OA10064A - Derives de la cephalosporine compositions pharmaceutiques les contenant et procede de fabrication - Google Patents

Description

1 0064 1

La présente invention se rapporte à des dérivés dela céphalosporine de la formule générale

dans laquelle 10 R1 est un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique ;R^ est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alkyle inférieur-Qm, cycloalkyle, alkoxy inférieur,alcényle inférieur, cycloalcényle, alcynyleinférieur, aralkyl-Qm, aryl-Qm, aryloxy, aralkoxy ou 15 un noyau hétérocyclique, les groupes alkyle inférieur, cycloalkyle, alkoxy inférieur, alcényleinférieur, cycloalcényle, alcynyle inférieur,aralkyle, aryle, aryloxy, aralkoxy et le noyauhétérocyclique étant non substitué ou substitué par 20 au moins un groupe choisi parmi les radicaux carboxy, amino, nitro, cyano, alkyle inférieur,alkoxy inférieur, hydroxy, halogène, -CONR4R9,N(R5)COOR9,R5CO-, R5OCO- ou R5COO- où R4 est del'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cycloalkyle ; 25 R.5 est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur; R9 est de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alcényleinférieur ou un groupe protecteur d'acidecarboxylique ; Q est -CO- ou -SO2” ; 30 m est O ou 1 ; n . est 0, 1 ou 2 ; ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmaceutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs esters 35 ainsi que de leurs sels. 1 0064

Dans les composés ci-dessus de la formule I, lesubstituant en position 3 peut être présent <CH2)nN-R1 la sous la forme E :

Ib ou sous la forme Z :

Dans une forme de réalisation particulière descomposés de la formule I, n est 0. Dans une autre formede réalisation particulière des composés de la formule I, est un alkyle inférieur-Q, dans lequel Q est -CO- ou-SO2~. Dans encore une autre forme de réalisation descomposés de la formule I, R^ est propargyl(2- propynyle), cyanométhyle, cyanoéthyle ou cyclopropyl-méthyle. Dans une autre forme de réalisation des composésde la formule I, R^ est du 6-méthoxy-pyridin-3-yle, du 5-méthyl-isoxazol-3-yle, du 2-oxo-oxazolidin-3-yle ou du1,1-dioxo-tétrahydrothiène-3-yle.

Un sous-groupe des composés de l'invention estconstituté de composés de la formule générale

1 0 0 64 où Z est -C(X)=CRaRb[IIA], -CH(X)NH2[IIB] ou -C(X)=NOR®[IIC], Ra es: de l'hydrogène, un alkyleinférieur ou CH2CO2^4' 1'alkyle inférieur étant non substitué ou substitué au moins un groupe choisi, parmiles groupes carboxy, amino, nitro, cyano, alkyleinférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, halogène, -CONR^R®,-N(R5)COOR9, R®CO-, R®OCO- ou R®COO-; Rb est del'hydrogène ou un alkyle inférieur ; X est un radicalaryle, cyclohexyle, 1,4-cyclohexadiényle ou un noyauhétérocyclique, les noyaux aryle, cyclohexyle, 1,4—cyclohexadiényle et hétérocyclique étant non substitué ousubstitué par au moins un groupe choisi parmi les groupescarboxy, amino, nitro, cyano, alkyle inférieur, alkoxyinférieur, hydroxy, halogène, -CONR^R®, -N(R®)COOR9,R®CO-, R®OCO- ou R®COO-; R® est de l'hydrogène, un alkyleinférieur, un aralkyle, un cycloalkyle, R®CO- ou -C(R7R®)CO2R9; où R7 et R® représentent chacun indépendamment del'hydrogène ou un alkyle inférieur, ou bien R7 et R® prisensemble forment un groupe cycloalkyle ; et R®, R^, R®,R9 et n sont comme définis ci-dessus ; ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmaceutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs estersainsi que de leurs sels.

Les formules Ha, IIB et IIC, telles que spécifiéesci-dessus, ont les structures suivantes : D* D«

H

1 0064 dans lesquelles X, Ra, Rb, R2, R2 et n sont tels quedéfinis ci-dessus.

Dans la formule IIC, R2 est de préférence de1'hydrogène. 5 Un sous-groupe des composés de l'invention est constitué des composés de la formule générale

15 dans laquelle R^, r3 et n sont tels que définis ci-dessus , ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmaceutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs esters 20 ainsi que de leurs sels.

Dans la formule III, R2 est de préférence del'hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyie ouC(R7R®)CO2R9, en particulier de l'hydrogène.

Des composés préférés des formules I et III sont25 ceux dans lesquels R2 est de l'hydrogène, un cycloalkyie,un alkyle inférieur qui est substitué ou non substituépar de l'halogène, un alkoxy inférieur ou du phényle etqui est substitué ou non substitué par au moins un élément parmi les alkoxy inférieurs ou les halogènes. 30 D'autres composés préférés de formules I et III sont ceux dans lesquels R^ est l'un quelconque parti lesphényle, 4-méthoxyphényle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2- fluoroéthyle, cyclopropyle, 3-pyridinyle, allyle,cyanométhyle, cyclopropylméthyle, 2-propynyle et 2- 35 pyrazinyle. 1 0064

Parmi les composés des formules I et III sontégalement préférés ceux dans lesquels n est 1 .

Des composés préférés de formule III comprennent

15 l’acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazclyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène carboxylique ;

l'acide [6R-(3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiaz= ?..<)(hydroxyimino) acétyl] amino] -3- [ [ 1 - (2-f luoroéthyl) -2-;:< 30 3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclc-[4.2.0]oct-2-ène carboxylique ;

1 0064 1'acide [6R-[3 <Ε),6α,7β(Ζ)]] - 7- [[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène carboxylique ;

1'acide [6R-[3(E),6α,7β(ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)20 (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-phényl-2-oxo-3- pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

1'acide . [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0]oct-2-ène carboxylique ; 35 1 0064

1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazol-4-yl)O (hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(3- pyridinyl)-3-pyrrolidinyl]-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ;

COjH O l'acide [6R-[3(E),6α,7β(ζ)]]-3-[[(1-allyl-2-oxo-3- pyrrolidinylidène]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazol-4- yl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- 25 [4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

COjH O 11 acide [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-cyanométhyl-2-oxo-3- 1 0064 pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

1'acide [6R-[3 (E),6α,7β(Ζ) ] ] -7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-cyclopropylméthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique;

1'acide [6R-[3(E) ,6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2- 25 propynyl)-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-5-thia-1 -azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

35 1 00 64 9 L'acide [6R-[3(E),6α,7β(ζ)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-pyrazinyl-3-pyrrolidinylidène]méthylJ-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ; ainsi que leurs esters facilement hydrolysables de ceux-ci, les sels pharmaceutiquement acceptables de cescomposés et les hydrates de ces composés, leurs estersainsi que de leurs sels. L'invention se rapporte également aux compositionspharmaceutiques et aux méthodes d'utilisation descomposés précités.

Telles qu'utilisées ici, les dénominations "alkyle"et "alkyle inférieur" se rapportent à la fois à desgroupes hydrocarbures saturés, à chaîne droite etramifiée, ayant de 1 à 8 et de préférence de 1 à 4 atomesde carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle,isopropyle, tert-butyle et analogues.

Telle qu'utilisée ici, l'expression "alkoxyinférieur" se rapporte à un groupe hydrocarbonoxy àchaîne droite ou ramifiée, dans lequel la partie "alkyle"est un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus.Les exemples comprennent le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy et analogues. L'expression "halogène" ou "halo" utilisée ici seréfère à la totalité des quatre formes, c'est-à-dire lechlorure ou chloro, le bromure ou bromo ; 1'iodure ou 1’iodo ; et le fluorure ou fluoro, à moins d'autresindications. L'expression "groupe acyle dérivé d'un acidecarboxylique" utilisée en relation avec R-' se réfère icià tous les radicaux organiques dérivés d'un acidecarboxylique organique par élimination du groupehydroxyle. Bien que le groupe R1 puisse être l'unquelconque parmi de nombreux radicaux acyle, certainsgroupes acyle sont avantageux, comme décrit ci-dessous. 1 0 0 64 ί ο

Des groupes acyle exemplifiés sont des groupes quipeuvent être utilisés pour acyler des antibiotiques detype β-lactame, y compris l'acide 6-aminopenicillaniqueet ses dérivés, ainsi que,l'acide 7-aminocéphalosphora- 5 nique ainsi que ses dérivés ; voir par exemple,Céphalosporine et Penicillins, édité par Flynn, AcademiePress (1972), brevet belge 866, 038, publié le 17 octobre1978, brevet belge 867 994, publié le 11 décembre 1978 etle brevet des Etats-Unis 3 971 778 délivré le 27 juillet 10 1976. Les parties de ces références décrivant différents groupes acyle sont incorporées ici à titre de référence.La liste suivante de groupes acyle a été présentée pourexemplifier additionnellement l'expression "acyle", sansque cela soit dans l'intention de limiter cette 15 dénomination uniquement aux groupes spécifiés : (a) Groupes acyle aliphatique ayant la formule

O r50 c 20 dans laquelle R50 est un hydrogène, des groupes alkyle,cycloalkyle, alkoxy, alcényle, cycloalcényle, cyclohexa-diényle, ou bien alkyle ou alcényle substitué par un ouplus d'un groupe halogène, cyano, nitro, amino, mercapto,alkylthio ou cyanométhylthio. 25 (b) Des groupes alcyle aromatiques ayant la formule

1 0064 τ i 20 25

o—ch2- ο

Il , C —y— o

« ,C-V

SO3 M* 30 dans laquelle j est 0, 1, 2 ou 3, Rgg, R70 ec R30 représentent chacun indépendamment de l'hydrogène, del'halogène, un hydroxyle, du nitro, de l’amino, du cyano,du carboxy, du carbamoyle, du trifluorométhyle, un alkylede 1 à 4 atomes de carbone, un alkoxy de 1 à 4 atomes de 3 5 carbone ou un aminométhyle ; Rgg est un groupe ami no, 1 0064 1 2 acylamino, hydroxyle, un sel carboxyle, un carboxyprotégé tel qu'un radical benzyloxycarbonyle, formyloxyou azido.

Des groupes acyle aromatiques préférés comprennent5 ceux ayant la formule :

HO

1 0064

Rgg est de préféence un groupe amino, un groupebydroxy ou un sel carboxylé ou un sel sulfoné.

Des exemples d'autres groupes acyle appropriés pourles buts de la présente invention sont les groupeshydroxysulfonyloxyphénylacétyle, suifamoyl-phénylacétyle,(phénoxycarbonyl)phénylacétyle, (p-tolyloxycarbonyl)- phénylacétyle, formyloxyphénylacétyle, carboxyphényl-acétyle, formylaminophénylacétyle, benzyloxycarbonyl-phénylacétyle, 2-(N,N-diméthylsulfamoyl)-2-phénylacétyle,2-amino-2-phénylacétyle, etc. (c) Des groupes acyle hétéroaromatiques ayant laformule : R,0," (CHî)|

II

Rioi-“CH·—~ C R«o

II

Rio,"1 O" CHj " C

O R1O1 ' S "CHj 1 C — or

II

II R,oi' C- "C - 1 0064 14 dans lesquels j est O, 1, 2 ou 3 ; Rçjq est tel que définici-dessus et R101 est un n°yau Hétérocyclique ou bien unnoyau hétérocyclique qui est fusionné conjointement avecun noyau benzénique. 5 Des qroupes acyle hétéroatomatiques comprennent les qroupes des formules ci-dessus dans lesquels R-|oireprésente un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyridin-2-yle, 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yle, 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yle, 2- 10 thiényle, 2-furanyle, 4-pyridinyle, 2,6-dichloro-4- pyridinyle ou 2-amino-4-benzothiazolyle. (d) Des groupes [[(4-substitué-2-3-dioxo-1- pipérazinyl)carbonyl]-amino]-acétyle ayant la formule

CH

Ri 11 N N R120 dans laquelle R-j 1 -| est un groupe alkyle,bien un groupe aromatique hétérocycliquetels que ceux de la formule hydroxyalkyle ouou carbocyclique 25

Rtd 30 dans laquelle Rgg, R70 e<- R80 sont tels que définis ci-dessus et les composés hétéroatomatiques telsqu'incorporés dans la définition de R-jq·, "> et R120 est un 35 alkyle, un alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle 1 0064 1 5 est substitué par un ou plus d'un groupe halogène, cyano,nitro, amino ou mercapto) par exemple un 4-alkyleinférieur (de préférence éthyle ou méthyle)-2,3-dioxo-1-pipérazinecarbonyl-D-phé'nylglycyle. 5 (e) Des groupes oxyimino-arylacétyle ayant la formule

O

C C N O R-,30R1 0 T dans laquelle R-|qi est tel que défini ci-dessus et R-| 3q 10 est un radical hydrogène, alkyle inférieur, alcanoyleinférieur ou cycloalkyle inférieur en C3 à C7 , ou bienalkyle inférieur substitué dans lequel le groupe alkyleest substitué par un ou plus d'un radical halogène,cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur, 15 aromatique (tel que défini par R-, ·, q ) , carboxyle (ycompris les sels), carbamoyle, alkoxycarbonyle inférieur,phényl-méthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydro-xyalkoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, des substituants di-alkoxy 20 inférieur phosphinyle, carboxyl alkyle inférieur oucarbonyl-C^-C-y-cycloalkyle.

Des exemples du groupeO C C N O R130 25 R1O1 sont les [2-[(chloroacétyl)amino]-4-thiazol](méthoxy-imino)-acétyle, (2-amino-4-thiazolyl)(1-méthyléthoxy- imino)acêtyle, (2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino) acétyle, (2-furyl)-méthoxyimino)-acétyle, (4-hydroxy- 30 phényl)(méthoxyimino)acétyle, (méthoxyimino)-(phényl) acét.yle, (hydroxyimino)-(phényl)acétyle, (hydroxyimino)(2-thiényl)acétyle, ( [ (dichloroacétyl)oxy]imino]-(2- thiényl)acétyle, [5-chloro-2-[(chloro-acétyl)amino]-4-thiazolyl](méthoxyimino)acétyle, (2-amino-5-chloro-4- 35 thiazolyl) (méthoxyimino)acétyle, [[[1-(1,1-diméthyl- 1 0064 éthoxy)carbonyl]-1-méthyléthoxy]imino]-(2-amino-4-thiazolyl)acétyle, [[[1 -(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-1 -méthyl]éthoxy]imino] [[2 —(triphénylméthyl)-amino]-4-thiazolyl]acétyle, t[2-(cnloroacétyle)amino]-4-thiazol] ([[(4-nitrophényl)méthoxy]carbonyl]méthoxy]imino]acétyle,(2-amino-4-thiazolyl)-[(carboxyméthoxy)imino]acétyle, (2-amino-4-hiazolyl)[1-carboxy-(1-méthyl-éthoxy)imino]acétyle et (2-amino-4-thiazolyl)[[(amino-carbonyl·) méthoxy]-imino]acétyle. Sont des groupes particulièrementpréférés les (2-amino-4-thiazolyl)-hydroxyimino)acétyle,(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)(hydroxyimino)acétyle et(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)(hydroxyimino)acétyle. (f) Des groupes (acylamino)acétyle ayant la formule

O O C CH NH C R140 R11 1 dans laquelle R-, -, ] est tel que défini ci-dessus et R^qest 20

25 (où R6q, R7Q, Rqq et j sont définis comme auparavant), del'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieursubstitué, un amino, un alkylamino, un dialkylamino, (uncyanoalkyl) amino, un hydrazino, un alkyl hydrazino, un 30 aryl hydrazino et un acyl hydrazino.

Des groupes (acylamino) acétylés préférés de la formule suivante comprennent des groupes dans lesquelsR-|40 est un radical amino ou acylamino. Sont égalementpréférés des groupes dans lesquels R1 ·, 1 est du phényle ou 35 du 2-thiényle. 1 0 064 (g) Des groupes oxyiminoacétylés substituésformule ayant la

R,11

Γ H -c—c

I Rî3 Rîoo dans laquelle R·] -, -, est tel que défini ci-dessus et R22 et 'O R23 sont choisis indépendamment dans le groupe constituéde l'hydrogène et d'un alkyle inférieur, ou bien R22R23 pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ilssont fixés forment un cycle carboxyclique en C3 à C7, parexemple, cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle, et 15 ^200 est r140 ou un ra(3ical hydroxy.

Des groupes oxyiminoacétyle substitués préférés de la formule ci-dessus comprennent des groupes danslesquels R2OO esi- un radical hydroxy ou amino. Sontégalement préférés des groupes dans lesquels R-, -, -, esc un 20 radical 2-amino-4-thiazolyle. (h) Groupes [[[ 3-substitué-2-oxo-1-imidazolindinyi] carbonyl·)-amino]acétyle ayant la formule 25

O

II

c-CH -NH

O

II c- \ /CHj- CH2

Ri» dans laquelle R-,-, -, est tel que défini ci-dessus et R-est de l'hydrogène, un alkylsulfonyle, un arylméthyLèr.e- 35 amino (c'est-à-dire -N=CHR-,-,-, où R1 -, -, tel que défini ci- 30 1 0064 18 Ο dessus) CR-, θθ (ou R-, 50 est 1 hydrogéné, un alkyle ouun alkyle à substitution halogène), un groupe aromatique(tel que défini par R-j-j Ί ci-dessus), un alkyle ou un 5 alkyle substitué (où le groupe alkyle est substitué piarun ou plus d'un groupe halogène, cyano, nitro, amino oumercapto).

Des groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolindyl]-carbonyl]amino]acétyle de la formule générale comprennent ‘ 0 ceux dans lesquels R-, -, -, est un radical phényle ou 2-thiényle. Sont également préférés des groupes danslesquels R-, ςθ est de l'hydrogène, un radical méthyl-sulfonyle, phénylméthylèneamino ou 2-furylméthylèneamino.

Par la dénomination "aryle", on entend un radical ’5 dérivé d'un hydrocarbure aromatique par élimination d'unatome d'hydrogène et qui peut être substitué ou nonsubstitué. L'hydrocarbure aromatique peut être mono-nucléaire ou polynucléaire. Des exemples d'aryle du typemononucléaire comprennent les radicaux phényle, tolyle, 20 xylyle, mésityle, cuményle et analogues. Des exemples deradical aryle de type polynucléaire comprennent lesradicaux naphtyle, anthryle, phénanthryle, et analogues.Le groupe aryle peut avoir au moins un substituantchoisi, par exemple, parmi les radicaux halogène, 25 hydroxy, cyano, carboxy, nitro, amino, alkyle inférieur,alkoxy inférieur, tels qu'un radical 2,4-difluorophényle,4-carboxyphényle, 4-nitrophényle, 4-aminophényle, 4- méthoxyphényle.

Par les expressions "alkanoyle inférieur" ou 30 alkanoyle" telles qu'utilisées ici, on entend désignerune partie de la formule

Ras

35 1 0064 19 dans laquelle R25 est Hou un acide alkanoïque inférieur 5 en C-j à Cg, par exemple, acétyle, formyle, propionyle,butyryle et analogue.

Par l'expression "phényle substitué", on entend unphényle mono- ou di-substituté par un radical halogène,alkyle inférieur, amino, nitro ou trifluorométhyle. 10 Par l'expression "alkyle substitué", on entend une partie "alkyle inférieur" ou "alkyle", substituée parexemple, par un radical halogène, amino, cyano, carboxyetc.; comme dans les carboxyméthyle, le 2-fluoroacétyle,le 2,2,2-trifluoroéthyle. 15 Par l'expression "aralkyle", on entend un groupe alkyle renfermant un groupe aryle. C'est un groupehydrocarbure ayant à la fois des structures aromatiqueset aliphatiques, c'est-à-dire un groupe hydrocarbure danslequel un atome d'hydrogène d'un radical alkyle inférieur 20 est substitué par un groupe aryle monocyclique, parexemple, phényle, tolyle, etc.

Tels qu’utilisés ici, des sels pharmaceutiquementacceptables utilisés dans cette invention comprennent dessels dérivés de métaux, les sels d'ammonium, les sels 25 d'ammonium quaternaire dérivés de bases organiques et desels d'acides aminés. Des exemples de sels métalliquespréférés sont ceux dérivés de métaux alcalins, parexemple le lithium (Li+), le sodium (N+) et le potassium(K+), ainsi que des sels de métaux alcalino-terreux, par 30 exemple le calcium (Ca++) et le magnésium (Mg+ + ) , bienque .des formes cationiques d'autres métaux tels que lefer (Fe++ ou Fe+++), l'aluminium (Al+++) et le zinc(Zn++) se situent à l'intérieur du cadre de l'invention.Des exemples de sels d'ammonium quaternaire dérivés de 35 bases organiques comprennent les tétraméthylammonium 1 0064 20 (Ν+(ΟΗβ)^), tétraéthylammonium (Ν+(CH2CH3)4)/ benzyltri-méthylammonium (N+(C5H5CH2) (CH3)3) , phényltriéthyl- ammonium (N+(CgH-5)(CH2CH3)3), et analogues. Ces selsdérivés d'amines comprennent des sels avec la N- 5 éthylpipéridine, la procaïne, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, les alkylamines ou lesdialkylamines ainsi que des sels avec des acides aminéstels que, par exemple, des sels avec l'arginine ou lalysine. 10 Telle qu'utilisée ici, l'expression "noyau hétérocyclique" se rapporte à un noyau hétérocyclique à5, 6 ou 7 éléments saturés ou non saturés, substitués ounon substitués, renfermant au moins un atome hétérochoisi dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote ou 15 le soufre. Des exemples de noyaux hétérocycliquescomprennent, mais ne sont pas limités aux, par exemple,les groupes suivants : pyndyle, pyrazinyle, pipéridyle,pipéridino, N-oxido-pyridyle, pyrimidyle, pipérazinyle,pyrrolidinyle, pyridazinyle, N-oxyde-pyridazinyle, 20 pyrazolyle, triazinyle, imidazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1 , 2,4-thiadiazolyle, 1 , 3,4-thiadiazolyle, 1 , 2,5-thiadiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4- oxadiazolyle, 1 ,3,4-oxadiazolyle, 1 , 2,5-oxadiazolyle, 1 , 2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1 H-tétrazolyle, 2H- 25 tétrazolyle, thiényle, furyle, hexaméthylèneiminyle,oxépanyle, 1H-azépinyle, thiophényle, tétrahydrothiphényle, 3H-1,2,3-oxathiazolyle, 1,2,3- oxadiazolyle, 1,2,5-oxadithiolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, 4H-1,2,4-oxadiazinyle, 1,2,5- 30 oxathiazinyle, 1,2,3,5-oxathiadiazinyle, oxazolidinyle, tétrahydrothiényle etc. et d'autres. Des substituantspour le noyau hétérocyclique, comprennent, par exemple,des alkyles inférieurs tels que méthyle, éthyle, propyle,etc. des alkoxys inférieurs tels que méthoxy, éthoxy, 35 etc., des halogènes tels que le fluor, le chlore, le 1 0064 21 brome etc, des alkyles à substitution halogène tels quele trifluorométhyle, le trichloroéthyle, etc., un groupeamino, mercapto, hydroxyle, carbamoyle, ou carboxyle. Unautre substituant est un radical oxo, tels que dans les 5 2-oxo-oxazolidin-3-yle, et 1,1-dioxo-tétrahydrothiéne-3-yle. D'autres exemples d’hétérocycles substitués sont les6-méthoxy-pyridin-3-yle, 5-méthyl-isoxazol-3-yle, et 1-méthyl-4-pyridinio.

Par la dénomination "cycloalkyle" on entend une 10 partie carboxyclique saturée à 3-7 éléments, par exemplecyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle etc.

Telles qu'utilisées ici, les expressions "alcényle"et "alcényle inférieure" se rapportent à un radical àchaîne hydrocarbure, substitué ou non substitué, ayant de 15 2 à 8 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, et ayant au moins une double liaison oléfinique,par exemple allyle, vinyle etc.

Par l'expression "noyau carboxyclique (ou partie)"on entend un radical de type noyau hydrocarbure, 20 substitué ou non substitué, saturé ou insaturé ou bienaromatique. Des noyaux carboxycliques sont des noyauxmonocycliques ou sont des systèmes à noyau polycycliquefusionné, ponté ou spiro. Des noyaux monocycliquesrenferment de 3 à 9 atomes, de préférence de 3 à 6 25 atomes. Des noyaux polycycliques renferment de 7 à 17atomes, de préférence de 7 à 13 atomes.

Telle qu'utilisée ici, la dénomination"cycloalcényle" se rapporte à un radical à noyaucarboxyclique ayant au moins une double liaison 30 oléfinique.

Telle qu'utilisée ici, la dénomination "aralkylcxy"est un radical oxygène ayant un substituant aralkyle.

Telle qu'utilisée ici, l'expression "alcényleinférieur" se réfère à un radical à chaîne hydrocarbure, 35 substitué ou non substitué, ayant de 2 à 8 atomes de 1 0064 20 25 30 22 carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, etayant au moins une triple liaison olêfinique.

Telle qu'utilisée ici, la dénomination "aryloxy" estun radical oxygène ayant un substituant aryle (c'est-à-dire -O-aryle).

Telle qu'utilisée ici, la dénomination "acyloxy" estun radical oxygène ayant un substituant acyle (c'est-à-dire -0-acyle); par exemple, -O-C(=0)-alkyle. L'expression "groupes amino protecteurs" se rapporteà des groupes protecteurs utilisés, de façon classique,pour remplacer un proton acide d'un groupe amino. Desexemples de ces groupes sont décrits dans Green, T.,Protective Groups dans Organic Synthesis, Chapitre 7,John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp. 218-287, incorporéici à titre de référence. Ces exemples comprennent (sereporter à l'index de la référence de documentation) lescarbamates de méthyle, cyclopropylméthyle, 1-méthyl-1- cyclopropylméthyle, diisopropylméthyle, 9-fluorényl-méthyle, 9-(2-sulfo)fluorénylméthyle, 2-furanylméthyle,2,2,2-trichloroéthyle, 2-haloéthyle, 2-iodéthyle, 2- 2-méthylthioéthyle, 2-(p-toluènesulfonyl)éthyle, 1,1-diméthyl-3-(N,N--diméthyl-1,1-diphényl-3-(N, N-1-méthyl-1-(1-adamantyl)éthyle, 1 -1-méthyl-1-1-(3,5-diméthoxy- 2- 2- triméthylsilyléthyle,méthylsulfonyléthyle,phosphonioéthyle,carboxamido)-propyle,diéthylamino)propyle,méthyl-1-phényléthyle, phényl)éthyle, 1-méthyl-1-(4-biphényl)éthyle, 1-méthyl-1-(p-phénylazo-phényl)éthyle, 1,1-diméthyl-2-haloéthyl, 1,1-diméthyl-2,2,2-trichloroéthyle, 1,1-diméthyl-2- cyanoéthyle, isobutyle, t-butyle, t-amyle, cyclobutyle,1-méthylcyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 1-merthylcyclohexyle, 1-adamantyle, isobornyle, vinyle, allyle, cinnamyle, phényle, 2,4,6-tri-t-butylphényle, m-nitrophényle, S-phényle, 8-quinolyle, N-hydroxy-pipéridinyle, 4-(1-4-diméthylpipéridinyle), 4,5-diphényl- 35 1 0064 23 3-oxazolin-2-one, benzyle, 2,4,6-triméthylbenzyle, ρ-méthoxybenzyle, 3,5-diméthoxybenzyle, p-décycloxybenzyle,p-nitro-benzyle, o-nitrobenzyle, 3,4-diméthoxy-6- nitrobenzyle, p-bromobenzyle, chlorobenzyle, 2,4- 5 dichlorobenzyle, p-cyanobenzyle, o-(N,N-diméthyl- carboxamide)benzyle, m-chloro-p-acyloxy-benzyle, p- dihydroxybory)-benzyle, p-(phénylazo)benzyle, p-(p- méthoxyphénylazo), 5-benzisoxazolylméthyl, 9- anthrylméthyle, diphénylméthyle, phényl(o-nitrophényl) '0 méthyle, di(2-pyridyl)méthyle, 1-méthyl-1-(4-pyridyl)-éthyle, isonicotinyle, S-benzyle, N’- pipéridinylcarbonyle, N1-p-toluènesulfonyl-aminocar- boxyle, N'-phénylaminothiocarbonyle, kes amides de N-formyle, N-acétyle, N-chloroacétyle, N-dichloroacétyle, 15 N-trichloroacétyle, N-trifluoroacétyle, N-o-nitrophényl-acétyle, N-o-nitrophénoxyacétyle, N-acétoacétyle, N-acétyl-pyridinium, N-(N'-dithiobenzyloxy- carbonylamino)acétyle, N-3-phényl-propionyle, N-3-(p-hydroxyphényl)propionyle, N-3-(o-nitrophényl)propionyle, 20 N-2-méthyl-2-(o-nitrophénoxy) propionyle, N-2-méthyl-2-(o-phénylazophénoxy)-propionyle, N-4-chlorobutyryle, N-isobutyryle, N-o-nitrocinnamoyle, N-picolinoyle, N-(N'-acétlméthionyle), N-(N-benzoyl-phénylalkanyle), N-benzyle, N-p-phénylbenzoyle, N-p-méthoxybenzoyle, N-o- 25 nitrobenzoyle, N-o-(benzoyloxy-méthyl)benzoyle, N-p-P-benzoyle, les imides cycliques de N-phthaloyle, N(2,3- diphénylmaléoyle, N-dithiasuccinoyle, N-allyle, N-allyloxycarbonyle, N-phénacyle, N-3-acétoxypropyle, N-(4-nitro-1-cyclohexyl-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), les sels 30 d'ammonium quaternaires, N-méthoxy-méthyle, N-2-chloro-éthoxyméthyle, N-benzyloxyméthyle, N-pivaloyloxyméthyle,N- [ 1 -(alkoxycarbonylamino)-2,2,2-trifluoro)éthyle, N-[1 -trifluorométhyl-1-(p-chlorophénoxyméthoxy)-2,2,2-trifluoro)éthyl, N-2-tétrahydro-pyranyl, N-2,4- 35 dinitrophényl, N-benzyle, N-3,4-diméthoxybenzyle, N-o- 1 0064 24 nitrobenzyl, N-di(p-méthoxyphényl)méthyl, N-tri- phénylméthyl, N-(p-méthoxyphényl)diphénylméthyl, N- diphényl-4-pyridylméthyl, M-2-picolyl N'-oxyde, N-5-dibenzosubéryle, N-(N',N'-diméthylamino-méthylène), N,N'- 5 isopropylidène, N-benzylidène, N-p-méthoxy-benzyidène, N-p-nitrobenzylidène, N-salicylidène, N-5-chlorosa- licylidène, N-diphénylméthylène, N-(5-chloro-2-hydroxy-phényl)-phényl-méthylène, N-(acylvinyl), N-(5,5-diméthyl-3-oxo-1-cyclohexényl), N-borane, N-[phényl(penta- 10 carbonylchrome ou -tungstène]carbonyle, chélate de N-cuivre ou N-zin, N-nitro, N-nitroso, N-oxyde, N-diphényl-phosphinyle, N-diméthylthiophosphinyle, N-diphênylthio-phosphinyle, N-diéthyl-phosphoryle, N-dibenzyl-phos-phoryle, N-diphényl-phosphoryle, N-triméthylsilyle, N- 15 benzénesulfényle, N-o-nitrobenzènesulfényle, N-2,4-dinitrobenzènesulfényle, N-2-nitro-4-méthoxybenzène- sulfényle, N-triphénylméthylsulfényle, N-benzène- sulfonyle, N-p-méthoxybenzènesulfonyle, N-2,4,6- triméthylbenzènesulfonyle, N-toluènesulfonyle, n-benzyl- 20 sulfonyle, N-p-méthylbenzylsulfonyle, N-trifluoro-méthylsulfonyle, N-phénacylsulfonyle.

Le préféré est le BOC [t-butoxycarbonyl; autredénomination: (1,1-diméthyléthorxy)-carbonyl], benzyl- oxycarbonyle et allyloxycarbonyle. 25 L'expression "groupe protecteur acide carboxylique" se réfère à des groupes protecteurs utilisés de façonclassique pour remplacer le proton acide d'un acidecarboxylique. Des exemples de ces groupes sont décritsdans Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, 30 Chapitre 5, pp. 152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981),cité ici à titre de référence. Ces exemples comprennent(se référer à l'index de cette référence dedocumentation) les méthoxyméthyle, méthylthiométhyle,tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, méthoxyéthoxy- 35 méthyle, benzyloxyméthyle, phénacyle, p-bromophénacyle, 1 0064 25 α-méthylphénacyle, p-méthoxyphénacyle, diacylméthyle, N-phtalimidométhyle, éthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, 2- haloéthyle, ω-chloroalkyle, 2-(triméthylsilyl)éthyle, 2-méthylthioéthyle, 2-(p-nitrophénylsulfényl) éthyle, 2-(p- 5 toluènesulfonyl)éthyle, 1-méthyl-1-phényléthyle, t-butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, allyle, cinnamyle,phényle, p-méthylthiophênyle, benzyle, triphénylméthyle,diphénylméthyle, bis(o-nitrophényl)méthyle, 9-anthryl-méthyl, 2-(9,10-dioxo)anthrylméthyle, 5-dibenzosubéryle, 10 2,4,6-triméthylbenzyle, p-bromobenzyle, o-nitrobenzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, pipéronyle, 4-picolyle,triméthylsilyle, triéthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle,i-propyl-diméthyl-silyle, phényldiméthylsilyle, S-t-butyle, S-phényle, S-2-pyridyle, N-hydroxy-pipéridinyle, 15 N-hydroxysuccinimidoyle, N-hydroxyphthalimidoyle, N- hydroxy-benzo-triazolyle, O-acyl-oxymes, 2,4-dinitro- phénylsulfényle, 2-alkyl-1,3-azolines, 4-alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidines, 5-alkyl-4-oxo-1,3-dioxanes, triéthyl-stannyle, tri-n-butylstannyle, les amides ou hydrazines 20 de Ν,Ν-diméthylamino, pyrroiidinyle, piperidinyle, o-nitrophényl-7-nitroindolyle, 8-nitrotétra-hydroquinolyle,p-benzènesulfonamide, hydrazines, N-phényl-hydrazide,N,N'-diisopropylhydrazide, les préférés sont les benzhydryle, t-butyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle 25 et allyle.

Comme esters facilement hydrolysables des composésde formule I, on doit entendre des composés de formule I,dont le(s) groupe(s) carboxy (par exemple le groupe 2-carboxy) est/sont présent(s) sous la forme de groupes 30 ester facilement hydrolysables. Des exemples de cesesters, qui peuvent être du type classique, sont lesesters d ' alcanoyloxy-alkyle inférieurs (par exemple, lesesters acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 1- acétoxyéthyle et 1-pivaloyloxyéthyle), les esters 35 d'alkoxycarbonyloxyalkyle inférieurs (par exemple les 10064 26 esters méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-éthoxycarbonyl-oxyéthyle et 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle), les estersde lactonyle (par exemple les esters de phatalidyle et dethiophtalidyle), les esters ’alkoxyméthyle inférieurs (par 5 exemple l'ester méthoxyméthylique) et les estersalkanoylaminométhyliques inférieurs (par exemples l'esteracétamidométhylique). D'autres esters (par exemple, lesesters benzyliques et cyanométhyliques) peuvent êtreégalement utilisés. D'autres exemples de ces esters sont 10 les suivants : (ester ( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthy-lique ; l'ester 2-[(2-méthylproposy)carbonyl]-2-penténylique ; l'ester 1-[[{1-méthyléthoxy)-carbonyl]oxy]éthylique ; l'ester 1 -(acétyloxy) éthylique ; l'ester (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle) méthylique ; l'ester 1- 15 [[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthylique ; et l'ester 3,3- diméthyl-2-oxobutylique. Il apparaîtra à l'homme de l'artque les esters facilement hydrolysables des composés dela présente invention peuvent être formés au niveau d'ungroupe carboxy libre du composé, par exemple, au niveau 20 du groupe carboxy en position 1 et au niveau du groupecarboxy -COOR^.

Des exemples de sels de ces composés de formule Isont définis sous la rubrique "sels pharmaceutiquementacceptables" ci-dessous. 2 5 Les composés de formule I ainsi que leurs sels et leurs esters facilement hydrolysables peuvent êtrehydratés. L'hydratation peut être effectuée au cours dela technique de fabrication ou peut intervenirprogressivement comme résultat des propriétés microsco- 30 piques d'un produit initialement anhydre.

Les composés de la présente invention sont utilisables en tant qu'antibiotiques ayant une activitéantibactérienne puissante et large. Ils possèdentégalement de bonnes propriétés d'absorption par voie 35 orale. 1 0064 27

Les produits selon l'invention peuvent être utilisésen tant que médicaments, par exemple, sous la forme depréparations pharmaceutiques pour une administrationentérale (orale). Les produits selon l'invention peuvent 5 être administrés, par exemple, par voie orale sous laforme de cachets, de cachets enrobés, de dragées, decapsules de gélatine dure et molle, de solutions,d'émulsions ou de suspensions, ou bien par voie rectale,par exemple sous la forme de suppositoires. "C Des compositions pharmaceutiques renfermant ces composés peuvent être préparées en utilisant destechniques classiques familières à l'homme de l'art, parexemple en combinant les ingrédients sous forme de dosageconjointement avec des supports matériels appropriés, 15 solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeu-tiquement compatibles, si on le désire, des adjuvantspharmaceutiques habituels.

Il est envisagé que les composés sont à la finincorporés dans des compositions de formes de dosage 20 appropriées, orale ou parentérale. Les compositions decette invention peuvent renfermer, comme ingrédientsfacultatifs, l'un quelconque des différents adjuvants quisont utilisés habituellement dans la fabrication despréparations pharmaceutiques. Ainsi, par exemple, pour 25 formuler les présentes compositions en formes de dosageorales désirées, on peut utiliser, sous formed'ingrédients facultatifs, des charges, telles que uncarbonate de calcium-hydroxyde d'aluminium coprécipité,du phosphate dicalcique ou du lactose ; des agents de 30 désintégration, tels que de l’amidon de maïs; et desagents lubrifiants, tels que du talc, du stéarate decalcium et analogues. Toutefois, il doit êtrecomplètement tenu compte, toutefois, que les ingrédientsfacultatifs désignés ici sont donnés à titre d'exemple 35 uniquement et que l'invention n'est pas restreinte à leur 1 0064 28 utilisation. D'autres parmi ces adjuvants, qui sont bienconnus dans la technique, peuvent être utilisés pour lamise en oeuvre de cette invention.

Les produits supports appropriés en tant que tels nesont pas seulement inorganiques, mais également desproduits supports organiques. Ainsi, pour des comprimés,des comprimés enrobés, des dragées et des capsules engélatine dure, on peut utiliser, par exemple, du lactose,de l'amidon de maïs et des dérivés de ceux-ci, du talc,de l'acide stéarique ou ses sels. Des supports appropriéspour des capsules de gélatine molle sont, par exemple,des huiles végétales, des cires, des graisses et despolyols semi-solides et liquides (en fonction de lanature de la substance active, aucun support n'esttoutefois nécessaire dans le cas de capsules de gélatinemolle). Des matériaux-supports appropriés pour lapréparation de solutions et de sirops sont, par exemple,l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre et du glucoseinvertis. Des matériaux supports appropriés pour lessuppositoires sont, par exemple, des huiles naturelles oudurcies, des cires, des graisses et des polyols semi-liquides ou liquides.

Comme adjuvants pharmaceutiques, on peut envisagerles agents conservateurs, agents solubilisants, agentsstabilisant l'agent mouillant, émulsifiants, édulcorants,colorants, agents de sapidité, sels pour modifier lapression osmotique, tampons, agents de revêtement etagents anti-oxydants habituels.

Les composés de formule I et leurs sels, ou bienleurs hydrates, peuvent être utilisés de préférence pourl'administration parentérale, et pour cet objectif, sontde préférence réalisés en préparation sous forme delyophilisats ou de poudres sèches pour la dilution avecdes agents habituels, tels que l'eau ou une solutionisotonique de sel habituel. 1 0064 29

En fonction de la nature du composé pharmacologique-ment actif, les préparations pharmaceutiques peuventrenfermer le composé pour la prévention et le traitementdes maladies infectieuses chez les mammifères, humains et 5 non humains, un dosage journalier d'environ 10 mg àenviron 4 000 mg, spécialement environ 50 mg à environ3000 mg, est habituel pour l'homme de l'art appréciantque le dosage dépendra de l'âge, de l'état des mammifèreset du genre de maladies devant être prévenues ou 10 traitées. Le dosage journalier peut être administré sousforme de dose unique ou peut être divisé en plusieursdoses. Une dose moyenne simple d'environ 50 mg, 100 mg,250 mg, 500 mg, 1000 mg et 2000 mg peut être envisagée.

Des composés représentatifs de la présente invention 15 sont testés.

In vitro, l'activité est déterminée par laconcentration inhibitrice minimale dans un spectre demicroorganisme par la technique de dilution à l’agar deMueller Hinton. 20 Les composés suivants sont essayés : A: Sel disodique de l'acide (6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl) [(carboxy-méthoxy)amino]acétyl]amino]— 3—[[Ί — (2,2,2-trifluoroêthyl)-2-oxo-3- pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- 25 (4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

1 0064 30 B: Sel disodique de l'acide [6R-[3(E) , 6a, 7β(Z)]]-Ί-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (carboxy-méthoxy)amino]acétyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-fluoroéthyl)-2-oxo-3- pyrrolidinylidène] méthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

C: Sel disodique de l'acide (6R-[3(E),6α,7β(Ζ) ] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(carboxy-méthoxy)amino]acétyl]amino]-3-[[1-cyclopropyl-2-oxo-3- pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- 20 25

30 D: Acide [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ; 35 1 0 064 31

E: Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)J]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)- 10 2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyi]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

20 F: Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[ [1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyi]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-méthoxy--2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyi]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- 35 (4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ; 1 0064 32

Η: Acide [6R- [ 3 (Ε) , 6α, 7β ( Ζ ) ] ]- [ [( 2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-;[ l -phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-pxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

I : Acide [6R-[3(Ε),6a,7β(Ζ)]]-Ί-[[(2-amino-4-thiazolyl)20 (hydroxyimino)acétyl·]amino]-3 —[L T — (4-méthoxyphényl)-2- oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

J : Acide [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]J-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-(1,1-diméthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- 35 azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ; 1 0064 33

K: Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)J]—7-([2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

L : Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-3-[[(1 -allyl-2-oxo-3- pyrrolidinylidène]méthyl]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) 25 (hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ; 30

OH

N

COjH O 1 0064 34 Μ : Acide [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]—3 —[ί1-cyanométhyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

N : Acide [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)15 (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[ 1 -cyclopropylméthyl-2- oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

25 O : Acide (6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazoIyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-propynyl)-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;

COjH O 35 1 0064 35 P : Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[((2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-pyrazinyl)-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èrre-2 carboxylique ;

Les résultats apparaissent ci-dessous.

Valeurs des concentrations inhibitrices minimales (mg/1) A B C E. coli ATCC 25922 0,0625 0/)313 0,0313 E. coliTEM-1 0,0625 0,0313 0,0313 Staph. aureus Smith 8 8 8 Staph. aureus ATCC 29213 16 16 16 Prot. vulgaris ATCC 6380 20,0156 290,0156 20,0156 Ps. aeruginosa ATCC 27853 8 4 4 Ps. aeruginosa 5712 8 4 4 Str. pneumoniae 6301 0,0625 0,0313 0,0625 Str. pyogenee 4 0,125 0,125 0,125

3G 1 0064

Spectre antibactérien (MIC, mg/ml) « •c « Ci o« x O « § S S U5 JSJ ¢0eo o'o'd^ m S-Μ" Λ VI VI VI CT Λ Λ <0,06 1 <0.01 O'o^ ta tsfo'2 7 S "* O e SSl&amp;â„ S (X, 8« © -£,-1 W © © 00 VI ©"©' i-* ©' "* © θ'® © a a, | a \^©O«©CM©’M,VI'*® Λ « O © © r- Tf cTô CM CM a a O1’* ©" © © © O, CM CM ©^ O ç. Çioi-tîSo'^'ÇloO^îi-iaOAS 2 0,25 8 0,25 © © © ©CM CM © © Ο αλ ^ © i-t « ©-m· ©"'vi © S S S © © A. o £ r-l ©S>-l W ·* © <§CM © -j ^©‘'^ΐδοαο^οΟ^’Μ'αοΛαο J © © co qfGf*ts τι τι o h ew S ©cotf S CM © S S S « © O_CM _ © ’Ί.10.. k®71OOi^h® © S»£ © A VI CM CM CM CM CM CM 1 « < «O S § 2-,S ege^S= Sssa.!?ê, 1 'e^ss.Saoe-?oa «c es g Ή c ·»« δ* 3 3« 3 ¢8 β « oei^MS — ^oe H H O 2 ® ‘C Φ Oa a a a a SC- πm w ai ai cri m w j H. influenzae 1 M. catarrhalie RA21 N. meningitidie 69480 © _ “3 Sw CO i t» © en C— «-1« Μ«©ϋ« ®o8aî«i ’-’SSW'OcM ®'^sSSSno® g e.2 O gg’î-âigS-g § ï.= iL· 81! w h* 1 &amp;·8·|£1ΐΈ a â 11-s w t4 u w d d tx 5S oq Λ x < 3 ï

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Spectre antibactérien (MIC, gg/ml) D E F | G H I | j | Cefdi I nir4 Ceftri S u lire lis 6538 0,5 0,5 0.5 0.5 0.5 0.5 1 0.5 4 S.aureus 734 MRS A 1 6 8 8 1 6 8 8 16 >32 >32 S pyogenes B15 £0.06 £0,06 £0,06 £0.06 £0,06 £0,06 <04)6 <0,06 £0.06 S.pneumoniae Q19 £0.06 £0,06 £0,06 £0,06 0,12 £0,06 0,12 0,25 £0,06 S.agaJacnac QK44 0,25 0,25 0,12 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 £0,06 S.vmdans group 016 1 1 0,5 0,5 1 0,5 1 2 0,25 E.faecalis 6 1 1 1 1 0.25 0,25 2 8 >32 L.monocytogenes BK23 4 2 2 2 1 6 >16 H.influenzae 1 0,25 0,25 0,12 0,12 0,5 0,25 0,25 0,5 <0,06 M.caianhalis RA21 8 16 8 16 >16 >16 1 6 1 1 S'.meningiiidis 69480 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 ¢. 12 <0,06 0,12 £0,06 <0,01 E.coli 25922 £0,06 0,12 £0,06 £0,06 0,25 0,12 O_25 £0.06 K.pneumoniae 418 £0,06 0,12 £0,06 £0,06 0,12 0,12 1 0,12 <0,06 E.cloacae 9O8SSÎ 0,12 0,25 0,12 0,25 0,5 0,5 2 3 2 0,25 E.cloacae 908R 8 16 16 32 16 32 8 >32 >32 C.freundii 902 £0.06 0,12 0,12 £0,06 0,5 0,25 0,5 1 6 0,25 C.freundii 43 2 4 4 4 4 8 4 >32 32 P.mirabilis 2117 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 0,12 0,12 0,12 <0,06 P.vulgaris 1028 1 1 2 2 2 2 0.5 1 0.12 M.morganii 6H-137 £0,06 £0,06 £0,06 <0,06 £0,06 <0,06 0;25 8 £0,06 S.marcescens 69438 0.5 1 0,-5 1 1 1 1 1 6 0.25 P.aeruginosa 27853 8 16 32 32 32 >32 >32 >32 1 6 X.maltophilia 1AC739 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 Acinetobacter sp.51-156 1 6 16 16 8 32 32 >32 >32 32 B.fragilis ATCC25285 8 3 2 1 6 P.asaccharolyticus 29743 £0,12 £0,12 0.25 C.difficile ZH1 8 3 2 >32 4Cefdinir: Acide [6R-[3(E),6α, 7β(Ζ)]] -7-(2-amino-4- thiazolyl) (hydroxyimino)]acétyl]amino]-3-éthényl-8-oxo- 5- thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique ;5Ceftriaxone : Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ) ] ]-7-(2-amino-4-thiazolyl·) (méthoxyimino)]acétyl]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5, 6- tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-1,2-4-triazin-3-yl)thio]méthyl]-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique ; 1 0064 -4 9 ί. ? £ i a* ï 2 * * 6 r 2

S ï ? 3 X O « ? 3- IL ( a· rn m IL a* m O i ! s: r en 1 D> Λ S Z en D» ς s É en 1 l tr &amp; X 5 i &amp; s. S - r &amp;§ * I U K X s s 1 î s s iff 1? ÎW » X X KF i? îïï Kf m 555s P3?ï 8 ° — eu ru ς* > eu ru - ru —» ru P ru — Tu T lu U ru ru P ru CD M ru „0 en Ια ο OP in iu-* en ru p en «4 |J) ffi Dl eu ru p — —en o — — 2- &amp; 9 — 4» 9 -» ru — ru P ru pTu enen ru Ia ru ru O ru m O O Tu enen P en fePPP en ru— enru p en CD CD O) en p —en m i -- ru 9 p ru —en ru ia PP in ru p en 9 9 9 <n p — pen en m «- -· *ώ <»ru T *9 en en ru O ru oTu inen 1 ru Ia ru ru O ru CD £ Pp w ru P en &amp;PPP en ruTpen CD — —2* 9 99 « ru O V σ» φ 9 9 eu ru X — — » à * <* 9 en en p-Oru enen UNOP en ru 4b IA Pp ru—* enru p \n £££ru ru ru p ru en «— eu —9 IU 9 t eu ru pp Oen en en - ru — a»ώ <*ru ru eu ru — .¼ ru CD p ru »u en 1 IU ce IA O P in ’Ê, P-PP en ru—1 enIU p en —· eu eu9 ru ru eu ru p ru -en ru - P P pru w»"ruen en sP en 9 —·y 9CU ru * — CDCU <*ru — eu a 9 A — CDp m ru ru 00 IA *p Œ IA 4b IUp CD eu v vru eu euy ru iueuru p ru —·en X n r» &amp; 3 s;· V V<U (U lu ru eu v vru eu euru ru eu ru — do - P V " ru v v veu eu euru ru ru ru — 4b1. 9 9 3 S? » » • a. Dl

Activité in vitro contre l'espèce choisie (pg/ml) 1 0064 40

Activité in vivo

Une septicémie est induite chez des souris albinosde germes pathogènesg, Biomédical Researchsouris sontde cultures

Swiss (Jbmspécifiques];Laboratories,infectées par

MoRo [exemptespoids 16 à 20Füllinsdorf, Suisse). Lesinjection intrapéritonéale 20 les 1 et 3 heures aprèstraiter l'infection avec diluées toute une nuit des organismes de l'essai. Desdoses bactériennes mises en oeuvre sont de 4 à 10 fois lenombre d'organismes exigés pour tuer 50% des animaux nontraités en 48 heures.

Les composés de l'essai sont administrés par voieorale ou sous-cutanée toutesl'essai bactérien. Afin de

Pseudomonas aeruginosa BA, une dose supplémentaire estdonnée 5 heures après l'essai. Des groupes témoin et detraitement pour chaque dose sont constitués de 5 sourischacun. La dose efficace à 50% (ED^q, en milligrammes parkilogramme) est calculée par analyse d'échantillon commedécrit par Finney, (Finney, D.J., 1978, Statistical method in biological assay, 3ème éd. Charles Griffin &amp;Co. Ltd. Londres) , à partir des taux de survie, le 4èmejour après l'infection.

Efficacité contre les infections systémiques chez les souris (ED50, mg/kg) 25

Organismes A B C Ceftixime^ Streptococcus pyogenes 15 >0.8 po2 0,5 po 0,78 po 2,0 po Escherichia coli 25922 <0,1 po <0,1 po <0,1 po 0,5 po Pseudomonas aeruginosa BA 12 sc2 3,5 sc 12 sc -- 1 Ceftixime : Acide [6R- [6α,7β(Ζ) ] ]-7- [[(2-amino thiazolyl)(carboxyméthoxy)-imino]acétyl]amino]-3-éthényl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-carboxylique ; 2 Oralement 3 sous-cutanée. 30 1 0064

Efficacité contre les infections systémiques chez la souris (ED

Ceftri axone O </» OJ V O 8. ; σ> o V| Cefd inir (J 7> V o 9" Q CO <Λ V —i &amp; eu Λ — O «Λ V g. m en ’Φ Θ y X a (Λ ΙΛ O V O U 71 r-* V 8. « «Λ en ai O ÛI V U- O v» V U w cr V UJ υ <λ V U 71 8. £ en O O O 71 v u 8. Z en θ' V| S.aureus Smith E.coli 25922 1 0064 42

Les composés de la formule I, selon l'inventionainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,hydrates ou esters facilement hydrolysables peuvent êtrefabriqués selon l'invention ·: (a) on traite un composé ayant la formule

dans laquelle R^ et n sont définis ci-dessus, ou un ester ou un sel de celui-ci, avec des agentsacylants, ou bien (b) pour la fabrication d'un composé de formule I danslaquelle R1 et/ou R^ peuvent renfermer un(des) groupe(s)amino, hydroxy ou carboxylique(s) libre(s), on clivele(les) groupe(s) amino, hydroxy et/ou carboxyprotecteur(s) ou bien on réduit un groupe nitro en groupeamino dans un composé ayant la formule

dans laquelle R^ est un hydrogène ou un groupe carboxyprotecteur, R^ est comme R1 et R^ est comme R^ pourvuqu'au moins une des conditions suivantes soit remplie: (i) R^ est un groupe protecteur acide carboxylique, 43 10064 (ii) est un résidu défini sous R^, ayant un(des)groupe(s) nitro, amino protégé(s), hydroxyprotégé(s) et/ou carboxylique(s) protégé(s), (iii) r9 est un résidu défini sous R^ ayant un (des) 5 groupe(s) nitro, amino protégé(s), hydroxy protégé(s) et/ou carboxylique(s) protégé(s).ou leurs sels, ou bien (c) pour la fabrication d'un ester facilementhydrolysable d'un composé de formule I, on soumet un 10 acide carboxylique de formule I à une estérificationcorrespondante ou (d) pour la fabrication de sels ou d'hydrates d'uncomposé de formule I ou d'hydrates desdits sels, onconvertit un composé de la formule I en un sel ou un 15 hydrate ou en un hydrate desdits sels.

La réaction des composés IID avec des agents acylés selon le mode de réalisation (a) peut être réalisée d'unemanière connue en soi. Le groupe carboxy dans le composéIID peut être protégé, par exemple, par estérification 20 pour former un ester facilement clivable tel qu'un estersilylique (par exemple l'ester triméthylsilylique) ou unester benzhydrylique. Le groupe carboxy peut êtreégalement protégé sous la forme d'un des estersmentionnés ci-dessus, facilement hydrolysables. En outre, 25 le groupe carboxy peut être protégé par la formation desel avec une base inorganique ou organique tertiairetelle que la triéthylamine. Des groupes amino présentsdans l'agent acyloxy peuvent être protégés. Des groupesprotecteurs possibles sont, par exemple, des groupes 30 protecteurs qui sont clivables par hydrolyse acide (parexemple les groupes tert.butoxy-carbonyle ou trityle) oupar hydrolyse basique (par exemple le groupe trifluoro-acétyle). Des groupes protecteurs préférés sont lesgroupes chloroacétyle, bromoacétyle et iodoacétyle, 35 spécialement le groupe chloroacétyle. Ces groupes 1 0064 44 protecteurs mentionnés en dernier peuvent être clivés partraitement avec de la thicurée. Le groupe amino en 7 descomposés IID peut être protégé, par exemple, par ungroupe protecteur silyle tel que le groupe 5 triméthylsilyle.

Des exemples d'agents acylants utilisés dans le modede réalisation (a) sont des halogénures (c'est-à-dire deschlorures, des bromures et des fluorures), des azides,des anhydrides, spécialement des anhydrides mixtes avec 10 des acides forts, des esters réactifs (par exemple desesters du type N-hydroxysuccmimide) et des amides (parexemple des imidazolides).

Pour faire réagir un composé 7-amino de formule IIDavec un acide carboxylique ou un de ses dérivés 15 fonctionnels réactifs, par exemple, un acide carboxyliquelibre peut être mis à réagir avec un ester mentionné ci-dessus d'un composé de formule IID en présence d'uncarbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans unsolvant inerte, tel que l'acétate d'éthyle, 20 1'acétonitrile, le dioxane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le diméthylformamide et, parla suite, le groupe ester peut être éliminé par clivage.Des sels d'oxazolium (par exemple le N-éthyl-5-phényl-isoxazolium-3'-suifonate) peuvent être utilisés à la 25 place des carbodiimides dans la réaction suivante.

Selon une autre ferme de réalisation, un sel d'un acide de formule IID (par exemple un sel de trialkylammo-nium tel que le sel de triéthylammonium est mis à réagiravec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide 30 carboxylique comme mentionné ci-dessus dans un solvantinerte .(par exemple un des solvants mentionnés ci-dessus).

Selon une autre forme de réalisation, un halogénured'acide, de préférence le chlorure, d'un acide 35 carboxylique est mis à réagir avec une amine de formule 1 0064 45 IID. La réaction est de préférence mise en oeuvre enprésence d'un agent se liant aux acides, par exemple enprésence d'un agent alkylin aqueux, de préférence de1'hydroxyde de sodium, ou bien en présence d'un carbonatede métal alcalin, tel que le carbonate de potassium oubien en présence d'une aikylamme inférieure, telle quela triéthylamine. En tant que solvant, on utilise depréférence de l'eau, le cas échéant, en mélange avec unsolvant organique inerte tel que du tétrahydrofurane oudu dioxane. La réaction peur être également mise enoeuvre dans un solvant organique aprotique, tel que dudiméthylformamide, du diméthylacétamide, du diméthylsul-foxyde ou le triamide de l'acide hexaméthylphcsphorique.Lorsqu'un composé silylé de la formule IID est utilisé,la réaction est réalisée dans un milieu anhydre.

Des variantes avantageuses pour une acylation, danslesquelles un groupe amino présent dans l'agent acylantn'exige pas d'être protégé, impliquent l'utilisation d'un2-benzothiazolyle-thioester ou d'un 1 -hydroxybenzotn-azole ester d'un acide carboxylique. Par exemple, le 2-benzothiazolyl thioester peut être mis à réagir avec lecomposé IID dans un solvant organique inerte, tel qu'unhydrocarbure chloré, par exemple le chlorure leméthylène, dans l'acétone, l'acétate d'éthyle ou dans unmélange de ces solvants avec de l'eau. Le 1-hydroxyber.zo-triazole ester peut être utilisé en faisant réaçirl'acide carboxylique avec un 1-hydroxybenzotriazole et uncarbodiimide, spécialement le h,n'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N, N'-diisopropylcarbcdi-imide dans un solvant organique inerte, de préférence duchlorure de méthylène, du diméthylformamide, dutétrahydrofurane, de 1'acétonitrile ou de l'acétated'éthyle.

La réaction d'un composé 7-amino de formule IID avecun acide carboxylique ou un dérivé réactif de celui-ci 1 0064 46 peut être mis en oeuvre, de façon appropriée à unetempérature entre environ -40’C et +60‘C, par exemple àla température ambiante.

Un mode de réalisation lb) du procédé de la présenteinvention implique la déprotection (élimination) desgroupes amino, hydroxy ou carboxylique protégés, présentsdans un composé de formule IIE et peut être mis en oeuvrede la manière suivante :

Elimination des groupes amino-protecteurs

Des éventuels groupes amino-protecteurs sont ceuxutilisés dans la chimie des peptides, tels qu'un groupealkoxycarbonyle, par exemple, t-butoxycarbonyle etc., ungroupe alkoxycarbonyle substitué, par exemple trichloro-éthoxycarbonyle etc., un groupe aralkyloxycarbonyleéventuellement substitué, par exemple p-nitrobenzyloxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, un groupe aralkyle telque trityle ou benzhydryle ou un groupe alkanoyl-halogénétel que cnloroacétyle, bromoacétyle, iodoacétyle outrifluoroacétyle.

Des groupes protecteurs préférés sont le t-butoxycarbonyle (t-BOC) et le trityle.

Des groupes protecteurs amino peuvent être éliminéspar clivage par hydrolyse acide (par exemple le groupe t-butoxycarbonyle ou trityle), par exemple de l'acideformique aqueux, ou bien par hydrolyse basique (parexemple le groupe trifluoroacétyle) . Les groupes chloro-acétyle, bromoacétyle et iodoacétyle sont éliminés parclivage au moyen d'un traitement avec de la thiourée.

Des groupes amino-protecteurs, qui sont susceptiblesd'être clivés par hydrolyse acide sont de préférenceéliminés à l'aide d'un acide alkane inférieurcarboxylique qui peut être halogéné. En particulier, del'acide formique ou de l'acide trifluoroacétique sontutilisés. La réaction est mise en oeuvre dans l'acide ouen présence d’un co-solvant tel qu'un alcane inférieur 1 0064 47 halogène, par exemple le chlorure de méthylène.L'hydrolyse acide est habituellement réalisé à latempérature ambiante, bien qu'elle puisse être mise enoeuvre à une température légèrement plus élevée ou 5 légèrement plus faible (par exemple une température dansla gamme d'environ -30’C à +40‘C). Des groupesprotecteurs qui sont susceptibles d'être clivés sous desconditions basiques sont, en règle générale, hydrolysesavec un agent alcalin caustique aqueux dilué de 0‘C à 10 30‘C. Des groupes protecteurs chloroacétyle, bromoacétyle et iodoacétyle peuvent être éliminés par clivage enutilisant de la thiourée dans un milieu acide, neutre oualcalin à environ O’C-3O"C.

Elimination des groupes protecteurs hydroxy 15 D'éventuels groupes protecteurs hydroxy sont tels qu'habituellement connus dans la technique, par exemple : - pour la protection de groupes hydroxyimino (R2 =hydrogène dans les composés de formule III), habituelle-ment des groupes protecteurs trityle, alkanoyle 20 inférieur, de préférence acétyle, tétrahydropyranyle sontutilisés, pour la protection d'un groupe hydroxy R2habituellement des groupes protecteurs benzyle ou p-nitrobenzyle sont utilisés. 25 Ces groupes protecteurs sont par exemple éliminés de la manière suivante : - trityle dans des solvants acide comme l'acide formique à 90% à environ de 0 à 50 ’Cou du triéthylsilane dans l'acide 30 trifluoroacétique à environ -20 à 2 5 ' C ; dans des solutions organiques d'acidechlorhydrique d'environ -50 à environ2 5 ’ C ; 1 0064 48 - acétyle avec des bases inorganiques faibles telles que le bicarbonate de sodiumdans un mélange éthanol/eau à environ0 à 50'C; 5 -tétrahydropyranyle avec des acides organiques faibles comme l'acide p-toluènesul-fonique dans un alcool, par exemplel'éthanol, à environ O’C jusqu'aupoint d'ébullition du mélange ; 10 -benzyle, p-nitrobenzyle avec de l'hydrogène ou un donneur d'hydrogène comme lecyclohexène ou le cyclohexadiène etun catalyseur comme Pd/C dans dessolvants comme les alcools, le 15 dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, le DMF, etc. oubien des mélanges de ceux-ci àenviron 0 à 50"C.

Elimination des groupes protecteurs au niveau de la 20 fonction carboxy

Comme groupes protecteurs de type ester, on peututiliser une forme d'ester qui peut être facilementconvertie en un groupe carboxyle libre sous desconditions douces, le groupe protecteur ester étant 25 exemplifié par exemple, par du t-butyle, p-nitrobenzyle,p-méthoxybenzyle, benzhydryle, allyle, etc.

Ces groupes protecteurs peuvent être éliminés de lamanière suivante : benzhydryle acide trifluoroacétique avec de 30 l'anisol, du phénol, du crésol ou du triéthylsilane à environ -40‘C à latempérature ambiante ; de l'hydrogèneavec Pd/C dans un alcool tel quel'éthanol ou dans du tétrahydro- 1 0 0 6 4 49 t-butyl p-nitrobenzyle 15 p-méthoxybenzyle 20 allyle furane ; de l'éthérate BF3 dansl'acide acétique à environ 0 à 50‘C ;de l'acide formique ou de l'acidetrifluoroacétique avec ou . sansanisol, phénol, crésol ou triéthyl-silane et un solvant tel que ledichlorométhane à environ -10’C à latempérature ambiante ; du sulfure de sodium dans un mélange 10 acétone/eau à environ 0 à la température ambiante ; ou de l'hydrogène avec Pd/C dans un alcooltel que l'éthanol ou dans du tétrahydrofurane ; acide formique à environ 0 à 50’C ;ou bien de l'acide trifluoroacétiqueet de l'anisol, du phénol ou dutriéthylsilane à environ -40’C à latempérature ambiante ; une réaction de transalkylationréalisée par du palladium (O) enprésence d'un sel de sodium ou depotassium de l'acide 2-éthylhexanoïque, voir par exemple J. Org.25 Chem. 1982, 47, 587.

La forme de réalisation (b) duprésente invention implique également groupe nitro présent dans R^ ou R^ en groupe amino. Cetteréduction peut être mise en oeuvre d'une manière connue,30 par exemple par l'addition de dithionate de sodium dansun solvant approprié, par exemple du tétrahydrofurane oude l'eau, à une température entre environ 0’C et 100’C.D'autres techniques impliquent un traitement avec dusulfure d'hydrogène sodique en mélanges d'alcools avec de35 l'acétone ou du toluène au voisinage de la température la un procédé dede réduire 1 0064 50 ambiante jusqu'au point d’ébullition du mélange ; untraitement avec des charges de fer dans de l'acideacétique glaciale à O’C jusqu'au point d'ébullition dumélange ; un traitement avec du borohydrure de sodium 5 dans de l'alcool à environ -40’C jusqu'à la températureambiante ; un traitement avec des catalyseurs du typePd/C et du cyclohexène ou du cyclohexadiène ou bien del'hydrogène dans l'eau, des alcools, du dichlorométhane,du THF, du dioxane, de l'acide acétique, du DMF d'environ 10 0 à 50’C.

Afin de fabriquer un ester facilement hydrolysabled'acides carboxyliques de formule I selon le mode deréalisation (c) du procédé selon la présente invention,un acide carboxylique de la formule I est de préférence 15 mis à réagir avec un halogénure correspondant, depréférence un iodure, renfermant le groupe estersouhaité. La réaction peut être accélérée à l'aide d'unebase telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, du carbonatede métal alcalin ou une amine organique telle que la 20 triéthylamine. L'estérification est de préférence mise enoeuvre dans un solvant organique inerte, tel que dudiméthylacétamide, du tnamide de l'acide hexaméthyl-phosphorique, du diméthyl sulfoxyde ou, spécialement, dudiméthylformamide. La réaction est de préférence mise en 25 oeuvre à une température dans la gamme d'environ 0 à40’C.

La fabrication des sels et des hydrates des composésde formule I ou des hydrates desdits sels selon le modede réalisation (d) du procédé selon la présente 30 invention, peut être mise en oeuvre d'une manière connueen soi ; par exemple, en faisant réagir un acidecarboxylique de formule I ou un sel de celui-ci avec unequantité équivalente de la base désirée, de façonappropriée dans un solvant tel que de l'eau ou un solvant 35 organique (par exemple l'éthanol, le méthanol, l'acétone f 10064 51 et analogue). De façon correspondante, la formation desel est réalisée par l'addition d’un sel organique ouinorganique. La température pour laquelle la formation desel est mise en oeuvre n'est pas critique. La formationi de sel est en règle générale réalisée à la températureambiante, mais elle peut être mise en oeuvre à unetempérature légèrement au-dessus ou au-dessous de latempérature ambiante, par exemple dans la gamme de O'C à +50‘C.

La fabrication des hydrates intervienthabituellement, de façon automatique, au cours du procédéde fabrication ou comme résultat des propriétéshygroscopiques d'un produit initialement anhydre. Pour lafabrication contrôlée d'un hydrate, un acide carboxylique ‘5 complètement ou partiellement anhydre de formule I ou unsel de celui-ci peut être exposé à une atmosphère humide(par exemple d'environ +10’C jusqu'à +40‘C).

Des exemples de procédé pour obtenir les produitsselon la présente invention sont illustrés par les 20 schémas réactionnels suivants 1 et 2 ci-dessous. 52

Schéma 1

,10064

1 0064 53

Schéma 2

CFjCOjH · HjN ΐΧ O OHm

/~(CH2)n ,=Y~"

O

O ORP(9) 1 0064 54

Schéma 11 ou 2 + 3 -> 4

La réaction d'un 2-céphem aldéhyde connu (1) ou d'un3-céphem aldéhyde (2) dans lequel Rr est un groupe 5 protecteur carboxy tel que défini sous R^ ci-dessus etR1 θ est un groupe protecteur amino avec un réactif deWittig, exemplifié par la structure 3, fournit le produitde couplage 4. La réaction est mise en oeuvre en présenced'une base qui est soit une base inorganique (hydroxyde 10 de sodium ou de potassium, carbonate de sodium ou depotassium, etc.), une base organique (amines tertiaires),un organolithium, tel que le butyl-lithium ou le phényl-lithium ou bien un époxyde tel que l'oxyde 1,2-butylène.Les solvants préférés, qui dans le cas d'une base 15 inorganique doivent être utilisés sont l'eau et lessolvants miscibles dans l'eau (l’acétone, le tétrahydro-furane ou les alcools etc.) ; dans le cas où une baseorganique est utilisée, un solvant inerte tel que lechlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le 20 tétrahydrofurane ; dans le cas où un organolithium estutilisé, le benzène ou le tétrahydrof urane ; et dans lecas où un époxyde est utilisé, l'époxyde lui-même (parexemple l'oxyde de 1,2-butylène). La température de laréaction se situe dans la gamme de -20 ’ C à 80’C. Les 25 conditions préférées sont exemplifiées dans les exemples.

Dans la réaction de Wittig normale selon le schéma 1, l'isomère E est le produit prédominant. De façonvariable, moins de 10% d'isomère Z se forme, la quantitédépendant des réactifs et des conditions. 30 4 -> 5

Le composé 4 est converti en sulfoxyde 5 au moyend'un agent oxydant qui peut être du peroxyde hydrogène ouun peracide, de préférence l'acide m-chloroperbenzoïque.La température se situe dans la gamme de -20 "C à la 35 température ambiante et un solvant approprié quelconque, 1 0064 55 de préférence un hydrocarbure chloré, du benzène, peutêtre utilisé. 5 -> 6

La désoxydation du sulfoxyde 5 est mise en oeuvre en5 présence de tribromure de phosphore dans lediméthylformamide ou dans le solvant mixte de diméthyl-formamide et de N-méthylacétamide. La température deréaction pour la réaction est d'environ -40 à environ O'C. • C 6 -> 7

Les groupes protecteurs Rr et ϊ^θ sont éliminés etles conditions de réaction mises en oeuvre dépendent dela nature des groupes protecteurs. Dans le cas où est du t-butoxycarbonyle et Rr est du benzhydryle, on utilise 15 de l'acide trifluoroacétique, à une température d'environ-20'C à environ la température ambiante (approximative-ment 22*C). 7 -> 8 L'acylation du composé 7 peut être mise en oeuvre 20 avec un acide organique qui est activé au moyen d'unréactif connu, de préférence du chlorure de thionyle, duchlorure d'oxalyle, du dicyclohexylcarbodiimide, dudisulfure de bis-[benzothiazolyl-(2)], du N-hydroxybenzotriazole ou un sel de 2-halo N-méthylpyridinium. La 2 5 réaction est mise en oeuvre avec ou sans la base (basesinorganiques ou organiques) en fonction de la techniqued'activation et une large gamme de solvants, de l’eau etdes solvants miscibles dans l'eau ou solvants inertestels que le chloroforme, le diméthylformamide (DMF) ou le 30 diméthylsulfoxyde (DMSO) peuvent être utilisés. Le groupeR , s-i necessaire, peut etre en outre dêprotégé au moyend'une condition de réaction appropriée pour l'éliminationdu groupe protecteur. 8 -> 9 1 0064 56

La fonction. 2-carboxylique du composé 8 estconvertie en esters promédicament qui sont facilementhydrolysables in vivo. Rp peut être l'un quelconque deces esters connus dans ce domaine par estérification avec 5 l'alcool correspondant de RP ou par traitement au moyende l'halogénure correspondant RP et une base ; les esterspréférés sont exemplifiés dans les exemples. Le groupe ( si nécessaire, peut être en outre déprotégé au moyend'une condition de réaction appropriée pour 1'élimination- ; du groupe protecteur.

Schéma 2ίο + n -> 4

Le composé 4 peut être également obtenu à partir desel de Wittig 10 et du céto lactame 11 sous des "5 conditions similaires à celles de la réaction de 1 ou 2 + 3 ->4.

Les réactions subséquentes de 4 à 9 sont les mêmesque celles décrites dans le schéma 1.

Dans la réaction de Wittig inverse selon le schéma 2 20 (qui est appliquée de préférence dans le cas de noyaux à 4 éléments), le rapport des isomères Ζ/Ξ variehabituellement entre 4:1 et 1:1.

En règle générale, la séparation des isomères Z et El'un de l'autre est réalisée par des méthodes connues 25 telles qu'une chromatographie sur gel de silice dans unsolvant approprié ou un mélange de solvant, tel quel'acétate d'éthyle, le n-hexane, le chlorure de méthylèneet des mélanges de ceux-ci.

Le groupe carboxy protecteur Rr dans les schémas 1 30 et 2, peut, si on le désire, être maintenu jusqu'auproduit (8) et ensuite clivé. La désoxygénation dusulfoxyde (étape 5 ->6) peut être reportée jusqu'au produit 8 ou 9 dans les schémas 1 et 2, c'est-à-dire miseen oeuvre jusqu'à l'étape finale. La réaction de Wittig 35 telle que spécifiée par les schémas 1 et 2 peut être 1 0064 57 différée également, c'est-à-dire une 3-formyl-céphalos-porine (1) ou (2) est acylée par analogie d'un 6 -> 7 ->8 et ensuite soumise à la réaction de Wittig par analogieaux schémas 1 et 2. Dans de telles réactions, le groupecarboxy protecteur Rr sera présent et ainsi, après laréaction de Wittig, devra être éliminée par clivage.

Les réactions hétêrocycliçues (3) et (11) dans lesschémas 1 et 2 sont de préférence préparées selon lesschémas réactionnels suivants 3, 4 et 5. Il doit êtrenoté que les noyaux hétérocycliques 5 et 6 (n = 1 ou 2)sont de préférence préparés selon le schéma 3 ou 4 et enoutre traités selon le schéma 1. D'autre part, des noyauxhétérocycliques à 4 éléments (n = 0) sont de préférencepréparés selon le schéma 5 et en outre traités selon leschéma 2.

Schéma 3

Br

Br

COQ

Br

Br

O (2)

O

Br

O

(4) n = 1 ou 2 ™ y R = tel que defini ci-dessusPh = phényl (3) 1 0064 58

Les procédés dans le schéma 3 sont mis en oeuvre dela manière suivante : 1 à 2

Les chlorures de dibromo-acide connus (1, η = 1,2)5 peuvent être convertis en amides (2) en utilisant lesamines ou les hydrohalogénures d’amines appropriées ainsi que des bases inorganiques telles que 1'hydroxyde desodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou depotassium etc., des bases organiques telles que le 10 méthylate de sodium ou des amines tertiaires telles quela triéthylamine, la diisopropyléthylamine etc. Laréaction est mise en oeuvre dans des mélanges biphasiquesde solvants comme eau/dichlorométhane ou eau/chloro-formeetc., lorsque des bases inorganiques sont utilisées. Dans 15 le cas où l'on utilise des bases organiques ou des aminestertiaires, un solvant inerte tel que du chlorure deméthylène, du chloroforme, du benzène, du tétrahydro-furane etc. est préféré. La gamme des températures deréaction se situe de -10 à 100‘C. 20 2 à 3

La cyclisation des dibromoamides N-substitués (2)peut être réalisée sous des conditions catalytiqueshabituelles de transfert de phase en utilisant descatalyseurs comme le Dowex 2x10, des sels de tétraalkyl- 25 ammonium, des sels de tétralkylarylammonium, des éthersen couronne etc. avec des bases comme 1'hydroxyde desodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou depotassium, aqueux etc.

En variante, des bases fortes comme 1'hydrure de 30 sodium, le diisopropylamide de lithium, le t-butylate depotassium peuvent être utilisés dans des solvants commele tétrahydrofurane, le dichlorométhane, le diméthoxy-éthane ou l'éther diéthylique à des températures deréaction entre -78 et +80’C. 35 1 à 3 1 0064 59

La conversion directe des chlorures d'acide enbromolactames est possible lorsque le premier stade (1 à2) est mis en oeuvre dans des mélanges biphasiques desolvant comme eau/dichlorométhane ou eau/chloroforme etc. 5 conjointement avec de 1'hydroxyde de sodium eu depotassium comme base. Un catalyseur comme Dowex 2x10, lessels de tétraalkyl-ammonium, les sels de tétraalkylaryl-ammonium, des éthers en couronne etc. est ajouté lorsque1'amide (2) s'est formé selon une analyse TLC ou HPLC. 10 Les températures se situent dans la gamme entre 0 et50"C. 3 à 4

Les sels de triphénylphosphonium (4) peuvent êtrepréparés en traitant les bromolactames avec de la triphé- 15 nylphosphine dans des solvants comme le tétrahydrofurane,le toluène, le benzène, l'acétate d'éthyle, le dichloro-méthane, le dichloroéthane, le chloroforme etc. à destempératures entre 0 et 150‘C.

Schéma 4

TBDMSO

O

TBDMSO (CH,).

NRX

HO (CHj),

NRS

MSO (CH2), NK20 11) 12)

14)

Br (CHj), NR2 (6) (5) 1 0064 60 20 25 η = 1 ou 2 ;

r20 _ aikyie inférieur-Qm, aralkyle-Q, aryle-Q Q = -CO- ou -SO2- i m = 0 ou 1 ; TBDMS = t-butyldiméthylsilyle ;

Ms = mésyle

Les procédés dans le schéma 4 sont mis en oeuvre dela manière suivante : 1 à 2

La 3-tert-butyldimérhy1silyloxy-pyrrolidine-2-one(J. Org. Chem. 55, 3684 (1990)) (1) est acylée, sulfonée ou alkylée avec les halogénures d'acide, les halogénuresde sulfonyle et les halogénures d'alkyle correspondantsen utilisant des bases inorganiques telles que1'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate desodium ou de potassium, etc. ou des bases comme l'hydrurede sodium ou de potassium, un organolithium comme tel quele butyl-lithium, le phényl-lithium, le lithium-diiso-propylamide ou des amines tertiaires telles que latriéthylamine, la diisopropyléthylamine. La réaction estmise en oeuvre dans un solvant tel que de l'eau ou unsolvant miscible à l'eau comme l'acétone, le tétrahydro-furane ou un alcool tel que le méthanol ou l'éthanollorsque des bases inorganiques sont utilisées. Dans lecas des hydrures, des bases de type organolithium ou desamines tertiaires sont utilisés, des solvants inertes tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le tétrahydrofurane etc. sont préférés. La réaction de températures se situe d'environ -78‘C à 30 150*C. 2 à 3

Le groupe protecteur de (2) peut être éliminé pardes techniques normalisées connues dans la documentationtel qu'un traitement avec un éthérate-trifluorure de boredans un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le 35 1 0 0 6 4 61 chloroforme ou le chlorure de méthylène ; avec unfluorure de tétrabutyl-ammomum dans un solvant organiquetel que le tétrahydrofurane ; avec du fluorure depotassium dans un éther 'à 18 couronnes dans un solvantorganique tel que le chlorure de méthylène ou du tétra-hydrofurane ; ou avec du Dowex W-X8 dans du méthanol,tous ces traitements à une température aux environs de latempérature ambiante. 3 à 4

Le groupe hydroxy de (3) peut être converti en unmésylate en utilisant du chlorure de mésyle dans unsolvant tel que le chloroforme, le dichlorométhane, ledichloroéthane, le tétrahydrofurane, de dioxane et unebase telle que l'hydrure de sodium, la triéthylamine, ladiisopropyléthylamine. La température de réaction peut sesituer dans la plage d'environ -80'C à 150’C. 4 à 5

Le mésylate (4) peut être converti en bromure enutilisant du bromure de tétrabutylammonium ou du bromurede tétraalkyl- ou tétraalkylarylammonium dans un solvanttel que le DMF, le DMSO, le tétrahydrofurane, le dioxane,le chloruré de méthylène, le chloroforme, le benzène etc.La température de réaction peut se situer dans la gamme -10*C à 150*C. 3 à 5

En variante, l'alcool (3) peut être convertidirectement en bromure en utilisant du dibromotriphénylphosphorane dans un solvant tel que leDMF, le DMSO, le tétrahydrofurane, le dioxane, lechlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène etc. Latempérature de réaction peut se situer d'environ -10'C à150'C. 5 à 6

Le sel de triphénylphosphonium (6) peut être préparéen traitant le bromo-lactame (5) dans un solvant tel que 62 1 0064 le tétrahydrofurane, le toluène, le benzène, l'acétated'éthyle, le dichlorométhane, le dichloroéthane, lechloroforme etc. avec de la triphénylphosphine à unetempérature se situant dans la gamme d'environ O’C à 5 120‘C.

Schéma 5 20

25 = tel que défini ci-dessus.

Les procédés dans le schéma 5 sont mis en oeuvre dela manière suivante : 1 à 2

Les amides (2) peuvent être préparés par ces30 techniques connues dans la documentation à partir duchlorure de dibromo-acide connu (T) (J. Org. Chem. 20, 780 (1 955) ) . 2 à 3

Les méthylène-azétidinones (3) sont obtenus car35 analogie avec des techniques connues (J. Chem. Soc. Chem. 63 1 0064

Commun. 903 (1978)) en traitant 2 avec une base telle que1'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate desodium ou de potassium etc. sous des conditions detransfert de phase habituelles, en utilisant des sjels de 5 tétraalkyl- ou tétraalkylary lammomum, ou du Dowex 2x10en tant que catalyseur de transfert de phase. Dessolvants tels que le tétrachlorométhane, le dichloro-méthane, le dichloroéthane, etc. peuvent être utilisésavec des températures de réaction se situant dans la 10 gamme de -10*C à 50'C. 3 à 4

La cétone (4) peut être produite par ozonolyse dansdes solvants tels que le dichlorométhane, l'acétated'éthyle, le méthanol ou des mélanges de ceux-ci avec ou 15 sans addition de pyridine, de carbonate de calcium etc.La réaction est mise en oeuvre à des températures entre -78‘C et O’C. 20 25

En variante, (4) peut être préparé en utilisant desagents oxydants comme l'acide périodique, le(méta)per10-date de potassium ou de sodium, le permanganate de sodiumou de potassium, etc. avec du tétraoxyde d'osmium ou dutétraoxyde de ruthénium dans des solvants tels que letétrahydrofurane, le dioxane, des alcools, l'acétone avecaddition d'eau. La température de réaction peut se situerdans la gamme de 15‘C à 50 *C.

La fabrication de produits de départ et de pré-produits de départ pour obtenir les produits finaux de laprésente invention sont illustrés dans la descriptionsuivante dénommée "Préparations 1-18". A la suite, setrouvent les "exemples 1-29" qui illustrent lafabrication des produits finaux de la présente invention.

Dans les exemples qui suivent, deux nomenclaturesdifférentes sont employées pour les produits finaux, lesdeux étant officielles, c'est-à-dire celle des : 30 64 10064

Chemical Abstracts Service, P.O. Box 3012,Columbus, Ohio 43210, - Beilstein-Institut fur Literatur der organischenChemie Varrentrappstrasse 40-42, Carl-Bosch-Haus, D-6000 5 Frankfurt (Main) 90.

Pour une illustration facile, le produit final del'exemple 21 est défini ci-dessous selon les deuxnomenclatures : "Chemical Abstrats" : acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7- 10 [[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxy- imino)acétyl]amino]-3-[[1 -cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidi-nylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2 15 carboxylique; "Beilstein": acide [6R,7R)-7(Z)-2-amino- thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-cyclo-propyl-2-oxo-pyrrolidinylidin-3- 20 ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1 - azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique.

Préparation 1 rac-2,4-dibromo-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-butanamide 25 181 g (1,3 mole) de chlorhydrate de 2,2,2-triflucro- éthylamine sont dissous dans 165 ml d'eau, après quoi 340ml de dichlorométhane sont ajoutés. Le mélange estrefroidi à 0‘C puis vigoureusement agité. Une solution de312 g (1,18 mole) de chlorure d’acide 2,4-dibrcmchuta- 30 noïque (J. Med. Chem., 1987, 30, 1995) dans 165 ml· de dichlorométhane est ajoutée en 14 minutes. Par la suite,une solution de 109 g (2,71 moles) de NaOH dans 165 mld'eau est ajoutée selon un débit se traduisant par unmaintien de la température entre 7 et 10*C, l'agitation 35 étant poursuivie pendant 4 heures à cette température. 65 1 0064

Finalement, les phases sont séparées. La phase aqueuseest extraite deux fois avec 200 ml de dichlorométhane.Les phases organiques combinées sont lavées une fois avec300 ml de HCl 0,5 M, une-.fois avec 300 ml de solution debicarbonate de sodium à 5% et une fois avec 300 ml desaumure puis séchée sur sulfate de magnésium. Aprèsévaporation du solvant, un sclide incolore est obtenu.Rendement : 268 g (69,5%) IR (KBr) : 1670, 1 556 cm'1 MS(El): 328 (M+) technique spécifiée dans l'exemplecomposés additionnels suivants sont

Selon laprécédent, lespréparés : N-allyl-2,4-dibromo-butyramide 20 25 IR(film): 1660 MS(EI): 204 (M-Br) (R,S)-2,4-dibromo-N-prop-2-ynyl-butyramideRMN(DMSO-d6: δ = 2,39 (2H,q) ; 3,18 (1H, t) ; 3,57 (2H,m) ; 3,91 (2H, m) ; 4,52 (1H,t); 8,91 (1H,br.t). (R,S)-2,4-dibromo-N-cyanométhyl-butyramideIR(KBr): 2245, 1665, 1537MS(El) : 285 (M+H)+ (R, S) -2,4-dibromo-N-pyridin-4-ylbutyrarnide

Chlorure de (R,S)-2,5-dibromo-pentanoyle[Chem. Pharm. Bull. 30, 1225 (1982)] 2,2,2-trifluoro-éthylamide de l'acide (R,S)-2,5-dibromo-pentanoïqueIR(KBr): 1663MS(EI) : 341 (M+) .Cyclopropylamide de l'acide (R,S)-2,5-dibromo-pentanoïqueIR(KBr): 1652MS(El): 218 (M+Br)+ (R,S)-2,4-dibromo-N-pyrazin-2-yl-butyramide 30 35 66 1 0064 IR(KBr): 1698 cm-1MS(El): 321 (M) (R,S)-2,4-dibromo-N-cyclopropylméthyI-butyramideIR(KBr): 1651 5 MS(El): 298 (M+H)+ (R,S)-2,4-dibromo-N-(2-cyano-éthyl)-butyramideIR(KRb): 2240, 1661, 1546MS(El) : 299 (M+H)+

Préparation 2 '1 (a) rac-3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2- pyrrolidone 268 g (0,82 mole) de rac-2,4-dibromo-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-butanamide sont dissous dans 2 1 de dichlorométhane et 950 ml d'une solution d'hydroxyde de '5 sodium à 50% puis 26,8 g de Dowex 2x10 sont ajoutés. Lemélange est agité vigoureusement pendant 1 , 5 heure à latempérature ambiante. Par la suite le mélange est versédans un mélange eau/glace de 2 1 et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec 20 1 1 de dichlorométhane, et les phases organiques combinées sont lavées une fois avec 1 1 d'eau, une fois avec 1 1 d'une solution de chlorure de sodium à 10% puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation dusolvant à 50'C, on obtient une huile incolore qui est 25 utilisée dans l’étape suivante sans autre purification.Rendement : 190,7 g (95%) IR (film): 1717, 1267 cm-1MS(EI) : 245 (M+)

Selon la technique spécifiée dans l'exemple 30 précédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés : rac-3-bromo-1-cyclopropyl-2-pyrrolidoneMicroanalyse : cale. C 41,20, H 4,94, N 9,86, Br 39,16trouvé : C 40,85, H 5,05, N 7,01, Br 39,77 35 (R,S)-1-allyl-3-bromo-pyrrolidin-2-one 67 1 0064 IR(film) : 1649MS(EI): 203 (M+) (R, S)-3-bromo-1-(5-méthyl-isoxazol-3-yl)-pyrrolidin- 2-one 5 IR(KBr): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm-1MS(El): 244 (M-1), 165 (M-Br) (R,S)-3-bromo-1-pyridrn-2-yl-pyrrolidin-2-oneIR(KBr): 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 cm-1MS(EI): 240 (M-1), 161 (M-Br) 10 (R,S)-3-bromo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-2-one IR(KBr): 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 cm'1MS(El): 240 (M-1) (R,S)-1 -(3-bromo-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)oxazolidin-2- one 15 IR(KBr): 1760, 1713, 1218 cm-1MS(El): 249 (M) ; 169 (M-Br) (R,S)-3-bromo-1-(5-trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-pyrrolidin-2-one IR(KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 cm"1 20 MS(El): 315 (M-H), 236 (M-Br) (R,S)-3-bromo-1-thiazol-2-yl-pyrrolidin-2-one IR(KBr): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 cm"1MS(EI): 246 (M-H) (R,S)-3-bromo-1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-2-one 25 RMN [DMSO-Dg] δ= 2,20 (1H,m) ; 2,56 (1H,m); 3,32 (1H,t) ; 3,46 (2H,m) ; 4,08(2H,m) ; 4,70 (1H,m). Mélange de (R,S) - et (SR)-3-bromo-1 -[(R,S)-1,1 -dioxo-tétrahydrothiophène-3-yl]-pyrrolidin-2-one 30 IR(KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 cm"1MS(El): 202 (M-Br) (R,S)-3-bromo-1-(6méthoxy-pyridin-3-yl)-pyrrolidrn- 2-one IR(KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm"1 35 MS(EI): 270 (M-H) 1 0064 68 (R, S) -3-bromo-1 -pyndin-4-yl-pyrrolidin-2-one (R,S)-3-bromo-1 -(2,2,2-trifluoro-éthyl )-pipéridin-2- one IR(film) : 17605 MS(El): 259 (M+) (R,S)-3-bromo-1-cyclopropyl-pipéridin-2-oneIR(film): 1658MS(El): 217 (M+) (R,S)-3-bromo-1-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-2-one10 IR(KBr): 1707 cm-1 MS(El): 241 (M) (R,S)-3-bromo-1-cyclopropylméthyl-pyrrolidin-2-oneIR(film): 1700MS(EI): 189 (M-C2H4) 15 (b) (R,S)-3-bromo-2-oxo-pyrrolidin-1-ylacétonitrile

Du (R,S)-2,4-dibromo-N-cyanométhyl-butyramide (11,26g, 39,7 mmoles) est ajouté par petites portions à unesuspension d'hydrure de sodium (1,14 g, 47,5 mmoles) dansdu THF (50 ml) à 0'C sous argon. Le mélange réactionnel 20 est ajouté pendant 2h à 0*C et pendant 1 h à la tempéra-ture ambiante, puis versé dans une solution saturé dechlorure de sodium (250 ml) . Le mélange résultant estextrait avec du dichlorométhane (2x150 ml) . Les couchesorganiques combinées sont lavées avec de la saumure (150 25 ml), séchées sur sulfate de magnésium, puis évaporées. Lerésidu est purifié par chromatographie sur gel de silice,en utilisant un mélange acétate d'éthyle/n-hexane 2:1comme éluant.

Rendement : 6,52 g (81%) 30 IR(KBr): 2245, 1709 cm-' MS(EI):202 (M+)

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, le composé supplémentaire suivant est préparé: (R,S)-3-(3-bromo-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- 35 propionitrile 69 1 0064 IF(film): 2249, 170 MS(El): 216 (M+)

Préoaration 3

Bromure de rac-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)- 5 pyrrolidin-3-yl]-triphényl-phosphonium 189 g (0,77 mole) de rac-3-bromo-1-(2,2,2-trifluoro- éthyl) -2-pyrrolidone sont dissous dans 1 1 de toluène, et222 g (0,85 mole) de triphénylphosphine sont ajoutés. Lemélange est porté au reflux toute une nuit dans une 10 atmosphère d'argon, le produit commençant à précipiter.Le mélange est ensuite refroidi à 5‘C et des cristauxtirant légèrement sur le brun sont récupérés parfiltration. Ils sont agités deux fois dans 1 1 de THF, filtrés puis séchés sous vide à 50*C. 1 5 Rendement : 308 g (79%) de cristaux incolores. RMN-H1 (CDC13) : ô[ppm] 2,17 (m,1H) ; 3,2 - 3, 5 ( m, 3 H ) ; 20 3,93 (dd,1H) ; 4,24 (m,1H) ; 6,91 (arom., m, 15H). IR(KBr): 1690 cm-1 MS(ISP): 428,3 (M+) Microanalyse : C24H22B^F3NOP (m, K1H) ; 7,60-8,03

N 4, 4,

N 2, 2, 76 60 la technique spécifiée dans les exe.-çlesles composés supplémentaires suivants sent

C cale. 56,71 4,36 trouvé 56,64 4,37 25 Selon précédents,préparés :

Bromure de (R,S) - ( 1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidir.-3-yl)triphénylphosphonium 30 Microanalyse :

Cale. C 64,39, H 5,40, N 3,00, P 6,64, Br 17,13Trouvé. C 64,12, H 5,48, N 2,69, P 6,56, Br 17,36Bromure de (R,S)-[1 -(5-méthyl-isoxazol-3-yl)-2-cxo- pyrrolidin-3-yl]-triphénylphosphonium35 MS(ISP): 427,5 (M+) 1 0064 70 IR(KBr): 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm-1

Bromure de (R,S)-(2-oxo-1-pyridin-2-yl-pyrrolidin-3- yl)-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 423,4 (M+) 5 IR(KBr): 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm-1

Bromure de (R, S) - (2-oxo-1 -pyridin-3-yl-pyrrolidin-3- yl)-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 423,4 (M+) IR(KBr): 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm-1 10 Bromure de (R,S)-[2-oxo-1 -(2-oxo-oxazolidin-3-yl)- pyrrolidin-3-yl]-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 431,4 (M-Br) IR(KBr): 1774, 1711, 1439, 1111 cm"1

Bromure de (R,S)-(2-oxo-l-(5-trifluorométhyl-1,3,4- 15 thiadiazol-2-yl)-pyrrolidin-3-yl)triphénylphosphoniumMS(ISP) : 498,4 (M-Br) IR(KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cm'1

Bromure de (R,S)-(2-oxo-1-thiazol-2-yl-pyrrolidin-3- yl)-triphényl-phosphonium 20 MS(ISP): 429,5 (M-Br) IR(KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm"1

Bromure de (R,S)-1 -(allyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 466,3 (M+H)+ 25 IR(KBr): 1685 cm-1

Bromure de (R,S)-(2-oxo-1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-3-yl)-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 384,3 (M+) IR(KBr): 1690 cm"1 30 Bromure de (R,S)-(1-cyanométhyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl)-triphénylphosphonium> MS(ISP): 385,4 (M+) IR(KBr): 2240, 1695 cm"1 1 0064 71 Mélange de bromure de [(R,S)-et [ (S,R)-1 - [ (R, S)-1 , 1-dioxo-tétrahydro-thiophèn-3-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-triphényl-phosphonium MS(ISP): 464,4 (M-Br) 5 IR(KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 cm"1

Bromure de (R,S)-[1 -(6-méthoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]-triphényl-phosphoniumMS (ISP) : 453,4 (M-Br) IR (KBr): 1688, 1602, 1493, 1437 cm"1'1 Bromure de (R, S) - (2-oxo-1 -pyr idm-4-yl-pyrrolidin-3- yl)-triphényl-phosphonium

Bromure de (R,S)-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pipéridin-3-yl)-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 442,4 (M+) ‘5 IR(KBr): 1747

Bromure de (R,S)-(1-cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-yl)-triphényl-phosphoniumMS(EI): 400,2 (M+) IR(KBr): 1638 20 Bromure de (R,S)-2-oxo-1-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-3- yl)-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 424,5 cm"1IR(KBr): 1697 cm"1 Mélange de bromure de (R)- et (S)-(1-cyclopropyl- 25 méthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 400,4 (M+) IR(KBr): 1679

Bromure de (R,S)-[1 -(2-cyano-éthyl)-2-oxo- pyrrolidin-3-yl)-triphényl-phosphonium 30 MS(ISP): 399,4 (M+) IR(KBr): 2244, 1688, 1639 cm"1

Bromure de (R,S)-(2-oxo-1-phényl-pipéridin-3-yl)-triphényl-phosphoniumMS(ISP): 436,4 (M+) 35 IR(KBr): 1645, 1437 cm"1 1 0064 72

Préparation 4 (R,S)-3-(tert.-butyl-diméthyl-silanyloxy)-1-(4-méthyl-phénylsulfonyl) -pyrrolidin-2-one 16 g (0,070 mole) de (R,S)-3-(tert.butyl-diméthyl-silyloxy)-pyrrolidin-2-one (J. Org. Chem. 55, 3684 [1990]sont dissous dans 150 ml de THF puis refroidis à -78’C.De l'hydrure de sodium (3 g, 0,077 mole) sont ajoutés parportions et la suspension est agitée pendant 30 minutes.Une solution de toluène-4-sulfochlorure (14,7 g, 0,077mole) dans du THF est ajoutée goutte à goutte pendant 30minutes, et le mélange est mis à réagir pendant 1 h à -78*C et à 0’C toute une nuit. Ensuite, quelques ml d'eausont ajoutés avec précaution et la solution est évaporée.L'huile jaune résultante est reprise dans 300 mld'acétate d'éthyle puis lavée deux fois avec 150 mld'eau, une fois avec 150 ml de saumure puis séchée sursulfate de magnésium. Après concentration de la phaseorganique, le résidu est agité dans un mélange de 100 mlde n-hexane et 40 ml d'éther diéthylique, refroidi à 0"Cet le produit solide recueilli par filtration puis séché.Rendement : 17,6 g (68%) cristaux incolores MS(ISP): 354 (M-CH3) IR(KBr): 1742 cm'1

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, le composé supplémentaire suivant est préparé:

Ester tert-butylique de l'acide (R,S)-[3-tert.-butyl-diméthyl-silanyloxy)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-acétique RMN (DMSO-dg) : δ 0-0 (6H,s) ; 0,78 (9H,s) ; 1,32 (9H,s); 1,67 (1H,m) ; 2,25 (1H,m) ; 3,20 (2H,m) ; 3,79 (2H,dd) ; 4,22 (1H,t).

Préparation 5 (R, S) -3-hydroxy-1-(4-méthyl-phénylsulfonyl)-pyrrolidin-2-one 1 0064 73 15,86 g (0,043 mole) de (R,S)-3-(tert.butyl-diméthyl-silanyloxy)-1)4-méthylphénylsulfonyl)-pyrrolidin-2-one sont dissous dans 250 ml de chloroformepuis traités toute une nuit avec 16 ml d'éthérate- 5 trifluorure de bore. Le solvant est évaporé et le résiduréglé à pH 7 avec une solution saturée de bicarbonate desodium puis extraite deux fors avec 300 ml de dichloro-méthane. Les phases organigues combinées sont lavéestrois fois avec 300 ml d'eau, séchées sur sulfate de 10 magnésum puis concentrées. Le produit solide résultantest agité pendant 2 heures dans de l'éther diéthylique,refroidi et recueilli par filtration.

Rendement : 7,27 g (66,4 %) IR(KBr): 1731 cm*1 15 MS(EI): 256 (M+H)+

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, le composé supplémentaire suivant est préparé:

Ester tert-butylique de l'acide (R,S)-(3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-acétique 20 IR(KBr): 1740, 1688 cm*1MS(El): 142 (M-OC4H9) 159 (M-C4H8)

Préparation 6

Ester de l'acide méthane-sulfonique (R,S)-1-(4- 25 méthyl-phénylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl 7,2 g (28,2 mmoles de (R,S)-3-hydroxy-1-(4-méchyl- phénylsulfonyl)-pyrrolidm-2-one et 4,7 ml de (33,8mmoles) triéthylamine sont dissous dans 100 ml dedichlorométhane puis refroidis à 0*C. 2,6 ml (33,8 30 mmoles) de suifocnlorure de méthane sont ajoutéslentement et le mélange est agité pendant 30 minutes à 0-5'C pendant 1 heure à la température ambiante. Ensuite lemélange est lavé une fois avec à chaque fois 100 mld'eau, d'acide chlorhydrique dilué, de solution de 35 bicarbonate de sodium à 5% et d'eau. La phase organique 74 1 0064 30 est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Lerésidu est agité dans de l’éther diéthylique. Le produitsolide est recueilli par filtration puis séché.

Rendement : 8,14 g (87%) 5 IR(KBr): 1751 cm-1 MS(El)269 (M-SO2)

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés: 10 Ester tert.butylique de l'acide (R,S)-(3-méthylsul- fonyloxy-2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-acétiqueIR(KBr): 1739, 1702 cm"1 MS(El): 220 (M-tBuO)

Ester de l'acide méthanesulfonique (R,S)-1-(4- 15 méthoxybenzoyl)-2-oxo-pyrroiidin-3-yl RMN (DMSO-dg) ô(ppm) 2,38 (m,1H) ; 2,64 (m,1H) ; 3,28(s,3H) ; 3,69 (m,1H); 3,84 (s et m, 4H) ; 5,50 (dd,1H) ;7,0 (d, 2H) ; 7,62 (d,2H)

Préparation 7 20 (R, S)-3-bromo-1-(4-méthyl-phénylsulfonyl)- pyrrolidin-2-one 8,1 g (24,3 mmoles) d'ester (R,S)-1 -(4-méthylphényl-sulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylique de l'acide méthane-sulfonique et 8,4 g (29,2 mmoles) de bromure de tétrabu-25 tylammonium sont mis à réagir dans 60 ml de DMF à 80’Cpendant 3 heures. Le solvant est ensuite évaporé et lerésidu dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle. Le résiduest lavé trois fois avec à chaque fois 150 ml d'eau, unefois avec 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodiumavec de la saumure. La phasesur sulfate de magnésium puis concentrée après quoi le résidu est purifié par chromato-graphie sur gel de silice (éluant : n-hexane-acétated'éthyle, 4:1). 35 Rendement : 5,57 (72%) saturée et une foisorganique est séchée 75 1 0064 IR(KBr): 1738 cm-1MS(RI) : 253 (M-SO2)

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sont 5 préparés : (R,S)-3-bromo-1-(4-méthoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-one RMN 8DMSO-d6) Ô[ppm] 2,29 (m,1H) ; 2,74 (m,1H) ; 3,83 (s,3H); 3,87 (m,2H); 4,90 (dd, 1H); 7,0 (d,2H); 7,62(d,2H). •0 Ester tert-butylique de l'acide (R,S)-(3-bromo-2- oxo-pyrrolidin-1-yl)-acétique RMN (DMSO-Dg): δ 1,42 (9H,s); 2,20 (1H,m) ; 2,61 (1H,m); 3,38 (2H,m); 3,95(2H,dd); 4,69 (1H,m).

Préparation 8 15 Bromure de (R,S)-[1-(4-méthyl-phénylsulfonyl)-2-oxo- pyrrolidin-3-yl]-triphényl-phosphonium 5,5 g (17,28 mmoles) de (R,S)-3-bromo-1-(4-méthyl-phénylsulfonyl)-pyrrolidin-2-one sont dissous dans 80 mlde THF, et 5,4 g (20,74 mmoles) de triphénylphosphine 20 sont ajoutés. Le mélange est porté au reflux pendant 72heures. Le produit solide est recueilli par filtrationpuis séché.

Rendement : 6,4 g (64%) IR(KBr): 1724 cm-1 25 MS(ISN) 500,3 (M+H)+

Selon le procédé spécifié dans les exemplesprécédents, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Bromure de (1 -(4-méthoxy-benzoyl)-2-oxo-pyrrolidin-30 3-yl]-triphényi-phosphonium IR(KBr): 1725, 1684 cm-1MS:(ISP) 480 (M+)

Bromure de (R,S)-(1-tert.-butoxycarbonylméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-triphényi-phosphonium 1 0064 76 RMN (DMSO-dg) ô[ppm] 1,39 (s,9H); 2,38 (m1H); 2,62 3,31 (m,1H); 3,55 (m,1H); 3,89 (s,2H); 5,72 (m,1H); 7,7-7,9 (m,15H)

Préparation 9 3-bromo-2-bromométhyl-N-phényl-propionamide2,45 g (10 mmoles) d'acide 3-bromo-2-bromo-méthyl-propionigue [J. Org. Chem. 20, 780 (1955)] sont portés aureflux dans 2 ml de chlorure de thionyle pendant 3,5heures. Un excès de chlorure de thionyle est ensuiteéliminé sous vide et le résidu évaporé deux fois avec 3ml de toluène. Le résidu est dissous dans 5 ml de benzènepuis ajouté goutte à goutte à une solution de 2 ml (22mmoles) d'aniline dans 25 ml de benzène à 10-20’C. Après4 heures, 50 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés à lasuspension, et le mélange est extrait avec à chaque fois25 ml d'acide chlorhydrique 0,2N, d'eau, de solution debicarbonate de sodium (5%) et de saumure. La phaseorganique est séchée sur sulfate de magnésium puisévaporée sous vide. Le résidu solide est recristallisédans le chloroforme.

Rendement : 1,93 g (60%)p.f. 143-144’CMicroanalysecale.trouvéSelon C 37,42C 37,57 H 3,45H 3,56 N 4,36N 4, 1 9

Br 49,78Br 49,96 la technique spécifiée dans l'exemple précédent, le composé supplémentaire suivant est préparé: 3-bromo-2-bromoéthyl-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-propionamide IR(KBr): 1666, 1571 cm-1MS(EI): 325 (M)

Préparation 10 Méthylène-1-phényl-azétidine-2-one 16,05 g (50 mmoles) de 3-bromo-2-bromométhyl-N-phényl-propionamide sont dissous dans 250 ml de 1 0064 77 dichlorométhane puis ajoutés à une solution de 30 gd'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. 1,6 g de chlorurede benzyltriéthylammonium sont ajoutés et le mélange estvigoureusement agité pendant 7 heures. La suspension estensuite versée dans 200 ml d'acétate d'éthyle, et lesphases organiques sont séparées, lavées deux fois avec150 ml d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium.L'évaporation du solvant fournit 8,3 g d'huile qui estpurifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant:dichlorométhane).

Rendement : 8,0 g (100%)

p.f. 57-58’C

Microanalyse C-jQHgNO cale. C 75,45 H 5,70 N 8,80 trouvé C 75,06 H 5,76 N 8,71

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, le composé supplémentaire suivant est préparé: 3-méthylène-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-azétidin-2-one IR(KBr): 1740 cm-1 MS(EI): 165 (M)

Préparation 11 1-phényl-azétidine-2,3-dione 800 mg (5 mmoles) de méthylène-1 -phényl-azétidine-2-one sont dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle puisrefroidis à -70’C. On fait passer de l'ozone pendant 15minutes à travers la solution et ensuite de l'oxygènependant 1 heure. Par la suite, on ajoute 0,5 ml desulfure de diméthyle, et la solution est agitée pendant1,5 heure à -70’C. La température est portée à 0’C, et25 ml d'eau sont ajoutés. Après 5 min., la phaseorganique est séparée puis extraite avec chaque fois50 ml d'une solution de thiosulfate de sodium et 50 mld'une solution de sulfate ferreux et ensuite séchée sursulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le résidu 78 1 0064 purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant :benzène)

Rendement : 114 mg (14,5%) p.f. : 115-117*0 IR(KBr) : 1 822, 1757cm-’1

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, le composé supplémentaire suivant est préparé: 1-2,2,2-trifluoro-éthyl)-azétidine-2,3-dione IR(KBr): 1838,Microanalyse cale.trouvé 1774 cm-1 c5h4f3no2 C 35,94C 36,18 H 2,41H 2,66 N 8, 38N 8, 17

Préoaration 12 20 25

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[(1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. 1,0 g (2,0 m M) de [6R-[3(E) ,6α,7β]]-7-[[(1 ,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylate de diphényl-méthyle, (1,08 g,2,43 mM) de bromure de rac(1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-triphénylphosphonium, 80 ml de 1,2dichloroéthane et 1,20 ml (8,67 mM) de triéthylamine sontcombinés et disposés dans un bain d'huile préchauffé à60’ puis chauffés pendant 1 heurs. Le produit volatil estéliminé sous pression réduite et le résidu est dissousdans 50 ml de dichlorométhane puis lavé avec de l'eau(2x10 ml). La solution de dichlorométhane est séchée(Na2SO4) puis concentrée. Le résidu est purifié parchromatographie éclair sur colonne de gel de silice(acétate d'éthyle/n-hexane 7:3) afin d'obtenir 0,50 g(rendement de 40%) du composé de l'intitulé : RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s,9H); 2,72 (m,1H); 3,35 (m,2H); 3,82 (s,3H); 5,21 (d,1H); 5,26 (s,1H); 5,28 30 79 1 0 0 64 (m,1H); 5,40 (m,1H); 6,54 (s,1H); 6,84 (s,1H); 6,90 (t,1H); 7,23-7,30 (m,10H).

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés' supplémentaires suivants sontpréparés :

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α, 7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s,9H); 2,82 (m, 2H) ; 3,24 (m,2H); 5,20 (d,2H); 5,30 (s,1H); 5,40 (m,1H); 5,82 (s,1H); 6,58 (s,1H); 6,87 (s,2H); 7,28 (m,10H).

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[( 1 -méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-th.ia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct-3-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,47 (s,9H); 2,75 (m,2H); 2,95 (S,3H); 3,20 (m,2H); 5,22 (d,1H); 5,30 (s,1H); 5,30-5,40(m,2H); 6,55 (s,1H); 6,86 (s,2H); 7,30 (m,10H).

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-(phénylméthoxy)-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2- carboxylique RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s,9H); 2,62 (m,2H); 2,99 (m,2H); 5,04 (s,2H); 5,24(d,2H); 5,40 (m,1H);6,53 (s,1H);6,85 (s,1H); 6,90 (t,1H); 7,33 (m,15H).

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[ (2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s,9H); 2,82 (m,2H); 3,62 (m,2H); 5,27 (d,1H); 5,33(s,1H); 5,30-5,40 (m,2H); 6,60 (s,1H); 6,87 (s,1H); 7,0 (t,1H); 7,25 (m,13H); 7,72 (d,2H). 1 0064 80

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3- [4—(3,1-diméthyléthoxy)carbonyl]phényl]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène) méthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo 5 [4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique . RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,48 (S,9H); 1,60 (s,9H) 2, 82 (m,2H); 3,60 (m,2H); 5,27 (d,1H); 5,30 (s,1H); 5, 41 (m,2H); 6,60 (s, 1 H) ; 6,87 (s,1H); 7,0 (t.1H); 7, 26 (m,10H); 7,78 (d,2H), 8,02 (d,2K). 10 Ester diphénylméthylique de l'acide (6R- [ 3 (E),6α,7β]]—3—[[1—(2,4-difluorophényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. 15 Ester diphényliméthylique de l'acide [6R- [3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[1 -[(4-nitrophényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique.RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s,9H); 2,89 (m,2H); 3,65 20 (m,2H) ; 5,28 (d,1H); 5,32 (s,1H); 5,35-5,42 (m,2H); 6,68 (s,1H); 6,88 (s,1H); 7,05 (t,1H); 7,23 (m,10H); 7,92 (d,2H); 8,28 (d,2H).

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R- [3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-25 [[1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxyliqueEster diphénylméthylique de l'acide [6R- [3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[-[(4-nitrophényl)méthoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène) 30 méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,47 (s,9H); 2,70 (m,2H) ; 3,22 (m,2H) ; 5,13 (s,2H); 5,22(d,1H) ; 5,27 (s,1H); 5,30-5,42(m,2H) ; 6,58 (s,1H); 6,87 (s,1H) ; 6,93 (t,1H) ; 7,30 35 (m,10H) ; 7,63 (d,2H); 8,24 (d,2H). 81 1 0064

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[1-phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-3-ène-2-carbox.ylique. RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s,9H) ; 1,63, 1,82 (m,2H) ; 2,38, 2,58 (m,2H); 3,52, 3,68 (m,2H); 5,18 (s,1H) ; 5,30 (d,1H); 5,32-5,44 (m,2H) ; 6,35 (s,1H) ; 6,85 (s,1H) ; 7,35 (m,16H).

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[1 -[1 -[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-1-méthyl-éthyl]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz , CDCI3) δ 1,43 (S,9H) , 1,45 (s,9H) ; 1 ,47 (s,3H) ; 1 , 57 (s,3H) ; 2,80 (m,2H) ; 3,35 (m,2H) ; 5,19 (d,1H) ; 5,29 (d,2H); 5,40 (m,1H) ; 6,56 (s,1H), 6,85 (s,2H) ; 7,30 (m, 1 0H) .

Iodure de (E)(6R,7R)-2-benzylhydryloxycarbonyl-4-[3-(7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-ylméthylène)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-1 -méthyl-pyridinium (à partir du dérivé desméthyle avec de1 ' iodure de méthyle dans du DMF à la températureambiante. IR(KBr) : 1784, 1716, 1518 cm-1 MS(ISP): 653,5 (M+)

82 1 0064

/=N ο

1 0064

Les intermédiaires mentionnés ci-dessus peuventégalement obtenus selon la technique décritel'exemple 2 ci-dessous. être ians 84 1 0064

Préparation 13

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E), 6a,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[1-(1,1-diméthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique.

Du bromure de rac-(1-[1,1-diméthyléthyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-triphénylphosphonium (1,73 g; 3,58 mM) etdu tétrahydrofurane anhydre (7 ml) .sont combinés pursrefroidis dans un bain de qlace. Du n-butyl lithium (1,6M) dans 2,09 ml (3,34 mM) de n-hexane sont ajoutés goutteà goutte puis agités pendant 1,50 heures à cettetempérature. L'addition goutte à goutte de [6R-(6α,7β)]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylate de diphénylméthyle (1,16 g; 2,39 mM) dans 5,5 ml detétrahydrofurane à ce mélange à la température du bain deglace est suivie par une agitation pendant 1 ,50 heuresdans ce bain. Le mélange réactionnel est versé dans ce lasaumure (60 ml) et de l’acétate d'éthyle (200 ml) puisséparé. La portion organique est lavée avec de la saumurefraîche (60 ml) puis séchée (Na2SO4). Le résidu obtenuaprès élimination de l'agent dissécateur et du scl/a.ntest purifié par chromatographie éclair sur gel de siliceen utilisant un mélange n-hexane/acétate d'éthyle 2:' entant que solvant d'élution. Les fractions de produit tintcombinées, le solvant est éliminé et le résidu trituréavec un mélange de n-hexane/acétate d'éthyle 3:1 jtmd'obtenir 0,99 g (70,8%) du composé de l'intitulé. RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,42 (s,9H); 1,44 (s,9H); 2,70 (m,2H); 3,30 (m,2H); 5,18 (d,1H); 5,30 (d,1H); 5,35 (m,lH); 6,50 (s,1H); 6,80 (m,2H) et 7,20-7,40 (m,1’H!.

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés : 85 20 25 1 0064

Ester diphénylméthylique de L'acide[3(E),6a,7(3]]—3—[[(1-cyclopropy1-2-oxo-3-pyrroli-dinylidène) méthyl] -7- [[(1,1 -diméthyléthoxy) carbonyï]amino]-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]occ-3-ène-2-carboxylique. δ 0,78 (m,4H); (m,3K); 3,10 (m,2H); ( m,1 H) ; 6,50 ( s,1 H); 6, RMN (200 MHz, CDCI3) (s,9H); 2,70 (s,1H); 5,41 7,35 (m,lH). 1,44 (s,9H); 5,20 (d,1H! ;83 (m,2H) et

[6R- 1 ,445,30 7,25-

Ester diphénylméthylique de l'acide. ]6R-[3 (E) ,6α, 7(3] ] -7- [ [ ( 1 ,1 -diméthyléthoxy) carbonyï] araire ] -3-oxo-3-[(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3-pyrroli-dinylidène) méthyl ] -5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct - 3-è.oe-2-carboxylique. δ 1,45 (S,9H) ; 2,80 (m, 2?:! ; 3, 35 5,18 (d,1 H) ; 5,29 (s,1H) ; 5,40 6,85 (S,2H); 6,95 (m,1H) et ',30 RMN (200 MHz, CDCI3)(m,2H); 3,95 (m,2H) 6,50 (s,1H); (m,1H);(m,11H)

CF,

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]—7 —[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyï]amine] - 3- 30 86 1 0064 10 [ [1 - (2-flu.oroéth.yl) -2-oxo-3-pyrrolidinylidène) méthyl-3-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct-3-ène-2-carboxylique.RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,45 (s,9H); 2,75 (m,2H); 3,40 (t,2H); 3,61, 3,75 (m,2H)·; 4,48, 4,70 (t,2H; 5,20 (d,lH);5,31 (d,1H); 5,40 (m,1H); 6,56 (s,1H); 6,88 (m,2H) et 7,21-7,33 (m,11H).

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]araino]-3-[[1 -[1 -[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]1-méthyl-éthyl]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,43 (s,9H); 1 ,45 ( s, 9 H ) ; 1 ,47 (s, 3H) ; 1 , 57 (s,3H); 2,80 (m,2H); 3,35 (m,2H); 5,19 (d, 1H) ; 5,29 (d,2H); 5,40 (m, 1 H) ; 6,56 (s, 1H.) ; 6,35 20 25 (s,2H); 7,30 (m,10H). Mélange 1:1 des esters benzhydryle des acides Ξ) -(2R,6R,7R)- et - ( 2S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycarbonyl-amir. z - 3-[1 - (4-méthoxy-phényl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméihy. -5-thia-1-azabicyclo[4.2.0.]oct-3-ène-2-carboxyliqce.IR(KBr) : 1780, 1741, 1685, 1521 cm-1 MS(ISP): 668,5 (M+H)+

Ester benzhydrique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-'---?n-butoxycarbonylammo-3-[ 1 - (6-méthoxy-pyridin-3-yl : -1-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicycl;[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496cm"1 MS(ISP): 669,4 (M+H)+

87 20 1 0064

Les intermédiaires ci-dessus de l'exemple 2 doivent 25 être également obtenus selon la technique décrite dans1'exemple 1.

Préparation 14

Ester diphénylméthylique de l'acide (6R-[3(E),6a,7(3]]-7-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8- 30 oxo-3-[[(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3-pyrrolidiny-lidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. 1,0 g (2 mmoles) de diphénylméthyl -[6R-[3,6α,7β] ] -7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5- 35 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique sont mis 88 1 0064 en suspension conjointement avec 1,23 g (2,4 mmoles) debromure de rac [2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3-pyrrolidinyl]triphénylphosphonium dans 8 ml de 1,2-époxybutane (oxyde de 1,2-butylène) puis portés au refluxpendant 4 heures. La solution brun sombre est évaporée etle résidu est versé dans 10 ml d'eau. Le mélange esttrituré avec 15 ml d'acétate d'éthyle, et la phaseorganique est lavée avec 15 ml de saumure puis séchée sursulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le résidubrun sombre est purifié par chromatographie sur gel desilice (25 g Merck, 40-63 mm, 230-400 mesh, n-hexane:acétate d'éthyle = 95:5, 9:1, 2:1, 1:1).

Rendement : 1,2 g de mousse tirant sur le jaune (93%)

Selon une chromatographie en couche de hauteperformance a', le produit est un mélange d'isomères Δ3et Δ^ : 87% de dérivé oct-3-ène et 9% de dérivé oct-2-ène.RMN-H1 (DMSO-dg) : ôippm] 1,40 (s,9H); 2,80 (br.m,2H); 3,40 (t,2H); 4,20 (m,2H); 5,11 (d,1H); 5,29 (dd,1H); 5,57 (s,1H); 6,83 (s,1H); 7,33 (m,11H); 8,07 (d,1H). a) conditions de la chromatographie en couche dehaute performance :

Lichrospher RP-18, 250 mm, 5 mm 1240 ml d'acétonitrile, 4 g de bromure de tétradécyl-ammonium, 570 ml d'eau, 190 ml d'un tampon à pH 7 y.-ec H3PO4 réglé à pH 6,7.

Selon la technique spécifiée dans les composés supplémentaires suivants 1'exemple précédent,préparés:

Ester diphénylméthylique de 1'[3(E),6α,7(3]]-3-(((1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]7-[[(1,1-diméthyl-éthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique.Microanalyse : cale. C 65,08 H 6,09 N 6,49 acide S 4,96 sont '6R- 1 0064 89 trouvé C 65,03 H 6,12 N 6,43 S 5,04Mélange d'esters benzylhydriques des acides (El- (2R,6R,7R)- et -(2S,6R,7R)-7-ter-butoxycarbonylamino-3-(1-tertbutoxycarbonylméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène- 2- carboxylique. MS(ISP): 676,4 (M+H)+ IR(KBr): 1783, 1742, 1688 cm-1 Mélange d'esters benzylhydriques d'acides (E)- (2R,6R,7R)- et -(2S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-[1 -(4-méthoxy-benzoyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxyliqueMS(ISP): 696,5 (M+H)+ IR(KBr): 1782, 1721, 1666 cm-1

Ester benzylhydrique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-7- ter-butoxycarbonylamino-3-[1 -(5-méthyl-isoxazol-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS (El): 486 (M-Qoc-NH-HC=C=0) IR(KBr): 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456 cm-1

Ester benzylhydrique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-7- tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1 -pyridin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(El): 482 (M-Boc-NH-C=C=0) IR(KBr): 1785, 1739, 1693, 1587, 1460, 1387 cm-1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)(2R,6R,7R)-7- tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-3-yl-pyrroldin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 3- ène-2-carboxylrque. MS(EI) 538 (M-CO2- CH2=C(CH3)2). IR(KBr): 1772, 1735, 1693, 1482 cm-1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-7- ter-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-oxazolidin-3-yl)- 10064 90 pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(El): 490 (M-Boc-NH-HC=C=0) IR(KBr): 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 cm-1

Ester benzhydrylique de l’acide (E)-(2R,6R,7R)-7- ter-butoxycarbonylamino-8-oxo-3- [2-oxo-1 - (trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-2yl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(El): 557 (M-Boc-NH-CH=C=0) IR(KBr): 1789, 1733, 1700, 1471, 1330cm-1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-7- ter-butoxycarbonylamrno-8-oxo-3-[2-oxo-1-thiazol-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 645,4 (M+H)+ IR(KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465cm-1 Mélange d'esters benzhydryliques des acides (E)- (2R,6R,7R)- et -(2S,6R,7R)-3-(1-allyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-tnra-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 602,4 (M+H)+ IR(KBr): 1781, 1717, 1682cm-1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,-R.-7- ter-butoxycarbonylamino-3-[1-(1,1-dioxo- tétrahydrothiophèn-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique (mélange 1:1 d'épimères). MS(ISP): 680,5 (M>h!- IR(KBr): 2935, 1732, 1719, 1684, 1319, 1272, 1161 cm-’

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,7r;-7- ter-butoxycarbonylammo-8-oxo-3- [2-oxo-pyridin-4 - yi -pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. 1 0 0 64 91

Ester benzhydrylique de l'acide (Z)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 605,4 (M+H)+ IR(KBr): 1780, 1715, 1671 cm-1 Mélange 1:1 des esters benzhydryliques des acides(E)-(2R,6R,7r)- et -(2S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonyl-amino-8-oxo-3-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 658,4 (M+H)+ IR(KBr): 1782, 1743, 1718, 1655 cnT1 Mélange des esters benzdydriliqu.es des acides(E)-(2R,6R,7R)- et - (2S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonyl-amino-8-oxo-3-(1-phényl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique.MS(ISP): 652,2 (M+H)+ IR(KBr): 1781, 1740, 1718, 1653 cm-1 Mélange 1:1 des esters benzhydryliques des aciies(E)-(2R,6R,7R)- et - (2S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycartc.oyl-amino-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthy1 ; -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxyl:^ue.MS(ISP): 615 (M+) IR(KBr): 1787, 1721, 1656, 1611 cm-1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,: -7-ter-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyrazin-2-y.-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 640,4 (M+H)+ IR(KBr): 1782, 1743, 1702, 1522 cm-1 Mélange des esters benzhydryliques d'acides Ξ)-(2R,6R,7R)- et -(2S,6R,7R)-3-(1-allyl-2-oxo-pyrrolidm-3-ylidèneméthyl)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. 1 0064 92 MS(ISP): 602,4 (M+H)+ IR(KBr): 1781, 1717, 1682, 1642 cm-1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-7- ter-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-pyridin-4-yljpyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 639,5 (M+H)+ IR(KBr): 1779, 1738, 1700, 1502 cm-1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-7- ter-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-1 -(trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 557 [M-(B0C-NH-C=C=O) IR(KBr): 1789, 1733, 1700, 1471 cm"1

Ester benzhydrylique de l'acide CE)-(2R,6R,7R)-7- ter-butoxycarbonylamino-3-[1 -(6-méthoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 669,4 (M+H)+ IR(KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm-1 Mélange d'esters benzhydryliques d'acides (E) — (2R,6R,7R)- et -(2S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 617,5 (M+NH4)+ IR(KBr): 2116, 1780, 1744, 1716, 1685cm"1 Mélange d'esters benzhydryliques des acides (E) - (2R,6R,7R)- et -(2S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropylémthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique.MS(ISP): 616,4 (M+H)+ IR(KBr): 1781, 1741, 1713, 1678 cm"1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-7- ter-butoxycarbonylamino-3-[(1-cyanométhyl)-2-oxo- 1 0064 93 pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 601,5 (M+H)+ IR(KBr): 1781, 1743, 1695cm-1 Mélange des esters benzhydryliques des acides (Ξ) -(2R,6R,7R)- et -(2S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-[(1-cyano-éthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 615,5 (M+H)+ IR(KBr): 2242, 1781, 1716, 1685 cm-1

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(2R,6R,7R)-7-ter-butoxycarbonylamino-3-[1 -(4-méthylphénylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5,8-dioxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. MS(ISP): 716,4 (M+H)+ IR(KBr): 1782, 1719 cm-1

Préparation 15

Produits de la réaction de Wittig : Ester benzhydrylique de l'acide (Z)-(6R,7R)-è-tert-butoxy-carbonylamino-8-oxo-3-( 2-oxo-i-phényl-azétidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique, ester benzhydrylique de l'acide (Ξ) -(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonyl-amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-phényl-azétidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique et du isomère de l'ester benzhydrylique de l'acide (Z)-(6R,7R)-7-rer-tuboxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-phényl-azétidin-3 -ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. 114 mg (0,708 mmole) de 1-phényl-azétidine-2,3-dionesont dissous dans 15 ml de 1 ,2-époxybutane (1,2-butylèneoxyde), 695 mg (0,80 mmole) d'iodure (6R,7R)-[7-tert-butoxycarbonyl-amino-2-diphénylméthoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn-3-ylméthyl]-triphényl-phosphonium sont ajoutés, et le mélange est 1 0064 94 agité à 60’C pendant 1 heure. La solution brun sombre estensuite évaporée et le mélange de produit séparé parchromatographie sur gel de silice (éluant : n- hexane:acétate d’éthyle =4:1,3:1,2:1). 5 Le premier éluat fournit 140 mg (32%) de cristaux jaunes d'ester benzhydrylique de l'acide (Z)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-phényl-azétidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 10 IR(KBr): 1788, 1727 cm-1MS(ISP): 624,4 (M+H)+

Le second éluat (163 mg d'un mélange de composéjaune amorphe) est soumis à une seconde chromatographiesur gel de silice (éluant : CH2Cl2: acétate d'éthyle 15 96:4).

Rendement: 82 mg (18,5%) de mousse jaune d'ester benzhydrylique de l'acide (E)-56R,7R)-7-tert- butoxycarbonyl-amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-phényl-azétin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- 20 carboxylique sont élués en premier. IR(KBr): 1790, 1727 cm-1MS(ISP): 624,5 (M+H)+ 28 mg (6%) de mousse incolore (Δ·} isomère de l'esterbenzhydrylique de l'acide (Z)-(6R,7R)-7-tert-butoxy- 25 carbonyl-amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-phényl-azétidin-3- ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique sont éludés par la suite. IR(KBr): 1782, 1740 cm'1MS(ISP): 624,5 (M+H)+ 30 Selon la technique spécifiée dans l'exemple précédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés:

Ester benzhydrylique de l'acide (E)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonyl-amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro- 95 1 0064 éthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-3-ène-2-carboxylique. IP.(KBr): 1787, 1763, 1 721 cm'1 MS(ISP): 630,4 (M+H)+

Ester benzhydrylique de l'acide (Z)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1789, 1722, 1502 cm'1 MS(ISP): 630,5 (M+H)+

Préparation 16

Oxyde en 5 de l'ester diphénylméthylique de l'acide[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1-cyclopropyl-2-oxo~3-pyrrolidinylidène)-méthyl]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidiny-lidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Une solution de l'ester diphénylméthylique de1'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[( 1 -cyclopropyl-2-oxo-3- pyrrolidinylidène)-méthyl]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-3-ène-2-carboxylique (8,94 g, 14,85 mM) dans dudichlorométhane (2,0 1) est refroidi à 4‘C dans un bainde glace. Une solution d'acide m-chloroperoxybenzoïque à80-90% (5,13 g, 25,2 mM) dans du dichlorométhane (450 ml)est ajoutée goucte à goutte. Après une heure à 4'2, lemélange réactionnel est lavé successivement avec dessolutions froides de thiosulfate de sodium aqueux à '0%,de bicarbonate de sodium aqueux à 5% et d'eau. Açrèsséchage sur sulfate de sodium anhydre, l'agent de séchageet le solvant sont éliminés, après quoi le résidu estpurifié par chromatographie éclair sur gel de silice(éthyl-acétate/n-hexane 3:1) pour obtenir 8,16 g (89%) ducomposé de l'intitulé. 96 1 0064 RMN (200 MHz, CDC13) δ 0,75 (m,4H); 1,46 (s,9H); 2,30, 2,55, 2,80(m,3H); 3,10 (m,2H); 3,90-4,10 (m,2H); 4,50

précédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Oxyde en 5 de l'ester diphénylique de l’acide [6R-[3(E),6α,7β]] - [ [ ( 1 ,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l’ester diphénylique de l’acide )6R-[3(E),6α,7β]]-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-Ι-Ε (1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l’ester diphénylique de l’acide ]6H-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1, 1-diméthyléthoxy)carbonyl]amine) - 3-[ (1 -méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl] -8-oxo5-tr.ia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l’ester diphénylique de l’acide ]6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino)-3-oxo- [ (2-oxo-3- [ [1 - (phénylméthoxy) -3-pyrrolidinylidèr.e:méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique.

Oxyde en 5 de l’ester diphénylique de l’acide )cR-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino!-3-oxo-3-[[2-oxo-1-phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène) 1 0064 97 méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l'ester diphénylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[(1-2,4-difluorophényl)-2-oxo-3- 5 pyrrolidinylidène)méthyl]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èn.e-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l'ester diphénylméthylique de l'acide[6R-[3(E) ,6α,7β]]-7-[[(1,1 - 1 0 diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[(1 -(4-nitrophényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabi-cyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique

Oxyde en 5 de l'ester diphénylique de l'acide [6R-[3 (E) , 6a, 7(3] ] -7- [ [ ( 1 , 1 -diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- 15 [[(1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène) méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l'ester diphénylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3- 20 [[(1 -(4-nitrophényl)méthoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène) méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l'ester diphénylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3- 25 [[(1-(1,1-diméthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène) méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, COC13) δ 1,43 (3,9H); 1,45 (s,9H); 2,35, 2,65 (m,2H); 3,30 (m,2H); 3,18-4,00 (m,2H); 4,50 (m,1H); 30 5,45-5,80 (m,2H); 7,00 (m,1H) et 7,20-7,45 (m,11H).

Oxyde en 5 de l'ester diphénylique de l'acide [6R- [3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3-pyrrolidiny-lidène) méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- 35 carboxylique. 98 1 0064 RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s,9H); 2,45, 2,75 (m,2H); 3,30 (m,2H); 3,9-4,54 (m,5H); 5,38-5,80 (m,2H); 7,00 (m,1H) et 7,25-7,45 (m,11 H) .

O

II

Oxyde en 5 de l'ester diphénylique de l'acide [6R-[3 (E) , 6a, 7β] ]-7- [ [ (1,1 -diméthyléthoxy) carbonyl] ami.no] -Ι-Ε [1 - (2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s,9H); 2,40, 2,70 (m,2H); 3,20-3,80 (m,6H); 4,10-4,45 (m,2H); 4,70 (m,1H); 5,40, 5,80 (m,2H); 7,00 (m,1H) et 7,25-7,40 (m,11H).

Oxyde en 5 de l'ester diphénylique de l'acide [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3[[1-[4-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl)-8-oxo5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l'ester diphénylméthylique de l'acide[6R- [3 (E) , 6a, 7β] ] -3- [[(1,1 -diméthyléthoxy) carbonyl ] - -méthyl-éthyl]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-cxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Oxyde en 5 de l'ester diphénylméthylique de l'acide[6R-[3(Z),6«,7β]]-7-[[<1,1 - diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Mélange des esters benhydryliques des acides (E) -(5R,6R,7R)- et - (5S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycarbonylammo- 5,8-dioxo-3-(2-oxo-l-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-3- 1 0064 99 ylidèneméthyi)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliques. IR(KBr) : 1799, 1721 cra'1MS(ISP): 656,6 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (E)-(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino- 5.8- dioxo-3-(2-oxo-pyrazin-4-yl-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqu.es. IR(KBr): 1797, 1718, 1501 cm-1 MS(ISP): 655,4 (M+H)" Mélange 1:1des esters benhydryliques des acides (E) -(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino- 5.8- dioxo-3-(2-oxo-3-pro-2-ynyl-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliques. IR(KBr): 2118, 1796, 1721 cm"1 MS(ISP): 616,5 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides ( Ξ ) -(5R,6R,7R)- et - (5S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycarbonylamir.o-3-(1-cyclopropylméthyl-2-oxy-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)- 5.8- dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxyliques. IR(KBr): 1796, 1722, 1684cm"1 MS(ISP): 632,5 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides . Ξ)-(5R,6R,7R)- et - (5S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycarbonylammo-3-[1 -(4-méthy1-phénylsulfonyl-2-oxo-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl)(5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliques. IR(KBr): 1799, 1723 cm"1MS(ISP): 747,5 [(M+H)+ +MH3] Mélange 1:1 des esters benhydryliques des acides(E)-(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butcxycar- bonylamino-3-[1 -(4-méthoxy-phényl)-2-oxo-pyrrolidin-3 - 1 0064 100 ylidèneméthyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyligues. IR(KBr): 1796, 1722, 1687, 1512 cm"1MS(ISP): 684,3 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (Ξ) -(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-(1-tert-butoxycarbonylméthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliques. IR(KBr): 1798, 1725 cm'1 MS(ISP): 692,5 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (E) -(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-(1 -(5-méthyl-isoxazol-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 cm-1 MS(ISP): 676,4 (M+MH-4)+; 659,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (E) -(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino- 5.8- dioxo-3- (2-oxo-1-pydidin-2-yl-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cm-1 MS(ISP): 655,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (E)-(5R,6R,7R)- et - ( 5S, 6R, 7R) -7-tert-butoxycarbonyla.trno- 5.8- dioxo-3-(2-oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl)-5-tara-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm-1 MS(ISP): 655,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (E)—(5R,6R,7R)- et - ( 5S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycarbonylammo- 5.8- dioxo-3-[2-oxo-1-(2-oxo-oxazolin-3-yl-pyrrolidin-3- 1 0064

TOI ylidèneméthyl]-5-chia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Mélange des esters benhydryliqu.es des acides (Ξ) -(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino- 5 5,8-dioxo-3-(2-oxo-l-thiazol-2-yl-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 cm'1MS(ISP): 661,4 (M+H)+ 10 Mélange des esters benhydryliques des acides (E) - (5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino- 5,8-dioxo-3-[2-oxo-1-( 5-trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 15 IR(KBr): 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cm'1MS(ISP): 730,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides Ξ) -(5R,6R,7R)- et - (5S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycarbonylammo-3-[ 1 - (4-raéthoxy-benzoyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène.c.échyl) - 20 -5,8-dioxo5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. IR(KBr): 1799, 1724, 1668 cm'1MS(ISP): 712,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides Ξ) -25 (5R,6R,7R)- et - ( 5S, 6R, 7R)-3-( 1-allyl-2-oxo-pyrroi c im-3- ylidèneméthyl)-7-tert-butoxycarbonylamino-5,8-dicxc-- -thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) : 1796, 1722, 1688 cm'1 MS(ISP): 618,4 (M+H)+ 30 Mélange des esters benhydryliques des acides Ξ)- (5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylaminc-3-[ 1 -( 1 ,1 -dioxo-tétrahydro-thiophèn-3y)-2-oxo-pyrrolid.n-3-ylidèneméthyl]-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]cct-2-ène-2-carboxylique. 35 IR(KBr): 1796, 1721, 1498, 1301 cm-1 1 0064 1 02 MS(ISP): 696,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (E) -(5R,6R,7R)- et - ( 5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-[1 -(6-méthoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl]-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 cm-1 MS(ISP): 685,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (E) -(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino- 5.8- dioxo-3-(2-oxo-pyridin-4-yl-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Mélange 1 :1 des esters benhydryliques des acides(E)-(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert- butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1795, 1722, 1682 cm-1 MS(ISP): 618,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides ( E ) -(5R,6R,7R)- et - (5S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycarbonylammo- 5.8- dioxo-3- [2-oxo-l -(2,2,2-trif luoro-éthyl) -pipér idm-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1796, 1723, 1662, 1628cm-1 MS(ISP): 674,4 (M+H)+ Mélange des esters benhydryliques des acides (£)-(5R,6R,7R)- et - (5S, 6R, 7R)-7-tert-butoxycarbonylammo- 5.8- dioxo-3-(1-phényl-2-oxo-piperidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1797, 1723, 1720, 1657, 1048 cm-1 MS(ISP): 668,4 (M+H)+ Mélange 1:1 des esters benhydryliques des acides(E)-(5R,6R,7R)- et -(5S,6R,7R)-7-tert-butoxycarbo- 1 0064 103 nylamino-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidène-méthyl) - 5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1796, 1722, 1654, 1610cm'1 MS(ISP): 649,5 (M+NH4)+

Préparation 17

Ester diphénylméthylique de L'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)-méthyl]—7—[[(1,1—diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Une solution de l'oxyde en 5 de l'esterdiphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1 -cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)-méthyl]—7—[[(1,1—diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (8,16 g, 13,2mM) de dichlorométhane (92 ml), de N-méthyl acétamide (27ml) , et de Ν,Ν-diméthyl formamide (30 ml) est refroidiedans un bain à -20'C et une solution de tribromure dephosphore (10,08 ml, 0,106 M) dans du dichlorométhane (31ml) est ajoutée goutte à goutte à la solution agitée. Lasolution est agitée pendant 1 heure à cette températureet ensuite versée dans une solution agitée d'eau glacée(400 ml) et de dichlorométhane (260 ml). La coucheaqueuse est séparée puis réextraite avec du dichloro-méthane (100 ml). Les fractions organiques combinées sontlavées avec du bicarbonate de sodium aqueux 5% et ensuiteavec de l'eau. La fraction chlorure de méthylène estséchée (Na2SO4) puis concentrée. Le résidu est purifiépar chromatographie éclair de colonne sur gel de silice(acétate d'éthyle/n-hexane 3:1) afin d'obtenir 6,36 g ducomposé de l'intitulé (80%). RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,77 (m,4H); 1,48 (s,9H); 2,23, 2,52 (m,2H); 2,75 (m,1H); 2,97, 3,12 (m,2H); 3,52 (s,2H); 1 0064 104 4,98 (d,1H); 5,24 (d,1H); 5,63 (q,1H); 7,0 (s,1H) et 7,12-7,48 (m,11 H).

BOCHN

O

N -<3 O^OCHPh2°

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés suivants sont préparés:

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3350 (br.), 1782, 1718, 1525, 702 cm-1

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[(1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): cm-1 3350 (br.), 2970, 1777, 1718, 1500, 702

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-Ο-Ι (1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,45 (s,9H); 2,30, 2,55 (m,2H);2,95 (s,3H); 3,00-3,20 (m,2H); 3,51 (s,2H); 4,98 (d,1H); 5,25 (d,1H); 5,65 (q,1H); 7,0 (s,1H) et 7,22-7,45(m, 11H) .

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-(phénylméthoxy)-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. IR(KBr) : cm’1 3300 (br.), 1785, 1715, 1525, 698. 1 0064 105

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-th.ia-1 -azabicyclo[4.2.01 oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): cm"1 3350 (br.), 1789, 1720, 1500, 697.

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3 (E), 6α, 7β] ] -3- [ [1 -(2-difluorophényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-7-[[(1,1 - diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) cm"1 3300 (br.), 1788, 1720, 1705, 698.

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]] -7- [ [ (1 ,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[C(1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.IR(KBr): cm"1 3350 (br.), 1783, 1720, 1672, 698.

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]- 3-[ [1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.IR(KBr): cm"1 3350 (br.), 1785, 1722, 1685, 700.

Ester diphénylméthylique de l'acide '6R-[3(E),6α,7β]]-7-[ [ (1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino i- 3 -[[1 -[(4-nitrophényl)méthoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): cm"1 3300 (br.), 1785, 1720, 1525,700.

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3 (E) , 6α, 7β] ] -7- ( ( ( 1 , 1 -diméthyléthoxy) carbonyl] amir.o! -3-[[ 1 -(1,1-diméthyléchyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,51 (s,9H); 1,55 (s,9H); 2,35, 2,55 (m,2H); 3,28 (m,2H); 3,55 (s,2H); 4,98 (d,1H); 5,24(d,1H); 5,62 (q,1H); 7,0 (s,1H) et 7,17-7,50 (m,11H). 1 0064 106

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3 (E) ,6α,7β]]-7-([(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3-pyrrolidi-nylidène]méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s,9H>; 2,40, 2,65 (m,2H); 3,20, 3,40 (m,2H); 3,55 (s,2H); 3,92 (m,2H); 5,00 (d,1H);5,23 (d,1H); 5,48 (q,1H); 7,02 (s,1H); et 7,31 (m,11K).

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E) , 6α,7β]]-7-[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-3-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s,9H); 2,38, 2,65 (m, 2H) ; 3?23, 3,40 (m,2H); 3,54 (s,2H); 3,55, 3,70 (m,2H); 4,45,4,68 (m,2H); 5,00 (d,1H); 5,25 (d,1H); 5,65 (q,1H); 7,0 (s,1H) et 7,32 (m,11H).

Ester diphénylméthylique de l'acide [cR-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino] -3-[[1 -[4-[(1,1-diméthyléthoxyl)carbonyl]phényl]-2-oxo-3 -pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s,9H); 1,59 (s,9H), 2,35, 2,65 (m,2H); 3,40, 3,65 (m,2H); 3,55 (s,2H); 5,00 (d,'H);5,28 (d,1H); 5,68 (q,1K); 7,05 (s,1H); 7,10-7,45 (m,l'H);7,78 (d,2H) et 7,98 (d,2H).

Ester diphénylméthylique de l'acide ]6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[ [1 - ( î- [ ( 1 ,1 -diméthyléthoxyl) carbonyl] -1 -méthyl-éthy1 -2- 1 0064 107 oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]occ-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) cm'1 3300 (br.), 1787, 1727, 1688, 700.

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[1-phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) cm-1 3515 (br.), 1785, 1720, 1672, 695.

Ester diphénylméthylique de l'acide (E)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) : 1788, 1719, 1495 cm-1 MS(ISP): 640,5 (M+K)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-prop-2-ylnyl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 2115, 1794, 1720, 1683 cm-1 MS(ISP): 600,4 {(M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropylméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) : 1785, 1721, 1684 cm-1 MS(ISP): 633,6 (M-t-H) +

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamrno-3-(1-cyanométhyl-2-oxo-pyrrolidrn-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1785, 1718, 1655cm-1 MS(ISP) : 618,4 (M-t-H) +

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-[1 -(2-cyano-éthyl)-2-oxo-1- 1 0064 1 08 pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 2241, 1786, 1729, 1688cm-1MS(ISP): 615,5 ((M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (Ξ)(6R,7R)-7-tert-bu.toxycarbon.ylamin.o-3- [1 - (6-méthoxy-pyridin-3-yl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1787, 1721, 1495 cm-1 MS(ISP): 686,4 (M+NH4)+ ; 669,4 (M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-(1-tert-butoxycarbonylméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1781, 1724 cm-1 MS(ISP): 676,5 (M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm-1 MS(ISP): 639,4 (M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-3-y1-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1787, 1720, 1485, 1367, 1307 cm-1 MS(ISP): 639,4 (M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-1 -(2-oxo-oxazolidin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cm-1MS(ISP): 664,4 (M+NH4)+; 647,4 (M+H)+ 1 0064 109

Ester benzylhydrylique de L'acide (E)(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3- [ 1 - ( 5-méthyl-isoxazol-3-yl ) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 cm-1 MS(ISP): 660,4 (M+NH4+ ; 643,4 ((M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-tert- butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-thiazol-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm-1 MS(ISP): 645,4 (M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-1-(5-trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia- 1- azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1790, 1720, 1475, 1330 cm'1 MS(ISP): 731,4 (M+NH4)+ ; 714,4 (M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-[1 -(4-méthoxy-benzoyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1788, 1723 cm'1 MS(ISP): 696,4 (M+H)+ ; 713,4 (M+NH4)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)-(6R,7R)-3-(1-allyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl) -7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct- 2- ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1785, 1720, 1686 cm-1 MS (ISP): 602,5 (M+H)'1’

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-[1-(1,1-dioxo-tétrahydrothiophèn-3-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.IR(KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm-1 1 0064 1 10 MS(ISP): 680,5 (M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3- [ 1 - (4-méthyl-phénylsulfonyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0Joct-2-ène-2-carboxylique.

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-pyridin-4-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Ester benzylhydrylique de l'acide (Z)-(6R,7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropyl-2-oxo--pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1787, 1721, 1686 cm-1 MS(ISP):: 602,4 (M+H)+

Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[3-(E), (6α, 7β)]]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phényl-3-pipéridinylidène)méthyl]-5-thia- 1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique IR(KBr): 1786, 1722, 1658 cm-1 MS(ISP): 652,5 (M+H)+

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-iert-butoxycarbonylammo-8-oxo-3- [1-(2,2,2-trif luoroéthyl -2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1791, 1715, 5639, 1658cm"1 MS(ISP): 658,4 (M+H)"

Ester benzylhydrylique de l'acide (E)(6R,7R)-7-rert-butoxycarbonylammo-3- ( 1 -cyclopropyl-2-oxo-pipéndm--3-ylidèneméthyl)-3-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 2- carboxylique. IR(KBr): 1786, 1721, 1656cm"1 MS(ISP): 633,5 (M+NH4)+, 616,5 (M+H)+

Préparation 18 1 0064

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β)]]-7-amino-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-1-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 5 De l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R- [3(E),(6α,7β)]]-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-1-pyrrolidi-nylidène) méthyl]-7-[[1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(6,36 g, 10,6 mM) dans du dichlorométhane (254 ml) et de 10 l'anisole (25,4 ml) sont refroidis dans un bain glace/eauet de l'acide trifluoroactérique (254 ml) est ajoutégoutte à goutte. La solution est agitée pendant 2 heuresà la température ambiante et ensuite le produit volatilest éliminé sur un évaporateur rotatif sous pression 1 5 réduite. Le résidu est traité goutte à goutte avec de 1'éther éthylique (280 ml) à 4 ‘C, agité pendant 30 minutes puis filtré sous azote pour obtenir 4,42 j du composé de l'intitulé (93%). RMN (200 MHz, DMSO-Dg) δ 0,70 (s,4H); 2,80 (m , 1H); 3, 30, 20 3,40 (m ,4H); 3,91 (s,2H); 5, 10 (d,1H) ; 5,18 (d,1H); 5t 7,22 (s,1H).

Selon la technique spécifiée dans l'exe-ple30 précédent, les composés suivants sont préparés :

Trif luoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6α,~β!;-7-amino-8-oxo-3- [ ( 2-oxo-3-pyrrolidinylidène) méthyl ] -5-·. nia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, DMSO-dg) δ 3,00, 3,10 (m,2H); 3,28 (m,4H);35 3,95 (s,2H); 5,16(d,1H); 5,123 (d,1H) et 7,26 (s,1H). 10064 1 1 2

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[(1-méthoxy-2-oxo-1-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.RMN (200 MHz, DMSO-dg/D2O) δ 2,82, 2,92 (m,2H); 3,54 (m,4H); 3,68 (s,2H); 4,88 (d,1H); 5,05 (d,1H) et 7,20 (s,1H)

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RNM (200 MHz, DMSO-dg) δ 2,86 (s,3H), 2,95, 3,08 (m,2H);3,39 (m,2H); 3,96 (s,2H); 5,18 (d,1H); 5,22 (d,1H) et 7,25 (s, 1H).

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(phénylméthoxy)-3-pyrrolidi-nylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Trifluoroacétate de l'acide [6Η-[3(Ε),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3- [ [2-oxo-1 -phényl-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amin.o-3- [ [1 - (2,4-dif luorophényl) -2-oxo-3-pyrrolidi-nylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[1 -(4-nitrophênyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6a,7β]]-7-amino-3-[[1-(1,1-diméthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidi- 1 0064 nylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Trif luoroacétate de l’acide [6R-[3 (E) , 6oC, 7β] ]-7-amino-3-[[1-(1,1-diméthÿléthyl)-2-oxo-3-pyrrclidi- 5 nylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RNM ((200 MHz, DMSO-dg) δ 1,37 (s,9H); 2,85-2,96 (m,4H);3,93 (s,2H); 5,08 (d,1H); 5,18 (d,1H) et 7,22 (s,1H).

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-7-10 amino-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3-pyrroli-dinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. RMN (200 MHz, DMSO-dg) δ 3,05 (m,2H); 3,77 (s,2H); 3,6- 3,8 (m,2H); 4,08 (m,2H); 5,22 (d,1H); 5,32 (d,1H) et 7,75 15 (S,1H).

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β)]]-7-amino-3-[[(1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- 25 carboxylique. RMN (200 MHz, DMSO-dg) Ô 3,0-3,25 (m,4H); 3,67 <m,2H) ; 3,92 (s,2H); 4,43 (t,lH); 4,68 (t,1H); 5,10 (d,1H); 5,18(d,1H) et 7,26 (s,1 H) .

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β)]]-7-30 amino-3-[[1-phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène] méthyl]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(Z),6α,7β]]-7-amino-3-([1-phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-3-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 1 0064 114

Trifluoroacétate de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β)]]-7-amino-3-[ [1 - (1-carboxy-1-méthyl-éthyl]-2-oxo-3-pyrroli-dinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Acide (E)-(6R,7R)-7-aminc-3-[1 -(6-méthoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) : 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 cm"1MS(ISP): 403,4 (M+H)+

Acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyrazin-2yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1787, 1697, 1619cm"1 MS(ISP): 374,4 (M+H)+

Trifluoroacétate de l’acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8- oxo-3-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-azétidin-3- ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1 :0,1). IR(KBr): 1749 cm-1 MS(ISP): 364,3Microanalyse :cale. trouvé (M+H)+ C13H12F3N3O4SC 42,27 H 3,25 C 42,32 H 3,40

Trifluoroacétate de 1'acide N 11,19 S 8,54N 10,91 S 8,48 (Z)-(6R,7R)-7-amino-8- oxo-3-[2-ΟΧΟ-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1801, 1739 cm"1 MS(ISP): 364,3 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1 -(4-méthyl-phénylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. (02:1) IR(KBr): 1790, 1721, 1624 cm"1 MS(ISP): 465,3 (M-H+NH3)+

Trifluoroacétate de L'acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-prop-2-ynyl-pyrroiidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1 -azabicycio[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyLigue (0,2:1)IR(KBr): 2115, 1779, 1682, 1626 cm"1 5 MS(ISP): 334,3 (M+H)+

Trifluoroacétate de L'acide (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-cyclopropylméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicycio[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.(0,7:1) 10 IR(KBr): 1785, 1679, 1628 cm'1 MS(ISP): 350,3 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-7-anino-3-(1-cyanométhyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-3-oxo-5-thia-1-azabicycio[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1 :0,21) 15 IR(KBr): 1781, 1688, 1628 cm-1MS(ISP): 332,2 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-7-amrno-3-[1 - (2-cyano-éth.yl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl ] -3-oxo-5-thia-1-azabicycio[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyligue 20 (1:1). IR(KBr): 2245, 1784, 1720, 1675 cm'1 MS(ISP): 349,4 (M+H)+

Trifluoroacétate de 1'iodure de pyridinium ;E)-( 6R, 7R) -4 - [ 3 - ( 7-amrr.o-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1 - 25 azabicycio[4.2.0]oct-2-èn-3-ylméthylène)-2-oxo- pyrrolidin-1-yl]-1-méthyl pyridinium (1,15:1) IR(KBr): 1779, 1704, 1670, 1519 cm'1 MS(ISP): 387,3 (M)"

Trif luoroacétate de l'acide ( Z ) - (6R, 7R) -7-2-amrr.o-8- 30 oxo-3- (2-oxo-1 -phér.yl-azétidin-3-ylidèneméthyl) -5-tbia-i -azabicycio[4.2.0]occ-2-ène-2-carboxylique (0,09:1) IR(KBr): 1788, 1716 cm-1 MS(ISP): 356,2 (M-H)+ 1 0064 116

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-1 -phényl-azétidin-3-ylidèneméthyl] -5-th.ia-l -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1782, 1734 cm-1 MS(ISP): 358,3 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-7-amino-3-( 1 -carboxyméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméth.yl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1781, 1680 cm"1 MS(ISP): 352,2 (M+H)+

Acide (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1 -(5-méthyl-isoxazol-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 cm*1 MS(ISN): 392,3 (M+NH3-H)+

Trifluoroacétate de l'acide (E) - (6R, 7R) -7-amir.o-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-2yl-pyrrolidin-3~ylidèneméthy!]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. (1 :')IR(KBr) 3437, 1789, 1690, 1388, 1204 cm*1 MS(ISP): 388,3 (M+NH3~H)+

Trifluoroacétate de l'acide (E) - (6R, 7R) -7-amir.z-8-oxo-3- ( 2-oxo-1 -pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidènemét’r.y l· ] -5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; 2 :').IR(KBr): 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm'1MS(ISP): 388,3 (M+NH3-H)+

Acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[2-oxo-1 -il-:xo-oxazolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-’-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3435, 1701, 1627, 1395cm"1 MS(ISP): 396,3 (M+NH3~H)+

Acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(2-oxo-1 -thiazol-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385cm'1 MS(ISP): 379,3 (M+H)+ 1 0064

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-3-(1-allyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2IR(KBr): 1784,MS(ISP): 336,3

Acide 0 ] oct-2-ène-2-carboxylique (0,65:1)..1679, 1627 cm*1(M+H)+ (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(1,1-dioxo- tétrahydro-thiophèn-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène-méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1 mélange d'épimêres) IR(KBr): 1782, 1678, 1296, 1200, 1124 cm-1

Trifluoroacétate de l’acide (E)-(6R,7R)-7-amino-3- [1 -(4-méthoxy-benzoyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(02:1) IR(KBr): 1785, 1726, 1665cm-1 MS(ISP): 430,3 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-7~amino-8-oxo-3-(2-oxo-pyridin-4-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl] - 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(1,63:1).

Trifluoroacétate de l'acide (Z)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(0,83:1). IR(KBr): 1778, 1700 cm-1 MS(ISP): 336,3 (M+H)

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3- [1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (0,32:1) IR(KBr): 1782, 1658, 1617 cm-1 MS(ISP): 407,3 (Μ+ΝΗ3-Η)+

Acide (E)-(6R,7R)-7-amino-3-( 1 -cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 1 0064 118 IR(KBr): 1784, 1677, 1598 cm-1 MS(ISN): 365,4 (M+H)++NH31; 348,4 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-1 -phényl-pipéridin-3-ylidèneméthyl] -5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. (1:1) IR(KBr): 1784, 1676 cm-1 MS(ISP): 384,3 (M+H)+

Préparation 19 [6R-[3(E),(6α,7β)]]-7-tert-butoxycar-bonylamino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate de diphénylméthyle.

Un tricol de 500 ml est chargé avec du chlorure deméthylène (60 ml) et du diméthyl sulfoxyde (3,24 ml). Lemélange est refroidi dans un bain à -50’C et del'anhydride trifluoroacétique (5,34 ml) est ajouté goutteà goutte. Le mélange est agité pendant 30 minutes dans lebain à -50’C et est ensuite traité goutte à goutte,pendant 15 minutes avec une solution trouble d'esterdiphénylméthylique de l'acide (6R-trans)-7-[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-(hydroxyméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (15,0 g,0,03 M) dans du chlorure de méthylène (150 ml). Lemélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à -50’Cet ensuite traité goutte à goutte avec de latriéthylamine (16,9 ml). Le mélange réactionnel est decouleur brune, mais reste limpide.

Le mélange réactionnel est agité dans le bainpendant deux heures et on laisse la température remontéejusqu'à la température ambiante. La température finaleest d'environ -20’C. Le mélange de réaction est versédans de l'acide chlorhydrique 0,5 N (360 ml) et del'acétate d'éthyle (1,0 1) sous agitation. La couche organique est séparée, lavée avec de la saumure puisséchée sur sulfate de sodium anhydre. Après éliminationde 1'agent de séchage et du solvant, le résidu est 1 0064 1 1 9 purifié par chromatographie éclair (n-hexane/acétated'éthyle 2:1). Les fractions de produit sont combinées etla concentration en solvant est ajustée à un rapport de3:1 du n-hexane à l'acétate d'éthyle. La solution estrefroidie toute une nuit et 6,93 g de produit solide sontrecueillis. Le filtrat est réduit à siccité puis trituréavec un mélange d1hexane-acétate d'éthyle 3:1 pourobtenir 1,66 g. Le rendement combiné de 8,59 g (57,4%)est confirmé par RMN comme étant celui du composé de1’intitulé.

Exemple 1 a) Sel monosodique de l'acide [6R- [3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-imino)acétyl]-amino-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. A la température ambiante, du trifluoroacétated'acide [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(2oxo-1-phényl] - 3- pyrrolidiny-lidène)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (0,15 g, 0,29mM) , du tétrahydrof urane (8,4 ml), de l'eau (5,6 ml) etde bicarbonate de sodium (77 mg, 0,92 mM) sont combinéset agités pour former une solution. On ajoute 0,15 g(0,43 mM) de 2-benzothiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-méthoxyimino-acétique. Le mélange réactionnel devient soluble en 15 minutes. Aprèsagitation pendant 4 heures à la température ambiante, letétrahydrofurane est éliminé sous pression réduite, del'eau (14 ml) et 0,16 g de bicarbonate de soude (1,9 mM)sont ajoutés et le mélange réactionnel est extrait avecde l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml). La partie aqueuse estpurifiée sur une colonne de gel de silice à phase inverseCl 8, en éluant avec de 1'eau/acétonitrile. Les fractionsde produits sont combinées pour obtenir 0,17 g (98%) ducomposé de l'intitulé. 1 0064 1 20 RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 3,02, 3,20 (m, 2H) ; 3,75 (d,1H);3,83 (m,6H); 5,05 (d,lH); 5,63 (d,1H); 6,75 (s,1H); 7,13(t,1H); 7,24 (s,2H); 7,40 (t,2H); 7,54 (s,1H); 7,78 (d,2H) et 9,61 (d,1H). IR(KBr) cm-1 1670, 1615, 691.

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés suivants sont préparés:

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, D20) δ 3,05 (m,2H); 3,48 (t,2H); 3,84 (q,2H); 4,0 (s,3H); 5,28 (d,1H); 5,87 (d,1H); 7,02 (s,2H).

Sel monosodique de l'acide (6R-[3(E),6α,7β(Z) ]]-7- [[2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-((1- 1 0064 1 21 méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,95, 3,15 (m,2H); 3,58 .(m,2H) ;3,72 (s,3H); 3,88 (s,2H); 4,09 (s,3H); 5,08 (d,1H); 5,83(q,1H); 6,67 (s,1H); 7,12 (s,2H); 7,25 (s,1H).

15 Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6a,7β(z)]]-7- [[2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[( 1 -méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,95 (s,3H); 2,92, 3,02 (m,2H); 20 3,54 (m,2H); 3,80, 3,82 (q,2H); 4,01 (s,3H); 5,71 (d, 1H! ; 5,85 (d,1H); 7,0 (s,1H); 7,04 (s,1H). IR(KBr): cm"1 1765, 1668, 1615 25

nch3

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6a,7β(Z)]I-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-cxo- 30 1 0064 1 22 3-[(2-oxo-1-(benzyloxy)-3-pyrrolidmylidène) méthyl]-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,5 (m,2H); 2,83, 3,03 (m,2H); 3,69 (q,2H); 3,83 (s,3H); 4,95 (s,2H); 5,02 (d,1H); 5,62(q,1H); 6,74 (s,1H); 7,22 (s,3H); 7,40 (m,5H). IR(KBr) cm-1 1765, 1677, 1615, 700.

Sel disodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-([2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[(1-(4-carboxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN ((200 MHz, D2O) δ 3,16 (m,2H); 3,90 (q,2H); 4,02 (s,3H); 4,04 (m,2H); 5,31 (d,1H); 5,88 (d,1H); 7,05 (s,1H>; 7,23 (s,1H); 7,67 (d,2H); 7,93 (d,2H). IR(KBr) cm-1 1765, 1670, 1602.

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7- ((2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino)-3-((1 - 1 0064 12 3 (2, 4-difluorophényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.RMN (400 MHz, D2O) δ 3,20 (m,2H); 3,89 (m,4H); 4,01 (s,3H); 5,30 (d,1H); 5,87 (d,1H); 7,04 (s,1H); 7,12 5 (m,2H); 7,19 (s,2H); 7,45 (m,1H). IR(KBr) cm”1 1770, 1678, 1612, 700.

15 Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7- [[2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-[4-nitrophényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, D2o) δ 3,12 (m, 2H) ; 3,83 (q,2H); 4,00 20 (m,2H); 4,00 (s,3H); 5,28 (d,1H); 5,87 (d,1H); 7,03 (s,1H); 7,28 (s,1H); 7,87 (d,2H) et 8,29 (d,2H). IR(KBr) cm”1 1765, 1679, 1618, 1338.

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]—3—[[1—(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8- 35 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 1 0064 124 RMN (400 MHz, D20) δ 3710 (m, 2H) ; 3,87 (s,5H); 3,91(m,2H); 4,03 (s,3H); 5,28 (d,1H); 5,87 (d,1H); 7,08(d,2H); 7,18 (S,1H); 7,49 (d,2H). IR(KBr) cm-1 3420, 1762, 1670, 1615.

OCH-i

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6a,7β(Ζ)]]-7-([2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3 - ([1 - 15 [(4-nitrophényl)méthoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène] méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,85 (m,2H); 3,05 (m,2H); 3,30-3,49 (m,2H); 3,70 (q,2H); 3,85 (s,3H); 5,02 (d,1H); 5,12 20 (s,2H); 5,63 (q,1H); 6,75 (s,1H); 7,23 (s,2H); 7,40 (s,1H); 7,76 (d,2H); 8,26 (d,2H) et 9,60 (d,1H). IR(KBr) cm-1 1765, 1670, 1615, 691.

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-([2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[1 - 1 0064 125 (1,1-diméthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (cyclopentoxy)acétyl]amino]-3-[[1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]- ’5 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

25

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),Sa,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[ 1 -méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 30 RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 1,68 (m,8H); 2,88, 3,08 (m,2H);3,48, 3,50 (m,2H); 3,67 (m,5H); 4,65 (s,1H); 5,03 (d,1H);5,64 (q,1H); 6,69 (s,1H); 7,22 (s,2H); 7,39 (s,1H); 9,49(d, 1H) . IR(KBr) cm'1 1768, 1678, 1622, 1612. 35 1 0064 126

HjN-ί;

N <

n-och3

CO2Na O

Sel sodique de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β)-3-[(E)-1-allyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-8-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) : 1764, 1672, 1619 cm-1 MS(ISP): 529,4 (M+H)+ OCHj

N

COjNa O b) Dans une variante de la technique de l'exemple 1a,le composé suivant est préparé:

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazolyl-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 -carboxyméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidènméthyl]-8-oxo-5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 300 mg (0,785 mmole) de trifluoroacétate d'acide(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-carboxyméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sont mis en suspension dans 20 ml de DMF et302 mg (0,864 mmole) de 2-benzothiazolyl thioester de1'acide 2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2méthoxyimino- acétique. Le mélange est mis à réagir pendant 24 heures à 1 27 10064 la température ambiante et ensuite concentré à 3 ml sousvide. 30 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés lentement,après quoi le produit se sépare. Après 30 minutesd'agitation, le produit solide est récupéré par 5 filtration puis séché.

Rendement : 369 mg IR(KBr) : 1780, 1727, 1662 cm-1 MS(ISP): 537,4 (M+H)+

20 25

Les composés suivants sont préparés de la mêmemanière :

Acide (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazolyl-4-yl)-2-méthoxyimino-acêtylamino]-3-[(E)-4-méthyoxy-benzoyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) 1783, 1727, 1671 cm*1 MS(ISP): 613,4 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-35 amino-thiazolyl-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(Ξ)- 1 0064 1 28 1 -cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-οχο-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli'^ie (0,5:1).IR(KBr): 1777, 1677, 1615 cm-1 MS (ISP): 533,4 (M+H) +

Trifluoroacétate de 11 acide t·

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2- amino-thiazolyl-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-1 -(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) IR(KBr): 1783, 1667, 1635 cm-1 MS(ISP): 575,1 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 - 30 cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (0,26:1) IR(KBr): 1779, 1679, 1629, 1531 cm"1MS(ISP): 519,3 (M+H)+ 35 129 1 0064

"ί ο

Trifluoroacétate de l’acxde (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl )-2-méthoxy i^.ino-acétylamino]-3-[(E)-1 -cyclopropylméthyl-2-oxo-pyrrolidin~3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(0,25:1) IR(KBr) MS(ISP) 1781, 1675, 1 630 cm·*1533,3 (M+H)+

25

Acide (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-thiazolyl-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) : 2118, 1779, 1678, 1629 cm-1 30

^CH 35 1 0064 1 30

Exemple 2 5 Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(2)]]-3- [ [ 1 -(4-aminophényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]-méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. A du sel monosodique de l'acide [6R-'2 [3(Ε),6α,7β(2)]]-3-([1-(4-nitrophényl)-2-oxo-3- pyrrolidinylidène]-méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique (105 mg, 17 mM) dans dutétrahydrofurane (10 ml), on ajoute de l'eau (15 ml) et '5 95 mg (0,11 mM) de bicarbonate de sodium pour former une solution. 127 mg (1,7 mM) de dithionate de sodium sontajoutés à la solution par parties sous forme solide. Lesolvant est éliminé après 15 minutes et le résidu purifiésur une colonne de silice C-jq à phase inverse suivi d'une 20 élution avec un mélange d'eau/acétonitrile pour obtenir70,5 mg (70%) du composé de l'intitulé. RMN (400 MHz, D2O) δ 3,12 (m,2H); 3,93 (m,4H); 4,03 (s,3H); 5,30 (d,1H); 5,87 (d,1H); 7,05 (S,1H); 7,18 (s,1H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,2H). 25 IR(KBr) cm-1 3430, 1762, 1662, 1618.

35 1 0064 131

Exemple 3

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[1 -hydroxy-2-oxo-3-pyrrolidinylène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1 - 5 azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Du sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7- [[(2-amino-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[1 -[(4-nitrophénylJ méthoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinylène)-méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]cct-2-ène-2- 10 carboxylique (6 5 mg, 0,1 mM) dans de l'eau (4 ml) esthydrogéné en présence de méthanol (0,5 ml), 97 mg decarbone paladié à 10% et de l'hydrogène sous uneatmosphère pendant deux heures. L'élimination ducatalyseur et la purification de résidu sur une colonne 15 de gel de silice à phase inversée 0 8, en utilisant unmélange d'eau et de méthanol, fournit 25 mg (49%) ducomposé de l'intitulé. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,85, 3,05 (m,2H); 3,45 (m,2H);3,72 (q,2H); 3,85 (s,3H); 5,0 (d,1H); 5,61 (q,1H); 6,75 20 (S,1H); 7,23 (s,2H); 7,35 (s,1H); 9,60 (d,1H); 9,70 (br.s,1 H).

Exemple 4

Acide (6R-[3(E) , 6α, 7β(Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4- 35 thiazolyl) [[2- ( 1,1-diméthyléthoxy)-2- 1 32 1 0064 oxoéthoxy]imino]acétyl]amino]-3- [(1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. A la température ambiante, du sel d'acide [6R-[3(E), (6α,7β]]-7-amino-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-1-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (4,42 g, 9,84 mM) , dutétrahydrofurane (170 ml) et de l'eau (170 ml) sontcombinés. Le sel devient partiellement soluble. 2,39 g(28,4 mM) de bicarbonate de sodium et 6,71 g (14,9 mM) de2-benzothiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-[(t-butoxy-carbonyl)mêthoxyimino]-acétiquesont ajoutés. Le mélange réaction devient soluble en 10minutes. Après agitation pendant 7 heures à latempérature ambiante, le tétrahydrofurane est éliminésous pression réduite, de l’eau (50 ml) est ajoutée, etla réaction est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x100 ml). La partie aqueuse est refroidie dans un baind'eau glacée puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique2N jusqu'à pH 3. Le solide blanc résultant est filtrépuis lavé avec de l'eau froide. Le solide est séché sousvide élevé pendant 15 heures afin d'obtenir 5,49 g (87%)du composé de l'intitulé.

Selonprécédent,préparés : la technique spécifiée dans l'exempleles composés supplémentaires suivants sont 1 33 1 0064

Acide [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) [[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imido]acétyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrroli-dinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- 5 carboxylique. RMN ((200 MHz, D2O) du sel de sodium δ 1,48 (s,9H); 3,00(m,2H); 3,44 (t,2H); 3,86 (q,2H); 4,68 (s,2H); 5,24 (d,1H); 5,85 (d,1H); 6,99 (s,1H); 7,07 (s,1H).

Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thia- 20 zolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino] acétyl]amino]-3-[(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thia- 35 zolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino] 1 0064 1 34 acétyl]amino]-3-[[1-(1,1-diméthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique IR(KBr): cm"1 3403 (br.), 1762, 1669, 16175 MS(LR(+)FAB) 657 (M+H)+

Acide [6R- [3(E),6α,7β(Ζ)]]-7[[(2-amino-4-thia- zolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3-pyrrolidinylène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2- 20 ène-2-carboxylique. IR(KBr) : cm-1 1780, 1685; MS (LR(+)FAB) 661 (M+H)

Acide [6R-[3(E), (6α,7β(Ζ) ] ] 7-[[(2-amino-4-thia- zolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3- 135 1 0064 pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) cm'1 1779, 1733, -1679

Acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7[[(2-amino-4-thia- zolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino] ’ 5 acétyl]amino]-3-[[1 -(4-carboxyphényl)-2-oxo-3- pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thia- zolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino] 30 acétyl]amino]-3-[[1 -(1-carboxy-1-méthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylrque. 35 1 0064 136

Acide (6R, 7R) -7 [ (z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2,2-tert-butoxycarbonyl-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.IR(KBr): 1784, 1728, 1660 cm'1 MS(ISN) : 673,2 (M-H)~

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (0,4:1). IR(KBr): 1782, 1730, 1683 cm-1 MS(ISP): 633,5 (M+H)+

COjH

O

1 0064 1 37

Acide (6R,7R)-3[(Ξ)-1-allyl-2-oxo-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl]-7-[(Z)-2-( 2-amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylméthoxyimino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 5 IR(KBr) : 1782, 1727, 1679 en'1MS(ISP): 619,4 (M+H)+

Acide (6R,7R) -7 [ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 -carboxyméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5- 20 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (DMSO-dg) δ (ppm) 1,43 (s,9H); 2,9-3,3 (brm,2H); 3,3-3,5 (brm.2H); 3,91 (brs,1H); 4,05 (s,2H); 4,55 (s,2H); 5,21 (d,1H); 5,86 (dd,1H); 6,78 (s,1H); 7,25 (brs,3H); 9,64 (d,1H).

1 0064 1 38

Acide (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-(4-méthoxy-benzoyl) -2-oxo-pyrrolidin.-3-ylidèneméthyl] -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (DMSO-dg) δ [ppm] 1,43 (s,9H); 2,9-3,3 (brm. 2H) ;3,82 (s,5H); 4,55 (s,2H); 5,21 (d,1H); 5,88 (dd,lH); 6,76(s,1H); 6,95 (d,2H); 7,26 (s,2H); 7,4 (s,1H); 7,64(d,2H); 9,64 (d,1H).

Acide (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-méthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 2120, 1781, 1729, 1683, 1628 cm-1 MS(ISP): 617,4 (M+H)+

COjH ό

Acide (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 - 1 0064 cyclopropylméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.(1:0,2) IR(KBr): 1784, 1727, 1 680- cm'1 MS(ISP): 633,3 (M+H)+

COjH

Exemple 5 a) Sel disodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-ainino-4-thiazolyl)[(carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

De l'acide [6R-(3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) [ [2- ( 1 ,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (5,49 g, 8,57 mM) dans dudichlorométhane (220 ml) et de l'anisole (22 ml) sontrefroidis dans un bain de glace et d'eau, et de l'acidetrifluoroacétique (220 ml) est ajouté goutte à goutte. Lasolution est agitée pendant 1,5 heures à cettetempérature et ensuite à la température ambiante pendant2,5 heures. Le produit volatil est éliminé sur1'évaporateur rotatif à la pression d'aspiration del'eau. Le résidu est traité goutte à goutte avec del'éther éthylique (300 ml) à 4'C, agité pendant 30minutes puis filtré sous azote afin d'obtenir 5,90 g de 1 0064 1 40 produit solide. Le produit solide est dissous avec del'eau avec addition de 2,16 g (25,7 mM) de bicarbonate desodium puis purifié sur une colonne à phase inversée 0 8afin d'obtenir 3,93 g (75%) du composé de l'intitulé. RMN (400 MHz, D20) δ 0,80 (m,4H); 2,75 (m,1H); 2,95(m,2H); 3,50 (t,2H); 3,83 (q, 2H) ; 4,95 (s,2H); 5,28(d,1H); 5,88 (d,1H); 7,02 (s,1H); 7,07 (s,1H). IR(KBr) cm-1 1763, 1662, 1603

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Sel disodique de l'acide [6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[(2-amino-4-thiazolyl)(carboxyméthoxy)imino]acétyl] amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, D20) δ 3,02 (m,2H); 3,42 (t,2H); 3,77(s,2H); 4,53 (s,2H); 5,24 (d,1H); 5,82 (d,1H); 7,00

Sel disodique de l’acide (6R-[3(E),(6α,7β(Z)])-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-((1-(1,1-diméthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidiny- 141 lidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, D20) δ 1,42 (s,9H); 2,92 (m,1H)-; 3,66(t,2H); 3,81 (q,2H); 4-,58 (s,2H); 5,26 (d,1H); 5,88 5 (d,1H); 6,98 (s,1H); 7,07 (s,1H). IR(KBr) cm-1 1761, 1662, 1606.

20 30

Sel disodique de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)] ]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [(1-méthyl-2-oxo-3~pyrrolidinylidène) méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.RMN (200 MHz, D2O) δ 2,92 (s,3H); 3,50 (t,2H); 3,78(t,2H); 4,55 (s,2H); 4,75 (q,2H); 5,24 (d,1H); 5,86(d,1H); 6,98 (t,1H); 7,04 (s,1H). 25

[[2-amino-4-thiazolyl)[carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[1 -(4-carboxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, D2O) δ 3,10 (m,2H); 3,84 (s,2H); 3,95(m,2H); 4,55 (s,2H); 5,25 (d,1H); 5,85 (d,1H); 7,0(s,1H); 7,21 (s,1H); 7,61 (d,2H); 7,90 (d,2H). 35 1 0064 1 416,5

Sel disodique de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)[carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène] méthyl]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,88, 3,08 (m,2H); 3,37 (m,2H);3,63 (m,4H); 4,22 (s,2H); 4,50 (t,1H); 4,62 (t,1H); 5,00(d,1H); 5,62 (q,1H); 6,84 (s,1H); 7,18 (s,1H); 7,35 (s,2H). IR(KBr) cm*1 1762, 1669, 1607

ch2f

Sel disodique de l'acide [6R-(3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)[carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène) méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.RMN (200 MHz, D2O) δ 2,92 (s,3H); 3,50 (t,2H); 3,78(t,2H); 4,55 (s,2H); 4,75 (q,2H); 5,24 (d,1H); 5,86(d,1H); 6,98 (t,1H); 7,04 (s,1H).

CO2Na

O 1 0064 141 hcr

Sel trisodique de l'acide [6R-[3 (E) , (6ct, 7β(Ζ) ] ]-7- [[2-amino-4-thiazolyl)[carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[ [1 -(4-carboxyphényl)-2-2-oxo-3-pyrrclidiny-lidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 5 2-carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 3,10 (m,2H); 3,84 (s,2H); 3,95 (m,2H); 4,55 (s,2H); 5,25 (d,1H); 5,85 (d,1H); 7,0(s,1H); 7,21 (s,1H); 7,61 (d,2H); 7,90 (d,2H).

1 0064 142

Sel disodique de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[(2-amino-4-thiazolyl)[1-carboxy-1- 1 0 méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-((1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) 1,34 (s,3H); 1,42 (s,3H); 2,78 (S,3H); 2,50, 2,82 (m,2H); 2,93 (m,2H); 3,65 (q,2H); 4,96

[[2-amino-4-thiazolyl)[carboxyméthoxy)imino] 25 acétyl]amino]-3-[[1 -(1-carboxy-1-méthyléthyl)-2-oxo-3- pyrrolidinylidène]méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) 1,36 (s,3H); 1,37 (s,3H); 2,75, 2,95 (m,2H); 3,48 (m,2H); 3,66 (q,2H); 4,23 (s,2H); 4,99 30 (d,1H); 5,60 (d,1H); 6,85 (s,1H); 7,19 (s,1H); IR(KBr) cm-1 3414, 1764, 1658, 1597.

143 1 0064 b) Acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-thiazol-4-yl) [carbcxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3 - ((E)-1 - (2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pipéridin-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 540 mg (0,8 mmole) d'acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-méthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl) -2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sont ajoutéspar petites parties pendant 20 minutes à 5 ml d'acidetrifluoroacétique à 0‘C. La solution orange résultanteest agitée pendant 4 heures à 0‘C et ensuite versée sur25 ml d'éther diéthylique. Les produits solides sontrécupérés par filtration, lavés avec de l'éther et du n-hexane puis séchés.

Rendement : 445 mg. IR(KBr) : 1780, 1725, 1664, 1638 cm-1 MS(ISP): 617,3 (M-H)"

Les composés supplémentaires suivants sont préparésde la même manière.

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)—7—[(Z)-2-amino-thiazol-4yl)-2-carboxyméthoxyimino-acétyl-amino]-3-[(E)-1-carboxyméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-th.ia-l -azabicyclo [4.2.0 ] oct-2-ène-2-carboxylique (1 ,06)

N 144 1 0064

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[ (E) -1 -allyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-7-(Z) -(2-amino-thiazol-4yl)-2-carboxyméthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.(1:2) IR(KBr) : 1763, 1669, 1612 cm-1 MS(ISP): 563,3 (M-2Na + 3H)+

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-amino-thiazol-4yl)-2-carboxyméthoxyimino-acétylaraino]-8-oxo-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique(1:1).

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-amino-thiazol-4yl) -2-carboxyméthoxyimin.o-acétylamino] -3- [ (E) -1 -(4-méthoxy-benzoyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1 :2) 145 1 0064

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-amino-thiazol-4yl)-2-carboxyméthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyI]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1). IR(KBr): 2121, 1779, 1677, 1635 cm-1 MS(ISP): 561,4 (M+H)+ TFA, . HjN— N· 20

COjH O 25

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-((Z)-2-amino-thiazol-4yl)-2-carboxyméthoxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-cyclopropylméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthÿl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(1:0,75). IR(KBr): 1778, 1676, 1633 cra~1 MS(ISP): 577,4 (M+H)+ 30

COiH

O 35 146 1 0064

Exemple 6

Acide [6R-[3(E), (6a,7β(Ζ))]]-7-[[(2-amino-4-thia-zolyl) [ (triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[1-4-méthoxypfiényl) -2-oxo-3-pyrrolidinylidène] méthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique.

Mono (trifluoroacétate sel de l'acide [6R- [3(E), 6α,7β]]-7-amino-3-[[(1 -[4-méthoxyphényl)]-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo(4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 0,3 g, 0,59mM) , diméthylformamide (9,5 ml) et d'ester d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-trityloxyimino-acétique-1-benzotriazole (0,43 g (0,7 mM) sont combinés et agités àla température ambiante pendant 16 heures. Le mélangeréactionnel est versé dans la saumure (45 ml) et del'acétate d'éthyle (90 ml). La couche d'acétate d'éthyleest lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate desodium anhydre, filtrée après quoi le solvant estéliminé. Le résidu est traité avec de l'éther éthylique,le solide est filtré puis retraité avec de l'étheréthylique pour obtenir 0,24 g (51%) du composé de1’intitilé. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,99 (s,2H); 3,62 (s,2H); 3,80 (s,3H); 3,83 (m,2H); 5,10 (d,1H); 5,80 (br.s,2H); 5,96 (q,1H); 6,65 (s,1H); 6,90 (d,2H); 7,32 (m,15H); 7,58 (s,1H); 1,61 (d,2H).

O 147 1 0064

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sont:

Acide [[6R-[3(E) , (6α,7β(Ζ) ] ] -7-[[(2-amino-4-thiazo-5 lyl)[triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-3-[(2- oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyligue.

Acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7- [[(2-amino-4-thiazo-lyl)[triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[(1-méthoxy- 20 2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Acide [[6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)[triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 3 5 [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxyl'ique. 148 1 0064

Acide [ (6r-[3(E) , (6α,7β(Z>]J-7-[[2-amino-4-thiazo- lyl) [criphénylméthoxy) imino] acétyl] amino] -3- [[(1-(2,2,2-trif Luoroéthyl) -2-oxo-3-pyrrolidinylidène] méthyl] -5- thia-1 -azabicyclo 4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique.

Acide [ [6R- [3 (E) , (ία, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [2-amino-4-thiazo-lyl) [triphénylraéthoxy ) imim] acétyl] amino] - 3-[[(1-(1,1-ciméthyléthyl) -2-oxo-l -phénzi-3-pyrrolidinylidène]néthyl] -8-oxo-5-thta-1 -azabi-yclo [4.2. 0]oct-2-ène-2-carboxylique.

CO2H

O 1 0064 1 49 5 Acide (6R,7R)-7-[[Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) [triphénylméthoxy)imino]acétylJamino]-3-[(E)-1 -(5-méthyl-isoxazol-3-yl)-2-oxo-pyrroIidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3430, 1786, 1699, 1609, 1505 cm-1 10 MS(ISP): 803,4 (M-H+NH3) ; 786,4 (M-H)-

Acide (6R.7P)—7—[ (Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- trityloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 25 IR(KBr) 3492, 1781, 1687, 1620, 1587, 1468, 1385 cm-1MS(ISP): 782,4 (M-H)-; 799,4 (M-H+NH3)- 30 h2n-

Acide ( 6R,7P)-7- [ ( Z ) - 2- ( 2-amino-thiazol-4-yl ) -2- trityloxyimino-acétylamino]-β-οχο-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin- 1 0064 150 3-yl-pyrrolidin-3~ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1781, 1686, 1619, 1577, 1532, 1485cm"1MS(ISN) : 782,4 (M-H)" ; 799,4 (M-H+NH3)"

Acide (6R,7P)-7-[ (Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- trityloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E) -2-oxo-oxazolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1- 15 azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3429, 1778, 1701, 1625 cm"1MS(ISN): 790,4 -(H)-

Acide (6R,7R)-7-[Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl}-2- trityloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E) -2-oxo-1-thiazol-2-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 30 IR(KBr): 1782, 1689, 1620, 105, 1465, 1382 cm"1 MS(ISP): 790,4 ((M+H)+ OCPhj

N

COjH O 35 1 0064 1 51

Acide (6R,7R)-7-[z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamino]-3-[ (E)-1-carboxyméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1- 10 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1784, 1727, 1661 cm'1MS(ISP): 765,2 (M+H)+ 787,2 (M+NO+)

Acide (6R,7R)-7-[Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 -allyl-2-oxo- 25 pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1784, 1686, 1626 cm-1MS(ISP): 747,5 (M+H)+

35 1 0064 152

Sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-[Z)-2-(2-amino-5 thiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-2- pyridin-4-yl-pyrrolidin-3-ylidè.neméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyligue (1:1).

Iodure de (6R,7R)-7-[Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acétylamino]-2-carboxy—8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo(4.2.0]oct-2-ène-3-ylidèneméthyl]-2-oxo- 20 pyrrolidin-1-yl]-1-méthyl-pyridinium. IR(KBr): 1780, 1710, 1639, 1518 cm'1MS(ISP) : 798,5 (M)+

Acide (6R, 7K)-7-[Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylariino] -3- [ (Z)-1 -cyclopropyl-2-oxo- 1 0064 1 53 pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.IR(KBr): 1783, 1680 cm'1

MS(ISP): 747,4 (M+H)T

Acide (6R,7R)-7-[Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-1 -(2,2,2- "5 trifluoro-éthyl)-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn.e-2-carboxylique. IR(KBr): 1785, 1758, 1695, 1620 MS(ISP): 803,5 (M+H)+

30

Acide [6R-[3(E),(6a,7β(Z)]]-7-[[2-amino-thiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-cxo--5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1786, 1686, 1612 cm'1 MS(ISP): 776,4 (M-H+NH3)-, 759,4 (M-H)-[ 35

COjH

O 1 0064 1 54

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acétylamino] -3- [ (E) -1-phényl-pipéridine-3-ylidèneméthyl-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- 10 carboxylique. IR(KBr).· 1786, 1686, 1658 cm"1MS (ISP?: 797,5 (M+H) +

Acide 6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamino] -8-oxo-3-(Z) -2-oxo-1 -phényl-3zétidin-3-ylidèneméthyl] -5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct- 25 2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1766, 1107, 1675, 1532 cm"1MS(ISP): 769,5 (M-H) *

COzH 35 1 0064 T 55

Acide (6R,7R)-7-((Z)-2-( 2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamirro] -δ-οχο-3- [Z) -2-oxo-1 -phényl- 5 azétidin-3-ylidèneméthyl ] -5-t.hia-l -azabicyclo [4.2.0 ] oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1788, 1742, 1686 cm'1MS(ISP): 769,5 (M+H)+

Sel de l'acide (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-araino-thiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acétylaminc]-3-[(E)-1 -(6-méthoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5- 20 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.(1:1)IR(KBr): 1782, 1684, 1619, 1530, 1494 cm'1MS(ISP): 814,4 (M+H)+

,N(C2H5)3

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-y1)-2- trityloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyrazin- 1 0064 1 56 2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.IR(KBr): 1785, 1694, 1624, 1526 cm'1MS(ISP): 785,4 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique IR(KBr): 1784, 1757, 1682, 1530cm'1 MS(ISP): 775,3 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluoro-éthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1768, 1733 cm"1 MS(ISP): 775,3 (M+H)+ 1 0064 1 59 MS(ISP): 760,5 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2- 10 ynyl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 2118, 1783, 1681, 1626 cm"1MS(ISP): 745,5 (M+H)+

CO,Na O

Exemple 7 a) Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)] ]-7-[[[(acétyloxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)- 25 acétyl]amino]-3-[(1-méthyl-2-oxo-3- pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique.

Trifluoroacétate de l'acide [6R-(3(E),6α,7β(Z)J]-7-amino-3[(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8- 30 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2trifluoro- acétique carboxylique (110 mg, 0,26 mM) du diméthylformamide (4 ml) et d'eau (0,15 ml) sontrefroidis dans un bain de glace et 0,06 mL detriéthylamine sont ajoutés. A la solution de couleur 35 paille, on ajoute du benzotriazole-1-yl(Z)-2-(2- 1 0 0 64 1 60 aminothiazole-4-yl)-2-trityloxyrminoacétate (105 mg, 0,29mM) sous forme solide. La solution est agitée pendantcinq heures à la température de bain de glace. Unesolution de 2-éthyl-hexanoate de sodium (80 mg) dansl'acétate d'éthyle (8 ml) sont ajoutés goutte à goutte.Le précipité résultant est en outre trituré avec del'acétate d'éthyle (12 ml) puis filtré avant d'être lavéavec de l’acétate d'éthyle renfermant du diméthylforma.mi-de à 5% (2x8 ml) sous azote afin d'obtenir 143 mg d'unproduit solide. IR(KBr): 3400, 1762, 1665, 1615, 1400 cm-1

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Sel monosodique de l’acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[([(acétyloxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)-acétyllamino]-3-[(méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. IR(KBr) : 3400, 1762, 1670, 1615, 1390.

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acétyloxy)imino](2~amino-4-thiazclyl)-acêtyl]amino]- 1 57

10064

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acétylamino]-3-[E)-1-(4-méthyl-phénylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) IR(KBr): 1767, 1684, 1621 cm-1MS(ISP): 861,6 (M+H)+ 20 ^OCPhj CO,N. S Γ

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazOl-4-yl)-2- trityloxyimino-acétylamino]-2-[(E)-1-çyanométhyl-2-oxo- 25 pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabi-cyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqueIR(KBr): 1783, 1685, 1628 cm'1MS(ISP): 746,5 (M+H)+

COjH 35 1 0064 158

Acide de .6R, 7R)-7-[ (Z)-2- (2-amino-ti'?iazol-4-yl)-2-trityloxyimino-êcétylamino] -3- [ (E) -1 - ( 1 ,1 -dioxo-tétrahydro-thiopèn-3-yl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl) -S’Oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1781, 1'·80, 1626, 1 531, 1490 cm-1 MS(ISP): 825,4 (+H)+

Acide ;6R/R)-7- [ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- trityloxyimino-acétlamino)-3-[(E)-1-cyclopropylméthyl-2-oxo-pyrrolidin~3-yl;ièneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct 2-ène-2-carboxylique IR(KBr) : 1786, 1681 1624 cm"1 MS (ISP) : 761 ,5 (Μ+Hp

Sel sodiqu« de l'acic» (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-;rityloxyimir.->-acétylamino] -3- [ (E) - (2-cyano-éthyl) -2-ox)-pyrrolidin-'-yiidèneméthyl) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo 4.2.0) oct-2-èe-2-caiboxylique (1:1)IR(KBr) : 2243, 1765, 1675, 1618 -m~1 161 1 00 64 8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. IR(KBr): 3350, 1762, 1672, 1615, 1390.

Sel monosodique de l'acide [6R-(3(E),6α, 7β(Ζ)]]-7-[[[(acétyloxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)-acétyl]amino]- 15 8-ΟΧΟ-3-[(2-oxo-l-phénylméthoxy-3-pyrrolidinylidène) méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique IR(KBr): 3400, 1762, 1675, 1615, 700. 20 25

\ //

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acétyloxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)-acétyl]amino]-8-ΟΧΟ-3-[(2-oxo-1-phényl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène) 30 méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique. IR(KBr): 3450, 1762, 1670, 1615, 690. 35 1 0064 Ί 62

b) Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-acétoxyimino-acétyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-1 -(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique

Trifluoroacétate (786 mg; 2 rnmoles) de l'acide (E)—(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique (1:1) sont misen suspension dans 30 ml de DMF puis agités pendant 1heure, après quoi (906 mg, 2,4 rnmoles) 2-benzothiazolylthioester de l'acide 2-(2-aminothiozol-4-yl)-(Z)-2-acétoxyiminoacétique sont ajoutés. Le mélange est mis àréagir pendant 18 heures à la température ambiante etensuite concentré sous vide. Au résidu huileux, on ajoute300 ml d'acétate d'éthyle, et la solution organique estlavée trois fois avec de l'eau puis séchée sur sulfate demagnésium. Après concentration jusqu'à un volume de 20ml, il se produit une précipitation d'un solide que l'onrécupère par filtration, lave avec de l'acétate d'éthylepuis sèche. Il est purifié par reprécipitation dans unmélange d'acêtone/acétate d'éthyle.

Rendement : 570 mg (48%) IR(KBr): 1779, 1687, 1533 cm-1589,0 (M+H)+ C21H19F3N6°7S2 C 42,86 H 3,25 N 14,28 S 10,89C 42,52 H 3,69 N 13,85 S 10,68 MS(El)Microanalysecale.trouvé 10064

Le composé supplémentaire suivant est préparé de lamême manière :

Acide (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- acétyl]amino]-3-[ (E) -1-cyclopropyi-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. IR(KBr): 1777, 1679 cm-1 MS(XSP): 547,4 (M+H)+

c) Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(2,2-diméthyl-propionyloxyimino-acétyl]amino]-3-[(E)-1 -(cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2 carboxylique. 200 mg (0,47 mmole) de monotrifluoroacétate de1'acide [6R-[3(E) ,6α,7β]]-7-amino-3-[(1 -cyclopropy1-2- oxo-3-pyrrolidinylidène) méthyl]-8-oxo-5-thia-1 - azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sont mis ensuspension dans 7 ml de DMF et agités pendant 1 heure,puis 217 mg (0,52 mmole) de 2-benzothiazolyl thioesterd'acide 2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-pivaloyloxyimino- 1 0064 164 acétique sont ajoutés. Le mélange est mis à réagirpendant 22 heures à température ambiante puis estconcentré sous vide. Au résidu huileux, on ajoute 100 mld'acétate d'éthyle et la solution organique est lavée 5 avec de l'acétate d'éthyle puis séchée.

Rendement : 165 mg (60%) IR(KBr): 1783, 1683 cm"1MS(ISP): 589,4 (M+H)+ OPlv

N

COjH o

Le composé supplémentaire suivant est préparé de la 20 même manière :

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- (2,2-diméthyl-propionyloxyimino-acétyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-2-ΟΧΟ-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 25 carboxylique. IR(KBr): 1782, 1689 cm"1MS(ISP): 631,3 (M+H)+ ,OPiv

COjH O 35 10064 165

Exemple 8

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6a,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1-(4-méthoxyphényl) -2-oxo-3-pyrrolidinylidène] méthyl] -8-oxo-5-thia-1 -zabicyclo- [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxyliquesous forme de monochlorhydrate.

De l'acide [6R-[3(E),6a,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (triphényl-méthoxyimino)acétyl]amino]-3- [ [1 - (4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (0,24 g(0,3 mM) et de l'acide formique à 90% sont combinés à latempérature ambiante puis agités pendant deux heures. Del'acétate d'éthyle (8 ml) est ajouté et le solide jauneest filtré pour obtenir 0,13 g. Ce solide est ajouté à del'eau (20 ml) et à du bicarbonate de sodium (57 mg) , lasolution est filtrée à travers de la célite, et ensuitepurifiée sur colonne de gel de silice C18(eau/acétonitrile). Les fractions désirées sont combinéespour obtenir 74 mg (41%) du composé de l'intitulé. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 3,03, 3,21 (m,2H); 3,75 (s,3H); 3,86 (m,4H); 5,15 (d,1H); 5,28 (q,1H); 6,67 (s,1H); 6,96 (d,2H); 7,14 (s,2H5; 7,24 (s,1K); 7,70 (d,2H); 9,50 (d,1H); 11,31 (s,1H). IR(KBr) : 1768, 1668, 1620 cm-1

-OH

HCl.HjN—J

N, OCHj COjN*

O Ί 66 1 0064

Exemple 9

Acide (6R,7R)-7-[(z)-2-(amino-thiazol-4-yl)-2- hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-1 -phényl-azétidin-3-ylidëneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. 384 mg (0,5 mmole) d'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(amino-thiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acétylamino]-8-OXO-3-[(Z)-2-oxo-1-phényl-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique sont agitéspendant 75 minutes dans 4 ml d'acide formique à 90%. Lasuspension est concentrée sous vide et le résidu estdissous avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Le solide estensuite filtré, séché et agité pendant 1 heure avec 20 mld'éthanol à 90%. Le produit est isolé par filtration,lavé avec du n-hexane et séché.

Rendement : 209 mg (80%) IR(KBr): 1776, 1721, 1676 cm-1 MS(ISP): 527,4 (M+H)+

Microanalyse ^22^18NgOgS2cale. C 50,18 H

trouvé C 50,01 H 3,45 3,33 N 15,96 S 12,18N 15,60 S 12,12

Les composés supplémentaires suivants sont préparésde la même manière :

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(amino-thiazol-4-yl)-2- hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-1-phényl- 1 0064 1 67 azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. IR(KBr) : 1778, 1738, 1676, 1528 cm'1MS(ISP): 527,4 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(amino-thiazol-4-yl)-2- 15 hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2- trifluoro-éthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxyliqueIR(KBr) : 1754, 1672, 1528 cm-1 MS(ISP): 533,3 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(amino-thiazol-4-yl)-2- 30 hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-1-(2,2,2- trifluoro-éthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxyliqueIR(KBr): 1746, 1673 cm-1 MS(ISP): 533,3 (M+H)* 35 168 1 0064

• ; Exemple 1 Ο

Monochlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)-acétyl]amino]-3-[[1 -(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1 -zabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 15 116 mg de sel monosodique de l'acide [6R- [3(E),βα,7β(Ζ)]]-7-[[[(acétyloxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-3-[[1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-zabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sont traités avec 15 ml 20 d'un mélange de méthanol/eau (1:2) à la températureambiante avec 19 mg (0,23 mM) de bicarbonate de sodiumpendant deux heures. Le réaction est réglée à pH 2 àl'aide d'acide chlorhydrique 2N puis purifiée sur gel desilice C18 (eau/acétonitrile) pour obtenir 58,8 mg (54%) 25 du composé de l'intitulé. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,85 (s,3H); 2,90, 3,10 (m,2H);3,35 (m,2H); 3,88 (s,2H); 5,17 (d,1H); 5,83 (q,1H); 6,68(s,1H); 7,12 (s,2H); 7,20 (s,1H); 9,51 (d,1H); 11,32 (s,1H).

O 1 0 0 64 1 69 5 Selon la technique spécifiée dans l'exemple précédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Le monochlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3- 10 [(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5- thia-1-zabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqueRMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 3,08, 3,22 (m,2H); 3,92 (m,4H); 5,22 (d,1H); 5,87 (q,1H); 6,67 (s,1H); 7,15 (s,2H); 7,18 (t,1H); 7,40 (m,3H); 7,80 (m,2H); 9,54 (d,lH); 11,34 15 (s, 1H) . IR(KBr): 1768, 1666, 1628 cm-1

Monochlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6a,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[( 1 -méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1- 30 azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN : (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,95, 3,14 (m,2H); 3,57 (m,2H); 3,72 (s,3H); 3,86 (s,2H); 5,18 (d,1H); 5,83 (q,1H); 6,66 (s,1H); 7,13 (S,2H); 7,25 (s,1H); 9,51 (d, 1H) ; 11,32 (s,1H). 35 IR(KBr): 1770, 1672 cm’1 1 0064 1 70

Monochlorhydrate de l’acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[ [1 -(1,1-diméthyléthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (s,9H); 2,85, 3,00 (m,2H);3,46 (m,2H); 3,87 (s,2H); 5,20 (d,1H); 5,84 (q,1H); 6,79(s,1H); 7,13 (s,2H); 7,18 (s,1H); 9,67 (d,1H); 11,95 (s,1H).

Monochlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1 -(2,2,2-trifluoréthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 3,11 (m,2H); 3,68 (m,2H); 3,92 (s,2H); 4,12 (q,2H); 5,28 (d,1H); 5,88 (q,1H); 6,85 (s,1H); 7,34 (s,1H); 8,10 (br.s,2H); 9,80 (d,1H); 12,3 (s,1H). 171

1 0064

ZOH HCl. h2n—

Trifluoroacétate

Exemple 11 de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acétylamino] -8-oxo-3-‘5 [ (E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 3,5 ml d'acide trifluoroacétique sont refroidis àO'C, et 430 mg (0,55 mmole) d'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- 20 amino-thiazol-4-yl)-2-triphénylméthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidine-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sont ajoutés par parties, la températureétant maintenue en dessous de 5*C. A la solution orange, 25 on ajoute goutte à goutte 0,2 ml (1,26 mmole) detriéthylsilane. Il se forme une suspension beige que l'onverse après 20 minutes à O’C sur 20 ml d'étherdiéthylique. Ce mélange est agité pendant 30 minutes etensuite filtré. Le produit solide est lavé avec de 30 l'éther diéthylique et du n-hexane puis séché.

Rendement : 304 mg d'une poudre beige (87%) . RMN H1 (DMSO-dg) δ [ppm] 3,10 (br.m,2H); 3,50 (t,2H); 3,90 (s,2H); 4,17 (q,2H); 5,20 (d,1H); 5,86 (dd,1H); 6,74(s,1H); 7,31 (s,1H); 7,80 (d,1H). 1 0064 1 72

Microanalyse : ci9H17F3N6°6S2' calculé surd'acide trifluoooacétique. 0,83 mole cale,trouvé C 38, ΌC 38,-5 H 2,95H 2,80 N 12,93N 13,11 S 9,93S 10,00 F 16,12F 16,27

Les compose supplémentaires suivants sont préparésde la même maniée.

Trifluoroactate de l'acide (6R,7R)-7-[(z)-2-(2-amino-thiazol-4-1) -2-h.ydroxyimino-acétylamino] -3- [ (E) -1 -cyclopropyl-2-oj.-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicycl[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1)

Acide (R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- hydroxyimino-acéylcmino] -3- [ (E) -1 -(5-méthyl-isoxazol-3-yl) -2-oxo-pyrrol:lin'3-ylidèneméthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2. 0 ]3Ct*2-ène-2-carboxylique MS(ISN) : 561,2 M4ïH3-ï) + IR(KBr): 3399, 17)0, 1(81, 1609, 1505 cm-1 173 1 0064

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-1-pyridin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 15 MS(ISP): 542,3 (M+H)+ XR(KBr): 1 778, 1 671, 1 629, 1 533, 1 387 cm"'1

Acide (6R,7R)-7-[(z)-2-(2-amino-thiazol-4-y1)-2- hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyligue. 30 MS(ISP): 542,2 (M+H)+ IR(KBr): 1777, 1672, 1537, 1483, 1389 cm"' 35 100 64 174

OH Ν'

N

S

co2h

O

Acide (6R,7R)-7-[(2)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-1 -[2-oxo-1-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique IR(KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm-1 MS(ISP): 550 (M+H)+

Analyse élémentaire pour C2qH-1 gN70gS2Na cale C 43,71 H 3,49 N 17,84 S 11,67 trouvé C 43,26 H 3,57 N 17,63 S 11,47

HO

TrifLuoroacétate de l'acide (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-1 -(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1 : 2 ) IR(KBr): 1774, 1679, 1635 MS (ISP): 561,3 (M+H) +

OH

TFA. H

COjH 1 0064 1 75

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(ZJ-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 -carboxyméthyl-2-oxo-pyrrûlidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5- 5 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:0,77)IR(KBr): 1776, 1673, 1635 cm'1

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-3-[(E)—1 —cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5- 20 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1)IR(KBr): 1780, 1676, 1632MS(ISP): 519,4 (M+H)+

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-1-allyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-7-[ (Z)-2-(2-amino- 30 1 00 64 176 thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acétylarai.no] -8-oxo-5-t.h.ia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1,2). IR(KBr) : 1781, 1671, 1635 MS(ISP): 505,4 (M+H)+

Sel sodique de l'acide (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-1 5 thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-3-[(E)—1 — cyanométhyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1)IR(KBr): 2255, 1765, 1677, 1620 MS(ISP): 504,5 (M+H)+

Acide (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminc-thiazol-4-yl) -2- hydroxyimino-acétylamino] -3- [ (E) -1 - (4-méthoxy-benzoyl) -2- 30 oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1782, 1729, 1669 cm-1MS(ISP): 599,4 (M+H)+ 35 1 00 64 1 77

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-th.iazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acétylamino] -3- [ (E) -1 -(6-méthoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène-méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) IR(KBr): 1781, 1677, 1496 cm’1 MS(ISP): 572,3 (M+H)+

OOjH O

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-thiazol-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique diméthylformamide (1:1)IR(KBr): 1781, 1670, 1505, 1465, 1386 cm-1 MS(ISP): 548,3 (M+H)+

COaM O

.DMF 1 0064 1 78

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-(4-méthyl-phénylsulf onyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène-méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1 :0,2) IR(KBr): 1778, 1679, 1629 cm'1 MS(ISP): 619,3 (M+H)+

COjH O

Acide (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- hydroxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 -(1,1'-dioxo-tétrahydro-thiphèn-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidène-méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique diméthylformamide (1:1) (1:1 mélange d'épimères). IR(KBr): 1778, 1666, 1531, 1387, 1297 cm-1 MS(ISP): 583,3 (M+H)+

Trifluoroacétate de l’acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 - 179 1 0064 cyclopropylméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(1/1 ) IR(KBr): 1778, 1673, 16325 MS(ISP): 519,3 (M+H)+

Trifluoroacétate de l’acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-1 5 amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3- [(E)-2-oxo-l-prop-2-ynyl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (0,6:1)IR(KBr): 2120, 1778, 1675, 1633 cm'1 MS(ISP): 503,3 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-3-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 35 IR(KBr): 1781, 1691, 1580, 1526 οπΓΊ 180 1 0064 MS(ISP): 543,4 (M+H)+

Exemple 12

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1- 15 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 1,83 mg (mMol) de trifluoroacétate de acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-3-ylidène-méthyl]-5-thia-1- 20 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (0,5:1) sontajoutés par parties, sous agitation, à 18 ml d'éthanol à95%. Après 1,5 heures, le produit solide est récupéré parfiltration, lavé avec de l'éthanol et du n-hexane puisséché. 25 Rendement : 1,33 g de cristaux beiges (83%) IR(KBr): 1770 (C=O) MS(ISP): 547,2 (M+H)+

Microanalyse : Cq gH·, 7F3NgOgS2 cal. C 41,76 H 3,14 N 15,38 S 11,73 F 10,43 30 trouvé C 42,02 H 3,09 N 15,32 S 11,57 F 10,42 35 10064 181

Exemple 13

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-.thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylaminol -8-oxo-3-[(E)-2- ‘2 oxo-1-phényl-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1). A une solution de 0,1 ml (0,63 mmole) detriéthylsilane et de 1 ml d'acide trifluoroacétique, 200mg (0,25 mmole) d'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino- ’5 thiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acétylamino]-Ô-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-phényl-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sont ajoutéspar parties à 0‘C. Le mélange est agité pendant 30minutes et ensuite versé dans 15 ml d'éther diéthylique. 20 Le produit solide qui est séparé est recueilli, lavé avecde l'éther diéthylique et du n-hexane puis séché. Il estmis en suspension dans un mélange de 10 ml d'eau/1 mld' acétonitrile et le pH est réglé à 6,5 par additiond'une solution d'hydroxyde de sodium IN. L'acétonitrile 25 est éliminé sous vide et le reste est chromatographié surgel de silice en phase inversée (opti up) avec de l'eaucomme éluant. Les fractions renfermant le produit sontrecueillies et lyophilisées.

Rendement : 43 mg (30%) 30 IR(KBr): 1762, 1670, 1630 cm-1MS(ISP): 555,4 (M+H)+

182 1 0064

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(2)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-3-[(Z)-1 -cyclopropyl-2-oxo-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) IR(KBr): 1762, 1667 cm-1 MS(IS?): 503,2 (M-Na)+

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-(2-cyano-éthyl)-2-oxo-pyrrolidin-2-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1)IR(KBr): 2246, 1763, 1667, 1618 MS(ISP): 518,3 (M-Na+2H)+

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(2)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2- 10064 1 83 oxo-pyridin-4-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1)IR(KBr): 1763, 1675, 1624 cm’1 MS(ISN): 557,2 [M-Na)NH3] 5

Exemple 14 15 Ester (2,2-diméthyl-1-oxo-propoxy)méthylique de 1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7 - [[2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)-acétyl]amino]-3-[(1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 20 A 110 mg (0,21 mM) de sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)- [ [2-(méthoxyimino)-acétyl]amino]-3-[(1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, du dimé.thylf ormamide (2 25 ml), du p-dioxane [2 ml) et 6 mg de bicarbonate de sodium(71 mM) sont combinés à 0*C. A ce mélange, on ajoute 107mg (439 mM) d'iodure de pivaloyloxyméthyle et le mélangeréactionnel est agité à 0*C pendant 15 heures. Del'acétate d'éthyle (50 ml) est ajouté et la réaction est 30 extraite avec du thiosulfate de sodium aqueux à 10% et dela saumure (2 x 5 ml à chaque fois) et séché sur sulfatede sodium anhydre. Le résidu, après élimination del'agent déséchant et du solvant est purifié sur desplaquettes de gel de silice afin d'obtenir le composé de 35 l'intitulé (46%). 1 84 1 0064 RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,23 (s,9H); 2,90 (m,2H); 3,63 (t,2H); 3,65 S,2H); 3,86 (s,3H); 4,08 (s,3H); 5,12 5,14 s,2H); 5,90 (q,2H); 6,03 (q,1H); 6,96 (S,1H); 7,14 (GlH); 7,33 (s,1H).

Selonprécédent,préparés :

Ester1'acide la tshnique spécifiée dans l'exempleles con>osés supplémentaires suivants sont 20 25 (2,2-dii*thyl-1-oxopropoxy) méthylique de[6R· [3(E) (6α,7β(Ζ)]]-7-([2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino) icétyl] mino] -3- [ (1 -méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylid&amp;ie) mét»/l] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo(4.2. 0] oct-2-èra-2-car oxylique. RMN (200 MHz, CDCI3) \ 1,23 (s,9H); 2,88 (s,2H); 2,96 (s,3H); 3,43 t,2H); 1,70 (q,2H); 4,07 (s,3H); 5,10 (d,1H); 5,93 (m3H) ; 6,S· (s,lH>; 7,32 (s,1H).

35 185 1 0064

Ester (2- [ (2-méthylpropoxy)carbonyl]-2-pentényliquede l'acide [6R-[2(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-((1-méthyl-2-oxo-3- 5 pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz , CDCI3) δ 0,93 (s,6H); 1 ,05 (t,3H); 1,95 (m,2H); 2,36 (m,2H); 2,95 (s,3H); 3,41 (t,2H); 3,63 (s,2H); 3,92 (d,2H); 4,06 (s,3H); 5,03 (s,2H); 5,10 10 (d,1H); 5,36 (s,2H); 5,96 ( q, 1 H ) ; 6,95 (s,1H); 7,07 (t,1H); Ί ',25 (s,1H); 7 ,46 (d,1H).

25 Ester 1-[[(1-méthyléthoxy)carbonyl]-oxy]éthylique de 1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl]amino]-3-[(1-méthyl-2-oxo-3- pyrrolidinylidène) méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 30 RMN 200 MHz, CDCI3) δ 1,20 (d, 6H) ; 1,50 (t,3H); 2,50(m,2H); 2,83 (s,3H); 3,0 (m,2H); 3,83 (s,3H); 3,92(m,2H); 4,78 (m,1H); 5,20, 5,85 (m,2H); 6,71 (s,1H); 6,82 (m,1H); 7,20 (s,3H); 9,65 (d, 1H). 35 186 1 0064

Ester 1 -(acétyloxy)éthylique de l'acide [6R-[3(E), (6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl] amino] -3- [ ( 1 -méthyl--2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- ‘5 carboxylique. RMN 200 MHz, CDCI3) δ 1,52 (d,3H); 2,04 (s,3H); 2,90, 3,42 (m,4H); 2,95 (s,3H); 3,65 (m,2H); 4,06 (s,3H); 4,10(m,1H); 5,08 (d,lH); 5,35 (m,2H); 6,03 (q,1H); 6,90 (s,1H); 7,00 (m,1H); 7,30 (m,1H); 7,50 (m,1H).

Ester (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthylique del'acide [6R-[3(E),(6α,7β(ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 35 [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 1 0064 1 87 RMN 200 MHz, CDC13) δ 2,20 (s,3H); ; 2,88 (m,2H); 2,98 (s,3H); 3,45 (m, 5H) ; 3,70 (s,2H) ; 4,06 (s,3H); 5,05 (q,2H); 5,10 (d, 1 H) ; 5,22 (s,2H); 6,03 (q, 1 H); 6,88 (s,1H); 7,33 (m, 1H) . •

15 Ester 2-[(2-méthylpropoxy)carbonyl]-2-penténylique de l'acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-â-oxo-3-[(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 20 IR(KBr): 2960, 1789, 1689, 690 cm-1

.Ester 1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthylique de1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct- 35 2-ène-2-carboxylique. 1 0064 1 88 IR(KBr): 2950, 1760, 1689, 692 cm*1 zOCH3

Ester 1-(acétyloxy)éthylique de l'acide [6R-[3 (E),(6α,7β(Ζ)j]-7-[(2-amino-4-thiazolyl) 15 (méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidèr.e) méthyl) -5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CCC13) δ 1,56 (d,3H); 2,08 (d,3H); 2,95- 3,10 (m,2H); 3,80 (m,2H); 3,90 (m,2H); 4,09 (s,3H); 5,13 20 (m,1H); 5,253 (d,2H); 6,05 (m,lH); 6,93 (d,1H); 7,0-7,15 (m,1H); 7,30 (m,3H); 7,52 (s,1H); 7,70

Ester (2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique del'acide [6R- [3(E), (6α, 7β(Z) ) ] -7-[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amine) -3-[[ 1 -(4-méthoxyphényl)-2- î 0064 1 89 oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,16 (s,9H); 3,04, 3,23 (m,2H);3,76 (s,3H); 3,85 (m,2H);' 3,98 (q,2H) ; 5,26 (d,1H)j 5,87 5 (m,3H); 6,76 (s,1H); 6,97 (d,2H); 7,24 (s,2H); 7,30 (s,1H); 7,70 (d,2H).

OCH3

Ester 2[(2-méthylpropoxy)carbonyl]-2-pentényliquesous forme de chlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6a,7β (Z )]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (méthoxy-imino)acétyl]amino]-3-[[1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3- 20 pyrrolidinylidène)méthyl] -8-oxo-5-thia-l.--azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 0,86 (d,6H); 1,02 (t,, 3H) ; 1 , 90 (m, 1H) ; 2,34 ( m,2H); 3,00, 3, 18 (m,2H) ; 3,76 (S,3H); 3,86 (s,9H); 5,00 (q,2H); 5,23 (d,1H); 5,35 (q,1H) ; 6,76 25 (s,1H); 7,0 (d,2H); 7,26 (s,3H); 7,70, (d,2H); 9,66 30

OCH3 35 1 0064 1 90

Exemple 15

Ester (2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique del'acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]J-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [(1-méthoxy-2- 5 oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2~èr.e-2-carboxylique. A 0,58 g (0,60 mM) d'acide [6R- [3(E),(6α,7β(ζ)] ] -7-([2-amino-4- thiazolyl) (triphénylméthoxy) imino] acétyl] amino] -3- [Ο-Ι 0 méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, un éther 18-couronne-6 (80 ng, 0,34 mM), et du diméthylformamide (3,5ml) refroidis dans un bain de glace/eau, on ajoute dubicarbonate de sodium (180 mg, 1,3 mM) puis on agite 15 pendant 23 minutes. A ce mélange, on ajoute de l'iodurede pivaloyoxyméthyle (0,5 g, 2,1 mM) qui a été agité avecun peu de bicarbonate de sodium pendant cinq minutes. Laréaction est agitée pendant une heure puis ajoutée à unmélange d'eau/acétate d'éthyle (200 ml:100 ml). Le solide 20 est filtré et purifié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98:2] afin d'obtenir 0,39 g (64%) du composé de1'intitulé. IR(KBr): 3435, 1789, 1750, 1690, 698 cm·1

10064 191

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Ester 2-[(2-méthylpropoxy)-carbonyl]-2-pentényliquede l'acide [6R-[2(E), [3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4- thiazolyl) (triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[ (1 -méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3441, 1789, 1717, 1685, 701 cm-1.

Ester 2- [ (2-méthylpropoxy)-carbonyl]-2-pentényliquede l'acide [6R-[2(E], [3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4- 25 thiazolyl) (triphénylméthoxy)imino)acétyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3430, 1789, 1710, 1692, 700

10064 T 92

Ester 2-[(2-méthylpropoxy)carbonyl-2-penténylique del'acide [6R-[2(E), [3(E),(6α,7β(ζ)]]-7-[[2-amino-4- thiazolyl) [(triphénylméthoxy)imino)acétyl]amino]-3-[ ( 1 -méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1- 10 azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3440, 1789, 1717, 1685, 700 cm*1

25

Ester 1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthylique de1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) [(triphénylméthoxy)imino)acétyl]amino]-3-[(1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 30 IR(KBr)cm-^ 3440, 17090, 1758, 1700, 700 ,OCPh3

N 35 H2N—i

HN N-OCH3 h3c

1 0064 1 93 5 Ester 2-2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique de 1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) [(triphénylméthoxy)imino)acétyl]amino]-3-[(1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 10 IR(KBr) 3435, 1789, 1750, 1690, 698 cm-1

[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)[(triphényl-méthoxy) imino)acétyl]amino]-3-[(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 25 [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3439, 1790, 1751, 1604, 700. 30 35

-ch3 194 1 0064

Ester 1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthylique de1'acide [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) [(triphénylméthoxy)imino)acétyl]amino]-3-[( 1 -méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. ^OCPha

Exemple 16 CH3 O

Ester (6R,7R)-7-[ (Z)] (2,2-diméthyl-1-oxopropoxy) méthylique de l'acide (6R,7R)-7[Z]-(2-amino-thiazol-4-yl)trityloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-2-oxo-1-(2-trifluro-éthyl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 1,893 g (2,4 mmoles) d'acide (6R,7R)-7-[(Z)]-(2-amino-thiazol-4-yl)trityloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-2-oxo-1-(2-trifluro-éthyl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliquesont dissous dans 25 ml de DMF puis refroidis à 0-5’C.263 g de 1 ,1 ,3,3-tétraméthylguanidine dans 1 ml de DMFsont ajoutés suivis par 598 mg (2,4 mmoles) d'iodure depivaloyloxyméthyle dans 1 ml de DMF, et le mélange estagité pendant 2 heures avant d'être versé sur 150 mld'acétate d'éthyle. La solution est extraite avec 150 mld'eau, 50 ml d'une solution de thiosulfate de sodium à 5%et 150 ml de saumure à 15%. La phase organique est séchée 195 1 0064 sur sulfate de magnésium, concentrée sous vide jusqu'à unvolume de 25 ml et versée sur 250 ml de n-hexane. Leproduit amorphe est récupéré par filtration puis séché.Le produit est purifié par chromatographie sur gel desilice à l'aide d'acétate d’éthyle.

Rendement : 1,81 g (84%) IR(KBr): 1790, 1754, 1691 cm-1

Microanalysecale. C 58,53 trouvé C 58,34 C44h41 h6o8f3s2 H 4,58H 4,45 N 9-,31h 9,17 S 7, 10S 7,02

Les composés supplémentaires sont préparés de lamême manière:

Ester (2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique de1'acide (6R,7R)-7-[ (Z)] -(2-amino-thiazol-4-yl) trityloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 -(2-fluoro-éthyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1789, 1753, 1685 cm"1

Microanalyse : C^4H43HgOgFS2 cale.trouvé C 60,96C 61,11 H 5,00H 5, 1 1 N 9,69N 9,80 196 1 0064

Ester 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique de1'acide (6R,7R)-7-[(Z)]-(2-amino-thiazol-4-yl) trityloxyimino-acétylamino]-3-[(Ξ)-1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1789, 1753, 1684 cm-1

Microanalyse : C44H44HgOgS2cale. C 62,78 H 5,15 trouvé C 62,56 H 5,24 N 9,76N 9,78 S 7,45S 7,51

Exemple 17

Ester (2,2-diraéthyl-l-oxopropoxy)-méthylique, sous formede chlorhydrate, de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)]-(2-amino- 30 thiazol-4-yl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[{1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

De l'ester (2,2-diméthyl-1 -oxopropoxy)méthylique de1'acide (6R,7R)-7-[(z)]-(2-amino-thiazol-4- 35 yl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[(1-méthoxy-2-oxo-3- 10064 1 97 pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4 .2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (330 mg, 0,39 mM) estcombiné avec de l'acide formique à 90% (4,0 ml) à la température ambiante puis agité pendant deux heures. Le

5 solvant est éliminé sous vide puis dissous dans dudichlorométhane (4 ml) puis précipité au moyen d'acétated'éthyle. Le produit solide est recueilli, repris dans dudichlorométhane (3 ml) puis refroidi dans un bain deglace. Au produit, on ajoute l'acide chlorhydrique 1,1 N 10 puis on agite pendant 30 minutes, après quoi un solideest précipité par l'addition de 20 ml d'éther éthylique.On recueille 0,19 g (86,4%) d'un produit solide qui estle composé de l'intitulé. IR(KBr): 1785, 1752, 1680, 1375cm"1. 1 5

Selon la technique spécifiée à l'exemple précédent, 25 les composés supplémentaires suivants sont préparés:

Ester 2-[(2-méthylpropoxy)carbonyl]-2-penténylique,sous forme de monochlorhydrique, de l'acide [6R-[2(E),3(E), (6α,7β(Z)]]-7 -[[2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-((1-méthyl-2-oxo-3-30 pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqueIR(KBr): 3261, 1786, 1717, 1683, 1676 cm"1 35 1 0064 1 98

Ester 1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthylique sousforme de monochlorhydrate, de l'acide [6R-[3(E),6a,7β(Z)]1-7-[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino) acétyl]amino]-3-[(1-méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Ester 3,3-diméthyl-2-oxobutylique sous forme demonochlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[(1 -méthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. RMN (200 MHz, CDC13) δ 2,50 (S,9H); 2,81 (S,3H); 2,95 (m,2H); 3,35 (m,2H); 3,90 (s,2H); 5,25 (d,1H); 5,85 (m,3H); 6,79 (s,1H); 7,12 (s,1H); 8,35 (bs,2H); 9,70 (d,1H); 12,00 (bs,1H). 199

1 0064

Ester 1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthylique sousforme de chlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6a,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[(1 -méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Ester 2-[(2-méthylpropoxy)-carbonyl]-2-pentényliquede l'acide [6R-[2(E), 3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[( 1 -méthoxy—2-oxo-3-pyrrolidinylidène)méthyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, sous forme demonochlorhydrate. IR(KBr): 3400, 2950, 1788, 1702, 1692. 1 0064

Ester 2-[(2-méthylpropoxy)carbonyl]-2-penténylique[6R-[2(E), 3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)êcétyl]amino]-3-[(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidâne)méthyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 15 [4.2.0] oct-2-èr.e-2-carboxylique. IR(KBr): 3300,3200, 1785, 1712, 1682, 690cm-1

Ester (2,2-dimé-.hyl-1-oxopropoxy) méthylique sous forme dechlorhydrate d€ l'acide (6R,7P)-7-[(Z)-(2-amino-thiazol-4- 30 yl) (hydroxyiminc) acétyl] amino]-3-[ (E)-1 - (2-fluoro-éthyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0.oct-2-ène-2-carboxylique (1:1)

201 1 0064

Ester (2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique sousforme de chlorhydrate de l'acide ( 6R,7P)-7-[(Z)- ( 2-amino-thiazol-4-yl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[(E)—(1—cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) 20

25 ,· Ester (2,2-diméthyl]-oxopropoxy)méthylique sousforme de chlorhydrate de l'acide (6R,7P)-7-[(Z)-(2-amino-thiazol-4-yl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3 - [ (E) -'1 - ( 2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

OH 30

35 202 1 0064

Exemple 1δ

Acide [ t’R- [ 3 ( E) ,6α,7β(Ζ)]]-7-[[ 2-amino-4 - thiazolyl) Γ(triphénylméthcxy)iminoîacétyl]amino]-3-[[i-cyclopropyi-2-oxo-3-pyrrolidinylènt?] méthyl]-8-oxo-5-thia- 5 1 -azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique. A du trifluoroacétate d’acide [6R-[3(2),6α,7β(Ζ)]]-7-amino-3-[ [1 -cycLopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl] -8-OXO-5--tl.ia-1 -azabicyclo [ A .2.0] oct-2-ène-2-carboxylique (0,9 g, 2,0 mM) à la température ambiante, 10 on ajouce du diméthylformamide sec (35 ml) et on agite. Acelui-ci, on ajoute du benzotriazol-1-jl-(z)-2-(2-amincthiazol-4-yl>-2-trityloxyiminoacétate ( 1 ,‘>0 g, 2,S2mM) et on agite pendant 15 heures. La réaction tst verséedans de l'acétate d'éthyle (200 ml) et le mé^nga est 15 la'ré deux fois avec de la saumure (50 ml à chaqto fois)et une fois avec de la saumure (20 mi). L'i-iétated'éthyle est séché sur sulfate de sodium annydre, i.ltréet le volume réduit à 30 ml. De l'éther éthylique anydre(40 ml) est ajouté et le solide filtré pour obteniri,io 20 g (73,6% de rendement) du composé de l'intitulé.Microanalyse : C39H34N60gs2 cale. C 62,72 H 4,59 N 11,25 S 8 59 trouvé C 62,40 H 4,62 N 1 1 , 32 S 8,38

Exemple 19 203 1 0064

Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) [triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]Qct-2-ène-2-carboxylique. 5 A du monotrifluoroacétate d'acide [6R- [3 (E), (6α,7β(Ζ)]]-7-amino-3-[[1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(4,50 g, 9,88 mM) à latempérature ambiante, on ajoute du diméthylformamide sec 10 (160 ml) et on agite. A ce mélange, on ajoute du benzotriazole-1-yl-(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-trityloxyiminoacétate (8,00 g, 14,64 mM) et on agitependant 18 heures. La réaction est versée dans l'acétated'éthyle (1200 ml) et le mélange est lavé deux fois avec 15 de la saumure (200 ml à chaque fois) , deux fois avec dela saumure (150 ml à chaque fois) et une fois avec de lasaumure (100 ml). L'acétate d'éthyle est séché sursulfate de sodium anhydre, filtré et concentré au pointoù le solide apparait dans le ballon. Dans celui-ci, on 20 ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'étheréthylique anhydre (80 ml) et on refroidit pendant 1heure. Le solide est filtré puis lavé avec de l'acétated'éthyle/éther (4:1) sous azote. Ce solide est ensuiteagité avec de l'acétate d'éthyle (150 ml) pendant 30 25 minutes puis filtré pour obtenir 6,40 g (87,7% derendement) du composé de l'intitulé. RMN (200 MHz, DMSO-dg) δ 2,9 (m,2H); 3,10 (m,2H); 3,58 (m,2H); 3,95 (s,2H); 4,43 (t,1H); 4,70 (t,1H); 5,24 (d,1H); 6,0 (q,1H); 6,61 (s,1H); 7,2-7,35 (m,16H); 9,93 30 (d,1H); 13,30 (bd,1H). 35

1 0 0 64 204

Exemple 20

Acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4- 5 thiazolyl)(triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[(1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. A du sel de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-amino-3~[(1,2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène] 10 méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique (3,4 g, 6,9 mM) à la température ambiante,on ajoute du diméthylformamide sec (150 ml) et on agite.A ce mélange, on ajoute du benzotriazole-1-yl(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-trityloxyiminoacétate (5,60 g; 15 10,25 mM) et on agite pendant 18 heures. La réaction est versée dans de l'acétate d'éthyle (800 ml) et le mélangeest lavé trois fois avec de la saumure (100 ml à chaquefois) et deux fois avec de la saumure (80 ml). L'acétated'éthyle est séché sur sulfate de sodium anhydre, filtré 20 et le volume est réduit à 50-70 ml. De l'éther éthyliqueanhydre (200-300 ml) est ajouté pour obtenir un précipitéhuileux. L'éther est décanté et l'huile retraitée avec del'éther éthylique frais. Le solide résultant est filtrépour obtenir 4,6 g. Les liqueurs-mères sont concentrées 25 puis retraitées avec de l'éther pour obtenir encore 0,77g de produit solide. Les produits solides combinés, (5,37g, 98,7% de rendement) se sont avérés être le composé de1'intitulé. RMN-H1 (DMSO-d6) ô[ppm] 3,10 (br.m,2H); 3,52 (t,2H); 3,93 30 (s,2H); 4,19 (q,2H); 5,19 (d,1H); 6,02 (dd,1H); 6,60 (s,1H); 7,30 (m,16H); 9,95 (d,1H); 13,9 <br. 1H). 35 1 0064

Monochlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimmo) -acétyl] amino] -3-[[(1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrroiidmylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 10 De l'acide [6R-[3(Ξ),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) [ triphénylméthoxy) amino] acétyl] amino] -3- [ [1 -cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et (5,70 g,7,63 mM) est traité avec de l'acide formique à 90% (70 15 ml) à la température ambiante. La réaction est agitéependant 1,5 heures et le produit volatil est éliminé sur1'évaporateur rotatif sous la pression d'une pompe à eau.Le résidu est traité avec de l'acétate d'éthyle (60 ml),filtré, puis lavé avec de l'acétate d'éthyle sous azote. 20 Les liqueurs-mères sont concentrées puis traitées avec del'acétate d'éthyle pour une seconde récolte. Les produitssolides sont combinés pour obtenir 3,91 g.

Aux solides ci-dessus dans l'alcool méthylique (80ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N dans 25 1'isopropanol (14 ml), on filtre et on concentre à 60 ml.

De l'acétone (40 ml) est ajouté et la solution concentréeà 60 ml. A cette solution, on ajoute de l'acétone (80 ml)après quoi on ajoute de l'éther éthylique anhydre (40ml). Le solide résultant est filtré pour obtenir 2,94 g. 30 La concentration de la liqueur-mère suivie par l'additiond’éther éthylique fournit encore 0,53 g de solide. Lesproduits solides combinés 3,47 g, (85,95% de rendement)se sont avérés être le composé de l'intitulé. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,70 (m,4H); 2,80 (m,1H); 2,88, 35 3,05 (m,2H); 3,28 (m,2H); 3,87 (s,2H); 5,20 (d,1H); 5,84 206 1 0064 (q,1H); 6,84 (s,1H); 7,21 (t,1H); 8,80 (br.s,2H); 9,74 (d,1H); 12,2 (s,1H). ^0 H2O0 HON Exemple 22 Monochlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)hydroxyimino]acétyl]amino]-3-[[1 -(2- ’ 5 fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

De l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5- 20 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (6,30 g,8,37 mM) est traité avec de l'acide formique à 90% (150ml) à la température ambiante. Le mélange réactionnel estagité pendant 1 ,5 heure à la température ambiante etensuite porté à siccité. De l'acétate d'éthyle est ajouté 25 et le produit solide résultant est filtré pour obtenir4,6 g. Le produit solide est mis en suspension dans del'acétone (100 ml) et du méthanol (60,70 ml est ajouté,suivi par l'addition de Hcl IN dans 1'isopropanol (14 ml)pour obtenir une solution. Cette solution est filtrée et 30 concentrée à 60 ml. L'addition de l'acétate d'éthyle (100ml) fournit un précipité qui est filtré pour obtenir 3,1g. La liqueur mère est de l'acétate d’éthyle fraisajouté, la suspension est filtrée pour obtenir 0,5 g. Leproduit combiné 3,6 g (78,6% de rendement) s'est avéré 35 être le composé de l'intitulé. 207 1 0064 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,95, 3,13 (m,2H),3,57, 3,64 (m,2H); 3,91 (s,2H); 4,51 (t,1H);5,10 (d,1H); 5,84 (q,1H), 6,77 (s,1H); 7,24(br.s,2H); 9,63 (d,1H); 11,85 (s,1K). 3,45 (m,2H);4,65 (t,1H);(s,1H); 8,10

Exemple 23

Monochlorhydrate de l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7- 15 [[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acétyl]amino]-3-[[1 - (2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

De l'acide [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [triphénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[ [1 - 20 (2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(5,36 g (6,80 mM) est traité avec de l'acide formique à90% (60 ml) à la température ambiante. La réaction est agitée pendant 1 ,5 heures et le produit volatil est 25 éliminé sur 1'évaporateur rotatif sous la pression d'unepompe à eau. Au résidu, on ajoute de l'acétate d'éthyle(50 ml) et de l'éther anhydre (200 ml). Les produitssolides résultants sont filtrés et mis en suspension dansde l'acétone (50 ml), de l'alcool méthylique (5 ml) , et 30 de l'acétate d'éthyle (20 ml), et on ajoute de l'acidechlorhydrique IN dans de 1'isopropanol (10 ml). Lasolution est filtrée puis concentrée à 40 ml et del'éther éthylique anhydre (100-150 ml) est ajouté. Leproduit solide est filtré puis lavé avec de 35 1'acétone/éther (1:2) pour obtenir 3,18 g. La 208 1 0064 concentration de la liqueur mère fournit encore 0,17 g.Les produits solides combinés (3,35 g, 90,3%) s'est avéréêtre le composé de l'intitulé. RMN (400 MHz, DMSO-dg) Ô 3,11 (m,2H); 3,68 (m,2H); 3,92 (s,2H); 4,12 (q,2H); 5,28 (d,1H); 5,88 (q,1H); (s,1H); 7,34 (s,1H); 8,10 (br.,s,2H); 9,80 (d,1H); (s,1H). 6,85 12,3

NOH HCl·

Exemple 24

Acide (6R,7R)-7-[ (Z)-2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclo-pentyloxyimino-acétyl-amino)-3-(E)-1 -(4-méthoxy-benzoyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 540 mg (1,18 nunole) de l'acide (6R,7R)-7-amino-3-[1 -(4-méthoxy-benzoyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2. 0]oct-2-ène-2-carboxylique(0,2:1) sont dissous dans 10 ml de DMF et 525 mg (1,3mmole) du 2-benzothiazolyl thioester de l'acide (2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-cyclopentyloxyimino-acétiquesont ajoutés, et le mélange est agité à la températureambiante pendant 48 heures. La solution est ensuiteconcentrée à 30‘C sous vide et le résidu digéré dans del'acétate d'éthyle. Le produit solide formé est récupérépar filtration puis à nouveau agité pendant une heuredans de l'acétate d'éthyle, récupéré par filtration puisséché.

Rendement : 509 mg (65%) poudre jaune pâle. 209 1 0064 IR(KBr): 1784, 1727, 1672 cm"1MS(ISP): 667,4 (M+H)+

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Acide (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-2-[(Z)-2-oxo-1-phényl-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1765, 1723, 1675, 1527 cm" MS(ISP): 595,3 (M+H)+ •1

Acide (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-phényl-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 1781, 1745, 1675 cm-1 MS(ISP): 595,4 (M+H)+ 210 1 0064

10 Acide (6R,7R)-7-(Z )-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-phén.yl-azétidin-3-ylidèneméthyl] -5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr): 3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, 1385cm"1 15 MS(ISP): 610,4 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- 25 cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1- pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-yliidèneméthyl]-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. IR(KBr) 3420, 1767, 1677, 1618, 1386 cm"1

10064 21 1

Iodure de (6R,7R)-4[(E)-3[7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol- 4- yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-2-carboxy-8-oxo- 5- thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-3-ylméthylène]-2- oxo-pyrrolidin-1-yl]-1-méthyl-pyridinium. 5 IR(KBr): 1775, 1705, 1638, 1562, 1519 cm-1MS(ISP): 624,4 (M) +

Acide (6R,7R)-[7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino] -3- [ (E) -1 -(2,2,2- 20 trifluoroéthyl)-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqueIR(KBr): 1781, 1660, 1625 cm"1 MS(ISP): 627,4 (M-H)+

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-[7-(Z)-2-(2-35 amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3- 1 0064 21 2 [ (Z) -1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin--3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(0,31 :1) IR(KBr): 1780, 1690, 1676 cm'1 MS(ISP): 573,4 (M+H)+

Trifluoroacétate de l’acide (6R,7R)-[7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3- [ (E) -2-OXO-1 -phényl-pipéridin-3-ylidèn.eméthyl] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (0,17:1) IR(KBr): 1783, 1665 cm'1 MS(ISP): 523,4 (M+H)+

Trifluoroacétate de l’acide (6R,7R)-[7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3- 10064 213 [(E)-1-cyclopropyl-2-oxo-pipéridin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(0,35:1) IR(KBr): 1778, 1678, 1614 cm-15 MS(ISP): 587,4 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[ ( Z )-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia- 20 1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène~2-carboxyliqueIR(KBr): 1757, 1675, 1531 cm*1MS(ISP): 601,3 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[ (Z)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-azétidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia- 35 1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2~carboxylique 214 1 0064 IR(KBr) : 1765, 1738, 1676 cm'1MS(ISP): 601,3 (M+H)+ 9 N-° N·

COjH

Acide (6R,7R)-[7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqueIR(KBr): 1782, 1687, 1625, 1526cm"1 MS(ISP): 611,4 (M+H)+ ο ιίοο

Acide (6R,7R)-[7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1 -(4-méthyl-phénylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqueIR(KBr): 1784, 1718, 1669 cm"1 MS(ISP): 687,5 (M+H)+ 10064 21 5

Trifluoroacétate de 1'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(0,22:1) IR(KBr): 1782, 1677, 1528 cm'1 MS(ISP): 573,4 (M+H)+ 20

25

Acide (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-cyanométhyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique IR(KBr): 1781, 1681, 1629 cm-1 MS(ISP): 572,4 (M+H)+ 30

OO^H

O 35 216 1 0064

Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-[7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2-cyclopen.tyloxyimino-acétylamin.o] -3-[(E)-1-cyclopropylméthyl-2-oxo-pyrroldin-3- ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique IR(KBr): 1782, 1675, 1629 cm-1 MS(ISP): 587,4 (M+H)+

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-3-ylidèn.eméthyl] -5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique IR(KBr): 2120, 1780, 1679, 1629 cm-1 MS(ISP): 571,4 (M+K)+

O 100 6 4

Exemple 25

Sel sodique de 1''acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino- 5 thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamin.o]-8-oxo-3-[(E)—1—(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- - carboxylique IR(KBr): 1766, 1681, 1529 cm'1 10 MS(ISN): 630,3 [(m+NH3)-Na]+ 600 mq (1,53 mmole) de trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) sont dissous dans 15 25 ml de DMF puis agités pendant 1 heure à la température ambiante avant d'ajouter 694 mg (1,71 mmole) de 2-benzothiazolyl-thioester de l'acide (2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-cyclopentyloxyimino-acétique. Après 4 heures,le mélange réactionnel est concentré à 10 ml et une 20 solution de 2-éthylcapronate de sodium 2N dans del'acétone est concentré à 10 ml après quoi une solutionde 2-éthylcapronate de sodium 2N dans l'acétone (1,5 ml)est ajoutée. La solution est versée dans 50 ml d'étherdiéthylique et le produit solide séparé est récupéré par 25 filtration puis séché. Il est purifié par chromatographieen phase inverse sur gel opti-up avec un gradientd'eau/acétonitrile comme éluant. Les fractions renfermantle produit sont combinées puis lyophilisées.

Rendement : 4 30 mg (44%) . 30 IR(KBr): 1766, 1681, 1529 cm"1MS(ISP): 630,3 [(M+NH-3)-Na]’ 35 10064 218 10 20

Selon la technique spécifiée dans l'exempleprécédent, les composés supplémentaires suivants sontpréparés :

Sel monosodique de l'acide [6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)-(cyclopentyloxyimino)-acétyl]amino]-3-[(1-méthoxy-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Ce composé est identique au composé pénultième25 décrit à l'exemple 1a.

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3-[ (E) -1 -(5-méthyl-isoxazol-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-30 ène-2-carboxylique (1:1) IR(KBr): 3427, 1765, 1689, 1610, 1505cm'1MS(ISN) : 629,5 (M-Na+NH3)

35 1 0064 21 9

Acide (6R,7R)-7-[ίΖ)-2-( 2-amino-thiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyimino-acétylamino]-S-oxo-3-[(E)-2-oxo-1- 10 thiazol-2-yl-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1- azabicyclo [4.2.0] oct-2-èr.e-2-carboxyliqueIR(KBr) : 3420, 1 767, 1 681, 1 620, 1 504 θΓη"ΊMS(ISN): 614,3 (M-Na)+, 631,1 (M-Na+NH3)+

25 30

Sel sodique de l'acide (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3-[(E)-1-carboxyméthyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique [2:1)IR(KBr): 1764, 1665, 1609 cm"1 MS(ISP):591,4 (M+H)*

COONa

O 35 10064 220

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-3-[(E)-1-allyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-7- : 2 :-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acéiyla-ino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-sarboxylique (1/1) IR(KBr) : 1764, 1673, 1620 c~-' MS(ISP) : 573,4 (M+H) +

20

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3-[ (E) -1-(1,1-dioxo-tétrahydro-thiophèn-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) IR(KBr) : 1767, 1 675, 1620, 1528 cm” 1 25 MS(ISN): 649, 4 (M-Na) +, 666 (Μ- Na+N H3> Analyse élém. cale. C 46,42 Η 4 , 34 N 12, trouvé C 46,11 H 5,00 N 12 S 14,30S 14,05

COONa

O 1 0064 221

Sel sodique de l'acide ( 6R,7R)-7-(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-î(E)-2-oxo-pyndin-4-yl-pyrrolidin--3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1)

Sel sodique de l'acide (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amir.o-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-t(E)-1 -(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-pyrrolidin-3- ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) IR(KBr): 1769, 1679, 1630, 1530, 1392 cm' MS(ISP): 550,3 (M+H)+ 1 25

Sel sodique de l'acide (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amir.o-30 thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3-[(El - 1 -(6-méthoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct-2-èr.e-2-carboxylique (1:1) IR(KBr): 1767, 1677, 1619, 1459 cm-135 MS(ISN): 655,2 (M+NH3); 638,3 (M-Na)" 222

1 0064

HjN—J Ο Ν·

S

COONa

Sel soâique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino-acétylamino]-3-[ (E) — 1 -(2-cyano-éthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(1:1) IR(KBr) : 2244, 1765, 1672, 1621 cm'1 MS(ISP): 586,4 (M+H)+

O H.

COONa O ΞΝ

Exemple 26 a) Acide (6R,7R)-7-[(R)-2-t-butoxycarbonylamino-2-phényl-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-4-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 1,88 g (7,47 mmole) de N-t-butoxycarbonyl-D-a-phénylglycine dans 20 ml dioxane sont refroidis à 10-1 5'Cpuis traités avec 1,2 ml (8,3 mmoles) de triéthylamine et0,79 mmole (8,3 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après 223 10064 5 minutes, la solution résultante est ajoutée à unesolution de 2,35 g (6 mmoles) de trifluoroacétate de1'acide (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]5-thia-1- -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) dissousdans un mélange de 12 ml d'eau et de 3 ml de dioxane, quiest réglé à pH 7 par addition de triéthylamine. Après 30minutes à la température ambiante, la solution orange estversée sur 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau,séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à 30 ml.200 ml de n-hexane sont ajoutés et se sépare un solidequi est récupéré par filtration puis lavé avec du n-hexane et séché. Le produit solide est agité pendant 35ml d'éther diéthylique pendant 30 minutes et à nouveaufiltré puis lavé.

Rendement : 2,8 g poudre beige (77%) IR(KBr): 1784, 1694, 1495cm-1 MS(ISP): 611,2 (M+H)+ 20 25

b) Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-[(z)-2-(2-amino-2-phényl-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-5-oxo-1-(2,2,2- 30 trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-4-ylidèneméthyl]-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 1,0 g (1,64 mmoles) d'acide (6R,7R)-7-[(R)-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétylamino]-8-oxo-3-[(E)-5-oxo-1 -(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-4- 35 ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- 224 1 0064 carboxylique sont dissous dans 5 ml d'acide trifluoro-acétique puis agités pendant 30 minutes à 0-5*C. Lasolution est ensuite versée sur 100 ml d'étherdiéthylique et le produit séparé est récupéré parfiltration. Il est ensuite agité pendant 2 heures dans 25ml d’acétate d'éthyle; des cristaux séparés sontrécupérés par filtration puis séchés.

Rendement : 750 mg d'une poudre incolore (73%) IR(KBr): 1779, 1690, 1521 cm-1 MS(ISN): 509,3 (M-H)-

Exemple 27

Sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-3-[(E)-5-OXO-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-pyrrolidin-4-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) 393 mg (1 mmole) de trifluoroacétate de l'acide (E) (6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[(E)-[1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) sont mis en suspension dans 15 ml de DMF puis agités pendant 1 heure,ensuite 386 mg (1,1 mmole) de 2-benzothiazolyl-thioesterde l'acide 2-(5-amino-1,2,4-thiadrazol-3-yl)(Z)-2-méthoxyimino-acétique sont ajoutés. Le mélange est mis àréagir pendant 20 heures à la température ambiante et 1ml (2 mmoles) de 2-éthylcapronate de sodium 2N dansl'acétone sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange estensuite versé dans 100 mg d'éther diéthylique et le 1 0064 225 produit solide est récupéré par filtration, lavé avec del'éther puis séché. Il est purifié par chromatographie enphase inverse sur gel opti-up, en utilisant de l'eaucomme éluant. Les fractions renfermant le produit sontcombinées puis lyophilisées.

Rendement : 380 mg (65%) IR(KBr) : 1 766, 1678, 1523 cm'' MS(ISN).: 560,2 (M-Na)-

Exemple 28

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(1-carbamoyl-1-méthyl-éthoxyimino)-acétylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 600 mg (1,53 mmole) de trifluoroacétate de l'acide(E) - (6R, 7R)-7-amino--8-oxo-3-[[1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1) sont mis en suspension dans 25 ml de DMF et agités pendant 1 heure àla température ambiante. Ensuite 774 mg (1,84 mmole) de2-benziothiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-carbamoyl-1-méthyl-éthoxyimino)-acétiquesont ajoutés et le mélange est agité pendant 4,5 heures àla température ambiante. Le solvant est évaporé etl'huile est digérée dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Lesolide formé est récupéré par filtration puisrecristallisé dans de 1'acétone/acétate d'éthyle.Rendement : 610 mg de poudre beige (63%). 226 1 0064 IR(KBr): 1781, 1679, 1531 ra‘1

Microanalyse : C23H24F3M7O7S2cale: C 43,74 H 3,83 trouvé: C 43,83 H 3,81 N 15,52N 15,35 S 10,15S 10,20

Selonprécédent,préparés :

Acide la technique spécifiée dans l'exempleles composés supplémentaires suivants sont (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(1-carbamoyl-1-méthyl-éthoxyimino)-acétylamino]-3-((E!-1 -(5-méthyl-isoxazol-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidèneméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylîqueMS (ISP) : 631,3 (M+H) + IR(KBr): 3431, 1768, 1679, 1610, 1505 cm·1 c> φ

Exemple 29

Suivant les techniques spécifiées dans les exemples14, 15, 16 et 17 ci-dessus, les esters supplémentairessuivants, dans lesquels R^ est de l'hydrogène, du 10064 227 méthyle, un alkyle inférieur ou du carboxyméthyle, et rPest un résidu d'ester facilement hydrolysable, peuventêtre préparés:

228 î 0064

10064 229

O 1 0064 230

Les exemples suivants illustrent les préparationspharmaceutiques renfermant les dérivés de lacéphalosporine obtenus selon la présente invention.

Exemple A

Préparation d'ampoules sèches pour administrationintermusculaire :

Un lyophilisât de 1 g 5'ingrédient actif est préparéde la manière habituelle et conditionné dans une ampoule.L'ampoule d'eau stérile renferme 10% de propylène glycol.Avant l'administration, le lyophilisât est traité avec2,5 ml d'une solution chlorhydrique aqueuse de lidocaïneà 2%.

Comme ingrédient actif, on peut utiliser un desproduits finaux préparés selon les exemples ci-dessus. 20 25 30 35

Claims (35)

1. 2J1 1 0064 REVENDICATIONS

   1. Dérivés de la céphalosporine de la formule .générale

   COOH O dans laquelle R^ est un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique ;est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alkyleinférieur-Qm, cycloalkyle, alkoxy inférieur, alcényle inférieur, cycloalcényle, alcynyleinférieur, aralkyl-Qm, aryl-Qm, aryloxy, aralkoxy ouun noyau hétérocyclique, les groupes alkyleinférieur, cycloalkyle, alkoxy inférieur, alcényleinférieur, cycloalcényle, alcynyle inférieur,aralkyle, aryle, aryloxy, aralkoxy et le noyauhétérocyclique étant non substitué ou substitué parau moins un groupe choisi parmi les radicauxcarboxy, amino, nitro, cyano, alkyle inférieur,alkoxy inférieur, hydroxy, halogène, -CONR4R^,N(R5)COOR9,R5CO-, R5OCO- ou R5COO- Où R4 est del'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cycloalkyle ;r5 est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur; R9 estde l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alcényleinférieur ou un groupe protecteur d'acidecarboxylique ; Q est -CO- ou -SO2- ; m est O ou 1 ; n est 0, 1 ou 2 ; ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmaceutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs estersainsi que de leurs sels. 1 0064
2. 2. Composés selon la revendication 1 avec lesubstituant en 3 sous la forme E, c'est-à-dire présentantla formule <cha.n—r2 la COOH dans laquelle R^ et n sont comme dans la revendication 1et R^ est différent d'un alkyle inférieur-Q, d'un aralkyl Q et d'un aryl-Q, où Q est -CO- ou -SO2-, ainsi qie leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmacoutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs estersainsi (fue de leurs sels.
3. 3. Composés selon la revendication 1 avec lesubstituant en 3 sous la forme Z, c’est-à-dire ayant laformule Ib COOH dans laquelle R1, R^ et n sont tels que dans la revendication 1, ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selsph„.rmaceutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs estersairsi que de leurs sels.
4. 4. Composés de 1'une quelconque des revendications 1 à3, ayant la formule «%>» N-R* H COOH 23Î où Z est -C(X)=CHaRb[IIA], -CH(X)NH2[IIB] ou -C(X)=N-OR3[IIC], Ra est de l'hydrogène, un alkyle inférieur ouCH2CO2R4, 1'alkyle .inférieur étant non substitué ousubstitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes 5 carboxy, amino, nitro, cyano, alkyle inférieur, alkoxyinférieur, hydroxy, halogène, -CONR4R®, -N(R®)COOR9,R®CO-, R®OCO- ou R®COO~; Rb est de l'hydrogène ou unalkyle inférieur ; X est un radical aryle, cyclohexyle, 1,4-cyclohexadiényle ou un noyau hétérocyclique, les 10 noyaux aryle, cyclohexyle, 1,4-cyclohexadiényle ethétérocyclique étant non substitué ou substitué par aumoins un groupe choisi parmi les groupes carboxy, amino,nitro, cyano, alkyle inférieur, alkoxy inférieur,hydroxy, halogène, -CONR4R5, -N(R5)COOR9, R5CO-, R5OCO- 15 ou R®COO-; R3 est de l'hydrogène, un alkyle inférieur, unaralkyle, un cycloalkyle, R5CO- ou -C(R7R8) CO2R^; où R7et R® représentent chacun indépendamment de l'hydrogèneou un alkyle inférieur, ou bien R7 et R® pris ensembleforment un groupe cycloalkyle ; et R^, R4, R®, r9 et n 20 sont comme dans la revendication 1 ou 2 ; ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmaceutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs estersainsi que de leurs sels.
5. 5. Composés de la revendication 4 ayant la formule

   dans laquelle Ra, Rb, R3, X, m et n sont tels que définis35 dans la revendication 4 ; 254 1 0064 ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmaceutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs estersainsi que de leurs sels.
6. 6. Composés de la revendication 4, ayant la formule

   dans laquelle X, R^, m et n sont tels que définis dans laravendicatior. 4 ; ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmaceutiquiment acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs estersainsi que de ^eurs sels.
7. 7. Composés 3e la revendication 4, ayant la formule

   dans laquelle X, R^, , m et n sont tels que définisdans la revendication 4 ; aiisi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspha-maceutiquement acceptables de ces composés et leshydiates des composés de formule I et de leurs estersainsi que de leurs sels. 8. ’omposès de la revendication 7, dans laquelle R^ estde 1 ' bdrogène.
8. 9. Cc.nposés de la revendication 7 ou 8, dans laquelle Xest un ioyau hétérocyclique renfermant au moins un atomehétéro «hoisi parmi l’az'ite, l'oxygène et le soufre, lenoyau héérocyclique étant non substitué ou substitué par 235 1 0064 au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxy,amino, nitro, cyano, alkyle inférieur, alkoxy inférieur,hydroxy et halogène.
9. 10. Composés de la revendication 9, dans lesquels lenoyau hétérocyclique est substitué par un radical amino.
10. 11. Composés de la revendication 10, avant la formule

    ' CH^B*ZS.N~ R2O où R^, R8 et n sont tels que définis dans larevendication 4 ; ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, les selspharmaceutiquement acceptables de ces composés et leshydrates des composés de formule I et de leurs estersainsi que de leurs sels.
11. 12. Composés de la revendication 11, où n est 1.
12. 13. Composés de la revendication 11 ou 12, dans lesquelsr3 est de l'hydrogène, un alkyle inférieur,, un cyclo- alkyle ou C(R7R8)CO2R9.
13. 14. Composés de la revendication 13, dans lesquels R8est de l'hydrogène.
14. 15. Composés de 1'une quelconque des revendications 11 à14, dans lesquels R^ est de l'hydrogène, un cycloalkyle,un alkyle inférieur qui est non substitué ou substituépar de l'halogène, un alkoxy inférieur ou du phényle quiest non-substitué ou substitué par au moins un élémentchoisi parmi un alkoxy inférieur ou un halogène.
15. 16. Composés de l'une quelconque des revendications 11 à14, dans lesquels R^ est l'un quelconque parmi lesradicaux phényle, 4-méthoxyphényle, 2,2,2-trifluoro-éthyle, 2-fluoroéthyle, cyclopropyle, 3-pyridinyle,allyle, cyanométhyle, cyclopropylméthyle, 2-propynyle et2-pyrazinyle. 236. 1 0064
16. 17. Composés de l'une quelconque des revendications 4 à15 avec le substituant en 3 sous la forme E.
17. 18. Le composé des revendications 16 et 17

    COiH O (6R-[3(E),6a, 7β(Ζ)]]-7-[((2-amino-4-thiazolyl)(hydroxy-imino)acétyl]-amino]-3-((1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrroli-dinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels. 19 Le composé des revendications 16 et 17

    l'acide (6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-hydroxyimino)acétyl]-amino]-3-((1 -(2-fluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels. 20 Le composé des revendications 16 et 17

    2Î7 1 0064 1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxy-imino)acétyl]-amino]-3-([1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène3méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels. 21 Le composé des revendications 16 et 17

    l'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]-amino]-3-[[2-oxo-1-phényl-3-pyrroli-dinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels. 22 Le composé des revendications 16 et 17

    11 acide [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxy-imino)acétyl]-amino]-3-[[1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels.
18. 23. Le composé des revendications 16 et 17 238 1 0064 XOH N

    COjH O 1 * acide [6R-[3 (E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino) acétyl] -amino] -8-oxo-3- [ [2-oxo-1 - (3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylidène]méthyl]5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels.
19. 24. Le composé des revendications 16 et 17 XOH COzH O 1’acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-3-[[( 1 -allyl-2-oxo-3-pyrro- lidinylidène]méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)(hydroxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé et les hydrates dudit composé ainsi que desdits sels.
20. 25. Le composé des revendications 16 et 17 XCH N

    COîH O 1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxy-imino)acétyl]amino]-3-[[1-cyanométhyl-2—oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, 239 1 0064 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels. 26 Le composé des revendications 16 et 17

    11 acide [6R- [3(E),6α,7β(Ζ)]]—7 —[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxy-imino)acétyl]-3-[[1-cyclopropylméthyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidène]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels.
21. 27. Le composé des revendications 16 et 17

    1'acide [6R-[3(E), 6<x, 7β(Ζ) ] ] -7 - [ [(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxy-imino)acétyl]-amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-propynyl)-3-pyrrolidinylidène]méthyl]5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de cecomposé et les hydrates dudit composé ainsi que desditssels.

    o 24ü 1 0064 1'acide [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxy-imino)acétyl]amino]-8-oxo-3-([2-oxo-l-(2- pyrazinyl)-3-pyrrolidinylidène]méthyl]5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé et les hydrates dudit composé ainsi que desdits sels.
22. 29. Composés de la revendication 1, dans laquelle n est 0.
23. 30. Composés de la revendication 1, dans laquelle R2 estun alkyle inférieur-Q, un aralkyle-Q, ou un aryle-Q, où Qest -CO- ou -S02~.
24. 31. Composés de la revendication 1, dans lesquels R2 estun radical 2-propynyle, cyanométhyle, cyanoéthyle oucyclopropylméthyle.
25. 32. Composés de la revendication 1, dans lesquels R2 estun radical 6-mëthoxy-pyridin-3-yle, 5-méthyl-isoxazol-3-yle, 2-oxo-oxazolidin-3-yle ou 1,1-dioxo-tétrahydrothièn-3-yle.
26. 33. Composés de la formule

    COOH O dans laquelle R2 et n sont définis ci-dessous, ou biendes esters eu des sels de ceux-ci.
27. 34. Composé; de la formule (Ok

    COOH o IIF 41 1 0064 dans laquelle R^ et n sont définis ci-dessus, p est 0 ou 1 et R10 est un groupe amino protecteur, ou . bien des esters ou des sels de- ceux-ci.
28. 35. Composés de la formule XÇLa,-^., ΠΕ dans laquelle n est tel que ci-dessus, Rh est del'hydrogène ou un groupe carboxy protecteur, Rf est comme et r9 est comme pourvu que l'une des conditions suivantes soit remplie : (i) R*1 est un groupe protecteur acide carboxylique, un(des)hydroxy dans l'une quelconque des32, sous forme de substancespour le traitement et la (ii) R^ est un résidu défini sous R1, ayant groupe(s) nitro, amino protégé(s) , protégé(s) et/ou carboxylique(s) protégé(s), (iii) r9 est un résidu défini sous R^ ayant un(des)groupe(s) nitro, amino protégé(s), hydroxyprotégé(s) et/ou carboxylique(s) protégé(s). ou leurs sels.
29. 36. Composés commerevendications 1 à pharmaceutiquement activesprophylaxie des maladies.
30. 37. Composés comme dans l'une quelconque desrevendications 1 à 32, sous forme de substances pharma-ceutiquement actives pour le traitement et la prophylaxiedes maladies infectieuses.
31. 38. Procédé pour la fabrication de composés selon l'unequelconque des revendications 1 à 32, procédé danslequel: (a) on traite un composé ayant la formule HjN, IID COCH 1 0064 242 dans laquelle R2 et n sont définis ci-dessus, - ou un ester ou un sel de celui-ci, avec des agentsacylants, ou bien (b) pour la fabrication d'un composé de formule I danslaquelle R1 et/ou R2 peuvent renfermer un(des) groupe(s)amino, hydroxy ou carboxylique(s) libre(s), on clivele(les) groupe(s) amino, hydroxy et/ou carboxyprotecteur(s) ou bien on réduit un groupe nitro en groupeamino dans un composé ayant la formule

    ΠΕ dans laquelle Rh est un hydrogène ou un groupe carboxyprotecteur, R^ est comme R^ et R1? est comme R2 pourvuqu'au moins une des conditions suivantes soit remplie: (i) Rh est un groupe protecteur acide carboxylique, (ii) est un résidu défini sous R1, ayant un(des)groupe(s) nitro, amino protégé(s), hydroxyprotégé(s) et/ou carboxylique(s) protégé(s), (iii) R*? est un résidu défini sous R2 ayant un (des)groupe(s) nitro, amino protégé(s), hydroxyprotégé(s) et/ou carboxylique(s) protégé(s). ou leurs sels, ou bien (c) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I, on soumet un acide carboxylique de formule I à une estérification correspondante ou 10 0 6 4 24 J (d) pour la fabrication de sels ou d'hydrates d'uncomposé de formule I ou d'hydrates desdits sels, onconvertit un composé de la formule I en un sel ou unhydrate ou en un hydrate desdits sels.
32. 39. Une préparation pharmaceutique renfermant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 32.
33. 40. Une préparation pharmaceutique pour le traitement etla prophylaxie des maladies infectieuses, renfermant uncomposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 32. 10 41. L'utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 32 dans le traitement et laprophylaxie des maladies. 42. L'utilisation des composés selon l'une quelconquedes revendications 1 à 32 dans le traitement et la 15 prophylaxie des maladies infectieuses. 43. L'utilisation des composés selon l'une quelconquedes revendications 1 à 32 pour la fabrication demédicaments destinés au traitement et à la prophylaxiedes maladies infectieuses.
34. 44. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 32, chaque fois qu'ils sont préparés selon le procédérevendiqué dans la revendication 38 ou par un équivalentchimique évident de celui-ci.
35. 45. Les nouveaux composés, procédés ou méthodes 25 essentiellement tels que décrits ici. 30