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thloacetylthio-3a-(1-p-20 -nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1- -chlormethyl)-azetidin-2-on (Reaktion XV-XVI)
0C02PNB N-N . OCO-PNB JN-N
, il l| I 2 . i il
^ch3 /V
25 1 o -Ί i O
i-N 1_N
O Y^OH oX |*^C1 COGCH2COCH3 cooch2coch3
Den rå olie, der fremstilles i eksempel 31 , opløses' 30 i 30 ml vandfri tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. Der tilsættes ækvimolære mængder pyridin og thionylchlorid til opløsningen, indtil udgangsmaterialet forsvinder. Efter frafiltre-ring af uopløseligt materiale anvendes filtratet straks til næste trin.
35
O
28
DK 159448 B
Eksempel 34 4g-[1-(1,2,3-Triazol-5-yl)]-thloacetylthio-3a-(l-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl)-l-(1-acetonyloxycarbonyl-l-chlormethyl)- -azetidin-2-on 5 (Reaktion XV-XVI) -N OCO-PNB Π jf 10 I o H I 0
X_N i -N
07 \*OH O Y^1 * COOCH-.COCH-, COOCH2COCH3 2 3 15 Idet man går ud fra 0,7 g af den i eksempel 32 frem stillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 31, fås det rå chlorderivat. Produktet anvendes til næste trin uden yderligere rensning.
20 Eksempel 35 4β-[1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)3-thioacetylthio-3a-(1-p--nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(l-acetonyloxycarbonyl-l--triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on (Reaktion XVI-XI) 25 OCO.PNB w-N OC02PNB -« J Γ H i Γ\ ' s-sJ-cn3 ^CH3
J_Η 0 -> )_N
30 r/ 'V'-Cl cr V^PPh., I i cooch2coch3 cooch2coch3
Det rå produkt, der fremstilles i eksempel 33 opløses i 20 ml tetrahydrofuran, der tilsættes 700 mg triphenyl-phosphin og 0,35 ml pyridin, og den fremkomne opløsning opvarmes under nitrogen ved 70°C i nogle få timer. Den i overskriften nævnte phosphoran renses på silicagel ved eluering med dichlormethan/ethylacetat (1:1) og fås i et udbytte på 0,6 g.
DK 159448B
O
29
Eksempel 36 —ft"El"(1'2/3-Triazol-5-yl)]-thioacetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyl-Q.xYcar^Qnyloxyethvl) -1- (1-acetonyloxycarbonyloxyethyl-l-tri-E^enylphosphoranylidenmethyl)-azetidln-2-on 5 (Reaktion XVI-XVI I) 0C02PNB j N OCO-PNB jj ^ λ. xJ. k TJ i · '-rzfl 1
10 Λ \ J-N
o XJ-C1 q/ \^pph3 I COOCH2COCH3 COOCH2COCH3
Idet man går ud fra det rå chlorderivat, der frem-15 stilles i eksempel 34, og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 35, fås 0,55 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 37 (5R)-Acetonyl-2-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-20 -6a-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2-penem-3-carboxylat (Reaktion XI-I)
OCCUPNB N N
I 2 I I oco2pnb .n—»
S CH l U JJ
j Γ o -> 1-N 1 Γ [| / \=PPh )-»- υ 1 o COOCH^COCH-j COOCH2COCH3 * 30 0,6 g af den i eksempel 35 fremstillede forbindelse opløses i 50 ml toluen og tilbagesvales under nitrogen i 3 timer. Den i overskriften nævnte forbindelse renses ved kort ko-lonnechromatografi på silicagel, idet der elueres med dichlor-methan/ethylacetat i forholdet 8:2. Der fås 0,25 g af den i 35 overskriften nævnte forbindelse.
IR: 1795, 1750, 1720 cm"1.
0 30
DK 159448 B
Eksempel 38 (5R) -Acetonyl~2- [ (1/2,3-triazol-5 -yll orne thyl ] -6 et- (i-p-ni- t rob enzyloxy carbonyloxy e thy 11 -2 -penem-3 -οη^οχγΐ at (Reaktion XI-I) 5 oco2pnb oco2pnb 1-¾ Y______ ? _Y\ tj ° h ^ tir Y “ Q^ V- PPh, 'i'- \ 10 1 3 0 C00CH-C0CH- cooch2coch3 z j
Idet man går ud fra 0,45 g af den i eksempel 36 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksem-15 pel 37, fås 0,180 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
IR: 1795, 1750, 1720 cm"1.
Eksempel 39 (5R)-Åcetonyl-2-[(5-methyl-l,3/4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-20 -(1-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylat (Reaktion I)
r” ' .π. X
f^-Λ » Χ”—Λ O COOCH2COCH3 0 COOCH2COCH3 0,450 g af den i eksempel 37 fremstillede forbindelse opløses i 25 ml acetonitril, der indeholder nogle få dråber 30 ethanol, og hydrogeneres over 400 mg 10%’s Pd på carbon. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet chromatograferes på silicagel, idet der elueres med dichlormethan/ethylacetat i forholdet 7:3, hvilket giver 0,18 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35 IR: 3605, 1795, 1745, 1720 cm"1.
O
31
DK 159448 B
Eksempel 40 (5R)-Acetonyl-2-[(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-6a-(1-hydroxy-ethyl)-2-penem-3-carboxylat (Reaktion I) pco2pnb . 17-¾ T Π J^Å * .J=Ml ' X COOCHoCOCH o COOCH-COCH·.
10 o ί λ 2 3
Idet man går ud fra 0,380 g af den i eksempel 38 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som i eksempel 39, fås 0,12 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 IR: 3610, 1795, 1750, 1720 cm”1.
Eksempel 41 (5R)-2[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-62-(1-hy-droxyethyl)-2-penem-3-carboxylsyre 20 (Reaktion I) f π τ ri
\ _ /s* S s CH '"v AS/nsA
' 3 xv ch.
i—i i ^ 'i—r I 3 25 _N__^ -z? 1_ft
QX COOCH2COCH-3 o COOH
En opløsning af 0,200 g af den i eksempel 39 fremstillede forbindelse i 30 ml acetonitril, der indeholder nogle 30 få dråber vand, afkøles til 0°C, og der tilsættes 5 ml 0,1N NaOH-opløsning under nitrogen, hvorefter opløsningen omrøres i 10 minutter. Den alkaliske blanding ekstraheres to gange med methylenchlorid, syrnes med en 10%'s våndig citronsyreopløsning og ekstraheres igen to gange med methylenchlorid. De 35 forenede organiske faser tørres over Na2SO^ og inddampes, hvilket giver 0,110 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
IR: 3500, 1795, 1665 cm"1.
O
32
DK 159448 B
Eksempel 42 (5R)-2-[(1,2,3-Triazol-5-yl)-thiomethyl]-6a-(1-hydroxyethyl)-2--penem-3-carboxylsyre (Reaktion 1) 5 'H Π jr π I—i I Ί— Y k
—k «—Y
10 o COOCH2COCH3 O ^ COOH
Idet man går ud fra 0,25 g af den i eksempel 40 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 41, fås 0,135 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 IR: 3490 , 1795, 1660 cm”1.
Eksempel 43 4β-(l-Carbamoyloxymethyl)-vinylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyethyl)-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azet-20 idin-2-on-S-oxid (Reaktion IV-V) OCO-PNB 0C0-PN3 ! 1 2 0 i 2 o yX 11 /\ λ 1 25 'i—t ·' —> ‘i—r » I COØCH3 COOCH3 2,2 g af den i eksempel 23 fremstillede forbindelse 30 opløses i 30 ml acetonitril og afkøles ved 0°C. Derefter tilsættes 0,8 ml chlorsulphonylisocyanat under nitrogen, og blandingen omrøres i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes i en mættet NaHCO^-opløsning, omrøres i nogle få minutter og ekstra-heres derefter med ethylacetat. Efter tørring over Na2SO^ gi-35 ver afdampning af opløsningsmidlet 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
33
DK 159448 B
O
Eksempel 44 4β-(l-Carbamoyloxymethyl)-vinylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyethyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl) -azet- idin-2-on 5 (Reaktion IV-XII)
OCO-PNB n 0C0oPNB
.2 γ I 2 y^QCONH2 / OCOm2 ~~ \ t « —^ '] i 10 //- 0 VCOOCH3 0 COOCHj
Idet man går ud fra 1,7 g af den i eksempel 43 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksem-15 pel 24 fås 1,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 45 4β-(l-Carbamoyloxy)-acetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on 20 (Reaktion XII-XIII) 0C02?NB i 2 R /^OCONH- >-oconh2 i-2 _li J-N 0 25 ^ o^->0 C00CH3 COOCH3
Idet man går ud fra 2,2 g af den i eksempel 44 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i ek-30 sempel 27, fås 1,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35
O
34
DK 159448 B
Eksempel 46 4β- (1-Carbamoyloxy) -acetylthio-3oi- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl)-azetidin-2-on (Reaktion XIII-XIV) 5 oco2pnb. oco2pnb
S'^S^/^0C0NHo I
'i-11 2 A_ * I O _. \ ^ if OCONH, . Λν_. ' · ·
I . ° H
COOCH3
Idet man går ud fra 1/4 g af den i eksempel 45 frem-15 stillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 29, fås 0,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 47 4β-(1-Carbamoyloxy)-acetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-20 oxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin- -2-on (Reaktion XIV-XV) oco2?nb oco2pnb
L Λ /^OCONH
25 A_^S^/N3CONH2 V_XSV 2 I i 0 ^ · l 0 0Mh * • COOCH2COCH3 30 Idet man går ud fra 0,9 g af den i eksempel 46 frem stillede forbindelse og 0,6 g acetonylglyoxylat og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 31 , fås det rå carbinolamid.
35 35
DK 159448 B
O
Eksempel 48 43-(l-Carbamoyloxyl-acetylthio-Ba-(i-p-nitrobenzyloxycarbonyΙο xy ethyl) -1-(1-acetonyloXycarbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on (Reaktion XV-XVI) 5 oco2pnb oco2pnb A 0C0NH2 Av OCONHj 'jij ° —> 'IZj. « f Ύ·°Η y yci 1° COOCHjCOCIIj cooch2coch3
Idet man går ud fra det i eksempel 47 fremstillede rå produkt og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 33, fås det rå chlorderivat.
15
Eksempel 49 4β-(1-Carbamoyloxy)-acetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranyliden-methyl-1)-azetidin-2-on 20 (Reaktion XVI-XI)
0C0-PN3 OCO-PNB
f 1 I 2 ^X-OCONH2 ^ S QCONK2 N 0 ^ ]j 0 25 N'|=pph3 COOCH2COCH3 cooch2coch3
Idet man går ud fra det i eksempel 48 fremstillede 30 rå produkt og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 35 , fås 0,40 g af phosphoranen.
35 o 36
DK 159448 B
Eksempel 50 (5R)-Acetonyl-2—carbamoyloxymethyl-6a-(1-p-nitrobenzyloxycarbon-yloxyethyl)-2-penem-3-carboxylat (Reaktion XI-I)
5 0C0oPNB
1 Δ Qco2pnb 'vi^//^0C0NH2 y/^'0C0m2 0 0 —> ''i 1 'll s—\ . J—» —\ o p PPh3 0 V COOCH^CCa^ 10 COOCH2COCH3
Idet man går ud fra 0,4 g af den i eksempel 49 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i ek-15 sempel 37, fås 0,11 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 51 (5R)-Acetonyl-2-carbamoyloxymethyl-6a-(1-hydroxyethyl)-2-penem- -3-carboxylat 20 (Reaktion I)
C002PN3 OH
A, oc°nh2 ocohh2 1 · T —> 1 · ii _N_J ]_N_!i
25 ^ Ά Oy ^ COOCHoCOCH
o COOCH-COCH-. 2 I 2 3 i
Idet man går ud fra 0,35 g af den i eksempel 50 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i ek-30 sempel 39, fås 0,11 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35 37
DK 159448 B
O
Eksempel 52 (5R) -2 (Carhamoyloxymethyl) -6 a- (1-hydraxyethyl) "»2^penem^-3-carboxylsyre (Reaktion I) 5
OH PH
A. _ .S^/^OCONH., 'X ^S^if/AXOCOM2
io 0 ^ \:ooch2coch3 ^ C00H
Idet man går ud fra 0,11 g af den i eksempel 51 fremstillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksempel 41, fås 0,060 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 IR: 3400-3500, 1795, 1700-1650 cm-1.
Eksempel 53 (a) 43-Acetylglycolylthio-3a-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]- -1-[l-acetonyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl3-azetidin-2-on 20 (Reaktion XIV-XV)
- OC02PNB
OCO PNB _I
I \__OCOCHj \-j^S OCOCHj 1 °
26 0 J
^ ° 1 ' 0 H COOCH2COCH3
En opløsning af 1,04 g 43-acetylglycolylthio-3a-[l-p--nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-azetidin-2-on, fremstillet som 30 i eksempel 46, og 1,8 g acetonylglyoxylat i 20 ml benzen tilbagesvales i 4 timer. Afdampning af opløsningsmidlet giver den i overskriften nævnte rå forbindelse, der anvendes til næste trin uden yderligere rensning.
35
O
38
DK 159448 B
(b) 4p-Acetylglycolylthio-3a-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl]-1-[l-acetonyloxycarbonyl-l-chlormethyl]-azetidin-2-on oco2pnb ' |co2pnb \-ococh3 f °cocn3 I O -* ° -N ^OH ^ O 1 ° 1
,n COOCH-COCH, I
10 cooch2coch3
Det rå carbinolamid, der fås i trin (a), opløses i 20 ml vandfri tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. Der tilsættes ækvimolære mængder pyridin og thionylchlorid, indtil alt 15 udgangsmaterialet er forsvundet. Bundfaldet filtreres fra, og inddampning af filtratet giver den i overskriften nævnte rå forbindelse, der anvendes i næste trin uden yderligere rensning.
(c) 4ft-Acetylglycolylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- ethyl]-1-[acetonyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl]- 20 -azetidin-2-on (Reaktion XVI-XI)· qqq pjrø 0C02PIn'B I 2 —IL -(--‘S^S/^OCOCH, "-\(^ °coch3 I 'i 1 0 —* J—« 25 o*-V^C1 0 YPPh3 ^ COOCH2COCH3 COOCH2COCH3
Det rå chlorderivat opløses i 100 ml methylenchlorid. Der tilsættes 1,5 g triphenylphosphin og 10 g silicagel, og op-30 løsningsmidlet afdampes i vakuum. Det faste materiale henstår natten over ved stuetemperatur, hældes i en søjlechromatograf og elueres med methylen/ethylacetat i forholdet 1:1, hvilket giver 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35
O
39
DK 159448 B
(d) (5R) -Acetonyl-6a-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2-a- cetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat (Reaktion XI-I)
OCO„PNB QCO-PNB
I 2 I 2
5 -1, c >·. -S "v. /V
l^^r^^ococHj —r ,—\ — J—»—^ S Y=pph3 o COOCH2COCn3 10 COOCH2C.OCH3 1,5 g 43-acetylglycolylthio-3-[1-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyethyl]-1-[acetonyloxycarbonyl-1-triphenyIphosphoranyl-ideninethyl]-azetidin-2-on opløses i 50 ml toluen og tilbagesva-15 les i tre timer. Afdampning af opløsningsmidlet giver en olie, der renses ved kort feøjlechromatografi på silicagel, idet der elueres med dichlormethan/ethylacetat i forholdet 9:1. Der fås 0,51 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Erythro 20 PMR (CDC13) : 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) , 2.07 (S, 3H, OCOCH3) , 2,16 (s, 3H, COO^) , 4,02 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, IH, H-6), 4,73 (s, 2H, CH2CO), 5,0-5,3 (m, IH, CHO), 5,12, 5,38 (dd, J = 15,5 Hz, 2H, CH2OCO), 25 5,22 (s, 2H, COCELjPh) , 7.4- 8,5 (m, 4H, PhNCL·).
-1 ^ IR (CHC1-): 1725 cm C=0 umættede estere, ketoner, J -1 1750 cm C=0 estere 1800 cm ^ C=0 β-lactam 30 Threo PMR (CDC13): 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3CH), 2.08 (s, 3H, 0C0CH3) , 2,19 (s, 3H, COCH3) , 3,96 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, IH, H-6), 4,77 (s, 2H, Oi2CO) , 5,0-5,4 (m, IH, CHO ), 35 5,13 , 5,42 (d, J = 16,0 Hz, CH2OCO) , 5,25 (s, 2H, CH2Ph), 5,66 (d, J=2,0 Hz, IH, H-5) 7.4- 8,5 (m, 4H, PhNOj
DK 159448 B
40 0 _! IR (CHC1-): 1725 cm C=0 umættede estere, ketoner, 3 -1 1750 cm C=0 estere 1800 cm ^ 0=0 β-lactam 5 Eksempel 54 (5R)-Acetonyl-6 α-[1-hydroxyethyl]-2-acetoxymethyl-2-penem-3- -carboxylat (Reaktion I)
OH
OCOPNB
10 I 2 —lo -^^V-OCOCH3 'i-f OCOCH3 -> __n—L 4—N—^
(y ^ COOCH2COCH3· O COOCH2COCH
15 0,51 g (5R)-acetonyl-6a-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyethyl]-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat, fremstillet som i eksempel 53, opløses i 60 ml acetonitril/95%'s ethanol i forholdet 1:1. Der tilsættes 0,46 g 10%'s Pd/C, og blandingen omrøres under hydrogenatmosfære i en time. Efter frafiltrering 20 af katalysatoren inddampes filtratet, og den i overskriften nævnte forbindelse renses ved søjlechromatografi på silicagel, idet der elueres med dichlormethan/ethylacetat i forholdet 8:2, hvilket giver 0,20 g rent produkt.
Erythro 25 PMR (CDC13): 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH), 2.09 (s, 3H, OCOOi3) , 2,20 (s, 3H, COCH3), 3,86 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, IH, H-6), 4.22 (dq, J = 6,5, 4,0 Hz, IH, CHOH), 4,72 (s, 2H, CH2C0) , 30 5,12 , 5,42 (d, J = 15,5 Hz, 2H, O^OCO) 5,58 (d, J = 2,0 Hz, IH, H-5)
Threo PMR (CDC13) : 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH-jCH) , 2.10 (s, 3H, OCOCH3), 2,20 (s, 3H, COCH3), 35 3,06 (bs, IH, OH), 3,74 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, IH, H-6) 4.23 (m, IH, CHOH),
O
41
DK 159448 B
4,77 (s, 2H, CH2CO), 5,12, 5,38 (d, J = 16,0 Hz, 2H, ^OCO) 5,63 (d, J = 2,0 Hz, IH, H-5).
5 Eksempel 55 (5R) -2-Acetoxymethyl-6a- (1-hydroxyethyl) -2-penem-3-carboxylat- -natriumsalt (Reaktion I)
|H OH
'''/ \ S'VY/^Ss^OCOCH- - ^OCOCH3 -j j 3 . n_k ^ ;_k:_iv V \ y X COONa 0 COOCH..COCH, ϋ 15 * . Λ 0,21 g (5R)-acetonyl-6a-[1-hydroxyethyl]-2-acetoxyme-thyl-2-penem-3-carboxylat, fremstillet som i eksempel 54 , opløses i 30 ml acetonitril og 3 ml vand. Reaktionsblandingen afkøles ved 0°C under nitrogen, og der tilsættes langsomt 7,4 ml 20 af en 0,1N vandig NaOH-opløsning i løbet af 30 minutter. Efter afdampning af acetonitril under vakuum ekstraheres remanensen to gange med koldt ethylacetat. En C^g-omvendt-fasechromatogra-fi (eluering med vand) af den inddampede vandige fase giver 0,054 g af den i overskriften nævnte rene forbindelse.
25 Erythro PMR (D20) 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH^CH), 80ΙΠΚΖ: 2,14 (s, 3H, OCOCHg), 4,01 (m, IH, H-6) 4,22 (m, IH, CHOH), 5,10, 5,44 (d, J = 14,0 Hz, 2H, CH2OCO), 30 5,63 (d, J = 1,0 Hz, IH, H-5) U.V. (95Vs ethanol): max 262 nm (6 2000), 308 nm (6 2520).
[a]D = 128 (C = 0,92, H20) .
Threo 35 PMR (D20) :1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHgCH) , 2,19 (s, 3H, OCOCHg), 3,92 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, IH, H-6),
O
42
DK 159448 B
4,21 (m, IH, CHOH), 5,10, 5,44 (d, J = 14,0 Hz, 2H, CH2OCO), 5,67 (d, J = 1,5 Hz, IH, H-5).
U.V. (95%'s ethanol):-^ max 262 nm (S 3410, 308 nm 5 (6 4340) .
Eksempel 56
Natrium-(5R,6S)-6-[1(R)hydroxyethyl]-2-[(Ι-methyl-1,2,3,4-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat 10 Idet man går ud fra 2,5 g af den i eksempel 24 frem stillede forbindelse og i øvrigt går frem som beskrevet i eksemplerne 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37 og 39 men anvender 1-methyl--1,2,3,4-tetrazol-5-thiol-natriumsalt i stedet for 5-methyl--1,3,4-thiadiazol-2-thiol-natriumsalt og anvender den fremkomne 15 forbindelse som beskrevet i eksempel 55, fås 0,13 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
O.V. (H20) * max: 315 nm NMR (D20) S ppm: 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,87 (IH, dd, J = 1,4 og 6,3 Hz), 20 4,10 (3H, s) , 4,19 (IH, m) , 4,40 (2H, AE3, J = 16,0 Hz, adskillelse af indre linier = 13 Hz), 5,59 (IH, d, J = 1,4 Hz).
25 30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af penem-carboxylsyrer eller estere deraf med 5R-konfiguration og med den almene formel 5 R"' .S ^CH2Z γ Y Y J—N-X XCOOR"" 10 hvor R"" er hydrogen, lavere alkyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, phenyl, p-nitro-phenyl, benzhydryl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl eller phthalidyl eller en gruppe med formlen -CH-OCOOC2H5 eller 15 I CH3 -CH^-NHCOOR""', hvori R,,n' betyder alkyl med 1-5 carbonato-mer, Z er carbamoyloxy, en pyridiniumgruppe eller en gruppe med formlen OCOR' eller SR", idet R' er lavere alkyl, og R" 20 er 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, l-methyl-tetrazol-5-yl, l,2,3-triazol-5-yl eller pyrazinyl, og R”· er l-hydroxyethyl, 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl eller 1-(dimethyl--tert.butylsilyloxy)-ethyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse 25 med formlen 0 J-N—II 30 « ‘COOR hvor R er alkyl, og R"' har den for formlen I anførte betydning, omsættes med et acetylendrivat med formlen X'C=CY hvor X' er en gruppe med formlen CE^Z', hvor Z' er halogen, hydrogen, hydroxy, amino, carbamoyloxy eller en gruppe med formlen OR', OCOR', NHCOR’, og Y er hydrogen, lavere alkyl, 35 O 44 DK 159448 B cyano eller en gruppe med formlen COOR eller C^Z1, hvor R og Z' har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen 0
5 II RT__>Sv χ, III y—N\il 0 >0 γ H * ''COOR 10 hvor R, R"*, X1 og Y har den ovenfor nævnte betydning, hvilken forbindelser derefter under basiske betingelser isomeri-seres til en forbindelse med formlen 15 0 pH I y-1>s''vx’ , I IV </—*νΛγ
20. COOR hvor R, R"1, X! og Y har de ovenfor anførte betydninger, idet X1, når det har en anden betydning, ved hjælp af en substitutionsreaktion kan overføres til X, som er en gruppe med form-25 len CH2Z, hvor Z har den ovenfor anførte betydning, hvorefter a) forbindelsen med formlen IV reduceres til en forbindelse med formlen
30 R'V \XIV J—V 0 O H nr 6B6 35 O 45 DK 159448 B hvor R"' og X har den ovenfor anførte betydning, og ozonise-res og hydrolyseres, hvilken forbindelser derefter med en egnet ester af glyoxylsyre med formlen
5 CHOCOOR"" hvor R"" har den ovenfor anførte betydning, omsættes til dannelse af en forbindelse med formlen
10 R"' W'V ^ N\^v0Ii
15 COOR"" hvor X, R"1 og R,,M har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse overføres til chlorderivatet med formlen 20 R" 1 \_ysv-x I xvi . ^ ^-Cl
25 COOR"" hvor X, R"' og R"" har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse omdannes til et phosphoran med':formlen 30 o^“N>Ph3 COOR"" ir 606 35 O 46 DK 159448 B hvor X, R"1 og R"" har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse endelig cycliseres til en forbindelse med formlen I, eller b) forbindelsen med formlen IV ozoniseres selektivt til en 5 forbindelse med formlen (0) E"< 1 \_xsrx v
10 Ns>° Y C00R hvor n er 1, og X, Y, R og R"1 har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse derefter reduceres til en forbin delse V, hvor n = 0, hvilken forbindelse hydrolyseres til 15 en forbindelse med formlen (°)n I! Ύ_!>sΎx VI
20 J—v CT H * hvor X, Y og R"' har de ovenfor anførte betydninger, og n = 0, hvilken forbindelse omsættes med en egnet ester af glyoxyl-25 syre med formlen CHOCOOR"" hvor R"" har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af 30 en forbindelse med formlen <°>n R\_i>sV'x VI1 35 s Νγ'% COOR"" nr 606 O DK 159448B 47 hvor X, Y, R'" og R"" har de ovenfor anførte betydninger, og n = 0, hvilken forbindelse overføres til et chlorderivat med formlen
5 K"' I WVX I vin X y COOR"" 10 hvor Y, Y, R"' og R'"' har de ovenfor anførte betydninger, og n = 0, hvilken forbindelse omdannes til et phosphoran med formlen (O) 15 |fn . R"' " Λ )=CX 0. j=PPh^Y
20 COOR"" hvor R"1, R"", X og Y har de ovenfor anførte betydninger, pH er phenyl og n = 0, hvilket phosphoran ozoniseres til en forbindelse med formlen 25 r" 1 f-rr Cf ]=PPh3 COOR"" 30 hvor R"', R"", X og pH har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse endelig cycliseres til en forbindelse med formlen I, eller c) en forbindelse med formlen IV ozoniseres selektivt til 35 en forbindelse med formlen nr 636 48 DK 159448 B ’WV , > COOR hvor n = 1 og X, Y, R og R"1 har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse hydrolyseres til en forbindelse med formlen 10 .·. f R X_-γ'Χ 15 hvor X, Y og R"1 har de ovenfor anførte betydninger og n = 1, hvilken forbindelse omsættes med en egnet ester af glyoxyl-syre med formlen
20 CHOCOOR"" hvor R"" har den ovenfor anførte betydning, til en forbindelse med formlen Tn 25 n«, II yrr /~ιγιΝ COOR"" 30 hvor X, Y, R"1 og R"" har de ovenfor anførte betydninger og n = 1, hvilken forbindelse overføres til et chlorderivat med formlen 31 >h 606 35 49 DK 159448 B ° (°>n II R" ' II COOR"" hvor X, Y, R"' og R"" har de ovenfor anførte betydninger og n = 0, hvilket chlorderivat omdannes til et phosphoran med formlen 10 (0) II n R"' '1 X \ Vs IX
15 Y COOR"" hvor R" 1, R"", X og Y har de ovenfor anførte betydning, pH er phenyl og n = 1, hvilket phosphoran derefter reduceres 20 til en forbindelse med formlen IX, hvor n = 0, hvilken forbindelse ozoniseres til en forbindelse med formlen R" ’ \_ 25 i-Nv. ° XI Cf j=PPh3 COOR"" hvor R"', R"", X og pH har de ovenfor anførte betydninger, 30 hvilken forbindelse endelig cycliseres til dannelse af en forbindelse med formlen I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R"' er 1-hydroxyethyl. 35 nr S06 50 DK 159443B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er (5R)-2-acet-oxymethyl-6- (l' -hydroxyethyl) -2-penem-3-carboxylsyre, (5R) --6- [ 1 * -hydroxyethyl ] -2- [ (l"-methyl-l,,-H-tetrazol-5,,-yl) -5 -thiomethyl]-2-penem-3-carboxylsyre, (5R)-6-[1'-hydroxyethyl ]-2-[(5"-methyl-1", 3 ", 4 "-thiadiazol-2"-yl)-thiomethyl]--2-penem-3-carboxylsyre eller (5R)-6-[1'-hydroxyethyl]-2--[(1",2",3"-triazol-5"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carboxylsyre, der mangler fysiske eller biologisk data for denne forbin-10 delse.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7906634 | 1979-02-24 | ||
GB7906634 | 1979-02-24 | ||
GB7932591 | 1979-09-20 | ||
GB7932591 | 1979-09-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK77580A DK77580A (da) | 1980-08-25 |
DK159448B true DK159448B (da) | 1990-10-15 |
DK159448C DK159448C (da) | 1991-03-04 |
Family
ID=26270697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK077580A DK159448C (da) | 1979-02-24 | 1980-02-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemcarboxylsyrer eller estere deraf |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT368506B (da) |
AU (1) | AU535080B2 (da) |
CA (2) | CA1154010A (da) |
CH (2) | CH654831A5 (da) |
CS (1) | CS226010B2 (da) |
DE (1) | DE3006273A1 (da) |
DK (1) | DK159448C (da) |
ES (2) | ES488886A0 (da) |
FI (1) | FI75163C (da) |
FR (1) | FR2449690B1 (da) |
GB (1) | GB2043639B (da) |
GR (1) | GR73623B (da) |
HK (1) | HK74487A (da) |
HU (1) | HU182664B (da) |
IE (1) | IE49407B1 (da) |
IT (1) | IT1193922B (da) |
LU (1) | LU82192A1 (da) |
NL (1) | NL192265C (da) |
NO (1) | NO161000C (da) |
NZ (1) | NZ192949A (da) |
PT (1) | PT70849A (da) |
SE (1) | SE449489B (da) |
UA (1) | UA6041A1 (da) |
YU (1) | YU42964B (da) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | (6r)−置換−(5r)−ペネム−3−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
DE3372968D1 (en) * | 1982-11-16 | 1987-09-17 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
ES2058328T3 (es) * | 1987-02-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos. |
US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
JP3866298B2 (ja) | 1997-12-29 | 2007-01-10 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ,インコーポレイティド | β−ラクタマーゼインヒビターとしての2β−置換化−6−アルキリデンペニシラン酸誘導体 |
US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
US6720445B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
CA2454413A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-03-13 | Alamx, L.L.C. | 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors |
JP2005525399A (ja) | 2002-04-04 | 2005-08-25 | アラムクス エルエルシー | セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU77306A1 (da) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
JPS54117459A (en) * | 1978-01-20 | 1979-09-12 | Glaxo Group Ltd | Novel lactam compound |
EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
-
1980
- 1980-02-19 AT AT0091980A patent/AT368506B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 AU AU55670/80A patent/AU535080B2/en not_active Ceased
- 1980-02-19 GR GR61228A patent/GR73623B/el unknown
- 1980-02-19 GB GB8005476A patent/GB2043639B/en not_active Expired
- 1980-02-19 NL NL8001012A patent/NL192265C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 IT IT20021/80A patent/IT1193922B/it active
- 1980-02-19 FI FI800493A patent/FI75163C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DE DE19803006273 patent/DE3006273A1/de active Granted
- 1980-02-20 YU YU461/80A patent/YU42964B/xx unknown
- 1980-02-20 IE IE338/80A patent/IE49407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 PT PT70849A patent/PT70849A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 CA CA000346011A patent/CA1154010A/en not_active Expired
- 1980-02-21 CH CH2794/84A patent/CH654831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH1400/80A patent/CH651570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 DK DK077580A patent/DK159448C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 HU HU80420A patent/HU182664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 UA UA2886007A patent/UA6041A1/uk unknown
- 1980-02-22 SE SE8001424A patent/SE449489B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 NZ NZ192949A patent/NZ192949A/en unknown
- 1980-02-22 LU LU82192A patent/LU82192A1/fr unknown
- 1980-02-22 NO NO800501A patent/NO161000C/no unknown
- 1980-02-22 FR FR8003938A patent/FR2449690B1/fr not_active Expired
- 1980-02-22 CS CS801241A patent/CS226010B2/cs unknown
- 1980-02-23 ES ES488886A patent/ES488886A0/es active Granted
- 1980-10-16 ES ES495977A patent/ES495977A0/es active Granted
-
1986
- 1986-01-14 CA CA000499579A patent/CA1212665B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 HK HK744/87A patent/HK74487A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK159448B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemcarboxylsyrer eller estere deraf | |
US4560550A (en) | Synergistic compositions containing 6-alkylidene penems and their use | |
DK169476B1 (da) | Carbapenemderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt midler indeholdende dem | |
US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
US5583218A (en) | Carbapenem derivatives | |
DK170341B1 (da) | Penem-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske og veterinære præparater indeholdende disse forbindelser | |
FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
US4585874A (en) | Process for preparing penem derivatives | |
JPH0146516B2 (da) | ||
KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
IE48631B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
IE910676A1 (en) | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as¹antibiotics and a method of producing them | |
GB2092147A (en) | Azabicycloheptene compounds | |
US4558042A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
US4534898A (en) | 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives | |
US4923856A (en) | Penem compounds | |
GB2124614A (en) | Easily cleavable carboxylic esters and their use in the synthesis of penems and other b-lactam antibiotics | |
JPS6145993B2 (da) | ||
FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
FR2549835A1 (fr) | Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens | |
US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
JPH04364183A (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
US5200403A (en) | Inhibition of βlactamase with 6 β-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives | |
US4760058A (en) | Penam derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |