NL192265C - Penemcarbonzuur-verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
Penemcarbonzuur-verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192265C NL192265C NL8001012A NL8001012A NL192265C NL 192265 C NL192265 C NL 192265C NL 8001012 A NL8001012 A NL 8001012A NL 8001012 A NL8001012 A NL 8001012A NL 192265 C NL192265 C NL 192265C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- penem
- methyl
- acetoxymethyl
- carboxylic acid
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 Penem carboxylic acid compounds Chemical class 0.000 title claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 49
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DIOVBHTUHUUROP-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)C=O DIOVBHTUHUUROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGBTZTUUXAYOIN-ALRJZHFGSA-N (5r)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-(pyrazin-2-ylsulfanylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)C(O)C)C=1CSC1=CN=CC=N1 HGBTZTUUXAYOIN-ALRJZHFGSA-N 0.000 claims 1
- HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazine-2-thione Chemical compound SC1=CN=CC=N1 HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 0 C***(C[C@@](C1*C(*2C)C2=O)C2*1C(C(C)=C*)=C)C2=O Chemical compound C***(C[C@@](C1*C(*2C)C2=O)C2*1C(C(C)=C*)=C)C2=O 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTLBCAONHFKKQ-PHUNFMHTSA-N (5r)-3-(3-aminopropyl)-6-ethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(CC)[C@H]21 PPTLBCAONHFKKQ-PHUNFMHTSA-N 0.000 description 1
- LFIUUOQKQYBOBC-MFCLVGODSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1CSC1=NN=NN1C LFIUUOQKQYBOBC-MFCLVGODSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNKKIRUWZSMPT-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N1C(=O)C2C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N ritipenem Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 192265
Penemcarbonzuurverbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe penemcarbonzuurverbindingen, d.w.z. verbindingen met een 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]-hept-2-een-2-carbonzuur als basismolecule. De veibindingen zijn, net als 5 de meeste bekende penicilline-derivaten, op de 3- en 6-posities gesubstitueerd. Voor de penemverbindingen wordt in het algemeen een van de systematische nomenclatuur afwijkende nummering van de ringatomen aangehouden, welke nummering begint bij het zwavelatoom; de genoemde 3- en 6-posities zijn daarin resp. de 2- en 6-posities.
Uit de Europese octrooiaanvrage 3.960 is een groot aantal penemcarbonzuurverbindingen bekend.
10 Daarin zijn de substituenten op de 2- en 6-posities van het penem sterk gevarieerd. Die op de 2-positie kan bij voorbeeld alkyl, alkylthio, gesubstitueerd alkylthio of aminoalkyl zijn; volgens de algemene beschrijving kan de substituent op de 2-positie ook een groot aantal andere betekenissen hebben, waaronder alkanoyl-thiomethyl en heterocyclyl-thiomethyl, maar dergelijke verbindingen worden niet geïllustreerd. De substituent op de 6-positie kan bij voorbeeld alkyl, alkoxy of gesubstitueerd acetoxy zijn; volgens de algemene 15 beschrijving kan deze substituent ook een groot aantal andere betekenissen hebben, waaronder hydroxyal- _kvl. maar ook deraelijke verbindingen worden niet nader geïllustreerd. Voor zover penemverbindingen met____ een hydroxyalkylgroep op de 2-positie worden genoemd, hebben deze geen gesubstitueerde methylgroep op de 6-positie, en worden er ook geen eigenschappen vermeld. Ook zijn de verbindingen volgens deze oudere aanvrage telkens racemisch wat betreft de configuratie van het C5-ringatoom.
20 Uit de Europese octrooiaanvrage 2.210 is eveneens een groot aantal penemcarbonzuurverbindingen bekend. De substituent op de 6-positie van het penem kan, behalve een gesubstitueerd amine, ook bij voorbeeld een a-hydroxyalkylgroep zijn. De substituent op de 2-positie kan sterk variëren, maar is geen gesubstitueerde methylgroep; voorbeelden van 2-substituenten volgens deze Europese octrooiaanvrage 2210 zijn ethylthio, aminoethylthio en fenylthio.
25 Gevonden zijn nu nieuwe penemcarbonzuurverbindingen met formule 1, die weliswaar onder de ruime definities van de verbindingen volgens de genoemde Europese octrooiaanvrage 3960 vallen, maar waarvan de specifieke combinatie van substituenten niet uit die octrooiaanvrage is af te leiden. Bovendien blijken de nieuwe verbindingen een onverwachte betere werking tegen een aantal schadelijke bacteriën te hebben, en hebben zij verder een β-lactamase-remmende werking.
30 De nieuwe penemverbindingen volgens de uitvinding hebben als kenmerk dat zij voldoen aan formule 1, waarin het C5-atoom de R-configuratie heeft, en waarin verder R een waterstofatoom of een acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, ftalidyl-, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl- of C, -C6-alkanoylaminomethylgroep voorstelt, en Z een carbamoyloxy-, acetoxy-, 5-methyl-1,3,4-thiadiazool-2-yl-thio-, 1-methyl-1H-tetrazool-5-yl-thio-, 1,2,3-triazool-5-yl-thio of pyrazinylthiogroep betekent.
35 De verbindingen volgens de uitvinding waarin R een acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, ftalidyl-, 1 -(ethoxycarbonyloxy)ethyl- of C.,-Ce-alkanoyl-aminomethylgroep voorstelt, d.w.z. de desbetreffende esters van het penemcarbonzuur, ondergaan in vivo een metabole activering en hebben nuttige farmacokinetische eigenschappen.
De uitvinding betreft eveneens farmaceutische preparaten die de bovengenoemde verbindingen als 40 werkzame stof tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten.
Farmaceutisch geschikte zouten van penemcarbonzuren met de formule 1, zoals natrium-, kalium-, benzathine·, procaine- en dergelijke zouten, die gewoonlijk met penicilline en cefalosporine worden gevoimd, vallen eveneens binnen het kader van de uitvinding.
Het schema A van het formuleblad geeft de bereiding van de verbindingen met de formule 1 weer.
45 Daarin stelt R'" 1-hydroxyethyl voor. Deze groep kan worden ingevoerd volgens de werkwijze van Journal of Organic Chemistry 42,2960 (1977). Deze verbindingen met de formule 2 kunnen ook uit geschikte esters van penicillanzuur-S-oxide worden bereid, zoals in de voorbeelden nader wordt toegelicht. De substitutie op de plaats 6 is stereospecifiek op de 63-derivaten gericht. Zoals bekend (zie bijv. D.H.R. Barton e.a., J.
Chem. Soc., Chem. Commun. 303-305 (1973)) kan de ester van penicillanzuur-S-oxide (2) (R is alkyl) in 50 een inert oplosmiddel, zoals benzeen of tolueen, gewoonlijk bij 70-140°C, met een geschikt acetyleen-derivaat met de formule X'CsCY, waarin X' een groep met de foimule CH^' is, en Z' waterstof, halogeen, hydroxy, amino, carbamoyloxy of een groep met de formule OR', OCOR' of NHCOR' is, en Y waterstof, alkyl, cyaan of een groep met de formule COOR of CH2Z' is, waarbij R en Z' de bovenweergegeven betekenis bezitten, worden verhit. Indien X' een andere betekenis bezit, kan deze door bekende substitutie-55 reacties in een groep X worden omgezet, waarbij X een groep met de formule CHgZ voorstelt, waarin Z de bovenweergegeven betekenis bezit.
De verbinding 3 kan met een base tot de verbinding 4 worden geïsomeriseerd, die op twee verschillende 192265 2 wijzen in de eindvetbinding 1 kan worden omgezet. Volgens de eerste methode kan de verbinding 4 aan de isopropenyl-dubbele-binding selectief worden geozoniseerd, waarbij de verbinding 5 (n = 1) wordt verkregen, die met geschikte reductiemiddelen, zoals fosfortribromide of natriumjodide in acetylchloride, tot de verbinding 5 (n = 0) kan worden gereduceerd, welke vervolgens onder milde basische voorwaarden of over 5 silicagel tot de verbinding 6 (n = 0) wordt gehydrolyseerd. Bij de condensatie met een geschikte ester van glycolzuur wordt de verbinding 7 (n = 0) verkregen, die met een chloreermiddel, zoals thionylchloride en pyridine, in het chloor-derivaat 8 (n = 0) en daarna in het fosforan 9 (n = 0) kan worden omgezet.
Bovendien wordt dezelfde reactievolgorde ook uitgaande van de verbinding 4 (n = 1) uitgevoerd, welke stabiel is indien Y geen sterk afsplitsbare groep voorstelt. Bij verbindingen 9 (n = 0) kan de verbinding als 10 fosfoniumzout onder zure omstandigheden selectief worden geozoniseerd, waarbij de verbinding 11 wordt verkregen, die op een eenvoudige wijze door verhitten in een inert oplosmiddel, zoals tolueen, bij 50-140°C tot een verbinding 1 wordt gecycliseerd.
Bij de verbindingen 11 (n = 1) moet de verbinding tot de verbinding 10 worden gereduceerd en vervolgens selectief tot een verbinding 11 worden geozoniseerd, die de verbinding 1 oplevert.
15 Volgens de tweede methode kan de verbinding 4 onder de gebruikelijke omstandigheden tot een ___verbinding 12 worden gereduceerd, die aan beide dubbele bindingen wordt geozoniseerd, waarbij verbinding_ 13 en na hydrolyse daarvan verbinding 14 ontstaat. Volgens de boven reeds weergegeven methode levert een glyoxylering van de verbinding 14 een verbinding 15, die in het chloorderivaat 16 en daarna in het fosforan 11 kan worden omgezet, welk laatste een algemeen tussenproduct voor beide methoden vormt.
20 De bovengenoemde reeks omzettingen die leidt van verbinding (3) naar verbinding (1) is als zodanig bekend, bijvoorbeeld uit de Duitse octrooiaanvrage 2.819.655.
In de schema’s B t/m FF in de bijgaande figuren zijn synthesemethoden van verbindingen volgens de uitvinding weergegeven, waarin echter de 1 -hydroxyethylgroep op de 6-positie is weggelaten. De reacties worden bij voorkeur onder bescherming van de alcoholfunctie van die groep uitgevoerd.
25 Er werd een reeks proeven in vitro uitgevoerd om de activiteiten van (5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-(1(R)-hydroxyethy!)-2-penem-3-carbonzuur (code FCE 21420; R = Η, Z = CH2OCOCH3); (5R,6S)-2-[(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl]-6-(1 (R)-hydroxyethyl)-2-penem-3-carbonzuur (code FCE 22055; R = Η, X = -CH2S-CN4CH3); 30 (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6[1(R)hydroxyethyl]-2-penem-3-carbonzuur (code FCE 22101; R = Η, X = -CH2OCONH2) te vergelijken met die van een verbinding volgens EP-A-3960, nl. 2-(3-aminopropyl)-6-ethyl- 2-penem-3-carbonzuur. De resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel A, in de vorm van minimale remmende concentraties (MIC) in pg/ml tegen een aantal bacteriën.
35 TABEL A
M.I.C. (pg/ml)
Bacteriestammen Volgens de uitvinding EP-A-3960 FCE 21420 FCE 22055 FCE22101 40 - a) Staphylococcus auereus Smith 0,04 0,01 0,04 0,13 b) Staphylococcus aureus 39/2* 0,03 0,15 0,03 0,13 c) Diplococcus pneumoniae ATCC6301 0,04 0,06 0,015 0,06 d) Streptococcus pyogenes C 203 0,04 0,015 0,03 0,25 45 e) Streptococcus faecalis ATCC6057 2,8 5,7 2 8 f) Escherichia coli 1507 0,5 0,17 0,5 2 g) Escherichia coli TEM* 0,5 0,17 0,5 2 h) Klebsiella aerogenes 1082 E* 1,4 0,35 0,7 4 i) Klebsiella aerogenes 1522 E 0,5 0,25 0,5 4 j) Enterobacter cloacae P99* 5,7 2,8 2,8 16 k) Enterobacter cloacae 1321 E 0,5 0,35 0,5 1 l) Salmonella typhi Watson 0,5 0,125 0,5 4 m) Proteus vulgaris X 20 1 0,125 1 2 n) Proteus mirabilis ATCC 9921 1 0,125 2 4 o) Clostridium perfringens 2886A 0,5 0,25 0,25 p) Bacteroides fragilis ISM 75/42 0,7 0,25 0,5
Noten: a-e en o: Gram-positieve bacteriën; f-n en p: Gram-negatieve bacteriën; o en p; anaërobe bacteriën * = ($-lactamase-vormers 3 192265
Bereidingsmethode 1
Methyl-6a-(1-hydroxyethyl)-penicillanaat-S-oxide (schema GG).
Een oplossing van 2,3 g methylpenicillanaat-S-oxide in 50 cm3 watervrij tetrahydrofuran werd op -78°C gekoeld. Lithium-dfisopropylamide (vers bereid uit 5 cm3 diïsopropylamine en 20 cm3 van een 1,6 M 5 butyl-Li-oplossing in hexaan, opgelost in watervrij tetrahydrofuran, werd toegevoegd; dit mengsel werd 10 min. bij -78°C bewaard. Aceetaldehyde (5 ml) werd langzaam toegevoegd en het geheel werd 15 min. geroerd. Daarna werd het reactiemengsel met een verzadigde waterige NH4CI-oplossing afgeschrikt, met ethylacetaat geëxtraheerd, tweemaal met water gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Na afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu kort door kolomchromatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met 10 dichloormethaan/ethylacetaat (1:1) werd geëlueerd. Opbrengst 1,5 g. De titelverbinding bestond uit een 2:3-mengsel van epimeren van het koolstofatoom met de hydroxylgroep, bepaald volgens NMR, waarbij de nieuwe C6-C8-binding wegens de stereospecifidteit van de reactie onder de toegepaste voorwaarden slechts α-standig was.
15 Bereidingsmethode 2
Aan een oplossing van 2,2 g methylpenicillanaat in 30 cm3 watervrij tetrahydrofuran werd een lichte overmaat lithiumdFisopropylamide bij -78°C onder stikstof toegevoegd. Een overmaat aceetaldehyde werd toegedruppeld, het mengsel 5 min. geroerd, met een spoor azijnzuur afgeschrikt, in water uitgegoten en met 20 methyleenchloride geëxtraheerd. De met natriumsulfaat gedroogde en in vacuo ingedampte organische lagen leverden 0,8 g van de titelverbinding.
Bereidingsmethode 3
Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyëthyl)-3-penicillanaat (schema JJ - PNB daarin betekent 25 p-nitrobenzyl-).
1,2 g methyl-6-(1 -hydroxyethyl)-3-penicillanaat werd in 40 cm3 tetrahydrofuran opgelost, op -78°C gekoeld en met een equivalent butyl-lithium behandeld. 1,2 equivalenten p-nitrobenzyloxycarbonylchloride werden aan dit mengsel toegevoegd. Na 30 min. staan bij -78°C werd het reactiemengsel 60 min. bij kamertemperatuur bewaard, in water uitgegoten en met methyleenchloride geëxtraheerd. Na drogen met 30 natriumsulfaat en indampen werd 1,4 g titelverbinding verkregen.
Bereidingsmethode 4
Methy 1-6-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-3-penicillanaat-S-oxide (schema KK).
1,8 g methyl-6-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-3-penicillanaat werd in 50 cm3 methyleenchloride 35 opgelost en bij 0°C met 1,5 equivalenten m-chloorperbenzoëzuur behandeld. De organische fase werd met verzadigde NaHC03-oplossing geschud, geëxtraheerd met Na2S04 gedroogd en ingedampt. Aldus werd 1,4 g sulfoxyde verkregen.
Bereidingsmethode 5 40 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl)-1 -(1 -methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidine-2-on-S-oxide (schema LL).
Een oplossing van 2,0 g methyl-6-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl)-3-penicillanaat-S-oxide en 2,4 g butyndioldiacetaat in 50 cm3 tolueen werd 24 uur gekookt. De additieverbinding werd daarna kolomchroma-tografisch gezuiverd, waarbij met 9:1 dichloormethaan/ethylacetaat werd geëlueerd. Aldus werd 1,1 g 45 titelverbinding verkregen.
Bereidingsmethode 6 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrober»zyloxycarbonyloxy-ethyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyde (schema MM).
50 1,3 g 4p-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(methoxycarbonyl-2- methyl-2-propenyl)-azetidine-2-on-S-oxide werd in 80 cm3 dichloormethaan opgelost. 0,3 cm3 triëthylamine werd toegevoegd en dit mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur bewaard. De zuivere titelverbinding werd bij afdestilleren van het oplosmiddel in een kwantitatieve opbrengst verkregen.
55 Bereidingsmethode 7 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidine-2-on-S-oxide (schema NN).
192265 4
Een oplossing van 1,1 4|3-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidine-2-on-S-oxide in 100 cm3 dichloormethaan werd op -78°C gekoeld. Ozon in zuurstof werd doorgeblazen tot blauwkleuring optrad. Deze oplossing werd met een waterige natriumbisulfietoplossing geschud en met natriumsulfaat gedroogd. Na indampen werd 0,5 g 5 titelverbinding verkregen.
Bereidingsmethode 8 4{ï-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidine-2-on (schema OO).
10 Een oplossing van 0,8 g 4p-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidine-2-on in 15 cm3 watervrij dimethylformamide werd op -20°C gekoeld en er werd 0,6 cm3 fosfortribromide toegevoegd. Dit reactiemengsel werd na 10 min. met ethylacetaat verdund en tweemaal met een natriumbicarbonaatoplossing gewassen. De met natriumsulfaat gedroogde en ingedampte organische fase leverde 0,4 g van de gereduceerde verbinding.
15 _____Bereidingsmethode 9_______________________ 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-azetidine-2-on (schema PP).
1,2 g 4p-vinylthio-(1,2-diacetoxy methy 1)-3-( 1-p-nitrobenzyloxyca rbonyloxyethyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidine-2-on werd in methanol opgelost en 2 g silicagel werd daaraan toegevoegd. Na 60 min. werd het 20 onoplosbare materiaal afgefiltreerd en de organische fase ingedampt. Een korte kolomchromatografie leverde 0,4 g van de titelverbinding.
Bereidingsmethode 10 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-25 1 -hydroxymethyl)-azetidine-2-on (schema QQ).
0,6 g 4p-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-azetidine-2-on, opgelost in 30 cm3 benzeen en 0,6 g acetoxymethylglyoxylaat (vers bereid door ozonolyse van diacetoxymethylfuma-raat) werd onder terugvloeikoelen gekookt. De reactie was na 2 uren afgelopen. Het condensatieproduct kon zonder verdere zuivering voor de volgende trap worden gebruikt.
30
Bereidingsmethode 11 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloormethyl)-azetidine-2-on (schema RR).
0,5 g 4p-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyl-35 oxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidine-2-on werd in 12 cm3 watervrij tetrahydrofuran opgelost en op 0°C gekoeld. 1,1 equivalent pyridine en 1,1 equivalent thionylchloride werden toegevoegd. Dit mengsel werd 10 min. geroerd. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en de oplossing bij kamertemperatuur ingedampt, waarbij de titelverbinding in nagenoeg kwantitatieve opbrengst werd verkregen. Dit product kon zonder verdere zuivering voor de volgende trap worden gebruikt.
40
Bereidingsmethode 12 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(acetoxymethyloxycaibonyl- 1-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidine-2-on (schema SS).
Een oplossing van 0,760 g 4p-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitnobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -45 acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidine-2-on in 10 cm3 tetrahydrofuran en 10 cm3 dioxan werd met 2 equivalenten trifenylfosfine en 1,1 equivalent pyridine een nacht bij 50°C geroerd. Het fosforaan weid door een kolomchromatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met 7:3 dichloormethaan/ethyiacetaat werd geëlueeid. Er werd 480 g titelverbinding verkregen.
50 Bereidingsmethode 13 4p-Acetylglycolylthio-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidine-2-on (schema TT).
0,45 g 4p-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(acetoxymethyloxycarbonyl-1 -trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidine-2-on werd in 50 cm3 dichloormethaan opgelost en op 55 -20°C gekoeld. 30 cm3 van een oplossing van trifluorazijnzuur in dichloormethaan werd toegevoegd. Na enige minuten werd ozon in zuurstof doorgeblazen tot een lichte blauwkleuring optrad. Deze reactie werd afgebroken en enige druppels trimethylfosfiet werden toegevoegd. De organische fase werd met een 5 192265 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Aldus werd 260 mg titelverbinding verkregen.
Bereidingsmethode 14 5 4p-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidine-2-on (schema UU).
1,5 g vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidine-2-on-S-oxide werd in 10 cm3 watervrij dimethylforamide opgelost en op -20eC gekoeld. 0,8 cm3 fosfortribromide werd toegevoegd, dit mengsel 10 min. geroerd, met ethylacetaat verdund 10 en tweemaal met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen. De met natriumsulfaat gedroogde en ingedampte organische laag leverde 1,1 g van de titelverbinding.
Bereidingsmethode 15 4p-Acetylglycolylthio-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -methoxyoxalyl-azetidine-2-on (schema W).
15 1,4 4[}-vinylthio-( 1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(methoxycarbonyl-2- ______methyl-1-propenyl)-azetidine-2-on in 120 cm3 dichloormethaan werd op-78°C afgekoeld. Ozon in zuurstof__ werd doorgeblazen tot blauwkleuring optrad. Deze oplossing werd met een waterige natriumbisulfietoplos-sing geschud en met natriumsulfaat gedroogd. Na indampen werd 0,8 g van de titelverbinding veikregen.
20 Bereidingsmethode 16 4p-Acetylglycolylthio-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-azetidine-2-on (schema WW).
0,800 g 4p-acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-methoxyoxalyl-azetidine-2-on werd in 50 cm3 methanol opgelost en er werden enige grammen silicagel toegevoegd. Het mengsel werd 60 min. bij kamertemperatuur bewaard, het onoplosbare materiaal werd af gefiltreerd en het filtraat leverde bij 25 indampen 0,3 g van de titelverbinding.
Bereidingsmethode 17 4p-Acetylglycolylthio-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidine-2on (schema XX).
30 0,5 g 4p-acetylglycolylthio-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 - hydroxymethyl)-azetidine-2-on en 0,5 g acetoxymethylglyoxylaat in 30 cm3 benzeen werden gekookt tot de reactie was afgelopen (2 uren). De verkregen titelverbinding kon zonder verdere zuivering voor de volgende trap worden gebruikt.
35 Bereidingsmethode 18 4p-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -chloormethyl)-azetidine-2-on (schema YY).
0,35 g 4p-acetylglycolylthio-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidine-2-on werd in 10 cm3 watervrij tetrahydrofuran bij 0°C opgelost. 1,1 equivalent 40 pyridine en 1,1 equivalent thionylchloride werden toegevoegd. Dit mengsel werd 10 min. geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat leverde na indampen de titelverbinding in een kwantitatieve opbrengst. Dit ruwe product werd als zodanig voor de volgende trap gebruikt.
Bereidingsmethode 19 45 4p-Acetylglycolylthio-3-(1 -nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1 -(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidine-2-on (schema ZZ).
0,400 g 4p-acetylglycolylthio-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl)-1-chloormethyl)-azetidine-2-on werd in 20 cm3 van een 1:1-mengsel van tetrahydrofuran en dioxaan opgelost.
2 equivalenten trifenylfosfine 1,1 equivalent pyridine werden toegevoegd en dit mengsel een nacht bij 50°C 50 geroerd. De titelverbinding werd door kolomchromatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met 7:3 dichloormethaan/ethylacetaat werd geëlueerd. 0,280 g van het gevormde fosforaan werd aldus verkregen.
Bereidingsmethode 20 (5R)-Acetoxymethyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylaat (schema 55 AB).
0,210 g 4p-acetylglycolylthio-3-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1 -trifenylfosforanylideenmethyl-azetidine-2-on werd in 7 cm3 tolueen opgelost en deze oplossing werd 2 uren
Claims (3)
1. Penemcarbonzuurverbindingen of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat de verbindingen voldoen aan formule 1, waarin het C5-atoom de R-configuratie heeft en waarin verder R een waterstofatoom of een acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, ftalidyl-, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl- of C.,-C6-alkanoylaminomethylgroep voorstelt, en Z een carbamoyloxy-, acetoxy-, 5-methyl-1,3,4-thiadiazool-2-yl-thio-, 35 1 -methyl-1 H-tetrazool-5-yl-thio-, 1,2,3-triazool-5-yl-thio- of pyrazinylthiogroep betekent.
2. Penemcarbonzuurverbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
3. Farmaceutisch preparaat dat een penemverbinding als werkzame stof in een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat, met het kenmerk, dat de penemverbinding een verbinding is volgens conclusie 1 of 2. Hierbij 10 bladen tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001012A NL8001012A (nl) | 1980-08-26 |
| NL192265B NL192265B (nl) | 1996-12-02 |
| NL192265C true NL192265C (nl) | 1997-04-03 |
Family
ID=26270697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001012A NL192265C (nl) | 1979-02-24 | 1980-02-19 | Penemcarbonzuur-verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368506B (nl) |
| AU (1) | AU535080B2 (nl) |
| CA (2) | CA1154010A (nl) |
| CH (2) | CH654831A5 (nl) |
| CS (1) | CS226010B2 (nl) |
| DE (1) | DE3006273A1 (nl) |
| DK (1) | DK159448C (nl) |
| ES (2) | ES488886A0 (nl) |
| FI (1) | FI75163C (nl) |
| FR (1) | FR2449690B1 (nl) |
| GB (1) | GB2043639B (nl) |
| GR (1) | GR73623B (nl) |
| HK (1) | HK74487A (nl) |
| HU (1) | HU182664B (nl) |
| IE (1) | IE49407B1 (nl) |
| IT (1) | IT1193922B (nl) |
| LU (1) | LU82192A1 (nl) |
| NL (1) | NL192265C (nl) |
| NO (1) | NO161000C (nl) |
| NZ (1) | NZ192949A (nl) |
| PT (1) | PT70849A (nl) |
| SE (1) | SE449489B (nl) |
| UA (1) | UA6041A1 (nl) |
| YU (1) | YU42964B (nl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| DE3372968D1 (en) * | 1982-11-16 | 1987-09-17 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| ES2058328T3 (es) * | 1987-02-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos. |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| JP3866298B2 (ja) | 1997-12-29 | 2007-01-10 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ，インコーポレイティド | β−ラクタマーゼインヒビターとしての２β−置換化−６−アルキリデンペニシラン酸誘導体 |
| US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| US6720445B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
| CA2454413A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-03-13 | Alamx, L.L.C. | 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors |
| JP2005525399A (ja) | 2002-04-04 | 2005-08-25 | アラムクス エルエルシー | セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (nl) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| JPS54117459A (en) * | 1978-01-20 | 1979-09-12 | Glaxo Group Ltd | Novel lactam compound |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
-
1980
- 1980-02-19 AT AT0091980A patent/AT368506B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 AU AU55670/80A patent/AU535080B2/en not_active Ceased
- 1980-02-19 GR GR61228A patent/GR73623B/el unknown
- 1980-02-19 GB GB8005476A patent/GB2043639B/en not_active Expired
- 1980-02-19 NL NL8001012A patent/NL192265C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 IT IT20021/80A patent/IT1193922B/it active
- 1980-02-19 FI FI800493A patent/FI75163C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DE DE19803006273 patent/DE3006273A1/de active Granted
- 1980-02-20 YU YU461/80A patent/YU42964B/xx unknown
- 1980-02-20 IE IE338/80A patent/IE49407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 PT PT70849A patent/PT70849A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 CA CA000346011A patent/CA1154010A/en not_active Expired
- 1980-02-21 CH CH2794/84A patent/CH654831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH1400/80A patent/CH651570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 DK DK077580A patent/DK159448C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 HU HU80420A patent/HU182664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 UA UA2886007A patent/UA6041A1/uk unknown
- 1980-02-22 SE SE8001424A patent/SE449489B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 NZ NZ192949A patent/NZ192949A/en unknown
- 1980-02-22 LU LU82192A patent/LU82192A1/fr unknown
- 1980-02-22 NO NO800501A patent/NO161000C/no unknown
- 1980-02-22 FR FR8003938A patent/FR2449690B1/fr not_active Expired
- 1980-02-22 CS CS801241A patent/CS226010B2/cs unknown
- 1980-02-23 ES ES488886A patent/ES488886A0/es active Granted
- 1980-10-16 ES ES495977A patent/ES495977A0/es active Granted
-
1986
- 1986-01-14 CA CA000499579A patent/CA1212665B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 HK HK744/87A patent/HK74487A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192265C (nl) | Penemcarbonzuur-verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| FI83521C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemer. | |
| DK160099B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 6-substituerede 2-penem-3-carboxylsyreforbindelser eller farmaceutisk anvendelige salte deraf | |
| HU189559B (en) | Process for preparing 2-penem compounds | |
| US4413000A (en) | β-Lactam antibiotics, their preparation and use | |
| EP0013663B1 (en) | Process for removing an allylic group from allylic esters, carbonates and carbamates | |
| US4639441A (en) | 2-penem-3-carboxylic acid derivatives and use | |
| US4267177A (en) | β-Lactam anti-bacterials, compositions containing them, a process for their preparation, and methods of use thereof | |
| IE853300L (en) | Carbapenem compounds | |
| GB2078220A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives and their preparation | |
| FI89490B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
| JPH0339514B2 (nl) | ||
| NL8001919A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van beta-lactamaseremmers. | |
| JPS6118760A (ja) | 抗細菌性７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザ ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ‐２‐エン誘導体 | |
| HU192985B (en) | Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds | |
| JPS6019764A (ja) | アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| CA1248520A (en) | Penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
| GB2104509A (en) | New synthetic route to optically active 2-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPH02223587A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| US4540580A (en) | 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems | |
| JPH04364183A (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
| EP0201459A1 (de) | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| KR100246949B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
| KR100246946B1 (ko) | 신규 카바폐넴계 항생제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ERBAMONT INDUSTRIALE S.R.L. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ERBA S.R.L. FARMITALIA CARLO - |
|
| V2 | Lapsed due to non-payment of the last due maintenance fee for the patent application |
Free format text: 970901 |