IT8020021A1 - Agenti antibatterici ed inibitori di beta - lattamasi e loro preparazione - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
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Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
? -6-etil~2.-penem-3-carbossilico
12) - Un composto come definito nella rivendicazione:? t, che ? ? l?acido (5R)-6-/~?11-idro?sieti
-il)-tiometil7-2-penem-3-carbossilico
13) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ? l'acido (5R ) ?2-7*~(5?-raetil-1?3 ?4?-tiadiazol-2 ?-il)-tiometilT?- . -2-penem-3-carb?ssilico .
14) - Un composto come definito nella rivendicazione ly che ? l?acido (5R)-2-/?~(5 ?-metil-1 ?3 ?4?-tiadiazol-2 ?-il )-tiometil7--6-etil-2-penem-3-carbossilico .
15) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ? l'acido (5R)-6-/~ 1'-idrossietil7-2-/~ (5"-???^ 1-1 " ,3?,4"-tiadiazol--2"-il )-tiometil/-2-penem-3-carbossilico .
16) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ? l?acido (5R )-2-/~( 1',2 ',3 '-triazol-5 ?-il)-tiometiL/-2-penem--3-car bossilico .
17) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ? l?acido (5R)-2-/?( 1?,2? ,3?-triazol-5 '-il)-tiometil7-6-etil--2-penem-3-carbossilico.
18) - Un composto come definito nella rivendicazione 1 , che ? l'acido (5R)-6-/_ 1'-idrossietil7-2-/?( 1?,2" ,3"-triazol-5"-il ) -tiometil7-2-penem-3-carbossilico .
19) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ? 1 'acido (5R )-6-/~ 1'-idrossietil7-2-/f?( pirazinil )-tiometil/-2--penem-3-carbossilico .
20) 4- Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ? 1 ?acido {5"R)-2-iCpiraizinil)-tiometil-2-penem^-3-carbossilico.
21) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che-? l?acido (5R)-2-^~(pirazinil )-tiometil7-6-etil-2-penem-3-carbossilico .
22) Un composto come definito in una qualsiasi delle rivendi cazioni precedenti quando preparato conu.un procedimento se condo la rivendicazione 6.
23) - Un composto di formula generale:
vendicazione 1,
X ? un gruppo di formula generale CH^Z, in cui Z ? come de finito nella rivendicazione 1,
Y ? idrogeno, alc'hile avente da 1aa 5 atomi di carbonio, CN, COOR in cui R ? come definito nella rivendicazione 6, o? pure CH^Z in cui Z ? come definito nella rivendicazione 1, ed in cui n ? 1 oppure 0.
24) - Un composto avente formula generale:
in cui X ed R"' sono come sopra definiti.
25) ? Un composto di formula generale: ? "*-?
?:,> v
? ;? :
in cui R,M , X ed Y sono come sopra definiti ed in cui n ? 1 oppure 0.
Un composto di formula generale
in cui R"', R, X ed Y sono come sopra definiti
27) - Un composto di formula generale:
in cui RrM , R, X ed Y sono come sopra definiti.
28) - Una composizione farmaceutica comprendente un composto come definito nella rivendicazione 1, oppure un suo sale farina ceuticamente accettabile -, in miscela con un diluente od eccipiente farmaceuticamente accettabile.
29) - Il trattamento di infezioni, detto trattamento comprenden te la somministrazione ad un ospite che necessiti di tale trattamento di una quantit? terapeuticamente efficace di un composto come definito nella rivendicazi?ne 1 oppure di uri suo sale farmaceuticamente accettabile.
Descrizione di un?invenzione industriale avente titolo:
'AGENTI ANTIBATTERICI ED INIBITORI DI /S-LATTAMASI E LORO PREPARAZIONE"
R I A S S U N T O
Composti antibatterici ed inibitori di j8-lattamasi, procedi_ mento per la loro preparazione e loro;uso?.come medicamenti. Questi composti hanno la formula generale (1) seguente:
(fl)
in cui n e O od 1, R"" ? un atomo di idrogeno, un gruppo alcfoi le inferiore, un gruppo 2,2,2 tricloroetile, benzile, p-nitro fenile o benzidrile, od un residuo noto atto a provocare una attivazione metabolica in vivo ed avente delle propriet? far -macocinetiche favorevoli, Z ? un atomo di idrogeno o di alogeno, un gruppo ossidrile, amino, carbamilossi , mercapto o piridino, o? un gruppo di formula OR ? , OC?R ? ftHCOR ? ' Od SR" ove R? ed R" sono ciascuno un gruppo . alchilic? inferi?re , un gruppo arilico od un anello eterociclico, ciascuno di essi potendo essere sostituito o non sostituito ,j: R"1 rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchilic? inferiore, cicloal chilico od idrossialchilico, la funzione alcolica del grup po idrossialchilico essendo libera o protetta. Essi hanno un M ampio, spettro di attivit? antibatterica ed anche una attivi, t? di inibizione d?lia /fi-lattamasi .
D E S C R I Z I O N E
L'invenzione si riferisce a composti contenenti il jB-lattarae , a procedimenti per la loro preparazione ed a' composizioni che li contengono . .
L ? invenzione fornisce acidi penem-carbossilici di formula ge neral e (1)
in cui n ? 0 oppure 1 , R,,,r rappresenta un atomo di idrogeno, un alchile inferiore, un gruppo 2 , 2 , 2-tricloroe tile , benzile, p-nitrobenzile , p-metossibenzile , fenile, acetonile , p-nitro fenile o benzidrile , oppure un residuo di cui ? nota ,1'attivazione metabolica "in vivo"1?e che abbia favorevoli propriet? fai?acocinetiche , per esempio un gruppo acetossirne tile, pivaloilossimetile o ftalidile oppure, un -gruppo di formuli OCOOCpHc o .-CH-NHCOR""? in cui R""* ,? un alchile
avente da 1 a 5 atomi di carbonio oppure un gruppo arile;
Z rappresenta un atomo di idrogeno o alogeno, un gruppo oss_i drile, amino, carbamoilossi ,.mercapto o piridinio, oppure un gruppo di formula OR', OCOR ?, NHCOR? ed SR" in cui sia R* che R" rappresentano un alchile inferiore, un arile oppure un anello eterociclico ciascuno dei quali pu? essere sostitu?, to oppure non sostituito; ed R"? rappresenta un atomo di idro geno, un alchile inferiore, un alcossile inferiore, un ciclo alchile oppure un idrossialchile , preferibilmente un idrossial chile inferiore, la funzione alcoolica del gruppo idrossialchi^ le essendo libera o protetta, il gruppo protettore essendo preferibilmente un gruppo p-nitrobenzilossicarbonile oppure dimetil-t-butil-silile . Nella formula (1) il sostituente R"' pu? essere sia nella configurazione ?^che in quella ?, ma prefer? bilmente esso ? nella configurazione ?>.
Esempi di residui che R"" pu? rappresentare, poich? di essi ? nota l?attivazione metabolica "in vivo" ed hanno favorevoli propriet? farmacocinetiche, sono i gruppi acetossimetile , pivaloilossimetile e ftalidile ed i gruppi di formula
-CH-0C00CoH,- e -CH^NHCOR"" 'V
CH
R' , R" quando etero.cicli, sono preferibilmente un anello et? rociclico a 5 o 6 membri, per esempio un gruppo 5-metil-1 ,3 ,4-tiadiazol-2-ile , 1-metil-tetrazol-5-ile , 1,2 ,3~tri?zo1-5^i 1e yo pirazinile.
Esempi di significati di R,M sono metile, etile, metossi,
1-idrossietile e 1- (?-nitrob?nz??ossicarbonilo3Si )-etile .
Questi composti possiedono un ampio spettro di attivit? antibatterica come pure un 'attivit? /fi-latt?masi inibente .
Si deve osservare che la stereochimica dell'atomo Gt dei composti di cui si tratta, come pure quella di tutti gli intermedi per la loro preparazione ? la stessa che si ha nelle penicilline e cefalbsporine naturali.
Sono pure compresi nell'ambito dell'invenzione sali farraaceuti camente accettabili di acidi penem-car'bossilici di formula generale (1), come per esempio di sodio, potassio, btenzatina, procaina e sali simili formati di solito con penicilline e cefalosporine .
L'invenzione comprende anche procedimenti per la preparazio ne di composti di f?rmula generale (1), intermedi in questi procedimenti e composizioni farmaceuticamente accettabili contenenti questi composti in miscela con i soliti eccipien ti per uso orale e parenterale.
Il seguente diagramma illustra la preparazione di?composti di formula generale (1) secondo l'invenzione.
- Quando R"' ? idrogeno, i composti di formula generale (2) ven gono preparati a partire dall'acido (5R) 6r-aminpp^niciilani^ co, cio? il 6-APA, secondo il procedimento generale largamen te conosciuto (vedere Cignarella et al., Journal of Qrganic Chemistry, 2^7, 2668 ed Evrard et al., Nature, 201, 1124). Quando R"' ? alchile inferiore, cicloalchile oppure idrossi^ alchile, il gruppo R"' pu? essere introdotto secondo il pr? cedimento di Di Ninno et al., Journal of.Organic Chemistry 42 , 2960 (1977).
Quando R"' ? un alcossile inferiore, il gruppo R"' pu? esse re introdotto nella posizione 6 partendo dal 6-APA secondo il procedimento di Hauser et al. Helv Chim. Acta, 50, 1327 (1967) e Giddings et al. Tetrahedron Letters 11, 995 (1978). In alternativa i composti di formula generale (2) in cui R,n ? idrogeno possono essere trasformati nei composti di formu la generale (2) in cui R"' ? alchile inferiore, cicloalchile oppure ossidrile introducendo il sostituente nella posizione 6 facendo uso di una base forte, come illustrato negli esem pi seguenti.
I composti di formula (2) in cui R"* ? alchile inferiore, cicloalchile oppure idrossialchile possono essere preparati anche partendo da un opportuno estere dell'acido penicilla nico S-ossido, come illustrato negli esempi seguenti. La sostituzione della posizione 6 ? diretta stereospecificamente .verso i derivati 6 oc.
. L?estere, dell'acido penicillanico S-ossido (:2) (R rappresero .v ta un alchile) ed R"? ? come eopr? :definiW V^ii?;?'essere ri.scal . dato in un solvente inerte ,? come?per esempio vberizen?!;o tolue ? ne , di solito ad una;temperatura compresa? tra?.70?C?:e?;?40?G con un opportuno derivato acetilenico, di formula g?n?rale
X 'C=CY in cui X* rappresenta un gruppo di formula CH^Z ' nel quale Z1 ? idrogeno ? alog?no, ossidrile, amino , c?rbamoilossi oppure?.. un gruppo di f?rmula OR? , 0C0R 1, NHCOR? ed Y rappresenta Un atomo di idrogeno, un alchile inferiore o un gruppo ciano
pure un gruppo di formula COOR o CH0Z ' dov?-R.;e Z 'hanno i?' significati sopradescritti . X ?, quando divergo , pu? essere trasformato nel gruppo X , in cui X rappresenta un gruppo di formula CHgZ in cui Z ha il significato assegnatogli per mez
?zo delle .largamente note reazioni di sostituzione, un esempio delle quali vi?n? .dato 'nei-seguenti esempi*'
?Il composto (3) pu? essere isomerizzato per .mezzo di una ,.
'ifease in /(4) che pu? essere trasformato n?i composto finale (1) secondo due diverse vie;.
-Nel primo modo ,.(4) pu? essere ozonizzato ?selettivamente sul 'doppio legame isopropenile per dare (5 , t? ='1 che pu?.,essere ridotto a (5, n = 0) con opportuni agenti riducenti; co me per esempio fosforo, tribromuro oppure sodio ioduro in
ruro di acetile e successivamente idrolizza t.o>a- (6 , n ;= 0) . ?in blande. condizioni basiche oppure su .gel di silice./
La condensazione con un opportuno estere dell? acido gliossilico d? (7, n = 0), che pu? essere trasfprmato nel cloroder rivato (8,?*n = 0) per mezzo di un agente clorurante come per.' esempio cloruro di tionile e piridina, e quindi nel fosfora no (9, n = 0),
Inoltre lo stesso gruppo di reazioni viene pure effettuato a partire dall'inatteso (6, n = T)che ? stabile quando Y
non ? un forte gruppo elettronattrattore. Nel caso di (9, -n = 0), il composto pu? essere ozonizzato selettivamente come sale di fosfonio in condizioni acide per dare (TI), che viene cicliz zato a (1), semplicemente riscaldandolo in un solvente iner te, come per esempio toluene, ad una temperatura compresa
tra 50?C e 140?C.
Nel caso di (9, n = 1), il composto deve essere ridotto
a (10) e successivamente ozonizzato selettivamente a (11), che d? (1).
Nel secondo modo, il composto (4) pu? essere ridotto nelle solite condizioni a (12), che viene ozonizzato su entrambi i doppi legami per dare (13) e, dopo idrolisi., (14).
Seguendo lo stesso procedimento del modo precedente, la gliomi silazione di (14) d? (15), che pu? essere trasformato nel cloroderivato (16) e quindi nel fosforano (11), che ? un intermedio comune per entrambe le vie.
Quando R?? ? un idrossialchile si preferisce effettuare la se quenza di reazione con la funzione alcoolica protetta.
Composti di formula generale (1) in cui RV " ? idrogeno pos
sono essere ottenuti per idrolisi o idrogen?l?si dei cor-, rispondenti composti esterificati. .
Composti di formula:generale (1.) in cui n?=1 v?engono ,prepara. ti facilmente partendo da composti di formala generale,('1) in cui n=0 seguendo i ben noti procedimenti di ossidazione.
Si possono usare vantaggiosamente dei peracidi; sono prefe riti l'acido m-cloroperbenzoico e l'acido peracetico.
I numeri dei composti si riferiscono al diagramma di sinte
I procedimenti illustrati pi? sopra sono compresi nell'ambi to dell'invenzione.
Una serie di prove ? stata effettuata in vitro per confron tare le attivit? di (5R) acetossimetil-2-acetossirnetil-2--penem-3-carbossilato (Codice di laboratorio.FCE/20077/B40/34 1), (5R )ac?tossirnetil?2VTl-metil-1H-te.trazol-5-il)-tipmetil7-2--penem-3-carbossilato (composto A) e due composti di rifer?, mento. La tabella 1 sotto riporta i risultati delle pr?ve di cui sopra come MIC (concentrazione minima inibente!.
Una soluzione di 2,0 g di metilpenicilian?to". S-ossido e 2,8 ?
g di butindiolo diacetato in 40 mi di toluene viene .riscalda
ta a riflusso per 24 ore. Il comp?sto indicato nel titolo
pu? essere purificato per cromatografia su colonna di gel di
silice eluendo con diclorometano-etile acetato 96 :4.
Si ottengono 1,4 ,g di 46-viniltio-/- T,2-diacetossimetil7-1--/"M -metossicarbonil-2-metil-2-propenil7-azetidin-2-one-S--os.sido , - ' ?.
RMP (CDC13) : 2,03 <S(s, Cfij-C-), 2,15 e 2,20 ?(due s, 2 CH3C0),
2.88 6 (dd, Jgem = 14 Hz, Jvic cis = 4Hz , C-3-??),
3,38 6{dd, Jgem = 14 Hz, Jvic ferans = 2 Hz ,C-3-H6),
3,83 <S(s, CH30), ' ,v :
4.88 ? (d, Jvic fc 6 Hz, CH?-C=),
? 1
(H) :
4 ,Q2 ?(s allargato, CHo-0= ),J ? j|
>
4,93-5, 33 ? (m, -CH2 e N Ctf
eoo
5 .32 i${dd, Jvic = 4 e 2 Hz, G-4-H),
6,47 ? {t, Jvic i Hz, =(j-C(H2) )
H
ESEMPIO 2
4/8-Viniltio-/ 1,2-diacetossimetil/-1 -A 1-metossi carboni 1-2
-metil-1 -propenil7.-azetidin-2-one-S-ossido .
1,7 g di 4g-viniltio-/_1 ,2-diacetossimetil7-1 - 1-metossicarb?
nil-2-metil-2-propenil/-azetidin-2-one-S-ossido vengono sebi
ti in 80 mi di diclorometano ; si aggiungono 0,5 mi di trie
tilamina e la soluzione viene lasciata per? poche ore a temp?
ratura ambiente. Dopo evaporazione del solvente, il composto indicato nel titolo viene ottenuto puro con rese quantitative.
RMP (CDC13): 2.13 (9 H) e 2.32 (3H) ? (due s, 2 CH3C0 e 2 CH3--(?=), 2.92 6(dd, Jgem = 15 Hz, Jvic cis = 5 H-z,
C-3-?? ), 3.38 6(dd, Jgem = 15 Hz , Jvic trans = 2.5 Hz, C-3-HB ), 3.82 5( a, CH30), 4.88 6{d, Jvic = 6.5 Hz, CH2-C= ), 4.92 <$ (s, CH2-C=), 5.15 6(dd, Jvic=
(H)
5 e 2.5 Hz, C-4-H), 6.50 6(t, Jvic 6.5 Hz,=C-(H2) )
H ESEMPIO 3
4^-Viniltio-/ 1,2-diace tossirnetil/~1 -metossiossaloil^aze tidin-2--on e-S-ossido
2,0 g di 4?-viniltio-/ 1,2-diacetossimetil7^1-? 1-metossicarb? nil-2-metil- 1-propenilL7--azetidin-2-one-S^ossido , vengono sciol^ ti in 150 mi di diclorometan? e, dopo raffreddamento a -78?C, viene fatta gorgogliare una corrente di ozono. in ossigeno f^ no a comparsa di un colore leggermente blu. La soluzione viene portata a temperatura ambiente, sbattuta con una soluzione acquosa di Na2S20j- e seccata su Na^ O^. La fase organica ri sultante d?, dopo evaporazione del solvente sotto vuoto, 1,4 g del composto indicato nel titolo.
RMP (CPC13): 2.05 e 2.08 S(due s, 2 CH3C0), 3.03 ?{dd, Jgem-= 17 Hz, Jvie cis = 5.5 Hz, C-3-??? , 3.50 ?(dd, J gem - 17 Hz, Jvic trans = 3 Hz,. C-3-H ? >? .3 .90? ' ' (s, CH-0), 4.82 ?(d, Jvic = 6.5 Hz, CH0-C=), 4.90? ' ?J ^ (H )
(s, CH2-C=), 5.32 ?(dd, Jvic = 5.5 e 3 Hz , C-4-H), 6.47 J (t, Jvic = 6.5 Hz, =jj-C{H2).
IR.(CH2C12) : 1830 cm"1 ^riattarne C=0
1750 cm?^ esteri C=0
1715 cm-1 amide C=0
ESEMPIO 4
-Vinilticf-/ 1,2-diacetossimet?l/-1 -me tossiossaloil-azetidin--2-one .
Una soluzione di 1,4 g di 4/S -viniltio-/- 1,2-diacetossimetil7-1 -metossiossaloil-azetidin-2-one-S-ossido in 10 mi di dimeti_l formamide anidra viene raffreddata a -25?C e si aggiungono
0,9 mi di tribromuro di fosforo. Dopo 10 minuti la miscela
viene diluita con etile acetato e lavata due volte con una soluzione satura di NaHC03> Dopo essiccam?nto su Na2S0^ ed evaporazione del solvente, vengono ottenuti 0,9 g del corapo
sto indicato nel titolo.
RMP (CDC13): 2.07 <$(s, 2 CH3C0), 3.17 ^ (dd., Jgem = 19 Hz, Jvic trans' = 3.5 Hz, C-3-??), 3.65 ^(dd, Jgem = 19 Hz, Jvie cis = 5 Hz, C-3-Hd), 3.90 ? (s , CH30):-, A.736 (d, Jvic = 6.5 Hz , CH-C=), 4.88 ? s allargato ,
(H)
CH2-C^), 5.52 &(dd , Jvic = 5 e 3.5 Hz, C-4-H ), 6 .256 (t, Jvic - .5 Hz, =C-C(H2)
H
IR (CHC13) : 1815 cm ^-lattarne C=0
1745 cra?^ esteri C=0
1710 cm?- amid? C=0
ESEMPIO 5
4?-Vin ilti?-/ 1,2-diacetossimetil7-azetld?ri42r.bne i
1,5 g di 4y5-vinlltio-/ 1,2-diacetossimeti?/-1 -metossiossaloil--aze tidin-2-one vengono sciolti in 100 mi di metanolo e pochi
grammi di gel di silice vengono aggiunti sotto agitazione.
Dopo un'ora, si filtra via il gel di silice e la soluzione
metanolica viene evaporata per dare 0,8 g di*4/*-vin'iltio--7~1 ,2-diacetossim?til7-azetidin-2-one .
RMP (CDC13) :2.25 <5 (s, 2 CH3C0), 2.98 ?(dd,.Jgem = 15 Hz ,
Jvic trans - 2 Hz , C-3-H0) , 3.48 (dd , Jgem =
= 15 Hz, Jvic cis = 4.5 Hz, C?3?HcH.)? 4.78 <i (d,
Jyic = 7 Hz, CH2-C=), 4.87 C?2 -C=), 5-03
6 (dd, Jvic = 4.?H) e 2 Hz , C-4-H), 6.024(t, J
???'. - ' T': vie = 7 Hz ^.=C-C (H^ ) ), 7.13 i(s allargato, N-H).
H
IR (CHC13 ) : 1770 cm?1 ?>-lattarne C=0
1740 cm"^ esteri C=0.
ESEMPIO 6
4 /5-Viniltio-/~1,2~diacetossimeti]17-azetidin?-2-one-S-ossido .
0,800 g di 4/i-viniltio-/ 1,2-diacetossimetil7-1-mietossiossa
loil-azetidin-2-one-S-ossido vengono disciolti in 80 mi di
metanolo e pochi grammi di silice vengono aggiunti sotto agi. tazione.
Dopo un?ora il gel di silice viene filtrato via e dopo eva
porazione del solvente si ottengono 0,5 g di 4^-viniltio-
-/_ ?,2-diacetossimetil7-azetidin-2-one-S-ossido .
RMP (CDC13): 2.13 ? (s, 2 CH3C0), 3.0-3.3 ? (m, 2 protoni a C-3),
4.70 C-4-H), 4.88 ?(d, Jvic = 6 Hz, CH-C=),
(H)
4.93 ? (s, CH2-C=), 6.53 ? (t, Jvic = 6 Hz, =<J-C
H
(H2) ), .7.23 <$(s, NH).
IR {CHC13): 1790 crrT1 /5-lattame C=0
- 1
1745 cm esteri C=0
ESEMPIO 7
4y8-acetilglicoliltio-1 -acetossirnetilossiossaioil-azetid in-
-2-one.
A
t
u 0,8 g di 40-viniIti o-/*""?,2-diacetosa imeti1*7-1-7? 1-acetqssime tilos sicarbonil-2-raetil-1 -propenil7r-azetidin-2-one vengonofecioitl in 80 mi di diclorometano e raffreddati a -78?0, ed una corrente di ozono in ossigeno viene fatta gorgogliare fino a comparsa di un colore blu. La soluzione, dop?1sbattimento con una soluzione acquosa di Na2S20j-, viene essiccata,su JagSO^ per dare 0,45 g del composto indicato nel titolo.
RMP (CDC13) : 2.10 e 2.13 i (due s, 2 CH3C0), 3.20 5(dd, Jgero
= 17 Hz , Jvic trans = 3.5 Hz , C-3-H0), 3.77 ^ (dd , Jgem = 17 Hz, Jvic eis = 5.5 Hz , C^3-HA), 4.73? (s,-C0-CH2-0C0-) , 5.73 ?(dd, Jvic 5.5 e 3.5 Hz, C-4-H ), 5-87 ^(s, COO-CH2-OCO) .
ESEMPIO 8
4//6-acetilglicoliltio-azetidin-2-one .
0,6 g di 4^-acetilglicoliltio-1 -metossiossaloil-azetidin-2--one vengono sciolti in 100 mi di metanolo e pochi grammi di gel di silice vengono aggiunti sotto agitazione. Dopo un'ora il gel di silice viene filtrato yia e la soluzione risultan te d?, dopo evaporazione del solvente, 0,35 g del composto indicato nel titolo.
RMP (CDClj) : 2.20<f(s, CH 3C0) , 3.03 c?(dd, Jgem = 16 Hz, Jvic trans = 2.5 Hz, C-3-B?) , 3 .50 <? (dd , Jgem = 16 Hz , Jvic cis = 4.5 Hz , C-3-Hd, 4 .77 S (s , -CO-CH2-OCO- ) , 5.32 ? (dd, Jvic = 4.5 e 2 .5 Hz , C-4-H) , 6. 40 ci (s allargato, NH) .
ESEMPIO 9
4/5-viniltio-/"- 1 , 2-diacetossimetil/-1 -/ 1 -acetossimetilossicarbo nil-1 -idrossimetil7-azetidin-2-one .
0,7 g di acetossimetil-gliossilato (preparato di fresco per ozonolisi di diacetossimetil fumarato) vendono sciolti in 30 mi di benzene e la soluzione risultante viene fatta rifluire per 20 minuti attraverso un apparecchio Dean-Stark.
Dopo raffreddamento a 50?^60?C, si aggiungono 0,7 g di 4^-vinil^ tio-/~~ 1 ,2-diacetossimetil7-azetidin-2-one sciolti in 10 mi di benzene e la soluzione risultante viene fatta rifluire per 2 ore .
Il composto indicato nel titolo viene ottenuto con rese quasi quantitative e pu? essere usato come miscela grezza per il passaggio successivo. Un campione puro per scopi analitici viene ottenuto con TLC preparativa.
Un campione viene purificato per scopi analitici su TL,C preparativa1;, ma la miscela grezza pu? essere usata senza purificazione per il passaggio successivo.
RMP (CDC13 ): 2.14 ?{s, 3 CH3C0), 3.10 5(dd, Jgero = 15.5 Hz , J vie trans = 2 Hz , 0-3??), 3.55 S(dd, Jgem = 15.5 Hz, Jvic cis = 5 Hz, C-3-??) , 4.77<5(d, Jvic = 6.5 Hz, CH,-C= ), 4.836(s, CHo-0=) , 5.4-5-9 i (m,C-2(f?) 2
-4-H e -N-CHC1-C00- ) , 5.88 ?(s, -COO-CH2-OCO- ), 6.13 &(t, Jvic = 6.5 Hz, =<j:-C(H2)
H ?
ESEMPIO 11
4^-viniltio-/~1 ,2-diacetossimetil7-1 -f~1-acetossimetilos sicarbonil-1 -trif enilfosf crani lideneraetil7-azetidin-2-one .
Una soluzione di 0,430 g di 4yS-viniltio-/~1 ,2-diacetossimetil7--1-/~1 -acetossimetilossicarbonil-1 -clorome til7-azetidin-2-one , in 5 mi di tetraidrofurano e 5 mi di diossano contenenti 0,520 g di trifenilfosf ina e 0,08 mi di piridina viene lasciata in agitazione per una notte a 50^0. Il fosforano risultante vie ne purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con diclorometano-etile acetato 70:30; si ottengono
0,400 g del.composto indicato nel titol?.
RMP ;{CDC?-f: 2.05 S(s, 3 CH_C0), 4.70 & (?, Jv?e = 6.5-Hz ,
CH2-<j?=),;4.73 ? (S, CH2-C=)
-0C0^) , 5.90 ? (t, Jvic = 6.5:Hz, =C-C(H0) )
7.1-8.0 0{m, 3C,Hc).
ESEMPIO 12
4 yS -acetilglicoliltio-1 -/ 1-acetossimetilossicarbonil-1 -tri fenilf osforanilidenemetil7-aze tidin-2-one .
0C0CH.
OCOCH!
CO'OCH2OCOCH3 OQCH-OCOCH.
0,7 g di -viniltio-7 1,2-diace tossirnetil7-1-,/ 1-acetossimetilos sicarbonil-1 -tri fenilf osforanilideneme til7-az.etidin-2-one vengo no disciolti in 40 mi di diclorometano e , dopo raffreddamento a -20?C, vengono aggiunti 50 mi di una soluzione al 10% di aci. do trifluoroacetico in diclorometano. Dopo pochi minuti, si fa gorgogliare una corrente di ozono in ossigeno a -20?C fino a comparsa di un colore leggermente blu. A questo punto, la reazione viene fermata e vengono aggiunte poche gocce di tri. metilfosf ito. La soluzione organica viene lavata con una solu zione acquosa satura di NaHCO^ e seccata su Na^ O^ per dare 0,550 g del composto indicato nel titolo.
RMP (CDC13 ) : 2.10 e 2.15 ? (due d, 2 CH3C0), 4.72 6(s, -CO-CHg--0C0-), 5-64 S (s , -GOO-CH2-OCO) , 7.1-8.o S(m,
3 C6H51?
ESEMPIO 13
(5R )-acetossime til-2-a cetoss imetil -2-penem-3-rcar bossilato .
0,7 di 4*-acetilglicolil tio- 1-/ 1-acetossimetilossicarbonil--1 -trifenilfosf oranilidenernetil7-azetidin-2-one vengono sciol ti in 30 mi di toluene anidro e fatti rifluire per 2 ore.
La miscela di reazione formata dal composto indicato nel ti tolo ed ossido di trifenilfosfina , viene purificata con una breve cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con diclorometano-etile acetato 97:3, per dare 0,250 g di acetos sime til-2 -acetossirnetil-2-penem-3-car bossilato .
RMP (CDC13): 2.11 e 2.13 ? (due s, 2 CH3C0), 3.49 S (dd, Jgem = = 16.5 Hz , Jvic trans = 2 Hz, C-6-Hf?), 3.86 ?(dd, J gem = 165 Hz, Jvic cis = 3.8 Hz, C-6-HoO , 5.12 e .i,5J45:?bCdiie .d , Jgem = 15.5 Hz, =C-CH2), 5.68 <?{dd, Jvic = 3.8 e 2 Hz, C-5-H), 5.87 <J(s, -C00-CH2-0C0- ) IR (CHC13): 1800 cm-1 -lattarne C=0
1750-1725 cm-1 esteri G=0.
U.V. (EtOH): /K max 325 nm.
MS *: m/c 315.04108 (M+) calcolato.per C^ 2^13^ ^7S
315 .04127.
ESEMPIO 14
? -viniltio- (1,2-diacetossimetil )-1-(1-p.hitrobensilossicarbp , nil-1 -idrossimetil )-azetidiri-2-one. - ?
Il composto indicato nel titolo viene ottenuto seguendo lo
stesso procedimento dell'esempio (9), usando p-nitrobenzil gliossilato preparato di fresco per ozonolisi di p.-nitrobenzil^ fumarato.
Resa Quantitativa.
RMP. (CDC13) ^ : 2.1 (s, 6 H); 2.8-3.7 (m,.2 H); 4.7-4.9 (m, 5 H)
5.1-5. 6 (m, 2 H); 5.2 (m, 1 H); 6.1 (m, 1 H);
7.5-8.3 (m, 4 H).
ESEMPIO 15
4^-Viniltio- (1,2-diacetossimetil }-(1-p-nitrobenzilossicarbonil-1 -clorometil )-azetidin-2-one.
Il composto? indicato nel titolo viene ottenuto seguendo il procedimento mostrato nell'esempio (10).
RMP (CDC13) ^ :2.1 (s, 6 H); 2.8-3.7 (m, 2 H ); A.7-4 .9 (m,
4 H ); 5.2-5.4 (m, 1 H); 5.4 (m, 2 H); 6.1-6.3'
(m, 2 H); 7.5-8.4 (m, 4 H),
ESEMPIO 16
4f>-Viniltio- (1,2-diace tossirnetil )-1- (1-p-nitrobenzilossicar'bo nil-1 -trifenilfosforanilidenemetil )-azetidin-2-one .
Il composto indicato nel titolo viene ottenuto seguendo il pr? cedimento dell'esempio (11).
ESEMPIO 17
4ft-acetilglicoliltio-1 -(1-p-nitrobenzilossicarbonil-1 -trifenil_ fosf oranilidenemetil )-azetidin-2-one .
Il composto indicato nel titolo viene ottenuto seguendo il procedimento dell'esempio (12).
ESEMPIO 18
5R )-p-nitr*bbenzil-2-aCe tossirnetil-2 -penem -3-ca.rb.pssila to. .
Il composto indicato nel titolo viene ottenuto., seguendo il procfi'f?i..
RMP (CPCl-) ?
5.50 (1 H
87? (C 1.2 CHC10 )
I.R. (CHC1-): 1800 (?-lattame ), 1750 e 1720 cm
U.V. (EtOH) : 265 (? 11000) e 322 {? 7000) nm
122? -123?C
ESEMPIO 19
Acido (5R)-2-acetossirne! il-2-penem-^-carbossilico
200 mg di (5'R)-p-nitrobenziI~2-acetossimetil-2:-penemT3-carbos silato preparati come descritto nell'esempio 18 vengono sciol
ti in ,?2 mi di etile acetato: si aggiungono 8 mi di una solu
zione 0,2 M di NaHCO^ e 400 mg di Pd/C al 10% e la miscela bl fa^siea risultante viene tenuta sotto sbattimento in atmosfera
di idrogeno per. 60' . Dopo filtrazione del catalizzatore, la
fase acquosa viene acidificata con 20 mi disoluzione acquosa
al 5% di acido citrico ed estratta tre volte con cloruro di metilene. Gli strati organici vengono essiccati su Na^SO^ ed evaporati per dare 60 mg del composto indicato nel titolo.
I.R. (CHC13) : 1790 (/?-lattarne-) 1735 e 1700 era
U.V. (EtOH): 300 nm.
ESEMPIO 20
(1-idrossimetil )-viniltio-1 -/ 1-metossicarbonil- -metil--2-propenil/~azetidin -2-one-S-ossido .
4 g di estere metilico dell?acido penicillanico S-ossido vengo
no sciolti in 15 mi di toluene e fatti rifluire con 15 mi di
alcol propargilico per 8 ore. Dopo evaporazione sotto vuoto ?
il residuo viene purificato con una breve cromatografia su co
lonna di gel di silice, eluendo con diclorometano-etile ace
tato. 1:1.
Si ottengono 2.8 g del composto indicato .nel?
, .RMP (CDC13) ?i 1.96 (bs, 3 H, C-CH3 ); 2;91 e;3..35 tdd'? 2 H ),
J .= 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH^ CH-S');>'3.78 Cs ,
H, COOCH3 ); 4.36 (bs, 2?3H ,;CHgOH); 4.90-5.25
(m, 3 H, CH-C00CH3 C-?=CH2?);'?'.35 (m, 1 H, \
GH?TCH-S); 5.88 {S, 2 H,,CHf,=C-S). ; / ?? ? ESEMPIO 21
4^- (1-idrossimetil )-vinilti?-1 -/ i-metossicarbonil-2-metil--1-propenil7-azetidin-2-one-S-ossido .
3,0 g di 4?- (1-idrossimetil )-viniltio-1 -/~ l-metpsslcarbonil--2-me til^ -propenilT-azetidin-P-one-S-ossido vengono sciolti
in 100 mi di dicloro?netano e lasciati a temperatura ambiente ?
per alcune ore. Dopo evaporazione del solvente, il residuo
? formato dal composto puro indicato nel titolo.
La resa ? quantitativa.
RMP (CDC13) : ?.CB (s, 3 H, =-(? ); 2.18 (s, 3 H, =-?? );
2.7-3. 6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz , 16 Hz , C0-CH2-CH-S );
3.78 (s, 3 H, C00CH3); 4.35 (s, 2 H, CHgOH); 5-32
(m, 1 H, CH-S); 5.90 (s allargato, 2 H, =CH2 ).
ESEMPIO 22.
4^-(1-bromiimetil )-viniItio-1.- ?1-metossicarbonil-2-metil-1 -propenil/-azetidin-2-one .
1,8 g di 4,8-(1-idrossimetil )-viniltio~1 -A 1-metossicarbonil--2-metil-1 -propenil7~azetidin-2-one-S-ossido vengono sciolti in 40 mi di dimetilf ormamide e raffreddati a -20?C; 0,7 mi
di piridin? e 3^0 mi di PBr^ vengono aggiunti e la miscela vie ne lasciata per 15 minuti sotto agitazione. Si aggiunge eti
le acetato e lo strato organico viene sbattuto con una solu
zione satura di NaHCO^ , lavato con acqua e poi essiccato su Na2S0^ dando, dopo evaporazione del solvente, 1,6 g del com
posto indicato nel titolo.
RMP (CDC13) 6 : 2.04 (s, 3 H, =^ ?3); 2.24 (S, H, :"CH3>:
3.24 (dd, J = 2.8, 5, 16 Hz, 2 H, C_CH2-CH)
3.75 (s, 3 H, OCH3); 4.02 [s, 2 H, CH^Br );
5.24 (s allargato, 1 H, =CH ); 5.37 (dd, J = 2.8 Hz, 1 H, CH2-CH-S); 5-60 (s allargato, 1 H, CH) ESEMPIO 23
4^-/ 1- (1-metil-1 -H-tetrazol-5-il-tiometil7-viniltio-7 1-me tossicarbonil-2-metil- 1-propenil7-azetidin-2-one .
N- N
0 1, 4 g di 4j&^(1-bromoraetil)-viniltio- \i?? T-irietassicarbonil-S-fi -metil-1 -propeni2L7-azetidin-2-one vengono?sci?lti in 25 mi;.???
di tetraidrofurano e raffreddati a 0?C. ?
0,8 g di T-metil-5-tiol-tetrazolo sale sodico vengono aggiiin.
ti e la miscela ? lasciata in agitazione per tre ore a tempera tura ambiente. Dopo filtrazione del materiale insolubile, si diluisce la miscela con etile acetato, si lava con acqua, si essicca su Na2S0^ e si evapora. Il residuo ? costituito da
2,0 g del composto puro indicato nel titolo.
< 1 l
R.M.P. (CDC13) ? : 2 :00 (s, 3 H, =C-CH3); 2.22 (s, 3 H, =C-CH3);
2.70-3.80 (m, 2 H, J = 2 Hz, 5 Hz , 15 Hz, C0--CH2CH-S); 3.72 (s, 3 H, C00CH3); 3.95 (s,
3 H, N-CH3); A.10 (s, 2 H, CH2-S); 5.18 (s
l i
allargato, 1 H, S-C=CH); 5.36 (m, 1 H, CH2~
i *
-CH-S); 5.57 (s allargato, 1 H, S-C=C-H).
ESEMPIO 24
4/S-(1-metil-1 -H-tetrazol-5-il )tioacetiltio-1 -metossiossaloilazetidin-2-one .
1.8.g di A/3-/ 1- (1-metil-1-H-tetrazOl-5-il)-tiometil/--vinilti'o-1 -/?1 -metossicarbonil-2-me til- 1-propenil7-azetidin-2-one vengono sciolti in 200 mi di diclorometano e raffredda ti a -78?C. Si fa gorgogliare attraverso la soluzione una corrente di ozono in ossigeno fino a comparsa di un colore blu .
Si aggiungono poche gocce di P(0CH)3, la miscela viene porta ta a temperatura ambiente ed evaporata per dare 1,3 g del composto indicato nel titolo.
RMP (CDC13) <5 : 2.9-3.7 (m, 2 H, CDCH2CH S); 3.85 (s, 3 H,
C00CH3); 3.98 (s, 3 H, N-CH3); A.35 (s , 2 H, CH2S); 5.75 (m, 1 H, CHgCH S).
ESEMPIO 25
meti1-1 -H-tetrazol-5-il )-tioacetiltio-azetidin-2-one
1,2 g di A^S-(1-metil-1-H-tetrazol-5-il )-tioacetiltio-1 -raetos siossaloil-azetidin-2-one vengono sciolti in una miscela 1:1 di etile acetato/metanolo e vangono aggiunti alcuni grammi di gel di silice sotto una vigorosa agitazione. Dopo un?ora il materiale insolubile viene filtrato via e la soluzione evaporata sotto vuoto. Il composto indicato nel titolo crista_l lizza da metanolo-etere etilico: si ottengono 0,6 g.
ESEMPIO
4 y5? ( 1 -metil-1 -H-tetrazol-5-il ) -tioacetiltio- 1 - ( 1 -a ce tossi metilossicarbonil- 1 -idrossimetil ) -azetidin-2-orie .
N N
2 3
1 ,5 g di ( 1 -metil-1 -H-tetrazol-5-il ) -tioacetiltio-azetidin--2-one vengono fatti rifluire in 50 mi di benzene con 1 ,2
g di acetossimetilgliossilato (preparato di fresco per ozono
lisi di diacetossimetilfumarato ) . La reazione viene completa
ta in 3 ore. L'olio grezzo ottenuto dopo evaporazione del
solvente pu? essere usato per il passaggio successivo senza
ulteriore purificazione.
Un campione viene purificato per TLC per l'analisi spettroscopica .
RMP (CDCl3) <i 2.05 (s, 3 H) ; 2. 7-3. 8 (m, 2 H) ; 3.95 (s, 3 H) ;
4.30 (s, 2 H) ; 5.40 (s, 1 H) ; 5.50 {m, 1 H) ;
5.80 (s, 2 H) .
ESEMPIO 27
4^5? ( 1 -metil-1 -H-tetrazol-5-il)-tioacetiltio-1-(1 -acetossimetilos sicarbonil-1 -clorometil ) -azetidin-2-one .
L?olio ottenuto dal precedente campione costituito da A --(1^metil-f-H-tetrazol-5-il )-tioacetiltio-1 - (l^acetossime tilossicarbonil- 1-idrossimetil )-azetidin-2-one grezzo, vie ne sciolto in tetraidrofurano anidro (20 mi) e trattato a 0?C con quantit? equimolari di piridina e cloruro di tioni le fino a scomparsa di tutto il materiale di partenza.
Dopo filtrazione del materiale insolubile, il filtrato viene usato immediatamente per il passaggio successivo.
ESEMPIO 28
(1imetil-1 -H-tetrazol-5-il)-tioacetiltio-1-(1 -ace tossii metilossicarbonil-1 -trifenilfosforanilidenemetil )-azetidin--2 -one .
Alla soluzione contenente il 1-metil-1 -H-tetrazol-5-il)--tioacetiltio-1-( 1-ace tossirnetilossicar boni 1-1-clorometil )-azet idin-2-one grezzo si aggiungono 800 mg di trifenilfosfi na e0,4 mi di piridina e la miscela risultante viene risca_l data a 60?-70?C per alcune ore. Il fosforano viene purificato su gel di silice eluendo con diclorometano-etile aceta to (1:1).
ESEMPIO 29
(5R)-acet?ssim?til-2-/ (1-m?til-1-H-tetra.zol-5-il)-tiometil/--2-penem-3-carbossilato .
N- N
COOCHoOCOcS
COOCH-OCOCH
0,500 g di 4/fi-(1-metil-1-H~tetrazol-5-il)-tioacetiltio-1--(1-acet?ssimetilossicarbonil-1-trifenilfosforanilidenemetil) --azetidin-2-one vengono sciolti in 30 ni di tolu?ra?:. e riscalda ti a 100?C per due ore. Il composto indicato nel titolo viene purificato dal PPh^O con una breve cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con diclorometano-etile acetato (8:2).
RMP (CDC13)cS: 2.15 (s, 3 H, C0CH3); 3.30-4.03 (m, J = 4 Hz,
2 Hz, -CH2-(6); 3.97 (s, 3 H, -NCH3); 4.56
(d, J = 14 Hz, 1 H, HCH-S); 4.84 {s, J = 14 Hz,
1 H, HCH-S), 5.65 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, ?-5<?);
5.88 (s, 2 H, COOCH^O).
ESEMPIO 30
Acido (5??)-2-(1-metil-1-H-tetrazol-5-il) -tiometil-2-penem-3--carbossilico .
Il composto indicato nel titolo viene ottenuto seguendo
il procedimento descritto nell?esempio 19. IE1 (5R)-p-nitro benzil-2- (1-metil- 1-H-tetrazol-5-il )-tioinetil-2-penem-3--carbossilato viene ottenuto con un procedimento simile a quel^ lo descritto negli esempi precedenti.
I.R. (CHC13): 1800 (jS-lattame), 1750 e 1720.
ESEMPIO 31
60(-{1'-idrossietil )-penicillinato di metile -S-ossido.
Una soluzione di metilpenicillinato S-ossido (2.3 g) in 50 mi di tetraidrofurano.anidro viene raffreddata a -78?C.
Si aggiunge litio diisopropilamide (preparata di fresco da
5 mi di diisopropilamina e 20 mi di una soluzione 1,6M di butillitio di esano) sciolta in tetraidrofurano anidro e la miscela viene lasciata a -78?C per 10 minuti. Successivamen te si aggiungono 5 mi di acetaldeide e si lascia in agitazio ne per 15 minuti. La reazione viene poi fermata con una so luzione acquosa satura di NH^Cl, estratta con acetato d?etile, lavata due volte cori acqua e seccata su Na^SO^. Dopo evapo razione del solvente il residuo viene brevemente purificato
per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con diclorometano-etile acetato (1:1). Si ottengono .1,5 g. Il
composto indicato nel titolo consiste di una miscela 2:3 di
?pimeri al carbonio ossidrilato basandosi sulla RMP, poich?
il nuovo legame Cg-Cg si trova solamente nella posizione
a causa della stereospecificit? della'reazione nelle condi^.
zioni impiegate.
RMP (CDClg) S: 1.27 (s, 3 H, ol-CHg); 1.40 (d, 3 H, ? = 5.7
Hz , CHg-CHOH) maggiore isomero;'?1i48ri{d, 3 H, J =
= 5.7 Hz, CHg-CHOH) minore isomero; 1.70 (s, 3 H,
?-CHg); 3.4-3.8 (m, 1 H, H-6); 3.80 (s, 3 H,
COOCHg); 4.1-4.7 (m, 1 H, CHOH); 4.50 (s, 1 H,
H-3); 4.98 (d, J = 1.9 Hz, 1 H, H-5) minore isomero;
5.05 (d, J = 1.9 Hz, 1 H, H-5) maggiore isomero.
ESEMPIO 32
6- (1-idrossietil)-3-penicillanato di metile
k t?d una soluzione di 2,2 g di penicillanato di metile in 30 mi
di tetraidrofurano anidro, si aggiunge a -78?C e sotto azoto
un leggero eccesso di litio diisopropilamide. Si gocciola un
eccesso di acetaldeide e la miscela viene agitata per 5 mi nuti. La r?azione viene poi ferm?ta con una traccia di acido acetico; la miscela viene versata in acqua ed estratta con di clorometano. Gli strati organici vengono seccati su sodio sol^ fato anidro ed evaporati sotto vuoto per dare 0,8 g del compo sto indicato nel titolo.
ESEMPIO 33
6-{1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil )-3-penicillana to di metile
1,2 g di 6-(1-idrossietil)-3-penicillanato di metile, vengono sciolti in 40 mi di tetraidrofurano, raffreddati a -78?C e trattati con un equivalente di litio butile. Vengono aggiunti alla miscela 1,2 equivalenti di jD-nitrobenzilossicarbonil-clo ruro. Dopo 30* a -78?C, la miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per 60 minuti, versata in acqua ed estrajt ta con diclorometano. 1,4 g del composto indicato nel titolo vengono ottenuti dopo essiccamento su sodio solfato anidro ed evaporazione del solvente.
ESEMPIO 34
6-( 1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil )-3-penicillanato di me tile-S-ossido
1,8 g di 6-/ 1-p-nltrobenzilossicarbonilossietil^-S-penicilla
nato di metile, vengono sciolti in 50 mi di diclorometano e
trattati a 0?C con 1,5 equivalenti di acido ro-cloroperbenz?_i
co .
La fase organica viene sbattuta con una soluzione satura di bi carbonato di sodio, estratta, seccata su solfato di sodio
anidro ed evaporata: vengono ottenuti 1,4 g del solfossido
atteso.
ESEMPIO 35
-viniltio-/ 1,2-diacetossimetil7-3-/ 1-p-nitrobenzilossicar f I bonilossie ti_l7-1-/ 1-metossicarbonil-2-metil-2-propenil7-azetidin--2-one-S-ossido .
Una soluzione di 2,0 g di 6-(1-p-nitrobenzilossicarbonilossi^
etil/-3-peni cillanato di metile-S-ossido e 2,4 di butindiolo
diacetato in 50 mi di toluene viene fatta rifluire per 24 ore
Il composto formato viene poi purificato per cromatografia su
colonna di gel d? silice eluendo con diclorome tano :etile
acetato 9 ? in volume. Viene ottenuto 1,1 g del composto
indicato nel titolo. ^ ESEMPIO 36
AyS-viniltio-/~1 ,Pidiacetossimetil^Z-S- (1-p-^nitrobenzilossi. carbonilossietil)-1-( 1-metossicarbonil-2-metil-1 -propenil )?
-aze tidin-2-one-S -ossido
1.3 g di 4/^-viniltio-/ 1,2?-diacetossimetil7~3-/~1-p-nitrobenzi. lossicarbonilossietil7-1 -/?metossicarbonil-2~metil*-2-propenil7--azetidin-2-one-S-ossido vengono sciolti in 80 mi di dicloro metano. Si aggiungono 0,3 mi di trietilamina e la miscela
viene lasciata a temperatura ambiente per 2 ore. Il composto indicato nel titolo viene ottenuto in forma pura con resa quan titativa evaporando il solvente.
ESEMPIO 37
4yS-viniltio-/~1 ,2-dia cetossirneti 17-3- (1-p-nitrobenziloss_i carbonilossietil)-1 -metossiossalil-azetidin-2-one-S-ossido
Una soluzione di 1,1 g di 4^-viniltio-/~ ?,2-diace.tossimetil.7-i -3-/~1 -p-?i tro-benzi.lossicarbonilossie til/-1-/r~nietossicarbo nil-2-metil-1 -propenil/-azetidin-2-rone-S-ossido in 100 mi.
di diclorome tano viene raffreddata a -78?C.Si fa poi gorgohli?re ozono in ossigeno attraverso la soluzione fino a comparsa di un colore blu. La soluzione viene sbattuta con
una soluzione acquosa di Na2S20^ e seccata su Na2S0. 0.5 g
del composto indicato nel titolo vengono ottenuti dopo eva porazione del solvente.
ESEMPIO 38
4?-???? t io-/ 1,2-diacetossimeti_l/-3- (1-p-nitrobenzilossi. carbonilossietil )-1-metossiossalil-azetidin-2-one
Una soluzione di 0,8 g di 4^-viniltio-/- 1,2-diacetossime til/--3-/ 1-p-nitrobenzilossicarbonilossieti]V-1 -me tossi ossaloil--azetidin-2-one in 15 mi di dimetilformamide anidra viene raffreddata a -20?C e si aggiungono 0,6 mi di fosforo tri^ bromuro. La miscela di reazione viene diluita con acetato d'etile dopo 10 minuti e lavata due volte con una soluzione
di NaHC03.
La fase organica viene essiccata su NagSO^ ed il solvente
viene quindi, evaporato dando 0 ,4 g del composto ridotto ?
ESEMPIO 39"
4/fi-viniltio-/~1 , 2 -d ia ce t ossiine ^^7-3 -( 1 -p-nitrobenzilossl? carbonilossietil ) -azetidin-2-qne
? , 2 g di 4/S-viniltio-/? 1 , 2 -dia ce tossirne t il/-3 -/_ 1? p-nitroben zilossicarbonilossietin^-l -metossiossaloil-azetidin-2-one
vengono sciolti in m?tanolo e 2 g di gel di silice vengono aggiunti alla soluzione . Dopo 60 minuti il materiale inso
lubile viene filtrato e la fase organica viene evaporata :
una breve cromatografia su colonna fornisce 0 , 4 g del corapo
sto indicato nel titolo .
ESEMPIO 40
4^-viniltio-/ 1 , 2-diacetossimeti]17-3- ( 1 -p-nitrobenzilossicarbo nilossietil ) -1 - (ace tossirne tilossicarbonil-1 -idrossimetill -azetidin-2-one
0 , 6 g di 4/3-viniltio-_/ 1 , 2~diacetossimeti_l7-3-/^ 1 -p-nitro benzilossicarbonilossietil7-azetidin-2-one sciolti in 30
mi di benzene, e 0,6 g di acetossimetilgliossilato (prepa
rato di fresco per ozonolisi di diacetossi-metil-fumarato ), vengono fatti rifluire insieme. La reazione viene completa
ta dopo due ore. Il prod?tto di condensazione pu? essere
usato per lo stadio successivo senza ulteriore purificazio
ne.
ESEMPIO 41
4/S-viniltio-/-1,2-diacetossimetil/-3- (1-p-nitrobenzilossi carbonilossietil )-1- (1-acetossimetilossicarbonil-1 -clorometil ) -azetidin-2-one
0,5 g di 4,$-viniltio-/?1,2 diacetossimetil7-3-/f~1-p-nitr? benzilossicarbonilossietil/7-1 -V-1-acetossimetilossicarbonil--1-idrossime til7-azetidin-2-one vengono sciolti in 12 mi di tetraidrofurano anidro e raffreddati a 0?C.
1,1 equivalenti di piridina ed 1,1 equivalenti di cloruro
di tienile vengono aggiunti e la miscela viene lasciata in agitazione per 10 minuti. Il materiale insolubile viene
filtrato ed il solvente ? evaporato a temperatura ambiente n
per dare il composto indicato nel titolo con resa quasi quantitativa. Il prodotto pu? essere usato senza ulteriore purificazione per lo stadio successivo.
ESEMPIO 42
4/&- ????????-/ 1 , 2-diacetossim?til7-3-( 1 -p.-nitrobenzilossica rbonilossietil ) -1 - (acetossimetilossicarbonil-1 -trifenilf osfo
\ -ranilidenemetil ) -azetidin-2-one
Una soluzione di 0 , 760 g di ?fi -vini 11 1 o - ?'? y 2 -d iacetoss ime t i 1/ ?
-3-/ 1 -p~nitrobenzilossicarbonilossietil7-1 -f~ T-ace tossirne tilossicarbonil-1 -idrossimetil7-aze tidin-2-on? irl 10 mi di ;
te traidrofurano e 10 mi di diossano viene agitata per una
notte a 50?C con 2 equivalenti di trifenil fosfina ed 1 , 1 equi, valenti di piridina .
Il fosforano viene purificato per cromatografia su colonna
di gel di silice , eluendo con diclorometano : etile acetato
70 : 30 in volume * Vengono ottenuti.! 0 , 480 g del composto indicato nel titolo .
ESEMPIO 43
4 ^-acetilglicoliltio-3- ( 1 -p-nltrobenzilossicarbonilossietll ) -- 1 - ( 1 -ace tossirne tilossicarbonil-1 *-trif eriilf osf oranilideneme :
til ) -azetidin-2-one .
2
0,45 di 4^-viniltio -7 1,2-diacetossimetil7-3-/ l-^p-nitrobeniL zi lossicanboniloss iet ?1/-1-/pace tossirnetilossica.rbpnil-1?
-trif enxlf osforanilidenemetil7-aze tidin-2-^one vengono sciol
ti in 50 mi di diqlorometano e raffreddati a -20?C.
Si aggiungono 30 mi di acido trifluoroacetico sciolti in
diclorome tano . Dopo alcuni minuti si fa gorgogliare ozono
in ossigeno attraverso la soluzione fino a comparsa di un?
colore leggermente blu. La reazione viene fermata e vengo
no aggiunte alcune gocce di trimetilfosf i to . La fase orga
nica viene lavata con una soluzione satura di NaHCO^ e sec
cata su Na^SO^ : si ottengono 0,260 g del composto indicato
nel titolo.
ESEMPIO 44
4/S-viniltio-/^ 1,2-diacetossimetil7-3- (1-p- nitrobenzilossicar bonilossietil )-1-(metossi carboni 1-2 -metil 1-propenil )-azetidin-2-one
1 ,5 g di 4/?-viniltio-/?1,2-diacetossimetil.7-3- 1-p-nitrobenzi^ lossicarbonilossietil7-1 ~/~ 1-metossicarbonil-2 metil-1-pro
penil/-aze tidin-2?one-S-ossido vengono sciolti in 10 mi
di dimetilf ormamide anidra, e raffreddati a -20 C.
Si aggiungono 0,8 mi di tribromuro di fosforo la miscela
viene agitata per 10 minuti . Essa viene poi diluita con
etile acetato e lavata due volte con una soluzione satura
di NaHCO^ .
Lo strato organico viene essiccato su Na^SO^ e dopo evapo razione del solvente si ottengono 1 , 1 g, del composto indi^
cato nel titolo .
ESEMPIO 45
AjS-acetilglicoliltio-3- ( 1 -p-ni trobenzilossicarbonilossietil
-1 -me tossiossalil-aze tidin-2-one
OCO PNB
1 , 4 g di 4^-viniltio-,/- 1 , 2-diace tossimetil7-'3~/??-p-nitrpbenzl lossicarbonilossietil7-1 metossicarbonil-2-metil- 1 -prop?^
nil7-azetidin-2-one sciolti in 120 mi di diclorometano ven
gono raffreddati a -78?C . Si fa gorgogliare ozono in ossi^
geno attraverso la soluzione fino a comparsa di un colore
blu . La soluzione viene sbattuta con una soluzione acquosa
di Na2S20^ e seccata su NagSO^ .
Per evaporazione del solvente si ottengono 0 , 8 g del compo
sto indicato nel titolo .
ESEMPIO 46
4/^-acetilglicoliltio-3- ( 1 -p-nitrobenzilossicarbonilossietil -azetidin-2-one
Si sciolgono in 50 mi di metanolo 0,800 g di 4P-acetilgllca .
liltio-3-/~1 -p-nitrobenzilossicarbonilossietil.7- 1-metossiossa
lil-azetidin-2-one e si aggiungono alcuni grammi di gel di
silice. La miscela viene las ciata a temperatura ambiente per
60* e quindi il materiale insolubile viene filtrato.
Il filtrato, dopoch? il solvente ? stato allontanato per
evaporazione, d? 0,300 g del composto indicato nel titolo.
ESEMPIO 47
4^ acetilglicoliltio-3-(1-p-ni trobenzilossicarbonilossietil )--1-(1-acetossimetilossicarbonil- 1-idrossimetil )-azetidin-2-^one
0,5 g di ^ -acetilglicoliltio-3-/ 1-p-nitrobenzilossicarboni_ lossietil/-1 -/ 1-acetossimetilossicarboni1-1-idross imeti_l/-2-one
-azetidin/e 0,5 g di acetossimetilgliossilato in 30 mi di
benzene vengono fatti rifluire fino a reazione completa (due
ore) . Il composto indicato nel titolo viene ottenuto e pu? es sere usato per lo stadio successivo senza ulteriore purifica zione.
ESEMPIO 48
acetilglicoliltio-3-( 1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil )--1-01 -acetossirnetjlossicarbonil-1-clorometil )-azetidin-2-one -
Si sciolgono 0,35 g di 4yS-acetilglicoliltio-3-/^ 1-p-nitroben zilossicarbonilossietil/-1 -/ 1-acetossimetilossicarboni1- 1--idrossime til/-azetidin-2-one in 10 mi di tetraidrofurano anidro a 0?C.
Si aggiungono 1,1 equivalenti di piridina ed 1,1 equivalenti di cloruro di tionile e la miscela Viene agitata per 10 minuti. Il precipitato viene filtrato ed il filtrato, dopo evaporazio rie del solvente, d? il composto indicato nel titolo con resa quantitativa. Il prodotto grezzo viene.usato?come tale per il passaggio successivo.
ESEMPIO 49
4yfl-acetilglicoliltio-3-(1-p-nitrobenzilosslcarbonilossietil )--1- (1-acetossimetilossicarbonil- 1-trifenllfosforanilideneme til)-azetidin42-one .
0,400 g di 4/6-acetilglicoliltio-3-/ 1-p-nitrobenzilossicarbo^ nilossietil7-1 -/ 1-acetossimetilossicarbonil- 1-ci?cometil/--aze tidin-2-one vengono sciolti in 20 mi di una miscela 1:1'in
volume di tetraidrofurano e diossano; si aggiungono 2 equi,
valenti di trifenilfosfina ed 1,1 equivalenti di piridina e
la miscela viene agitata per una notte a 50?C. Viene ottenuto
il composto indicato nel titolo e viene purificato per croma
tografia su colonna di gel di silice, eluendo con diclorome
tano retile acetato 70:30 in volume. Vengono ottenuti 0,280 g
del fosforano.
ESEMPIO 50
{5R )-acetossimetil-6- (1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil)--2-ace tossirneti1-2-penem-3-carbossilato
_ _ 0,210 g di 4^-acetilglicoliltio-3-/-1-p-nitrobenzilossicarbo nilossietil/-1 ~/~l-acetossimetilossicarbonil-1 -trifenilfosfo ranilidenemetil7-azetidin-2-one vengono sciolti in 7 mi di to'?;
luene e la soluzione viene fatta rifluire per due ore. Per
purificazione con una breve cromatografia su colonna, eluen
do con diclorometano :etile acetato 95:5 in volume si ottenga
no 0,050 g del composto indicato, nel titolo.
ESEMPIO 51
(5R )-acetossimetil-6- (1-idrossimetil )-2 -acetossirnetil-2-penem
-3-carbossila to
0,060 g di 5R-acetossimetil-6-./ 1-p-nitrobenzi?ossicarbonilos;:>iet:; 1 sietil/-2-aeetossimetil-2-penem~3~carbossilato vengono versa
ti in una miscela di acqua :etanolo K2HP0^ ed idrogenolizzat i
con palladio su carbone al 10%. Una veloce purificazione per cromatografia su colonna di gel di silice da 0,015 g del pompo
sto indicato nel titolo.
Operando come negli esempi precedenti, ma impiegando 5-metil-2--tiol-1 ,3 ,4-tiadiazolo , 5-tiol-1 ,2 ,3-triazolo oppure tiolpira
zina invece di 1-metil-5-tiol-tetrazolo , vengono preparati
l?acido (5R)-2-/ (5 ?-metil-11,3 ',4 '-tiadiazol-2 ?-il)-tiome til7--2-penem-3-carbossilico , l'acido {5R )?2?_/ 1',2 ?,3 '-triazol-5-il )" -tiometil7^2-penem-3-carbossilico , l'acido (5R )-2-(pirazinil )-~tiometil-2-penem-3-carbossilico , l'acido (5R)-6-/ 1*-idrossietilA--2-/. (5 "-meti1-1 ",3 ",4 "-tiadiazol-2 "-il )tiometi]y-2-penem-3-carbas. silico, l'acido (5R;}-6-7 1'-idrossietil7-2-7 1 ",2",3"-triazol-5M
Claims (6)
1)? Un composto di formula generale (1)
in cui n ? 0 oppure 1, R""rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile inferiore, 2,2,2-triclor?etile , benzile, p-nitrobenzile , p-metossibenzile, fenile, p-nitrofenilf?oppure ?enzidrile, o un residuo di cui ? nota l?attivazione metabo lica "in vivo" e che abbia favorevoli propriet? farmacocine tiche, Z rappresenta un atomo di idrogeno oppure alogeno, un gruppo ossidrile, amino, carbamoilossi, mercapto o piridinio, oppure un gruppo di formula OR?, OCOR', NHCOR? ed SR" in cui R' ed R" rappresentano entrambi un alchile inferiore, un ari le oppure un anello eterociclico, ciascuno dei quali pu? es^ sere sostituito oppure non sostituito; ed R"?.rappresenta un atomo di idrogeno, un alchile inferiore, un cicloalchile, un
idPossialci ile. in cui la funzione alcoolica ? libera, o prptet oppure Iti alcossile inferiore.
2)'-?Un composto secpndo la rivendicazione 1 in cui detto r_e siduo di cui ? nota l'attivazione metabolica "in vivo" e che abbia favorevoli propriet? farmacocirietiche ? un gruppo ?ce tossimetile, pivaloilossiraetile o ftdulidile oppure un gru? po di formula
-
in cui R""' ? un alchile adente da 1 a 5 atomi di carbonio ,! un gruppo cicloalchile oppure arile.
3 )-Un composto secondo una jd?lle rivendicazioni, 1 e 2 it? cui detto anell?^?terociclico ?' un gruppo 5-metil-1 ,3 ,4-tiadiazol ?^2-ile,. 1-raetil-tetrazol-54ile ;'1,2 ,3-triazol-5-ile oppure pi^ razi?ni?l(e .
4)- Un:composto secondo una delle riv.endicazioni 1,2 e 3 in cui R"* ? metile, etile, 1-idrossietile , metossile, 1-(p-n_i troben^ilossicarbonilassi )-etile oppure 1-(dimetil-t-butil--silil?ssi )-etile .
5)- Un?composto secondo una delle rivendicazioni 1, 2, 3 e 4 in cui R"1 ??1-idrossietile . ;
6} - Un procedimento per preparare un composto come descritto nella rivendicazione 1, detto procedimento comprendendo il far reagire un composto di formula, generale (2):
in cui R rappresenta un alchile ed R"*'? come definito sopra, con un derivato acetilenico di formula.X'C^CY in cui X* ? un gruppo di formula Cl^Z * dove Zr ? un atomo di alogeno oppure di idrogeno, un gruppo ossidrile, amino, carbamoilossi oppu re un gruppo di formula OR ', OCOR', NHCOR* ed Y rappresenta un atomo di idrogeno, un alchile inferiore o un gruppo ciano o di formula COOR o CH^Z ' in cui R ? alchile inferiore e Z' ha i significati sopra attribuitigli, per dare un composto di formula generale (3):
0
in cui R , fi"*, X ed Y sono come sopra definiti, che viene iso merizzato in condizioni basiche per dare un composto di formu la generale (4 ):
in cui R, R,M , X' ed Y sono come sopra definiti, in cui X' pu? essere, quando differente, trasformato per mezzo di una reazione di sostituzione in X, che rappresenta un gruppo di formula Cl^ Z in cui Z ha il significatorsopra attribuitogli, e a) ricucendo , ozonizzando ed idrolizzando il composto di for mula generale (14):
in cui R"' ed X sono come sopra definiti, che viene fatto rea gire con un opportuno estere dell'acido gliossilico di formu la CHOCOOR'"' , in cui R"" ? come sopra definito, per dare un composto di formula generale (15):
in cui X, R"' ed R"" sono come sopra definiti, che viene tra sformato nel cloroderivato di formula generale (16):
6)
COOR
in cui X, R"' ed R!M' sono come sopra definiti, che viene tra sformato nel fosforano di formula generale (11):
in cui X, R"' ed R.n" sono come sopra definiti, che viene ci clizzato per? dare un composto di formula generale C1) come descritto nella rivendicazione 1, oppure
b) ozonizzando selettivamente il composto di formula genera le (4) come sopra definito per dare un composto di formula generale (5):
(o)
(s)
COOR
im.cui n = 1 ed X, Y, R, R"' sono come sopra definiti, che ? ridotto per dare un composto di formula generale (5) in cui n=0, che viene idrolizzato per dare un composto di formula generale (6):
(0)?
R'M ?S.
(6)
0" ?
dove X, Y, R"' sono come sopra definiti ed n = 0, che viene fatto. reagire con un opportuno estere dell'acido gliossilico di formula CH0C00R"", in cui R"*' ? come sopra definito, per dare un composto di formula generale (7)
(7)
53
in cui X, Y, R?' ed R" " sono come sopra,definiti ed n = 0, che viene trasformato nel cloroderivato di f?rmula generale (8) :
(8)
dove X, Y, R?? ed R,,M sono come sopra definiti ed n= 0, che viene trasformato nel fosforano di formula generale (9):
(p)n
R?'* L?L ?
(9)
.0 \ =pph^Y
I J COOR?"
in cui R'" , R"", X, Y sono come sopra definiti, Ph ? fenile ed n=0, che viene ozonizzato per dare un composto di formula generale (11):
(11)
che viene ciclizzato per dare un composto di formula generale (1) come descritto nella rivendicazione 1, oppure:
c) ozonizzando selettivamente il composto di formula generale (A) come sopra definito per dare un composto di formula gene rale (5):
?Y
dove ?= 1 ed X, ?, R, R"' sono come sopra definiti, che viene idrolizzato per dare un composto di formula generale (6):
(6).
in cui X, Y, R"? sono come sopra definiti ed n=1, che viene* fatto reagire con un opportuno estere?dell1acido gliossilico di formula CHOCOOR"", in cui R"" ? come sopra definito, per da re un composto di formula generale (7):
(7)
lORMI'
dove X, Y, Rn' ed R,?M sono come sopra definiti ed n: 1, che viene trasformato nel cloroderivato di formula generale (8)
-R"1 r Sv vX
II (8)
COOR'?'
in cui X, Y, R"' ed R"" sono come definiti ed n= 0, che viene
/
sopra
trasformato nel fosforano di formula generale C9):
. ? COOR1"? __ ^ ,
dove R"' , R"", X, ? sono come sopra definiti, Ph ? fenile ed
n = 1, che viene ridotto per dare un composto di formula ge
nerale (9) in cui n= 0, che viene ozonizzato per dare un
composto di formula generale (11):
iOOR?"
che viene ciclizzato per dare un composto di formula generale
{1) come descritto nella rivendicazione 1.
7) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ?
l?acido (5R)-2-ace toss imetil-2-penem-3^carbossilico .
8)- Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ?
l'acido (5R )-2-acetossirnetil-6 -eti 1-2-penem-3-car boss ilico .
9)-? Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ?
l'acido (5R )-2-acetossirneti 1-6- (1?-idrossietil) -2-penem-3--carbossilico .
10) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che ?
?>,? l'acido (5R)-2-/? (1'-metil-1'-H-tetrazol-5 '-il )-tiometil7-2--penem-3-carbossilico .
11) - Un composto come definito nella rivendicazione 1, che
? l'acido (5R )~2-/? (1'-metil-1 '-H-tetrazol-5 '-il)-tioraetilT
ve essere indicata in Vili e nei.],a stessa dev'e essere in cato il numero della domanda prec?dente,ocdellVev.?tit-uaXe brevetto concesso in merito.
8. L'agente pu? firmare solo se previamente a?t?rizzato Una autorizzazione esplicita firmata dal richie.dente o d richiedenti deve pervenire all'Ufficio Brevetti: pi;irna d? la scadenza di 3 mesi dalla data di deposito
9. Si desidera richiamare l'attenzione dei richiedenti a evitare la pubblicazione di invenzioni riguardantiqualsiasi si articolo, materiale o dispositivo destinato p atto a uso ?bellico (L?ggi di Segreti Ufficiali del 1911 ?:1920 Inoltre, dopo che una domanda di brevetto ? stata depos tata presso l'Ufficio Brevetti, il controllore si riserv r? se la pubblicazione o la comunicazione dell'invenzion debba essere proibita o vincolata secondo la .sezi?ne 22 della Legge ed informer? il richiedente se tale proiblz ne e necessaria.
10. Si ricorda in?ltre ai richiedenti residenti nel Reg Unito che secondo quanto indicato nella sezione 23 che, domande non possono ?ssere depositate all'estero senza messo scritto o salvo depositare una domanda non prima sei settimane nel Regno Unito di un brevetto per la ste invenzione e. a meno che non sia stata data o ricevuta?i tal senso nessuna comunicazione o pubblicazione di proi zione in tale senso.
TITOLO
AC ID1-2-PENEM- 3-CARBOSSIL ICI
DESCRIZIONE
L'invenzione si riferisce ad acidi 2-penem-3carbo$sillci di formula generale I aventi ampio spettro di attivit? antibatterica ad un'attivit? ^-laminasi inibente, ed ai corrispondenti solfossidi.
La stereochimica nell'atomo C^ di questi composti e quella ; degli intermedi per la loro preparazione, ? la stessa che si ha nelle penicilline e cefalosporine naturali che
sono otticamente attive.
Nella formula I, R ? idrogeno, alchile inferiore, 2,2,2-tricloroetile, benzile, ?.nitrobenzile, ?.metossibenzile, fenile, ?.nitrof enile, o benzidrile, oppure un residuo di cui ? nota l'attivazione metabolica "in vivo" e che abbia favorevoli propriet? farmacoc inetiche, comprendendo per esempio un gruppo acetosslmetiie, pivaloilossimetile o ftalidile oppure un gruppo di formala -CH-OCOOEt o
CH,
-CH2NHCOR.
Z ? H, OH, OR', OCOR', OCONH2, NH2, rWCOR*, SH oppure
SR" , o un alogeno o un gruppo piridinio, dove R ed R"
sono ciascuno un alchile inferiore, arile, oppure un rociclico comprendendo per esempio come R" un anello etero' , ciclico a cinque o sei membri come
oppure un residuo pirazinile, tutti sostituiti o noiy
tuiti .
Sono pure compresi sali farmaceuticamente accettabili
dei composti di formula I, per esempio di sodio, potassio, '? benzatina , procaina e sali simili formati di solito con penicilline e cefalosporine .
L'invenzione comprende anche procedimenti per la prepara zione di questi composti, intermedi di questi procedimenti e composizioni farmaceuticamente accettabili contenenti questi in miscela con eccipienti.
Il materiale di partenza di questo procedimento ? un
estere facilmente disponibile dell'acido penicillanico
S-assido (2). Esso viene riscaldato in un solvente inerte, come per esempio benzene o toluene, generalmente ad una t temperatura compresa tra 4- 70? e 140?C, con un derivato aceti lenico di formula generale:
dove X ed ? possono essere uguali o diversi ed X ? un gruppo di formula d?ve Z ? come sopra definito ed Y, quando diverso da X ? idrogeno, alchile inferiore, COOR, :: oppure CN.
Il composto (3) viene isomerizzato per mezzo di una base in (4) che pu? essere trasformato nel composto finale (1)? secondo due diverse vie.
Nel primo modo, (4) vierie ozonizzato selettivamente sul doppio legame isopropenile per dare (5, n ? 1); che pu? essere ridotto a (5, n = 0) con opportuni agenti V riducenti come per esempio PBr^ oppure Nal/CH^COCl e successivamente idrolizzato a (6, n = 0) in blande condizioni basiche oppure su gel di silice.
La condensazione con un opportuno estere dell'acido gliossilico d? (7, n = 0), che pu? essere trasformato nel cloroderivato (8, n = 0) per mezzo di un agente clorurante come per esempio cloruro di tionile e piridina, e quindi nel fosforano (9, n = 0).
Lo stesso gruppo di reazioni viene pure effettuato a partire dall'inatteso (6, n =1) che ? stabile quando Y non ? un forte gruppo elettronattrattore. (9, n = .0)
:j!?
-metil- 1-propenil7-azetidin-42-one-8 -ossido .
?^ NNDC0CH3
COCH3
?
? tOOCH
1,7 g di 4g-viniltip-/ 1,2 diacetos sime 1117-1 -/?;1-metpssic?rtfdi. ? ni 1-2-me ti1-2 -propeni 17-azet idin -2-one-S -oss ido vengono
ti in 80 mi di diclorometano ; si aggiungono 0,5 mi a* ^r*e 17 tilamina e la soluzione viene lasciata per poche pre.,a.t?a
datura ambiente. Dopo evaporazione del solvente . il composto': ? indicato nel titolo viene ottenuto puro con. pese quantita't'ij??.
Ve . ?
RMP (CDC13) : 2.13 (9 H) e 2.32 (3H) ? (due s, 2 CH3CO .e .^^CH^
? ;J'' . -i=>?, 2.92 d(dd, Jgem =:15 Hz, Jyio
C-3-?? ), 3.38 6{dd , Jgem = 15?Hz, -Jvio;!trans^'"=;J,2..5-,
:V
H?V C-3-?? ), 3.82 ?( a , CH-,0 ), ^.88??6(d, Jvic ,16 .5? Hz, CH?-C ^.92 6 (s CH2-C=>, 5.15 ?(dd ,;dyic
(H)
5 e 2.5 Hz, C-4-H), 6.50 6(t, Jvic 6.5 Hz ,=C-(H0). )
ESEMPIO 3
4> -Viniltio-A 1,2-diacetossimeti]./- 1-metossiossaloil-azetidirt--one-S-ossido
COCH.
OO.OCH
?
2,0 g di 4$-viniltio-/ 1 , 2 -dia ce tossirne til7-
viene fatta gorgogliare una corrente di ozono in ffiuxfci?faci; n? a comparsa di un colore leggermente blu . La soluzione -viene portata a temperatura ambiente , sbattuta con uria soluzipn?v acquosa di Na2S20g e seccata su Na^?SO0^y.. La ff??se organnica rji^* ?f sultante d?, dopo evaporazione del solvente sotto vuoto g, del composto indicato nel titolo.
RMP (CDCX3) 2.05 e 2.08 i (due s, 2 CH3C0) , 3.03 ? (dd., Jgerae = 17 Hz, Jvic.cis = 5.5 Hz , C-3-HeO * 3.50 ? ?(d4; J gem - 17 Hz, Jvic trans = 3 Hz , C-3-H ? ) , 3 .
(s, CH^O) , 4.82 6 (d , Jvic = 6.5 Hz, CH--C-) , A ? J : 2 (ir
(s, CH2-C=) , 5.32 ?{dd , Jvic = 5.5 ? 3 H? ,. C-4-H) 6.47? (t, Jvic = 6.5 Hz, :-C(H2) .
IR . (CH2C12) 1830 em?^ ^-lattarne C=0
1750 cm?^ esteri C=0
1715 cm"1 amide C=0
_ESEMPIO 4
4^-Viniltio-/~1 ,2-diacetossimetil7~1 -metosslossalo
-2-one .
COCH
COCH
Una spluzione .di 1,4 g di 4^ -viniltio-/ 1f2-diaceto?$in??til^ 1-metossiossaloil-azetidin-2-one-S-ossido in 10 mi formamide anidra viene raffreddata a -25?C e si
0,9 mi di tribromuro di fosforo. Dopo 10 minuti la miscela viene diluita con etile acetato e lavata due volte con una-. soluzione satura di NaHC03 . Dopo essiccamento su Na^SO^ ed _ evaporazione? del solvente, vengono ottenuti 0,9 g defi ccimpo^ sto indicato nel titolo.
RMP (CDC13) : 2.07 ? (s, 2 CH3C0) , 3.17 <$ (dd, Jgem = 19 Hz, Jy trans = 3.5 Hzf, C-3-Hp), 3.65 ^(dd, jgem = 19 H Jvic cis = 5 Hz , C-3-Hd), 3.90 & (s , CH3?), 4.73 (d, Jvic = 6.5 Hz, CH-J=) , 4.88 & (s allargato ,
(H)
CH2-C=?) , 5.52 6(dd, Jvic = 5 e 3.5 Hz, C.-4-H),' (t, Jvic = 6.5 Hz, =C-C(H0).
A 2
IR (CHC13) : 1815 crn?' ^-lattarne C=0
1745 era?"* esteri C=0
1710 cm*^ amid e C=0
ESEMPIO 5
4'jR-Viniltio-/ 1,2-diacetossimetil7-azetidin?2-on?
OCOCH.
COCH'
1,5 g di 4y?-viniltio-/"~1,-2-diacetossimetil7
-azetidin-2-one vengono sciolti in 100 mi di Metanolo grammi di gel di silice vengono aggiunti sotto agita z??he . - .
Dopo un'ora, si filtra via il gel di silice e ^la soluzione m?tanolica viene evaporata per dare 0,8 g di .4??vinilt.ip? -7 T,2-diacetossimetil7-azetidin-2-one
RMP (CDC1-) :2.25 i (s, 2 CH',C0), 2.98 j(dtf, Jg?m .= 1-5 Ha , :
??vic trans = 2 Hz , C-3-H0), 3.48 i(dd, Jgem = ,; = 15 Hz, Jyic cis = 4.5 Hz , C-3*-J??); 4 .:78".$ Jvic = 7 Hz, CH2-C=), 4.87 ?(s, CH2 ^C=),t?S.03 J (dd, Jvic = 4.?H e 2 Hz ,,C-4-H), 6.?2.;4:it i vie = 7 Hz , =C-C (H2) ), 7.13 <!(s allargato , .N-H
IR (CHC13) : 1770 era"1 ? -lattarne C=0
1740 era esteri C=0
ESEMPIO 6
4 ^-Viniltio-/ 1 ,2-diacetossimetil7-azetidin^2-oner-Sr-ossidto
OCOCH.
OCOCH:
0
0,800 g di 4/8-viniltio-/ 1,2-diacetossimetii7?1 -loil-azetidin-2-one-S-ossido vengono disciolti in 80ml di metanolo e pochi grammi di silice vengono aggi?nti sotto, ?g tazione .
un?ora il gel di silice viene filtrato via e.
poraziQne del solvente si ottengono 0,5 g di
-/~~i,2-diacetossimetll7-azetidin-2-one-S-ossido
RMP (CDC13) : 2.13 ? (s , 2 CH-jCO), 3.0-3 .3 & (m, 2
4 .70 h {m ,.C-4-H ), 4.88 b (d , Jvic - .
4,93 ^(s, CHp-C= ), 6.53 (t, Jvic = 6|Hz
.7,23 ???, ??).
?? (CHC13 ): 1790 cm-1 lattarne C=0
1745 > 1 esteri C= 0
ESEMPIO 7
-acet ilglicol iltio- 1-ac?tossirnetilpssiossaioil-azetiaxn--2-one ,
OCOCH,
OCOCH. SY <NOCOCH.
0 Ti'A 0 ^ OOCH2OCOCH3
C00CHo0C0CH_
0,8 g di 4$-vi.niltio~/~ I y2-diacetossimeti^
8 i c a r b ?? i 1 - 2 -me t il - 1 - ? r ?? e ? i 1/7 -az e t id i n
in 80 mi di dici orometano e raffreddati .a
Perite di ozc ino in ossigeno viene fatta gorgo??:iap?'''f
comparsa di un colore blu. -La soluzione, dopo
una soluzione acquosa di Na^SgO^ , viene essiccata
per dare 0,45 g die! composto; indicato nel
RMP (CDC13): 2.10 e 2.13 ^ (due s, 2 0?3
t = 17 Hz , Jvic trans = 3 .5 ?? , C?? 3
Jgem = 17 Hz, Jvic eis = 5.5 Hz, :Cr3-H*),r
(s ,-C0-CH2-0C0-) , 5.73 ?(dd, Jvic 5
C-4-H ) , 5.87 'i(s, COO-CHg-OCO)
ESEMPIO 8
acetilglicoliltIo-azetidin-2-one>
OOCH
0 ,6 g di ^p-acetilglicol il t io- 1 -metossiossaloil
-one vengono sciolti in 100 mi di metanolo e pochi grammi1 , gel di silice vengono aggiunti sotto agitazione. Dopo un'ora,! il gel di silice viene filtrato via e la soluzione risultativi;-?1' te d?, dopo evaporazione del solvente, 0,3 5 g del composto indicato nel titolo.
RMP (CDC13) 2.20<f(s, CH-jCO), 3.03 <?(dd , Jgem
trans = 2.5 Hz , Cr3-B^), 3.50 Aijfyi-i
Jvi c cis =?A.5 HZ, 0-3-???,-4 .77'?-(sV??
ESEMPIO 9
4j?-viniltio-/~l ,2-diace tossirnetil7-1-// 1-aeeto ssimet ilossit_? ? nil-1 -idrossimetil7-azetidin-2-one .
COCH
CQCH.
COOCHgOCOCH
0,7 g di acetossiinetil-gliossilato (preparato di fr?sco peri pzonolisi di diacetossimetil fumarato) vengono sciolti in 30 mi di benzene e la soluzione risultante viene fatta
per 20 minuti? attraverso un apparecchio Dean-St?rk
Dopo raffreddamento a 5Q?<-?60?C , si aggiungono O*7 g;di tio~/? 1,2-diacetossinietil7~azetidins-2-one sciolti ih- 10 .m di benzene e la soluzione risultante viene fatta rifluire ,per\ 2 ore
Il composto indicato nel titolo viene ottenuto cori rese quasi quantitative e pu? essere usato come miscela grezza per il' passaggio successivo. Un campione puro per scopi'.'analitici viene ottenuto con TLC preparativa.
RMP (CDC13): 2.07 <f(s, 3 CH3C0), 2.97 ? (dd, Jgem
vie trans = 2?Hz., C-3-H ?), 3.40
Hz, Jvic cis = 4 Hz, C-3-H ), ?,
Hz, CHp-C=), 4.77 &(s, CH
(H)
C-4,H e -N-CH,C00-), 5.77 b
0(H)
6.12 o(t, Jvic = 6 ??, =C-C(Hg))>
ESEMPIO 10
-Viniltio-/ I,2-diacetossimetil7-l-/ 1-acetossimetilossi carbonil-1 -clorometil7-azetidin-2-one .
0C0CH
C0CH COCH|
COOCH2OGOCH3 COOCH2OCqCH3.
0,6 g di 4^-viniltio-/~1,2-diacetossimetil7-1 -r?/ 1-acetosaime tilossicarb?nil-rl-idrossimetil7-azetidin-2-6ne disciolti in; ;: ? 15 mi di tetraidrofurano vengono raffreddati a 0?C; vengono aggiunti 0,115 mi di piridina e 0,104 mi di cloruro di tienile e la miscela ? lasciata in agitazione per 10 minuti. Il materia le insolubile viene filtrato via e la soluzione viene evapo rata sotto vuoto a temperatura ambiente per dare il composto indicato nei titolo con alte rese.
Un campione viene purificato per scopi analitici .su preparativa, ma la miscela grezza pu?
rificazione per il passaggio successivo
RMP (CDCU ) : 2. 14 ? (3 , 3 CHECO ) , 3. 10 S fdd
vie trans = 2 Hz, C-3H0), 3
Hz , Jvic cis = 5 Hz , C-3-H0C'), 4.
Hz , CH2-p= ), 4.83 6(s, .CH^ ?C-),?5
(H) --4-H e -,?-CHCl-COO-) , 5.88 ???
6.13 &(t, Jvic = 6.5 Hz, =<p~C (Hg)
ESEMPIO 11 :
-vini! tio-/ 1,2-diacetossimetil7-1
sicarbonil->1 -triferiilfosforanilidenemetil7 -azetidin-
COOCHpQCOCH, s?v
Una soluzione di 0,430 g di 4yS-viniltio-A 1.P-diacetdssimd^i^y - 1-/"~1-acetossimetilossicarbonil-1 -clorometil7-azetidih-2-one , in 5 mi di tetraidrofurano e 5 mi di diossano contenenti 0 ,520 g. di trifenilfosf ina e 0,08 mi di piridina viene lasciata in agitazione per una notte a 50?C Il fosforano risultante v-ie/j; he purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con diclorometano-etile acetato 70:30; si. ottengono
.
0,400 g del composto indicato nel titolo
RMP {CDCl-?: 2.055 (s, 3 CH-C0)
CH2-C=) , 4.73 i <s
(H)
-0C0-) , 5.90 , Jvic = 6.5 Ha,;:,=(
7.1-8.0 ^(m, 3C6H5).
ESEMPIO 12
4/S -acetilglicoliltio-1 -/ 1-fenilfosfpranilidenemetil7^azetidin-2-one
? 0C0CH
v ^ OCOCH-=????3
OOCH2OCOCH3
0,7 g.di -viniltio-/*?1,2-diacetossirnetil7
sicarbonii-1 -no disciolti in 40 ini di diclorometano e. DO raffr?edd^am.? a:;-20?C, vengono aggiunti 50 mi di una soluzione .al .6;
?ls.
do trifluoroacetico in diclorometano. Dopo pochi
fa gorgogliare una corrente di ozono in ossigeno a ^??0C 'finoV a,comparsa di un colore leggermente blu. A questo punt?, la rh reazione viene fermata e vengono aggiunte poche gocce di tri ,; metilfosfito . La soluzione organica viene lavata con uria solu, zi?ne acquosa satura di NaHCO^ e seccata su NagSO^ per dare ; 0 ,550 g del composto indicato nel titolo.
L.'????=
BMP (CDC13) 2. 10 e 2.15 h (due d, 2 CH--0C0-) , 5.64 S (s, -COO-CHg-T
3 C,H )
o 5 .
ESEMPIO 13
(5R) acetossimetil-2-acetossimetil 2 penem -
0C0CH
3
COOCH2OCOCH3
0,7 di 4?S-acetilglicoliltio-1 -/ 1-acetossimetilpssicarbpni;!.--1 -trifenilfosforapilidenemetil7-azetidin-2-?ne vengorio,sciol; ti in 30 mi di toluene anidro e fatti rifluire:1p?'p
La miscela di reazione formata dal composto indicato nel tl tolo ed ossido di trifenilfosf ina , viene purificata con/una . breve cromatografia su colonna di gel di silice?, eiu.ertd?'-Poh diclorometano-etile acetato 97:3, per dare 0:i2?0,g di^aCet?? simetil-2-acetossimetil-2-penem-3-carbossilato
RMP (CDC13) 2. 11 e 2.13 $ (due s, 2 CH3C0), 3.49 & (dd
=16.5 Hz , Jvic trans = 2 Hz , C-6-H|&), 3.86 i (dd,4 ?J gem = 165 Hz, Jvic cis = 3.8 Hz , C-6f-H(X), 5 ?12 e 5 .45 ^ (due .d, Jgem = 15.5 Hz , =C-CH2 ), 5'.68 ?(dd , Jvic = 3.8 e 2 Hz, C-5-H), 5.87 ^(s, -???-??????.^- ) IR (CHC13) : 1800 cmi?-11 ^-lattarne C=0
1750-1725 cm' ?steri C=0,
U.V. (EtOH):X max 325 nm.
ve essere indicata in Vili e nella stessa deve essere indi, cato il numero della domanda precedente o dell'eventuale brevetto concesso in merito.
8. L'agente pu? firmare solo se previamente autorizzato. Una autorizzazione esplicita firmata dal richiedente o dai richiedenti deve pervenire all'Ufficio Brevetti prima della scadenza di 3 mesi dalla data di deposito.
9. Si desidera ricHamare l'attenzione dei richiedenti ad evitare la pubblicazione di invenzioni riguardanti qualsia si articolo, materiale o dispositivo destinato o atto ad uso bellico (Leggi di Segreti Ufficiali del 1911 e 1920). Inoltre, dopo che una domanda di brevetto ? stata deposjL tata presso l'Ufficio Brevetti, il controllore si riserve r? se la pubblicazione o la comunicazione dell'invenzione debba essere proibita o vincolata secondo la sezione 22 della Legge ed informer? il richiedente se tale proib??.io ne ? necessaria.
10. Si ricorda inoltre ai richiedenti residenti nel Regno Unito che secondo quanto indicato nella sezione 23 che le domande non possono essere depositate all'estero senza pex; messo scritto o salvo depositare una domanda non prima di sei settimane nel Regno Unito di un brevetto per la stessa invenzione e a meno che non sia stata data o ricevuta in tal senso nessuna comunicazione o pubblicazione di proibizione in tale senso.
TITOLO
AGENTI ANTIBATTERICI ED INIBITORI DI ? -LATTAMASI .
DESCRIZIONE
L?invenzione si riferisce a composti contenenti il ^-lattarne, a procedimenti per la loro preparazione ed a composizioni che li contengono.
L?invenzione fornisce acidi penem-carbossilici di formula ge nerale I
^S^ CH2Z
COOR'?'
in cui R"" rappresenta un atomo di idrogeno, un alchile inferio re, un gruppo 2 ,2 ,2-tricloroetile , benzile, p-nitrobenzile , pmetossibenzile , fenile, p-nitrofenile o benzidrile, oppure un residuo di cui ? nota l'attivazione metabolica "in vivo" e che abbia favorevoli propriet? farmacocinetiche per esempio un gru? po acetossimetile , pivaloilossimetile o ftalidile oppure un gruppo di formula -CH-OCOOC^H^ o -Cl^NHCOR " ";
CH3
Z rappresenta un atomo di idrogeno o alogeno, un gruppo ossidri le, amino, carbamoilossi , mercapto o piridinio , oppure un gruppo di formula OR?, OCOR?, NHCOR* ed SR" in cui sia R? che R" rappresentano un alchile inferiore, un arile oppure un eteroci clo ciascuno dei quali pu? essere sostituito oppure non sostituito; ed R"? rappresenta un alchile inferiore, un cicloalchile oppure un idrossialchile , la funzione alcoolica del gruppo idro_s sialchile essendo libera o protetta.
Esempi di residui che R^ pu? rappresentare, poich? di essi ? nota l'attivazione metabolica "in vivo" ed hanno favorevo -li propriet? farmacocinetiche, sono i gruppi<' >acetossimetile, pivaloilossimetile e ftalidile ed i gruppi di formula
-CH-0C00CoHc e -CHoNHC0R " ".
| 2 5 2
CH3
R" ? preferibilmente un anello eterociclico a 5 o 6 membri, per esempio un gruppo 5-metil-1,3,4-tiad?azol-2-ile , 1-metil--tetrazol-5-ile , 1,2,3-triazol-5-ile o pirazinile.
Esempi di significati di R"' sono metile, etile, 1-idrossietji le e 1-(?-nitrobenzilossicarbonilossi )-etile.
Questi composti possiedono un ampio spettro di attivit? anti-batt?rica come pure un'attivit? 0-lattamasi inibente.
Si deve osservare che la stereochimica dell'atomoC,- dei compo sti di cui si tratta, come pure quella di tutti gli intermedi per la loro preparazione ? la stessa che si ha nelle penicilline e cefalosporine naturali.
Sono pure compresi nell'ambito dell?invenzione sali farmaceutica mente accettabili di acidi penem-carbossilici di formula generale I, come per esempio di sodio, potassio, benzatina, procaina e sali simili formati di solito con penicilline e fefalosporine.
I composti secondo l'invenzione possono essere preparati da este. ri di acido penicillanico S-ossido, opportunamente sostituiti dal gruppo R"' nella posizione 6. Questo sostituente pu? essere introdotto secondo il procedimento di Di Ninno et al., J. Org. Chem. 42, 2960 (1977) partendo da 6,6-dibromo penicillinato di metile. In alternativa il gruppo R' pu? essere.introdotto direttamente nella posizione 6 usando una base forte, come illustrato negli esempi seguenti..
L?estere 6-sostituito dell'acido penicillanico S-ossido (2) (R rappresenta un alchile) pu? essere riscaldato in un solvente inerte, come per esempio benzene o toluene, di solito
'e 140?C
ad una temperatura compresa tra 70?C/,/con un opportuno deri vato acetilenico di formula generale XC=CY in cui X rappresenta un gruppo di formula CH^Z nel quale Z ha il significa to datogli ih precedenza, ed Y rappresenta un atomo di idro geno, un alchile inferiore o un gruppo ciano oppure un gru? po di formula COOR ? CHgZ dove Ree Z hanno i significati so prad?scritti . Il composto (3) pu? essere isomerizzato per mezzo di una base in (4) che pu? essere trasformato nel compo sto finale (1) secondo due diverse vie.
Nel primo modo, (41 pu? -essere ozonizzato selettivamente sul ..legame
doppio/isopropenile per dare (5, n = 1), che pu? essere rido;t to a (5, ? = 0) con opportuni agenti riducenti come per esem pio fosforo tribromuro oppure sodio ioduro in cloruro di ace tile e successivamente idrolizzato a (6, n = 0) in blande con dizioni basiche oppure su gel di silice.
La condensazione con un opportuno estere dell?acido gliossilico d? (7, n = 0), che pu? essere trasformato nel cloroderivato (8, n =0) per mezzo di un agente clorurante come per esempio cloruro di tienile e piridina, e quindi nel fosforano (9, ?=?).
Inoltre lo-stesso gruppo di reazioni viene pure effettuato a partire dall?inatteso (6, n = 1) che ? stabile quando Y non ? un forte gruppo elettronattrattore . Nel caso di (9? ri = 0), il composto pu? essere ozonizzato selettivamente come sale di fosfonio in condizioni acide per dare (11), che viene ciclizzato a (1), semplicemente riscaldandolo in un solvente inerte, come per esempio toluene, ad una temperatura compresa tra 50?C e 140?C.
Nel caso di (Q, n = 1), il composto deve essere ridotto a (10) e successivamente ozonizzato selettivamente a (11), che d? (1).
Nel sfecondo modo, i>l composto (A) pu? essere ridotto nelle soli_ te ?condizioni,a (12), che viene ozonizzato su entrambi i doppi legami per dare (13) e, dopo idrolisi,(1A).
Seguendo lo stesso procedimento del modo precedente, la gliossi^ lazione di (14) d? (15), che pu? essere trasformato nel cloro derivato (16) e quindi nel fosforano (11), che ? un intermedio comune per entrambe le vie.
I numeri dei composti si riferiscono al diagramma di sintesi sottorappresentato. Questi procedimenti sono compresi ne11?ambi, to dell?invenzione.
L'invenzione ? illustrata dai seguenti esempi.
'ESEMPIO 1
6- (1-idrossietil)-3-penicillanato di metile
Ad una soluzione di 2,2 g di penicillanato di metile in 30 mi di tetraidrofurano anidro, si aggiunge a -78?C e sotto azoto un leggero eccesso di litio diisopropi'lamide. Si gocciola un eccesso di acetaldeide e la miscela viene agitata per 5 minuti. La reazione viene poi fermata con una traccia di acido acetico; la miscela viene versata in acqua ed estratta con di clorometano. Gli strati organici vengono seccati su sodio sol^ fato anidro ed evaporati sotto vuoto per dare 0,8 g del compo sto indicato nel titolo.
ESEMPIO 2
6-( 1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil )-3-penicillanato di metile 1,2 g di 6-(1-idrossietil)-3-penicillanato di metile, preparati come descritto nell'esempio 1, vengono sciolti in 40 mi di t? traidrof urano, raffreddati a -78?C e trattati con un equivalen te di litio butile. Vengono aggiunti alla miscela 1,2 equivalen ti di ?-nitrobenzilossicarbonil-cloruro . Dopo 30' a -78?C, la miscela di reazione viene.lasciata a temperatura ambiente per 60 minuti, versata in acqua ed estratta con diclorometano. 1,4 g del composto indicato nel titolo vengono ottenuti dopo essicca mento su sodio solfato anidro ed evaporazione del solvente.
ESEMPIO 3
6- (1-p-nitrobenz?lossi carboni lossiet il )-3-penicillanato di metile-S-ossido Q
(2): R=CH3, R"? =CH3CH.O.S.OCH2.? N02
1,8 g di 6-/~1-p-nitrobenzdilossicarbonilossietil/~3-penicilla nato di metile, preparati come descritto nell'esempio 2, vengo no sciolti in 50 mi di diclorometano e trattati a 0?C con 1,5 equivalenti di acido m-cloroperbenzoico .
La fase organica viene sbattuta con una soluzione satura di b_i carbonato di sodio, estratta, seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata: vengono ottenuti 1,4 g del solfossido atteso.
ESEMPIO 4
4$t- (1-acetossimetil-3-acetossi-l ^propenilsulfinil )-3- (1-p-nitro = benzilossicarbonilossietil )-1 -(1-metossi-carbonil-2-metil-allil ) a7o?? H ???O_nno
R=CH R" '=CH_CH .0 OCH2^5) NO X=Y =CH?0 .C .CH
Una soluzione di 2,0 g del composto preparato nell'esempio 3 e 2,4 di butindiolo diacetato in 50 mi di toluene viene fatta rifluire per 24 ore. Il composto formato viene poi purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con diclorometano :etile acetato 9:1 in volume. Viene ottenuto 1,1 g del composto indicato nel titolo.
ESEMPIO 5
^?- (1-ace tossime til-3 -acetossi- 1-propenilsulf in il)~3- (1 -p-nitrobenzilossicarbonilossietil )-1- (1-metossicarbonil-2--metil- 1- aropenil)-azetidin-2-one n
(4): R=CH3 , R"'=CH_CH .0 X=Y=CH_0
?.3 g d?'l^?coraposto^preparato nell'esempio 4 vengono sciolti in 80 mi di diclorometano . Si aggiungono 0,3 mi di trietilamina e la miscela viene lasciata a temperatura ambiente per 2 ore. Il composto indicato nel titolo viene ottenuto in forma pura con resa quantitativa evaporando il solvente.
ESEMPIO 6
(1-acetossimetil-3-acetossi~1 -propenilsulf in il)-3- (1-p--nitrobenzilossicarbonillietil )-1-metossiossalil-aze tidin--2 -one
(5) : R=CH3, R"?=CH~CH .0 C?OCH2.@ NO X=Y=CHo0
n=1
Una soluzione di 1,1 g del composto preparato nell'esempio 5 in 100 mi di diclorometano viene raffreddata a -78?C.
Si fa poi gorgogliare ozono in ossigeno attraverso la soljj zione fino a comparsa di un colore blu. La soluzione viene sbattuta con una soluzione acquosa di sodio pirosolfito e seccata su sodio solfato anidro. 0.5 g del composto indica to nel titolo vengono ottenuti dopo evaporazione del solven te
ESEMPIO 7
A/?- (1-acetossimetil-3-acetossi-1 -propeniltio )-3-(1-p -nitro benzilossicarbonilossietil)-! -metossiossalil-azetidin-2-one
(5): R=CH R" ?=CH,CH.O*C .OCH X= Y=CH?0
Una soluzione di 0,8 g del composto preparato nell'esempio 6 in 15 mi di dimetilf ormamide anidra viene raffreddata a -20?C e si aggiungono 0,6 mi di fosforo tribromuro. La miscela di reazione viene diluita .con acetato d'etile dopo ? minuti e la vata due volte con una soluzione di sodio bicarbonato.
La fase organica viene essiccata su sodio solfato anidro ed il solvente viene quindi evaporato dando 0,4 g del composto indi_ cato nel titolo.
ESEMPIO 8
4A- (1-acetossimetil-3-acetossi-1 -propeniltio )-3- (1-p-nitroben= zilossicarbonilossiet il)-aze tidin-2-one
CH-CH.O.C, 0CH?vO /NO X=Y=CH_OV
1,2 g del composto preparato nell'esempio 7 vengono sciolti in metanolo e 2 g di gel di silice vengono aggiunti alla so luzione. Dopo 60 minuti il materiale insolubile viene filtra to e la fase organica viene evaporata: una breve cromatografia su colonna fornisce 0,4 g del composto indicato nel titolo.
ESEMPIO 9
iiL?(1-acetossimetil-3-acetossi-1 -propeni lt io )-3-(1-p-nitrobenzil = ossicarbon?lossi'etil )-1- (acetossirnetilossicarbonil -1-idros sime = til )-azetidin~2 -one
(7): R CH^ H.O.C.OCH2<? > X=Y=CH?0 CH- ,n=0
0,6 g del composto preparato nell?esempio 8, sciolti in 30 mi di benzene, e 0,6 g di acetossimetilgliossilato (prepara to di fresco per ozonolisi di diacetossi-metil-fumarato ), ven gon? fatti rifluire insieme. La reazione viene completata dopo due ore. Il prodotto di condensazione pu? essere usato per lo stadio successivo senza ulteriore purificazione.
ESEMPIO 10
A/S -(1-acetossirnetil-3-ace tossi- 1-propeniltio )-3- (1-p-nitro= benzilossicarbonilossietil )-1 - (1-acetossi-metilossicarboni 1-1 --clorometil )-azetidin-2-one
R" ?=CH-,CH .0 R" "=X=Y=CHo0
0,5 g del composto preparato nell'esempio 9 vengono sciolti in 12 mi di tetr?idrofurano anidro e raffreddati a 0?C.
1 ,1 equivalenti di piridina ed 1,1 equivalenti di cloruro di tionile vengono aggiunti e la miscela viene lasciata in agita zione per 10 minuti. Il materiale insolubile viene filtrato ed il solvente ? evaporato a temperatura ambiente per dare il composto indicato nel titolo con resa quasi quantitativa.
Il prodotto pu? essere usato senza ulteriore purificazione per lo stadio successivo.
ESEMPIO 11
4 jS>? ( 1 -ace toss ime t il -3 -ace tossi - 1 -propeniltio ) -3 - ( 1 -p-nitro= benzilossicarbonilossietil ) -1 - (ace toss ime tilossicarbonil-1 -trifenilf osforanilidenemetil ) -azetidin-2-one (9):R"'=CH3?H.O?.OCH"?) NO,, H-'=X=Y=CH20 J.CHJ , n = 0
Una soluzione di 0,760g del composto preparato nell'esempio in 10 mi di tetraidrofurano e 10 mi di diossano viene agitata per una notte a 50?C con 2 equivalenti di trifenilf osf ina ed 1 ,1 equivalenti di piridina.
Il fosforano viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con diclorometano : etile acetato 70:30 in volume. Vengono ottenuti 0,480 g del composto indicato nel titolo.
ESEMPIO 12
4 ^>-acei:ilglic?loiXtib 3- ( 1 -p-nitrobenzilossicarbonilossietil - 1 - ( 1 -a ce toss ime tilossi carboni 1- 1 -trifenilf osforanilidenemetil -azetjdin-2-one .
(11 ) : R,"=CH3?H.0.l! .0CH2<?) N02 , R""=X=CH20 ,C .CH3
0,45 g del composto preparato nell'esempio 11 vengono sciolti in 50 mi di diclorometano e raffreddati a -20?C.
Si aggiungono 30 mi di acido trif luoroacetico sciolti in dicl?rometano. Dopo alcuni minuti si fa gorgogliare ozono in ossigeno attraverso la soluzione fino a comparsa di un colore leggermente blu. La reazione viene fermata e vengono aggiunte alcune gocce di triraetilfosf ito . La fase organica viene lavata con una soluzione satura di s?dio bicarbonato e seccata su so dio solfato anidro: si ottengono 0,260 g del composto indicato nel titolo.
ESEMPIO 13
4/5- (1-acetos'simetil-3-acetossi-1 -propeni ltio )-3- (1-p-nitro benzilossicarbonilossietil )-1- (metossicarbonil-2-metil-1 -propenil )-azetidin-2-one
R=CH R"'=CH_.CH.O.C.OCH X=Y=CHo0
1,5 g del composto dell'esempio 5 vengono sciolti in 10 mi di dimetilformamide anidra e raffreddati a -20?C.
Si aggiungono 0,8 mi di tribromuro di fosforo e la miscela viene agitata per 10 minuti. Essa viene poi diluita con eti^ le acetato e lavata due volte con una soluzione satura di sodio bicarbonato. Lo strato organico viene essiccato su so dio solfato anidro e dopo evaporazione del solvente si otten gono 1,1 g del composto indicato nel titolo.
ESEMPIO 14
4/|-acetilglicolloiltio-3- (1-p-nitrob enz i1oss icarboni lossie ti1 ) -1-metossiossalil-azetidin-2-one .
(13) :R=CH R "'=CH~.CH .0 OCH2<5> NO X=CHo0
1,4 g del composto preparato nell'esempio 13 sciolti in 120 mi di diclorometano vengono raffreddati a -78?C. Si fa gorgo gliare ozono in ossigeno attraverso la soluzione fino a comparsa di un colore blu. La soluzione viene sbattuta confina soluzione ac.quosa di sodio pirosolfito e seccata su sodio sol. fato anidro. Per evaporazione del solvente si ottengono 0,8 g del composto indicato nel titolo.
ESEMPIO 15
4 j&-acetilglicolloiltio-3- ( 1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil )--azetidin-2-one ? n
R" '=CH-,CH .0 x=CH?(y,
Si sciolgono in 50 mi di metanolo 0,800 g del composto prepara to nell'esempio 14 e si aggiungono alcuni grammi di gel di silice. La miscela viene lasciata a temperatura ambiente per 60' e quindi. il materiale insolubile viene filtrato.
Il filtrato, dopoch? il solvente ? stato allontanato per evaporazione, d? 0,300 g del composto indicato nel titolo.
ESEMPIO 16
4/&-acetilglicolloiltio-3- (1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil)-?1? (1-acetossimetilossicarbonil-1 -idrossimetil )-azetidin-2-one.
R "'=CH_CH .0 R" "=X=CH_0
0,5 g del composto preparato nell'esempio 15 e 0,5 g di acetossi metilgliossilato in 30 mi di benzene vengono fatti rifluire fino a reazione completa (due ore). Il composto indicato nel titolo viene ottenuto e pu? essere usato per lo stadio successivo sen za ulteriore purificazione.
ESEMPIO 17
4/&-acetilglicolloiltio-3- (1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil )--1 - (1-acetossirnetilossicarbonil-1 -clorometil )-azetidin-2-one
(16) :R"'=CH3CH.0.C.0CH2@ ?N02 , R'! "=X=CH20 .? .CH3
Si sciolgono 0,35 g del composto preparato nell'esempio 16 in 10 mi di tetraidrofurano anidro a 0?C.
Si aggiungono 1,1 equivalenti di piridina ed 1,1 equivalenti di cloruro di tionile e la miscela viene agitata per 10 minu ti. Il precipitato viene filtrato ed il filtrato, dopo evapo razione del Solvente, d? il composto indicato nel titolo con resa quantitativa. Il prodotto grezzo viene usato come tale per il passaggio successivo.
ESEMPIO 18
? jS-acetilglicolloiltio-3- (1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil )--1 -{1-acetossimetilossicarbonil-1 -trif enilf osforanilidenemet il)--azetidin-2-one.
R"'=CH~CH.O.C.OCH R""=X=CHo0
0,400 g del composto preparato nell'esempio 17 vengono sciolti in 20 m 1 di una miscela 1:1 in volume di tetraidrofurano e diossano; si aggiungono 2 equivalenti di trifenilf osf ina ed 1 ,1 equivalenti di piridina e la miscela viene agitata per una notte a 50?C. Viene ottenuto il composto indicato, nel titolo e viene purificato per cromatografia su colonna di gel di si lice, eluendo con diclorometano : etile acetato 70:30 in volume. Vengono ottenuti 0,280 g del fosforano.
ESEMPIO 19
(5R )-Acetossimetil-6- (1-p-nitrobenzilossicarbonilossietil )--2-acetossimetil-2-iP-enem^33-carbossilato .
CO1): R"' CH3CH.0.C.0CH2 ?
0,210 g del composto preparato nell?esempio 12 o nell?esem pio 18 vengono sciolti in 7 mi di toluene e la soluzione
viene fatta rifluire per due ore. Per purificazione con una breve cromatografia su colonna, eluendo con diclorometano : etile acetato 95:5 in volume si ottengono 0,050 g del composto in dicato nel titolo.
ESEMPIO 20
(5R )-acetossimetil-6- (1-idrossimetil )-2~acetossimetii~2-penem--3-carbossilato .
(1): R?"-CH3CH.0H, R*"'=X=CH20. CH
0,060 g del composto preparato nell 'esempio 19 vengono versa ti in una miscela di acqua :etanolo :ortofosfato bipotassico monoacido ed idrogenolizzat i con palladio su carbone al 10%, Una veloce purificazione per cromatografia su colonna di gel di s?lice da 0,015 g del composto indicato nel titolo.
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