NL8001012A - Antibacterieele middelen en beta-lactamaseremmers alsmede hun bereiding. - Google Patents
Antibacterieele middelen en beta-lactamaseremmers alsmede hun bereiding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001012A NL8001012A NL8001012A NL8001012A NL8001012A NL 8001012 A NL8001012 A NL 8001012A NL 8001012 A NL8001012 A NL 8001012A NL 8001012 A NL8001012 A NL 8001012A NL 8001012 A NL8001012 A NL 8001012A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- penem
- methyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 64
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 5
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710102916 Ichor Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOVBHTUHUUROP-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)C=O DIOVBHTUHUUROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical compound [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGUDWDKKWNSEV-MRXNPFEDSA-N (5R)-3-(acetyloxymethyl)-5-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OCC1=C(N2C(=O)C[C@]2(S1)CC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O LOGUDWDKKWNSEV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ARAIIFFPXFUMGY-AATRIKPKSA-N (E)-4-[(4-nitrophenyl)methoxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ARAIIFFPXFUMGY-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical group NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001135268 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Derby Species 0.000 description 1
- 241000210647 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Montevideo Species 0.000 description 1
- 241000293246 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Saintpaul Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
/ '"V
VO 130
Titel: Antibacteriële middelen en ö-lactamaseremmers alsmede hun bereiding.
De uitvinding betreft jÖ-lactamhoudende verbindingen, hun bereiding en preparaten met daarin deze verbindingen.
In het bijzonder betreft de uitvinding penemcarbonzuren met de formule 1 van het formuleblad, waarin n 0 of 1, R"" waterstof, al-5 kyl, acetonyl, 2,2,2-trichloorethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methaxy-benzyl, fenyl, p-nitrofenyl of benzhydryl danwel een groep voorstelt, die in vivo een metabole activering ondergaat en nuttige farmacokine-tische eigenschappen bezit, b.v. acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, ftalidyl of een groep met de formule -CH-OCOOCgH^ of -CHgMCOR"" ’, 10 waarbij R"" ’ alkyl met 1-5 koolstof atomen, cycloalkyl of aryl voorstelt; Z waterstof, halogeen, hydroxy, amino, carbamoyloxy, mercapto-of een pyridiumgroep danwel een groep met de formule OR', 0C0R', ÏÏHCOR’ of SR" is, waarbij R' en R" telkens alkyl, aryl of een hetero-15 cyclische ring voorstellen, die telkens al of niet gesubstitueerd zijn; en R'" waterstof, alkyl, alkoxy, cycloalkyl of hydroxyalkyl, liefst hydroxyalkyl is, waarbij de alcoholfunctie van de hydroxyalkyl-groep vrij of beschermd is en de schermgroep liefst uit p-nitrobenzyl-oxycarbonyl of dimethyl-t.butylsilyl bestaat, en waarbij de substi-20 tut ie op de plaats 6 dec^-vorm of de ^-vorm bezit, waarbij de o/-vorm de voorkeur verdient.
Voorbeelden voor de resten R"", waarvan bekend is, dat ze in vivo een metabole activering ondergaan en nuttige fanaacokinetische eigenschappen bezitten, zijn acetoxymethoxy, pivaloyloxymethyl en ftali-25 dyl alsmede groepen met de formules -CHjDCOOCgH^ en -CHgRHCOR""’.
ch3
Wanneer R' en R" heteroringen zijn, zijn dit bij voorkeur 5- of 6-ringen, zoals 5-Jaethyl-l,3,^-thiadiazol-2-yl, 1-methyltetra-zol-5-yl, l,2,3-triazol-5-yl of pyrazinyl. Voorbeelden voor R"’ .
30 zijn methyl, ethyl, methoxy, 1-hydroxyethyl en l-(p-nitrobenzyloxy-carbonyloxy )-ethyl.
Deze verbindingen bezitten een breed spectrum aan antibacterië-le activiteit alsmede een ff-lactamaseremmende activiteit. Er moet op worden gewezen, dat de stereochemie aan het -atoom van de onder-35 havige verbindingen alsmede die van de tijdens de bereiding gevormde 80 0 1 0 12 -2- tussenprodukten dezelfde is als tij natuurlijk voorkomende penicillinen en cefalosporinen.
Farmaceutisch geschikte zouten ran penem carbon zuren met de formule 1, zoals de natrium-, kalium-, benzathine-, procaïne- en dergelijke 5 zouten, die gewoonlijk met penicilline en cefalosporine worden gevormd, rallen ereneens "binnen het kader ran de uitvinding.
De uitvinding betreft voorts werkwijzen voor het bereiden van de onderhavige verbindingen, de daarbij gevormde tussenprodukten en farmaceutisch geschikte preparaten, die deze verbindingen gemengi met 10 gebruikelijke dragerstoffen voor orale en parenterale toediening bevatten.
Het schema A van het formuleblad geeft de bereiding van de verbindingen met de formule 1 weer.
Wanneer RM' waterstof is worden de verbindingen met de formule 2 15 uitgaande van (5R)-6-aminopenicillanzuur of tewel β-ΑΡΖ volgens b.v. het bekende procédé van Cignarella vermeld in de Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 en Nature 201, 112U bereid.
Wanneer R'M alkyl, cycloalkyl of hydroxyalkyl is, kan de groep R”’ volgens de Journal of Organic Chemistry U2, 2960 (1977) worden inge-20 voerd.
Indien R'" alkoxy is kan deze groep R"’ volgens Helv.-Chem.
Acta 50, 1327 (1967) en Tetrahedron Letters 11, 995 (1978 )bij 6-APZ op de 6-plaats worden ingevoerd.
Anderzijds kunnen verbindingen met de formule 2, waarin R"1 H 25 is, in verbindingen met de formule 2, waarin R"' alkyl, cycloalkyl of hydroxyalkyl is, worden omgezet, waarbij de substituent onder toepassing . van een sterke base op de plaats 6 wordt ingevoerd, zoals in de volgende voorbeelden nader is toegelicht.
Verbindingen met de formule 2, waarin R”' alkyl, cycloalkyl of hy-30 droxyalkyl is, kunnen ook uit geschikte esters van penicillanzuur-S-oxyde als in de voorbeelden nader toegelicht, worden bereid. De substitutie op de plaats 6 is stereospecifiek op de β^-derivaten gericht.
De esterr van penicillanzuur-S-oxyde (2) (R is alkyl en R"' heeft de bevenweergegeven betekenis) kan in een inert oplosmiddel, zoals 35 benzeen of tolueen, gewoonlijk bij 70-1^0°C, met een geschikt acetyleen- r 80 0 1 0 12 i t Ψ -3- * derivaat met de formule X’C=CY, waarin X’ een groep met de formule CHgZ’ is, en Z' waterstof, halogeen, hydroxy, amino, carbamoyloxy of een groep met de formule OR’, 0C0R' of ÏJHCOR' is, en Y waterstof, alkyl, cyaan of een groep met de formule COOR of CH^Z’ is, waarbij R 5 en Z' de bovenwe er gegeven betekenis bezitten, worden verhit. Indien X' een andere betékenis bezit, kan deze door bekende substitutiereacties in een groep X worden omgezet, waarbij X een groep met de formule GHgZ voorstelt, waarin Z de bovenweergegeven betékenis bezit.
De verbinding 3 kan met een base tot. der verbinding b worden ge-10 isameriseerd, die op twee verschillende wijzen in de eindverbinding 1 kan worden omgezet. Volgens de eerste methode kan de verbinding b aan de isopropenyl-dubbele-binding selectief worden geozoniseerd, waarbij de verbinding 5 (n = l)wordt verkregen, die met geschikte reductiemid-delen, zoals fosfortribrcmide of natrium jodide in acetylchloride, 15 tot de verbinding 5 (n = 0) kan worden gereduceerd, welke vervolgens onder milde basische voorwaarden of over silicagel tot de verbinding 6 (n = 0) wordt gehydrolyseerd. Bij condensatie met een geschikte ester van glycolzuur wordt de verbinding 7 (n = 0) verkregen, die met een chloreermiddel, zoals thionylchlöride en pyridine, in het chloor-20 derivaat 8 (n = 0) en daarna in het fosforan 9 (n * 0) kan worden cmgezet.
Bovendien wordt dezelfde reactievolgorde ook uitgaande van de onverwachte verbindingIj· (n = l) uitgevoerd, welke stabiel is indien Y geen sterk afsplitsbare groep voorstelt. Bij verbindingen 9 (n = 0) kan 25 de verbinding als fosfoniumzout onder zure voorwaarden selectief worden geozoniseerd, waarbij de verbinding 11 wordt verkregen, die op een eenvoudige wijze door verhitten in een inert oplosmiddel, zoals tolueen, bij 50-lU0°C tot een verbinding 1 wordt gecycliseerd.
Bij de verbindingen 11 (n = l) moet de verbinding tot de ver-30 binding 10 worden gereduceerd en vervolgens selectief tot een verbinding 11 worden geozoniseerd, die de verbinding 1 oplevert.
Volgens de tweede methode kan de verbinding U onder de gebruikelijke voorwaarden tot een verbinding 12 worden gereduceerd, die aan beide dubbele bindingen wordt geozoniseerd, waarbij de verbinding 13 35 en, na hydrolyse, de verbinding lU ontstaan. Volgens de boven reeds 80 0 1 0 12 -1+- weergegeven methode levert een glyoxylering van de verbinding lU een verbinding 1-5, die in het chloorderivaat 16 en daarna in het fosforan 11 kan worden omgezet, welk laatste een algemeen tussenprodukt voor beide methoden vormt.
5 Indien R'" hydroxyalkyl is, wordt de reactievolgorde bij voorkeur onder beschemning van de alcoholfunctie uitgevoerd.
Verbindingen met de verbinding 1, waarin R'”' waterstof is, kunnen door een hydrolyse of hydrogenolyse van de overeenkomstig veresterde verbindingen worden verkregen. Verbindingen met de formule 1, waarin 10 n = 1 is, worden gemakkelijk uit verbindingen met de foimule 1, waarin n = 0 is, bereid, en wel volgens bekende ociydatieprocédés. Bij voorkeur kunnen perzuren worden gebruikt, liefst m-chloorperbenzoëzuur en per-azijnzuur.
De bovengenoemde methoden vallen alle binnen het kader van de 15 uitvinding.
Er werd een reeks proeven in vitro uitgevoerd cm de activiteiten van (5R )-acetoxymethy 1-2-acetoxymethy 1-2-penem-3-carboxylaat (FCE/200T7/ Bl+0/31+1), (5R )-acetoxymethyl-2-/I l-methyl-lH-tetrazol-5-yl )-thicmethyi?- 2-penem-3-carboxylaat (verbinding A) en twee referentieverbindingen te 20 vergelijken. Onderstaande tabel A geeft de resultaten van deze proeven weer met hun MRC-waarden.
25 30 35 800 1 0 12 ' 2 * -5-
Tabel A : MRC jig/ml
StamΡ0Ε/20077/Β^0/3^1 | verbinding a| ampicillin*. cefoxitin^ Staphylococcus aureus 209P 0,39 0,39 /0,19 0,78
St aphyloc occus aureus 153 1,56 0,78 1,56 0,78
Staphylococcus ! aureus FV2 ) 0,39 0,78 v<0,19 0,78 i . St a-phyloc occus aureus
Smith ATCC 13709 1 ^0,19 0,39 \\0,19 0,78
Streptococcus pyo- ; genes ATCC 1238¼ j 3,12 0,78 3,12 1,56
Escherichia eoli B ί 1,56 0,78 0,39 1,56
Escherichia coli VlU j 1,56 0,78 1,56 3,12
Escherichia, coli V23 | 3,12 0,78 3,12 12,5
Enterohacter sp. V19 | 12,5 ^ 100 >100 12,5
Klebsiella pneumoniae! ATCC 10031 - 3,12 50 0,78
Klebsiella sp. R2 25 - 50 12,5
Proteus vulgaris V15 3,12 6,25 1,56 0,78
Proteus mirabilis V15 0,39 0,78 ^0,19 0,78
Proteus mirabilis 525 3,12 0,78 0,39 1,56
Shigella flexneri 0,39 0,39 s{0,19 0,78
Pseudomonas aeruginosa 3,12 0,39 25 6,25
Salmonella typhimurium 1,56 0,78 0,78 3,12
Salmonellapanamae F15 1,56 0,78 0,78 1,56
Salmonella Saint Paul F20 1,56 0,78 0,78 3,12
Salmonella derby Flh 3,12 0,78 0,78 3,12
Salmonella montevideo
Fl6 3,12 0,78 0,78 3,12
80 0 1 0 M
-6-
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I: l+£-vinylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-l-(lHnethoxycarbonyl-2-methyl- 2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyde. Schema B.
5 Een oplossing van 2,0 g methylpenicillanaat-S-oxyde en 2,8 g
O
butindioldiacetaat in 1+0 cnr tolueen werd 2b uren onder terugvloeikoelen gekookt. De titelverbinding kon door kolcmchramatografie over silicagel worden gezuiverd, waarbij met 9^:b dichloormethaan:ethylacetaat werd ge-elüeerd. Aldus werd 1,1+ g titelverbinding verkregen.
10 MR (CDC13): 2,03 ^(s, CH3-Ö-), 2,15 en 2,20^ (twee s, 2 C^CO), 2,88 § (dd, Jgem = ll+ Hz, Jvic cis = 1+ Hz, C-3-HbO, 3>38 J* (dd, Jgem = ll+ Hz,Jvic trans = 2 Hz, C-3-H0 ), 3,83 (s, CH30), 1+,88 <?(Jvic * 6 Hz,
CH^), 1+,92 J(brede s, CH2-C=) 1+,93 - 5,33iP(m, =CH2 en -N C
15 ^ CE ), 5,32$(dd, Jvic = 1+ en 2 Hz, C-1+-H), 6,1+7$ (t, Jvic = 6 Hz, ioo =<j-c(h2)).
H
Voorbeeld II: 20 1+ /Winylthio-( 1,2-diacetoxymethyl )-1-( l-methoxycarbonyl-2-methyl-l- propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyde (schema C).
1,7 g 1+r^-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl )-1-( l-methoxycarbonyl-2-
O
methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyde werd in 80 cm dichloormethaan 3 opgelost. 0,5 cm triëthylamine werd toegevoegd en deze oplossing enige 25 uren bij kamertemperatuur bewaard. Na af destilleren van het oplosmiddel werd de titelverbinding zuiver in kwantitatieve opbrengst verkregen.
MR (CDCLj): 2,13 (9H) en 2,32 (3H) J(twee s, 2 CH3C0 en 2 CH3-C=), 2,92$ (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic cis = 5 Hz, C-3-Hoty, 3,38$ (dd, Jgem = 15 Hz,
Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-HP), 3,82 $(s, CH30), l+,88$ (d, Jvic = 6,5 Hz, 30 CH2-C=), 1+,92 (s, CH2-C=), 5,15$ (dd, Jvic = 5 en 2,5 Hz, C-1+-H), 6,50$ (t, Jvic = 6,5 Hz, = 9-(H2)).
Voorbeeld III: “ l+$-vinylthio-( 1,2-diacetoxymethyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyde. (schema D).
35 2,0 g i+A-vi ny lthi o-O., 2 -di ac et oxymethyl )-1-( 1-methoxyc arbonyl-2 - 8001 o n -7- . 3 methyl-l-propenyl-azetidin-2-on-S-oxyde werd in 150 cm dichloormethaan opgelost en na afkoelen op -78°C met een strocm ozon in zuurstof door hlazen tot een zwak hlauwe kleur verscheen. Deze oplossing werd op de kamertemperatuur gebracht, met een waterige HagSgO^-oplossing geschud 5 en met HagSO^ gedroogd. De verkregen organische fase leverde na afdestilleren van het oplosmiddel in vacuo 1,1+ g titelverbinding.
KMR (CDC13: 2,05 en 2,08#twee s, 2 CÏÏ3C0), 3,03 (dd, Jgem 17 Hz, Jvic cis = 5,5 Hz, C-3-Hck), 3,50<?(dd, Jgem * 17 Hz, Jvic trans = 3 Hz, C-3-Hβ ), 3,90 i(s, CHoO), 1+,82 S (d, Jvic * 6,5 Hz, CEL-C-), 1+,9θ| (s, 10 CH2-C=), 5,32o (dd, Jvic = 5,5 en 3 Hz, C-1+-H), v 1 6,l+7<£ (t, Jvic = 6,5 Hz, = 0-0(¾)).
H
IR (CB^CXg): 1830 cm-1 ft -lactam C=0 1750 cm'"'*' ester 0=0 15 1715 cm”1 amide C=0.
Voorbeeld 17: l+fA-vinylthio-(l,2-diaceto3cymethyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on (schema E).
Een oplossing van 1,1+ g 1+ -vinylthio-l,2-diacetoxymethyl)-l- . . . 3 ...
20 methoxyaxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyde m 10 cm watervrij dimethylforma- mide werd op -25°C gekoeld en 0,9 cm^ fosfortribrcmide toegevoegd.
Ha 10 min werd het mengsel met ethylacetaat verdund en tweemaal met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen. Ha drogen met natrium-sulfaat en afdestilleren van het oplosmiddel werd 0,9 g titelverbinding 25 verkregen.
HMR (CDC13): 2,07 £(s, 2 CH3C0), 3,17 £ (dd, Jgem * 19 Hz» Jvic trans = 3,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,65$(dd, Jgem = 19 Hz, Jvic cis * 5 Hz, C-3- Hrf), 3,90 $ (s, 0¾ 0), 1+,73 $ (d, Jvic = 6,5 Hz, ΟΗ2~9=) l+,88^(brede s, CH2-<? =0, 5,53v (dd, Jvic = 5 en 3,5 Hz, ^ C-1+-H), 6,25cT(t, 30 Jvic = 6,5 Hz, -9-(0(¾)).
H
IR (CHC13) : 1815 cm"1 A-lactam 0=0 I7I+5 cm ester 0=0 1710 cm” amide 0=0.
35 Voorbeeld V: 800 1 0 12 -8- 1+ -vinylthio-( 1,2-diacetoxymethyl )-azetidin-2-on.
(schema F).
1,5 g Ι+β-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl )-l-methoxy-oxaloyl-'azetidin-2-on werd in 100 cm methanol opgelost en enige weinigs grammen 5 silicagel onder goed roeren toegevoegd. Ia 1 uur werd dit silicagel af gefiltreerd en de methanoloplossing ingedampt, waarbij 0,8 g van de titelverbinding werd verkregen.
ME (CDCL^): 2,255 (s, 2 CH^O), 2,98<f (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic trans * 2 Hz, C-3-H ), 3,Wi (dd, Jgem 15 Hz, Jvic cis = l+,5 Hz,C-3-Hp), U,78cT 10 (d, Jvic = T Hz, CH2-C=), 1+,87 ƒ (s, CHg-C»), 5,03 (dd, Jvic * l+,5 en 2 Hz, <! C-1+-H), 6,02 (f (t, Jvi£èi 7 Hz, =9-0(Η2)), 7,13^ (brede s, I-H).
IR (CHC13): 1770 cm”1 f-lactam H C=0 17I1O cm”1 ester C=0.
Voorbeeld VI: 15 1+fUvinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-azetidin-2-on-S-Qxyde. (schema G).
0,800 g ^-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-l-methcccy-oxaloyl- 3 azetidin-2-on-S-oxyde werd in 80 cm methanol opgelost en enkele grammen silicagel onder roeren toegevoegd. Ia 1 uur werd dit silicagel afgefiltreerd en 0,5 g titelverbinding na afdestilleren van het oplos-20 middel verkregen.
MR (CDCl^): 2,13 ^ (s, 2 CH^CO), 3,0 tot 3,3<^ (m, 2 protonen bij C-3), 1+,70 S (m, C-U-H), b,Q8$ (d, Jvic = 6 Hz, CH^s), U,93 cf (s, CHg-C*), 6,53 <?(t, Jvic = 6 Hz, -9-C(ïï2)), 7,23<P (s, IH).
IR (CHC13): 1790 cm"1 ^-lactam C=0 25 171+5 cm”1 ester C=0.
Voorbeeld VIII:
Uji-acetylglycolylthio-l-acetaxymethylaxyaloyl-azetidin-2-on. (schema H).
0,8 g U^-vinylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-l-(l-acetozymethyloxycar-
O
bonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on werd in 80 cm dichloormethaan 30 opgelost, op -78°C gekoeld en een stroom ozon in zuurstof doorblazen tot een blauwkfeuring optrad. Deze oplossing werd na schudden met een waterige Ia2S20^-oplossing met natriumsulfaat gedroogd, waarbij 0,1+5 g titelverbinding werd verkregen.
MR (CDC]^): 2,10 en 2,13$ (twee s, 2 CH3C0), 3,20 ^(dd, Jgem * 17 Hz, 35 Jvic trans = 3,5 Hz, C-3-Hj&), 3,77 f (dd, Jgem= 17 Hz, Jvic cis = 800 1 0 12 -9- 5.5 Hz, C-3-H3Ü, ^,73 <? (s, -CO^-CHg-OCO-)r 5,73^ (dd, Jvic = 5,5 en 3.5 Hz, C-U-H), 5,87c5*(s, C00-CH2-0C0).
Voorbeeld VIII: ^j^-acetylglycolylthio-azetidin-2-on (schema J).
5 0,6 g U$-acetylglycolylthio-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on werd in 100 cm^ methanol opgelost en enkele grammen silicagel onder roeren toegevoegd. Na 1 uur werd de silicagel afgefiltreerd en de verkregen oplossing leverde na af destilleren van het oplosmiddel 0,35 g titel-verbinding.
10 NMR (CDClg): 2,20 <?(s, CÏÏ3C0), 3,03<P(dd, Jgern « 16 Hz, Jvic trans * 2.5 Hz, C-3-H ), 3,50 i(da, Jgern = lö Hz, Jvic cis = k,5 Hz, C-3-Ηύί), ^.77^(8, -CO-CHg-OCO-), 5,32 $ (dd, Jvic * h,5 en 2,5 Hz, C-U-H), 6tkoS (brede s, NH).
Voorbeeld IX: 15 k^-vinylthio-( 1,2-diacetoxymethyl )-1-( l-acetoxymethyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on. (schema K).
0,7 g acetoxymethylglyoxylaat (vers bereid door een ozonolyse van
O
diacetoxymethylfumaraat ) werd in 30 cm benzeen opgelost 'en de verkregen oplossing met. een Dean-Starkinrichting 20 min gekookt.
20 Na afkoelen op 50-60°C werden 0,7 g !+ Ö-vinylthio(1,2-diacetoxy-
O
methyl)-azetidin-2-on, opgelost in 10 cm benzeen, toegevoegd en de verkregen oplossing 2 uren gekookt. De titelverbinding werd in vrijwel kwantitatieve opbrengst verkregen en kon als onzuiver mengsel in de volgende trap worden gebruikt. Een zuiver monster werd voor analytische doel-25 einden door preparatieve dunnelaagchramatografie verkregen.
NMR (CDC13): 2,Q7$(s, 3 CÏÏ^O), 2,97cT (dd, Jgern = 18 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-H(ï>), 3,^0$ (dd, Jgem= 18 Hz, Jvic cis=U Hz, C-3-Ifc0, ^,70iP (d, Jvic = 6 Hz, CHo-C-J k,n$ (s, 0Ho-C=), 5,0 - 5,lvc?(m, C-U-H en i £ * -N-CH-C00-), 5,77^ (s, -COO-CH0-OCO-), 6,12 ^(t, Jvic = 6 Hz, -C-C(H0)).
30 6 (H) i 0 Voorbeeld X: U^-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-l-(1-acetoxymethyloxy-carbonyl-l-chloormethyl)-azetidin-2-on (schema L).
0,6 g U2-vinylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-l-(l-acetoxymethyloxy-
O
carbonyl-l-bydroxymethyl)-azetidin-2-on, opgelost in 15 cm tetrahydro-
O
35 furan, werd op 0°C gekoeld, 0,115 g pyridine en 0,10¼ cm thionylchloride 800 1 0 12 -10- toegevoegd en dit mengsel 10 min geroerd. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en de oplossing in vacuo bij kamertemperatuur ingedampt ' waarbij de titelverbinding in een hoge opbrengst werd verkregen.
Voor analytische doeleinden werd een monster door preparatieve dunne-5 laagchranatografie gezuiverd, echter kon het ruwe mengsel zonder zuiveren voor de volgende trap worden gebruikt.
HMR (CDC13): 2,lhS (s, 3 CH3C0), 3,10ƒ (dd, Jgem = 15,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,55 (dd, Jgem = 15,5 Hz, Jvic cis = 5 Hz, C-3-HdO, U,7T^(d, Jvic = 6,5 Hz, CHg-p*), l+,83i?(s, CHg-C*), 5,1* -10 5,9 C-l*-H en -JT-CHC1-C00-), 5,88^s, -COO-CHg-OCO-), 6,13 <?(t,
Jvic = 6,5 Hz, =C-C(H2)).
Voorbeeld XI: l*(^-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl )-1-( 1-acetoxymethylaxycar bony 1-1-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on (schema M).
15 Een oplossing van 0,1*30 g l*£-vinylthio-( 1,2-diacetoxymethyl)-
O
l-(l-acetoxymethyloxycarbonyl-l-chloormethyl)-azetidin-2-ön in 5 cm 3 .
tetrahydrofuran en 5 cm dioxan met een gehalte van 0,520 g trxfenyl-fosfine en 0,08 car pyridine werd een nacht bij 50°C geroerd. Het verkregen fosforan werd kolcmchrcmatografisch over silicagel gezuiverd, 20 waarbij met 70:30 dichloormethaan-ethylacetaat werd geelueerd. 0,1*00 g van de titelverbinding werd aldus verkregen.
MR (CDCl^): 2,05 <F(e, 3 CH3C0), l*,70«P(d, Jvic = 6,5 Hz, CHg-q·), l*,73<?(s, CHg-q*), 5,77 ^ (s, -COO-CHg-OCO), 5,90<f(t, Jvic * 4¾ Hz.
-G-C(H2)), 7,1 - 8,0 <5*(m, 3 CgH^.
25 "
Voorbeeld XII: l*i^-acetylglycolylthio-l-( 1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-trifenylf os-foranylideenmethyl)-azetidin-2-on (schema ïï).
0,7 g 1*Ê-viny lthio-(1,2-diacetoxymethyl )-1-( 1-acetoxymethyloxy-
O
30 carbonyl-l-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on werd in 1*0 cm dichlooimethaan opgelost en na koelen op -20°C hieraan 50 cm-3 van een 10#’s oplossing van trifluorazijnzuur in dichlooimethaan toegevoegd.
Ha enige minuten werd een stroom ozon in zuurstof bij -20°C doorgeblazen tot een lichte blauwkleuring optrad. Op dit tijdstip werd de 35 reactie afgebroken en enige druppels trimethylfosfiet toegevoegd. De 800 1 0 12 -11- organische oplossing werd met een verzadigde natriumcarbonaatoplossing gewassen en met natriumsulfaat gedroogd waarbij 0,550 g titelverbinding werd verkregen.
HMR (CDC13): 2,10 en 2,15^(twee d, 2 CH3C0), U,72<f(s, -CO-CHg-OCO-), 5 5,61^(3, -COO-CH2-OCO), 7,1 tot 8,0 <T(m, 3 C^).
Voorbeeld XIII; (5R )-acetaxymethyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylaat (schema 0).
0,7 g b β-acetylglycolylthi o-l- (1-acetoxymethyloxyc arbonyl-1-
O
trifenylfosforanylideenmethyl) -azetidin-2-on werd in 30 cnr watervrij 10 tolueen opgelost en 2 uren gekookt. Dit reactiemengsel, dat uit de titelverbinding en trifenylfosfinoxyde bestond, werd door een korte kolcmchrcmatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met 79/3 di-chloormethaan: ethylacetaat werd geelueerd; aldus werd 0,25 g tit elverbinding verkregen.
15 HMR (CDC13): 2,11 en 2,13 ^(twee s, 2 CHgCO), 3,^9^ (dd, Jgem * l6,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-6-Hp, 3,86^* (dd, Jgem= 16,5 Hz, Jvic cis = 3,8 Hz, C-6-H*), 5,12 en 5MS (twee d, Jgem = 15,5 Hz, *C-CH2), 5,68 ƒ (dd, Jvic = 3,8 en 2 Hz, C-5-H), 5,87^(s, -COO-CHg-OCO).
IR (CHC13): l800 cm"1 ö -lactam C=0 20 1750 - 1725 cm"1 ester C=0 UV (EtOH) : λ v 325 nm.
UlaA
MS: m/e 315,0^108 (M ) berek. voor C^H^NO^S 315,0Ul27.
Voorbeeld XIV: k^-vinylthi o- (l, 2-diacetoxymethyl )-l- (1-p-ni trobenzyloxycarbonyl-1-25 hydroxymethyl)-azetidin-2-on (scheaa P).
De titelverbinding werd volgens voorbeeld IX verkregen, waarbij p-nitrobenzylglyoxylaat werd gebruikt, dat door een ozonolyse van p-nitrobenzylfumaraat vers was bereid.
HMR (CDClg): 2,l<T(s, 6ïï), 2,8 - 3,7^ (m, 2H), kfJ - (a, 5H), 30 5,1 - 5,6<f (m, 2H), 5,2- (m, 1H), 6,1 <?(a, 1H), 7,5 - 8,3 if (m, UH). Voorbeeld XV: £-vinylthio- (1,2-diacet oxymethy 1) - (1-nitr obenzyloxyc arbonyl-1-chloormethyl)-azetidin-2-on (schema Q).
De titelverbinding werd volgens voorbeeld X bereid.
35 EMR (CDOlj): 2,lS(s, 6H), 2,8 - 3,Ti (m, 2H), lt,7 - 1(,9^ (m, ll H), 800 1 0 12 -12- 5,2 - 5,kS (m, 1H), 5M (m, 2H), 6,1 - 6,3 cT(m, 2H), 7,5 - 8,UcP(m, UH). Voorbeeld XVI: l(V-vinylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-l-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-trife- : nylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on (schema R).
5 De titelverbinding verd„volgens voorbeeld XI bereid.
Voorbeeld XVII: Ηβ-acetylglycolthio-l- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-trifenylf osf oranyli-deenmethyl)-azetidin-2-on (schema S).
Deze titelverbinding werd volgens voorbeeld XII bereid.
10 Voorbeeld XVIII: (5R )-p-nitrobenzyl-2-azetaxymetbyl-2-penem-3-carboxylaat.
(schema T).
Deze titelverbinding werd volgens voorbeeld XIII bereid.
RMR (CDClg): 3,75 £(IB, dd, J = 2,3 Hz, l6,8JIz, Η-6<λ), 3,87 S 15 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 16,8 Hz, H-6£), 5,11^ (lH, d, J = 15,8, = C-CH^O), 5,50 ?(1H, d, J = 15,8 Hz, =C-CH20), 5,71^(^, dd, J * 2,3 Hz, 3,6 Hz, H-5).
/el/D + 87° (c = 1,2 in CHC13).
IR (CHC13): 1800 (|3-lactam), 1750 en 1720 cm"1.
20 UV (EtOH): 265 (£11000) en 322 (6 7000) nm.
M.S.: m/e 378 (M+).
Smp. 122 tot 123°C.
Voorbeeld XIX: (5R)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-earbonzuur (schema U).
25 200 mg (5R )-p-nitrobenzyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylaat, . 3 bereid analoog voorbeeld XVIII, werd m 12 cm ethylacetaat opgelost.
O
8 cur van een 0,2 M natriumbicarbonaat oplos sing en U00 mg 10$ Pd/C werdei toegevoegd en het verkregen fasemengsel onder waterstof 60 min geschud. Ha affiltreren van de katalysator werd de waterfase met o 30 20 cet 5$'s waterig citroenzuur aangezuurd en driemaal met methyleen-chloride geëxtraheerd. De organische lagen werden met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij 60 mg van de titelverbinding werd verkregen.
IR (CHC13): 1790 (£-lactam, 1735 en 1700 cm"1.
35 Uv (EtOH): 300 nm.
80 0 1 0 12 -13-
Voorbeeld XX: 1+ - (1-hydroxymethyl) -vinylthi o-l- (1-methoxy carbonyl-2-methy 1-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-02yde (schema V).
o 1+ g penicillanzuurmethylester-S-oxyde werden in 15 cm tolueen
O
5 opgelost en met 15 cm propargylalcohol 8 uren gekookt. Ha indampen in vacuo werd het residu door een korte kolcmchramatografie over silica-gel gezuiverd, waarbij met dichloormethaan-ethylacetaat (l:l) werd geëlueerd. Aldus werd 2,8 g van de titelverbinding verkregen.
HMR (CDC13): 1,96 u(brede s, 3H, C-CHg), 2,91 en 3,35 £ (dd, 2H, J = 2 Hz, 10 5 Hz, 15 Hz, CO-CHg-CH-S), 3,78<T(s, 3H, GOOCHS), 1+,36 cT(brede s, 2H, CHgOH), 1+,90 - 5,25^ (m, 3H, CH-C00CH3-C-C=CH2), 5,35^ (m, 1H, CH2-OT-S), 5,88(s, 2H, CH2=C-S).
Voorbeeld SCI: 1+|^*( 1-hydroxymethyl) -riny Ithi o-l- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-pro-15 . penyl)-azetidin-2-on-S-oxyde (schema W).
3,0 g (1-hydroxymethyl)-vinylthio-l-(l-methoxycarbanyl-2- methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyde werd in 100 cm dichloor-methaan opgelost en enige uren bij kamertemperatuur bewaard. Ha af-dsbilleren van het oplosmiddel bestond het residu uit zuivere titel-20 verbinding, die in een kwantitatieve opbrengst werd verkregen.
HMR (CDC13): 2,08$(s, 3H, J-Cgg), 2,l8 (s, 3H, =-CÏÏ3), 2,7 - 3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, CO-CHg-CH-S), 3,7S (s, 3H, COOCHg), 1+,35 (s, 2H, CHgOH), 5,32 (m, 1H, Cïï-S), 5,90 (brede s, 2H, =¾).
Voorbeeld XXII; 25 1+P- (1-brocmmethyl) -vinylthi o-l- (1-methoxyc arbony1-2-methyl-l- propenyl)-azetidin-2-on. (schema X).
1,8 g l+£>-(1-hydroxymethyl)-vinylthio-l-(1-methoxycarbony1-2-
O
methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyde werd in 1+0 cm dimethylform amide opgelost en op -20°C gekoeld, 0,7 cm^ pyridine en 3,0 cm^ PBr^ werden 30 toegevoegd en het mengsel 15 min geroerd. Ethylacetaat werd toegevoegd en de organische laag met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing geschud, met water gewassen en daarna met natriumsulfaat gedroogd, waarbij na afdestilleren van het oplosmiddel 1,6 g van de titelver-binding werd verkregen.
35 BME (CDClj) : a.Oltits, 3H, , 2,21^(., 3H, ), 800 1 0 12 -Ολ ο 3,2l;S(ad, J = 2,8, 5, 16 Hz, 2Η, ö-CHg-CH), 3,75 (a, 3Η, OCH3), 1*,02 (s, 2Η, CHgBr), 5,2U (brede s, 1H, =CH), 5,31 S (dd, J = 2,8 Hz, 5 Hz, 1H, CH2-CH-S), 5,6o (Brede s, 1H, =CH).
Voorbeeld XXIII: 5 k (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) -t hiomethy 1/-vinylthi o? -1- (l-methoxy- carbonyl-2Hiiethyl-l-propenyl)-azetidin-2-on. (schema Y).
1,¾. g bb- (1-brocmmethyl )-vinylthi o-l- (l-methozycarbonyl-2-methyl- o l-prq?enyl)-azetidin-2-on werden in 25 cm tetrahydrofuran opgelost en op 0°C gekoeld. 0,8 g l-methyl-5-thiol-tetrazoolnatriumzout werd toe-10 gevoegd en dit mengsel 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Ha affiltreren van het onoplosbare materiaal werd dit mengsel met ethyl-acetaat verdund, met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu bestond uit 2,0 g zuivere titelverbinding.
MR (CDCl^): 2,Oo£(s, 3H, =i-CH3), 2,22 tf(s, 3H, =Ó-CH3), 2,70 - 3,80<f 15 (m, 2H, J=2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CHg-CH-S), 3,72 <P(s, 3H, COOCHg), 3,95 i(a, 3H, N-CHj, ^,10^ (s, 2H, ^-S), 5,l8i(brede s, 1H, kc=CH), 5,36<T (m, 1H, CH2-CH-S), 5,57 J* (brede s, 1ÏÏ, S-b=Ó-H).
Voorbeeld XXIV: 1+P-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetyl-thio-l-methoxyoxaloyl-azeti-20 din-2-on (schema Z).
1,8 g U f-/1-(l-methyl-lïï-tetrazol-5-yl)-thi cmethyl/-vinylthio-1-(l-methoxycarbonyl-2-mwthyl-l-propenyl)-azetidin-2-on werd in 200 cm^ dichloormethaan opgelost en op -78°C gekoeld. Eensbrocm geozoniseerde zuurstof werd door de oplossing geblazen tot blanwkleuring optrad.
25 Enige druppels P(0CH3)3 werden toegevoegd, het mengsel op kamertemperatuur gebracht en ingedampt,. waarbij 1,3 g titelverbinding werd verkregen.
ME (CDC13): 2,9 - 3,7 (f(m, 2H, COCHgCHS), 3,85^(s, 3H, COOCHg), 3,98 (s, 3H, N-CHg), h,35 (a, 2Ξ, CHgS), 5,75 (m, 1H, CHgCHS).
30 Voorbeeld XKV: kf-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetyl-thio-azetidin-2-on (schema AA), 1,2 g ^-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio-l-methoxy-axaloyl-azetidin-2-on werden in een 1:1 mengsel etbylacetaat-methanol opgelost en enige grammen silicagel werden onder sterk roeren toege-35 voegd. Ha 1 uur werd het onoplosbare materiaal afgefiltreerd en de 80 0 1 0 12 -15- oplossing in vacuo ingedampt. De titelverbinding kristalliseerde uit methanol/ethylether. Opbrengst 0,6 g.
Voorbeeld XXVI: (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl )-thioacetylthio-l-( 1-acetoxymethyloxy- 5 carb onyl-l-hy dr axymet hyl) -aze t i din-2 -on. (Schema BB).
1,5 g ^tMl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio-azetidin- 2-on werden in 50 cur benzeen met 1,2 g acetoxymethylglyoxylaat (vers bereid door een ozcnolyse van diacetoxymethylfumaraat) gekookt. De reactie was na 3 uren. afgelopen. Het na afdestilleren van het oplos- 10 middel verkregen olievormige materiaal kon zonder verdere zuivering voor de volgende trap worden gebruikt. Een manster werd voor spectroscopische gegevens dunnelaagchramatografisch gezuiverd.
HMR (CDC13): 2,05 ^(s, 3H), 2,7 - 3,8 (m, 2H), 3,95J (s, 3H), U,30^(s, 2H), 5,^0 i(s, 1H), 5,50 <F(m, 1H), 5,80 <P(s, 2H).
15 Voorbeeld XXVII; (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio-l-(l-acetoxymethyloxy-c arb onyl-l-chloormethyl) -azetidin-2-on (s chema CC).
De volgens het vorige voorbeeld verkregen olie, dat uit ruw (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-acetylthio-l-(l-acetoxymethyloxy-
O
20 carbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on bestond, werd in 20 cm watervrij tetrahydrofuran opgelost en bij 0°C met een equimolaire hoeveelheid pyridine en thionylchloride behandeld tot het totale uitgangsmateriaal was verdwenen. Ha affiltreren van het onoplosbare materiaal werd het filtraat onmiddellijk voor de volgende trap gebruikt.
25 Voorbeeld XXVIII: 1-methyl-lH-t etrazol-5 -yl )-thi oacetyl-thi o-l- (1-acetoxymethyloxy-carbonyl-l-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on (schema DD).
Aan een oplossing, die ruw Ufu(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio- acetylthio-l-(l-acetoxymethylo2ycarbonyl-l-chloormethyl)-azetidin-2-on 3 30 bevatte, werd 800 mg trifenylfosfine en 0Λ cm pyridine toegevoegd en het verkregen mengsel enige uren cp 60-70°C verwarmd. Het fosforan werd over silicagel gezuiverd, waarbij met dichloormethaan/ethylacetaat (l:l) werd geëlueerd.
Voorbeeld XXIX: 35 (5R )-acetoxymethyl-2-/71-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thicmethyl/-2-penem- 800 1 0 12 -16- 3-carboxylaat (schema EE).
0,500 g U/3-(i-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thicmethylacetylthio-l-(l-aeetaxymethyloxycarbonyl-l-trifenylf osf oranylideermethyl) -azetidin-2-on werden in 30 can0 tolueen opgelost en 2 uren op 100°C verhit. De titel-5 verbinding werd door een korte kolanchranatografie over silicagel van PPh^O gezuiverd, waarbij met dichloormethaan-ethylacetaat (8:2) werd ge-elueerd.
NMR (CDC13): 2,15<£ (s, 3H, COCHj, 3,30 - 1+,03 5 (m, J * b Hz, 2 Hz, -CH2-(6), 3,975 (s, 3H, -HCHj), 1+,56 δ (d, J = Ih Hz, 1H, HCH-S), 10 1+,81+ f (d, J = ll+ Hz, 1H, HCH-S), 5,65^ (d<l, J = 1+ Hz, 2 Hz, 1H, H-J*), 5,88 (s, 2Ξ, COOCHgO).
Voorbeeld XXX: (5R) -2- (1-methyl-lH-t etr azol-5-yl) -thi cmethyl-2-penem-3 -c arbonzuur. (schema EF).
15 De titelverbinding werd volgens voorbeeld XIX bereid. Het (5R)- p-nitro-benzoyl-2-(1-methyl-lïï-t etr azol-5 -yl)-thi onethy1-2-penem-3-carbaxylaat werd analoog de voorgaande voorbeelden verkregen.
IE (CHC13): 1800 (g-lactam), 1750 en 1720.
Voorbeeld XXXI: 20 Methy 1-6^-(1'-hydroxyethyl)-penicillanaat-S-oxyde. (schema GG).
Een oplossing van 2,3 g methylpenicillanaat-S-axyde in 50 cm.3 vatervrij tetrahydrofuran weid op -78°C gekoeld. Lithium-diïsopropyl-amide (vers bereid uit 5 cm^ diïsopropylamine en 20 cm^ van een 1,6 M BuLi-hexaanoplossing), opgelost in watervrij tetrahydrofuran, werd toe-25 gevoegd en dit mengsel 10 min bij -78°C bewaard. 5 cm^ aceetaldehyde werd langzamerhand toegevoegd en dit geheel 15 min geroerd. Daarna werd het reactiemengsel met een verzadigde waterige NH^Cl-oplossing afgeschrikt, met ethylacetaat geëxtraheerd, tweemaal met water gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Na afdestilleren van het oplosmiddel werd 30 het residu kort door een kolamchraaatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met dichloormethaan/ethylacetaat (l:l) werd geëlueerd. Opbrengst 1^5 g· De titelverbinding bestond uit een 2:3-mengsel van epimeren, bij de het koolstofatoom dragende hydroxylgroep, bepaald volgens NMR, waarbij de nieuwe Cg-Cg-binding wegens de stereospecificiteit van de 35 reactie onder de toegepaste voorwaarden slechtst-standig was.
80 0 1 0 12 -17- 3SME (CDC13): 1,27 <f(s, 3H,3(-(¾), 1,1+θ£ (d, 3H, J = 5,7 Hz, CH^-CHOH) hoofdisomeer, l,U8<f (d, 3H, J=5,7 Hz, CH^-CHOH) gerings* is ameer, 1,70 <ƒ* (s, 3H, P-CH3), 3,1+ - 3,8<?(m, IB, H-6), 3,80 ƒ (s, 3H, COOCE,), 1+,1 - l+,7<T(m, IB, CHOH), 4,50 ^(s, IB, H-3), ^,98^ (d, J = 1,9 Hz, 5 IB, H-5), geringer isameer, 5,50(d, J = 1,9 Hz, 1H, H-5) hoofdisomeer. Voorbeeld XXXII:
Methyl-6-(1-hydroxyethyl)-3-peni cillanaat (s cherma HH).
3
Aan een oplossing van 2,2 g methylpenicillanaat in 30 can water-vrij tetrahydrofnran werd een lichte overmaat lithiumdiisopropylamide 10 hij -78°C onder stikstof toegevoegd. Een aceetaldebydeoveimaat werd toegedruppeld, het mengsel 5 min geroerd, met een spoor azijnzuur .afgeschrikt, in water uitgegoten en met methyleenchloride geëxtraheerd.
De met natriumsulfaat gedroogde en in vacuo ingedampte organische lagen leverden 0,8 g van de titelverbinding.
15 Voorbeeld XXXIII:
Methyl -6- (1-p-ni trobenzyloxy carbonyloxyëthyl) -3-penicillanaat (schema JJ).
O
1,2 g methy 1-6-(1-hydroxyethyl)-3-penicillanaat werd in 1+0 cm tetrahydrofuran opgelost, op -78°C gekoeld en met een equivalent butyl-20 lithium behandeld. 1,2 equivalenten p-nitrobenzyloxycarbonylchloride werden aan dit mengsel toegevoegd. Ha 30 min staan bij -78°C werd het reactiemengsel 60 min bij kamertemperatuur bewaard, in water uitgegoten en met methyleenchloride geëxtraheerd. Na drogen met natriumsulfaat en indampen werd 1,1+ g titelverbinding verkregen.
25 Voorbeeld XXXIV:
Methy1-6-(1-p-nitrobenzyloxycarb onylaxyethyl)-3-peni cillanaat-S-oxyde. (schema KEC).
1,8 g methyl-6-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-3-penicil-lanaat werden in 50 cm^ methyleenchloride opgelost en bij 0°C met 1,5 30 equivalenten m-chloorperbenzoëzuur behandeld. De organische fase werd met verzadigde NaHC03-oplossing geschud, geëxtraheerd met NagSO^ gedroogd en ingedampt. Aldus werd 1,1+ g sulfoxyde verkregen.
Voorbeeld XXXV: b £-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxyearbonylaxy-35 ethyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyde (schema LL).
800 1 0 12 -18-
Een oplossing van 2,0 g methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-
O
ethyl)-3-penicillanaat-S-oxyde en 2,1+ g hutindioldiaoetaat in 50 cm tolueen werd 2k uur gekookt. De insluitverbinding werd daarna kolcm-chrcmatografisch gezuiverd, waarbij met 9:1 dichloormethaan/ethylacetaat 5 werd geëlueerd. Aldus werd 1,1 g titelverbinding verkregen.
Voorbeeld XXXVI: l+i^vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl )-3-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonylaxy-ethyl )-l-(methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl )-azetidin-2-on-S-oxyde. (schema MM).
10 . 1,3 g l+p-viny Ithi o- (1,2 -di ac et oxyme t hy 1) -3 - (1-p-ni trobenzy laxy- carbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2- o 3 on-S-oxyde werd in 80 cm dichloormethaan opgelost. 0,3 cm triethylamine werd. toegevoegd en dit mengsel 2 uren bij kamertemperatuur bewaard.
De zuivere titelverbinding werd bij afdestilleren van het oplosmiddel 15 in een kwantitatieve opbrengst verkregen.
Voorbeeld XXXVII: 1+^vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl )-3-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonylaxy-ethyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-axyde (schema M).
Een oplossing van 1,1 g l+(Winylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-3-20 (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl )-l- (methoxycarbonyl-2Hnethyl-l- propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyde in 100 crn^ di chloormethaan werd op -78°C gekoeld. Ozon in zuurstof werd doorgeblazen tot blauwkleuring optrad.
Deze oplossing werd met een waterige natriumbisulfietoplossing geschud en met natriumsulfaat gedroogd. Ha indampen werd 0,5 g titelverbinding 25 verkregen. Voorbeeld XXXVIII: 1+ p-vinylthio-(1,2-di acet oxymethy 1)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbony1-oxyethyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on (schema 00).
Een oplossing van 0,8 g l+|()-vinylthio-(l,2-diacetaxymethyl)-3-(1-p-ni trobenzy loxycarbonyloxyethyl)-l-methoxycxaloyl-azetidin-2-on in 15 30 cm^ watervrij dimethylformamide werd op -20°C gekoeld en 0,6 cm^ fos-fortribromide toegevoegd. Dit reactiemengsel werd na 10 min met ethyl-acetaat verdund en tweemaal met een natriumbicarbonaatoplossing gewassen. De met natriumsulfaat gedroogde en ingedampte organische fase leverde 0,1+ g van de gereduceerde verbinding.
35 Voorbeeld miX: 80 0 1 0 12 -19- 1+ (J-vinylthi o- (1, 2-diacet oxymethyl) -3 - C l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl)-azetidin-2-on (schema EP).
1,2 g ^{i-vinylthio-( 1,2-diacetaxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzylaxy-carbonyloxyethyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on werd in methanol 5 opgelost en 2 g silicagel daaraan toegevoegd. Ba 60 min werd het onoplosbare materiaal afgefiltreerd en de organische fase ingedampt.
Een korte kolcmchrcmatografie leverde 0,U g van de titelverhinding. Voorbeeld XL: 1* ^-vinylthi o- (l ,2-diacetaxymethyl) -3- (1-p-nitr obenzylaxycarbonyloxy-10 ethyl )-l- (1-acetaxymethyloxycarbonyl-l-hydr oxymethyl )-azetidin-2-on. (schema QQ).
0,6 g Up-rvinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(l-pniitr obenzylaxycar-. bonylaxyethyl)-azetidin-2-on, opgelost in 30 cm benzeen en 0,6 g acetoxymethylglyoxylaat (vers bereid door ozonolyse van diacetoxymethyl-15 fumaraat) werd onder terugvloeikoelen gekookt. De reactie was na 2 uren afgelopen. Het condensatieprodukt kon zonder verdere zuivering voor de volgende trap worden gebruikt.
Voorbeeld XLI; l;(Winylthio-(l,2-diacetoxymethyl )-3-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-20 l-(l-acetaxymethyloxycarbonyl-l-chloormethyl)-azetidin-2-on (schema ER). 0,5 g ^β-viny lthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxy-carbonylaxyethyl )-1-( 1-acet axymethylaxycarbonyl-l-hydroxymethyl) - 3 azetidin-2-on werd m 12 cm watervrij tetrahydrofuran opgelost en op 0°C gekoeld. 1,1 equivalent pyridine en 1,1 equivalent thionylchlori.de 25 werden toegevoegd. Dit mengsel werd 10 min geroerd. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en de oplossing bij kamertemperatuur ingedampt, waarbij de titelverbinding in nagenoeg kwantitatieve opbrengst werd verkregen. Dit produkt kon zonder verdere zuivering voor de volgende trap worden gebruikt.
30 Voorbeeld gJI; 1* &-vinylthi o- (1,2-di ace t oxymethyl )-3-( 1-p-nitr obenzyloxy carbonyloxy-ethyl )-1-( aeetoxymethyloxycarbonyl-l-trifenylfosforanylideenmethyl )-azetidin-2-on (schema SS).
Een oplossing van 0,T60 g k fWinylthio-( 1,2-diacet oxymethyl )-35 3- (1-p-nitr oben z oyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl- 800 1 0 12 -20- 3 3 1-hydroxymethyl )-azetidin-2-on in 10 cm tetrahydrofuran en 10 cm diaxan verd met 2 equivalenten trifenylfosfine en 1,1 equivalent pyridine een nacht hij 50°C geroerd. Het fosforan werd door een kolcmchramatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met 7:3 dichloormethaan/ethylacetaat 5 werd geëlueerd. Er werd U80 g titelverbinding verkregen.
Voorbeele XLIII: l^fi-acetylglycolylthi o-3- (1-p-nitrohenzyloxycarhonylaxyethyl) -1- (1-acetoxymethyl<mcycarbonyl-l-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on. (schema TT).
10 0,1*5 g l*^-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-( 1-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyetbyl )—1— (acet Qxymethyloxycarhonyl-l-trif enylf osforanylideen- 3 methyl )-azetidin-2-on werd in 50 cm dichlooimethaan opgelost en op -20°C gekoeld. 30 cm^van een oplossing van trifluorazijnzuur in di-chloormethaan werd toegevoegd. ïïa enige minuten werd ozon in zuurstof 15 doorgeblazen tot een lichte blauwkleuring optrad. Deze reactie werd afgebroken en enige druppels inimethylfosfiet werden toegevoegd. De organische fase werd met een verzadigde natriumbicarbonaat oplossing gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Aldus werd 260 mg titelverbinding verkregen.
20 Voorbeeld XLIY: l*£-vi.nylthi o- (1,2-diacet axymethyl )-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonylaxy-ethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl )-azetidin-2-on.
(schema UU).
1,5 g vinylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-3-(l-p-nitrobenzylaxy- 25 carbcnyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-l-prapenyl)-azetidin-2-on
5 O
S-oxyde werd in 10 cnr watervrij dimethylforamide cpgelost en op -20°C
gekoeld. 0,8 cm fosfortribramide werd toegevoegd, dit mengsel 10 min geroerd, met ethylacetaat verdund en tweemaal met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen. De met natriumsulfaat gedroogde 30 en ingedampte organische laag leverde 1,1 g van de titelverbinding.
Voorbeeld XLV: l*f-acetylglycolylthio-3-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-l-methoxyoxalyl-azetidin-2-on (schema W).
1,1* g 1*Ji-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl)-3-( 1-p-nitrobenzyloxy-35 carbonyloxyethyl)-l-(methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on 80 0 1 0 12 -21- in 120 cm^ dichloormethaan werden op -78°C afgekoeld. Ozon in zuurstof werd doorgeblazen tot een blauwkleuring cptrad. Deze oplossing werd met een waterige natriumbisulfietoplossing geschud en met natriumsulfaat gedroogd. Ha indampen werd 0,8 g van de titelverbinding verkregen.
5 Voorbeeld XLVI: l^*-aeetylglycoly lthi o-3 - (1-ni tr obenzyloxycarbonyloxyethyl.) -azet i din- 2-on (schema WW).
0,800 g k ^-acetylglycolylthi0-3- (l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- 3 ethyl)-1-methoxyoxalyl-azeti din-2-on werd in 50 cm methanol opgelost 10 en énige grammen silicagel toegevoegd.· Het mengsel werd 60 min bij kamertemperatuur bewaard, het onoplosbare materiaal afgefiltreerd en het filtraat leverde bij indampen 0,3 g van de titelverbinding. Voorbeeld XLVII: k F-acety lgly c oly lthi o-3 -(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl )-l-15 (l-acetoxymethyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on (schema XX).
0,5 g ^$-acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl )-l- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl )-azetidin-2-on 3 en 0,5 g acetoxymethylglyoxylaat in 30 cm benzeen werd gekookt tot de reactie was afgelopen (2 uren). De verkregen titelverbinding kon 20 zonder verdere zuivering voor de volgende trap worden gebruikt. Voorbeeld XLVIII: fc ja-ace tylgly colylthi o-3-( 1-p-nitr obenzyloxyc arbonyloxyethyl) -1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-l-chlooimethyl)-azetidin-2-on (schema YY).
0,35 g acety lgly coly lthi o-3-(1-p-nitr obenzyloxyc arbonyloxy- 25 ethyl )-1-( l-acetoxymethyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl )-azetidin-2-on Λ werden in 10 cnr watervrij tetrahydrofuran bij 0°C opgelost. 1,1 equivalent pyridine en 1,1 equivalent thionylchloride werden toegevoegd.
Dit mengsel werd 10 min geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat leverde na indampen de titelverbinding in een kwantita-30 tieve opbrengst. Dit ruwe produkt werd als zodanig voor de volgende trap gebruikt.
Voorbeeld XLIX; 1+ Ö-acetylglyc olylthi o-3-( 1-ni t robenzyloxy earbony laxyet hy 1) -1- (1-acetaxymethyloxycarbonyl-l-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-35 2-on (schema ZZ).
800 1 0 12 -22- Q,hOQ g U(^acetylglycolylthio-3-(l-p-nitrobenzyloxycarbonylaxy- ethyl) -1- (1-acet oxymethyloxycartonyl-l-chloormethyl ).-azet idin-2-on 3 werd in 20 cm van een l:l-mengsel van tetrabydrofuran en dioxan opge-lost. 2 equivalenten trifenylfosfine en 1,1 equivalent pyridine werden 5 toegevoegd en dit mengsel een nacht hij 50°C geroerd. De titelverbinding werd door kolamchrcmatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met 7:3 dichloormethaan/ethylacetaat werd geëlueerd. 0,280 g van het gevormde fosforan werd aldus verkregen.
Voorbeeld L: 10 (5R )-acetoxymetbyl-6-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -2-acetoxy- methyl-2-penem-3-carboxylaat (schema AB).
0,210 g U^-acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl )-1-( 1-acet axymethylQxycarbonyl-l-trifenylf osf oranylideenmethyl) - 3 azetidin-2-on werden in 7 cm tolueen opgelost en deze oplossing 2 uren 15 gekookt. Door zuiveren via een korte kolcmchrcmatogr af ie, waarbij met 95:5 dichloormethaan-ethylacetaat werd geëlueerd, werd 50 mg van de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld LI: (5R )-acetoxymethyl-6-(l-hydroxyethyl )-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carbaxylaat 20 (schema AC), 0,060 g 5R-acetoxymethyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2-acetoxymetbyl-2-penem-3-carboxylaat werden in een mengsel van water, ethanol en KgHPOj^ gegoten en met 10% Pd/C gehydrogenolyseerd. Een snelle reiniging door kolcmchromatografie over silicagel leverde 0,015 g 25 van de titelverbinding.
Analoog werden onder toepassing van 5-methyl-2-thiol-l,3, Wthiadiazool, 5-thiol-l,2,3-triazool of thiolpyrazine i.p.v. l-methyl-5-thioltetrazool: (5R)-2-/,(5'-metby 1-1' ,3' ,^,-thiadiazol-2,-yl)-thicmethyl7-2-penem-3-carbonzuur, (5R)-2-/*(l' ,2' ,3 ,-triazol-5-yl)-thicmethyl7-2-penem-3-car-30 bonzuur, (5R)-2-(pyrazinyl)-thiamethyl-2-penem-3-carboazuur, (5R)—β— (1 ’ -hydroxyethyl) -2- ’ (5,,-methyl-l", 3", k,,-thiadiazol-2"-yl)-thiomethyl/i-2-penem-3-carbonzuur, (5R )-6-(1'-bydroxyetbyl) —2—/T1" ,2", 3”-triazol-5,,-yl )-thicmethyl/-2-penem-3-carbonzuur (5R )-6-(1' -hydr oxye thyl) -2- (pyr azinyl) -thi omethy1-2-penem-3-carbonzuur verkregen.
35 Analoog^maar onder reduceren van het methyl-6-(l'-hydroxyethyl)- 80 0 1 0 12 -23- 3-penicillanaat volgens overeenkomstige "bekende methoden^ werden de 6-ethylderivaten "bereid.
0ππ1n 19
Claims (13)
1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin n 0 of 1, R"" watersto^^ËSI^,5 2,2,2-trichloorethy 1, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, fenyl, p-nitrofenyl of benzhydryl is of een groep, die in vivo een metabole activering ondergaat en nuttige farmacdkinetische 5 eigenschappen bezit, Z waterstof, halogeen, hydroxy, amino, carbamcylaxy, mercapto, een pyridiniumgroep of een groep met de formule OR', 0C0R', RHCOR' of SR” is, waarbij R' en R" telkens alkyl, aryl of eenhetero-cyclische ring vormen, die telkens al of niet gesubstitueerd zijn, en R”' waterstof, alkyl, alkxoy, cycloalkyl of hydroxy alkyl is, waarbij de 10 alcoholfunctie van de hydraxyalkylgroep vrij of beschermd is, alsmede zouten daarvan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de rest, die in vivo een metabole activering ondergaat en nuttige farmacdkinetische eigenschappen bezit, een acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl- of ftalidyl- 15 groep danwel een groep met de formules -CH-QC00CoHc of -CHoUHCOR””' I 2 5 2 ch3 is, waarbij R""' alkyl met 1-5 koolstof atomen, cycloalkyl of aryl voorstelt .
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de heterocyclische ring een 5-methyl-l,3thiadiazol-2-yl-, Imethyl-tetrazol-5-yl-, l,2,3-triazol-5-yl- of pyrazinylgroep is. h. Verbindingen volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat R"1 methyl, ethyl, methoxy, 1-hydraxyethyl, l-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-25 ethyl of 1-(dimethyl-t.butylsilyloxy)-ethyl is.
5. Verbindingen volgens conclusies 1-1*, met het kenmerk, dat R”' 1-hydroxyetbyl is.
6. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin R 30 alkyl is en R"' de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit, met een acetyleenderivaat met de formule X'C= CY, waarin X' een groep met de formule CHgZ' is, waarin Z' halogeen, waterstof, hydroxy, amino, car-bamoyloxy of een groep met de formule OR', 0C0R' ,!IHC0R' voorstelt en Y waterstof, alkyl, cyaan of een groep met de formule C00R of CHgZ' is, 35 waarbij R en Z' de bovenweergegeven betekenissen bezitten, in een ver- 800 1 0 12 -25- binding met de formule 3 cmzet, waarin R, R” ’, X' en Y de bovenweergegeven betekenissen bezitten, welke vervolgens onder basische voorwaarden in een verbinding met de formule k, waarin R, R"', X’ en Y de bovenweergegeven betekenis bezitten, wordt geiscmeriseerd, waarbij X’, wanneer 5 deze een andere betékenis heeft, door een substitutiereactie in X kan worden omgezet, die een groep met de formule CB^Z voorstelt, waarin Z de bovenweergegeven betekenis bezit, en vervolgens a) de verbinding met de formule k tot een verbinding met de formule 1¾ reduceert, waarin R"1 en X de bovenweergegeven betekenissen bezitten, 10 reduceert, ozoniseert en hydrolyseert, welke dan met een geschikte ester van glyoxylzuur met de formule CHOCOOR"", waarin R"" de bovenweergegeven betekenis bezittin een verbinding met de formule 15, waarin X, R"' en R",T de bovenweergegeven betekenissen bezitten, wordt omgezet, welke laatste verbinding in het chloorderivaat met de formule 16, waarin X,
15 R"' en R'm de bovenweergegeven betekenissen bezitten, wordt omgezet, welke laatste vervolgens in het fosforan met de formule 11, waarin X, R'" en R’”' de bovenweergegeven betekenissen bezitten, wordt overgevoerd, welke verbinding tenslotte tot een verbinding met de formule 1 wordt gecycliseerd, danwel 20 b) de verbinding met de formule U tot een verbinding met de formule 5 waarin n = 1 is en X, Y, R en R"’ de bovenweergegeven betekenissen bezitten, selectief wordt geozoniseerd, die daarna tot een verbinding 5> waarin n * 0 is, wordt gereduceerd, welke laatste verbinding tot een verbinding met de formule 6, waarin X, Y en R"' de bovenweergegeven 25 betekenissen bezitten en n = 0 is, wordt gehydrolyseerd, en deze laatste met een geschikte ester van glyoxylzuur met de formule ΟΠΟ^ΟΗ"”, waarin R"" de bovenweergegeven betekenis bezit, in een verbinding met de formule 7, waarin X, Y, R"' en R"" de bovenweergegeven betekenis bezitten en n = 0 is, wordt omgezet, welke vervolgens in het chloor-30 derivaat met de formule 8, waarin X, Y, R"' en R,m de bovenweergegeven betekenis bezitten en n = 0 is, wordt omgezet, welke laatste in het fosforan met de formule 9, waarin R" ’, R,,,T, X en Y de bovenweergegeven betekenis bezitten, Ph fenyl is en n = 0 is, wordt omgezet, welke laatste tot een verbinding met de formule 11, waarin R"', R,,n, X en Ph de boven-35 weergegeven betekenis bezitten, wordt geozoniseerd en tenslotte tot een 800 1 0 12 -26- verbinding met de formule 1 wordt gecycliseerd, danwel c) de verbinding met de formule k selectief tot een verbinding met de formule 5, waarin n = 1 is, en X, Y, R en R”' de bovenweergegeven betekenis bezitten, wordt geozoniseerd, vervolgens tot een verbinding met 5 de formule 6, waarin X, Y en R" * de bovenweergegeven betekenis bezitten en η * 1 is, wordt gehydrolyseerd, welke laatste met een geschikte ester van glyoxylzuur met de formule CÏÏOCOQR"", waarbij Rm’ de bovenweergegeven betekenis bezit, in een verbinding met de formule 7» waarin X, Y, R" ’ en R"" de bovenweergegeven betekenis bezitten en n = 1 is, wordt angezet, 10 de laatste in het chloorderivaat met de formule 8, waarin X, Y, R"' en R"" de bovenweergegeven betekenis bezitten en n = 0 is, wordt cmgezet, welke laatste in het fosforan met de formule 9» waarin R"’, R,,,,, X en Y de bovenweergegeven betekenis bezitten, Fh fenyl is en n = 1 is, wordt cmgezet, welke laatste verbinding vervolgens tot een verbinding 15 met de formule 9» waarin n = 0 is, wordt gereduceerd, welke laatste verbinding in een verbinding met de formule 11, waarin R,,?, R"", X en Fh de bovenweergegeven betekenis bezitten, wordt geozoniseerd, en welke laatste tenslotte tot een verbinding met de formule 1 wordt gecycliseerd. 20 · 7. (5R)-2-acetoxymethy1-2-penem-3-carbonzuur. 8. (5R )-2-acetoxymetnyl-6-ethyl-2-penem-3-carbonzuur. 9. (5R)-2-acetoxymetby1-6-(-’-hydroxyethyl)-2-penem-3-carbonzuur. 10. 5 (R )-2-/( 1' -methyl-1’ -H-tetrazol-5 ’ -yl )-thicmethyl7-2-penem-3-carbonzuur. 25 11. (5R )-2-/( 1'-methyl-1’-H-tetrazol-5 *-yl )-thianethyl?-6-ethyl- 2-penem-3-carbonzuur. 12. (5R )-6-/11 -hydraxyetbyl7-2-/t 1" -methyl-1" -H-t etr a z ol-5 " -y 1) -thi anethylj-2-penem-3-carbonzuur. 13. (5R )-2-/(51 -methyl-1’ ,3’,k'-thiodiazol-2’-yl)-thiaaethyl7-2-3 0 penem-3-carbonzuur. lU. (5R )-2-/(51 -methyl-1 ’,31, U1 -thiadiazol-2 ’-yl)-thiamethy 1,7-6- ethyl-2-penem-3-carbonzuur. 15 · (5R) -6 -^1' -hydr oxye thy l7-2- /15 " -methyl-1", 3 ", U" -thi adi azol- 2"-yl)-thianethyl7-2-penem-3-carbonzuur. 35 16. (5R)-2-/(l* ,2 ’ ,3 '-triazol-5 ’-yl)-thicmethyl/-2-penem-3- carbonzuur. 800 1 0 12 -27- m 17. (5E)~2-/J1',2’,31,triazol-5'-yl)-thicmethyl?-6-ethyl-2-penem-3-carbonzuur. 18. (5R)-6-/Ï’-hydroxyethyl/-2-/][1",2",3"-triazol-5"-yl)-thi amethyl·/- 2- penem-3 -c arb on zuur. 5 19. (5R )-6-/1' -hydroxyethyl/-2-/( pyrazinyl )-thicmethyl7-2-penem- 3- carbonzuur. 20. (5E )-2- (pyrazinyl) -thi cmethyl-2-penem-3-carbonzuur. 21 (5R )-2-/Tpyrazinyl )-thicmethyl7-6-ethyl-2-penem-3-carbonzuur.
22. Een verbinding volgens een van de voorgaande conclusies, bereid 10 volgens de methode volgens conclusie 6.
23. Een verbinding met de formule 9, waarin Ph fenyl is, R"' en R"” de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, X een groep met de frmule CHgZ is, waarbij Z de in conclusie 1 weergegeven betékenis bezit, Y waterstof, alkyl met 1-5 koolstofatcmen, CE of C00R, waarbij 15. de in conclusie 6 weergegeven betekenis bezit, of CHgZ is, waarbij Z de in conclusie I weergegeven betekenis bezit, en n = 1 of 0 is. 2h. Verbinding met de algemene formule ÏU, waarin X en R"' de bovenweergegeven betekenis bezitten.
25. Een verbinding met de formule 6, waarin R” *, X en Y de boven-20 weergegeven betekenis bezitten en n = 1 of 0-is.
26. Een verbinding met de formule 17, waarin R"1, R, X en Y de bovenweergegeven betekenis bezitten.
27· Een verbinding met de formule 18, waarin R”?, R, X en Y de bovenweergegeven betekenis bezitten.
28. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch geschikt zout hiervan gemengd met een farmaceutisch passend verdunningsmiddel of een passende drager bevat.
29. Behandeling van infectieziekten, met het kenmerk, dat een 30 therapeutisch actieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch geschikt zout hiervan wordt toegediend. 35 80 0 1 0 12
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001012A true NL8001012A (nl) | 1980-08-26 |
| NL192265B NL192265B (nl) | 1996-12-02 |
| NL192265C NL192265C (nl) | 1997-04-03 |
Family
ID=26270697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001012A NL192265C (nl) | 1979-02-24 | 1980-02-19 | Penemcarbonzuur-verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368506B (nl) |
| AU (1) | AU535080B2 (nl) |
| CA (2) | CA1154010A (nl) |
| CH (2) | CH654831A5 (nl) |
| CS (1) | CS226010B2 (nl) |
| DE (1) | DE3006273A1 (nl) |
| DK (1) | DK159448C (nl) |
| ES (2) | ES488886A0 (nl) |
| FI (1) | FI75163C (nl) |
| FR (1) | FR2449690B1 (nl) |
| GB (1) | GB2043639B (nl) |
| GR (1) | GR73623B (nl) |
| HK (1) | HK74487A (nl) |
| HU (1) | HU182664B (nl) |
| IE (1) | IE49407B1 (nl) |
| IT (1) | IT1193922B (nl) |
| LU (1) | LU82192A1 (nl) |
| NL (1) | NL192265C (nl) |
| NO (1) | NO161000C (nl) |
| NZ (1) | NZ192949A (nl) |
| PT (1) | PT70849A (nl) |
| SE (1) | SE449489B (nl) |
| UA (1) | UA6041A1 (nl) |
| YU (1) | YU42964B (nl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| DE3372968D1 (en) * | 1982-11-16 | 1987-09-17 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| ES2058328T3 (es) * | 1987-02-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos. |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| JP3866298B2 (ja) | 1997-12-29 | 2007-01-10 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ，インコーポレイティド | β−ラクタマーゼインヒビターとしての２β−置換化−６−アルキリデンペニシラン酸誘導体 |
| US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| US6720445B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
| CA2454413A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-03-13 | Alamx, L.L.C. | 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors |
| JP2005525399A (ja) | 2002-04-04 | 2005-08-25 | アラムクス エルエルシー | セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (nl) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| JPS54117459A (en) * | 1978-01-20 | 1979-09-12 | Glaxo Group Ltd | Novel lactam compound |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
-
1980
- 1980-02-19 AT AT0091980A patent/AT368506B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 AU AU55670/80A patent/AU535080B2/en not_active Ceased
- 1980-02-19 GR GR61228A patent/GR73623B/el unknown
- 1980-02-19 GB GB8005476A patent/GB2043639B/en not_active Expired
- 1980-02-19 NL NL8001012A patent/NL192265C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 IT IT20021/80A patent/IT1193922B/it active
- 1980-02-19 FI FI800493A patent/FI75163C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DE DE19803006273 patent/DE3006273A1/de active Granted
- 1980-02-20 YU YU461/80A patent/YU42964B/xx unknown
- 1980-02-20 IE IE338/80A patent/IE49407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 PT PT70849A patent/PT70849A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 CA CA000346011A patent/CA1154010A/en not_active Expired
- 1980-02-21 CH CH2794/84A patent/CH654831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH1400/80A patent/CH651570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 DK DK077580A patent/DK159448C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 HU HU80420A patent/HU182664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 UA UA2886007A patent/UA6041A1/uk unknown
- 1980-02-22 SE SE8001424A patent/SE449489B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 NZ NZ192949A patent/NZ192949A/en unknown
- 1980-02-22 LU LU82192A patent/LU82192A1/fr unknown
- 1980-02-22 NO NO800501A patent/NO161000C/no unknown
- 1980-02-22 FR FR8003938A patent/FR2449690B1/fr not_active Expired
- 1980-02-22 CS CS801241A patent/CS226010B2/cs unknown
- 1980-02-23 ES ES488886A patent/ES488886A0/es active Granted
- 1980-10-16 ES ES495977A patent/ES495977A0/es active Granted
-
1986
- 1986-01-14 CA CA000499579A patent/CA1212665B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 HK HK744/87A patent/HK74487A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8001012A (nl) | Antibacterieele middelen en beta-lactamaseremmers alsmede hun bereiding. | |
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| JPH0329789B2 (nl) | ||
| HU189559B (en) | Process for preparing 2-penem compounds | |
| CA1234099A (en) | Process for the production of penems | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CA1215705A (en) | Process for preparing optically active penems | |
| FI95256B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen alkyyli-3-karboksikarbapeneemien valmistamiseksi | |
| KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
| HU198067B (en) | Process for producing tautomer thiones | |
| US4647558A (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
| EP0275002A1 (en) | Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives | |
| JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
| DE3323117A1 (de) | Leicht spaltbare carbonsaeureester und ihre verwendung bei der synthese von penemen und anderen (beta)-lactam-antibiotika | |
| KR100262240B1 (ko) | 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로3,2,0 헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물 및 그의 제조방법 | |
| GB2114132A (en) | Azetidinone derivatives | |
| IE49408B1 (en) | Azetidinone derivatives | |
| GB2142019A (en) | Novel azetidinone intermediates and their use in the synthesis of 2-(substituted methyl) penem-3-carboxylates | |
| HU193212B (en) | Process for preparing azetidinones | |
| JPH045037B2 (nl) | ||
| CS226027B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny | |
| GB2166441A (en) | Preparation of 2-thiacephems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ERBAMONT INDUSTRIALE S.R.L. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ERBA S.R.L. FARMITALIA CARLO - |
|
| V2 | Lapsed due to non-payment of the last due maintenance fee for the patent application |
Free format text: 970901 |