SK42694A3 - Cephalospolrin derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents on their base - Google Patents

Description

Deriváty cefalosporínu, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky na ich báze

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov cefalosporínu, spôsobu ich výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty cefalosporínu všeobecného vzorca I

R¹ predstavuje acylskupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny;

R² predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, skupinu nižší alkyl-Q_m, cykloalkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylskupinu, cykloalkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, skupinu aralkyl-Q_m, skupinu aryl-Q_m, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu alebo heterocyklickú skupinu, pričom ktorákoľvek z hore uvedených nižších alkylskupín, cykloalkylskupín, nižších alkoxyskupín, nižších alkenylskupín, cykloalkenylskupín, nižších alkinylskupín, aralkylskupín, arylskupín, aryloxyskupín, araIkoxyskúpin a heterocyklických skupín je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogén, skupinu všeobecného vzorca -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- a R⁵C00-, kde R⁴ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu; R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo

Q nižšiu alkylskupinu; a R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny;

Q predstavuje skupinu vzorca -CO- alebo -S0₂~;

m predstavuje číslo 0 alebo 1; a n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I a ich esterov a solí.

V hore uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca I môže byt substituent v polohe 3 prítomný v E-forme vzorca la

O alebo v Z-forme vzorca Ib

O p2 r H |í^ií!Í\ŕ^^í\^^CH2)n

V jednom konkrétnom vykonávaní predstavuje index n vo všeobecnom vzorci I číslo 0. V inom konkrétnom vykonávaní predstavuje R² vo všeobecnom vzorci I skupinu nižší alkyl-Q, kde Q predstavuje skupinu vzorca -CO- alebo

-S0₂~. V ešte ďalšom konkrétnom vykonávaní predstavuje R² vo všeobecnom vzorci I propargylskupinu (2-propinylskupinu) kyanometylskupinu, kyanoetylskupinu alebo cyklopropylmetylskupinu. Ešte v ďalšom konkrétnom vykonávaní predstavuje R² vo všeobecnom vzorci I 6-metoxypyridín3-ylskupinu, 5-metylizoxazol-3- ylskupinu, 2-oxooxazolidín3-ylskupinu alebo 1, 1-dioxotetra- hydrotién-3-ylskupinu.

Jednou podskupinou zlúčenín podía vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II

kde Z predstavuje skupinu vzorca -C(X)=CR_aR_b (zlúčeniny vzorca IIA), -CH(X)NH₂ (zlúčeniny vzorca IIB) alebo -C(X)=NOR³ (zlúčeniny vzorca IIC), kde Ra predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo skupinu CH2CO2R⁴, pričom nižšia alkylskupina je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogén, skupinu všeobecného vzorca -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- a R⁵COO-; Rb predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu; X predstavuje arylskupinu, cyklohexylskupinu, 1,4-cyklohexadienylskupinu alebo heterocyklickú skupinu, pričom arylskupina, cyklohexylskupina, 1,4-cyklohexadienylskupina a heterocyklická skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogén, skupinu všeobecného vzorca -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO“, R⁵OCO- a R⁵C00-; R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, cykloalkylskupinu, aralkylskupinu, skupinu

R⁵CO- alebo -C(R⁷R⁸)CO₂R⁹; kde R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu alebo R⁷ a R⁸ dohromady tvoria cykloalkylskupinu; a R², R⁴, R⁵, R⁹ a n majú hore uvedený význam, ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca II a ich esterov a solí.

Hore uvedené zlúčeniny všeobecných vzorcov IIA, IIB a IIC majú nasledujúcu štruktúru:

ΠΑ

HB

nc kde X, R^a, R*⁵, R², R³ a n majú hore uvedený význam.

O

Vo všeobecnom vzorci IIC predstavuje R prednostne atóm vodíka

Ďalšiu podskupinu zlúčenín podlá vynálezu vytvárajú zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) kde R²,

Ra n majú hore uvedený význam, ako i ich ľahko hydrolyzovateľné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca III a ich esterov a solí.

Vo všeobecnom vzorci III R³ predstavuje prednostne atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo skupinu vzorca C(R⁷R⁸)CO₂R⁹ a najmä potom atóm vodíka.

Prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca I a III sú tie zlúčeniny, v ktorých R² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, nižšiu alkoxyskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkoxyskupinu a halogén.

Ďalšími prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca I a III sú tie zlúčeniny, v ktorých R² predstavuje akúkoľvek skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu,

4-metoxyfenylskupinu, 2,2,2-trifluóretylskupinu, 2-fluóretylskupinu, cyklopropylskupinu, 3-pyridinylskupinu, alylskupinu, kyanometylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, 2-propinylskupinu a 2-pyrazinylskupinu.

Prednostným významom indexu n v zlúčeninách všeobecného vzorca I a III je číslo 1.

Prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca III zahŕňajú

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)~ acetyl]amino]-3-[[l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0.]okt-2-én-karboxylovú kyselinu

[6R-[ 3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)acetylj amino]-3-[[1-(2-fluoretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0.]okt-2-én-karboxylovú kyselinu

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluoretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén] metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0.]okt-2-én-karboxylovú kyselinu

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-fenyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0.]okt-2-én-karboxylovú kyselinu

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0.]okt-2-én-karboxylovú kyselinu

CChH

O [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-Ί-[[(2-amino-4-tiazol-4-yl)hydroxyimino)acety1]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylidén] metyl]-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0. ]okt-2-én-karboxylovú

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-3-[[l-alyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]7-[[(2-amino-4-tiazol-4-yl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0.]okt-2-én-karboxylovú kyselinu

[6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-kyanometyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-karboxylovú kyselinu

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-cyklopropylmetyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-karboxylovú kyselinu

[6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]] —7— [[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2-propinyl)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-karboxylovú

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2-pyrazinyl)-3-pyrolidinylidén] metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-karboxylovú kyselinu ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty týchto zlúčenín a ich esterov a solí.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky na báze zlúčenín podlá vynálezu a spôsoby ich použitia.

Pod pojmom alkylskupina a nižšia alkylskupina sa rozumejú v tomto opise nasýtené uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 8 a prednostne 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropy1, terc.butyl. apod.

Pod pojmom nižšia alkoxyskupina sa v tomto opise rozumejú uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným retazcom substituované oxyskupinou, v ktorých uhľovodíková čas€ (tj. alkyl) predstavuje nižšiu alkylskupinu definovanú hore. Ako príklady takých skupín je možné uviesí metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu apod.

Pod pojmom halogén sa v tomto opise rozumie ktorýkoľvek zo štyroch halogénových zvyškov, tj. chlór, bróm, jód a fluór, pokiaľ nie je uvedené inak.

Pod pojmom acylskupina odvodená od karboxylovej kyseliny, ak sa používa v súvislosti s definíciou symbolu R¹, sa v tomto opise rozumejú všetky organické zvyšky, ktoré sú odvodené od organických karboxylových kyselín odštiepením hydroxyskupiny. I keď skupinou R¹ môže byt ktorákoľvek z veľkého počtu acylskupín, určitým acylovým skupinám sa venuje prednosť, ako je to opísané ďalej.

Ako príklady acylskupín je možné uviesť skupiny, ktoré je možné používať na acyláciu β-laktámových antibiotík, vrátane 6-aminopenicilánovej kyseliny a ich derivátov a 7-aminocefalosporánovej kyseliny a ich derivátov [viď napríklad publikácie Cephalosporins and Penicillins, red. Flynn, Academic Press (1972), belgický patent 866 038, publikovaný 17. októbra 1978, belgický patent 867 994, publikovaný 11. decembra 1978 a US patent 3 971 778, vydaný 27. júli 1976. Časti hore uvedených publikácií, ktoré opisujú rôzne acylskupiny sú považované za integrálnu súčasť opisu tohto vynálezu. Pre ešte ďalšiu ilustráciu termínu acylskupina sú ďalej uvedené príklady. Tieto príklady nemajú pre termín acylskupiny obmedzujúci charakter.

(a) Alifatické acylskupiny všeobecného vzorca

Bs>

c-í11 kde R₅₀ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, alkoxyskupinu, alkenylskupinu, cykloalkenylskupinu, cyklohexadienylskupinu, pričom hore uvedené alkylskupiny a alkenylskupiny sú prípadne substituované aspoň jednou zo skupín zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkyltioskupinu a kyanometyltioskupinu.

(b) Aromatické acylskupiny všeobecného vzorca

R70

A-ch₂.

o ¹¹ í ^C-V

o—ch₂o ¹¹ r ^c-y

S —CH₂' o

¹¹ í ^c-V

SOfM* kde j predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3; každý zo symbolov ^r60^{7 R}70 ^{a R}80 ^nezávisle predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminometylskupinu; a R₉₀ predstavuje aminoskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu soli karboxylovej kyseliny a chránenú karboxyskupinu, ako je benzyloxykarbonylskupina, formyloxyskupina alebo azidoskupina.

Prednostné aromatické acylskupiny zahŕňajú skupiny vzorca

kde Rgg prednostne predstavuje amínoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu soli karboxylovej kyseliny alebo soli sulfokyseliny.

Ako príklady iných acylskupín, ktoré sa hodia pre účely tohto vynálezu, je možné uviesť hydroxysulfonyloxyfenylacetyl, sulfamoylfenylacetyl, (fenoxykarbonyl)fény1acetyl, (p-tolyloxykarbonyl)fenylacetyl, formyloxyfenylacetyl, karboxyfenylacetyl, formylaminofenylacetyl, benzyloxykarbonylfenylacetyl, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)2-fenylacetyl a 2-amino-2-fenylacetyl atd.

(c) Heteroaromatické acylskupiny všeobecného vzorca

Rior

II ^c -So ii _f

R101—CH-C —y

R90

Ο il ,

Rioi~“0^— CH2-C —3—

Ίον ιι v

-s—ch₂-c —\ alebo

R101-C-C — kde j predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3; R_go má hore uvedený význam a R₁₀₁ predstavuje heterocyklickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu kondenzovanú s benzénovým kruhom.

Prednostnými heteroaromatickými acylskupinami sú tie zo skupín hore uvedených vzorcov, v ktorých R₁₀₁ predstavuje 2-amino-4-tiazolyl, 2-amino-5-halogén-4-tiazolyl, 4-aminopyridín-2-yl, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 5-amino-l,2,4tiadiazol-3-yl, 2-tienyl, 2-furanyl, 4-pyridinyl, 2,6-dichlór-4-pyridinyl alebo 2-amino-4-benzotiazolyl.

(d) [[(4-substituované-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl]~ aminojacetylskupiny všeobecného vzorca f II II ,

-A-C-CH -NH-C-N

R111

N-R120

kde Predstavuje alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu alebo aromatickú heterocyklickú alebo karbocyklickú skupinu, ako skupinu všeobecného vzorca ?70

kde R₆₀, R₇₀ a R_go majú hore uvedený význam a heteroaromatické skupiny majú rovnaký význam, aký bol uvedený pri významu symbolu R₁₀₁; a R₁₂o P^redstavuje alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, ktorá obsahuje aspoň jeden substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a merkaptoskupinu, ako je napríklad 4-nižšia alkyl(prednostne etyl alebo metyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarbonyl-D-fenylglycylskupina.

(e) Oxyiminoarylacetylskupiny všeobecného vzorca

II

R101 kde R₁₀i hore uvedený význam a R₁₃₀ predstavuje vodík, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkanoylskupinu alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo substituovanú nižšiu alkylskupinu obsahujúcu prinajmenšom jeden substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, aromatickú skupinu (ktoré boli definované pri symbole R₃₁₁) karboxyskupinu (vrátane ich solí), karbamoylskupinu, nižšiu alkoxykarbonylskupinu, fenylmetoxykarbonylskupinu, difenylmetoxykarbonylskupinu, hydroxyalkoxyfosfinylskupinu, dihydroxyfosfinylskupinu, hydroxy(fenylmetoxy)fosfinylskupinu, di-nižšiu alkoxyfosfinylskupinu, karboxy-nižšiu alkylskupinu alebo karboxycykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku.

Ako príklady skupiny všeobecného vzorca

O —— c-C ===== N-0 Riao

R101 [2-[(chlóracetyl)amino]-4-tiazolyl]metoxyamino)acetyl, (2-amino-4-tiazolyl)(1-metyletoxyimino)acetyl, (2amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl, (2-furyl)metoxyimino)acetyl, (4-hydroxyfenyl)(metoxyimino)acetyl, (metoxyimino)(fenyl)acetyl, (hydroxyimino)(fenyl)acetyl, (hydroxyimino)(2-tienyl)acetyl, [ [ (dichlóracetyl)oxy]imino](2-tieny1)acetyl, [5-chlór-2-[(chlóracetyl)amino]-4-tiazolyl](metoxyimino ) acetyl , (2-amino-5-chlór-4-tiazolyl)metoxyimino)acetyl, [[[1-(1,l-dimetyletoxy)karbonyl]-1-metyletoxy]imino](2-amino-4-tiazolyl)acetyl, [[[l-(1,l-dimetyletoxy)karbonyl]1-metyletoxy]imino][[2-(trifenyImetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl, [[2-(chlóracetyl)amino]-4-tiazolyl][[[[(4-nitrofenyl)metoxy]karbonyl]metoxy]imino]acetyl, (2-amino-4-tiazolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl, (2-amino-4-tiazolyl)[1-karboxy-(1-metyletoxy)imino]acetyl a (2-amino-4-tiazolyl)[[aminokarbonyl)metoxy]imino]acetyl. Osobitne výhodné sú (2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl, (2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-yl)hydroxyimino) acetyl a (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)(hydroxyimino)acetyl (f) (Acylamino)acetyl skupiny obecného vzorca

0

- II

C-CH-NH-C-Rw

R-m kde Rm ma hore uvedený význam a R₁₄₀ predstavuje skupinu

(CHáj-O -5y (kde Rgo'^R7O'^R8O ^a 3 roajú hore uvedený význam), vodík nižšiu alkylskupinu, substituovanú nižšiu alkylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, (kyanoalkyl)aminoskupinu, hydrazinoskupinu, alkylhydrazinoskupinu, arylhydrazinoskupinu a acylhydrazinoskupinu.

Prednostné (acylamino)acetylskupiny hore uvedeného všeobecného vzorca zahŕňajú také skupiny, v ktorých R₁₄₀ predstavuje aminoskupinu alebo acylaminoskupinu. Tiež sa venuje prednosť skupinám, v ktorých Rjj^ predstavuje fenylskupinu alebo 2-tienylskupinu.

(g) Substituované oxyiminoacetylskupiny všeobecného vzorca

R22 θ

C =N -O-C-C-R200

I I

R111 R23 kde R_i;l1 má hore uvedený význam a každý zo symbolov R₂₂ a 1*23 je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a nižšiu alkylskupinu alebo R₂₂ a R₂₃ dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl a R₂₀₀ predstavuje skupinu R₁₄₀ alebo hydroxyskupinu.

Prednostnými substituovanými oxyiminoacetylskupinami hore uvedeného všeobecného vzorca sú skupiny, v ktorých ^r2oo P^redstavuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu. Tiež sa venuje prednosť tým skupinám, v ktorých Rm predstavuje 2-amino-4-tiazolylskupinu.

(h) [ [[3-substituované-2-oxo-l-imidazolindinyl]karbonyl]aminoJacetylskupiny všeobecného vzorca

O

II c-CH

I ^R111

NH /^C\

N N' \ / CHg- CH₂ ^R150 kde R_1i;l má hore uvedený význam a R₁₅₀ predstavuje atóm vodíka, alkylsulfonylskupinu, arylmetylénaminoskupinu (tj. skupinu vzorca -N=CHR_111Z kde R_i;li má hore uvedený význam), skupinu O=CR₁₆₀ (kde R₁₆₀ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu alebo halogénsubstituovanú alkylskupinu), aromatickú skupinu (definovanú pri symbolu Κχιχ)/ alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu, ktorá obsahuje prinajmenšom jeden substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a merkaptoskupinu.

Ako prednostné [[[3-substituované-2-oxo-limidazolindinyljkarbonyl]aminoJacetylskupiny hore uvedeného všeobecného vzorca je možné uviest tie skupiny, v ktorých Rm predstavuje fenylskupinu alebo 2-tienylskupinu. Tiež sa venuje prednosť tým skupinám, v ktorých R₁₅₀ predstavuje atóm vodíka, metylsulfonylskupinu, fenylmetylénaminoskupinu alebo 2-furylmetylénaminoskupinu.

Pod pojmom arylskupina sa rozumie zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíka odštiepením jedného atómu vodíka, pričom tento zvyšok môže byť prípadne substituovaný. Aromatické uhľovodíkové skupiny môžu byt jednojadrové alebo viacjadrové. Ako príklady arylskupín jednojadrového typu je možné uviest¹ fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl apod. Ako príklady arylskupín viacjadrového typu je možné uviest naftyl, antryl, fenantryl apod. Substituované arylskupiny obsahujú aspoň jeden substituent, ktorý je napríklad zvolený zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, ako je to napríklad v 2,4-difluórfenylskupine, 4-karboxyfenylskupine, 4-nitrofenylskupine, 4-aminofenylskupine a 4-metoxyfény1skupine.

Pod označením nižšia alkanoylskupina alebo alkanoylskupina, ak sa používa v tomto opise, sa rozumejú skupiny všeobecného vzorca

O kde R₂₅ predstavuje vodík alebo acylskupinu odvodenú od nižšej alkánovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad acetyl, formyl, propionyl, butyryl apod.

Pod označením substituovaná fenylskupina sa rozumie fenylskupina, ktorá je mono- alebo disubstituovaná halogénom, nižšou alkylskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetylskupinou.

Pod označením substituovaná alkylskupina sa rozumie nižšia alkylskupina alebo alkylskupina, ktorá je substituovaná napríklad halogénom, aminoskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou atd., ako je to v karboxymetylskupine, 2-fluóracetylskupine alebo 2,2,2-trifluóretylskupine.

Pod označením aralkylskupina sa rozumejú alkylskupiny obsahujúce arylový zvyšok. Ide o uhľovodíkové skupiny, ktoré obsahujú ako aromatické tak alifatické štruktúry, tj. o uhľovodíkové skupiny, v ktorých atóm vodíka nižšej alkylskupiny je substituovaný monocyklickou arylovou skupinou, ako napríklad fenylskupinou, tolylskupinou, atd.

Pod pojmom farmaceutický vhodné soli sa v súvislosti so zlúčeninami podľa vynálezu rozumejú soli, ktoré sú odvodené od kovov, amonné soli, kvaterné amóniové soli odvodené od organických báz a soli aminokyselín. Ako príklady prednostných solí kovov je možné uviesť soli odvodené od alkalických kovov, napríklad lítia (Li⁺), sodíka (Na⁺) a draslíka (K⁺) a kovov alkalických zemín, ako napríklad vápnika (Ca⁺⁺) a horčíka (Mg⁺⁺), i keď do rozsahu tohto vynálezu padajú i katiónové formy odvodené od iných kovov, ako napríklad železa (Fe⁺⁺ alebo Fe⁺⁺⁺), hliníka (Al⁺⁺⁺) a zinku (Zn⁺⁺). Ako príklady kvaterných amóniových solí odvodených od organických báz je možné uviesť tetrametylamóniové soli [N⁺(CH3)43, tetraetylamóniové soli [N⁺(CH2CH₃)₄], benzyltrimetylamóniové soli [N⁺(C₆H₅CH₂)(CH₃)₃], fenyltrietylamóniové soli [N⁺(C₆H₅)(CH₂CH₃)₃] apod. Soli odvodené od amínov zahŕňajú soli s N-etylpiperidínom, prokaínom, dibenzylamínom,

N,N'-dibenzyletyléndiamínom, alkylamíny alebo dialkylamíny, ako i soli s aminokyselinami, ako sú napríklad soli arginínu alebo lyzínu.

Pod označením heterocyklická skupina sa rozumie zvyšok nenasýteného alebo nasýteného, nesubstituovaného alebo substituovaného päť-, šesť- alebo sedemčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru.

Ako neobmedzujúce príklady heterocyklických skupín je možné uviesť nasledujúce skupiny: pyridyl, pyrazinyl, piperidyl, piperidino, N-oxido-pyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, pyridazinyl, N-oxid-pyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, imidazolyl, imidazolyl, tiazolyl,

1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl,

1.2.5- tiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,1,3,4oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl;tienyl, furyl, hexametyléniminyl, oxepanyl, ΙΗ-azepinyl, tiofenyl, tetrahydrotiofenyl, 3H-1,2,3-oxatiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,5oxaditiolyl,isoxazolyl, isotiazolyl, 4H-1,2,4-oxadiazinyl,

1.2.5- oxatiazinyl, 1,2,3,5-oxatiadiazinyl, 1,3,4-tiadiazepinyl, 1,2,5,6-oxatriazepinyl, 1,6,3,4-dioxaditiopanyl, oxazolidinyl, tetrahydrotienyl atd. a iné.

Ako substituenty heterocyklických skupín je napríklad možné uviesť nižšie alkylskupiny, ako je metyl, etyl, propyl, atd., nižšie alkoxyskupiny, ako je metoxy, etoxy atd., halogény, ako je fluór, chlór, bróm atd., halogénsubstituované alkylskupiny, ako je trifluórmetyl, trichlóretyl atd., aminoskupiny, merkaptoskupiny, hydroxyskupiny, karbamoylskupiny a karboxyskupiny. Ďalším substituentom, ktorý prichádza do úvahy, je oxoskupina, ako je to v 2-oxooxazolidín-3-ylskupine a 1,l-dioxotetrahydrotién-3-ylskupine. Ako ďalšie príklady substituovaných hetero- cyklických skupín je možné uviesť 6-metoxypyridín-3-yl- skupinu, 5-metylizoxazol-3-ylskupinu a l-metyl-4-pyridíniovú skupinu.

Pod označením cykloalkylskupina sa rozumie tri- až sedemčlenná nasýtená karbocyklická skupina, ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl atd.

Pod označením alkenylskupina a nižšia alkenylskupina sa tu rozumejú nesubstituované alebo substituované uhľovodíkové zvyšky z reťazcom 2 až 8 atómov uhlíka, prednostne 2 až 4 atómov uhlíka, ktoré obsahujú prinajmenšom jednu olefínickú dvojnú väzbu, ako je napríklad alyl alebo vinyl atd.

Pod označením karbocyklický kruh alebo karbocyklická kruhová skupina sa rozumejú nesubstituované alebo substituované, nasýtené, nenasýtené alebo aromatické uhľovodíkové kruhové zvyšky. Karbocyklické kruhy môžu byt monocyklické alebo kondenzované alebo môže íst o premostené kruhové systémy alebo spiro-polycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahujú 3 až 9 atómov, prednostne 3 až 6 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, prednostne 7 až 13 atómov.

Pod označením cykloalkenylskupina sa rozumejú karbocyklické kruhové zvyšky obsahujúce prinajmenšom jednu olefinickú dvojnú väzbu.

Pod označením aralkyloxyskupina sa rozumie kyslíkový zvyšok obsahujúci aralkylový substituent.

Pod označením nižšia alkinylskupina sa rozumejú nesubstituované alebo substituované uhľovodíkové zvyšky s reťazcom 2 až 8 atómov uhlíka, prednostne 2 až 4 atómov uhlíka, ktoré obsahujú prinajmenšom jednu acetylénickú trojnú väzbu.

Pod označením aryloxyskupina sa rozumie kyslíkový zvyšok obsahujúci arylový substituent (tj. -O-aryl).

Pod označením acyloxyskupina sa rozumie kyslíkový zvyšok obsahujúci acylový substituent (tj. -O-acyl), ako napríklad -0C(=0)-alkyl.

Pod označením chrániaca skupina aminoskupiny sa rozumejú chrániace skupiny, ktoré sa bežne používajú na náhradu kyslého protónu aminoskupiny. Príklady takých skupín sú uvedené v publikácii Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), str. 218 až 287. Tieto príklady zahŕňajú (viď časť označenú ako Index v hore uvedenej literárnej citácii): karbamátové skupiny substituované zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho metyl, cyklopropylmetyl, l-metyl1- cyklopropylmetyl, diizopropylmetyl, 9-fluórenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluórenylmetyl, 2-furánylmetyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2-halogénetyl, 2-jódetyl, 2-trimetylsilyletyl,

2- metyltioetyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-(para-toluénsulfonyl)etyl, 2-fosfonioetyl, 1,l-dimetyl-3-(N,N-dimetylkarboxamido)propyl, 1,1-difenyl-3-(N,N-dietylamino)propyl, l-metyl-l-(1-adamantyl)etyl, 1-metyl-l-fenyletyl, l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl, 1-metyl-l(4-bifenylyl)etyl, l-metyl-l-(p-fenylazofenyl)etyl,

1,l-dimetyl-2-halogénetyl, 1,l-dimetyl-2,2,2-trichlóretyl, 1,l-dimetyl-2-kyanoetyl, izobutyl, terc.butyl, terc.amyl, cyklobutyl, 1-metylcyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-metylcyklohexyl, 1-adamantyl, izobornyl, vinyl, alyl, cinamyl, fenyl, 2,4,6-triterc.butylfenyl, m-nitrofenyl, S-fenyl, 8-chinolyl, N-hydroxypiperidinyl, 4-(l,4-dimetylpiperidinyl), 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-ón, benzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, p-metoxybenzyl, 3,5-dimetoxybenzyl, p-decyloxybenzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoxy-6-nitrobenzyl, p-brómbenzyl, chlórbenzyl, 2,4-dichlórbenzyl, p-kyanobenzyl, o-(N,N-dimetylkarboxamid)benzyl, m-chlór-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, p-(fenylazo)benzyl, p-(p'-metoxyfenylazo)benzyl, 5-benzizoxazolylmetyl, 9-antrylmetyl, difenylmetyl, fenyl(o-nitrofenyl)metyl, di(2-pyridyl)metyl, l-metyl-l-(4-pyridyl)etyl, izonikotinyl, S-benzyl,

N'-piperidinylkarbonyl, N'-p-toluénsulfonylaminokarbonyl,

N'-fenylaminotiokarbonyl; amidové skupiny substituované zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho N-formyl, N-acetyl,

N-chlóracetyl, N-dichlóracetyl, N-trichlóracetyl, N-trifluóracetyl, N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, N-acetylpyridínium, N-(N'-ditiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, Ν-3-fenylpropionyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, Ν-2-metyl2-(o-nitrofenoxy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, Ν-4-chlórbutyryl, N-izobutyryl, N-o-nitrocinamoyl, N-pikolinoyl, N-(N'-acetylmetionyl), N-(N'benzoylfenylalkanyl), N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl, N-p-metoxybenzoyl, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymetyl)benzoyl, N-p-P-benzoyl; zvyšky cyklických imidov substituované skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho N-ftaloyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-ditiasukcinoyl;

Ν-alyl-, N-alyloxykarbonyl, N-fenacyl, Ν-3-acetoxypropyl, N-(4-nitro-l-cyklohexyl-2-oxo-3-pyrolín-3-yl), skupiny kvaterných amóniových solí, N-metoxymetyl, Ν-2-chlóretoxymetyl, N-benzyloxymetyl, N-pivaloyloxymetyl,

N-[1-(alkoxykarbonylamino)-2,2,2-trifluór]etyl,

N-[1-trifluórmety1-1-(p-chlórfenoxymetoxy)-2-2-2-trifluór]etyl, Ν-2-tetrahydropyranyl, N-2,4-dinitrofenyl, N-benzyl, N-3,4-dimetoxybenzyl, N-o-nitrobenzyl, N-di(p-metoxyfeny1)metyl, N-trifenylmetyl, N-p-metoxyfenyl)difenylmetyl, N-difenyl-4-pyridylmetyl, N-2-pikolyl-N'oxid, Ν-5-dibenzosuberyl, N-(N',N'-dimetylaminometylén),

N',N'-izopropylidén, N-benzylidén, N-p-metoxybenzylidén, N-p-nitrobenzylidén, N-salicylidén, Ν-5-chlórsalicylidén, N-difenylmetylén, N-(5-chlór-2-hydroxyfenyl)fenylmetylén, N-(acylvinyl), N-(5,5-dimetyl-3-oxo-l-cyklohexenyl), N-boran, N-[fenyl(pentakarbonylchróm alebo -volfrám)]karbonyl, chaláty medi a zinku, viazaného cez atóm dusíka, N-nitro, N-nitrózo, N-oxid, N-difenylfosfinyl, N-dimetyltiofosfinyl, N-difenyltiofosfinyl, N-dietylfosforyl, N-dibenzylfosforyl, N-difenylfosforyl, N-trimetylsilyl, N-benzénsulfenyl, N-o-nitrobenzénsulfenyl, N-2,4-dinitrobenzénsulfenyl, N-2-nitro-4-metoxybenzénsulfenyl,

N-trifenylmetylsulfenyl, N-benzénsulfonyl, N-p-metoxybenzénsulfonyl, N-2,4,6-trimetylbenzénsulfonyl, N-toluénsulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-p-metylbenzylsulfonyl,

N-trifluórmetylsulfonyl a N-fenylacylsulfonyl. Prednost sa venuje skupine BOC [terc.butoxykarbony1, inak označovanej tiež názvom (l,l-dimetyletoxy)karbonyl], benzyloxykarbonylskupin a alyloxykarbonylskupine.

Pod označením chrániaca skupina karboxylovej skupiny sa rozumejú chrániace skupiny, ktoré sa bežne používajú na náhradu kyslého protónu karboxyskupiny. Príklady takých skupín sú uvedené v publikácii Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), str. 152 až 192. Tieto príklady zahŕňajú (viď časú označenú ako Index v hore uvedenej literárnej citácii): metoxymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrof uranyl , metoxyetoxymetyl, benzyloxymetyl, fenacyl, p-brómfenacyl, α-metylfenacyl, p-metoxyfenacyl, diacylmetyl, N-ftalimidometyl, etyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2-halogénetyl, omega-chlóralkyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-metyltioetyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)etyl,

2-(p-toluénsulfonyl)etyl, 1-metyl-l-fenyletyl, t-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, alyl, cinamyl, fenyl, p-metyltiofenyl, benzyl, trifenylmetyl, difenylmetyl, bis(onitrofenyl)metyl, 9-antrylmetyl, 2-(9,10-dioxo)antrylmetyl, 5-dibenzosuberyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, p-brómbenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl, piperonyl, 4-pikolyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, t-butyldimetylsilyl, izopropyldimetylsilyl, fenyldimetylsilyl, S-terc.butyl, S-fenyl, S-2-pyridyl, N-hydroxypiperidinyl, N-hydroxysukcinimidoyl, N-hydroxyftalimidoyl, N-hydroxybenzotriazolyl, O-acyloximové skupiny, 2,4-dinitrofenylsulfenyl, 2-alkyl-l,3-oxazolínové skupiny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidínové skupiny, 5-alkyl-4-oxo1,3-dioxolánové skupiny, trietylstannyl, tri-n-butylstannyl; amidové alebo hydrazidové skupiny substituované zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho N,N-dimetylamino, pyrolidinyl, piperidinyl, o-nitrofenyl, 7-nitroindolyl, 8-nitrotetrahydrochinolyl, p-benzénsulfonamidový zvyšok a hydrazidové zvyšky, ako je N-fenylhydrazidový a N,N’-diizopropylhydrazidový zvyšok. Prednostnými skupinami sú benzhydryl, terc.butyl, p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl a alyl.

Ako lahko hydrolyzovatelné estery zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú zlúčeniny všeobecného vzorca I ktorých karboxyskupina alebo karboxyskupiny (napríklad 2-karboxyskupina) je/sú prítomné vo forme lahko hydrolyzovatelných esterových skupín. Ako príklady takých esterov, ktoré môžu byt konvenčného typu, je možné uviest nižšie alkanoyloxyalkylestery (napríklad acetoxymetylester, pivaloyloxymetylester, 1-acetoxyetylester a 1-pivaloyloxyetylester), nižšie alkoxykarbonyloxyalkylestery (napríklad metoxykarbonyloxymetylester, l-etoxykarbonyloxyetylester a 1-izopropoxykarbonyloxyetylester), laktonylestery (napríklad ftalidylester alebo tioftalidylester), nižšie alkoxymetylestery (napríklad metoxymetylester) a nižšie alkanoylaminometylestery (napríklad acetamidometylester).

Tiež sa môžu použit iné estery, napríklad benzylestery a kyanometylestery. Ako iné príklady takých esterov sa dajú uviest nasledujúce typy zlúčenín: (2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester; 2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]-2-pentenyl“ ester; 1- [ [ (1-metyletoxy) karbony 1 ] oxy ] etylester ;

1-(acetyloxy)etylester; (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)metylester; l-[[(cyklohexyloxy)karbony1]oxy]etylester; a

3,3-dimetyl-2-oxobutylester. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že lahko hydrolyzovatelné estery zlúčenín podlá tohto vynálezu je možné vytvárat na volnej karboxyskupine zlúčeniny, napríklad karboxyskupine v polohe 1 a na

Q karboxyskupine vzorca -COOR .

Príklady solí zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené hore, ako príklady farmaceutický vhodných solí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako i ich soli a lahko hydrolyzovatelné estery, môžu byt hydratované. K hydratácii môže dochádzať v priebehu výrobného postupu alebo k nej môže dôjsť postupne v dôsledku hygroskopických vlastností produktu, ktorý bol pôvodne bezvodý.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné ako antibiotiká so silnou a širokou antibakteriálnou účinnosťou. Vykazujú tiež dobré absorpčné vlastnosti pri orálnom podávaní.

Zlúčeniny podlá tohto vynálezu je možné používať ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré sú vhodné na enterálne (orálne podávanie).

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať napríklad orálne, ako vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií, alebo rektálne, ako napríklad vo forme čipkov.

Farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny je možné pripravovať konvenčnými postupmi, ktoré sú bežné pre odborníka v tomto odboru, ako napríklad tak, že sa spolu zmiešajú účinné prísady a vhodné netoxické inertné terapeuticky kompatibilné pevné alebo kvapalné nosičové látky a prípadne obvyklé farmaceutické pomocné činidlá a vzniknutá zmes sa premení na vhodnú dávkovaciu formu.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa teda obyčajne nakoniec spracovávajú na vhodné orálne alebo parenterálne dávkovacie formy. Prípravky podlá vynálezu, ktoré tak vzniknú, môžu ako prípadné prísady obsahovať akékolvek rôzne pomocné činidlá, ktoré sú bežné pri výrobe farmaceutických prípravkov. Tak napríklad pri spracovávaní prípravkov podía vynálezu na žiadúce orálne dávkovacie formy sa ako fakultatívne prísady môžu používať plnivá, ako je společne zrážaný hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát alebo laktóza, desintegračné činidlá, ako je kukuričný škrob a lubrikanty, ako je mastenec, stearan vápenatý apod. Je potrebné chápať, že hore uvedené fakultatívne prísady sú tu vymenované len ako príklady a vynález sa na použitie týchto látok neobmedzuje. Pri vykonávaní tohto vynálezu sa môžu používať i iné také pomocné látky, ktoré sú dobre známe v tomto odbore.

Ako nosičové materiály prichádzajú do úvahy nie len anorganické látky, ale tiež organické látky. Tak napríklad pre výrobu tabliet, poťahovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa môže používať laktóza, kukuričný škrob alebo ich deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo ich soli. Vhodnými nosičmi pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly (v závislosti od povahy účinnej prísady sa však v mäkkých želatínových kapsulách niekedy nemusia používať žiadne nosiče). Ako vhodné nosičové materiály pre výrobu roztokov a sirupov je napríklad možné uviest vodu, polyoly, sacharózu, invertný cukor a glukózu. Vhodnými nosičovými látkami pre čipky sú napríklad prírodné a stužené oleje, vosky, tuky a polokvapalné alebo kvapalné polyoly.

Ako pomocné farmaceutické činidlá je možné uviest obvyklé konzervačné látky, látky uíahčujúce rozpustenie, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbiace prísady, dochuťovacie prísady, soli pre zmenu osmotického tlaku, tlmiče pH, potahovacie hmoty a antioxidanty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli alebo hydráty sa môžu prednostne používať pri parenterálnom podávaní a pre tento účel sa prednostne spracovávajú na také prípravky, ako sú lyofilizované suché prášky, ktoré sú určené pre riedenie bežnými činidlami, ako je voda alebo izotonický roztok chloridu sodného.

V závislosti od povahy farmakologicky účinnej zlúčeniny, môžu farmaceutické prípravky podlá vynálezu obyčajne obsahovať túto zlúčeninu, za účelom prevencie alebo liečby infekčných chorôb cicavcov, vrátane ludí, v množstve, ktoré zodpovedá dennej dávke približne 10 až 4000 mg, najmä 50 až 3000 mg. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že táto dávka bude tiež závisieť od veku, stavu cicavce a druhu choroby, na ktorý je prevencia alebo liečba zameraná. Denná dávka môže byť podávaná naraz alebo vo forme niekolkých čiastkových dávok. Predpokladaná priemerná velkosť jedinej dávky je približne 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg a 2000 mg.

Reprezentatívne zlúčeniny podlá tohto vynálezu boli podrobené skúšaniu.

Aktivita in vitro bola stanovená ako minimálna inhibičná koncentrácia určitého spektra mikroorganizmov pri použití agarovej zried’ovacej metódy. Bol použitý Mueller Hintonov agar.

Boli skúšané nasledujúce zlúčeniny.

A: Dvojsodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4tiazolyl)[karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]—3—[[l— (2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

B: Dvojsodná soi [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4tiazolyl)[karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1(2-fluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-

tiazolyl)[karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-

imino)acetyl]amino]-3-[[l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

E: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetylJanino]-3-[[1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-3 pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

F: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluóretyl)-2-oxo-3pyrolidinylidénjmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

G: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

H: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-fenyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

I: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

J: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-(1,l-dimetyletyl)-2-oxo-3pyrolidinylidén]metyl ]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

K: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxy imino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(3-pyridinyl)-3 pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

L: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-3-[[(l-alyl-2-oxo-3-pyrolidínylidén]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

M: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxy imino)acetyl]amino]-3-[[l-kyanometyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

N: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino )acetyl]amino]-3-[[l-cyklopropylmetyl-2-oxo-3pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

O: [6R-[3(E),6a,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[2-oxo-l-(2-propinyl)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylová kyselina

P:.

[6R-[3(E),6a,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2-pyrazinyl)-3-pyrolidinylidén metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina __

Výsledky sú nasledujúce:

Hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (mg/1)

	A	B	C
E. coli ATCC 25922	0,0625	0,0313	0,0313
E. coli TEM-1	0,0625	0,0313	0,0313
Staph. aureus Smith	8	8	8
Staph. aureus ATCC 29213	16	16	16
Prot. vulgaris ATCC 6380	<0,0156	<0,0156	<0,0156
Ps. aeruginosa ATCC 27853	8	4	4
Ps. aeruginosa 5712	8	4	4
Str. pneumoniae 6301	0,0625	0,0313	0,0625
Str. pyogenes 4	0,125	0,125	0,125

Antibakteriálne spektrum (MIC, μ9/πι1)

D	E	F	G	H	I	J	Ccfdi	Ceftri axoae?
S_aureus 6538	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	1	0,5	4
S.aureus 734 MRSA	16	8	8	16	8	8	16	>32	>32
S.pyogenes B15	<0,06	£0,06	£0,06	<0,06	£0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06
S .pneumoniae Q19	<0,06	£0,06	£0,06	£0,06	0,12	<0,06	0,12	0,25	<0,06
S^galactiae QK44	0,25	0,25	0,12	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	<0,06
S.viriďans group 016	1	1	0,5	0,5	1	0,5	1	2	0,25
Eľaecalis 6	1	1	1	1	0,25	0,25	2	8	>32
L.monocytogenes BK23		4	2	2		2		16	>16
H.influenzae 1	0,25	0,25	0,12	0,12	0,5	0,25	0,25	0,5	<0,06
M.catarrhalis RA21	8	16	8	16	>16	>16	16	1	1
N.meningitidis 69480	<0,06	£0,06	£0,06	<0,06	0,12	<0,06	0,12	<0,06	<0,01
E.coli 25922	<0,06	0,12	£0,06	<0,06	0,25	0,12	0,5	0,25	<0,06
K.pneumoniae 418	<0,06	0,12	£0,06	£0,06	0,12	0,12	1	0,12	<0,06
E.cloacae 908SSÍ	0,12	0,25	0,12	0,25	0,5	0,5	2	32	0,25
E.cloacae 908R	8	16	16	32	16	32	8	>32	>32
Cľreundii 902	<0,06	0,12	0,12	<0,06	0,5	0,25	0,5	16	0,25
Cľreundii 43	2	4	4	4	4	8	4	>32	32
Pjnirabilis 2117	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	0,12	0,12	0,12	<0,06
P.vulgaris 1028	1	1	2	2	2	2	0,5	1	0,12
M.morganii 6H-137	<0,06	<0,06	£0,06	<0,06	£0,06	<0,06	0,25	8	<0,06
S.marcescens 69438	0,5	1	0,5	1	1	1	1	16	0,25
P.aeruginosa 27853	8	16	32	32	32	>32	>32	>32	16
X.maltophilia 1AC739	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32
Acinetobacter sp.51-156	16	16	16	8	32	32	>32	>32	32
Bľragilis ATCC25285 P.asaccharolyticus 29743 C.difficile ZH1	8 <0,12 8						32 <0,12 32	16 0,25 >32

⁴Cefdinir: [6R-[6α,7β(Z)] ]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-etenyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt

2-én-2-karboxylová kyselina ⁵Ceftriaxone:

[6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-[3-[[(1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-dioxo1,2,4-triazín-3-yl)tio]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

Antibakteriálne spektrum

CO 2g O ce	CO CO CO CM Ο_°,Ο.Ώ CM CO CO O O O CO r-t Tľ Λ VI VI VIO Λ A	<0,06 1 <0,01	CO CO CO CO 0.0 ‘O CM 1X3 OCMOlO O Q-^CO CM C3 Ο-Ίθ·°1® M CM VIVIOAOMVIOVIOM Λ M
<u .£ O 2	co O Λ VÍOONOOrH	CO
(X.	CO O CM IO o’-1 10 θ' X VI ÓO'rt ó^	1O to d*® o	CD CO O la »O CM CM O_ pq O o“<30 θΎΐθ'^ ® 8
o	CD CO o o m q ο'^Ί'Α. H-<fVIVÍOOCUM	o o	CO CD CO OCM CM O_ O_ pq o’ H S o“ H x S
»	CO CO O O O cT'R. O«VÍVIOrHT-l^	IO IQ CM CM O-® O	CO CO CD OCM CM 0.10 O_ -q ďr-t ® Ο~<* o”^ O S A S
S	CO CO O O U3	CO Š-«f	CO CO CO OCM lO O_ O. pq
►J	CO CD O. 0_l0 rtS^o'HCW	CO š® t	CO CD CO CO O_CM JO O. O_ O_ pq o o S
w	CO o cm Q ΗαονίοοΗπαο	CD S co o. *Í.M Q O Λ VI	CM CM CM CM CM CM M M_’—· M M r-t pq
	o. aureus 6538 S. aureus 734 MRSA S. pyogenes B15 S. pneumoniae Q19 S. agalactiae QK44 S. viridans group 016 E. faecalis 6 L. monocytogenes BK23	Mg CM <3 o tí® M m 2 « a θ g « Z3 S-S'a ls §	E. coh 25922 K. pneumoniae 418 E. cloacae 908SSÍ E. cloacae 908R C. freundii 902 C. freundii 43 P. mirabilis 2117 P. vulgaris 1028 M. morganii 6H-137 S. marceecens 69438 P. aeruginosa 27853 X. maltophilia 1AC739 Actinetobacter sp. 51-156

pokračovanie

8SŠS3 i-l

S

X tn =L tí

A

A4

Φ ω

Φ c

>(tí •H tí <D

A a:

(tí

A •H

A

C <

Q)

H tí (tí >

O >0 (O tí

A<

O m

co c—

CQ o

sL’“¹ ® 2 — • (H γξ υ C §gS ctí ctí T3 PQ PtíÓ

Γ—1 í“f >i A	Λ
Q)
υ	t
o	c
(—1	Ό)
z—»	|
0	(N
c	1
•H	A
β	Atí
•H	O
>1	1—1
X	o
0	•
k	CQ
Ό	•
>1	ΊΓ
A	1_J
•—,	o
L_J	i—l
z—v	a:
: H	x
! *	υ
• r—f	•H
ί 0	A
i N	(d
! (0	N
! Ή	(tí
í A	1
í 1	r-4
<3·	1
1	(tí
0	Ή
tí	A
•H	1
e	in
(d	1
1	o
(N	x
»^_z	o 1
	1 CO 1
f—1	1 1—1
|—Ί	>1
z—h	C
N	Q)
V—»	A
αχ	Q)
>	1
*.	n
tí	1
k0	Γ—Ί
L_í	O
1	c
. Pí	•H
. kO	ε
; l__l	m

I o · tí

Ό Hd >» £ ►» £ x q 'tí to tí tej ’· ΰ C CA q cA

CO i -tí O A

X ? O °? 04

M

Ctí r? e

O N S Ctí <s _L c .2 í

ŕ í,

O A e -® ä® ° í>

(tí -Ξ? T 03 '2

S tu

O (0 c

•H rd

0) ω

>1 a:

'(tí >

r—1 >1 x

O

A

M (tí

A* q

tí o

S ôí o

iO (tí e

•H I—I Φ Ifl >1 Aí

1O

In vitro aktivita proti vybraným druhom ^g/ml)

MHA: Mueiler Hlnton. . agar !so8:pôda Isosensitest

Účinnosť in vivo

U outbredných švajčiarskych albínskych myši (Jbm MoRo [špecificky bezpatogenný] s hmotnosťou 16 až 20 g, Biomedical Research Laboratories, Fullinsdorf, Švajčiarsko) bola vyvolaná septicémie. Myši boli infikované intraperitoneálnou injekciou zriedených nočných kultúr skúšobných organizmov. Ako provokačná dávka baktérií bol zvolený 4- až 10-násobok počtu organizmov, ktorého je zapotreby na usmrtenie 50 % neliečených zvierat do 48 hodín.

Skúšané zlúčeniny boli podávané orálne alebo subkutánne 1 a 3 hodiny po vyvolaní infekcie. Pre liečbu infekcie vyvolanej Pseudomonas aeruginosa BA bola podaná prídavná dávka 5 hodín po provokačnej infekcii. Kontrolné a liečené skupiny myší pre každú dávku zahŕňali vždy 5 zvierat. Analýzou probit, ktorá je opísaná v Finney, D. J. 1978, Statistical method in biological assay, tretie vydanie, Charles Griffin & Co., Ltd., Londýn, Velká Británia, na základe pomeru prežitia, ktorý bol zistený štvrtý deň po infekcii, bola vypočítaná 5% účinná dávka (ED₅₀ v jednotkách mg/kg).

Účinnosť proti systemickým infekciám u myši (ED^q,mg/kg)

Organizmus	A	B	C	Cefixime1
Streptococcus pyogenes 15 Escherichia coli 25922 Pseudomonas aeruginosa BA	>0,8 po2 <0,1 po 12 sc3	0,5 po <0,1 po. 3,5 sc	0,78 po <0zl po 12 sc	2,0 po 0,5 po

¹ Cefixime:

[6R-[6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3-etenyl]-3-etenyl-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-énkarboxylová kyselina

2) orálne

3) subkutánne

Cn

Λί θ'

E o

in

Q

W •H >w

E

E •H

O

Aí

Φ <w

C •H

E υ

•H

E

Φ

P

W >1

W •H -P o . P ft

-p ‘ w o c c •H >0 o

Ceftri axone	<2 sc	0,9 po <0,01 sc
Cefd inir	<1 sc	1,8 po <1 sc
—i		>2 po
—	<1 sc	4,5 po <0,3 sc
x	<0.5 sc
o	<1 sc	8. υ “· ω ro rol O ol v
ĽL	<1 sc	<0,1 sc
LP	<1 sc	o en O h- Q. m o~
Q	<1 sc	3 po <0,1 sc
	S.aureus Smith	E.coli 25922

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá tohto vynálezu, ako i ich farmaceutický vhodné soli, hydráty alebo lahko hydrolyzovatelné estery, je možné spôsobom podlá vynálezu vyrábať tak, že sa

a) na zlúčeninu všeobecného vzorca IID

kde R² a n majú hore uvedený význam alebo na jej ester alebo sol pôsobí acylačným činidlom, alebo sa

b) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ a/alebo R² obsahuje voľnú aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovou skupinu alebo skupiny, odštiepi chrániaca skupina alebo chrániace skupiny tejto aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxylovej skupiny alebo skupín alebo sa> redukuje nitroskupina na aminoskupinu v zlúčenine všeobecného vzorca IIE

kde R^h predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, R^ má význam skupiny R¹ a R^ má význam skupiny R², za predpokladu, že je splnená aspoň jedna z nasledujúcich podmienok:

(i) R^¹ predstavuje chrániacu skupinu karboxyskupiny, (ii) predstavuje zvyšok definovaný pri R¹, ktorý obsahuje nitroskupinu, chránenú aminoskupinu, chránenú hydroxyskupinu a/alebo chránenú karboxyskupinu alebo skupiny, (iii) r9 predstavuje zvyšok definovaný u R², ktorý obsahuje nitroskupinu, chránenú aminoskupinu, chránenú hydroxyskupinu a/alebo chránenú karboxyskupinu alebo skupiny, alebo jej soli, alebo sa

c) pre výrobu lahko hydrolyzovatelného esteru zlúčeniny všeobecného vzorca I podrobí karboxylová kyselina všeobecného vzorca I zodpovedajúcej esterifikácii, alebo sa

d) pre výrobu solí alebo hydrátov zlúčenín všeobecného vzorca I alebo hydrátov týchto solí premení zlúčenina všeobecného vzorca I na sol alebo hydrát alebo hydrát soli.

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca IID s acylačnými činidlami podlá vykonávania a) sa môže uskutočňovať, známym spôsobom. Karboxylová skupina v zlúčeninách všeobecného vzorca IID môže byt chránená, napríklad esterifikáciou, za vzniku lahko štiepitelného esteru, ako je silylester (napríklad trimetylsilylester) alebo benzhydrylester.

Karboxyskupina môže byt tiež chránená vo forme niektorého z hore uvedených lahko hydrolyzovatelných esterov. Ďalej môže byt karboxylová skupina chránená vytvorením soli s anorganickou alebo terciárnou organickou bázou, ako je trietylamín. Aminoskupiny, ktoré sú prítomné v acyloxyzlúčenine môžu byt chránené. Vhodnými chrániacimi skupinami sú napríklad chrániace skupiny, ktoré je možné odštiepiť hydrolýzou v kyslých podmienkach (ako je napríklad terc.butoxykarbonylskupina alebo tritylskupina) alebo hydrolýzou v bázických podmienkach (ako je napríklad trifluóracetylskupina. Prednostnými chrániacimi skupinami sú chlóracetyl, brómacetyl a jódacetyl, najmä potom chlóracetyl. Tieto posledne menované chrániace skupiny je možné odštiepovať pôsobením tiomočoviny. 7-amínoskupina v zlúčeninách všeobecného vzorca IID môže byt chránená, napríklad silylovou chrániacou skupinou, ako je trimetylsilylskupina.

Ako príklady acylačných činidiel, ktoré sa používajú pri postupu podlá varianty a), je možné uviest halogenidy (napríklad chloridy, bromidy a fluoridy), azidy, anhydridy, najmä zmesové anhydridy so silnými kyselinami, reaktívne estery (napríklad estery N-hydroxysukcínimidu) a amidy (napríklad imidazolidy).

Pri reakcii 7-aminozlúčeniny všeobecného vzorca IID s karboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym funkčným derivátom sa napríklad môže volná karboxylová kyselina nechat reagovať s hore uvedeným estérom zlúčeniny všeobecného vzorca IID v prítomnosti karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid, v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát, acetonitril, dioxán, chloroform, metylénchlorid, benzén alebo dimetylformamid a potom sa môže esterová skupina rozštiepiť. Miesto karbodiimidov sa pri hore uvedenej reakcii môžu používať oxazóliové soli (napríklad N-etyl-5-fenylizoxazólium-3'-sulfonát).

Podlá ďalšieho vykonávania sa sol kyseliny všeobecného vzorca IID (napríklad trialkylamóniová sol, ako trietylamóniová sol) nechá reagovať s reaktívnym funkčným derivátom karboxylovej kyseliny, ktorý bol uvedený hore, v inertnom rozpúšťadle (napríklad v niektorom z hore uvedených rozpúšťadiel).

Podľa ďalšieho vykonávania sa halogenid kyseliny, napríklad chlorid karboxylovej kyseliny nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca IID. Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v prítomnosti činidla viazajúceho kyselinu, napríklad v prítomnosti vodného hydroxidu alkalického kovu, prednostne hydroxidu sodného, alebo v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu, ako napríklad uhličitanu draselného, alebo v prítomnosti nižšieho alkylamínu, ako napríklad trietylamínu. Ako rozpúšťadlo sa prednostne používa voda, prípadne v zmesi s inertným organickým rozpúšťadlom, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán. Reakcia sa tiež môže uskutočňovať v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je dimetyl formamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid alebo triamid hexametylfosforečnej kyseliny. Pokial sa používa silylovaná zlúčenina všeobecného vzorca IID, vykonáva sa reakcia v bezvodom prostredí.

Ako výhodné alternatívy acylácie, v prípade, že aminoskupina prítomná v acylačnom činidle nemusí byť chránená, je možné uviesť použitie 2-benzotiazolyltioesteru alebo 1-hydroxybenzotriazolového esteru karboxylovej kyseliny. Tak napríklad, 2-benzotiazolyltioester sa môže nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IID v inertnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad chlórovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid, acetóne, etylacetáte alebo v zmesi takých rozpúšťadiel s vodou. Ester 1-hydroxybenzotriazolu sa môže používať tak, že sa nechá reagovať karboxylová kyselina s 1-hydroxybenzotriazolom a karbodiimidom, najmä N,N'-dicyklohexylkarbodiimidom alebo N,N'-diizopropylkarbodiimidom v inertnom organickom rozpúšťadle, prednostne metylénchloride, dimetylformamide, tetrahydrofuráne, acetonitrile alebo etylacetáte.

Reakcia 7-aminozlúčeniny všeobecného vzorca IID s karboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym derivátom sa účelne môže uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od asi - 40 do asi 60 °C, napríklad pri teplote miestnosti.

Vykonávanie b) spôsobu podlá vynálezu zahŕňa odštiepenie (deprotekciu) chrániacich skupín aminoskupín, hydroxyskupín alebo karboxyskupín, ktoré sú prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca IIE, a môže sa uskutočňovať nasledujúcimi spôsobmi:

Odštiepovanie chrániacich skupín aminoskupiny

Možnými chrániacimi skupinami aminoskupiny sú skupiny, ktoré sa používajú v chémii peptidov, ako je napríklad alkoxykarbonylskupina, napríklad terc.butoxykarbonylskupina atd., substituovaná alkoxykarbonylskupina, napríklad trichlóretoxykarbonylskupina atd., prípadne substituovaná aralkyloxykarbonylskupina, napríklad p-nitrobenzyloxykarbonylskupina alebo benzyloxykarbonylskupina, aralkylskupina, ako je tritylskupina alebo benzhydrylskupina alebo halogénalkanoylová skupina, ako je chlóracetylskupina, brómacetylskupina, jódacetylskupina alebo trifluóracetylskupina.

I

Prednostnými chrániacimi skupinami sú terc.butoxykarbonylskupina (t-BOC) a tritylskupina.

Chrániace skupiny aminoskupiny je možné odštiepovať hydrolýzou v kyslých podmienkach (napríklad terc.butoxykarbonylskupinu, alebo tritylskupinu), napríklad pôsobením vodnej kyseliny mravčej, alebo hydrolýzou v zásaditých podmienkach (napríklad trifluóracetylskupinu). Chloracetylskupina, brómacetylskupina a jódacetylskupina sa odštiepujú pôsobením tiomočoviny.

Chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré sa dajú odštiepovať hydrolýzou v kyslých podmienkach, sa prednostne odštiepujú pomocou nižšej alkánkarboxylovej kyseliny, ktorá je prípadne halogénovaná. Používa sa najmä kyselina mravčia alebo kyselina trifluóroctová. Reakcia sa vykonáva v kyseline alebo v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, ako je halogénovaný nižší alkán, napríklad metylénchlorid.

Hydrolýza v kyslých podmienkach sa obyčajne uskutočňuje pri teplote miestnosti, i keď je možné j i uskutočňovať tiež v mierne zvýšenej alebo mierne zníženej teplote (napríklad pri teplote v rozmedzí od asi - 30 do asi 40 °C. Chrániace skupiny, ktoré sú odštiepitelné pri zásaditých podmienkach, sa obyčajne odštiepujú hydrolytickým pôsobením zriedeného vodného hydroxidu alkalického kovu pri teplote 0 až 30 °C. Chlóracetylové, brómacetylové a jódacetylové chrániace skupiny je možné odštiepovať pri použití tiomočoviny v kyslom, neutrálnom alebo alkalickom prostredí pri teplote od asi 0 do asi 30 °C.

Odštiepovanie chrániacich skupín hydroxyskupiny

Možnými chrániacimi skupinami hydroxyskupiny sú skupiny, ktoré sú bežne známe v tomto odbore, napríklad

- pre ochranu hydroxyiminoskupín (R predstavuje vodík v zlúčeninách všeobecného vzorca III) sa obyčajne používajú tritylové, nižšie alkanoylové, prednostne acetylové alebo tetrahydropyranylové chrániace skupiny;

- pre ochranu hydroxyskupiny R^ sa obyčajne používajú benzylové alebo p-nitrobenzylové chrániace skupiny.

Tieto chrániace skupiny sa napríklad odštiepujú takto: trityl v kyslých rozpúšťadlách, ako je 90% kyselina mravčia pri teplote od asi 0 do asi 50 °C alebo pôsobením trietylsilánu v trifluóroctovej kyseline pri teplote od asi - 20 do asi 25 °C; v organických roztokoch kyseliny chlorovodíkovej pri teplote od asi - 50 do asi 25 °C;

acetyl pôsobením slabých anorganických zásad, ako je hydrogenuhličitan sodný v zmesi etanolu a vody pri teplote od asi 0 do 50 °C;

tetra- pôsobením slabých organických kyselín, ako je hydro- kyselina p-toluénsulfónová, v alkohole, napríklad pyranyl etanole pri teplote od asi 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi;

benzy1, pôsobením vodíka alebo donoru vodíka, ako je p-nitro- cyklohexén alebo cyklohexadién, v prítomnosti benzy1 katalyzátoru, ako je paládium na uhlíku, v rozpúšťadle, ako je alkohol, dichlórmetán, etylacetát, kyselina octová, dimetylformamid atd. alebo ich zmesi, pri teplote od asi 0 do asi 50 °C.

Odstraňovanie chrániacich skupín karboxyskupiny

Ako esterové chrániace skupiny sa môžu používať estery, ktoré je možné íahko premeniť na volnú karboxylovú kyselinu v miernych podmienkach. Ako príklady chrániacich skupín esterového typu je napríklad možné uviesť terc.butyl, p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl, benzhydryl, alyl atd.

Tieto chrániace skupiny je možné odštiepovať v nasledujúcich podmienkach;

benz- pôsobením kyseliny trifluóroctovej v anizole, hydryl fenole, krezole alebo trietylsiláne pri teplote od asi - 40 °C do teploty miestnosti;

pôsobením vodíka pri použití paládia na uhlíku, ako katalyzátoru, v alkohole, ako je etanol alebo v tetrahydrofuráne;

pôsobením eterátu fluoridu boritého v kyseline octovej pri teplote od asi 0 do asi 50 °C;

terc.- pôsobením kyseliny mravečej alebo kyseliny trifluórbutyl octovej, prípadne v prítomnosti anizolu, fenolu, kresolu alebo trietylsilánu a rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, pri teplote od asi - 10 °C do teploty miestnosti;

p-nitro- pôsobením sulfidu sodného v zmesi acetónu a vody benzyl pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti;

pôsobením vodíka v prítomnosti paládia na uhlíku, v alkohole, ako je etanol alebo v tetrahydrofuráne;

p-meto- pôsobením kyseliny mravčej pri teplote od asi 0 xybenzyl do asi 50 °C;

pôsobením kyseliny trifluóroctovej a anizolu, fenolu alebo trietylsilánu pri teplote od asi - 40 °C do teploty miestnosti;

alyl transalkylačnou reakciou pri použití paládia v oxidačnom stave 0, v prítomnosti sodnej alebo draselnej soli 2-etylhexánovej kyseliny (viď napríklad J. Org. Chem., 1982, 47, 587.

Vykonávanie podlá odseku b) spôsobu podlá tohto vynálezu zahŕňa tiež redukciu nitroskupiny prítomnej v zvyšku R^f alebo R^ na aminoskupinu. Táto redukcia sa môže uskutočňovať známym spôsobom, napríklad tak, že sa pridá ditionát sodný vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetra50 hydrofuráne alebo vode, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 100 °C. Iné spôsoby zahŕňajú spracovanie hydrogensulfidom sodným v zmesiach alkoholov s acetónom alebo toluénom, približne pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi; spracovanie železnými pilinami v ladovej kyseline octovej pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi; spracovanie nátriumbórhydridom v alkohole pri teplote v rozmedzí od asi - 40 °C do teploty miestnosti; spracovaní cyklohexénom alebo cyklohexadiénom alebo vodíkom vo vode, alkoholoch, dichlórmetáne, tetrahydrofuráne, dioxáne, kyseline octovej alebo dimetylformamide v prítomnosti katalyzátoru, ako je paládium na uhlíku, pri teplote od asi 0 do asi 50 °C.

Pri výrobe lahko hydrolyzovateíných esterov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podlá vykonávania c) spôsobu podlá tohto vynálezu sa nechá karboxylová kyselina všeobecného vzorca I prednostne reagovať, so zodpovedajúcim halogenidom, prednostne jodidom, ktorý obsahuje žiadúcu esterovú skupinu. Reakcia sa môže urychlovat pomocou bázy, ktorou je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu alebo organický amín, ako trietylamín. Esterifikácia sa prednostne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylacetamid, triamid hexametylfosforečnej kyseliny, dimetylsulfoxid alebo, najmä, dimetylformamid. Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 40 °C.

Soli a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I alebo hydráty týchto solí sa môžu pripravovať spôsobom podlá varianty d) spôsobu podlá vynálezu v známych podmienkach. Tak napríklad sa môže karboxylová kyselina všeobecného vzorca I alebo jej sol nechať reagovať s ekvivalentným množstvom požadovanej bázy, účelne v rozpúšťadle, ako je voda, alebo organickom rozpúšťadle (napríklad etanole, metanole, acetóne apod.). Tvorba soli sa pritom vyvolá prídavkom organickej alebo anorganickej soli. Teplota, pri ktorej sa soli tvoria, nie je kritická. Soli sa obyčajne vyrábajú pri teplote miestnosti, ale môžu sa vyrábať i pri teplote o málo nižšej alebo vyššej, ako je teplota miestnosti, napríklad pri teplote v rozmedzí od 0 do 50 °C.

K výrobe hydrátov obyčajne dochádza automaticky v priebehu výrobného postupu alebo v dôsledku hygroskopických vlastností produktov, ktoré sú pôvodne bezvodé. Pri riadenej výrobe hydrátov sa môže úplne alebo sčasti bezvodá karboxylová kyselina všeobecného vzorca I alebo jej sol vystaviť vlhkej atmosfére (napríklad pri teplote od asi 10 do asi 40 °C.

Ilustratívne príkladné postupy, ktorými je možné získať zlúčeniny podía tohto vynálezu, sú uvedené v nasledujúcich reakčných schémach 1 a 2.

Ο)

Opis schémy 1 alebo 2+3 -> 4

Reakcia známeho 2-cefémaldehydu (1) alebo 3-cefémaldehydu (2), kde R^r predstavuje chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, definovanej pri symbole R^h hore a R¹⁰ predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, s Wittigovým reakčným činidlom, ktoré má napríklad štruktúru 3, sa získa kondenzačný produkt 4. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázy, ktorou je bud anorganická báza (hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo uhličitan sodný alebo uhličitan draselný atd.), organická báza (terciárny amín, organolítna zlúčenina, ako butyllítium alebo fenyllítium alebo epoxid, ako je 1,2-butylénoxid. Prednostnými rozpúšťadlami pri použití anorganickej báze je voda alebo rozpúšťadlá miešatelné s vodou (acetón, tetrahydrofurán alebo alkoholy atd.). Organické bázy sa používajú v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén alebo tetrahydrofurán. Organolítne zlúčeniny sa používajú v prítomnosti benzénu alebo tetrahydrofuránu a v prípade použitia epoxidu, slúži tento epoxid (napríklad 1,2-butylénoxid) sám ako rozpúšťadlo. Teplota reakcie leží v rozmedzí od - 20 do 80 °C. Prednostné podmienky sú uvedené v príkladoch.

Pri normálnej Wittigovej reakcii podlá schémy 1 sa ako prevažujúci produkt získa E izomér. Nevyhnutne vzniká tiež menej ako 10 % Z izoméru, pričom jeho množstvo je závislé od použitých reakčných činidiel a podmienok.

-> 5

Zlúčenina 4 sa premení na sulfoxid 5 pôsobením oxidačného činidla, ktorým môže byť peroxid vodíka alebo peroxokyselina, prednostne m-chlórperoxobenzoová kyselina.

Vhodná teplota leží v rozmedzí od - 20 °C do teploty miestnosti a môže sa použiť, akékoívek vhodné rozpúšťadlo, prednostne chlórovaný uhíovodík alebo benzén.

-> 6

Deoxygenácia sulfoxidu 5 sa uskutočňuje v prítomnosti bromidu fosforitého v dimetylformamide alebo v zmesovom rozpúšťadle obsahujúcom dimetylformamid a N-metylacetamid. Vhodná reakční teplota pre tuto reakciu leží v rozmedzí od asi - 40 do asi 0 °C.

-> 7

Odstráňajú sa chrániace skupiny R^r a R¹⁰, pričom použité reakčné podmienky sú závislé od druhu chrániacich skupín. V prípade, že R¹⁰ predstavuje terc.butoxykarbonylskupinu a R^r predstavuje benzhydrylskupinu, používa sa trifluóroctová kyselina, pri teplote v rozmedzí od asi - 20 °C do asi teploty miestnosti (približne 22 °C).

Acylácia zlúčeniny 7 sa môže uskutočňovať organickou kyselinou, ktorá je aktivovaná známymi reakčnými činidlami, prednostne tionylchloridom, oxalylchloridom, dicyklohexylkarbodiimidem, bis[benztiazolyl-(2)]disulfidem, N-hydroxybenzotriazolom alebo 2-halogén-N-metylpyridíniovou solou.

Reakcia sa uskutočňuje prípadne v prítomnosti bázy (anorganickej alebo organickej bázy), v závislosti od spôsobu aktivácie.

Môže sa použiť široké spektrum rozpúšťadiel od vody a rozpúšťadiel miešateíných s vodou do inertných rozpúšťadiel, ako je chloroform, dimetylformamid (DMF) alebo dimety1sulfoxid (DMSO). Skupina R³ môže byť, ked je to zapotreby, ďalej zbavená chrániacich skupín za reakčných podmienok, ktoré sú pre takú deprotekciu vhodné.

-> 9

2-karboxylová funkčná skupina zlúčeniny 8 sa premení na ester proliečiva, ktorý je ľahko hydrolyzovateľný in vivo. Skupinou rP môže byť ktorákoľvek z takých esterových skupín, ktoré sú známe v tomto odbore a je možné ju zaviesť pomocou zodpovedajúceho alkoholu so zvyškom rP alebo pôsobením zodpovedajúceho halogenidu so zvyškom rP v prítomnosti bázy. Prednostné estery sú uvedené v príkladoch. Skupina R³ môže byť prípadne ďalej podrobená deprotekcii v reakčných podmienkach, ktoré sú vhodné pre odštiepovanie chrániacej skupiny.

Opis schémy 2 + 11 -> 4

Tiež zlúčeninu 4 je možné získať z Wittigovej soli 10 a ketolaktámu 11 v podmienkach, ktoré sa podobajú podmienkam použitým pri reakcii 1 alebo 2+3 -> 4.

Nasledujúce reakcie od zlúčeniny 4 do zlúčeniny 9 sú rovnaké ako reakcie opísané v schéme 1.

Pri obrátenej Wittigovej reakcii podľa schémy 2 (ktorá sa prednostne používa v prípade štyrčlenných kruhov) sa pomer Z/E izoméru mení obyčajne v rozmedzí od 4:1 do 1:1.

Oddeľovanie Z- od E-izoméru sa obyčajne uskutočňuje známymi postupmi, ako napríklad chromatograficky na silikagélu vo vhodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je etylacetát, n-hexán, metylénchlorid alebo ich zmesi.

Chrániaca skupina R^r karboxylovej skupiny v schémach 1 a 2 môže byť, ak je to žiadúce zachovaná, kým sa nezíska produkt 8 a odštiepi sa až potom. Deoxygenácia sulfoxidu (stupeň 5 -> 6) sa môže odložiť, kým sa nezískajú produkty 8 alebo 9 v schéme 1 alebo 2, tj. môže sa uskutočniť ako záverečný stupeň. Wittigova reakcia podlá schémy 1 a 2 sa tiež môže odložiť a potom sa 3-formylcefalosporín 1 alebo 2 acyluje analogicky ako pódia reakcie

-> 7 -> 8 a až potom sa vykoná Wittigova reakcia podobne ako je to znázornené v schémach 1 a 2. Pri týchto reakciách by mala byť prítomná chrániaca skupina R^r karboxylovej skupiny, pričom jej odštiepenie sa uskutočňuje po Wittigovej reakcii.

Heterocyklické reakčné činidlá 3 a 11, ktoré sa používajú v schémach 1 a 2, sa prednostne pripravujú pódia nasledujúcich reakčných schém 3, 4 a 5. Pritom je potrebné uviesť, že heterocyklické päťčlenné a šesťčlenné kruhy (n = 1 alebo 2) sa prednostne pripravujú podlá schémy 3 alebo 4 a potom sa ďalej upravujú podlá schémy 1. Na druhej strane, heterocyklické štyrčlenné kruhy (n = 0) sa prednostne pripravujú podlá schémy 5 a potom sa ďalej upravujú podlá schémy 2.

Schéma 3

Br

Br'^X^'COQ

(4) n = 1 alebo 2

R² má hore uvedený význam Ph = fenyl

Jednotlivé postupy v schéme 3 (3) sa uskutočňujú takto:

-> 2

Známe chloridy dibrómkyselín (1, n = 1, 2) sa môžu premeniť na amidy 2 pri použití vhodných amínov alebo hydrogenhalogenidov amínov a anorganických báz, ako je hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan sodný alebo draselný, organických báz, ako je metoxid sodný alebo terciárnych amínov, ako je trietylamín, diizopropyletylamín atd. Pokiaľ sa používajú anorganické bázy, reakcia sa uskutočňuje v dvoj fá zovej rozpúšťadlovej zmesi, ako je zmes voda/dichlórmetán alebo voda/chloroform. V prípade použitia organických báz alebo terciárnych amínov sa venuje prednosť použití inertných rozpúšťadiel, akým je metylénchlorid, chloroform, benzén, tetrahydrofurán atd. Reakčná teplota leží v rozmedzí od - 10 do 100 °C.

-> 3

Cyklizácia N-substituovaných dibrómamidov 2 sa môže uskutočňovať pri použití podmienok, ktoré sú vhodné pre katalyzátory fázového prenosu, ako sú živice Dowex 2x10, tetraalkylamóniové soli, tetraalkylarylamóniové soli, korunové étery atd., pričom ako bázy sa používajú vodný hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan sodný alebo draselný atd.

Alternatívne sa môžu použiť silné bázy, ako je nátriumhydrid, lítiumdiizopropylamid, terc.butoxid draselný, v rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dichlórmetán, dimetoxyetán alebo dietyléter, pri reakčnej teplote v rozmedzí od - 78 do + 80 °C.

-> 3

Pokial sa prvý stupeň (1 -> 2) uskutočňuje v dvojfá zovej rozpúštadlovej zmesi, ako napríklad v zmesi vody a dichlórmetánu alebo vody a chloroformu atd., v prítomnosti hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, ako bázy, môžu sa chloridy kyselín priamo premeniť na brómlaktámy. Keď vznikne amid 2 [čo sa zistí analýzou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) alebo vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC)], môže sa pridat katalyzátor, ako živice Dowex 2x10, tetraalkylamóniová sol, tetraalkylarylamóniová sol, korunový éter atd. Robí sa pri teplote v rozmedzí od 0 do 50 °C.

Trifenylfosfóniové soli 4 je možné pripraviť pôsobením brómlaktámov a trifenylfosfinu v rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, toluén, benzén, etylacetát, dichlórmetán, dichlóretán a chloroform atd., pri teplote v rozmedzí od 0 do 150 °C.

Schéma 4

(6) (5) n = 1 alebo 2;

R²⁰ = nižší alkyl-Q^, aralkyl-Q, aryl-Q; Q = -CO alebo SO₂; m = 0 alebo 1;

TBDMS = terc.butyldimetylsilyl;

Ms = mesyl.

Spôsoby znázornené v schéme 4 sa uskutočňujú takto:

-> 2

Známy 3-terc.butyldimetylsilyloxypyrolidín-2-ón (J. Org. Chem., 55, 3684 (1990)) (1) sa acyluje, sulfónuje alebo alkyluje zodpovedajúcim halogenidom kyseliny, sulfonylhalogenidom alebo alkylhalogenidom pri použití anorganických báz, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný atd. alebo báz, ako je hydrid sodný alebo draselný, organolítna zlúčenina, ako je butyllítium, fenyllítium, lítiumdiizopropylamid, alebo terciárny amín, ako je trietylamín alebo diizopropyletylamín. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako vo vode alebo v rozpúšťadle miešatelnom s vodou, ako je acetón, tetrahydrofurán alebo alkohol, ako metanol alebo etanol, pokiaľ sa používa anorganických báz. V prípade použitia hydridov, organolítných báz alebo terciárnych amínov sa venuje prednosť použití inertných rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, tetrahydrofurán atd. Vhodná reakčná teplota leží v rozmedzí od asi - 78 do asi 150 °C.

-> 3

Chrániaca skupina v zlúčenine 2 sa môže odštiepiť štandardnými postupmi známymi z literatúry, ako napríklad pôsobením eterátu fluoridu boritého v halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je chloroform alebo metylénchlorid; pôsobením tetrabutylamoniumfluoridu v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán; pôsobením fluoridu draselného v 18-crown-éteru v organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo tetrahydrofurán; alebo pôsobením živice Dowex W-X8 v metanole, pričom všetky hore uvedené reakcie sa uskutočňujú pri teplote blízkej teplote miestnosti.

Hydroxyskupinu v zlúčenine 3 je možné premeniť na mesylátovú skupinu pôsobením mesylchloridu v rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, tetrahydrofurán a dioxán a bázy, ako je hydrid sodný, trietylamín alebo diizopropyletylamín. Reakčná teplota môže ležať približne v rozmedzí od - 80 do 150 °C.

Mesylát 4 sa môže premeniť na bromid pôsobením tetrabutylamóniumbromidu alebo tetraalkyl- alebo tetraalkyl arylamoniumbromidu v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, dioxán, metylénchlorid, chloroform, benzén atd. Reakčná teplota môže ležať približne v rozmedzí od - 10 do 150 °C.

-> 5

Alternatívne sa môže alkohol 3 priamo premeniť na bromid pôsobením dibrómtrifenylfosforánu v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, dioxán, metylénchlorid, chloroform, benzén atd. Reakčná teplota môže ležať približne v rozmedzí od - 10 do 150 °C.

Trifenylfosfóniová sol 6 sa môže pripraviť reakciou brómlaktámu 5 v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, toluén, benzén, etylacetát, dichlórmetán, dichlóretán, chloroform atd. s trifenylfosfinom pri teplote približne v rozmedzí od 0 do 120 °C.

Schéma 5

R² má hore uvedený význam

Spôsoby podlá schémy 5 sa uskutočňujú takto:

Amidy 2 je možné pripraviť spôsobmi známymi z literatúry zo známeho chloridu dibrómkyseliny 1 (J. Org. Chem. 20, 780 (1955).

-> 3

Metylénazetidínony 3 sa získajú spôsobmi, ktoré sú podobné známým spôsobom (J. Chem. Soc. Chem. Commun, 903 (1978)) pôsobením bázy, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo uhličitan sodný alebo uhličitan draselný atd. na zlúčeninu 2 v podmienkach, ktoré sú obvyklé pre katalýzu s katalyzátormi fázového prenosu, ako sú tetraalkyl- alebo tetraalkylarylamóniové soli alebo živice Dowex 2x10. Môžu sa používať rozpúšťadlá, ako je tetrachlórmetán, dichlórmetán, dichlóretán atd. a robí sa pri reakčnej teplote v rozmedzí od - 10 do 50 °C.

-> 4

Ketón 4 sa môže získať ozónolýzou v rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán, etylacetát, metanol alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, prípadne v prítomnosti pyridínu, uhličitanu vápenatého atd. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách v rozmedzí od - 78 do 0 °C.

Alternatívne sa môže ketón 4 pripraviť pri použití oxidačných činidiel, ako je kyselina jodistá, (metá)jodistan draselný alebo sodný, manganistan sodný alebo draselný s oxidom osmičelým alebo oxidom ruteničelým v rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dioxán, alkoholy, acetón, za prídavku vody. Reakčná teplota môže ležať v rozmedzí od 15 do 50 °C

Výroba východiskových látok a medziproduktov pre získanie konečných produktov podľa vynálezu je ilustrovaná v nasledujúcej časti opisu zahŕňajúcej Prípravy 1 až 18.

Po tejto čiasti opisu nasledujú Príklady 1 až 29, ktoré ilustrujú výrobu konečných produktov’ podľa tohto vynálezu.

V nasledujúcich príkladoch sa používa dvoje rôzne názvoslovie pre označovanie konečných produktov, z ktorých obidve sú oficiálne a zodpovedajú názvosloví definovanému organizáciami

- Chemical Abstracts Service. P. O. Box 3012, Columbus, Ohio 43210, USA

- Beilstein-Institut Fúr Literatúr der Organischen Chemie, Varrentrappstasse 40 - 42, Carl-Bosch-Haus,

D-6000 Frankfurt (Main) 90, SRN.

Pre jednoduchú ilustráciu je podlá tohto dvojnoho názvoslovia produkt z príkladu 21 nazvaný:

Chemical Abstracts: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]3-[(l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

Beilstein: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacetylamino 3 — 3 —[(E)-1cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl] -8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

Príprava 1 rac-2,4-dibróm-N-(2,2,2-trifluóretyl)butanamid

181 g (1,3-mol) hydrochloridu 2,2,2-trifluóretylamínu sa rozpustí v 165 ml vody a k roztoku sa pridá 840 ml dichlórmetánu. Zmes sa ochladí na 0 °C a intenzívne sa mieša. V priebehu 14 minút sa k nej pridá roztok 312 g (1,18 mol) chloridu 2,4-dibrómbutánovej kyseliny (J. Med. Chem. 1987, 30, 1995) v 165 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá roztok 109 g (2,71 mol) hydroxidu sodného v 165 ml vody takou rýchlostou, aby sa teplota udržiavala v rozmedzí

Ί až 10 °C. Potom sa 4 hodiny pokračuje v miešaní pri rovnakej teplote. Nakoniec sa oddelia fázy a vodná fáza sa extrahuje 2x 200 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa jednou premyjú 300 ml 0,5M kyseliny chlorovodíkovej, lx 300 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a lx 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa získa bezfarbá pevná látka.

Výťažok: 268 g (69,5%)

IR (KBr): 1670, 1556 cm“¹

MS (EI): 328 (M⁺)

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce dalšie zlúčeniny:

N-alyl-2,4-dibrómbutyramid IR (Film(: 1660 MS (EI): 204 (M-Br) (R,S)-2,4-dibróm-N-prop-2-inylbutyramid

NMR (DMSO-dg): δ = 2,39	(2H,q); 3,18	(lH,t);
3,57	(2H,m); 3,91	(2H,m);
4,52	(lH,t); 8,91	(lH,br.t).

(R,S)-2,4-dibróm-N-kyanometylbutyramid IR (KBr): 2245, 1665, 1537 MS (EI): 285 (M⁺H)⁺ (R,S)-2,4-dibróm-N-pyridín-4-ylbutyramid (R,S)-2,5-dibrómpentanoylchlorid [Chem. Pharm. Bull 30, 1225 (1982)]

2,2,2-trifluóretylamid (R,S)-2,5-dibrómpentánovej kyseliny

IR (KBr): 1663

MS (EI): 341 (M⁺) cyklopropylamid (R,S)-2,5-dibrómpentánovej kyseliny IR (KBr): 1652 MS (EI): 218 (M-Br)⁺ (R,S)-2,4-dibróm-N-pyrazín-2-ylbutyramid IR (KBr): 1698 cm^-1 MS (EI): 321 (M) (R,S)-2,4-dibróm-N-cyklopropylmetylbutyramid IR (KBr): 1651 MS (EI): 298 (M+H)⁺ (R,S)-2,4-dibróm-N-(2-kyanoetyl)butyramid IR (KBr): 2240, 1661, 1546 MS (EI): 299 (M+H)⁺

Príprava 2 (a) rac-3-bróm-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2-pyrolidón

268 g (0,82 mol) rac-2,4-dibróm-N-(2,2,2trifluóretyl)butánamidu sa rozpustí v 2 1 dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 950 ml 50% hydroxidu sodného a 26,8 g živice Dowex 2x10. Zmes sa 1,5 hodiny'intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes naleje do 2 1 zmesi ľad-voda a oddelia sa fázy. Vodná fáza sa 2x extrahuje jedným litrom dichlórmetánu a spojené organické fázy sa premyjú raz jedným litrom vody, raz jedným litrom 10% roztoku roztoku sodného a vysuší síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla pri 50 °C sa získa bezfarbý olej, ktorý sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

Výťažok: 190,7 g (95%)

IR (Film): 1717, 1267 cm^-1

MS (EI): 245 (M⁺)

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

rac-3-bróm-l-cyklopropyl-2-pyrolidínon Mikroanalýza: vypočítané: C 41,20, H 4,94, N 9,86, Br 39,16 nalezené: C 40,85, H 5,05, N 7,01, Br 39,77 (R,S)-l-alyl-3-brómpyrolidín-2-ón IR (Film): 1649 MS (EI): 203 (M⁺) (R,S)-3-bróm-l-(5-metylizoxazol-3-yl)pyrolidín2-ón

IR (KBr): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm^-1

MS (EI): 244 (M-l), 165 (M-Br) (R,S)-3-bróm-l-pyridín-2-ylpyrolidín-2-ón IR (KBr): 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 cm¹ MS (EI): 240 (M-l) (R,S)-3-bróm-l-pyridín-3-ylpyrolidín-2-ón IR (KBr): 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 cm¹ MS (EI): 240 (M-l) (R,S)-1-(3-bróm-2-oxopyrolidín-l-yl)oxazolidín2-ón

IR (KBr): 1760, 1713, 1218 cm“¹

MS (EI): 249 (M); 169 (M-Br) (R,S)— 3—bróm-1-(5-trifluórmetyl-1,3,4-tiadiazol2-yl)-pyrolidín-2-ón

IR (KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 cm¹ MS (EI): 315 (M-H); 236 (M-Br) (R,S)-3-bróm-l-tiazol-2-ylpyrolidín-2-ón IR (KBr): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 cm¹ MS (EI): 346 (M-H) (R,S)-3-bróm-1-prop-2-inylpyro1idín-2-ón NMR[DMSO-Dg] δ = 2,20 (lH,m); 2,56 (lH,m);

3,32 (lH,t); 3,46 (2H,m);

4,08 (2H,m); 4,70 (lH,m).

Zmes (R,S)- a (SR)-3-bróm-l-[(R,S)-l,l-dioxotetrahydrotiofén-3-yl]pyrolidín-2-ónu IR (KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 cm'¹ MS (EI): 202 (M-Br) (R,S)-3-bróm-l-(6-metoxypyridín-3-yl)pyrolidín

2-ón

IR (KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm¹ MS (EI): 270 (M-H) (R,S)-3-bróm-l-pyridín-4-ylpyrolidín-2-ón (R,S)-3-bróm-l-(2,2,2-trifluóretyl)piperidín2-ón

IR (Film): 1760

MS (EI): 259 (M⁺) (R,S)-3-bróm-l-cyklopropylpiperidín-2-ón IR (Film): 1658 MS (EI): 217 (M⁺) (R,S)-3-bróm-l-pyrazin-2-ylpyrolidín-2-ón

IR (KBr): 1707 cm¹

MS (EI): 241 (M) (R,S)-3-bróm-l-cyklopropylmetylpyrolidín-2-ón IR (Film): 1700 MS (EI): 189 (M-C₂H₄) (b) (R,S)-bróm-2-oxopyrolidín-l-ylacetonitril (R,S)-2,4-dibróm-N-kyanometylbutyramid (11,26 g,

39,7 mmol) sa po malých dávkach pridá k suspenzii nátriumhydridu (1,14 g, 47,5 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) pri 0 °C a pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti a naleje sa do nasýteného roztoku chloridu amonného (250 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (150 ml), vysušia síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu (2:1), ako elučného činidla.

Výťažok: 6,52 g (81%)

IR (KBr): 2245, 1709 cm“¹

MS (EI): 202 (M⁺)

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripraví nasledujúca ďalšia zlúčenina:

(R,S)-3-(3-bróm-2-oxopyrolidin-l-yl)propionitril IR (Film): 2249, 170 MS (EI): 216 (M⁺)

Príprava 3 rac-[2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín-3-yl]trifenylfosf óniumbromid

189 g (0,77 mol) rac-3-bróm-l-(2,2,2-trifluóretyl)

2- pyrolidónu sa rozpustí v 1 litru toluénu a k roztoku sa pridá 222 g (0,85 mol) trifenylfosfinu. Zmes sa cez noc refluxuje v argónovej atmosfére, pričom sa produkt začne zrážať. Potom sa zmes ochladí na 5 °C a slabo hnedé kryštály sa odfiltrujú. Kryštály sa 2x rozmiešajú v 1 litru tetrahydrofuránu, odfiltrujú a vysušia za vákua pri 50 °C. Výťažok: 308 g (79%) bezfarbých kryštálov ¹H-NMR (CDC1₃): S [ppm] 2,17 (m,lH); 3,2 - 3,5 (m,3H); 3,93 (dd,lH); 4,24m,lH); 6,91 (m,lH); 7,60 - 8,03 (aróm., m,

15H) .

IR (KBr): 1690 cm¹

MS (ISP): 428,3 (M⁺)

Mikroanalýza pro ^c24^H22^BrF3^NOP vypočítané: C 56,71, H 4,36, N 2,76 nalezené: C 56,64, H 4,37, N 2,60 %

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripraví nasledujúca ďalšia zlúčenina:

(R,S)-(l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid Mikroanalýza vypočítané: C 64,39, H 5,40, N 3,00, P 6,64, Br 17,13 nalezené: C 64,12, H 5,48, N 2,69, P 6,59, Br 17,36 (R,S)-[1—(5-metylizoxazol-3-yl)-2-oxopyrolidín3- yl]trifenylfosfóniumbromid

MS (ISP): 427,5 (M⁺)

IR (KBr): 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm^-1 (R,S)-(2-oxo-l-pyridín-2-ylpyrolidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 423,4 (M⁺)

IR (KBr): 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm^-1 (R,S)-(2-oxo-l-pyridín-3-ylpyrolidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 423,4 (M⁺)

IR (KBr): 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm¹ (R,S)-[2-oxo-l-(2-oxooxazolidín-3-yl)pyrolidín3-yl]trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 431,4 (M-Br)

IR (KBr): 1774, 1711, 1439, 1111 cm'¹ (R,S)-[2-oxo-l-(5-trifluórmety1-1,3,4-tiadiazol2-yl)pyrolidín-3-yl]trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 498,4 (M-Br)

IR (KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cm¹ (R,S)-(2-oxo-l-tiazol-2-ylpyrolidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 429,5 (M-Br)

IR (KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm'¹ (R,S)-1-(alyl-2-oxopyrolidín-3-yl)trifeny1fosfóniumbromid MS (ISP): 466,3 (M+H)⁺

IR (KBr): 1685 cm'¹ (R,S)-(2-oxo-l-prop-2-inylpyrolidín-3-yl)trifenyl fosfóniumbromid MS (ISP): 384,3 (M)⁺

IR (KBr): 1690 cm^-1 (R,S)-(l-kyanometyl-2-oxopyrolidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 385,4 (M⁺)

IR (KBr): 2240, 1695 cm¹

Zmes [(R,S)- a [(S,R)-l-[(R,S)-l,l-dioxotetrahydro tiofén-3-yl]-2-oxopyrolidín-3-yl]trifenylfosfóniumbromidu MS (ISP): 464,4 (M-Br)

IR (KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 cm^-1 (Ŕ,S)-[1-(6-metoxypyridín-3-yl)-2-oxopyrolidín3-yl]trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 453,4 (M-Br)

IR (KBr): 1688, 1602, 1493, 1437 cm¹ (R,S)-(2-oxo-l-pyridín-4-ylpyrolidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid (R,S)-(2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)piperidín-3-yl] trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 442,4 (M⁺)

IR (KBr): 1747 (R,S)-(l-cyklopropyl-2-oxo-l-piperidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 400,2 (M⁺)

IR (KBr): 1638 (R,S)-2-oxo-l-pyrazín-2-ylpyrolidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 424,5 cm¹ IR (KBr): 1697 cm¹

Zmes (R)- a (S)-(l-cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromidu

MS (ISP): 400,4 (M⁺)

IR (KBr): 1679 (R,S)-[1-(2-kyanoetyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]trifenylfosfóniumbromid MS (ISP); 399,4 (M⁺)

IR (KBr): 2244, 1688, 1639 cm¹ (R,S)-(2-oxo-l-fenylpiperidín-3-yl)trifenylfosfóniumbromid MS (ISP): 436,4 (M⁺)

IR (KBr): 1645, 1437 cm¹

Príprava 4 (R,S)-3-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-(4-metylfenylsulfonyl)pyrolidín-2-ón g (0,070 mol) (R,S)-3-terc.butyldimetylsilyloxy)pyrolidín-2-ónu (J. Org. Chem. 55, 3684 [1990]) sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu, a ochladí na - 78 °C. Potom sa po častiach pridá nátriumhydrid (3 g, 0,077 mol) a suspenzia sa 30 minút mieša. Ďalej sa v priebehu 30 minút prikvapká roztok toluén-4-sulfochloridu (14,7 g, 0,077 mol) v tetrahydrofuráne a zmes sa nechá reagovať 1 hodinu pri - 78 °C a cez noc pri 0 °C. Potom sa opatrne pridá niekolko ml vody a roztok sa odparí. Výsledný žltý olej sa dá do 300 ml etylacetátu a extrakt sa 2x premyje 150 ml vody, jednou 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Organická fáza sa skoncentruje a zvyšok sa rozmieša v zmesi 100 ml n-hexánu a 40 ml dietyléteru.

Roztok sa ochladí na 0 °C a pevná látka sa odfiltruje a vysuší.

Výťažok: 17,6 g (68 %) bezfarbých kryštálov

- 75 MS (ISP): 354 (M-CH₃) IR (KBr): 1742 cm^-1

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripraví nasledujúca ďalšia zlúčenina;

terc.butylester (R,S)-[3-terc.butyldimetylsilanyloxy)-2-oxopyrolidín-l-yl]octovej kyseliny NMR (DMSO-dg)S [ppm] 0-0 (6H,s), 0,78 (9H,s), 1,32 (9H,s), 1,67 (lH,m), 2,25 (lH,m), 3,20 (2H,m), 3,79 (2H,dd), 4,22 (lH,t) .

Príprava 5 (R,S)-3-hydroxy-l-(4-metylfenylsulfonyl)pyrolidín-2-ón

15,86 g (0,043 mol) (R,S)-3-(terc.butyldimetylsilányloxy)-l)-4-metylfenylsulfonylpyrolidín-2-ónu sa rozpustí v 250 ml chloroformu a na roztok sa cez noc pôsobí 16 ml eterátu fluoridu boritého. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa nastaví na pH 7 nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a 2x extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa 3x premyjú 300 ml vody, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Výsledná pevná látka sa 2 hodiny mieša v dietylétere, zmes sa ochladí a produkt sa odfiltruje.

Výťažok: 7,27 g (66,4 %)

IR (KBr); 1731 cm¹

MS (EI): 256 (M+H)⁺

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripraví nasledujúca dalšia zlúčenina:

terc.butylester (R,S)-(3-hydroxy-2-oxopyrolidín1-yl)octovej kyseliny

IR (KBr): 1740, 1688 cm MS (EI): 142 (M-OC₄H₉)

159 (M-C₄H₈)

Príprava 6 (R,S)-1-(4-metylfenylsulfonyl)-2-oxopyrolidín3-ylester metánsulfónovej kyseliny

7,2 g (28,2 mmol) (R,S)-3-hydroxy-l-(4-metylfenylsulf onyl)pyrolidín-2-ónu a 4,7 ml (33,8 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladí na 0 °C. Pomaly sa pridá 2,6 ml (33,8 mmol) metánsulfochloridu a zmes sa 30 minút mieša pri 0 až 5 °C a 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes raz premyje vždy 100 ml vody, zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, 5% hydrogenuhličitanu sodného a vody. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa rozmieša v dietylétere a pevná látka sa odfiltruje a vysuší.

Výťažok: 8,14 g (87 %)

IR (KBr): 1751 cm¹

MS (EI): 269 (M-SO₂)

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

terc.butylester (R,S)-(3-metylsulfonyloxy-2-oxopyrolidín-l-yl)octovej kyseliny IR (KBr): 1739, 1702 cm^-1 MS (EI): 220 (M-tBuO) (R,S)-1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín-3ylester metánsulfónovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 2,38 (m,lH), 2,64 (m,lH), 3,28 (s,3H),

3,69 (m,lH), 3,84 (s a m,4H), 5,50 (dd,lH), 7,0 (d,2H), 7,62 (d,2H).

Príprava 7 (R,S)-3-bróm-l-(4-metylfenylsulfonyl)pyrolidín-2-ón

8,1 g (24,3 mmol) (R,S)-l-(4-metylfenylsulfonyl)2-oxopyrolidín-3-ylesteru metánsulfdnovej kyseliny a 8,4 g (29,2 mmol) tetrabutylamóniumbromidu sa nechá reagovať 3 hodiny v 60 ml dimetylformamidu pri 80 °C.

Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 300 ml etylacetátu. Zvyšok sa 3x premyje vždy 150 ml vody, lx 150 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a lx nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu (4:1), ako elučného činidla.

Výťažok: 5,57 (72 %)

IR (KBr): 1738 cm^-1

MS (EI): 253 (M-SO₂)

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

(R,S)-3-bróm-l-(4-metoxybenzoyl)pyrolidín-2-ón NMR (DMSO-d₆)6 [ppm] 2,29 (m,lH), 2,74 (m,lH), 3,83 (s,3H), 3,87 (m,2H), 4,90 (dd,lH), 7,0 (d,2H), 7,62 (d,2H).

terc.butylester (R,S)-(3-bróm-2-oxopyrolidín-lyl)octovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,42 (9H,s), 2,20 (lH,m), 2,61 (lH,m), 3,38 (2H,m), 3,95 (2H,dd), 4,69 (lH,m).

Príprava 8 (R, S)-[1-(4-metylfenylsulfonyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]trifenylfosfóniumbromid

5,5 g (17,28 mmol) (R,S)-3-bróm-l-(4-metylfenylsulf onyl)pyrolidín-2-ónu sa rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa pridá 5,4 g (20,74 mmol) trifenylfosf í nu. Zmes sa 72 hodín varí pod spätným chladičom a potom sa pevná látka odfiltruje a vysuší.

Výťažok: 6,4 g (64 %)

IR (KBr): 1724 cm“¹

MS (ISN): 500,3 (M+H)⁺

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

[1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]trif enylfosfóniumbromid IR (KBr): 1725, 1684 cm“¹ MS: (ISP) 480 (M⁺) (R,S)-(1-terc.butoxykarbonylmetyl-2-oxopyrolidín3-yl)trifenylfosfóniumbromid

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,39 (s,9H), 2,38 (m,lH), 2,62 (m,lH), 3,31 (m,lH), 3,55 (m,lH), 3,89 (s,2H), 5,72 (m,lH), 7,7 až 7,9 (m,15H).

Príprava 9

3-bróm-2-brómmetyl-N-fenylpropionamid

2,45 g (10 mmol) 3-bróm-2-brómmetylpropiónovej kyseliny [J. Org. Chem. 20, 780 (1955)] sa varí pod spätným chladičom v 2 ml tionylchloridu 3,5 hodiny. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa 2x odparí s 3 ml toluénu. Potom sa zvyšok rozpustí v 5 ml benzénu a k roztoku sa prikvapká roztok 2 ml (22 mmol) anilínu v 25 ml benzénu pri 10 až 20 °C. Po 4 hodinách sa pridá k suspenzii 50 ml etylacetátu a zmes sa extrahuje vždy 25 ml 0,2N kyseliny chlorovodíkovej, vody, 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa prekryštaližuje z chloroformu.

Výťažok; 1,93 g (60 %)

Teplota topenia: 143 až 144 °C

Mikroanalýza pre ^c10^Hll^Br2^NO vypočítané: C 37,42, H 3,45, N 4,46, Br 49,78, nalezené: C 37,57, H 3,56, N 4,19, Br 49,96 %

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripraví nasledujúca ďalšia zlúčenina:

3-bróm-2-brómetyl-N-(2,2-trifluóretyl)propiónamid

IR (KBr): 1666, 1571 cm^-1

MS (EI): 325 (M)

Príprava Ϊ0

Metylén-l-fenylazetidín-2-ón

16,05 g (50 mmol) 3-bróm-2-brómmetyl-N-fenylpropiónamidu sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a roztok sa pridá k roztoku 30 g hydroxidu sodného v 30 ml vody. Pridá sa 1,6 g benzyltrietylamóniumchloridu a zmes sa intenzívne mieša 7 hodín. Suspenzia sa naleje do 200 ml etylacetátu a organické fázy sa oddelia, premyjú 2x 150 ml vody a vysuší síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa 8,3 g oleje, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagélu. (Ako elučné činidlo sa použije dichlórmetán.)

Výťažok: 8,0 g (100 %)

Teplota topenia: 57 až 58 °C

Mikroanalýza pre C₁₀H_gNO vypočítané: C 75,45, H 5,70, N 8,80 nalezené: C 75,06, H 5,76, N 8,71

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripraví nasledujúca ďalšia zlúčenina:

3-metylén-l-(2,2,2-trifluóretyl)azetidín-2-ón IR (KBr): 1740 cm¹ MS (EI): 165 (M)

Príprava 11

1-fenylazetidín-2,3-dión

800 mg (5 mmol) metylén-l-fenylazetidín-2-ónu sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a roztok sa ochladí na - 70 °C. 15 minút sa roztokom nechá prúdiť ozón a potom 1 hodinu kyslík. Pridá sa 0,5 dimetylsulfidu a’roztok sa 1,5 hodiny mieša pri - 70 °C. Teplota sa zvýši na 0 °C a pridá sa 25 ml vody. Po 5 minútach sa oddelí organická fáza a extrahuje vždy 50 ml roztoku tiosíranu sodného a 50 ml roztoku síranu železnatého, potom sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu (pri použití benzénu ako elučného činidla).

Výťažok: 114 mg (14,5 %)

Teplota topenia: 115 až 117 °C

IR (KBr): 1822, 1757 cm^-1

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripraví nasledujúca ďalšia zlúčenina:

1-(2,2,2-trifluóretyl)azetidín-2,3-dión IR (KBr): 1838, 1774 cm^-1 Mikroanalýza pre C₅H₄F₃NO₂ vypočítané: C 35,94, H 2,41, N 8,38 nalezené: C 36,18, H 2,66, N 8,17

Príprava 12

Difenylmetylester [6R-[ 3(E),6α,7β]]—7—[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2karboxylovej kyseliny

Difenylmetyl-[6R-(6α,7 β)]-7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylát (1,0 g, 2,0mM), rac(1-metoxy2-oxo-3-pyrolidinyl)trifenylfosfóniumbromid (1,08 g,

2,43 mM), 80 ml 1,2-dichlóretanu a 1,20 ml (8,67mM) trietylaminu sa zmieša a zmes sa umiestni do olejového kúpele predhriatého na 60 °C, v ktorom sa zohrieva 1 hodinu.

Tekavá látka sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje vodou (2x 10 ml) a potom sa dichlórmetánový roztok vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na stĺpci silikagélu (pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 7:3, ako elučného činidla). Získa sa 0,50 g (40 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

NMR (DMSO-d₆)S [ppm] 1,45 (s,9H), 2,72 (m,lH), 3,35 (m,2H), 3,82 (s,3H), 5,21 (d,lH), 5,26 (s,lH), 5,28 (m,lH), 5,40 (m,lH), 6,54 (s,lH), 6,84 (s,lH), 6,90 (t,lH), 7,23 až 7,30 (m,10H).

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

difenylmetylester [6R-[3(E),6a,7 β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,45 (s,9H), 2,82 (m,2H), 3,24 (m,2H),

5.20 (d,2H), 5,30 (s,lH), 5,40 (m,lH), 5,82 (s,lH), 6,58 (s,lH), 6,87 (s,2H), 7,28 (m,10H).

difenylmetylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(ΐ,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én2- karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-d₆)S [ppm] 1,47 (7,9H), 2,75 (m,2H), 2,95 (s,3H),

3.20 (m,2H), 5,22 (d,lH), 5,30 (s,lH), 5,30 až 5,40 (m,2H), 6,55 (s,lH), 6,86 (s,2H), 7,30 (m,120H) difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-(fenylmetoxy)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)5 [ppm] 1,48 (7,9H), 2,62 (m,2H), 2,99 (m,2H), 5,04 (s,2H), 5,24 (d,2H), 5,40 (m,lH), 6,53 (s,lH), 6,85 (s,lH), 6,90 (t,lH), 7,33 (m,15H) difenylmetylester [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-fenyl3- pyrolidinylidén)mety1]-5-tia-l-azabicyklo83 [4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,45 (s,9H), 2,82 (m,2H), 3,62 (m,2H),

5.27 (d,lH), 5,33 (s,lH), 5,30 až 5,40 (m,2H), 6,60 (s,lH),

6.87 (s,lH), 7,0 (t,lH), 7,25 (m,13H), 7,72 (d,2H) difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-[4-[(l,1-dimetyΙέ toxy ) karbonyl ]fenyl]-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,48 (s,9H), 1,60 (s,9H), 2,82 (m,2H), 3,60 (m,2H), 5,27 (d,lH), 5,30 (s,lH), 5,41 (m,2H), 6,60 (S,1H), 6,87 (S,1H), 7,0 (t,lH), 7,26 (m,10H), 7,78 (d,2H), 8,02 (d,2H) difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[1-(2,4difluórfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-7-[[(1,1-dimety letoxy ) karbonyl] amino ]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-[(4-nitrofenyl)2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)8 [ppm] 1,46 (s,9H), 2,89 (m,2H), 3,65 (m,2H),

5.28 (d,lH), 5,32 (s,lH), 5,35 až 5,42 (m,2H), 6,68 (s,lH),

6.88 (s,lH), 7,05 (t,lH), 7,23 (m,10H), 7,92 (d,2H), 8,28 (d,2H) difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-(4-metoxyfenyl)2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-[(4-nitrofenyl)metoxy]-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny NMR (DMSO-dg)fi [ppm] 1,47 (s,9H), 2,70 (m,2H), 3,22 (m,2H), 5,23 (s,2H), 5,22 (d,lH), 5,27 (s,lH), 5,30 až 5,42 (m,2H),

6.58 (S,1H), 6,87 (s,lH), 6,93 (t,lH), 7,30 (m,10H), 7,63 (d,2H), 8,24 (d,2H) difenylmetylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-fenyl-2-oxo-piperidínylidén]mety]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,45 (s,9H), 1,63, 1,82 (m,2H), 2,38,

2.58 (m,2H), 3,52, 3,68 (m,2H), 5,18 (s,lH), 5,30 (d,lH), 5,32 až 5,44 (m,2H), 6,35 (s,lH), 6,85 (s,lH), 7,35 (m,16H) difenylmetylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-[1-[(1,l-dimetyletoxy )karbonyl]-1-metyletyl]-2-oxopyrolidinylidén]mety]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-d₆)5 [ppm] 1,43 (s,9H), 1,45 (s,9H), 1,47 (s,3H), 1,57 (s,3H), 2,80 (m,2H), 3,35 (m,2H), 5,19 (d,lH), 5,29 (d,2H), 5,40 (m,lH), 6,56 (s,lH), 6,85 (s,2H), 7,30 (m,10H) (E)(6R,7R)-2-benzylhydryloxykarbonyl-4-[3-(7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-5-tia-l-aza'bicyklo[ 4.2.0 ]okt-2en-3-ylmetylén)-2-oxopyrolidín-l-yl]-l-metylpyridíniumjodid (z desmetylderivátu a metyljodidu v dimetylformamide pri teplote miestnosti)

IR (KBr): 1784, 1716, 1518 cm^-1

MS (ISP): 653,5 (M⁺)

N — CH₂CO₂t-Bu

O^OCHPhg⁰

Hore uvedené medziprodukty je tiež možné získať spôsobmi, ktoré sú opísané ďalej, v príklade 2.

Príprava 13

Difenylmetylester [6R-[ 3(E),6α,7β) ]-7-[[(dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-(1,1-dimetyletyl)-2-oxo-3pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt3-én-2-karboxylovej kyseliny

Zmieša sa rac-(1—[1,1-dimetyletyl]-2-oxo-3pyrolidinyl)trifenylfosfóniumbromid (1,73 g, 3,58mM) s bezvodým tetrahydrofuránom (7 ml) a zmes sa ochladí v ladovom kúpeli. Potom sa k nej prikvapká 1,6M n-butyllítium v n-hexáne [2,09 ml, 3,34mM] a vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša pri tejto teplote. K zmesi sa prikvapká difenylmetyl-[6R-(6α,7β)]

- 7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylát (1,16 g,

2,39mM) v 5,5 ml tetrahydrofuránu pri chladení v ladovom kúpeli a potom sa zmes 1,5 hodiny mieša v tomto kúpeli.

Reakčná zmes sa naleje do roztoku chloridu sodného (60 ml) a etylacetátu (200 ml) a fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje čerstvým roztokom chloridu sodného (60 ml) a vysuší síranom sodným. Zvyšok, ktorý sa získa po oddelení sušidla a rozpúšťadla, sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi hexánu a‘ etylacetátu v pomeru 2:1, ako elučného rozpúšťadla. Frakcie produktu sa spoja, zbavia rozpúšťadla odparením a zvyšok sa trituruje so zmesou n-hexánu a etylacetátu v pomeru 3:1. Získa sa 0,99 g (70,8 %) titulnej zlúčeniny.

NMR (DMSO-dg)δ [ppm] 1,42 (s,9H), 1,44 (s,9H), 2,70 (m,2H), 3,30 (m,2H), 5,18 (d,lH), 5,30 (d,lH), 5,35 (m,lH), 6,50 (S,1H), 6,80 (m,2H), 7,20 až 7,40 (m,HH)

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β)]-3-[(1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]— 7 —[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt3-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 0,78 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 2,70 (m, 3H),

3,10 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,83 (m. 2H), and 7,25-7,35 (m, 11H).

difenylmetylester [6R-[3(Ε),6α,7β)]-7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2,2,2trifluóretyl)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-lazabicyklo [ 4 .2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 2H),

5,18 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,95 (m, 1H) and 7,30 (m, 11H).

CF₃ difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β)]—7—[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-(2-fluóretyl)-2-oxo3-pyrolidinylidén]metyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-éh-2-karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,45 (s,9H), 2,75 (m,2H), 3,40 (t,2H),

3,61, 3,75 (m,2H), 4,48, 4,70 (t,2H), 5,20 (d,lH), 5,31 (d,lH), 5,40 (m,lH), 6,56 (s,lH), 6,88 (m,2H) a 7,21 až 7,33 (m,HH) .

difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β)]—7—[[(1,1-dimetyletoxy ) karbony 1] amino] -3- [ [1—[1—[(1,1-dimetyletoxy)karbony1]-1-metylety1]-2-oxo-3-pyro1id iny1idén]metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)δ [ppm] 1,43 (s,9H), 1,45 (s,9H), 1,47 (s,3H), 1,57 (s,3H), 2,80 (m,2H), 3,35 (m,2H), 5,19 (d,lH), 5,29 (d,2H), 5,40 (m,lH), 6,56 (s,lH), 6,85 (s,2H), 7,30 (m,10H) zmes 1:1 benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S, 6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(4-metoxyfenyl)-2oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt3-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1780, 1741, 1685, 1521 cm¹ MS (ISP): 668,5 (M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3- [l-6-metoxypyridín-3-yl)-2-oxopyrolidín3-ylidénmetyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1783,1742,1718,1688,1496 cm-1

MS(ISP): 669,4 (M+H®).

Hore uvedené medziprodukty pre príklad 2 je možné tiež získat spôsobom opísaným v príklade 1.

Príprava 14

Difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl )-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

1,0 g (2 mmol) difenylmetylesteru [6R-[3(6α,7β)]91

7-[[(1,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny sa suspenduje spolu s 1,23 g (2,4 mmol) rac-[2-oxo-l-(2,2,2trifluóretyl)-3-pyrolidinyl]trifenylfosfóniumbromidu v 8 ml 1,2-epoxybutánu (1,2-butylénoxidu) a zmes sa refluxuje 4 hodiny. Vzniknutý tmavohnedý roztok sa odparí a zvyšok sa naleje do 10 ml vody. Zmes sa extrahuje 15 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje 15 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a tmavohnedý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu (25 g, výrobok firmy Merck, 40 až 63 mm, 230 až 400 mesh, n-hexán:etylacetát = 95:5, 9:1, 2:1, 1:1).

Výťažok: 1,2 g svetlo žltej peny (93 %)

Podlá HPLC^a) je produkt tvorený zmesou delta³ a delta² izoméru: 87 % okt-3-énového a 9 % okt-2-énového derivátu.

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,40 (s,9H), 2,80 (br.m,2H), 3,40 (t,2H), 4,20 (m,2H), 5,11 (d,lH), 5,29 (dd,lH), 5,57 (s,lH), 6,83 (S,1H), 7,33 (m,HH), 8,07 (d,lH).

^a) Podmienky HPLC:

Lichrospher RP-18, 250 mm, 5 mm,

1240 ml acetonitrilu, 4 g tetradecylamóniumbromidu, 570 ml vody, 190 ml tlmivého roztoku s pH 7, hodnota pH je upravená kyselinou ortofosforečnou na 6,7.

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-7-[ [ (1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt3-én-2-karboxylovej kyseliny

Mikroanalýza vypočítané: C 65,08, H 6,09, N 6,49, S 4,96 nalezené: C 65,03, H 6,12, N 6,43, S 5,04 % zmes benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,6R,7R) 7-terc.butoxykarbonylamino-3-(1-terc.butoxykarbonylmetyl-2oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 676,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1783, 1742, 1688 cm“¹ zmes benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(4-metoxybenzoyl)-2oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 696,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1721, 1666 cm“¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3- [1—(5-metylizoxazol-3-yl)-2-oxopyrolidín-3ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2karboxylovej kyseliny

MS (EI): 486 (M-BOC-NH-HC=C=O)

IR (KBr): 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456 cm'¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyridín-2-ylpyrolidín3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2karboxylovej kyseliny

MS (EI): 482 (M-BOC-NH-C=C=O)

IR (KBr): 1785, 1738, 1693, 1587, 1460, 1387 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyridín-3-ylpyrolidín3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-293 karboxylovej kyseliny

MS (EI): 538 (M-CO₂-CH₂=C(CH₃)₂)

IR (KBr): 1772, 1735, 1693, 1482 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxooxazolidyn-3-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (EI): 490 (M-B0C-NH-HC=C=O)

IR (KBr): 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 cm^-1 benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-(trifluórmetyl-1,3,4-tiadiazol2- yl)pyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt3- én-2-karboxylovej kyseliny

MS (EI): 557 (M-BOC-NH-HC=C=O)

IR (KBr): 1789, 1733, 1700, 1471, 1330 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-tiazol-2-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 645,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465 cm'¹ zmes benzhydrylestérov (E)-(2R,6R,7R)- a (2S,6R,7R) 3-(l-alyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 602,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1717, 1682 cm^-1 zmes epimérov 1:1 benzhydrylesteru (E)-(2R,6R,7R)7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(1,1-dioxotetrahydrotiofén3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l94 azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny MS (ISP): 680,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 2935, 1782, 1719, 1684, 1319, 1272 a 1161 cm^-1 benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl-amino-8-oxo-3-[2-oxopyridín-4-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny benzhydrylester (Z)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-(l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 605,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1780, 1715, 1671 cm¹ zmes 1:1 benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S, 6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-(2,2,2trifluóretyl)piperidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 658,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1743, 1718, 1655 cm“¹ zmes 1:1 benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S, 6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(l-fenyl-2-οχοpiperidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 652,2 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1740, 1718, 1653 cm¹ zmes 1:1 benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S, 6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-(l-cyklopropyl-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt 3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 615 (M+H)⁺

IR (KBr): 1787, 1721, 1656, 1611 cm benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl-amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyrazín-2-ylpyrolidin-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 640,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1743, 1702, 1522 cm'¹ zmes benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R,7R)-3-(l-alyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 602,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1717, 1682, 1642 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-8-oxo-3-(2-oxopyridín-4-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny MS (ISP): 639,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 1779, 1738, 1700, 1502 cm^-1 benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-(trifluórmetyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)pyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 557 [M-(BOC-NH-C=C=O)]

IR (KBr): 1789, 1733, 1700, 1471 cm“¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-[1-(6-metoxypyridín-3-yl)-2-oxopyrolidin-3-ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 669,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm^-1 zmes benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-prop2-inylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 617,5 (M+NH₄)⁺

IR (KBr): 2116, 1780, 1744, 1716, 1685 cm'¹ zmes benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-(l-cyklopropylmetyl-2oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 616,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1741, 1713, 1678 cm^-1 benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-[(1-kyanometyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 601,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1743, 1695 cm“¹ zmes benzhydrylesterov (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[(1-kyanoetyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 615,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 2242, 1781, 1716, 1685 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbo nylamino-3-[1-(4-metylfenylsulfonyl)-2-oxopyrolidín-3ylidénmetyl]-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny

MS (ISP): 716,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1719 cm¹

Príprava 15

Wittigovy reakčné produkty: benzhydrylester (Z) — (6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-lfenylazetidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.o]okt2- én-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-fenylazetidín-3ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny a delta³ izomér benzhydrylesteru (Z)-(6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-fenylazetidín-3ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny.

114 mg (0,708 mmol) 1-fenylazetidín-2,3-diónu sa rozpustí v 15 ml 1,2-epoxybutánu (1,2-butylénoxidu), 695 mg (0,80 mmol) (6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-2-difenylmetoxykarbonyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én3- ylmetyl]trifenylfosfóniumjodidu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 60 °C. Tmavohnedý roztok sa odparí a zmes produktov sa rozdelí chromatograficky na silikagélu. Túto elučné činidlo sa použije zmes n-hexánu a etylacetátu v pomeru 4:1, 3:1 a 2:1.

Z prvého eluátu sa získa 140 mg (32 %) žltých kryštálov benzhydrylesteru (Z)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-fenylazetidín-3-ylidénmetyl)5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny,

IR (KBr): 1788, 1727 cm^-1

MS (ISP): 624,4

MS (ISP): 624,4 (M+H)⁺

Z druhého eluátu sa získa 163 mg žltej amorfnej produktovej zmesi, ktorá sa podrobí druhej chromatografii na silikagélu pri použití zmesi dichlóretánu a etylacetátu v pomeru 96:4, ako elučného činidla. Získa sa 82 mg (18,5 %) žltej peny benzhydrylesteru (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-fenylazetidín-3-ylidénmetyl)-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny, vo forme produktu, ktorý sa eluuje ako prvý.

IR (KBr): 1790, 1727 cm¹

MS (ISP): 624,5 (M+H)⁺ mg (6 %) bezfarbej peny delta³ izoméru benzhydryl esteru (Z) -(6R,7R) -7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxol-f enylazetidín-3-ylidénmetyl )-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny sa získa po odparení eluátu, v ktorom je obsiahnutý produkt, ktorý sa eluuje ako druhý.

IR (KBr): 1782, 1740 cm¹

MS (ISP): 624,5 (M+H)⁺

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)azetidín-3ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1787, 1763, 1721 cm“¹

MS (ISP): 630,4 (M+H)⁺ benzhydrylester (Z)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)azetidín-3ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1789, 1722, 1502 cm¹

MS (ISP): 630,5 (M+H)⁺.

Príprava 16

Difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbony1]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0 jokt2-én-2-karboxylovej kyseliny

Roztok difenylmetylesteru [6R-[3(E),6α,7β]]-3[(l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-én-2-karboxylovej kyseliny (8,94 g, 14,85mM) v dichlórmetáne (2,0 litru) sa ochladí na 4 °C v ladovom kúpeli. K roztoku sa prikvapká 80 až 90% roztok m-chlórperoxobenzoovej kyseliny (5,13 g, 25,2mM) v dichlórmetáne (450 ml). Po jednej hodine pri 4 °C sa reakčná zmes postupne premyje týmito chladnými roztokmi: 10% vodným roztokom tiosíranu sodného, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného vo vode a vodou. Po vysušení bezvodým síranom sodným sa odstráni sušiaci prostriedok a rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na stíupci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomeru 3:1, ako elučného činidla. Získa sa 8,16 g (89 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

NMR (200 MHz, CDCI3) 5 0,75 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 2,30, 2,55, 2,80 (m, 3H),

3,10 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,80 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,50 (s, 1Ή), and 7,20-7,55 (m, 11H).

o I

- ioo

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]ΙΕ [(1,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]ΙΕ [(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[(1-metoxy2- oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]][[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[(l-metyl-2-οχο3- pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]][[(1,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-[2-oxo3-[[1-(fenylmetoxy)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]][ [(1,1-dimetyletoxyJkarbonyl]amino]-8-oxo-3-[[[2-oxo1-fenyl-2-oxo-3-pyrôlidinylidén]metyl]-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]3-[[(l-(2,4-difluórfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[(1-(4101 nitrofenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[(1-(4metoxyfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7- [[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-[(4nitrofeny1)metoxy]-2-oxo-3-pyrolidiny1idén]metyl]8- oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7- [[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[(1-(1,1dimetyletyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]8- oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)δ [ppm] 1,43 (3,9H), 1,45 (s,9H), 2,35, 2,65 (m,2H), 3,30 (m,2H), 3,18 až 3,00 (m,2H), 4,50 (m,lH), 5,45 až 5,80 (m,2H), 7,00 (m,lH) a 7,20 až 7,45 (m,llH).

difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ] 7-[[(1,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo1-(2,2,2-trifluóretyl)-3-pyrolidinylidén]metyl]5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny , NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 2,45,2,75 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,9-4,54 ’ (m, 5H), 5,38-5,80 (m, 2H), 7,00 (m. 1Ή) and 7,25-7,45 (m, 11H).

CF₃

102 difenylmetylester 5-oxidu [6R—[3(E), 6α,7β]]7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-(2-fluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (DMSO-dg)5 [ppm] 1,46 (s,9H), 2,40, 2,70 (m,2H), 3,20 až 3,8 (m,6H), 4,10 až 4,45 (m,2H), 4,70 (m,lH), 5,40, 5,80 (m,2H), 7,00 (m,lH) a 7,25 až 7,40 (m,HH).

difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1—[4—[(1,1dimetyletoxy ) karbonyl ]fenyl]-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-[l-[(1,1dimetyletoxy ) karbonyl ]-1-metyletyl]-2-oxo-3pyrolidinylidén]-metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-fenyl2-oxo-3-pyrolidinylidén]-metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R, 7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dióxo-3-(2-oxo-l-pyrazin-2-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1799, 1721 cm'¹

MS (ISP): 656,6 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxopyridín103

4-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1797, 1718, 1501 cm¹

MS (ISP): 655,4 (M+H)⁺

Zmes 1:1 benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R 7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-3-prop-2inylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 2118, 1796, 1721 cm“¹

MS (ISP): 616,5 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R) 7-terc.butoxykarbonylamino-3-(l-cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1796, 1722, 1684 cm“¹

MS (ISP): 632,5 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R) 7-terc.butoxykarbonylamino-3-(l-kyanometyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 2240, 1796, 1719 cm“¹

MS (ISP): 634,5 (M+NH₄)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(2-kyanoetyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 2244, 1795, 1721, 1628 cm^-1

MS (ISP): 631,5 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(4-metylfenylsulfonyl)104

2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1799, 1723 cm¹

MS (ISP): 747,5 [(M-H)+NH₃J

Zmes 1:1 benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(4-metoxyfenyl) 2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1796, 1722, 1687, 1512 cm¹ MS (ISP): 684,3 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R, 7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-(1-terc.butoxykarbonylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1798, 1725 cm¹

MS (ISP): 692,5 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R, 7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(5-metylizoxazol-3yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 cm¹

MS (ISP): 676,4 (M+NH₄)⁺; 659,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R, 7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-lpyridín-2-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cm¹ MS (ISP): 655,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-l105 pyridín-3-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm¹

MS (ISP): 655,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-l(2-oxooxyzolyn-3-yl)pyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-ltiazol-2-ylpyrolidin-3-ylidénmetyl)-5-tial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 cm¹

MS (ISP): 661,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-l(5-trifluórmetyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)pyrolidín-3ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cm'¹

MS (ISP): 730,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R) 7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1799, 1724, 1668 cm¹

MS (ISP): 712,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)

3-(l-alyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-7-terc.butoxykarbonylamino-5 ,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én106

2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1796, 1722, 1688 cm^-1

MS (ISP): 618,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(1,1-dioxotetrahydrotiofén-3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-5,8-dioxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (konfigurácia v tiofénovom zvyšku: R:S = 1:1)

IR (KBr): 1796, 1721, 1498, 1301 cm“¹

MS (ISP): 696,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R) 7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(6-metoxypyridín-3-yl)-2oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (zmes epimérov)

IR (KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 cm^-1 MS (ISP): 685,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R) 7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxopyridín-4-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny

Zmes 1:1 benzhydrylesterov (Z)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R 7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-(l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1795, 1722, 1682 cm“¹

MS (ISP): 618,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R) 7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-[2-oxo-l-(2,2,2trifluóretyl)piperidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

107

IR (KBr): 1796, 1723, 1662, 1628 cm^-JMS (ISP): 674,4 (M+H)⁺

Zmes benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(1-fenyl-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1797, 1723, 1720, 1567, 1048 cm¹

MS (ISP): 668,4 (M+H)⁺

Zmes 1:1 benzhydrylesterov (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R, 7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-(l-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3-ylidénmetyl)-5,8-dioxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1796, 1722, 1654, 1610 cm^-1

MS (ISP): 649,5 (M+NH₄)⁺

Príprava 17

Difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(l-cyklopropyl-2oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-7-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

Roztok difenylmetylesteru 5-oxidu [6R-[3(E),6a,

7β]]-3-[(l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-7[ [ (1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (8,16 g, 13,2 mmol), dichlórmetánu (92 ml), N-metylacetamidu (27 ml) a N,N-dimetylformamidu (30 ml) sa ochladí v kúpeli s teplotou - 20 °C a k vzniknutému roztoku sa pri miešaní prikvapká roztok bromidu fosforitého (10,08 ml, 0,106M) v dichlórmetáne (31 ml). Roztok sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote a potom sa naleje do miešanej zmesi ľadovej vody (400

108 ml) a dichlórmetánu (260 ml). Vodná vrstva sa oddelí a reextrahuje dichlormetánom (100 ml). Spojená organická frakcia sa premyje 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Metylénchloridová frakcia sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na stĺpci silikagélu (pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomeru 3:1, ako elučného činidla). Získa sa titulná zlúčenina v množstve 6,36 g (výťažok 80%).

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0,77 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 2,23, 2,52 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,97,3,12 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,63 (q, 1H), 7,0 (s, 1H), and 7,12-7,48 (m, 11H).

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

difenylmetylester [6R—[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxyJkarbonyl]amino-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 1728, 1718, 1525, 702 cm^-1 difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 2970, 1777, 1718, 1500, 702 cm'¹

109 difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7 β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[(1-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2- karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDClg) δ 1,45 (s,9H), 2,30, 2,55 (m,2H), 2,95 (s,3H), 3,00 - 3,20 (m,2H), 3,51 (s,2H), 4,98 (d,lH), 5,25 (d,lH), 5,65 (q,lH), 7,0 (s,lH) a 7,22 - 7,45 (m,llH).

difenylmetylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(fenylmetoxy)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3300 (br.), 1785, 1715, 1525, 698 cm¹ difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-fenyl3- pyrolidinylidén)metyl] -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 1789, 1720, 1500, 697 cm¹ difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7 β]]-3-[[1-(2,4difluorfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3300 (br.), 1788, 1720, 1705, 698 cm¹ difenylmetylester [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-(4-nitrofenyl)-2-oxo3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 1783, 1720, 1672, 698 cm¹ difenylmetylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo110 [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 1785, 1722, 1685, 700 cm^_1 difenylmetylester [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1 dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1—[(4-nitrofenyl)metoxy]-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 3300 (br.), 1785, 1720, 1525, 700 cm“¹ difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-(1,1-dimetylety1)2- oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,51 (s,9H), 1,55 (s,9H), 2,35, (m,2H), 3,28 (m,2H), 3,55 (s,2H), 4,98 (d,lH), 5,24 (d 5,62 (q,lH), 7,0 (s,lH) a 7,17 - 7,50 (m,HH).

difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2,2,2trifluóretyl)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,48 (s,9H), 2,40, 2,65 (m,2H), 3,40 (m,2H), 3,55 (s,2H), 3,92 (m,2H), 5,00 (d,lH), 5, (d,lH), 5,48 (q,lH), 7,02 (s,lH) a 7,31 (m,HH).

2,55 ,1H),

3,20 difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-(2-fluóretyl)-2-oxo

3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

111

NMR (200 MHZ, CDClg) δ 1,48 (s,9H), 2,38, 2,65 (m,2H), 3,23 3,40 (m,2H), 3,54 (s,2H), 3,55, 3,70 (m,2H), 4,45, 4,68 (m,2H), 5,00 (d,lH), 5,25 (d,lH), 5,65 (q,lH), 7,0 (s,lH) a 7,32 (m,llH).

difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]—3—[[1—[4—[(1,1-dimetyletoxy)karbony1]fenyl]-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHZ, CDC1₃) δ 1,46 (s,9H), 1,59, (s,9H), 2,35,

2,65 (m,2H), 3,40, 3,65 (m,2H), 3,55 (s,2H), 5,00 (d,lH), 5,28 (d,lH), 5,68 (q,lH), 7,05 (s,lH), 7,10 - 7,45 (m,llH), 7,78 (d,2H) a 7,98 (d,2H).

difenylmetylester [6R-[3(E),6a,7 β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-1-metyletyl]-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3300 (br.), 1787, 1727, 1688, 1700 cm¹ difenylmetylester [6R-[3(Z),6α,7β]]-7-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino 3-3-[[l-fenyl-2-oxo-3-piperidínylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 3515 (br.), 1785, 1720, 167.2, 695 cm'¹ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyrazin-2-yl-pyrolidin-3-ylidénmetyl-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1788, 1719, 1495 cm“¹

MS (ISP): 640,5 (M+H)⁺

112 benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-prop-2-inylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 2115, 1794, 1720, 1688 cm¹

MS (ISP): 600,4 (M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-(l-cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1785, 1721, 1684 cm“¹

MS (ISP): 633,6 (M+NH₄)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-(1-kyanomety1-2-oxopyrolidín-3-y1idénmety1)8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1785, 1718, 1655 cm¹

MS (ISP): 618,4 (M+NH₄)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-[1-(2-kyanoetyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 2241, 1786, 1729, 1688 cm^-1

MS (ISP): 615,5 (M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-[1-(6-metoxypyridín-3-yl)-2-oxopyrolidín-3ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1787, 1721, 1495 cm¹

MS (ISP): 686,6 (M+NH₄)⁺; 669,4 (M+H)⁺

113 i benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl’· amino-3-(1-terc.butoxykarbonylmetyl-2-oxopyrolidín-3ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1781, 1724 cm^-1 MS (ISP): 676,5 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyridín-2-ylpyrolidín-3ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny ή IR (KBr): 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm¹

MS (ISP): 639,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl; amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyridín-3-ylpyrolidín-3ylidénmetyl) -5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-én-2.> karboxylovej kyseliny £ IR (KBr): 1787, 1720, 1485, 1367, 1307 cm^-1 f MS (ISP): 639,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-(2-oxooxazolidín-3-yl)pyrolidín-3ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2- karboxylovej kyseliny

í. IR (KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cm¹ £ MS (ISP): 664,4 (M+NH₄)⁺; 647,4 M+H)⁺·

I í benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylÍ! amino-3-[l-(5-metylisoxazol-3-yl) -2-oxopyrolidín-3| ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2f karboxylovej kyseliny ä . _n ľ IR (KBr): 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 cm ^χ ŕ MS (ISP): 660,4 (M+NH₄)⁺; 643,4 M+H)⁺

114 benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-tiazol-2-yl)pyrolidín-3ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm“¹ MS (ISP): 645,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-8-oxo-3-[2-oxo-l-(5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol2-yl)pyrolidin-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1790, 1720, 1475, 1330 cm^-1

MS (ISP): 731,4 (M+NH₄)⁺; 714,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-3-[1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidin-3-ylidénmetyl) 8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1788, 1723 cm^-1

MS (ISP): 713,4 (M+NH₄)⁺; 696,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-3-(l-allyl-2oxopyrolidin-3-ylidénmetyl)-7-terc.butoxykarbonylamino8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1785, 1720 a 1686 cm“¹

MS (ISP): 602,5 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-[1-(1,1-dioxotetrahydrotiofen-3-yl)-2-oxopyrolidin-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm¹

MS (ISP): 680,5 M+H)⁺

115 benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-[1-(4-metylfenylsulfonyl)-2-oxopyrolidín-3ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylovej kyseliny benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-8-oxo-3-(2-oxopyridín-4-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny benzhydrylester (Z)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-3-(l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo 5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1787, 1721, 1686 cm“¹

MS (ISP): 602,4 (M+H)⁺ difenylmetylester [6R-[3(E),(6α,7β)]]—7— C[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-fenyl-3piperidínylidén)metyl-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1786, 1722, 1658 cm¹

MS (ISP): 652,5 (M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-8-oxo-3-[1-(2,2-trifluóretyl)-2-oxopiperidín-3ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1791, 1715, 1689, 1658 cm'¹·

MS (ISP): 658,4 (M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl amino-3-(l-cyklopropyl-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo 5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1786, 1721, 1656 cm“¹

MS (ISP): 633,5 (M+NH₄)⁺, 616,5 (M+H)⁺

116

Príprava 18

Súl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[(l-cyklopropyl-2-oxo-lpyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou

Difenylmetylester [6R-[3(E),6α,7 β]]-3-[(1cyklopropyl-2-oxo-l-pyrolidinylidén)metyl]-7-[[1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (6,36 g, 10,6 mmol) v dichlórmetáne (254 ml) a anisole (25,4 ml) sa ochladí v kúpeli z íadu a vody a k zmesi sa prikvapká trifluóroctová kyselina (254 ml). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa tekavé látky odstránia pri zníženom tlaku v rotačnom odparovacom zariadení. K zvyšku sa prikvapká dietyléter (280 ml) pri 4 °C, zmes sa 30 minút mieša a potom prefiltruje pod atmosférou dusíka. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise v množstve 4,42 g (93 %).

NMR (200 MHz, DMSO-D₆) δ 0,70 (s, 4H), 2,80 (m,. 1H), 3,00, 3,40 (m, 4H),

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

t soí [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[(2-ΟΧΟ-3pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 3,00, 3,10 (m,2H), 3,28 (m,4H), 3,95 (s,2H), 5,16 (d,lH), 5,123 (d,lH) a 7,26 (s,lH).

kť»·.

- 117 sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[(l-metoxy-2-oxol-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou NMR (200 MHz, DMSO-dg/D₂O) δ 2,82, 2,92 (m,2H), 3,54 (m,4H), 3,68 (s,2H), 4,88 (d,lH), 5,05 (d,lH) a 7,20 (s,lH).

sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[(l-metyl-2-οχο3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 2,86 (s,3H), 2,95, 3,08 (m,2H),

3,39 (m,2H), 3,96 (s,2H), 5,18 (d,lH), 5,25 (d,lH) a 7,25 (S,1H).

sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[[2-oxo-l(fenylmetoxy)-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou sol [6R~[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[[2-oxo-lfenyl-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[1-(2,4-difluorfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[l-(4-nitrofenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou sol [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-amino-3-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l118 azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[l-[(4-nitrofeny1)metoxy-2-oxo-3-pyrolidiny1idén]metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[1-(1,1-dimetyletyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou

NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 1,37 (s,9H), 2,85 až 2,96 (m,4H), 3,93 (S,2H), 5,08 (d,lH), 5,18 (d,lH) a 7,22 (s,lH) sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[[2-oxo-l(2,2,2-trifluóretyl)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou

NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 3,05 (m, 2H), 3_f77 (s, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), sl 7,75 (s, 1H).

sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[(l-(2-fluoretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou j

NMR (200 MHZ, DMSO-dg) δ 3,0 - 3,25'(m,4H), 3,67 (m,2H), 3,92 (s,2H), 4,43 (t,lH), 4,68 (t,lH), 5,10 (d,lH), 5,18 (d,lH) a 7,26 (S,1H) !

119 sol [6R-[3(E), 6α,7β]]-7-amino-3-[[l-(4-karboxyfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou sol [6R-[3(Z),6α,7β]]-7-amino-3-[[1-fenyl2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou sol [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[l-[1-karboxy1- metyletyl]-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(6-metoxypyridin-3-yl)2- oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 cm¹

MS (ISP): 403,4 (M+H)⁺ (E)—(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyrazín-2-yl pyrolidin-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2- én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 1787, 1697, 1619 cm¹

MS (ISP): 374,4 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:0,1) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3- [2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)azetidin-3-ylidénmetyl]5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1749 cm¹

MS (ISP): 364,3 (M+H)⁺

Mikroanalýza pre ^C13^H12^F3^N3°4^S vypočítané: C 42,27, H 3,25, N 11,19, S 8,54 nalezené: C 42,32, H 3,40, N 10,91, S 8,48

120 trifluóracetát (1:0,13) (Z)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo 3-[2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)azetidin-3-ylidénmetyl]5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1801, 1739 cm'¹

MS (ISP): 364,3 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:0,2) (E)-(6R,7R)-7-amino3- [ 1-(4-metylfenylsulfonyl)-2-oxopyrolidin-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1790, 1721, 1624 cm¹

MS (ISP): 465,3 (M-H+NH₃)~ trifluóracetát (1:0,2) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3-(2-oxo-l-prop-2-inylpyrolidin-3-ylidénmetyl]-5-tia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 2115, 1779, 1682, 1626 cm“¹

MS (ISP): 334,3 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:0,7) (E)-(6R,7R)-7-amino3- (l-cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1785, 1679, 1628 cm¹

MS (ISP): 350,3 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:0,21) (E)-(6R,7R)-7-amino3-(l-kyanometyl-2-oxopyrolidin-3-ylidénmetyl)-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1781, 1688, 1628 cm¹

MS (ISP): 332,2 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:1) (E)-(6R,7R)-7-amino3-[1-(2-kyanoetyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

121

IR (KBr): 2245, 1784, 1720, 1675 cm ^x

MS (ISP): 349,4 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:1,15) (E)-(6R,7R)-4-[3-(7-amino

2- karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-3ylmetylén)-2-oxopyrolidín-l-yl]-l-metylpyridíniumjodidu IR (KBr): 1779, 1704, 1670, 1519 cm¹

MS (ISP): 387,3 (M)⁺ trifluóracetát (1:0,09) (Z)-(6R,7R)-7-2-amino-8oxo-3-(2—oxo—1—fenylazetidin—3—ylidénmetyl)-5-tia-lazabicyklo[4.2.0)okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1788, 1716 cm^-1

MS (ISP): 356,2 (M-H)⁺ trifluóracetát (1:0,14) (E)-(6R,7R)-7-amino-8oxo-3-(2-oxo-l-fenylazetidin-3-ylidénmetyl)-5-tia-lazabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1782, 1734 cm^-1

MS (ISP): 358,3 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:0,25) (E)-(6R,7R)-7-amino3- (l-karboxymetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1781, 1680 cm^-1

MS (ISP): 352,2 (M-H)^- (E)-(6R, 7R) -7-amino-3-[1-(5-metylisoxazol-3-yl)2- oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 cm¹

MS (ISN): 392,3 (M+NHg-H)^- trifluóracetát (1:1) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3- (2-oxo-l-pyridín-2-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)122

5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 3437, 1789, 1690, 1388, 1204 cm¹ MS (ISN): 388,3 (M+NH-j-H)“ trifluóracetát (1:2) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3-(2-oxo-l-pyridín-3-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm^-1 MS (ISN): 388,3 (M+NH-j-H)^- (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-(2-oxooxazo lidín-3-yl)pyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 3435, 1701, 1627, 1395 cm'¹

MS (ISN): 396,3 (M+NHg-H)^- (E)—(6R,7R)—7-amino—8-oxo-3—(2-oxo—1—tiazol—2—y1 pyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385 cm¹

MS (ISP): 379,3 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:0,65) (E)-(6R,7R)-3-(l-allyl2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-7-amino-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1784, 1679, 1627 cm¹

MS (ISP): 336,3 (M+H)⁺ (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(1,1-dioxotetrahydrotiofen-3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina (zmes epimérov v pomeru 1:1)

IR (KBr): 1782, 1678, 1296, 1200 a 1124 CirT¹

123 trifluóracetát (1:0,2) (E)-(6R,7R)-7-amino-3[ l-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1785, 1726, 1665 cm“¹

MS (ISN: 430,4 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:1,63) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3-(2-oxopyridín-4-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny trifluóracetát (1:0,83) (Z)-(6R,7R)-7-amino3-(l-cylkopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl)-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1778 a 1700 cm^-1

MS (ISP): 336,3 (M+H)⁺ trifluóracetát (1:0,32) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl)5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny IR (KBr): 1782, 1658, 1617 cm“¹

MS (ISN): 407,3 (M+NHg-H)^- (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(l-cyklopropyl-2-oxopiperidín3-ylidénmetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina

IR (KBr): 1784, 1677, 1598 cm'¹

MS (ISN): 365,4 [(M-H)“+NH₃]; 348,4 (M-H) trifluóracetát (1:1) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3(2-oxo-l-fenylpiperidín-3-ylidénmetyl)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1784, 1676 cm^-1

MS (ISN): 384,3 (M-H)⁺

124

Príprava 19

Difenylmetyl-[6R-6a,7β]-7-terc.butoxykarbonylamino-3formyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylát

Do 500ml trojhrdlej banky sa predloží metylénchlorid (60 ml) a dimetylsulfoxid (3,24 ml). Zmes sa ochladí v kúpeli s teplotou - 50 °C a prikvapká sa k nej anhydrid trifluóroctovéj kyseliny (5,34 ml). Potom sa zmes 30 minút mieša v kúpeli s teplotou - 50 °C a ďalej sa k nej prikvapká v priebehu 15 minút zakalený roztok difenylmetylesteru (6R-trans)-7- [[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino] -3(hydroxymetyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny (15,0 g, 0,03M) v metylénchloride (150 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri - 50 °C a potom sa k nej prikvapká trietylamín (16,9 ml). Reakčná zmes zatmavie, ale zostane číra.

Reakčná zmes sa v tomto kúpeli mieša 2 hodiny a teplota sa nechá pomaly vzrastať. Konečná teplota je približne - 20 °C. Reakčná zmes sa pri miešaní naleje do 0,5N kyseliny chlorovodíkovej (360 ml) a etylacetátu (1,0 litru). Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Sušiace činidlo a rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu v pomeru 2:1, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a koncentrácia rozpúšťadiel sa nastaví na pomer n-hexán:etylacetát 3:1. Roztok sa cez noc chladí v chladničke a vylúčená pevná látka sa odfiltruje (6,93 g). Filtrát sa odparí do sucha a trituruje sa zmesou n-hexánu a etylacetátu v pomeru 3:1. Získa sa ďalšia frakcia produktu s hmotnosťou 1,66 g. Celkový výťažok je 8,59 g (57,4 %). Analýzou NMR sa potvrdí, že získaná látka odpovedá titulnej zlúčenine.

125

Príklad 1

a) Monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-fenyl3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny

Pri teplote miestnosti sa zmieša sol [6R-[3(E),

6α,7β]]—3—[(2-oxo-l-fenyl)]-3-pyrolidinylidén)metyl]-7amino-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou (0,15 g, 0,29 mmol), tetrahydrofurán (8,4 ml), voda (5,6 ml) a hydrogenuhličitan sodný (77 mg, 0,92 mmol) a zmes sa mieša tak dlho, kým nevznikne roztok. K roztoku sa pridá 2-benzotiazolyltioester 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny (0,15 g, 0,43 mmol). V priebehu 15 minút vznikne z reakčnej zmesi roztok. Tento roztok sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa z neho tetrahydrofurán odparí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá voda (14 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,16 g, 1,9 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2x 10 ml). Vodná fáza sa prečistí na stĺpci silikagélu s reverznou fázou C₁₈, pri použití zmesi vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a tak sa získa zlúčenina menovaná v nadpise vo výťažku 0,17 g (98 %).

NMR (400MHz7DMŠÔ-d6) δ 3,02,3,20 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,83 (m, 6H), 5,05 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (s, 2H), 7/0 (t, 2H), 7,54 (s,

1H), 7,78 (d, 2H) a ... 9,61(d, 1H); IR (KBr) cnr* 1765,1670,1615, 691.

126

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

monosodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200MHz, D2O) δ 3,05 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,84 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,02 (s, 2H).

monosodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-metoxy2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2,95, 3,15 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,09 (s, 3H) 5,08 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]—7—[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-metyl127

2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, D2O) δ 2,95 (s, 3H), 2,92,3,02 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,80,3,82 (q, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,71 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,04 (s, 1H); IR ŕ (KBr) cm-¹1765,1668,1615.

monosodná soí [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo1-(benzyloxy)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-d^) δ 2,5 (m, 2H), 2,83, 303 (m, 2H), 3,69 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,22(s, 3H), 7,40 (m 5H); IR (KBr) cnr¹1765,1677,1615, 700.

disodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-(4-karboxy128 fenyl) -2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny NMR (200MHz, D2O) δ 3,16 (m, 2H), 3,90 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (m, 2H),

5,31 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,67 (d, 2H) ,7,93 (d, 2H); IR (KBr) cm-11765,1670,1602.

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,4-difluorfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, D2O) δ 3,20 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 5,30 (d, 1H),

5,87 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,19(s, 2H), 7,45 (m, 1H); ĽR (KBr) cm 11770,1678,1612,700.

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-nitrofenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén Jmetyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

129

NMR (400MHz, D2O) δ 3,12 (m, 2H), 3,83 (q, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (s, 3H),

5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,87 (d, 2H) a 8,29 (d, 2H); IR (KBr) cm-11765,1679,1618,1338.

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, D2O) δ 3,10 (m, 2H), 3,87 (s, 5H), 3,91 (m, 2H), 4,03 (s, 3H),

5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,49 (d, 2H); IR (KBr) cm-l 3420,1762,1670,1615.

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-[(4-nitrofenyl)metoxy]-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

130

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,30-3,49 (m, 2H),

3,70 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,12 (S, 2H), 5,63 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,40(s, 1H), 7,76 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), a 9,60 (d, 1H); IR (KBr) cnr¹1765,1670,1615,691._ _ __ ___

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(l,1-dimetyletyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2trifluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

131

monosodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(cyklopentoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-metoxy2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 1,68 (m, 8H), 2,88, 3,08 (m, 2H), 3,48, 3,50 (m, 2H), 3,67 (m, 5H), 4,65 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,64 (q, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,39 (β, 1H), 9,49 (d, 1H); IR(KBr) cm-11768,1678,1622,1612.

lidín-3-ylidénmetyl]-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2metoxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

132

b) Podlá variantného predvedenia postupu podlá príkladu la sa pripraví nasledujúca zlúčenina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol—4-yl)-2-metoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-karboxymetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

300 mg (0,785 mmol) trifluóracetátu (E)-(6R,7R)-7amino-3-(l-karboxymetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidén)-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 20 ml dimetylformamidu a k suspenzii sa pridá 302 mg (0,864 mmol) 2-benzotiazolyltioesteru 2-(2aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny. Zmes sa nechá 24 hodín reagovať pri teplote miestnosti a potom sa pri zníženom tlaku skoncentruje na 3 ml. K zvyšku sa pomaly pridá 30 ml etylacetátu, pričom sa vylúči produkt. Po 30 minútach miešania sa pevná látka odfiltruje a vysuší. Výťažok: 369 mg

IÉ(KBr): 1780,1727,1662 cnr¹

MS (ISN): 537,4 (M+H)+

133

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín

3-ylidénmetyl]-8-oxotia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina

IR(KBr): 1783,1727,1671 cnr¹

MS(ISP): 613,4 (M+H)+

trifluóracetát (1:0,5) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyklopropyl-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IRCKBr): 1777,1677,1615 cm*l

MS (ISP): 533,4 (M+H)+

trifluóracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-i134 (2,2,2-trifluóretyl)-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl] -5tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

EEKKBr): 1783,1667,1635 cm-1 MS(EI): 575,1 (M+H)+

trifluóracetát (1:0,26) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino tiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

HUKBr): 1779,1679,1629,1531 cm-1 MS(ISP): 519,3 (M+H)+

trifluóracetát (1:0,25) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino tiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

135

ΠΚΚΒγ): 1781,1675,1630 cm-l MS(ISP): 533,3 (M+H)+

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2metoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-prop2-inylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

ΠΚΚΒγ): 2118,1779,1678,1629 cnr¹ MS(ISP): 517,4 (M+H)⁺

Príklad 2

Monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-3-[[l-(4-aminofenyl)-2oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxy-imino)acetyl]amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

136

K monosodnej soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-3-[[1—(4— nitrofenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (105 mg,

0,17 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá voda (15 ml) a hydrogénuhličitan sodný (95 mg, 0,11 mmol), za vzniku roztoku. K tomuto roztoku sa po častiach pridá ditioničitan sodný (125 mg, 1,7 mmol) vo forme pevnej látky. Rozpúšťadlo sa odstráni v priebehu 15 minút a zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu s reverznou fázou C₁₈, pričom elúcia sa uskutočňuje zmesou vody a acetonitrilu. Získa sa 70,5 mg (70 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

NMR (400MHz, D₂O), δ 3,12 (m, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 5,30 (d, 1H),

5,87 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H); IR (KBr) cm-1 3430,1762,1662,1618.

Príklad 3

Monosodná soí [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[(l-hydroxy-2-oxo3- pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

Monosodná soí [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4- tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-[(4-nitro- 137 f enyl )metoxy]-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (65 mg, 0,1 mmol) vo vode (4 ml) sa hydrogenizuje v prítomnosti metanolu (0,5 ml) a 97 mg 10% paládia na uhlíku vodíkom s tlakom 0,1 MPa 2 hodiny. Titulná zlúčenina sa získa tak, že sa z reakčnej zmesi odstráni katalyzátor a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagelu s reverznou fázou C_lg pri použití zmesi vody a metanolu, ako elučného činidla. Výťažok je 25 mg (49 %).

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,85,3,05 (m,2H), 3,45 (m, 2H), 3,72 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,0 (d, 1H), 5,61 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 9,70 (br. s, 1H).

Príklad 4 [6R-[3(E),6α,7β(ζ) ]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(l,1-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-3-[(1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-iazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

I

Pri teplote miestnosti sa monosoí [6R-[3(E),6α,7β] ] 7-amino-3-[(l-cyklopropyl-2-oxo-l-pyrolidinylén)metyl]-8oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny zmieša s kyselinou trifluóroctovou (4,42 g, 9,84 mmol) a vodou (170 ml). Sol sa sčasti rozpustí. Potom sa k

138 zmesi pridá hydrogenuhličitan sodný (2,39 g, 28,4 mmol) a 2-benzotiazolyltioester 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2)-2[ (terc. butoxykarbony 1) metoxy imino] octové j kyseliny (6,71 g, 14,9 mmol). V priebehu 10 minút prejde zmes na roztok. Potom sa zmes 7 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa tetrahydrofurán odparí za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda (50 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2x 100 ml). Vodná frakcia sa ochladí v kúpeli z ladu a vody a okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Výsledná biela pevná látka sa odfiltruje a premyje chladnou vodou. Táto pevná látka sa suší za vysokého vákua 15 hodín a tak sa získa 5,49 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

Spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny:

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) [ [ 2(l, 1-dimetyletoxy )-2-oxoetoxy ] imino Jacetyl Janino] -8-oxo3-[ (2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

NMR (200MHz, D2O) sodne j soli δ 1,48 (s, 9H), 3,00 (m, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,86 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).

139

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2 (1,1-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino] -3 [(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

[6R-[3(E),6α,7β(ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2 (1,1-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-3[ [l-( 1,1-dimetyletyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr) cm*¹3403 (br.), 1762,1669,1617

MS (LR(+)FAB) 657 (M+H)

140 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2 (1,l-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-8-oxo3-[[2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)-3-pyrolidinylidén Jmetyl ]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr) cm-¹1780,1685; MS (LR(+)FAB) 661 (M+H).

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2 (1,l-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino] - 3 [[1-(2-fluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidénJmetyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr) cm-¹1779,1733,1679

CH_?F [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(1,l-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-3[[l-(4-karboxyfenylj-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

141

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2 (1,1-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino] -3 [[l-(l-karboxy-l-metyletyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-2-terc.butoxykarbonylmetoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-(2,2,2trifluóretyl)-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1784,1728,1660 cnr¹ MSOSN): 673,2 (M-H)·

142 trifluóracetát (1:0,4) (6R,7R)-7-[(z)-2(2-aminotiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonylmetoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-cyklopropyl-2-oxopiperidín-3ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1782,1730,1683 cnr¹

MSOSP): 633,5 (M+H)⁺

(6R,7R)-3-[(E)-l-allyl-2-oxopyrolidin-3-ylidénmetyl]-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonyl metoxyimino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylová kyselina , IR(KBr): 1782,1727,1679 cm·¹ i MSOSP): 619,4 (M+H)+ i

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonylmetoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-karboxymetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

143

NMR (DMSO-de): 8(ppm) 1/3 (s,9H) 2,9-3,3 (brm, 2H), 3,3-3,5 (brm,2H), 3,91 . (brs,lH), 4,05 (s,2H), 4,55 (s,2H), 5,21 (d,lH), 5,86 (dd,lH), 6,78 (s,lH), 7,25 ¹ (brs,3H), 9,64 (d,lH)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonylmetoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

NMR (DMSO-d$): S[ppm] 1,43 (e,9H) 2,9-3,3 (bim, 2H), 3,82 (s,5H), 4,55 (s,2H), 5,21 (d,lH), 5,88 (dd,lH), 6,76 (s,lH), 6,95 (d,2H), 7,26 (s,2H), 7,4 (_S,1H), 7,64 (d,2H), 9,64 (d,lH)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonylmetoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxol-prop-2-inylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tial-azabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

144

IRCKBr): 2120,1781,1729,1683,1628 cnr* MS(ISP): 617,4 (M+H)+

trifluóracetát (1:0,2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonylmetoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1784,1727,1680 cnr¹ MS(ISP): 633,3 (M+H)⁺

Príklad 5

a) Disodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tia zolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

145 [6R-[3(E),6α,7β(Z )]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(1,1-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-3-[(l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (5,49 g, 8,57 mmol) v dichlórmetáne (220 ml) a anisole (22 ml) sa ochladí v kúpeli z ľadu a vody a k zmesi sa prikvapká trifluóroctová kyselina (220 ml). Vzniknutý roztok sa 1,5 hodiny mieša pri tejto teplote a potom 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Tekavé látky sa odstránia za zníženého tlaku vodnej vývevy v rotačnom odparovacom zariadení. K zvyšku sa prikvapká dietyléter (300 ml) pri 4 °C, zmes sa 30 minút mieša a potom prefiltruje pod atmosférou dusíka. Získa sa produkt v množstve 5,90 g (93 %). Táto pevná látka sa rozpustí vo vode s prísadou hydrogenuhličitanu sodného (2,16 g, 25,7 mmol) a prečistí na stĺpci s reverznou fázou C₁₈. Získa sa 3,93 g (75 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

NMR (400MHz, D₂0) δ 0,80 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,50 (t, 2H),

3,82 (q, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); IR (KBr) cm-l 1763,1662,1603,

	zOCH2CO2Na N
N—Z h2n—J) S	Á yHN
0 V 0	CO2Na 0
Spôsobom	opísaným v	predchádzajúcom príklade sa
pripravia nasledujúce ďalšie	zlúčeniny:

disodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino4-tiazolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3[(2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo146 [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200MHz, D2O) δ 3.02 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.53 (s, 2H),

5.24 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.00 (s, 2H).

disodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tia zolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino] -3[[1-(1,1-dimetylety1)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, Ď2O) δ 1,42(8,9H), 2,92 (m, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,81 (q, 2H), 4^58 (s, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (s, 1H);

IR (KBr) cm-l πθχ, 1662,1606.

disodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]—7—[[(2-amino4- tiazolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3[[2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidinylidén]metyl]5- tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

147

NMR (400MHz, DMSO-d$) δ 2,93,3,14 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,12(m, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,02 (d, IH), 5,62 (q, IH), 6,84 (s, IH), 7,18 (s, 1H);7,43 (s,2H);

IR (KBr) cm-¹1763,1671,1606.

disodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tia zolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino] -3[[1-(2-fluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny ™ (400MHz, DMSO-de) δ 2,88, 3,08 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,50 (t, IH), 4,62 (t, IH), 5,00 (d, IH), 5,62 (q, IH), 6,84 (s, IH),

7,18 (s, IH) 7,35 (s, 2H);

IR (KBr) cm*¹1762,1669,1607.

disodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]—7—[[(2-amino4-tiazolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]~

8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, D₂O) 5 2,92 (s, 3Η)Γ3,50 (t,2H),~3,78: (t,2H),4,55 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 5,24 (d, IH), 5,86 (d, IH), 6,98 (t,lH), 7,04 (s, IH).

148

trisodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tia zolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3[[(1-(4-karboxyfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, D2O) δ 3,10 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), . 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,21 (s, 1H) 7,61 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

disodná soľ [6R-[(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino4-tiazolyl)[(1-karboxy-l-metyletoxy)imino]acetyl]amino]-3[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklô[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200MHz, DMSO-de) δ 1,34 (s, 3H), 1,42 (s, 3H)', 2,78 (s, 3H), 2,50, 2,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,62 (q, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,10 ( s, 2H);7^4 (s, 1H), 12,0 (d, 1H).

149

trisodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tia zolyl)[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3[[1-(1-karboxy-l-metyletyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 1,36, (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,75, 2,95 (m, 2H), 3,48 , (m, 2H), 3,66 (q, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,19 i (s, 1H);

IR (KBr) cm-l 3414,1764,1658,1597. _ ______

b) trifluóracetát (1:2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-yl)-2-karboxymetoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2,2,2trifluóretyl)-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

540 mg (0,8 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4- yl)-2-terc.butoxykarbonylmetoxyiminoacetylamino]-3-[ (E) 1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo5- tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny sa v malých dávkach pridá v priebehu 20 minút k 5 ml kyseliny

150 trifluoroctovej pri teplote 0 °C výsledný oranžový roztok sa 4 hodiny mieša pri 0 °C a potom sa naleje do 25 ml dietyléteru. Pevná látka sa odfiltruje, premyje éterom a n-hexánom a vysuší.

Výťažok: 445 mg

IRCKBr): 1780,1725,1664,1638 cm'¹ MSOSN): 617,3 (M-H)'

Spôsobom, ktorý je opísaný hore sa vyrobia i nasledu júce zlúčeniny:

trifluóracetát (1:0,6) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-karboxymetoxyiminoacetylamino]-3-[(E) l-karboxymetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IRCKBr): 1776,1730,1677,1634 cm'¹

COjH

151 sodná sol (1:2) (6R,7R)-3-[(E)-l-allyl-2oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4yl)-2-karboxymetoxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr):1763,1669,1612 cm-l MS(ISP): 563,3 (M-2Na + 3H)+

trifluóracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-karboxymetoxyiminoacetylamino]-3-[(E)l-cyklopropyl-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

LR(KBr). 1779,1678,1635 cm-l MS(ISP: 577,4 (M+H)+

sodná sol (1:2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4 yl)-2-karboxymetoxyiminoacetylamino]-3-[(E )-1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

152

Ο

trifluóracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-karboxymetoxyiminoacetylamino]-8-oxo 3-[(E)-2-oxo-l-prop-2-inylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

EKKBr): 2121,1779,1677,1635 cm-l , MSflSP): 561,4 (M+H)+

trifluóracetát (1:0,75) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-karboxymetoxyiminoacetylamino]3-[(E)-l-cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1778,1676,1633 cm·¹ MSGSP): 577,4 (M-«-H)⁺

153

Príklad 6 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(1-(4-metoxyfenyl)/

2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

Monotrifluóracetátová sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-77-amino-3-[[(1-(4-metoxyfenyl)]-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny (0,3 g, 0,59 mmol), sa zmieša s dimetylformamidom (9,5 ml) a 1-benzotriazolesterom

2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-trityloxyiminooctovej kyseliny (0,43 g, 0,7 mmol) a zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného (45 ml) a etylacetátu (90 ml). Etylacetátová vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa zmieša s dietyléterom, pevná látka sa odfiltruje a opäť sa spracuje s etyléterom. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (0,24 g, 51 %).

NMR (400MHz, CDCI3) δ 2,99 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (m, 2H),

5,10 (d, 1H), 5,80 (br.s, 2H), 5,96 (q, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,32 (m, 15H), 7,58 (s, 1H), 7,61 (d, 2H).

154

Spôsobom, který je opísaný hore sa vyrobia i nasledu júce zlúčeniny:

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) [ (trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-lfenyl-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) [(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

155

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl) [(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-οχο3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]] — 7—[[(2-amino-4-tiazolyl) [(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(1-(2,2,2trifluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén Jmetyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

156 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) [ (trifenylmetoxy)imino]acetyl)amino]-3-[[(l-(l,l-dimetyletyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(5-metylisoxyzol3-yl) -2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

LEKKBr): 3430,1786,1699,1609,1505 cm-l

MSGSN): 803,4 (M-H+NH3)-, 786,4 (M-H)-

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-lpyridín-2-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

157

HKKBr): 3492,1781,1687,1620,1587,1468,1385 αη'¹ MS(ISN): 782,4 (M-H)-; 799,4 (M-H + NH3)*

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-lpyridín-3-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1781,1686,1619,1577,1532,1485 cm-1 MS(ISN): 782,4 (M-H·, 799,4 (M-H + NH₃>

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-l-(2-oxo oxazolidín-3-ylpyrolidín-3-ylidénmetýl]-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 3429,1778,1701,1625 cm-1 MS(ISN): 790,4 (-H)*

COjH o

158 (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-tiazol-2 pyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

IRCKBr).· 1782,1689,1620,1505,1465,1382 cm-l MS(ISP): 790,4 (M+H)+

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-karboxymetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1784,1727,1661 cm-l MSCEI): 765,2 (M+H)+ 787,2 (M + NO+)

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-allyl-2-οχοpyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

159

ΠΚΚΒγ):1784, 1686,1626 cm'¹ MS(ISP): 747,5 (M+H)⁺

COjH o sodná soi (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-2-oxopyridín-4-yl~ pyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny

(6R,7R)-4-[(E)-3-[7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-3-ylidénmetyl]-2-oxopyrolidín1-y1]-i-metylpyridíniumjodid í IR(KBr): 1780,1710,1639,1518 cm'^{1 1} MSQSP): 798,5 (M)+

160 (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (Z)-l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín

3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

HtfKBR): 1783,1680 cm-¹ MS(ISP): 747,4 (M+H)+

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-l-( 2,2-trifluóretyl)piperidín-3-ylidénmetyl ] -5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1785,1758,1695,1620 MS(ISP): 803,5 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1-cyklopropy 1-2-oxopiperidín

3-ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-én-2-karboxylová kyselina

161

ΠΚΚΒγ): 1786,1686,1612 cm*¹ MS(ISN): 776,4 (Μ-Η+ΝΉ^)-. 759,4 (M-H)-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino] — 3 — [ (E) -1-fenylpiperidín-3-ylidénmetyl ]

5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1786,1686,1658 cnr¹ MSOSP): 797,5 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (Z )-2-oxo-l-fenylazetidin3-ylidénmetyl ] -5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-én-2karboxylová kyselina

HKKBr): 1766,1707,1675,1532 cnr¹ MSOSP): 769,5 (M+H)⁺

COjH

162 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-fenylazetidin

3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina ffi(KBr): 1788,1742,1686 cm-1 MSOSP): 769,5 (M+H)*

trietylaminová sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino ] -3- [(E)-1 (6-metoxypyridín-3-yl) -2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] 8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

ΠΚΚΒγ): 1782,1684,1619,1530,1494 au'¹ MSOSP): 814,4 (M+H)⁺

.N(C2H₅)3 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tŕityloxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-l-pyrazín-2-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl ]-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt2-én-2-karboxylová kyselina

163

IRCKBr): 1785,1694,1624,1526 αη-1

MSOSP): 785,4 CM+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluor etyl )azetidin-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt 2-én-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1784,1757,1682,1530 cm'¹

MSOSP): 775,3 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3- [ (Z) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luor etyl)azetidin-3-ylidénmetyl ]-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt 2-én-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1768,1733 cnr¹ MSOS): 775,3 (M+H)⁺

164 sodná soľ (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino] — 3—[ (E)-1-(4-metylfenyl sulf onyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1767,1684,1621 cnr¹

MS(ISP): 861,6 (M+Na)⁺

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino ]-2- [ (E)-l-kyanometyl-2-oxopyrolidín3-ylidénmetyl ]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1783,1685,1628 cnr¹ MS(ISP): 746,5 (M+H)+

(6R,7R)—7—[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1-(1,1-dioxotetrahydrotiofen3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[ 4.2.0 ]ókt-2-én-2-karboxylová kyselina

165

ΠΚΚΒγ): 1781,1680,1626,1531,1490 cm*¹

MSOSP): 825,4 (M+H)+

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1786,1681,1624 cm-¹ MSOSP): 761,5 (M+H)+

sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino ] -3- [ (E) - ( 2-kyanoetyl) 2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

166

IRCKBr): 2243,1766,1675,1618 cnr¹

MSOSP): 760,5 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-prop-2-inylpyrolidín-3-ylidénmetyl ]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 2118,1783,1681,1626 cm-1 MSOSP): 745,5 (M+H)⁺

Príklad 7

a) monosodná sol [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7.-[.[.[ (.acetyloxy) imino] ( 2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[ ( l-metyl2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

167

Soľ [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-amino-3-[(1-metyl2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou (110 mg, 0,26 mmol) sa zmieša s dimetylformamidom (4 ml) a vodou (0,15 ml) a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Pridá sa trietylamín (0,06 ml) a k vzniknutému slamovo zafarbenému roztoku sa pridá benzotriazol-l-yl-(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetát (105 mg,

0,29 mmol) vo forme pevnej látky. Vzniknutý roztok sa 5 hodín mieša v ľadovom kúpeli a potom sa k nemu prikvapká roztok 2-etylhexanátu sodného (80 mg) v etylacetátu (8 ml).

Výsledná zrazenina sa ďalej trituruje s etylacetátom (12 ml) a odfiltruje. Potom sa pod dusíkovou atmosférou premyje etylacetátom s obsahom 5 % dimetylformamidu (2x 8 ml).

Získa sa 143 mg pevnej látky.

IR (KBr) cm-13400,1762,1665,1615,1400.

Spôsobom, který je opísaný hore sa vyrobia i nasledujúce zlúčeniny:

monosodná soľ [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acetyloxy)imino] (2-amino-4-tiazolyl)acetyl ]amino]-3-[ (1-metoxy2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

168

IR (KBr) cm-¹3400,1762,1670,1615,1390.

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acetyloxy)imino](2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr) cm-¹3350,1762,1672,1615,1390.

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(acetyloxy)imino](2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxol-fenylmetoxy-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

169

IR (KBr) cm-l 3400,1762,1675,1615,700.

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acetyloxy)imino](2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo1-f enyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr) cm-l 3450,1762,1670,1615,690.

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-l-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina . .. 768 mg (2 mmol) trifluóracetátu. .(1:1) (E)-(6R,7R)7-amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxopyrolidín3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 30.ml dimetylforma170 midu a mieša 1 hodinu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 906 mg (2,4 mmol) 2-benzotiazolyltioesteru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(z)-2-acetoxyiminooctovej kyseliny. Zmes sa nechá 18 hodín reagovať pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje za zníženého tlaku. K olejovitému zvyšku sa pridá 300 ml etylacetátu a organický roztok sa 3x premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Roztok sa skoncentruje na objem 20 ml a vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje etylacetátom a vysuší. Tato látka sa prečistí prezrážaním zo zmesi acetónu a etylacetátu.

Výťažok: 570 mg (48 %)

IR (KBr): 1779, 1687, 1533 cm¹

MS (EI): 589,0 (M+H)⁺

Mikroanalýza pre ^C21^H19^F3^N6°7^S2 vypočítané: C 42,86, H 3,25, N 14,28, S 10,89 nalezené: C 42,52, H 3,69, N 18,85, S 10,68 %

Spôsobom, který je opísaný hore sa -vyrobí i nasledujúca zlúčenina:

( 6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl] 8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

171

WBr): 1777,1679 cm-l MS(ISP): 547,4 (M+H)⁺

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2,2-dimetylpropionyloxyiminoacetylamino] -3- [ (E) -l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

200 mg (0,47 mmol) monotrifluóracetátu [6R-[3(E), 6α, 7β]]-7-amino-3-[(l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo- 5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 7 ml dimetylformamidu a mieša 1 hodinu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 217 mg (0,52 mmol) 2-benzotiazolyltioesteru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-pivaloyloxyiminooctovej kyseliny. Zmes sa nechá 22 hodín reagovať pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje za zníženého tlaku. K olejovitému zvyšku sa pridá 100 ml etylacetátu a organický roztok sa premyje etylacetátom a vysuší.

Výťažok: 165 mg (60 %)

IR (KBr): 1783, 1682 cm^-1

MS (EI): 589,4 (M+H)⁺

172

Rovnakým spôsobom, ktorý bol opísaný hore, sa tiež vyrobí nasledujúca zlúčenina:

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2,2dimetylpropionyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3- [ (E )-2-oxo-l(2,2,2-trif luóretyl) pyrolidín-3-ylidénmetyl ] -5-tia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 1782, 1689 cm^-1

MS (ISP): 631,3 (M+H)⁺

Príklad 8

Monohydrochlorid monosodné soli [6R-[3(E) ,6α,7.β(Ζ) ] ]-7-[ [ ( 2-amino-4-tiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ [(1-(4metoxyfenyl) -2-oxo-3-pyrolidinylidén )metyl ] -8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

Zmieša sa [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4tiazolyl) (trif eny lmetoxyimino ] acetyl ] amino ] -3- [ [ (1(4-metoxyf enyl) -2-oxo-3-pyrolidinylidén )metyl ] -8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (0,24 g, 0,3 mmol) s 90% kyselinou mravčou pri teplote miestnosti a zmes sa 2 hodiny mieša. Potom sa k zmesi pridá etylacetát (8 ml) a vzniknutá žltá pevná látka (0,13 g) sa odfiltruje táto pevná látka sa pridá do vody (20 ml) s

173 obsahom 57 mg hydrogenuhličitanu sodného, vzniknutý roztok sa prefiltruje cez celit a produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s fázou C_lg pri použití vody a acetonitrilu, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa spoja a tak sa získa 74 mg (41 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3,03,3,21 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,28 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 9,50 (d, 1H), 11,31 (s, 1H);

IR (KBr) cm-¹1768,1668,1620.

Príklad 9 (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ]-8-ΟΧΟ-3-[(Z)-2-oxo-l-fenylazetidin-3-ylidénmetyl]5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

384 mg (0,5 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (Z )-2-oxo-lf enylazetidin-3-ylidénmetyl ] -5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-én-2-karboxylovej kyseliny sa 75 minút mieša v 4 ml 90% kyseliny mravčej. Vzniknutá suspenzia sa pri zníženom tlaku skoncentruje a zvyšok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Pevná látka sa odfiltruje, vysuší a 1 hodinu mieša s 20 ml 90% etanolu. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje n-hexánom a vysuší.

Výťažok: 209 mg (80 %)

IR (KBr): 1776, 1721, 1676 cm¹

MS (ISP): 527,4 (M+H)⁺

174

Mikroanalýza pre C₂₂H_igN₆O₆S₂ vypočítané: C 50,18, H 3,45, N 15,96, S 12,18 nalezené: C 50,01, H 3,33, N 15,60, S 12,12 %

Spôsobom, ktorý je opísaný hore sa vyrobia i nasledujúce zlúčeniny:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-fenylazetidin-3-ylidénmetyl]5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1778,1738,1676,1528 cnr¹

MSOSP): 527,4 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-( 2,2,2-trif luóretyl) azetidin-3-ylidénmetyl ]-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én2-karboxylová kyselina

175

IRCKBr): 1754,1672,1528 cm-l MSOSP): 533,3 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)azetidin-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylová kyselina

IRflKBr): 1746,1673 cm-l MS(ISP): 533,3 (M+H)+

Η,Ν-ζ}

Pri

Monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ (l-metyl-2-οχο3“Py^r°lidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

K monosodnej soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acetyl oxy) imino](2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-3-[(1-metyl2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (116 mg, 0,21 mmol) sa pridá zmes metanolu a vody v pomeru 1:2 (15 ml), ktorá

176 obsahuje 19 mg (0,23 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa nechá reagovať pri teplote miestnosti 2 hodiny.

Potom sa hodnota pH reakčnej zmesi nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 2 a produkt sa prečistí na silikagélu so zakotvenou fázou C₁₈ pri použití zmesi vody a acetonitrilu ako elučného činidla. Získa sa 58,8 mg (54 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,85 (s, 3H), 2,90, 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 9,51 (d, 1H), 11,32 (s, 1H);

IR (KBr) cm-¹1770,1665.

Rovnakým spôsobom, ktorý bol opísaný hore, sa tiež vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) (hydroxyimino)acetyl ]amino ] — 3 — [ ( 2-oxo-l-fenyl-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina vo forme monohydrochloridu

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3,08,3,22 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 5,22 (d, 1H),

5,87 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 9,54 (d, 1H), 11,34 (s, 1H);

IR (KBr) cm-¹1768,1666,1628.

O

177 monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino

4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,95, 3,14 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (s, 3H),

3,86 (s, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,25 (s, 1H),

9,51 (d, 1H), 11,32 (s, 1H);

IR (KBr) cm-11770,1672.

monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl) (hydroxyimino)acetyl ]amino]-3-[ [ 1- (1,1-dimetyletyl) -2-oxo-3-pyrolidinylidén )metyl ] -8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (s, 9H), 2,85, 3,00 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 9,67 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).

monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl) (hydroxyimino)acetyl ]amino ]-3-[ [1-(2,2,2-trifluor178 etyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3,11 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5_r88 (q, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,10 (br.s, 2H), 9,80 (d, 1H), 12,3 (s, 1H).

Trifluóracetát (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luóretyl )pyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

3,5 ml trifluóroctovej kyseliny sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej 430 mg (0,55 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-trif eny lmetoxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3[ (E)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín-3-ylidénmetyl]5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny po častiach tak, že sa teplota udržuje pod 5 °C. K vzniknutému oranžovému roztoku sa prikvapká 0,2 ml (1,26 mmol) trietylsilánu. Vzniknutá béžová suspenzia sa po 20 minútach pri 0 °C naleje do 20 ml diétyléteru, zmes sa 30 minút mieša a potom sa prefiltruje. Pevná látka sa premyje dietyléterom a n-hexánom a vysuší.

Výťažok: 304 mg béžového prášku (87 %) ¹H NMR (DMSO-dg): δ [ppm] 3,10 (br.m,2H), 3,50 (t,2H), 3,90 (s,2H), 4,17 (q,2H), 5,20 (d,lH), 5,86 (dd,lH), 6,74 (s,lH), 7,31 (S,1H), 7,80 (d,lH).

179

Mikroanalýza pre ^ci9^Hi7^F3^N6°6^S2, počítané s 0,83 mmol trifluóroctovej kyseliny vypočítané: C 38,70, H 2,95, N 12,93, S 9,93, F 16,12 nalezené: C 38,45, H 2,80, N 13,11, S 10,00, F 16,27 %

Rovnakým spôsobom, ktorý bol opísaný hore, sa tiež vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

trifluóracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[ (E) -1-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ]-3-[(E)-1-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

180

MS(ISN): 561,2 (Μ+ΝΗ3-Η)θ IR(KBr): 3399,1780,1681,1609,1505 cm-1

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxy iminoacetylamino]-3-[ (E)-2-oxo-l-pyridin-2-ylpyrolidin-3 ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2karboxylová kyselina

MSOSP): 542,3 (M+H)©

IR(KBr): 1778,1671,1629,1533,1387 cnr¹

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxy iminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-pyridin-3-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl ]-5-tia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ]okt-2-én-2 karboxylová kyselina

MSOSP): 542,2 (M+H)©

HKKBr): 1777,1672,1537,1483,1389 cnr¹

181 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-1-[2-oxo-l-(2-oxooxazolidín

3-yl) pyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm“¹

MS (ISP): 550 (M+H)⁺

Mikroanalýza pre ^c20^H18^N7°8^s2^Na vypočítané: C 43,71, H 3,49, N 17,84, S 11,67 nalezené: C 43,26, H 3,57, N 17,63, S 11,47 %

trifluóracetát (1:2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotia zol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ]-8-oxo-3-[(E)-l-(2,2,2 trif luóretyl )-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl ]-5-tia-lazabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

HUKBr): 1774,1679,1635 MSOSP): 561,3 (M+H)®

trifluóracetát (1:0,77) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[ (E) l-karboxymetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

182

ĽR(KBr): 1776,1673,1635 cnr¹

trifluóracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino] -3- [ (E) l-cyklopropyl-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1780,1676,1632 MSQSP): 519,4 (M+H)®

trifluóracetát (1:1,2) (6R,7R)-3-[(E)-l-alyl-2oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ]-7-[ (Z )-2-( 2-aminotiazol-4yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

HUKBr): 1781,1671,1635 MSQSP): 505,4 (M+H)®

183 sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino] -3- [ (E) -1-kyanometyl-2-oxo pyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IRCKBr): 2255,1765,1677,1620 MSCISP): 504,5 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1782,1729,1669, cm-1

MSCISP): 599,4 (M+H)®

trifluóracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-l-(6-metoxy pyridín-3-yl) -2-ⁱ-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-lazabicykló[ 4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

184

IR(KBr):1781,1677,1496 cnr¹ MSOSP): 572,3 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-tiazol-2-yl-pyrolidín 3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina x dimetylformamid (1:1)

IRCKBr): 1781,1670,1505,1465,1386 cm-¹ MSOSP): 548,3 (M+H)®

trifluóracetát (1:0,2) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1-(4-metylf enylsulfonyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IRCKBr): 1778,1679,1629 cm-l MSOSP): 619,3 (M+H)®

185 (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(1, l'-dioxotetrahydrotifen-3-yl)

2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina x dimetylformamid (1:1) (zmes epimérov 1:1)

IRÍKBr): 1778,1666,1531,1387,1297 cnrl

MS(ISP): 583,3 (M+H)©

trifluóracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino] -3-[(E)-1-cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0] okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr). 1778,1673,1632

MSOSP): 519,3 (M+H)©

trifluóracetát (1:0,6) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxol-prop-2-inylpyrolidin-3-ylidénmetyl ]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 2120,1778,1675,1633 cm-l

MS(ISP): 503,3 (M+H)©

186

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-3-pyrazín-2-ylpyrolidín

3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2-én-2karboxylová kyselina

IR(KBr): 1781,1691,1580,1526 cm-l MS(ISP:) 543,4 (M+H)®

Príklad 12 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- ( 2-aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luóretyl) pyrolidín3-ylidénmetyl ] -5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én-2karboxylová kyselina

1,83 g trifluóracetátu (1:0,5) (6R,7R)-7-[(Z)-2(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3[ (E)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín-3-ylidénmetyl]5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny sa pri miešaní po častiach pridá k 18 ml 95% etanolu. Po 1,5

187 hodiny sa pevná látka odfiltruje, premyje etanolom a n-hexánom a vysuší.

Výťažok: 1,33 g béžových kryštálov (83 %)

IR (KBr): 1770 (C=0)

MS (ISP): 547,2 (M+H)⁺

Mikroanalýza pre ^C19^H17^F3^N6°6^S2 vypočítané: C 41,76, H 3,14, N 15,38, S 11,73, F 10,43 nalezené: C 42,02, H 3,09, N 15,32, S 11,57, F 10,42 %

Príklad 13

Sodná sol (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ]-8-oxo-3-[ (E ) -2-oxo-l-fenylpiperidín3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

K roztoku 0,1 ml (0,63 mmol) trietylsilánu a 1 ml trifluóroctovej kyseliny, sa po častiach pridá 200 mg (0,25 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E ) -2-oxo-l-fenylpiperidín-3-ylidénmetyl ]-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny pri teplote 0 °C. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša a‘potom sa naleje do 15 ml dietyléteru. Pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a n-hexánom a vysuší. Potom sa suspenduje v 10 ml zmesi vody a acetonitrilu a pH suspenzia sa nastaví na 6,5 prídavkom IN roztoku hydroxidu sodného. Acetonitril sa odstráni pri zníženom

188 tlaku a zvyšok sa chromatografuje na reverznej fáze silikagélu (opti up) pri použití vody, ako elučného činidla Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a lyofilizujú.

Výťažok: 43 mg (30 %)

IR(KBr): 1762,1670,1630 cnr¹

MSOSP): 555,4 (M+ H)+

Rovnakým spôsobom, ktorý bol opísaný hore, sa tiež vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(Z)-l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3ylidénmetyl ] -8-oxo-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-én-2karboxylová kyselina vo forme sodnej soli (1:1)

IRCKBr): 1762,1667 cm-¹ MSflSN): 503,2 (M-Na)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino] -3-[ (E) -1-(2-kyanoetyl )-2-oxopyrolidín-3ylidénmetyl ]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én-2karboxylová kyselina vo forme sodnej soli (1:1)

189 IR(KBr): 2246,1763,1667,1618 MSOSP): 518,3 (M-Na + 2H)®

(6R,7R)-7-[(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E)-2-oxopyridín-4-ylpyrolidín3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina vo forme sodnej soli (1:1)

IR(KBr): 1763,1675,1624 cm-1 MS(ISN): 557,2 [M-Na)® + NH3]

Príklad 14 (2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester [6R-[3(E),6a,

7β(Z) ]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]3- [(l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

K monosodnej soli [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino

4- tiazolyl) [ [ 2-(metoxyimino)acetyl ]amino]-3-[ (1-metoxy190

2-οχο-3-pyrolidinylidén) metyl ]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (110 mg, 0,21 mmol) sa pri 0 °C pridá dimetylformamid (2 ml), p-dioxán (2 ml) a hydrogenuhličitan sodný (6 mg, 71 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá pivaloyloxymetyljodid (107 mg, 439 mmol) a reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri 0 °C. Pridá sa etylacetát (50 ml) a reakčná zmes sa extrahuje 10% vodným tiosíranom sodným a nasýteným roztokom chloridu sodného (vždy 5 ml) a vysuší bezvodým síranom sodným. Potom sa odstráni sušiace činidlo a rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí na silikagélových doskách. Tak sa získa zlúčenina menovaná v nadpise vo výťažku 46 %.

NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,23 (s, 9H), 2,90 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,65 (s, 2H),

3,86 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,12 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,90 (q, 2H), 6,03 (q, 1H),

6,96 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,33 (s, 1H).

Rovnakým spôsobom, ktorý bol opísaný hore, sa tiež vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

( 2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester [6R-[3(E),6a,

7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]3-[ (l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl ]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxylove j kyseliny

191

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,23 (s, 9H), 2,88 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H),

3,70 (q, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,93 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,32 (s, 1H).

2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [6R-[ 2 (E),3(E),6α,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino )acetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0,93 (s, 6H), 1,05 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,92 (d,. 2H), 4,06 (s, 3H), 5,03 (s, 2H),

5,10 (d, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,96 (q, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,25 (s, 1H),

7,46 (d, 1H).

1-[[(1-metyletoxy)karbonyl]oxy]etylester [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxy192 imino)acetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,20 (d, 6H), 1,50 (t, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,83 (s, 3H),

3,0 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,20,5,85 (m, 2H), 6,71 (s, 1H)6,82 (m. 1H), 7,20 (s, 3H), 9,65 (d, 1H).

l-(acetyloxy)etylester [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,52 (d, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,90,3,42 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,35 (m, 2H), 6,03 (q, 1H), 6,90 (s, 1H) 7,00 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).

(5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylJmetylester [6R-[3(E),6α,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)193 acetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 2,20 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,45 (m, 5H),

3,70 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (q, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,03 (q, 1H),

2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [6R-[2(E),3(E),6α, 7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino) acetyl] amino]-8-oxo-3-[ (2-oxo-l-fenyl-3-pyrolidinyliden)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr) cm-¹2960,1789,1689, 690.

1-[[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]etylester [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino) acetyl] amino ]-8-oxo-3-[ (2-oxo-l-fenyl-3-pyrolidinyliden)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

194

IR(KBr) cm'¹2950,1789,1760,1689, 692.

l-(acetyloxy)etylester [6R-[3(E),6α,7β(ζ)] ]7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo3-[(2-oxo-l-fenyl-3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,56 (d, 3H), 2,08 (d, 3H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 5,13 (m, 1H), 5,253 (d, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,0-7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (m, 2H).

(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester [6R-[3(E),

6α,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino] 3-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

195

NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,16 (s, 9H), 3,04,3,23 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (q, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,87 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,70 (d, 2H).

hydrochlorid 2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylesteru [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) (metoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,86 (d, 6H), 1,02 (t, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,34 (m, 2H) 3,00,3,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 9H), 5,00 (q, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,35 (q, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,26 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 9,66 (d, 1H). .

Príklad 15 (2,2—dimetyl-l-oxopropoxy)metylester [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3[(l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

K [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)

196 (metoxyimino)acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinylidénJmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-én-2karboxylovej kyseline (0,58 g, 0,69 mmol), 18-crown-6-éteru (80 mg, 0,34 mmol) a dimetylformamidu (3,5 ml), ochladenému v kúpeli z ladu a vody, sa pridá hydrogenuhličitan sodný (180 mg, 1,3 mmol) a zmes sa 20 minút mieša. K vzniknutej zmesi sa pridá pivaloyloxymetyljodid (0,5 g, 2,1 mmol), ktorý bol pred tým 5 minút miešaný s určitým množstvom hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa pridá do zmesi 200 ml vody a 100 ml etylacetátu. Pevná látka sa odfiltruje a prečistí na silikagélu pri použití zmesi dichlormetánu a metanolu (98:2), ako elučného činidla. Získa sa 0,39 g (výťažok 64 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

IR (KBr) cm-¹3435,1789,1750,1690,698.

Spôsobom, ktorý je opísaný v predchádzajúcom príklade, sa tiež vyrobia nasledujúce’ zlúčeniny:

2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [6R-[2(E),3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-metyl-2-oxo-3pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

197

2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [6R—[2(E),3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-fenyl3-pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny j IR (KBr) cm-¹3430,1789,1710,1692,700.

i

2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

198

IR (KBr) cm*¹ 3440,1789,1717,1685,700.

l-[t(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]etylester [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trif enylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny 'IR(KBr) cm-¹ 3440,1790,1758,1700, 700.

(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0)okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

199

IR (KBr) cm*¹ 3435,1789,1750,1690,698.

3,3-dimetyl-2-oxobutylester [6R-[3(E),6α,7β(Ζ) ] ] 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

I IR (KBr) cm*¹3439,1790,1751,1604, 700.

/OCPhs

l-[t(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]etylester [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxy )imino]acetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-oxo-3-pyroli200 dinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylovej kyseliny .OCPh₃

N

Príklad 16 (2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester (6R,7R)-7-[(Z)(2-aminotiazol-4-yl)trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)2-oxo-l-(2-trifluóretyl)pyrolidín-3-ylidénmetyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

1893 g (2,4 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol4-yl)-trityloxyiminoacetylamino J-3-[(E)-2-oxo-l-(2-trifluór etyl)pyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 25 ml DMF a roztok sa ochladí na 0 až 5 °C.· Potom sa k roztoku pridá 263 mg 1,1,3,3-tetrametylguadinínu v 1 ml dimetylformamidu a ďalej 598 mg (2,4 mmol) pivaloyloxymetyljodidu v 1 ml dimetylformamidu. Zmes sa 2 hodiny mieša a potom sa naleje do 150 ml etylacetátu. Roztok sa extrahuje 150 ml vody, 50 ml 5% roztoku tiosíranu sodného a 150 ml 15% roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, pri zníženom tlaku skoncentruje na objem 25 ml naleje do 250 ml n-hexánu. Amorfná látka sa odfiltruje a

201 vysuší. Získaná látka sa prečistí chromatografiou na silikagélu pri použití etylacetátu.

Výtažok: 1,81 g (84 %)

IR (KBr): 1790, 1754, 1691 cm^_1

Mikroanalýza pre ^C44^H41^H6°8^F3^S2 vypočítané: C 58,53, H 4,58, N 9,31, S 7,10 nalezené: C 58,34, H 4,45, N 9,17, S 7,02

Spôsobom, ktorý je opísaný v predchádzajúcom príklade, sa tiež vyrobí nasledujúce zlúčeniny:

(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester (6R,7R)-7 [ (Z) - (2-aminotiazol-4-yl)trityloxyiminoacetylamino]3-[(E)-1-(2-fluóretyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1789, 1753, 1685 cm¹

Mikroanalýza pre ^C44^H43^H6°8^FS2 vypočítané: C 60,96, H 5,00, N 9,69 nalezené: C 61,11, H 5,11, N 9,80

202

(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester (6R,7R)-7 [(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)trityloxyiminoacetylamino]3-[ (E)-l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1789, 1753, 1684 cm'¹

Mikroanalýza pre C₄₄H₄₄H₆O_gS₂ vypočítané: C 62,78, H 5,15, N 9,76, S 7,45 nalezené: C 62,56, H 5,24, N 9,78, S 7,51 %

Príklad 17

Monohydrochlorid (2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylesteru

203 [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinyliden)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny (2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylester [6R-[3(E),

6α,7β(Z)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxyimino]acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinyliden)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny (330 mg, 0,39 mmol) sa zmieša s 90% kyselinou mravčou (4,0 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa 2 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (4 ml). Produkt sa zráža etylacetátom, pevná látka sa oddelí, dá do dichlórmetánu (3 ml), a roztok sa ochladí v ladovom kúpeli. Potom sa k nemu pridá 1,1N kyselina chlorovodíková, zmes sa 30 minút mieša a pevná látka sa vyzráža prídavkom dietyléteru (20 ml). Pevná látka sa oddelí a tak sa získa 0,19 g (86,4 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

IR (KBr): 1785, 1752, 1680, 1630, 1375 cm^-1

Spôsobom, ktorý je opísaný v predchádzajúcom príklade, sa tiež vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

204 monohydrochlorid 2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]2- pentenylesteru [6R-[2(E),3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-οχο3- pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr) cm-¹3261,1786,1717,1683,1676.

monohydrochlorid 1- [ [ (cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]etylesteru [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl) (hydroxyiminoJacetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

monohydrochlorid 3,3-dimetyl-2-oxobutylesteru [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-3-[(l-metyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]205

8-oxo-5-tia-l-ažabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 2,50 (s, 9H), 2,81 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 8,35 (bs, 2H),

9,70 (d, 1H), 12,00 (bs, 1H).

monohydrochlorid 1-[[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]etylesteru [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylovej kyseliny ^OH

monohydrochlorid 2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]oxy]2-pentenylesteru [6R-[2(E),3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(l-metoxy-2-oxo- 206 3^-py^rolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr) cm-¹3400,2950,1788,1702,1692.

monohydrochlorid 2-[(2-metylpropoxy)karbonyl]oxy]2- pentenylesteru [6R-[2(E),3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(2-oxo-l-fenyl3- pyrolidinylidén)metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr) cm*¹3300,3200,1785,1712,1682,690.

hydrochlorid (1:1) (2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylesteru (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-fluóretyl)-2-oxopyrolidín207

3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylovej kyseliny

hydrochlorid (1:1) (2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylesteru (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylovej kyseliny

hydrochlorid (1:1) (2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)metylesteru (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-trifluóretyl)-2-oxopyrolidín

208

3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylovej kyseliny

Príklad 18 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxyimino]acetyl]amino]-3-[[l-cyklopropyl-2-oxo-3pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

K monotrifluóracetátovej soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]

7- amino-3-[[l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]8- oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny (0,9 g, 2,0 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá suchý dimetylformamid (35 ml) a zmes sa premieša. K vzniknutej zmesi sa pridá benzotriazol-l-yl-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetát (1,60 g, 2,92 mmol) a zmes sa 15 hodín mieša. Potom sa reakčná zmes naleje do etylacetátu (200 ml), zmes sa 3x premyje roztokom chloridu sodného (2x 50 ml a lx 20 ml). Etylacetátový roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a jeho objem sa zníži na 30 ml. Potom sa k nemu pridá bezvodý dietyléter

209 (40 ml) a pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 1,10 g (výťažok 73,6 %) zlúčeniny menovanej v nadpise. Mikroanalýza pre C₃₉H₃₄NgOgS₂ vypočítané: C 62,72, H 4,59, N 11,25, S 8,59 nalezené: C 62,40, H 4,62, N 11,32, S 8,38 %

Príklad 19 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxyimino]acetyl]amino]-3-[[l-(2-fluóretyl)-2-oxo-3pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

K monotrifluóracetátovej soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]7-amino-3-[[1-(2-fluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny (4,50 g, 9,88 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá suchý dimetylformamid (160 ml) a zmes sa premieša. Ke vzniknutej zmesi sa pridá benzotriazol-l-yl-(Z) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetát (8,00 g,

14,64 mmol) a zmes sa 18 hodín mieša. Potom sa reakčná zmes naleje do etylacetátu (1200 ml), zmes sa 5x premyje roztokom chloridu sodného (2x 200 ml, 2x 150 ml a lx 100

210 ml). Etylacetátový roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje do tej miery, že sa v nádobe objaví pevná látka. Potom sa k zvyšku pridá etylacetát (100 ml) a bezvodý dietyléter (80 ml) a zmes sa 1 hodinu chladí. Pevná látka sa odfiltruje a premyje pod atmosférou dusíka zmesou etylacetátu a dietyléteru v pomeru 4:1. Vzniknutá pevná látka sa 30 minút mieša s etylacetátem (150 ml) a potom sa odfiltruje. Získa sa 6,40 g (výťažok 87,7 %) zlúčeniny menovanej v nadpise.

NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 2,9 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,43 (t. 1H), 4,70 (t, 1H), 5,24 (d, 1H), 6,0 (q, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,2-7,35 (m, 16H), 9,93 (d, 1H), 13,30 (bd, 1H).

Príklad 20 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)[(trifenylmetoxyimino]acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluóretyl)2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

K monotrifluóracetátovej soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]] 7-amino-3-[[1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén)-metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny (3,4 g, 6,9 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá suchý dimetylformamid (150 ml) a zmes sa

211 premieša. K vzniknutej zmesi sa pridá benzotriazol-l-yl-(z)2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetát (5,60 g,

10,25 nunol) a zmes sa 18 hodín mieša. Potom sa reakčná zmes naleje do etylacetátu (800 ml), zmes sa 5x premyje roztokom chloridu sodného (3x 100 ml a 2x 80 ml). Etylacetátový roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a jeho objem sa zníži na 50 až 70 ml. Potom sa k nemu pridá bezvodý dietyléter (200 až 300 ml), čím vznikne olejovitá zrazenina. Éter sa dekantuje a k olejovitej fáze sa pridá čerstvý dietyléter. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje (4,6 g). Matečné lúhy sa skoncentrujú a opäť sa k nim pridá dietyléter. Tak sa získa ďalších 0,77 g pevnej látky. Spojené pevné podiely (5,37 g, výťažok 98,7 %) sa identifikujú ako zlúčenina menovaná v nadpise.

iH-NMR (DMSO-de): δ [ppm] 3,10 (br. m, 2H),; 3,52 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,19 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,30 (m, 16H), 9,95 (d, 1H),

13,9 (br., 1H).

Monohydrochlorid [6R- [3(E),6a,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4212 tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyklopropyl2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) [ (trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[l-cyklopropyl-2oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina (5,70 g, 7,63 mmol) sa zmieša s 90% kyselinou mravčou (70 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa 1,5 hodiny mieša. Tekavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku vodnej vývevy v rotačnom odparovacom zariadení. K zvyšku sa pridá etylacetát (60 ml) a produkt sa odfiltruje a pod atmosférou dusíka premyje etylacetátom. Matečné lúhy sa skoncentrujú a pridá sa k nim etylacetát, aby sa získala druhá frakcia. Obidva podiely pevnej látky sa spoja, ich celková hmotnosť je 3,91 g.

K hore uvedenej pevnej látke sa v metanole (80 ml) pridá IN kyselina chlorovodíková v izopropylalkohole (14 ml) a zmes sa prefiltruje a skoncentruje na 60 ml. Potom sa k nej pridá acetón (40 ml) a roztok sa opäť skoncentruje na 60 ml. K tomuto roztoku sa pridá acetón (80 ml) a potom bezvodý dietyléter (40 ml), výsledná pevná látka sa odfiltruje (2,94 g). Matečné lúhy sa skoncentrujú, k zvyšku sa pridá dietyléter a tak sa získa ďalších 0,53 g pevnej látky. Celkové množstvo spojenej pevnej látky, u ktorej sa potvrdí, že sa jedná o zlúčeninu menovanou v nadpise, je 3,47 g (výťažok 85,95 %).

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 0.70 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,88, 3,05 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 8,80 (br.s, 2H), 9,74 (d, 1H), 12,2 (s, 1H).

213

Príklad 22

Monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[l-(2-fluóretyl2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) [(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[l-(2-fluóretyl2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina (6,30 g, 8,37 mmol) sa nechá reagovať pri teplote miestnosti s 90% kyselinou mravčou (150 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Ke zvyšku sa pridá etylacetát a výsledná pevná látka sa odfiltruje (4,6 g). Táto pevná látka sa suspenduje v acetóne (100 ml) a metanole (60 až 70 ml) a k vzniknutej suspenzii sa pridá IN kyselina chlorovodíková v izopropylalkohole (14 ml), čím vznikne roztok. Tento roztok sa prefiltruje a skoncentruje na 60 ml. Ku koncentrátu sa pridá etylacetát (100 ml) a vylúčená srazenina sa odfiltruje (3,1 g). Matečné lúhy sa skoncentrujú, pridá sa k nim čerstvý etylacetát a odfiltrovaním pevnej látky z vzniknutej suspenzie sa získa ďalších 0,5 g produktu. Celkom sa získa 3,6 g pevnej látky (výťažok i

78,6 %), ktorá sa identifikuje ako zlúčenina menovaná v nadpise.

NMR (400MHz, DMSO-d^) δ 2,95, 3,13 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,57, 3,64 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,10 (br.s, 2H), 9,63 (d, 1H), 11,85 (s, 1H).

214

ΝΟΗ

HCI· Η₂Ν—

•F

CO₂H

Príklad 23

Monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluóretyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) [(trifenylmetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[l-(2,2,2-trifluóretyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén)metyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina (5,36 g, 6,80 mmol) sa zmieša s 90% kyselinou mravčou (60 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa 1,5 hodiny mieša. Tekavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku vodnej vývevy v rotačnom odparovacom zariadení. K zvyšku sa pridá etylacetát (50 ml) a bezvodý dietyléter (200 ml). Produkt sa odfiltruje a suspenduje v acetóne (50 ml), metylalkohole (5 ml) a etylacetáte (20 ml). K vzniknutej suspenzii sa pridá IN kyselina chlorovodíková v izopropylalkohole (10 ml) a zmes sa prefiltruje a skoncentruje na 40 ml. Potom sa k nej pridá bezvodý dietyléter (100 až 150 ml). Pevná látka sa odfiltruje a premyje zmesou acetónu a'éteru (1:2). Získa sa 3,18 g produktu. Matečné lúhy sa skoncentrujú a poskytnú ďalších 0,17 g produktu. Celkový výťažok pevnej látky, o ktorej sa potvrdí, že sa jedná o zlúčeninu menovanú v nadpise, je 3,35 g (90,3% výťažok).

215

NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 3,11 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,88 (q, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,10 (br.s, 2H), 9,80 (d, 1H), 12,3 (s, 1H).

Príklad 24 (6R,7R)-7-[(Z)—(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylovej kyseliny

540 mg (1,18 mmol) trifluóracetátu (1:0,2) (6R,7R)7-amino-3-[1-(4-metoxybenzoyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridá 525 mg (1,3 mmol) 2-benzotiazolyltioesteru (2-aminotiazol-4-yl) - (Z)-2-cyklopentyloxyiminooctovej kyseliny, potom sa zmes 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa pri zníženom tlaku a teplote 30 °C skoncentruje a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a opäť 1 hodinu mieša v etylacetáte. Potom sa produkt odfiltruje a vysuší.

Výťažok: 509 mg (65 %) svetle žltého prášku.

IR (KBr): 1784,1727,1672 cnr¹

MS (ISP): 667,4 (M+H)⁺

216

Spôsobom, ktorý je opísaný v predchádzajúcom príklade, sa tiež vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-l-fenylazetidín-3ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

ERCKBr): 1765,1723,1675,1527 cnr¹ MS(ISP): 595,3 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-fenylazetidín-3ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1781,1745,1675 cm-l

MStfSP): 595,4 (M+H)®

217

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-pyridín-2-ylpyro lidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 3414,1782,1689,1625,1529,1468,1385 cnr¹ MSCISP): 610,4 (M+H)® s

CO,H (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-pyridín-3-ylpyro lidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny

HKKBr): 3420,1767,1677,1618,1386 cm-¹

218

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-3-ylmetylen]-2-oxo-pyrolidín-l-yl]-1metylpyridíniumj odid

ΠΚΚΒγ): 1775,1705,1638,1562,1519 cnr¹ MSOSP): 624,4 (M)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

trifluóracetát (1:0,31) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)y2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(Z)-1cyklopropyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

219

IR(KBr): 1780,1690,1676 cm-l MSCISP): 573,4 (M+H)®

trifluóracetát (1:0,17) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-amino tiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3[(E)-2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidénmetyl]-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1783,1665 cm-l MSCISP): 523,4 (M+H)®

trifluóracetát (1:0,35) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-amino tiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)l-cyklopropyl-2-oxopiperidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

220

HKKBr): 1778,1678,1614 cnr¹ MSOSP): 587,4 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluoretyla zetidin-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

HUKBr): 1757,1675,1531 cm’¹

MSOSP): 601,3 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluoretylazetidin-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylová kyselina

221

IRCKBr): 1765,1738,1676 cm’¹

MS(ISP): 601,3 (M+H)®

(6R,7R)-7-[ (Z ) - (2-aminotiazol-4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-l-pyrazín-2-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt2-én-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1782,1687,1625,1526 cm-1 MS(ISP): 611,4 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-metylfenylsulfonyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt

2-én-2-karboxylová kyselina

222

IR(KBr): 1784,1718,1669 cm-l MSQSP): 687,5(M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-cyklopropyl-2-oxopyrolidín3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1782,1677, 1528 cm-l MS(ISP): 573/ (M+H)®

(6R,7Ŕ)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-kyanometyl-2-oxopyrolidin3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxylová kyselina

223

IR(KBr): 1781,1681,1629 cm'¹

MS(ISP): 572,4 (M+H)®

trifluóracetát (1:0,2) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1cyklopropylmetyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

HKKBr): 1782,1675,1629 cnr¹

MSOSP): 587,4 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-prop-2-inylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.O]okt2-én-2-karboxylová kyselina

224

CKKBr): 2120,1780,1679,1629 cm'¹

MS(ISP): 571,4 (M+H)®

Príklad

Sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-l-(2,2,2trifluóretyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

600 mg (1,53 mmol) trifluóracetátu (1:1) (E)-(6R,7R) 7-amino-8-oxo-3-[(E)-1-(2,2,2-trifluóretyl) -2-oxopyrolidín3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-én-2karboxylovej kyseliny sa rozpustí ve -25 ml dimetylformamidu a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 694 mg (1,71 mmol) 2-benzotiazolyltioesteru (2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-cyklopentyloxyiminooctovej kyseliny. Po 4 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje na 10 ml a pridá sa k nej 2N roztok sodnej soli 2-etylkaprónovej kyseliny v acetóne, potom sa zmes skoncentruje na 10 ml a pridá sa k nej 2N roztok sodnej soli 2-etylkaprónovej kyseliny v acetóne (1,5 ml). Potom sa roztok naleje do 50 ml

225 dietyléteru a vylúčená pevná látka sa odfiltruje, vysuší a prečistí chromatografiou na gélu opti-up s reverznou fázou pri použití gradientu voda/acetonitril, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a lyofilizujú.

Výťažok: 430 mg (44 %)

IRCKBr): 1766,1681,1529 cm-¹ MSOSN): 630,3 [(M+NH3)-Na]·

Spôsobom, ktorý je opísaný v predchádzajúcom príklade, sa tiež vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

monosodná sol [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]—7—[[(2-amino-4tiazolyl)(cyklopentyloxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-metoxy2-oxo-3-pyrolidinylidén]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

Táto zlúčenina je totožná s predposlednou zlúčeninou opísanou v príklade la.

226 sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 3427,1765,1689,1610,1505 cm'l

MS(ISN): 629,5 (M-Na + NH3)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-tiazol-2-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt2-én-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 3420,1767,1681,1620,1504 cnr¹ MSOSN): 614,3 (M-Na)®, 631,1 (M-Na+NHe)®

N· ¹ i S sodná sol (1:2) yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-karboxymetyl

- 227 2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1764,1665,1609 cnr¹ MSaSP): 591,4 (M+H)®

sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(E)-l-alyl-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR(KBr): 1764,1673,1620 cm·¹ MSGSP): 573,4 (M+H)®

sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4 yl) -2-cyklopentyloxyininoacetylainino]-3-[ (E)-1-(1,1-dioxo228 tetrahydrotiofen-3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IR (KBr): 1767, 1675, 1620, 1528 cm^-1

MS (ISN): 649,4 (M-Na)^-, 666 (M-Na+NH₃)^_

Elementárna analýza vypočítané: C 46,42, H 4,34, N 12,49, S 14,30 nalezené: C 46,11, H 5,00, N 12,39, S 14,05

sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxopyri dín-4-ylpyrolidín-3-ylidénmetyl] -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-1-[2-oxo229

1-(2-oxooxazolidín-3-yl)pyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tial-azabicyklo [ 4 .2.O]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IRíKBr): 1769,1679,1630,1530,1392 cm-l MSQSP): 550,3 (M+H)®

sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4 yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(6-metoxypyridín-3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

HUKBr): 1767,1677,1619,1459 cm-¹ MSQSN): 655,2 (M+NH3); 638,3 (M-Na)-

sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4 yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-kyano230 etyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8-oxo-5-tia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

IRCKBr): 2244,1765,1672,1621 απ'¹ MSQSP): 586,4 (M+H)®

H,N-< j

o

N·

S

C = N

COONa O

Príklad 26

a) (6R,7R)-7-[(R)-2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenylacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín4-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina

1,88 g (7,47 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-D-a-fenylglycínu v 20 ml dioxánu sa ochladí na 10 až 15 °C a k zmesi sa pridá 1,2 ml (8,3 mmol) trietylamínu a 0,79 ml (8,3 mmol) etylchlórformiátu. Po 5 minútach sa výsledný roztok pridá k roztoku 2,35 g (6 mmol.) trifluóracetátu (1:1) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-2oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxylovej kyseliny v zmesi 12 ml vody a 3 ml dioxánu, ktorého pH bolo nastavené prídavkom trietylamínu na 7. Po 30 minutách pri teplote miestnosti sa vzniknutý oranžový roztok naleje do 100 ml etylacetátu a 50 ml vody. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na 30 ml.

K zvyšku sa pridá 200 ml n-hexánu a vylúčená pevná látka

231 sa odfiltruje, premyje n-hexánom a vysuší. Táto pevná látka sa 30 minút mieša v 35 ml diétyléteru a potom sa opäť odfiltruje a premyje.

Výťažok: 2,8 g béžového prášku (77 %)

IR(KBr): 1784,1694,1495 cnrl MSCISP): 611,2 (M+H)+

b) trifluóracetát (6R,7R)-7-[(R)-2-amino-2-fenylacetylamino]8—oxo—3—[(E)-5-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín-4-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

1,0 g (1,64 mmol) (6R,7R)-7-[(R)-2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenylacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-5-oxo-l(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín-4-ylidénmetyl]-5-tial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 5 ml trifluoroctovej kyseliny a roztok sa 30 minút mieša pri 0 až 5 °C. Potom sa tento roztok naleje do 100 ml dietyléteru, vylúčená látka sa odfiltruje a mieša 2 hodiny v 25 ml etylacetátu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia.

Výťažok: 750 mg bezfarbého prášku (73%)

232

ĽR(KBr): 1779,1690,1521 cm-l MS (ISNj: 509,3 (M-H)*

Príklad 27

Sodná sol (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol3-yl)-2-metoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-5-oxo-l(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín-4-ylidénmetyl]-5-tial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny

393 mg (1 mmol) trifluóracetátu (1:1) (E)-(6R,7R)7-amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxopyrolidín-3ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 15 ml dimetylformamidu a suspenzia sa mieša 1 hodinu, potom sa k nej pridá 386 mg (1,1 mmol) 2-benzotiazolyltioesteru 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny, zmes sa nechá reagovať 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká 1 ml (2 mmol) 2N roztoku sodnej soli 2-etylkaprónovej kyseliny v acetóne. Zmes sa naleje do 100 mg dietyléteru a pevná látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší. Jej prečistenie sa vykoná chromatografiou na reverznej fáze na gélu opti-up, pri použití vody ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a lyofilizujú. Výťažok: 380 mg (65 %)

233

IRCKBr): 1766,1678,1523 cnr¹ MS (ISN): 560,2 (M-Na)·

Príklad 28 (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl-2-(1-karbamoyl1-metyletoxyimino)acetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia1- azabicyklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

600 mg (1,53 mmol) trifluóracetátu (1:1) (E)-(6R, 7R)-7-amino-8-oxo-3-[l-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 25 ml dimetylformamidu a suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 774 mg (1,84 mmol) 2-benzotiazolyltioesteru

2- (2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-karbamoyl-l-metyletoxyimino)octovej kyseliny. Zmes sa mieša 4,5 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a olej sa dá do 100 ml etylacetátu. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi acetónu a etylacetátu.

Výťažok: 610 mg béžového prášku (63 %)

IR (KBr): 1781, 1679, 1531 cm'¹

Mikroanalýza pre ^C23^IÍ24^F3^M7°7^S2 vypočítané: C 43,74, H 3,83, N 15,52, S 10,15 nalezené: C 43,83, H 3,81, N 15,35, S 10,20

234 ° W: \/

Spôsobom, ktorý je opísaný v predchádzajúcom príklade, sa tiež vyrobí nasledujúca zlúčenina:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl-2-(1karbamoyl-l-metyletoxyimino)acetylamino]-3-[(E)-1-(5metylizoxazol-3-yl)-2-oxopyrolidín-3-ylidénmetyl]-8oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina

MSflSP): 631,3 (M+H+)

IR(KBr): 3431,1768,1679,1610,1505 cm-¹

235 Príklad

Spôsobmi opísanými v hore uvedených príkladoch 14, 15, 16 a 17 sa môžu vyrobiť ďalšie estery, v ktorých R³ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, nižšiu alkylskupinu alebo karboxymetylskupinu a R^p predstavuje lahko hydrolyzovateíný esterový zvyšok:

CT ORP ⁰

236

237

Ν-<

Ρ·

238

Nasledujúci príklad ilustruje farmaceutické prípravky obsahujúce derivát cefalosporínu podlá tohto vynálezu.

Príklad A

Výroba ampúl so suchou náplňou pre intramuskulárne podávanie

Obvyklým spôsobom sa vyrobí lyofilizát 1 g účinnej prísady a umiestni sa v ampule. Ampula so sterilnou vodou obsahuje prísadu 10% propylénglykolu. Pred podávaním sa k lyofilizátu pridá 2,5 ml 2% vodného roztoku hydrochloridu lidokainu.

Ako účinná prísada sa môže použiť niektorý z konečných produktov, ktorý bol pripravený podlá hore uvedených príkladov.

Claims (41)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty cefalosporínu všeobecného vzorca I

   R¹ predstavuje acylskupinu odvodenou od karboxylovej kyseliny;

   R² predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, skupinu nižší alkyl-Q_m, cykloalkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylskupinu, cykloalkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, skupinu aralkyl-Q_m, skupinu aryl-Q_m, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu alebo heterocyklickú skupinu, pričom ktorákolvek z hore uvedených nižších alkylskupín, cykloalkylskupín, nižších alkoxyskupín, nižších alkenylskupín, cykloalkenylskupín, nižších alkinylskupín, aralkylskupín, arylskupín, aryloxyskupín, aralkoxyskupín a heterocyklických skupín je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogén, skupinu všeobecného vzorca -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵C0-, R⁵OCO- a R⁵COO-, kde R⁴ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu; R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu; a R⁹ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny;

   - 240

   Q predstavuje skupinu vzorca -CO- alebo -SO₂~;

   m predstavuje číslo 0 alebo 1; a n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

   ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I a ich esterov a solí.
2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1, v ktorých je substituent v polohe 3 prítomný v E-forme vzorca la kde R¹ a n majú význam uvedený v nároku 1 a R² je odlišný od skupín nižší alkyl-Q, aralkyl-Q a aryl-Q, kde Q predstavuje skupinu -CO- alebo -S0₂~, ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I a ich esterov a solí.
3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 1, v ktorých je substituent v polohe 3 prítomný v Z-forme vzorca Ib °y_N.K (Ib)

   COOH

   241 kde R¹, R² a n majú význam uvedený v nároku 1 ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I a ich esterov a solí.
4. 4. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov l až 3 všeobecného vzorca II kde

   Z predstavuje skupinu vzorca -C(X)=CR_aRk (zlúčeniny vzorca IIA), -CH(X)NH₂ (zlúčeniny vzorca IIB) alebo -C(X)=NOR³ (zlúčeniny vzorca IIC),

   R_a predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo skupinu CH₂CO₂R⁴, pričom nižšia alkylskupina je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogén, skupinu všeobecného vzorca -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵C0-, R⁵OCO- a R⁵COO-;

   Rk predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu;

   X predstavuje arylskupinu, cyklohexylskupinu,

   1,4-cyklohexadienylskupinu alebo heterocyklickú skupinu, pričom arylskupina, cyklohexylskupina,

   242

   1,4-cyklohexadienylskupina a heterocyklická skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogén, skupinu všeobecného vzorca -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R^CO-, R⁵OCO- a R⁵COO-;

   o > * .

   R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, cykloalkylskupinu, aralkylskupinu, skupinu R⁵COalebo -C(R⁷R⁸)CO₂R⁹;

   R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo nižšiu 7 R alkylskupinu alebo R a R dohromady tvoria cykloalkylskupinu; a R², R⁴, R⁵, R⁹ a n majú hore uvedený význam, ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca II a ich esterov a solí.
5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 4 všeobecného vzorca IIA

   COOH

   O (HA)

   243 kde R^a, R^b, R², X, man majú význam uvedený v nároku 4, ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca IIA a ich esterov a solí.
6. 6. Zlúčeniny podlá nároku 4 všeobecného vzorca IIB

   9 > >

   kde X, R , man majú význam uvedený v nároku 4, ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca IIB a ich esterov a solí.
7. 7. Zlúčeniny podlá nároku 4 všeobecného vzorca IIC .OR³

   N kde X, R², R³, man majú význam uvedený v nároku 4, ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický

   244 vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca IIC a ich esterov a solí.
8. 8. Zlúčeniny podlá nároku 7, v ktorých R³ predstavuje atóm vodíka.
9. 9. Zlúčeniny podlá nároku 7 alebo 8, v ktorých X predstavuje heterocyklický kruh obsahujúci prinajmenšom jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom tento heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný prinajmenšom jednou skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu a halogén.
10. 10. Zlúčeniny podlá nároku 9, v ktorých je heterocyklický kruh substituovaný aminoskupinou.
11. 11. Zlúčeniny podlá nároku 10, všeobecného vzorca III kde R², R³ a n majú význam uvedený v nároku 4, ako i ich lahko hydrolyzovatelné estery, farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a hydráty zlúčenín všeobecného vzorca III a ich esterov a solí.

    245
12. 12. Zlúčeniny podlá nároku 11, v ktorých n predstavuje číslo 1.
13. 13. Zlúčeniny podlá nároku 11 alebo 12, v ktorých R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo skupinu vzorca C(R⁷R⁸)CO₂R⁹.
14. 14. Zlúčeniny podlá nároku 13, v ktorých R³ predstavuje atóm vodíka.
15. 15. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 11 až 14, v ktorých R² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, nižšiu alkoxyskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkoxyskupinu a halogén.
16. 16. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov ll až 14, v ktorých R² predstavuje akúkolvek skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, 4-metoxyfenylskupinu,

    2,2,2-trifluóretylskupinu, 2-fluóretylskupinu, cyklopropylskupinu, 3-pyridinylskupinu, alylskupinu, kyanometylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, 2-propinylskupinu a 2-pyrazinylskupinu.
17. 17. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 4 až 15, v ktorých je 3-substituent v E-forme.
18. 18. Zlúčenina podlá nároku 16 a 17, ktorou je [ 6R- [ 3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ [l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina vzorca

    - 246 ako i farmaceutický vhodná soí tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
19. 19. Zlúčenina podía nároku 16 a 17, ktorou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina vzorca ako i farmaceutický vhodná soí tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
20. 20. Zlúčenina podía nároku 16 a 17, ktorou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-3-pyrolidinylidén ]-metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina vzorca

    COjH

    247 ako i farmaceutický vhodná sol tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
21. 21. Zlúčenina podlá nároku 16 a 17, ktorou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-3-[ [2-oxo-l-fenylpyrolidinylidén]-metyl]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxylová kyselina vzorca ako i farmaceutický vhodná sol tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
22. 22. Zlúčenina podlá nároku 16 a 17, ktorou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-3-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-oxopyrolidinylidén]metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina vzorca

    248 ako i farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
23. 23. Zlúčenina podľa nároku 16 a 17, ktorou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylidén]-metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina vzorca ako i farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
24. 24. Zlúčenina podľa nároku 16 a 17, ktorou je [ 6R- [3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-3-[[l-alyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina vzorca

    HN,

    O'

    S,

    CC^H

    249 ako i farmaceutický vhodná sol tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
25. 25. Zlúčenina podlá nároku 16 a 17, ktorou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino ] -3- [ [ l-kyanometyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén ] metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina vzorca ako i farmaceutický vhodná sol tejto zlúčeniny alebo jej soli tejto zlúčeniny a hydrát
26. 26. Zlúčenina podlá nároku 16 a 17, ktorou je [ 6R- [ 3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl ] amino]-3-[[l-cyklopropylmetyl-2-oxo-3-pyrolidinylidén] metyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina vzorca

    250 ako i farmaceutický vhodná sol tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
27. 27. Zlúčenina podlá nároku⁴16 a 17, ktorou je [6R-[ 3(E),6α,7β(Z)]]—7— C[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2-propinyl)-3-pyrolidinylidén]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylová kyselina vzorca ako i farmaceutický vhodná sol tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.
28. 28. Zlúčenina podlá nároku 16 a 17, ktorou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2-pyrazinyl)-3-pyrolidinylidén]metyl ] -5-tia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-én-2karboxylová kyselina vzorca ako i farmaceutický vhodná sol tejto zlúčeniny a hydrát tejto zlúčeniny alebo jej soli.

    - 251
29. 29 predstavuje

    Zlúčeniny podlá nároku 1, v ktorých n číslo 0.
30. 30. Zlúčeniny podlá nároku 1, v ktorých R² predstavuje skupinu nižší alkyl-Q, aralkyl-Q alebo aryl-Q, kde Q predstavuje skupinu vzorca -CO- alebo -S0₂-.
31. 31. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R² predstavuje 2-propinylskupinu, kyanometylskupinu, kyanoetylskupinu alebo cyklopropylmetylskupinu.
32. 32. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R predstavuje 6-metoxypyridín-3-ylskupinu, 5-metylizoxazol-3-ylskupinu,

    2- oxooxazolidín-3-ylskupinu alebo 1,1-dioxotetrahydrotién3- ylskupinu.
33. 33. Zlúčeniny všeobecného vzorca IID (IID) n _t kde R a n majú hore uvedený význam alebo ich estery alebo soli.
34. 34. Zlúčeniny všeobecného vzorca IIF

    OOOH

    O (IIF)

    252 kde R² a n majú hore uvedený význam, p predstavuje číslo 0 alebo 1 a R¹⁰ predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny alebo ich estery alebo soli.
35. 35. Zlúčeniny všeobecného vzorca IIE kde n má hore uvedený význam, R^h predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, R má význam skupiny R¹ a R^ má význam skupiny R², za predpokladu, že je splnená aspoň jedna z nasledujúcich podmienok:

    (i) R¹¹ predstavuje chrániacu skupinu karboxyskupiny, (ii) R¹· predstavuje zvyšok definovaný pri R¹, ktorý obsahuje nitroskupinu, chránenú aminoskupinu, chránenú hydroxyskupinu a/alebo chránenú karboxyskupinu alebo skupiny, (iii) r9 predstavuje zvyšok definovaný pri R², ktorý obsahuje nitroskupinu, chránenú aminoskupinu, chránenú hydroxyskupinu a/alebo chránenú karboxyskupinu alebo skupiny, alebo jej soli.
36. 36. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 äž 32, ako farmaceutický účinné látky pre liečbu a profylaxii chorôb.

    253
37. 37. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 32, ako farmaceutický účinné látky pre liečbu a profylaxii infekčných chorôb.
38. 38. Spôsob výroby zlúčenín podlá niektorého z nárokov 1 až 32, vyznačujúci sa tým, že sa

    a) na zlúčeninu všeobecného vzorca IID (IID) kde R² a n majú hore uvedený význam alebo na jej ester alebo sol pôsobí acylačným činidlom, alebo sa

    b) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ a/alebo R² obsahuje volnú aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu alebo skupiny, odštiepi chrániaca skupina alebo chrániace skupiny tejto aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxylovej skupiny alebo skupín alebo sa redukuje nitroskupina na aminoskupinu v zlúčenine všeobecného vzorca IIE

    254 kde R¹¹ predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu karboxylovej skupiny, R^f má význam skupiny R¹ a R^g má význam skupiny R², za predpokladu, že je splnená aspoň jedna z nasledujúcich podmienok:

    (i) R¹¹ predstavuje chrániacu skupinu karboxyskupiny, (ii) R^ predstavuje zvyšok definovaný pri R¹, ktorý obsahuje nitroskupinu, chránenú aminoskupinu, chránenú hydroxyskupinu a/alebo chránenú karboxyskupinu alebo skupiny, (iii) r9 predstavuje zvyšok definovaný pri R², ktorý obsahuje nitroskupinu, chránenú aminoskupinu, chránenú hydroxyskupinu a/alebo chránenú karboxyskupinu alebo skupiny, alebo jej soli, alebo sa

    c) pre výrobu lahko hydrolyzovatelného esteru zlúčeniny všeobecného vzorca I podrobí karboxylová kyselina všeobecného vzorca I zodpovedajúcej esterifikácii, alebo sa

    d) pre výrobu solí alebo hydrátov zlúčenín všeobecného vzorca I alebo hydrátov týchto solí premení zlúčenina všeobecného vzorca I na sol alebo hydrát alebo hydrát soli.
39. 39. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá niektorého z nárokov 1 a 32.
40. 40. Farmaceutický prípravok pre liečbu a profylaxii infekčných chorôb, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá niektorého z nárokov 1 a 32.

    255
41. 41. Použitie zlúčenín podía niektorého z nárokov 1 až 32 pre výrobu liečiv určených pre liečbu a profylaxii infekčných chorôb.