CN1105365A - 头孢菌素衍生物 - Google Patents
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Abstract
公开了具有抗菌活性的通式(I)的头孢菌素衍生
物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及
式I化合物和其酯和盐的水合物。
其中R1、R2和n的定义同说明书中定义。
Description
本发明涉及下列通式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式Ⅰ化合物及其酯和盐的水合物：
其中
R1为由羧酸衍生的酰基;
R2为氢、羟基、低级烷基-Qm、环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烯基、低级链炔基、芳烷基-Qm、芳基-Qm、芳氧基、芳烷氧基或杂环基，所述的低级烷基、环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烯基、低级链炔基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基和杂环可以任意被至少一个选自下列的基团所取代：羧基、氨基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、-CONR4R5、-N（R5）COOR9、R5CO-、R5OCO-或R5COO-，其中R4为氢、低级烷基或环烷基，R5为氢或低级烷基，R9为低级烷基、低级链烯基或羧酸保护基;
Q为-CO-或SO2-;
m为0或1;
n为0，1或2。
上述式Ⅰ化合物3-位取代基可以是
E-构型
或Z-构型
在式Ⅰ化合物的一类具体实例中，n为0。在式Ⅰ化合物的另一类具体实例中，R2为低级烷基-Q，其中Q为-CO-或-SO2-。而在式Ⅰ化合物的另一类具体实例中，R2为炔丙基（2-丙炔基）、氰甲基、氰乙基或环丙基甲基。在式Ⅰ化合物的另一类实例中，R2为6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲基-异噁唑-3-基、2-氧代-噁唑烷-3-基或1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基。
本发明优选的一组化合物包括下列通式（Ⅱ）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以反式Ⅰ化合物及其酯和盐的水合物：
其中Z为-C（X）＝CRaRb[ⅡA]、-CH（X）NH2[ⅡB]或-C（X）＝NOR3[ⅡC]，其中Ra为氢、低级烷基或CH2CO2R4，其中所述的低级烷基可被至少一个选自羧基、氨基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、-CONR4R5、-N（R5）COOR9、R5CO-、R5OCO-或R5COO-的基团取代;Rb为氢或低级烷基;X为芳基、环己基、1，4-环己二烯基或杂环，其中所述芳基、环己基、1，4-环己二烯基和杂环可被至少一个选自羧基、氨基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、-CONR4R5、-N（R5）COOR9、R5CO-、R5OCO-或R5COO-的基团取代;R3为氢、低级烷基、环烷基、芳烷基、R5CO-或-C（R7R8）CO2R9′;R7和R8各自分别为氢或低级烷基，或者R7和R8一起形成环烷基;R9′是氢或R9;和R2、R4、R5、R9和n的定义同上。
上述的式ⅡA、ⅡB和ⅡC具有下列结构：
其中X、Ra、Rb、R2、R3和n如上定义。
式ⅡC中，R3优选为氢。
本发明优选的另一组化合物包括下列通式（Ⅲ）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式Ⅰ化合物及其酯和盐的水合物：
其中R2、R3和n如上定义。
式Ⅲ中，R3优选为氢、低级烷基、环烷基或-C（R7R8）CO2R9′，特别是氢。
优选的式Ⅰ和Ⅲ化合物是下述的化合物，即其中R2为氢、环烷基、或低级烷基;所述低级烷基可被卤素、低级烷氧基、或苯基取代，而该苯基又可被低级烷氧基或卤素中的至少一个基团所取代。
进一步优选的式Ⅰ和Ⅲ化合物是下述化合物，即其中R2选自苯基、4-甲氧苯基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、环丙基、3-吡啶基、烯丙基、氰甲基、环丙甲基、2-丙炔基和2-吡嗪基。
式Ⅰ和Ⅲ中还优选的是其中n为1的那些化合物。
优选的式Ⅲ化合物包括：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-苯基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（3-吡啶基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-3-[[1-烯丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑-4-基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-氰甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[1-环丙甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2-丙炔基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2-吡嗪基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
及它们易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及所述化合物及其酯和盐的水合物。
本发明还涉及药物组合物及上述化合物的使用方法。
本文所用术语“烷基”和“低级烷基”指具有1-8个，优选1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。
本文所用术语“低级烷氧基”指其中“烷基”部分是上面定义的低级烷基的直链或支链烃氧基，实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
本文所用术语“卤素”或“卤代”，除非有特别的说明，应指所有四种形式，即氯或氯代、溴或溴代、碘或碘代以及氟或氟代。
本文中与R1一起使用的术语“由羧酸衍生的酰基”指由有机羧酸通过除去羟基衍生的所有有机基团。尽管基团R1可以是许多酰基中的任一种酰基，但某些优选的酰基是下述的酰基。
酰基的实例可为用于酰化包括6-氨基青霉烷酸和其衍生物以及7-氨基头孢霉烷酸和其衍生物在内的β-内酰胺抗生素的那些基团，例如，参见：由Flynn编辑的Cephalosporins and Penicillins，Academic Press（1972）;比利时专利866，038，公开于1978年10月17日;比利时专利867，994，公开于1978年12月11日;和美国专利3，971，778，公开于1976年7月27日。这些参考文献中所述各种酰基基团并入本文作为参考文献。下列的酰基进一步举例说明术语“酰基”，但并非将此术语仅限定于下述的基团：
（a）下式的脂族酰基：
其中R50为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、环己二烯基，或被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、巯基、烷硫基或氰基甲硫基的基团取代的烷基或链烯基。
（b）下式的芳族酰基：
其中j为0、1、2或3;R60、R70和R80各自分别为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或氨甲基;和R90为氨基、酰氨基、羟基、成盐羧基、被保护的羧基（如苄氧羰基）、甲酰氧基或叠氮基。
优选的芳酰基包括下式基团：
其中R90优选为氨基、羟基或成盐羧基或成盐磺酸基。
适合于本发明的其它酰基的实例是羟基磺酰氧基苯基乙酰基、氨基磺酰基苯乙酰基、（苄氧羰基）苯基乙酰基、（对甲苯氧羰基）苯基乙酰基、甲酰氧基苯基乙酰基、羧基苯基乙酰基、甲酰氨基苯基乙酰基、苄氧羰基苯基乙酰基、2-（N，N-二甲氨基磺酰基）-2-苯基乙酰基、2-氨基-2-苯基乙酰基等。
（c）下式的杂芳酰基：
其中j为0、1、2或3;R90如上定义;和R101为杂环或与苯环稠合的杂环。
优选的杂芳酰基包括上述各式中R101为2-氨基-4-噻唑基、2-氨基-5-卤代-4-噻唑基、4-氨基吡啶-2-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基、2-噻吩基、2-呋喃基、4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基或2-氨基-4-苯并噻唑基的那些基团。
（d）下式的[[（4-取代的-2，3-二氧代-1-哌嗪基）羰基]氨基]乙酰基基团：
其中R111为烷基、羟烷基、或如下式的杂芳环基或碳环基：
其中R60、R70和R80如前述定义以及如R101定义中的杂芳基;而R120为烷基、取代的烷基（其中烷基被一个或多个卤素、氰基、硝基、氨基或巯基取代），例如4-低级烷基（优选乙基或甲基）-2，3-二氧代-1-哌嗪羰基-D-苯基甘氨酰基。
（e）下式的氧亚氨基-芳基乙酰基：
其中R101如上定义;而R130为氢、低级烷基、低级链烷酰基或C3-C7环烷基或取代的低级烷基，其中所述烷基被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、巯基、低级烷硫基、芳基（如R111所定义）、羧基（包括其盐）、氨基甲酰基、低级烷氧羰基、苯基甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、羟烷氧基氧膦基、二羟基氧膦基、羟基（苯甲氧基）氧膦基、二低级烷氧基氧膦基的取代基所取代;或者R130为羧基低级烷基或羧基-C3-C7-环烷基。
上式的实例是[2-[（氯代乙酰基）氨基]-4-噻唑基]（甲氧亚氨基）乙酰基、（2-氨基-4-噻唑基）（1-甲基乙氧亚氨基）乙酰基、（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基、（2-呋喃基）（甲氧亚氨基）乙酰基、（4-羟苯基）（甲氧亚氨基）乙酰基、（甲氧亚氨基）（苯基）乙酰基、（羟亚氨基）（苯基）乙酰基、（羟亚氨基）（2-噻吩基）乙酰基、[[（二氯代乙酰基）氧基]亚氨基]（2-噻吩基）乙酰基、[5-氯-2-[（氯代乙酰基）氨基]-4-噻唑基]（甲氧亚氨基）乙酰基、（2-氨基-5-氯-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基、[[[1-（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-1-甲基乙氧基]亚氨基]（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基、[[[1-（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-1-甲基]乙氧基]亚氨基][[2-（三苯甲基）氨基]-4-噻唑基]乙酰基、[[2-（氯代乙酰基）氨基]-4-噻唑基][[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]甲氧基]亚氨基]乙酰基、（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基、（2-氨基-4-噻唑基）[1-羧基-（1-甲基乙氧基）亚氨基]乙酰基和（2-氨基-4-噻唑基）[[氨基羰基）甲氧基]亚氨基]乙酰基。特别优选的基团是（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基、（2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基）（羟亚氨基）乙酰基和（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）（羟亚氨基）乙酰基。
（f）下式的（酰氨基）乙酰基基团：
其中R111如上定义，而R140为下式基团
（其中R60，R70，R80和j如上定义）、氢、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、（氰基烷基）氨基、肼基、烷基肼基、芳基肼基和酰基肼基。
优选的上式的（酰氨基）乙酰基包括其中R140为氨基或酰氨基的那些基团。优选的还有其中R111为苯基或2-噻吩基的那些基团。
（g）下式取代的氧基亚氨基乙酰基基团：
其中R111如上定义;而R22和R23各自选自氢和低级烷基，或者R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成C3-C7碳环，
例如环丙基、环丁基或环戊基;R200为R140或羟基。
优选的上式取代的氧基亚氨基乙酰基基团包括其中R200为羟基或氨基的那些基团。优选的还包括其中R111为2-氨基-4-噻唑基的那些基团。
（h）下式的[[[3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基]羰基]氨基]乙酰基基团：
其中R111如上定义;R150为氢、烷基磺酰基、芳基亚甲基氨基（即-N＝CHR111，其中R111如上定义）、
（其中R160为氢、烷基或卤素取代的烷基）、芳基（如上述的R111的定义）、烷基或取代的烷基（其中所述烷基可被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基或巯基的取代基取代）。
优选的上式的[[[3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基]羰基]氨基]乙酰基基团包括其中R111为苯基或2-噻吩基的那些基团。优选的还包括其中R150为氢、甲磺酰基、苯基亚甲基氨基或2-呋喃基亚甲基氨基的那些基团。
术语“芳基”意指通过由芳香烃除去一个氢原子而衍生的并可被取代的基团。芳香烃可以是单环或多环芳香烃。单环芳基的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、莱基、异丙苯基等。多环芳基的实例包括萘基、蒽基、菲基等。芳基可以具有至少一个选自下列的取代基：例如卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基等。例如2，4-二氟苯基、4-羧基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基。
本文所用术语“低级链烷酰基”或“链烷酰基”指下式基团：
其中R25为H或C1-C6低级链烷基，例如乙酰基，甲酰基，丙酰基，丁酰基等。
术语“取代的苯基”意指被卤素、低级烷基、氨基、硝基或三氟甲基单取代或二取代的苯基。
术语“取代的烷基”意指被例如卤素、氨基、氰基、羧基等取代的“低级烷基”或“烷基”;例如羧甲基，2-氟代乙基，2，2，2-三氟乙基。
术语“芳烷基”意指含有芳基基团的烷基，它是同时含有芳族和脂族结构的烃基，也就是说，它是其中低级烷基氢原子被单环芳基（如苯基、甲苯基等）取代的烃基。
本文中用于本发明的可药用的盐包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如锂（Li+）、钠（Na+）和钾（K+）;和由碱土金属衍生的盐，例如钙（Ca++）和镁（Mg++）;而其它金属阳离子盐如铁（Fe++或Fe+++），铝（Al+++）和锌（Zn++）也包括在本发明范围内。由有机碱衍生的季铵盐的实例包括四甲基铵盐（N+（CH3）4）、四乙基铵盐（N+（CH2CH3）4）、苯甲基三甲基铵盐（N+（C5H5CH2）（CH3）3）、苯基三乙基铵盐（N+（C5H5）（CH2CH3）3）等等。由胺衍生的盐包括与N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N′-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐;以及与氨基酸形成的盐，例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
本文所用“杂环”指含有至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的未饱和或饱和的、未取代或取代的5-，6-或7-元杂环。杂环的实例包括（但不仅限于）下列基团例如：吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌啶子、N-氧化-吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、哒嗪基、N-氧化、哒嗪基、吡唑基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基、呋喃基、六亚甲基亚氨基、氧杂庚英基（oxepenyl）、1H-氮杂
基、噻吩基、四氢噻吩基、3H-1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-氧杂二硫杂茂基（oxadithiolyl）、异噁唑基、异噻唑基、4H-1，2，4-噁二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，3，5-噁噻二嗪基、1，3，4-噻二氮杂
基、1，2，5，6-噁三氮杂
基、1，6，3，4-二氧杂二硫杂环庚烷基（dioxadithiopanyl）、噁唑烷基、四氢噻吩基等等。杂环的取代基实例包括：低级烷基如甲基、乙基、丙基等;低级烷氧基如甲氧基、乙氧基等;卤素如氟、氯、溴等;卤代烷基如三氟甲基、三氯乙基等;氨基;巯基;羧基;氨基甲酰基或羧基等。其它取代基还有氧代，例如2-氧代-噁唑烷-3-基、1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基。取代的杂环的其它实例还有6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲基-异噁唑-3-基、1-甲基-4-吡啶基。
术语“环烷基”意指3-7元饱和碳环基团，例如环丙基、环丁基、环己基等。
本文所用“链烯基”和“低级链烯基”指含有2-8个碳原子、优选2-4个碳原子、并至少含有一个烯属双键的未取代的或取代的链烃基，例如烯丙基、乙烯基等。
术语“碳环（或碳环基）”意指未取代或取代的、饱和或未饱和或芳族的烃环基。碳环可为单环或稠合的、桥连的或螺的多环系。单环含有3-9个原子，优选3-6个原子。多环含有7-17个碳原子，优选7-13个碳原子。
本文所用“环烯基”指具有至少一个烯属双链的碳环基。
本文所用“芳烷氧基”为含有芳烷基取代基的氧基。
本文所用“低级链炔基”指含有2-8个碳原子，优选2-4个碳原子并具有至少一个不饱和三键的未取代或取代的链烃基。
本文所用“芳氧基”为含有芳基取代基的氧基（即-O-芳基）。
本文所用“酰氧基”为含有酰基取代基的氧基（即-O-酰基），例如-O-C（＝O）-烷基。
术语“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团。此类基团的实例描述于作为参考文献并入本文的下述文献中：Green，T.，Protective Groups in Organic Synthesis，第7章，John Wiley and Sons，Inc.（1981），PP.218-287。它们的实例包括（参见参考文献索引）甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-（2-硫代）芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-（对甲苯磺酰基）乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-（N，N-二甲基甲酰氨基）丙基、1，1-二苯基-3-（N，N-二乙氨基）丙基、1-甲基-1-（金刚烷基）乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-（3，5-二甲氧苯基）乙基、-甲基-1-（4-联苯基）乙基、1-甲基-1-（对苯偶氮基苯基）乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-（1，4-二甲基哌啶基）、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻（N，N-二甲基甲酰氨基）苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对（二羟基硼烷基）苄基、对（苯偶氮基）苄基、对（对甲氧基苯偶氮基）苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基（邻硝基苯基）甲基、二（2-吡啶基）甲基、1-甲基-1-（4-吡啶基）乙基、异烟碱基、S-苄基、N′-哌啶基羰基、N′-对甲苯磺酰氨基羰基及N′-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯;N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯代乙酰基、N-二氯代乙酰基、N-三氯代乙酰基、N-三氟代乙酰基、N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、N-乙酰基-吡啶鎓、N-（N′-二硫代苄氧羰基氨基）乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-3-（对羟苯基）丙酰基、N-3-（邻硝基苯基）丙酰基、N-2-甲基-2-（邻硝基苯氧基）丙酰基、N-2-甲基-2-（邻苯偶氮基苯氧基）丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-异丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-吡啶甲酰基、N-（N′-乙酰甲硫氨酰基）、N-（N′-苯甲酰基-苯基烷基）、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基、N-对甲氧基苯甲酰基、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻（苯甲酰氧基甲基）苯甲酰基和N-对-P-苯甲酰基的酰胺;N-邻苯二甲酰基、N-2，3-二苯基马来酰基和N-二硫代琥珀酰基的环亚酰胺;N-烯丙基、N-烯丙氧羰基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-（4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基）、季铵盐、N-甲氧基甲基、N-2-氯乙氧基甲基、N-苄氧基甲基、N-新戊酰氧基甲基、N-[1-（烷氧羰基氨基）-2，2，2-三氟乙基、N-[1-三氟甲基-1-（对氯苯氧基甲氧基）-2，2，2-三氟]乙基、N-2-四氢吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-苄基、N-3，4-二甲氧基苄基、N-邻硝基苄基、N-二（对甲氧苯基）甲基、N-三苯甲基、N-（对甲氧苯基）二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基N′-氧化物、N-5-二苯并环庚烷基、N-（N′，N′-二甲氨基亚甲基）、N，N′-异亚丙基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-对硝基亚苄基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-二苯亚甲基、N-（-5-氯-2-羟苯基）苯基亚甲基、N-（酰基乙烯基）、N-（5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基）、N-硼烷、N-[苯基（五羰基铬或钨）]羰基、N-铜或N-锌螯合物、N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物、N-二苯基氧膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯硫基氧膦基、N-二乙基磷酰基、N-二苄基磷酰基、N-二苯基磷酰基、N-三甲基甲硅烷基、N-苯硫基、N-邻硝基苯硫基、N-2，4-二硝基苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基、N-三苯甲硫基、N-苯磺酰基、N-对甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-甲基磺酰基、N-苯甲磺酰基、N-对甲苯甲磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、N-苯甲酰甲基磺酰基。优选的是BOC[即叔丁氧羰基，也称为（1，1-二甲乙氧基）羰基]、苄氧羰基和烯丙氧羰基。
术语“羧酸保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例见并入本文的参考文献：Green，T.，Protective Groups in Organic Synthesis，第5章，PP.152-192（John Wiley and Sons，Inc.（1981）。其实例包括（参见参考文献索引）：甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙氧甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-（三甲基甲硅烷基）乙基、2-甲硫基乙基、2-（对硝基苯硫基）乙基、2-（对甲苯硫基）乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、肉桂基、苯基、对甲硫基苯基、苄基、三苯甲基、二苯甲基、二（邻硝基苯基）甲基、9-芴基甲基、2-（9，10-二氧代）芴基甲基、5-二苯硫基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷;N，N-二甲氨基的酰胺或酰肼、吡咯烷基、哌啶基、邻硝基苯基、7-硝基吲哚基、8-硝基四氢喹啉基、对苯磺酰胺、酰肼、N-苯基酰肼、N，N′-二异丙基酰肼。优选苯甲基、叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和烯丙基。
式Ⅰ化合物易水解的酯可以理解为在式Ⅰ化合物中存在的一个或多个羧基（例如2-羧基）以易水解的酯基的形式存在。这类酯的实例，常规形式的有：低级链烷酰氧烷基酯（如乙酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯和1-新戊酰氧乙酯）、低级烷氧羰氧基烷基酯（如甲氧羰基氧基甲酯，1-乙氧羰氧基乙酯和1-异丙氧羰氧基乙酯）;内酯（如2-苯并[C]呋喃酮酯和硫代2-苯并[C]呋喃酮酯）;低级烷氧基甲基酯（甲氧甲酯等）;以及低级链烷酰氨基甲酯（如乙酰氨基甲酯）。也可以使用其它的酯（如苄酯和氰甲酯）。这类酯的其它实例还有：（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯：2-[（2-甲基丙氧基）羰基]-2-戊烯酯;1-[[（1-甲基乙氧基）羰基]氧基]乙酯;1-（乙酰氧基）乙酯;（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁烷-4-基）甲酯;1-[[（环己氧基）羰基]氧基]乙酯以及3，3-二甲基-2-氧丁酯。本领域普通技术人员可以理解的是本发明化合物的游离羧基例如1-位羧基和羧基-COOR9可以形成本发明化合物的易水解的酯。
式Ⅰ化合物的盐的实例如上述的“可药用的盐”中所定义。
式Ⅰ化合物及其盐和易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明化合物可用作有效的并具有广谱抗菌活性的抗菌剂。它们还具有良好的口服吸收特性。
本发明产物可用作药物例如适于肠内施用（口服）的药物制剂。例如，本发明产物可以以如片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软质明胶胶囊、溶液乳剂或悬浮剂的形式口服，或者以栓剂形式经直肠施用。
含有本发明化合物的药物组合物可用本领域技术人员熟悉的常规方法制备，例如通过将活性成分与适宜的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体，并且如果需要与常规药物添加剂一起混合制成药剂。
可以理解的是将本发明化合物制成最终适于口服或非肠道施用的药物组合物剂型。本发明组合物可含有所选用的活性成分，在药物制剂制备中常规使用的各种添加剂。例如，在配制适于口服剂型的本发明组合物时，可以使用所选用的活性成分、填充剂（如共沉淀的氢氧化铝-碳酸钙，磷酸钙或乳糖）、崩解剂（如玉米淀粉）、以及润滑剂（如滑石、硬脂酸钙等）。应充分理解的是：本文仅仅以举例形式给出最佳成份，本发明不受其限制。本领域公知的其它类添加剂也可以应用于实施本发明。
此类适宜的载体不仅包括无机材料，也包括有机材料。例如，对于片剂、包衣片剂、糖衣丸剂和硬明胶胶囊，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。对于软明胶胶囊适宜的载体可以是例如植物油;蜡、脂肪和半固态或液态多羟基化合物（取决于活性物质的性质，然而，对于软明胶胶囊也可不需要载体）。适于制备溶液和糖浆的适宜载体有例如水、多羟基化合物、蔗糖、转化糖和葡萄糖、对于栓剂适宜的载体有例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪和半液态或液态多羟基化合物。
药物添加剂可包括常规防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、可改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。
式Ⅰ化合物和其盐或水合物优选以非肠道给药形式施用，为此，最好制成可用常规试剂（如水或等渗的普通盐溶液）稀释的冻干或干燥粉剂形式的制剂。
根据药物活性化合物的性质，为了预防和治疗哺乳动物、人和非人的感染性疾病，含有本发明化合物的药物制剂的日剂量通常为约10mg至约4000mg，优选约50mg至约3000mg。本领域普通技术人员可以理解的是：此药物剂量还依赖于哺乳动物的年龄，状况以及欲预防或治疗疾病的种类。日剂量可以单一剂量施用或者分成几个剂量施用，平均单位剂量包括约50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
对本发明具有代表性的化合物进行了试验。
用琼脂稀释法于Mueller Hinton琼脂中经对微生物的最低抑制浓度测定了化合物的体外活性。
用下列化合物进行了试验：
A：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧甲氧基亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
B：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
C：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
D：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
E：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
F：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸;
G：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
H：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-苯基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
I：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
J：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（1，1-二甲乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
K：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（3-吡啶基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
L：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-3-[[1-烯丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
M：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-氰甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
N：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-环丙甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
O：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2-丙炔基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
P：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2-吡嗪基）-3-吡咯烷亚基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸
结果如下所示：
最低抑制浓度值 (mg/l)
A B C
大肠埃希氏菌ATCC25922 0.0625 0.0313 0.0313
大肠埃希氏菌TEM-1 0.0625 0.0313 0.0313
金黄色葡萄球菌Smith 8 8 8
金黄色葡萄球菌ATCC29213 16 16 16
普通变形杆菌ATCC6380380 ≤0.0156 ≤0.0156 ≤0.0156
绿脓假单胞菌ATCC27853 8 4 4
绿脓假单胞菌5712 8 4 4
肺炎球菌6301 0.0625 0.0313 0.0625
酿脓链球菌4 0.125 0.125 0.125
4Cefdinir：[6R-[6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸。
5头孢三嗪：[6R-[6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[（1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸。
体内活性
用杂种的患白化病的瑞士小鼠[Jbm MoRo（无特定病原体），体重16-20g），Biomedical Research Laboratories，Füllinsdorf，Suitzerland]诱发败血病。经腹膜注射试验微生物的过夜培养物稀释液使小鼠感染。感染进行4-10次，所需衍生物量是在48小时内能使50%的未处理的动物致死。
于感染后1和3小时，口服或皮下注射试验化合物，为了治疗绿脓假单胞菌BA引起的感染，还应于感染后5小时再给一剂量，每一剂量下对照和治疗组分别由5只小鼠组成。用Finney所述的概率单位分析法（Finney，D.J.1978，Statistical method in biological assay，第3版，Chartes Griffin & Co.，Ltd.，London）由感染后第4天小鼠的存活率来计算50%有效量（ED50，mg/kg）。
1Cefixime为[6R-[6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羧甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-羧酸
2po为口服
3sc为皮下注射
本发明式Ⅰ化合物及其可药用的盐、水合物或易水解的酯可按本发明的下述方法制备：
（a）用酰化剂处理下式化合物或其酯或盐
其中R2和n如上述定义;或
（b）脱除下式（ⅡE）化合物或其盐中的氨基、羟基和/或羧基保护基或将其中的硝基还原成氨基，以制备其中R1和/或R2含有游离氨基、羟基和或羧基的式Ⅰ化合物，
其中Rh为氢或羧基保护基，Rf同R1的定义，和Rg同R2的定义;其前提是至少满足下列的一个条件：
（i）Rh为羧酸保护基，
（ii）Rf为含有硝基、保护的氨基、保护的羟基和/或保护的一个或多个羧基的R1中所定义的基团，
（iii）Rg为含有硝基、保护的氨基、保护的羟基和/或保护的一个或多个羧基的R2中所定义的基团;或
（c）将式Ⅰ羧酸进行相应的酯化反应以制备式Ⅰ化合物的易水解的酯;或
（d）将式Ⅰ化合物转变成其盐或水合物，或者转变成所述盐的水合物以制备式Ⅰ化合物的盐或水合物或者所述盐的化合物。
方法（a）中化合物ⅡD与酰化剂的反应可按公知的方法进行。化合物ⅡD中的羧基可以被保护;例如，通过酯化形成易解离的酯[如甲硅烷基酯（如三甲基甲硅烷基酯）或苄基酯]进行保护。此羧基也可以以一种上述的易水解酯的形式进行保护。另外，该羧基可以通过与无机碱或有机叔胺碱如三乙胺形成盐来保护。酰化剂中的氨基可以被保护，可能的保护基实例是可通过酸水解离去的保护基（如叔丁氧羰基或三苯甲基）或可通过碱水解离去的保护基（如三氟乙酰基）。优选的保护基有氯代乙酰基，溴代乙酰基和碘代乙酰基，特别是氯代乙酰基。最后所述的这些保护基可以通过用硫脲处理脱除。例如，化合物ⅡD中的7-氨基可以用甲硅烷基保护基如三甲基甲硅烷基保护。
方法（a）中所用酰化剂的实例有卤化物（即氯化物、溴化物和氟化物）、叠氮化物、酸酐，特别是与强酸形成的混合酸酐、活性酯（如N-羟基琥珀酰亚胺酯）和酰胺（如咪唑化物）。
例如，在式ⅡD7-氨基化合物与羧酸或其活性官能基衍生物的反应中，可在碳化二亚胺（如二环己基碳化二亚胺）存在下，于惰性溶剂（如乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯或二甲基甲酰胺）中，将游离羧酸与上述的式ⅡD化合物的酯反应，并随后裂解该酯基。在上述反应中，可以用噁唑鎓盐（如N-乙基-5-苯基-异噁唑鎓-3′-磺酸盐）代替碳化二亚胺。
根据另一个实施例的方法，于惰性溶剂（如上述的一种溶剂）中将式ⅡD酸的盐（如三烷基铵盐如三乙铵盐）与上述的羧酸的活性官能基衍生物反应。
还有一种方法是，将羧酸的酰卤，优选酰氯，与式ⅡD胺反应。反应优选在酸结合剂存在下例如在碱水溶液（优选氢氧化钠）存在下，或在碱金属碳酸盐（如碳酸钾）存在下，或者在低级烷基胺（如三乙胺）存在下进行。其中所用溶剂优选的是水、和其与惰性有机溶剂（如四氢呋喃或二噁烷）的任意混合物。反应也可以在非质子传递的有机溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酸三酰胺）中进行。当使用甲硅烷基化的式ⅡD化合物时，反应于无水介质中进行。
当存在于酰化剂中的氨基不需要保护时另一种优选的酰化方法包括使用上述的羧酸的2-苯并噻唑基硫酯或1-羟基苯并三唑酯。例如，在惰性有机溶剂（例如氯代烃如二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或此类溶剂与水的混合物）中，可将2-苯并噻唑基硫酯与化合物ⅡD反应。1-羟基苯并三唑酯可以通过在惰性有机溶剂（优选二氯甲烷二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯）中，将该羧酸与1-羟基苯并三唑和碳化二亚胺（特别是N，N′-二环己基碳化二亚胺或N，N-二异丙基碳化二亚胺）反应来制得。
式ⅡD的7-氨基化合物与羧酸或其活性衍生物的反应通常可在约-40℃～+60℃的温度下，例如于室温下进行。
本发明方法中的方法（b）包括将式ⅡE化合物中存在的被保护的氨基、羟基或羧基脱保护，且此脱保护反应可按下述方法进行：
氨基保护基的除去：
可能的氨基保护基为肽化学中所用的那些保护基，如烷氧羰基（例如叔丁氧羰基等）、取代的烷氧羰基（例如三氯乙氧羰基等）、可任意取代的芳烷氧羰基（例如对硝基苄氧羰基或苄氧羰基）、芳烷基（如三苯甲基或二苯甲基）和卤代链烷酰基（如氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基或三氟乙酰基）等。
优选的保护基为叔丁氧羰基（t-Boc）和三苯甲基。
氨基保护基可通过酸水解（如叔丁氧羰基或三苯甲基例如可用甲酸水溶液）或者通过碱水解（如三氟乙酰基）而将其除去。氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基可通过用硫脲处理而脱除。
可经酸水解脱除的氨基保护基优选在可被卤代的低级链烷酸帮助下而脱除，特别是使用甲酸或三氟乙酸。反应可于酸中或在共溶剂（如卤代低级烷烃例如二氯甲烷）存在下进行。尽管酸水解可以在稍高或稍低的温度下（如在约-30℃～+40℃温度范围内）进行，但通常是在室温下进行。可于碱性条件下脱除的保护基通常是于0℃～30℃用苛性碱稀水溶液水解。氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基保护基可于约0℃～30℃用苛性碱稀水溶液水解。氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基保护基可于约0℃～30℃下于酸性、中性或碱性介质中用硫脲脱除。羟基保护基的除去：
可能的羟基保护基是如本领域公知的那些羟基保护基，例如：
-对于羟亚氨基（式Ⅲ化合物中R3＝氢）的保护，通常使用的保护基是三苯甲基、低级链烷酰基（优选乙酰基）或四氢吡喃基。
-对于羟基R2的保护，通过使用的保护基是苄基或对硝基苄基。
这些保护基可以按如下列所述条件脱除：
三苯甲基 于酸性溶剂（如90%甲酸）中于约0～50℃下，或者在三氟乙酸中于约-20～25℃用三乙基硅烷;
在含盐酸的有机溶液中于约-50～25℃;
乙酰基 于乙醇/水中在约0～50℃下用弱无机碱（如碳酸氢钠）;
四氢吡喃基 于醇（如乙醇）中在约0℃至混合物的沸点温度下用弱有机酸（如对甲苯磺酸）;
苄基，对硝基苄基 于如醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸、DMF等溶剂或这些溶剂的混合物液中在约0～50℃下用氢或氢供体（如环己烯或环己二烯）和催化剂（如Pd/C）。
羧基官能基上的保护基的除去：
作为酯保护基，可以使用的是在温和条件下可容易地将其转变成游离羧基的那些酯，酯保护基的实例有例如叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基等。
这些保护基可按如下列所述方法除去：
二苯甲基 于约-40℃至室温下用三氟乙酸和苯甲醚、苯酚、甲苯酚或三乙基甲硅烷;于醇如乙醇或四氢呋喃中用氢和Pd/C;于酸中在约0～50℃用BF3-醚合物;
叔丁基 在存在有或不存在有苯甲醚、苯酚、甲苯酚或三乙基甲硅烷条件下在溶剂（如二氯甲烷）于约-10℃至室温下用甲酸或三氟乙酸;
对硝基苄基 于丙酮/水中在约0℃至室温下用硫化钠;或者于醇如乙醇或四氢呋喃中用氢和Pd/C;
对甲氧基苄基 于约0～50℃用甲酸;或者于约-40℃至室温用三氟乙酸和苯甲醚、苯酚或三乙基甲硅烷;
烯丙基 在2-乙基己烷酸钠或钾盐存在下用钯（O）催化的烷基转移反应，参见如J.Org.Chem.1982，47，587。
本发明方法中方法（b）还包括将Rf或Rg中存在的硝基还原成氨基。此还原反应可以按公知方法进行，例如，在适宜的溶剂（如四氢呋喃或水）中于约0℃～100℃温度下通过加入连二硫酸钠进行。其它方法还包括：于醇与丙酮或甲苯混合液中在室温至混合物沸点温度下用氢硫化钠处理;于冰醋酸中在0℃至混合物沸点温度下用铁屑处理;于醇中在约-40℃至室温下用硼氢化钠处理;于水、醇、二氯甲烷、THF、二噁烷、乙酸或DMF中在约0～50℃用催化剂（如Pd/C）和环己烯或环己二烯或氢处理。
根据本发明提供的方法（c），为了制备式Ⅰ羧酸易水解的酯，优选地是将式Ⅰ羧酸与含有所需酯基的相应的卤化物（优选碘化物）反应。反应可以在碱（如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺如三乙胺）帮助下进行。酯化反应优选在惰性有机溶剂（如二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲亚砜或者特别是二甲基甲酰胺）中进行。反应优选在约0～40℃温度范围内进行。
根据本发明提供的方法（d），式Ⅰ化合物的盐和水合物或所述盐的水合物的制备可以按公知的方法直接进行，例如，通常是在溶剂[如水或有机溶剂（如乙醇，甲醇，丙酮等）]中通过将式Ⅰ的羧酸或其盐与等当量的期望的碱反应来进行。相应地，成盐反应可通过加入有机或无机盐来完成。对成盐反应的温度并没有严格限制。成盐反应通常在室温下进行，但是也可以在稍高于室温或稍低于室温下，例如在0℃～+50℃范围内进行。
水合物的制备通常是在制备反应过程中或者是作为无水的初产物的吸温特性的结果自发地进行。在控制生产水合物时，可将完全或部分无水的式Ⅰ的羧酸或其盐暴露于潮湿空气中（如在约+10℃～+40℃）。
制备本发明产物的方法实例如下列反应流程1和2所示。
流程1
1或2+3→4
将其中Rr为上述Rh中定义的羧基保护基和R10为氨基保护基的已知的2-头孢烯醛（1）或3-头孢烯醛（2）与如结构3所示的Wittig试剂反应，得到偶合产物4。此反应在无机碱（氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等）、有机碱（叔胺）、有机锂（如丁基锂或苯基锂）或环氧化物（如1，2-亚丁基环氧化物）存在下进行。在使用无机碱的情况下，优选的溶剂为水和水可混溶的溶剂（如丙酮、四氢呋喃或醇等）;在使用有机碱的情况下，优选的溶剂为惰性溶剂（如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃）;在使用有机锂的情况下，优选的溶剂为苯或四氢呋喃;而在使用环氧化物的情况下，优选的溶剂则为环氧化物（如1，2-亚丁基环氧化物）。反应温度在-20℃～80℃范围内。优选的条件是实施例中所例举的那些条件。
在流程1正常的Wittig反应中，E-异构体是占优势的产物。通常，只有低于10%的Z-异构体生成，其生成的量取决于试剂和反应条件。
4→5
用一种氧化剂（它可以是过氧化氢或过酸，优选间氯过苯甲酸）将化合物4转变成亚砜5。反应的温度范围在-20℃至室温并可以使用任何适宜的溶剂，优选为氯代烃或苯。
5→6
亚砜5的脱氧合反应在二甲基甲酰胺中或在二甲基甲酰胺和N-甲基乙酰胺的混合液中在三溴化磷存在下进行。反应温度从约-40℃至约0℃。
6→7
脱去保护基Rr和R10，所用的反应条件依赖于保护基的种类。当R10为叔丁氧羰基而R10为二苯甲基时，在约-20℃至约室温（约22℃）的温度下使用三氟乙酸。
7→8
化合物7的酰化反应可以采用已被已知试剂活化的有机酸进行，所述的已知试剂优选的有亚磺酰氯、草酰氯、二环己基碳化二亚胺、双[苯并噻唑基-（2）]二硫化物、N-羟基苯并三唑或2-卤代N-甲基吡啶鎓盐。根据活化方法，反应可以在有或没有碱（无机或有机碱）的存在下进行，而所用溶剂范围也很宽，它可以是由水或与水相混溶的溶剂到惰性溶剂，如氯仿、二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）。如果必要，也可以用适宜于脱去保护基的反应条件再将R3基团脱去其保护基。
8→9
将化合物8的2-羧基官能基转变成体内易水解的前药酯。Rp可以是通过用相应的Rp的醇酯化或用相应的Rp的卤化物和碱处理形成的本领域公知的任何一种此类酯;优选的酯如实施例中所例举。如果必要，用适合于脱除保护基的反应条件，可将R3基团进一步脱去保护基。
流程2
10+11→4
在类似于1或2+3→4的反应反应条件下，由Wittig盐10和酮内酰胺11可得到化合物4。
随后4-9的反应与流程1中所述的相同。
在流程2的逆向Wittig反应中（它最好用于4-元环的情况），Z/E异构体的比率通常在4∶1和1∶1之间变化。
通常，Z和E异构体彼此间的分离可用公知的方法进行，例如用适宜的溶剂或溶剂混合物（如乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷或其混合物）经硅胶色谱法分离。
如果需要，流程1和2中羧基保护基Rr可保留到产物（8），然后再脱除。在流程1和2中，亚砜的脱氧合作用（步骤5→6）可推迟到产物8或9，即于最终步骤进行。流程1和流程2中Wittig反应也可以推迟，也就是说，如6→7→8先将3-甲酰基头孢菌素（1）或（2）酰化，然后再如流程1和2中所述进行Wittig反应。在这些反应中应当存在有羧基保护基Rr，并应在Wittig反应之后将其脱除。
流程1和2中杂环试剂（3）和（11）最好按下列反应流程3、4和5的方法制备。应当注意的是，5元和6元杂环（n＝1或2）优选按流程3或4制备，然后再如流程1进行处理。另一方面，4元杂环（n＝0）优选按流程5制备，然后再如流程2进行处理。
n＝1或2
R2＝如上定义
5Ph＝苯基
如下所述进行流程3的方法：
1→2
用适宜的胺或胺的氢卤化物和无机碱（如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾）、有机碱（如甲醇钠）、或叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺），可将已知的二溴代酰氯（1，n＝1，2）转变成酰胺（2）。当用无机碱时，反应在如水/二氯甲烷或水/氯仿等的两相溶剂混合物中进行。在用有机碱或叔胺时，选用惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃等。反应温度在-10～100℃范围内。
2→3
N-取代的二溴代酰胺（2）的环合反应可在常规相转移催化反应条件下，使用如Dowex 2×10、四烷基铵盐、四烷芳基铵盐或冠醚等的催化剂和碱（如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液、碳酸钠或碳酸钾）来完成。
另外，在-78～80℃反应温度下于溶剂（如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲氧基乙烷或乙醚中可以使用强碱（如氢化钠、二异丙基氨化锂、叔丁醇钾等）。
1→3
当在两相溶剂混合物（如水/二氯甲烷或水/氯仿等）中进行第一步反应（1→2）时，同时使用氢氧化钠或氢氧化钾作为碱，可将酰氯直接转变成溴代内酰胺。当TLC或HPLC分析表明已经形成酰胺（2）时，加入催化剂（如Dowex 2×10、四烷基铵盐、四烷芳基铵盐或冠醚等）。反应温度介于0～50℃间。
3→4
在0-150℃温度下，于如四氢呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等的溶剂中，通过用三苯膦处理溴代内酰胺可制备三苯基鏻盐（4）。
n＝1或2;
R20＝低级烷基-Qm，芳烷基-Q，芳基-Q;
Q＝-CO-或-SO2-;
m＝0或1;
TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基;
Ms＝甲磺酰基
如下所述进行流程4的方法：
1→2
通过使用无机碱（如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等），或者其它碱（如氢化钠或氢化钾，有机锂如丁基锂、苯基锂、二异丙基氨化锂）或叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺），用相应的酰卤、磺酰卤或烷基卤化物可将已知的3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-吡咯烷-2-酮（1）酰化、磺化或烷基化（J.Org.Chem.55，3684（1990））。当使用无机碱时，反应在溶剂（如水或水可混溶的溶剂如丙酮、四氢呋喃、或醇如甲醇或乙醇）中进行。在使用氢化物、有机锂碱或叔胺时，选用惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃等。反应温度在约-78℃～150℃范围内。
2→3
（2）的保护基可用文献中公知的常规方法脱除，例如：在卤代烃溶剂（如氯仿或二氯甲烷）中用三氟化硼醚合物处理;在有机溶剂（如四氢呋喃）中用氟化四丁基铵处理;在有机溶剂（如二氯甲烷或四氢呋喃）中用18-冠醚中的氟化钾处理;或者于甲醇中用Dowex W-X8处理。上述所有反应的温度均为室温左右。
3→4
于溶剂（如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷）和碱（如氢化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺）中，用甲磺酰氯可将（3）的羟基转变成甲磺酸酯。反应温度为约-80℃～150℃。
4→5
于溶剂（如DMF、DMSO、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、苯等）中，用溴化四丁基铵可将甲磺酸酯（4）转变成溴化物（5）。反应温度可在约-10℃～150℃范围内。
3→5
另外，在溶剂（如DMF、DMSO、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、苯等）中，用二溴代三苯基正膦可将醇（3）直接转变成溴化物（5）。反应温度在约-10℃～150℃范围内。
5→6
在溶剂（如四氢呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等）中，于约0℃～120℃温度下，将溴代内酰胺（5）用三苯膦处理可制得三苯基鏻盐（6）。
R2＝如上定义
如下所述进行流程5的方法：
1→2
用文献中公知的方法，由已知的二溴代酰氯（1）可制得酰胺（2）（J.Org.Chem.20，780（1955））。
2→3
用类似的已知方法（J.Chem.Soc.Chem.Common.，903（1978）），在常规相转移反应条件下，用四烷基或四烷芳基铵盐或Dowex 2×10作为相转移催化剂，将酰胺（2）用碱（如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等）处理可制得亚甲基-氮杂环丁酮（3）。在-10℃～50℃反应温度下可以使用例如四氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷等的溶剂。
3→4
在溶剂（如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或它们的混合物）中，在加入或不加入吡啶、碳酸钙等的情况下，经臭氧氧化可制得酮（4）。反应在-78℃～0℃温度下进行。
另外，在溶剂（如四氢呋喃、二噁烷、醇、丙酮）中并在加入水的情况下，通过用氧化剂（如高碘酸、（偏）高碘酸钾或钠、高锰酸钠或钾等）和四氧化锇或四氧化钌可制备化合物（4）。反应温度为15℃～50℃。
制备本发明最终产物的原料和预制原料的制备将在下列所述“制备例1～18”中说明。随后的“实施例1～29”说明了本发明最终产物的制备方法。
在下文实施例中，对最终产物使用了两种不同的命名法，这两种方法均为正式的命名法，即：
-Chemical Abstracts Service，P.O.Box 3012，Columbus，Ohio 43210
-Beilstein-Institut für Literatur der organischen Chemie，Varrentrappstrasse 40-42，Carl-Bosch-Haus，D-6000 Frankfurt（Main）90
为了便于说明，下列给出了实施例21最终产物的两种命名：
“化学文摘法”：[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
“伯尔斯坦法”：（6R，7R）-7-（（Z）-2-（-氨基-噻唑基-4-基）-2-羟亚氨基-乙酰氨基]3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
制备例1
外消旋-2，4-二溴-N-（2，2，2-三氟乙基）丁酰胺
将181g（1.3mol）2，2，2-三氟乙胺盐酸盐溶于165ml水并加入840ml二氯甲烷。将混合物冷至0℃并剧烈搅拌，于14分钟内加入312g（1.18mol）2，4-二溴代丁酰氯（J.Med.Chem.，1987，30，1995）的165ml二氯甲烷溶液，此后以可保持温度介于7-10℃之间的速度加入109g（2.71mol）NaOH的165ml水溶液，同时于此温度下继续搅拌4小时。最后，分相，水相用200ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用300ml 0.5M HCl洗涤一次，用300ml 5%碳酸氢钠洗涤一次，再用300ml盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后得到一无色固体。
产率：268g（69.5%）
IR（KBr）：1670，1556cm-1
MS（El）：328（M+）
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
N-烯丙基-2，4-二溴代丁酰胺
IR（膜）：1660
MS（EI）：204（M-Br）
（R，S）-2，4-二溴-N-（丙-2-炔基）-丁酰胺NMR（DMSO-d6）：δ＝2.39（2H，q）;3.18（1H，t）;3.57（2H，m）;3.91（2H，m）;4.52（1H，t）;8.91（1H，br.t）.
（R，S）-2，4-二溴-N-氰甲基-丁酰胺
IR（KBr）：2245，1665，1537
MS（EI）：285（M+H）
（R，S）-2，4-二溴-N-（吡啶-4-基）丁酰胺
（R，S）-2，5-二溴-戊酰氯
[Chem.Pharm.Bull30，1225（1982）]
（R，S）-2，5-二溴-N-（2，2，2-三氟乙基）戊酰胺
IR（KBr）：1663
MS（EI）：341（M+）
（R，S）-2，5-二溴-N-（环丙基）戊酰胺
IR（KBr）：1652
MS（EI）：218（M-Br）+
（R，S）-2，4-二溴-N-（哌嗪-2-基）-丁酰胺
IR（KBr）：1698cm-1
MS（EI）：321（M）
（R，S）-2，4-二溴-N-（环丙甲基）-丁酰胺
IR（KBr）：1651
MS（EI）：298（M+H）
（R，S）-2，4-二溴-N-（2-氰乙基）-丁酰胺
IR（KBr）：2240，1661，1546
MS（EI）：299（M+H）
制备例2
（a）外消旋-3-溴-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-吡咯烷酮
将268g（0.82mol）外消旋-2，4-二溴-N-（2，2，2-三氟乙基）-丁酰胺溶于2L二氯甲烷并加入950ml 50%氢氧化钠溶液和26.8g Dowex 2×10。混合物于室温剧烈搅拌1.5小时，然后将混合物倾入2L冰/水中并分相。水相用1L二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用1L水洗一次，用1L 10%氯化钠溶液洗一次并用硫酸镁干燥。于50℃蒸除溶剂后，得到一无色油状物，不必进一步纯化直接用于下一步骤。
产率：190.7g（95%）
IR（膜）：1717，1267cm-1
MS（EI）：245（M+）
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
外消旋-3-溴-1-环丙基-2-吡咯烷酮
元素分析：计算值C41.20，H4.94，N9.86，Br39.16
实测值C40.85，H5.05，N7.01，Br39.77
（R，S）-1-烯丙基-3-溴-吡咯烷-2-酮
IR（膜）：1649
MS（EI）：203（M+）
（R，S）-3-溴-1-（5-甲基-异噁唑-3-基）吡咯烷-2-酮
IR（KBr）：1715，1614，1513，1456，1306，1262cm-1
MS（EI）：244（M-1），165（M-Br）
（R，S）-3-溴-1-吡啶-2-基-吡咯烷-2-酮
IR（KBr）：1703，1588，1469，1434，1399cm-1
MS（EI）：240（M-1），161（M-Br）
（R，S）-3-溴-1-吡啶-3-基-吡咯烷-2-酮
IR（KBr）：1699，1578，1483，1430，1399，1304cm-1
MS（EI）：240（M-1）
（R，S）-1-（3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基）噁唑烷-2-酮
IR（KBr）：1760，1713，1218cm-1
MS（EI）：249（M）;169（M-Br）
（R，S）-3-溴-1-（5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）吡咯烷-2-酮
IR（KBr）：1722，1499，1476，1335，1155，1038cm-1
MS（EI）：315（M-H）;236（M-Br）
（R，S）-3-溴-1-（噻唑-2-基）-吡咯烷-2-酮
IR（KBr）：1705，1505，1462，1384，1326，1263cm-1
MS（EI）：246（M-H）
（R，S）-3-溴-1-（丙-2-炔基）-吡咯烷-2-酮
NMR[DMSO-D6]δ＝2.20（1H，m）;2.56（1H，m）;
3.32（1H，t）;3.46（2H，m）;
4.08（2H，m）;4.70（1H，m）.
（R，S）-和（SR）-3-溴-1-[（R，S）-1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基]吡咯烷-2-酮的混合物
IR（KBr）：3435，2949，1687，1432，1297，1126cm-1
MS（EI）：202（M-Br）
（R，S）-3-溴-1-（6-甲氧基吡啶-3-基）吡咯烷-2-酮
IR（KBr）：3431，2968，1695，1501，1419，1288cm-1
MS（EI）：270（M-H）
（R，S）-3-溴-1-（吡啶-4-基）-吡咯烷-2-酮
（R，S）-3-溴-1-（2，2，2-三氟乙基）哌啶-2-酮
IR（膜）：1760
MS（EI）：259（M+）
（R，S）-3-溴-1-环丙基-哌啶-2-酮
IR（膜）：1658
MS（EI）：217（M+）
（R，S）-3-溴-1-（吡嗪-2-基）-吡咯烷-2-酮
IR（KBr）：1707cm-1
MS（EI）：241（M）
（R，S）-3-溴-1-环丙甲基-吡咯烷-2-酮
IR（膜）：1700
MS（EI）：189（M-C2H4）
（b）（R，S）-3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基乙腈
于0℃氩气氛下，将（R，S）-2，4-二溴-N-氰甲基-丁酰胺（11.26g，39.7mmol）分小批量加到氢化钠（1.14g，47.5mmol）的THF（50ml）悬浮液中。反应混合物于0℃搅拌2小时，室温搅拌1小时，然后倾入饱和氯化铵溶液（250ml）中。所得混合物用二氯甲烷（2×150ml）萃取，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/正己烷2∶1混合液作洗脱剂。
产率：6.52g（81%）
IR（KBr）：2245，1709cm-1
MS（EI）：202（M+）
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物
（R，S）-3-（3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基）丙腈
IR（膜）：2249，170
MS（EI）：216（M+）
制备例3
外消旋-[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻
将189g（0.77mol）外消旋-3-溴-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-吡咯烷酮溶于1L甲苯，并加入222g（0.85mol）三苯膦。于氩气氛下将混合物回流过夜，开始沉淀出产物。然后将混合物冷至5℃，滤出浅褐色结晶。将其于1L THF中搅拌两次，过滤并于50℃下蒸空干燥。
产率：308g（79%）无色结晶
1H-NMR（CDCl3）：δ[ppm]2.17（m，1H）;3.2-3.5（m，3H）;3.93（dd，1H）;4.24（m，1H）;6.91（m，1H）;7.60-8.03（arom.，m，15H）.
IR（KBr）：1690cm-1
MS（ISP）：428.3（M+）
元素分析：C24H22BrF3NOP
C H N
计算值. 56.71 4.36 2.76
实测值. 56.64 4.37 2.60
根据上述实施例所述方法，制得了下述化合物：
（R，S）-（1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻
元素分析：
计算值C64.39，H5.40，N3.00，P6.64，Br17.13
实测值C64.12，H5.48，N2.69，P6.56，Br17.36
（R，S）-[1-（5-甲基-异噁唑-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻
MS（ISP）：427.5（M+）
IR（KBr）：1709，1608，1504，1436，1276，1110cm-1
（R，S）-（2-氧代-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基）
三苯基溴化鏻
MS（ISP）：423.4（M+）
IR（KBr）：1697，1587，1469，1436，1394，1305cm-1
（R，S）-（2-氧代-1-吡啶-3-基-吡咯烷-3-基）
三苯基溴化鏻
MS（ISP）：423.4（M+）
IR（KBr）：1693，1486，1437，1391，1307，1109cm-1
（R，S）-[2-氧代-1-（2-氧代-噁唑烷-3-基）吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻
MS（ISP）：431.4（M-Br）
IR（KBr）：1774，1711，1439，1111cm-1
（R，S）-[2-氧代-1-（5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻
MS（ISP）：498.4（M-Br）
IR（KBr）：3435，1707，1473，1438，1332cm-1
（R，S）-（2-氧代-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻
MS（ISP）：429.5（M-Br）
IR（KBr）：2781，1694，1504，1460，1437，1324cm-1
（R，S）-1-（烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻
MS（ISP）：466.3（M+H）
IR（KBr）：1685cm-1
（R，S）-（2-氧代-1-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻
MS（ISP）：384.3（M
）
IR（KBr）：1690cm-1
（R，S）-（1-氰甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻
MS（ISP）：385.4（M
）
IR（KBr）：2240，1695cm-1
[（R，S）-和[（S，R）-1-[（R，S）-1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基]-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻的混合物
MS（ISP）：464.4（M-Br）
IR（KBr）：3431，1684，1437，1300，1114cm-1
（R，S）-[1-（6-甲氧基-吡啶-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻
MS（ISP）：453.4（M-Br）
IR（KBr）：1688，1602，1493，1437cm-1
（R，S）-（2-氧代-1-（吡啶-4-基）-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻
（R，S）-[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）哌啶-3-基]三苯基溴化鏻
MS（ISP）：442.4（M+）
IR（KBr）：1747
（R，S）-（1-环丙基-2-氧代-哌啶-3-基）三苯基溴化鏻
MS（EI）：400.2（M+）
IR（KBr）：1638
（R，S）-（2-氧代-1-吡嗪-2-基）-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻
MS（ISP）：424.5cm-1
IR（KBr）：1697cm-1
（R）-和（S）-（1-环丙甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻的混合物
MS（ISP）：400.4（M
）
IR（KBr）：1679
（R，S）-[1-（2-氰乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻
MS（ISP）：399.4（M+）
IR（KBr）：2244，1688，1639cm-1
（R，S）-（2-氧代-1-苯基-哌啶-3-基）三苯基溴化鏻
MS（ISP）：436.4（M+）
IR（KBr）：1645，1437cm-1
制备例4
（R，S）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-1-（4-甲基苯磺酰基）吡咯烷-2-酮
将16g（0.070mol）（R，S）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）吡咯烷-2-酮（J.Org.Chem.55，3684[1990]）溶于150ml THF并冷至-78℃。分批加入氢化钠（3g，0.077mol）并将悬浮液搅拌30分钟，于30分钟内滴加甲苯-4-磺酰氯（14.7g，0.077mol）的THF溶液并将混合物于-78℃下反应1小时，0℃下反应过夜，然后小心的加入几毫升水并将溶液蒸发。所得黄色油状物溶于300ml乙酸乙酯，用150ml水洗涤2次，150ml盐水洗涤1次并用硫酸镁干燥。将有机相浓缩后，残余物于100ml正己烷和40ml乙醚混合液中搅拌，冷至0℃并过滤收集固体并干燥。
产率：17.6g（68%）无色结晶
MS（ISP）：354（M-CH3）
IR（KBr）：1742cm-1
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
（R，S）-[3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-2-氧代-吡咯烷-1-基]乙酸叔丁酯
NMR（DMSO-d6）：δ0-0（6H，s）;0.78（9H，s）;1.32（9H，s）;1.67（1H，m）;2.25（1H，m）;3.20（2H，m）;3.79（2H，dd）;4.22（1H，t）.
制备例5
（R，S）-3-羟基-1-（4-甲基苯磺酰基）吡咯烷-2-酮
将15.86g（0.043mol）（R，S）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-（4-甲基苯磺酰基）吡咯烷-2-酮溶于250ml氯仿中并用三氟化硼合乙醚处理过夜。蒸除溶剂并用饱和碳酸氢钠溶液将残余物调至pH7，用300ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用300ml水洗涤3次，用硫酸镁干燥并浓缩。将所得固体于乙醚中搅拌2小时，冷却并过滤收集产物。
产率：7.27g（66，4%）
IR（KBr）：1731cm-1
MS（EI）：256（M+H）+
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
（R，S）-（3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酸叔丁酯
IR（KBr）：1740，1688cm-1
MS（EI）：142（M-OC4H9）
159（M-C4H8）
制备例6
甲磺酸（R，S）-1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-基酯
将7.2g（28.2mmol）（R，S）-3-羟基-1-（4-甲基苯磺酰基）吡咯烷-2-酮和4.7ml（33.8mmol）三乙胺溶于100ml二氯甲烷并冷至0℃。缓慢加2.6ml（33.8mmol）甲磺酰氯并将混合物于0-5℃搅拌30分钟，室温搅拌1小时。混合物用水，稀HCl，5%碳酸氢钠溶液和水各100ml洗涤1次，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物于乙醚中搅拌，过滤收集固体并干燥。
产率：8.14g（87%）
IR（KBr）：1751cm-1
MS（EI）269（M-SO2）
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
（R，S）-（3-甲磺酰氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酸叔丁酯
IR（KBr）：1739，1702cm-1
MS（EI）：220（M-tBuO）
甲磺酸（R，S）-1-（4-甲氧基苯甲酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-基酯
NMR（DMSO-d6）δ[ppm]2.38（m，1H）;2.64（m，1H）;3.28（s，3H）;3.69（m，1H）;3.84（s和m，4H）;5.50（dd，1H）;7.0（d，2H）;7.62（d，2H）.
制备例7
（R，S）-3-溴-1-（4-甲基苯磺酰基）吡咯烷-2-酮
于80℃将8.1g（24.3mmol）甲磺酸（R，S）-1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-基酯和8.4g（29.2mmol）四丁基溴化铵于60ml THF中反应3小时，然后蒸除溶剂并将残余物溶于300ml乙酸乙酯。残余物用每次150ml水洗涤三次，150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，盐水洗涤1次。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化（洗脱剂∶正己烷∶乙酸乙酯4∶1）。
产率5.57（72%）
IR（KBr）：1738cm-1
MS（RI）：253（M-SO2）
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
（R，S）-3-溴-1-（4-甲氧基苯甲酰基）吡咯烷-2-酮
NMR（8DMSO-d6）δ[ppm]2.29（m，1H）;2.74（m，1H）;3.83（s，3H）;3.87（m，2H）;4.90（dd，1H）;7.0（d，2H）;7.62（d，2H）.
（R，S）-（3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酸叔丁酯
NMR（DMSO-D6）：δ1.42（9H，s）;2.20（1H，m）;2.61（1H，m）;3.38（2H，m）;3.95（2H，dd）;4.69（1H，m）.
制备例8
（R，S）-[1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻
将5.5g（17.28mmol）（R，S）-3-溴-1-（4-甲基苯磺酰基）吡咯烷-2-酮溶于80ml THF并加入5.4g（20.74mmol）三苯膦。将混合物回流32小时。过滤回收固体并干燥。
产率：6.4g（64%）
IR（KBr）：1724cm-1
MS（ISN）500.3（M+H）+
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
[1-（4-甲氧基苯甲酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-基]三苯基溴化鏻
IR（KBr）：1725，1684cm-1
MS：（ISP）480（M
）
（R，S）-（1-叔丁氧羰基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基）三苯基溴化鏻
NMR（DMSO-d6）δ[ppm]1.39（s，9H）;2.38（m，1H）;2.62（m，1H）;3.31（m，1H）;3.55（m，1H）;3.89（s，2H）;5.72（m，1H）;7.7-7.9（m，15H）.
制备例9
3-溴-2-溴甲基-N-苯基-丙酰胺
将2.45g（10mmol）3-溴-2-溴甲基丙酸[J.Org.Chem.20，780（1955）]于2ml亚硫酰氯中回流3.5小时，然后蒸空除去过量的亚硫酰氯，残余物与3ml甲苯蒸发两次。残余物溶于5ml苯并于10-20℃将其滴加到2ml（22mmol）苯胺的25ml苯溶液中。4小时后向悬浮液中加入50ml乙酸乙酯，混合物用0.2N HCl，水，碳酸氢钠溶液（5%）和盐水各25ml萃取，有机相同硫酸镁干燥并真空蒸发，固体残余物于氯仿中重结晶。
产率：1.93g（60%）
mp.143-144℃
元素分析：C10H11Br2NO
计算值C37.42H3.45 N4.36 Br49.78
实测值C37.57 H3.56 N4.19 Br49.96
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
3-溴-2-溴乙基-N-（2，2，2-三氟乙基）丙酰胺
IR（KBr）：1666，1571cm-1
MS（EI）：325（M）
制备例10
3-亚甲基-1-苯基-氮杂环丁烷-2-酮
将16.05g（50mmol）3-溴-2-溴甲基-N-苯基-丙酰胺溶于250ml二氯甲烷并将其加入到30g氢氧化钠的30ml水溶液中。加入1.6g氯化苄基三乙基铵并将混合物剧烈搅拌7小时，然后将悬浮液倾入200ml乙酸乙酯中，分出有机相，用150ml水洗涤两次并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到8.3g油状物。将其用硅胶色谱法纯化（洗脱剂：二氯甲烷）。
产率：8.0g（100%）
M.p.57-58℃
元素分析：C10H9NO
计算值C75.45 H5.70 N8.80
实测值C75.06 H5.76 N8.71
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
3-亚甲基-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-2-酮
IR（KBr）：1740cm-1
MS（EI）：165（M）
制备例11
1-苯基-氮杂环丁烷-2，3-二酮
将800mg（5mmol）亚甲基-1-苯基-氮杂环丁烷-2-酮溶于50ml乙酸乙酯并冷至-70℃。向溶液中通入臭氧15分钟，然后通入氧气1小时。加入0.5ml甲硫醚，并将溶液于-70℃搅拌1.5小时。令温度升至0℃，加入25ml水。5分钟后，分出有机相，分别用50ml硫代硫酸钠溶液和50ml硫酸亚铁溶液萃取并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化（洗脱剂：苯）。
产率：114mg（14，5%）
M.p.115-117℃
IR（KBr）：1822，1757cm-1
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-2，3-二酮
IR（KBr）：1838，1774cm-1
元素分析：C5H4F3NO2
计算值C35.94 H2.41 N8.38
实测值C36.18 H2.66 N8.17
制备例12
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
将[6R-（6α，7β）]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯1.0g（2.0m/l），外消旋（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷基）三苯基溴化鏻1.08g（2.43mM），80ml 1，2-二氯乙烷和1.20ml（8.67mM）三乙胺混合并置于预热到60℃的油浴上，加热1小时。减压除去挥发物，残余物溶于50ml二氯甲烷并用水洗涤（2×10ml）。将二氯甲烷溶液干燥（Na2SO4）并浓缩，残余物用闪式硅胶柱色谱法纯化（7∶3乙酸乙酯/正己烷），得到0.50g（产率40%）标题化合物：
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），2.72（m，1H），3.35（m，2H），3.82（s，3H），5.21（d，1H），5.26（s，1H），5.28（m，1H），5.40（m，1H），6.54（s，1H），6.84（s，1H），6.90（t，1H），7.23-7.30（m，10H）.
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），2.82（m，2H），3.24（m，2H），5.20（d，2H），5.30（s，1H），5.40（m，1H），5.82（s，1H），6.58（s，1H），6.87（s，2H），7.28（m，10H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.47（s，9H），2.75（m 2H），2.95（s，3H），3.20（m，2H），5.22（d，1H），5.30（s，1H），5.30-5.40（m，2H），6.55（s，1H），6.86（s，2H），7.30（m，10H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-（苯基甲氧基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.48（s，9H），2.62（m 2H），2.99（m，2H），5.04（s，2H），5.24（d，2H），5.40（m，1H），6.53（s，1H），6.85（s，1H），6.90（t，1H），7.33（m，15H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），2.82（m 2H），3.62（m，2H），5.27（d，1H），5.33（s，1H），5.30-5.40（m，2H），6.60（s，1H），6.87（s，1H），7.0（t，1H），7.25（m，13H），7.72（d，2H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[4-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]苯基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.48（s，9H），1.60（s 9H），2.82（m，2H），3.60（m，2H），5.27（d，1H），5.30（s，1H），5.41（m，2H），6.60（s，1H），6.87（s，1H），7.0（t，1H），7.26（m，10H），7.78（d.2H），8.02（d，2H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[[1-（2，4-二氟苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-7-[[1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[（4-硝基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200 MHz，CDCl3）δ1.46（s，9H），2.89（m 2H），3.65（m.2H），5.28（d，1H），5.32（s，1H），5.35-5.42（m，2H），6.68（s，1H），6.88（s，1H），7.05（t，1H），7.23（m，10H），7.92（d，2H），8.28（d，2H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[（4-硝基苯基）甲氧基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200 MHz，CDCl3）δ1.47（s，9H），2.70（m 2H），3.22（m，2H），5.13（s，2H），5.22（d，1H），5.27（s，1H），5.30-5.42（m，2H），6.58（s，1H），6.87（s，1H），6.93（t，1H），7.30（m，10H），7.63（d，2H），8.24（d，2H）.
[6R-[6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-苯基-2-氧代-3-哌啶亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），1.63，1.82（m 2H），2.38，2.58（m，2H），3.52，3.68（m，2H），5.18（s，1H），5.30（d，1H），5.32-5.44（m，2H），6.35（s，1H），6.85（s，1H），7.35（m，16H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[1-[（1，1-二甲乙氧基）羰基]-1-甲基乙基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.43（s，9H），1.45（s，9H），1.47（s，3H），1.57（s，3H），2.80（m，2H），3.35（m，2H），5.19（d，1H），5.29（d，2H），5.40（m，1H），6.56（s，1H），6.85（s，2H），7.30（m，10H）.
（E）（6R，7R）-2-二苯基甲氧羰基-4-[3-（7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基）-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基吡啶鎓碘化物（于室温DMF中由去甲基衍生物和碘甲烷得到）
IR（KBr）：1784，1716，1518cm-1
MS（ISP）：653.5（M
）
根据下面的实施例2所述方法，也可制得上述中间体。
制备例13
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
将外消旋-（1-[1，1-二甲乙基]-2-氧代-3-吡啶烷基）三苯基溴鏻1.73g（3.58mM）和无水四氢呋喃（7ml）混合并于冰浴中冷却。滴加1.6M正丁基锂的正己烷溶液2.09ml（3.34mM）并于此温度下搅拌1 1/2小时。于冰浴温度下向此混合物中滴加[6R-（6α，7β）]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲酯1.16g（2.39mM）的5.5ml四氢呋喃溶液，随后于此冰浴中搅拌1 1/2小时。将反应倾入盐水（60ml）和乙酸乙酯（200ml）中并分相，有机相用新鲜盐水（60ml）洗涤并干燥（Na2SO4）。除去干燥剂和溶剂后所得残余物进行闪式硅胶色谱纯化，用2∶1正己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，将含产物级份合并，除去溶剂，残余物用3∶1正己烷/乙酸乙酯研制，得到0.99g（产率70.8%）标题化合物。
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.42（s，9H），1.44（s，9H），2.70（m，2H），3.30（m，2H），5.18（d，1H），5.30（d，1H），5.35（m，1H），6.50（s，1H），6.80（m，2H），and 7.20-7.40（m，11H）.
根据上面实施例所述方法，制得了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ0.78（m，4H），1.44（s，9H），1.44（s，9H），2.70（m，3H），3.10（m，2H），5.20（d，1H），5.30（s，1H），5，41（m，1H），6.50（s，1H），6.83（m.2H），and 7.25-7.35（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），2.80（m，2H），3.35（m，2H），3.95（m，2H），5.18（d，1H），5.29（s，1H），5.40（m，1H），6.50（s，1H），6.85（s，2H），6.95（m，1R）and 7.30（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），2.75（m，2H），3.40（t，2H），3.61，3.75（m，2H），4.48，4.70（t，2H），5.20（d，1H），5.31（d，1H），5.40（m，1H），6.56（s，1H），6.88（m，2H）and 7.21-7.33（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[1-[（1，1-二甲基乙氧）羰基]-1-甲基乙基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.43（s，9H），1.45（s，9H），1.47（s，3H），1.57（s，3H），2.80（m，2H），3.35（m，2H），5.19（d，1H），5.29（d，2H），5.40（m，1H），6.56（s，1H），6.85（s，2H），7.30（m，10H）.
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的1∶1混合物
IR（KBr）：1780，1741，1685，1521，cm-1
MS（ISP）：668，5（M+H）
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（6-甲氧基-吡啶-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1783，1742，1718，1688，1496cm-1
MS（ISP）：669.4（M+H
）.
根据实施例1所述方法也可制得实施例2的上述中间体。
制备例14
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
将1.0g（2ml）[6R-3（6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯和1.23g（2.4mmol）外消旋[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-3-吡咯烷基]三苯基溴化鏻悬浮于8ml 1，2-环氧丁烷（1，2-亚丁基环氧化物）并回流4小时。将深褐色溶液蒸发，残余物倾入10ml水中，混合物用15ml乙酸乙酯萃取，有机相用15ml盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，深褐色残余物用硅胶色谱法纯化（25g Merck，40-63mm，230-400目，正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5，9∶1，2∶1，1∶1）。
产率：1.2黄色泡沫物（93%）
根据HPLCa）分析该产物为△3、△2异构体混合物：87%辛-3-烯和9%辛-2-烯衍生物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ[ppm]1.40（s，9H）;2.80（br.m，2H），3.40（t，2H），4.20（m，2H），5.11（d，1H），5.29（dd，1H），5.57（s，1H），6.83（s，1H），7.33（m，11H），8.07（d，1H）.
a）HPLC条件：
Lichrospher RP-18柱，250mm，5mm，
1240ml乙腈，4g溴化四癸基铵，570ml水，100ml用H3PO4调至pH6.7的pH7缓冲液。
根据上述实施例所述方法，制得了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
元素分析：
计算值 C65.08 H6.09 N6.49 S4.96
实测值 C65.03 H6.12 N6.43 S5.04
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-叔丁氧羰基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
MS（ISP）：676.4（M+H）
IR（KBr）：1783，1742，1688cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（4-甲氧基苯甲酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
MS（ISP）：696.5（M+H）
IR（KBr）：1782，1721，1666cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（5-甲基-异噁唑-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（EI）：486（M-Boc-NH-HC＝C＝O）
IR（KBr）：1784，1741，1706，1609，1505，1456cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（EI）：482（M-Boc-NH-C＝C＝O）
IR（KBr）：1785，1738，1693，1587，1460，1387cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡啶-3-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（EI）：538（M-CO2-CH2＝C（CH3）2）.
IR（KBr）：1772，1735，1693，1482cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-噁唑烷-3-基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（EI）：490（M-Boc-NH-HC＝C＝O）
IR（KBr）：1782，1741，1708，1392，1251cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（EI）：557（M-Boc-NH-CH＝C＝O）
IR（KBr）：1789，1733，1700，1471，1330cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：645.4（M+H）
IR（KBr）：1782，1748，1695，1504，1465cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-3-（1-烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：602.4（M+H）
IR（KBr）：1781，1717，1682cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯（差向异构体的1∶1混合物）
MS（ISP）：680.5（M+H）
IR（KBr）：2935，1782，1719，1684，1319，1272，1161cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-吡啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
（Z）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：605，4（M+H）
IR（KBr）：1780，1715，1671cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的1∶1混合物
MS（ISP）：658.4（M+H）
IR（KBr）：1782，1743，1718，1655cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（1-苯基-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的1∶1混合物
MS（ISP）：652.2（M+H）
IR（KBr）：1781，1740，1718，1653cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（1-环丙基-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的1∶1混合物
MS（ISP）：615（M+）
IR（KBr）：1787，1721，1656，1611cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡嗪-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：640.4（M+H）
IR（KBr）：1782，1743，1702，1522cm-1
（E）-（2S，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-3-（1-烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
MS（ISP）：602.4（M+H）
IR（KBr）：1781，1717，1682，1642cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-吡啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：639.5（M+H）
IR（KBr）：1779，1738，1700，1502cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：557[M-（BOC-NH-C＝C＝O）]
IR（KBr）：1789，1733，1700，1471cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（6-甲氧基-吡啶-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：669.4（M+H）
IR（KBr）：1783，1742，1718，1688，1496cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-丙炔-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
MS（ISP）：617.5（M+NH4）
IR（KBr）：2116，1780，1744，1716，1685cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
MS（ISP）：616.4（M+H）
IR（KBr）：1781，1741，1713，1678cm-1
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[（1-氰基甲基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：601.5（M+H）
IR（KBr）：1781，1743，1695cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-和-（2S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[（1-氰基乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
MS（ISP）：615.5（M+H）
IR（KBr）：2242，1781，1716，1685cm-1
（E）-（2R，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯
MS（ISP）：716.4（M+H）
IR（KBr）：1782，1719cm-1
制备例15
Witting反应产物：（Z）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯、（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯，和（Z）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基-2-氮杂环丁烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的△3异构体。
在15ml 1，2-环氧丁烷（1，2-亚丁基环氧化物）中溶解114mg（0.708mmol）1-苯基-氮杂环丁烷-2，3-二酮，加入695mg（0.80mmol）（6R，7R）-[7-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基]三苯鏻碘化物，将此混合物于60℃下搅拌1小时。然后蒸发此深棕色溶液，用硅胶柱色谱法（洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，3∶1，2∶1）分离此产品混合物。
第一份洗脱物给出（Z）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的黄色晶体140mg（32%）
IR（KBr）：1788，1727cm-1
MS（ISP）：624.4（M+H）+
对第二份洗脱物（163mg黄色无定形化合物的混合物）进行第二次硅胶柱色谱分离（洗脱液CH2Cl2∶乙酸乙酯96∶4），得到：（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的82mg（18.5%）黄色泡沫物首先被洗脱出来
IR（KBr）：1790，1727cm-1
MS（ISP）：624.5（M+H）+
然后洗脱出28mg（6%）无色泡沫物，即（Z）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的△3异构体。
IR（KBr）：1782，1740cm-1
MS（ISP）：624.5（M+H）+
按照上例所述操作制备了下列化合物：
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1787，1763，1721cm-1
MS（ISP）：630.4（M+H）
.
（Z）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1789，1722，1502cm-1
MS（ISP）：630.5（M+H）
制备例16
[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
在冰浴上，将8.94克（14.85mM）的[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-7-[[1，1-二甲乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯基甲酯在二氯甲烷（2.0升）中的溶液冷却到4℃，滴加5.13克（25.2mM）80-90%的间氯过氧苯甲酸在450ml二氯甲烷中的溶液。4℃下一小时后，反应混合物依次用10%硫代硫酸钠和5%碳酸氢钠冷水溶液以及水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，除去干燥剂和溶剂，残余物用闪速硅胶柱色谱法（3∶1的乙酸乙酯-己烷）分离纯化，得出8.16克（89%）标题化合物。
NMR（200MHz，CDCl3）δ0.75（m，4H），1.46（s，9H），2.30，2.55，2.80（m，3H），3.10（m，2H），3.90-4.10（m，2H），4.50（m，1H），5.80（m，2H），7.00（m，1H），6.50（s，1H），and 7.20-7.55（m，11H）.
按上例中所述操作制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β]]-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代[2-氧代-3-[[1-（苯基甲氧基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-苯基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[[（1-（2，4-二氟苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[（1-（4-硝基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[（1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（4-硝基苯基）甲氧]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[（1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
NMR（200MHz，CDCl3δ1.43（3，9H），1.45（s，9H），2.35，2.65（m，2H），3.30（m，2H），3.18-4.00（m，2H），4.50（m，1H），5.45-5.80（m，2H），7.00（m，1H）and 7.20-7.45（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.46（s，9H），2.45，2.75（m，2H），3.30（m，2H），3.9-4.54（m，5H），5.38-5.80（m，2H），7.00（m，1H）and 7.25-7.45（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.46（s，9H），2.40，2.70（m，2H），3.20-3.8（m，6H），4.10-4.45（m，2H），4.70（m，1H），5.40，5.80（m.2H）7.00（m，1H）and 7.25-7.40（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[4-[（1，1-二甲基乙氧）羰基]苯基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[1-（1，1-二甲基乙氧）羰基]-1-甲乙基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-苯基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-（2-氧代-1-（吡嗪-2-基）-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1799，1721cm-1
MS（ISP）：656，6（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-（2-氧代-吡啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1797 1718，1501cm-1
MS（ISP）：655，4（M+H）
，
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-（2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的1∶1混合物
IR（KBr）：2118，1796，1721cm-1
MS（ISP）：616，5（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-环丙甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1796，1722，1684cm-1
MS（ISP）：632.5（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-氰基甲基）-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：2240，1796，1719cm-1
MS（ISP）：634.5（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（2-氰基乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：2244，1795，1721，1688cm-1
MS（ISP）：631.5（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1799，1723cm-1
MS（ISP）：747.5[（M-H）
+NH3]
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的1∶1混合物
IR（KBr）：1796，1722，1687，1512cm-1
MS（ISP）：684.3（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-叔丁氧羰基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1798，1725cm-1
MS（ISP）：692.5（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（5-甲基异噁唑-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1796，1718，1609，1506，1456cm-1
MS（ISP）：676.4（M+NH4）
;659.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-（2-氧代-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1795，1724，1698，1587，1500，1460cm-1
MS（ISP）：655.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-（2-氧代-1-吡啶-3-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1797，1721，1485，1368，1306cm-1
MS（ISP）：655.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-（2-氧代-噁唑啉-3-基）吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-（2-氧代-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：2978，1799，1722，1504，1463cm-1
MS（ISP）：661.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-（5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1800，1718，1475，1331，1159cm-1
MS（ISP）：730.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（4-甲氧苄酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1799，1724，1668cm-1
MS（ISP）：712.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-3-（1-烯丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1796，1722，1688cm-1
MS（ISP）：618.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物（噻吩部分中的构型R∶S＝1∶1）
IR（KBr）：1796，1721，1498，1301cm-1
MS（ISP）：696.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物（差向异构体的混合物）
IR（KBr）：1797，1722，1495，1285，1233，1161cm-1
MS（ISP）：685.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-（2-氧代-吡啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
（Z）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的1∶1混合物
IR（KBr）：1795，1722，1682cm-1
MS（ISP）：618.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）哌啶-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1796，1723，1662，1628cm-1
MS（ISP）：674.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-（1-苯基-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的混合物
IR（KBr）：1797，1723，1720，1657，1048cm-1
MS（ISP）：668.4（M+H）
（E）-（5R，6R，7R）-和-（5S，6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-环丙基-2-氧代哌啶-3-亚基甲基）-5，8-二氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的1∶1混合物
IR（KBr）：1796，1722，1654，1610cm-1
MS（ISP）：649.5（M+H）
制备例17
[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
在-20℃冷却浴中冷却由8.16克（13.2mM）[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯5-氧化物、92ml二氯甲烷、27ml N-甲基乙酰胺和30ml N，N-二甲基甲酰胺组成的溶液，搅拌下向此溶液中滴加10.08ml（0.106M）三溴化磷于31ml二氯甲烷中的溶液;此温度下搅拌此溶液1小时后，倒入处于搅拌下的400ml冰水和260ml二氯甲烷的溶液中。分出水层用100ml二氯甲烷再萃取。合并的有机相先后用5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤。二氯甲烷层经Na2SO4干燥后浓缩。残余物用硅胶柱闪式色谱法（3∶1的乙酸乙酯-己烷）提纯，得到6.36克（80%）标题化合物。
NMR（200MHz，CDCl3）δ0.77（m，4H）1.48（s，9H），2.23，2.52（m，2H），2.75（m，1H），2.97，3.12（m，2H），3.52（s，2H），4.98（d，1H），5.24（d，1H），5.63（q，1H），7.0（s，1H），and 7.12-7.48（m，11H）.
按上例所述操作制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：cm-13350（br.），1782，1718，1525，702.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：cm-13350（br.），2970，1777，1718，1500，702.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），2.30，2.55（m，2H），2.95（s，3H），3.00-3.20（m，2H），3.51（s，2H），4.98（d，1H），5.25（d，1H），5.65（q，1H），7.0（s，1H），and 7.22-7.45（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（苯基甲氧基）-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：cm-13300（br.），1785，1715，1525，698.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：cm-13350（br.），1789，1720，1500，697.
[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[[1-（2，4-二氟苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：cm-13300（br.），1788，1720，1705，698.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（4-硝基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：cm-13350（br.），1783，1720，1672，698.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：cm-13350（br.），1785，1722，1685，700.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[（4-硝基苯基）甲氧基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：cm-13300（br.），1785，1720，1525，700.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.51（s，9H），1.55（s，9H），2.35，2.55（m，2H），3.28（m，2H），3.55（s，2H），4.98（d，1H），5.24（d，1H），5.62（q，1H），7.0（s，1H），and 7.17-7.50（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.48（s，9H），2.40，2.65（m，2H），3.20，3.40（m，2H），3.55（s，2H），3.92（m，2H），5.00（d，1H），5.23（d，1H），5.48（q，1H），7.02（s，1H），and 7.31（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.48（s，9H），2.38.265（m，2H），3.23，3.40（m，2H），3.54（s，2H），3.55，3.70（m，2H），4.45，4.68（m，2H），5.00（d，1H），5.25（d，1H），5.65（q，1H），7.0（s，1H），and 7.32（m，11H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[4-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]苯基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.46（s，9H），1.59（s，9H），2.35，2.65（m，2H），3.40，3.65（m，2H），3.55（s，2H），5.00（d，1H），5.28（d，1H），5.68（q，1H），7.05（s，1H），7.10-7.45（m，11H），7.78（d，2H），and 7.98（d，2H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-[1-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]1-甲基乙基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）cm-13300（br.），1787，1727，1688，700.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-[[1-苯基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）cm-13515（br.），1785，1720，1672，695.
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡嗪-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1788，1719，1495cm-1
MS（ISP）：640.5（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-丙-2-炔基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：2115，1794，1720，1688cm-1
MS（ISP）：600.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1785，1721，1684cm-1
MS（ISP）：633.6（M+NH4）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-氰基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1785，1718，1655cm-1
MS（ISP）：618.4（M+NH4）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（2-氰基乙基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：2241，1786，1729，1688cm-1
MS（ISP）：615.5（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1787，1721，1495cm-1
MS（ISP）：686.4（M+NH4）
;669.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-叔丁氧羰基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1781，1724cm-1
MS（ISP）：676.5（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1787，1719，1587，1469，1386cm-1
MS（ISP）：639.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡啶-3-基）吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1787，1720，1485，1367，1307cm-1
MS（ISP）：639.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（2-氧代噁唑烷-3-基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1784，1715，1488，1369，1225cm-1
MS（ISP）：664.4（M+NH4）
;647.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（5-甲基异噁唑-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1788，1718，1609，1507，1456cm-1
MS（ISP）：660.4（M+NH4）
;643.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1788，1721，1505，1464，1369cm-1
MS（ISP）：645.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1790，1720，1475，1330cm-1
MS（ISP）：731.4（M+NH4）
;714.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（4-甲氧苄酰基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1788，1723cm-1
MS（ISP）：696.4（M+H）
;713.4（M+NH4）
（E）-（6R，7R）-3-（1-烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1785，1720，1686cm-1
MS（ISP）：602.5（M+H）
;
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（1，1-二氧代四氢噻吩-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1786，1720，1368，1305，1162cm-1
MS（ISP）：680.5（M+H）
;
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-（2-氧代吡啶-4-基吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
（Z）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1787，1721，1686cm-1
MS（ISP）：602.4（M+H）
;
[6R-[3（E），（6α，7β）]]-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-3-哌啶亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1786，1722，1658cm-1
MS（ISP）：652.5（M+H）
;
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1791，1715，1689，1658cm-1
MS（ISP）：658.4（M+H）
;
（E）-（6R，7R）-7-叔丁氧羰基氨基-3-（1-环丙基-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
IR（KBr）：1786，1721，1656cm-1
MS（ISP）：633.5（M+NH4）
，616.5（M+H）
制备例18
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[（1-环丙基-2-氧代-1-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
在冰水浴中冷却6.36克（10.6mM）[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[（1-环丙基-2-氧代-1-吡咯烷亚基）甲基]-7-[[1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯在254ml二氯甲烷和25.4ml茴香醚中的溶液，滴加254ml三氟乙酸。室温下搅拌此溶液2小时后，减压下于旋转蒸发器中除去挥发性物质。残余物在4℃下滴加280ml乙醚处理，搅拌30分钟，氮气氛下过滤得到4.42克（93%）标题化合物。
NMR（200MHz，DMSO-D6）δ0.70（s，4H），2.80（m，1H），3.00，3.40（m，4H），3.91（s，2H），5.10（d，1H），5.18（d，1H），and 7.22（s，1H）.
按上例所述操作制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-8-氧代-3-[（2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
NMR（200MHz），DMSO-d6）δ3.00，310（m，2H），3.28（m，4H），3.95（s，2H），5.16（d，1H），5.123（d，1H），and 7.26（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[（1-甲氧基-2-氧代-1-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
NMR（200MHz，DMSO-d6/D2O）δ2.82，2.92（m，2H），3.54（m，4H），3.68（s，2H），4.88（d，1H），5.05（d，1H），and 7.20（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
NMR（200MHz，DMSO-d6）δ2.86（s，3H），2.95，3.08（m，2H），3.39（m，2H），3.96（s，2H），5.18（d，1H），5.22（d，1H），and 7.25（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（苯甲氧基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-8-氧代-3-[[2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[[1-（2，4-二氟苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[[1-（4-硝基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[[1-（4-硝基苯基）甲氧基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[[1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
NMR（200MHz，DMSO-d6）δ1.37（s，9H），2.85-2.96（m，4H），3.93（s，2H），5.08（d，1H），5.18（d，1H），and 7.22（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
NMR（200MHz，DMSO-d6）δ3.05（m，2H），3.77（s，2H），3.6-3.8（m，2H），4.08（m，2H），5.22（d，1H），5.32（d，1H），and 7.75（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[[（1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
NMR（200MHz，DMSO-d6）δ3.0-3.25（m，4H），3.67（m，2H），3.92（s，2H），4.43（t，1H），4.68（t，1H），5.10（d，1H），5.18（d，1H），and 7.26（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[[1-（4-羧基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
[6R-[3（Z），6α，7β]]-7-氨基-3-[[1-苯基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[[1-（1-羧基-1-甲基乙基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-[1-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1782，1685，1618，1570，1496，1407cm-1
MS（ISP）：403.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡嗪-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1787，1697，1619cm-1
MS（ISP）：374.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.1）
IR（KBr）：1749cm-1
MS（ISP）：364.3（M+H）
元素分析：C13H12F3N3O4S
计算值 C42.27 H3.25 N11.19 S8.54
实测值 C42.32 H3.40 N10.91 S8.48
（Z）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.13）
IR（KBr）：1801，1739cm-1
MS（ISP）：364.3（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-[1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.2）
IR（KBr）：1790，1721，1624cm-1
MS（ISP）：465.3（M-H+NH3）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.2）
IR（KBr）：2115，1779，1682，1626cm-1
MS（ISP）：334.3（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-（1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.7）
IR（KBr）：1785，1679，1628cm-1
MS（ISP）：350.3（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-（1-氰基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.21）
IR（KBr）：1781，1688，1628cm-1
MS（ISP）：332.2（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-[1-（2-氰基乙基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：2245，1784，1720，1675cm-1
MS（ISP）：349.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-4-[3-（7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基）-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基吡啶鎓碘化物三氟乙酸盐（1∶1.15）
IR（KBr）：1779，1704，1670，1519cm-1
MS（ISP）：387.3（M）
（Z）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.09）
IR（KBr）：1788，1716cm-1
MS（ISP）：356.2（M-H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.14）
IR（KBr）：1782，1734cm-1
MS（ISP）：358.3（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-（1-羧甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.25）
IR（KBr）：1781，1680cm-1
MS（ISP）：352.2（M-H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-[1-（5-甲基异噁唑-3-基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3434，1793，1705，1607，1507cm-1
MS（ISN）：392.3（M+NH3-H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：3437，1789，1690，1388，1204cm-1
MS（ISN）：388.3（M+NH3-H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-吡啶-3-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶2）
IR（KBr）：3422，1783，1679，1557，1393，1201cm-1
MS（ISN）：388.3（M+NH3-H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-噁唑基-3-基）-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3435，1701，1627，1395cm-1
MS（ISN）：396.3（M+NH3-H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1783，1691，1575，1506，1464，1385cm-1
MS（ISP）：379.3（M+H）
（E）-（6R，7R）-3-（1-烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.65）
IR（KBr）：1784，1679，1627cm-1
MS（ISP）：336.3（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-[1-（1，1-二氧代四氢噻吩-3-基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（差向异构体的1∶1混合物）
IR（KBr）：1782，1678，1296，1200，1124cm-1
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-[1-（4-甲氧基苄酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.2）
IR（KBr）：1785，1726，1665cm-1
MS（ISN）：430.4（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代吡啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1.63）
（Z）-（6R，7R）-7-氨基-3-（1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.83）
IR（KBr）：1778，1700cm-1
MS（ISP）：336.3（M+H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.32）
IR（KBr）：1782，1658，1617cm-1
MS（ISN）：407.3（M+NH3-H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-（1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1784，1677，1598cm-1
MS（ISN）：365.4[（M-H）
+NH3];348.4（M-H）
（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-（2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基）-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：1784，1676cm-1
MS（ISN）：384.3（M-H）
制备例19
[6R-6α，7β]-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
在一只500ml三颈烧瓶中装入60ml二氯甲烷和3.24ml二甲基亚砜，在-50℃冷浴中冷却此混合物后，向其中滴加5.34ml三氟乙酐。混合物于此-50℃冷浴中搅拌30分钟后，于15分钟内向其中滴加（6R-反式）-7-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-（羟甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯（15.0克，0.03M）于二氯甲烷（150ml）中的混悬液进行处理。反应混合物在-50℃搅拌30分钟后，滴加三乙胺（16.9ml）。反应混合物颜色变深但仍清沏。
反应混合物在此浴中搅拌2小时后靠环境使温度升高，最终温度约-20℃。搅拌下将此反应混合物倒入0.5N HCl（360ml）和乙酸乙酯（1.0升）中。分离有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，残余物用闪速色谱法（正己烷-乙酸乙酯，2∶1）纯化。收集产物馏分，水溶液浓度调节到3∶1的正己烷-乙酸乙酯。溶液冷冻过夜收集固体6.93克，滤液蒸干后用3∶1的正己烷-乙酸乙酯研制得出1.66克。合并得产物8.59克（57.4%），NMR分析证实是标题化合物。
实施例1
a）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-钠盐
室温下合并0.15克（0.29mM）[6R-[3（E），6α，7β]]-3-[[（2-氧代-1-苯基）]-3-吡咯烷亚基）甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐、8.4ml四氢呋喃、5.6ml水和77mg（0.92mM）碳酸氢钠，搅拌使之形成溶液。加入0.15克（0.43mM）2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸2-苯并噻唑基硫酯。15分钟内，反应混合物变为可溶的。室温下搅拌4小时后，减压除去四氢呋喃，加入14ml水和0.16克（1.9mM）硫代硫酸钠，反应混合物用乙酸乙酯萃取（2×10ml）。水相用C18反相硅胶柱色谱纯化，用水-乙腈洗脱。合并含产物馏分，得到0.17克（98%）标题化合物。
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ3.02，3.20（m，2H），3.75（d，1H），3.83（m，6H），5.05（d，1H），5.63（d，1H），6.75（s，1H），7.13（t，1H），7.24（s，2H），7.40（t，2H），7.54（s，1H），7.78（d，2H）and9.61（d，1H）;IR（KBr）cm-11765，1670，1615，691.
按上例所述操作制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-钠盐
NMR（200MHz，D2O）δ3.05（m，2H），3.48（t，2H），3.84（q，2H），4.0（s，3H），5.28（d，1H），5.87（d，1H），7.02（s，2H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-钠盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ2.95，3.15（m，2H），3.58（m，2H），3.72（s，3H），3.88（s，2H），4.09（s，3H）5.08（d，1H），5.83（q，1H），6.67（s，1H），7.12（s，2H），7.25（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-钠盐
NMR（400MHz，D2O）δ2.95（s，3H），2.92，3.02（m，2H），3.54（m，2H），3.80，3.82（q，2H），4.01（s，3H），5.71（d，1H），5.85（d，1H），7.0（s，1H），7.04（s，1H）;IR（KBr）cm-11765，1668，1615。
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（苄氧基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-钠盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ2.5（m，2H），2.83，303（m，2H），3.69（q，2H），3.83（s，3H），4.95（s，2H），5.02（d，1H），5.62（q，1H），6.74（s，1H），7.22（s，3H），7.40（m，5H）;IR（KBr）cm-11765，1677，1615，700.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-羧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
NMR（200MHz，D2O）δ3.16（m，2H），3.90（q，2H），4.02（s，3H），4.04（m，2H），5.31（d，1H），5.88（d，1H），7.05（s，1H），7.23（s，1H），7.67（d，2H），7.93（d，2H）;IR（KBr）cm-11765，1670，1602.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（2，4-二氟苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
NMR（400MHz，D2O）δ3.20（m，2H），3.89（m，4H），4.01（s，3H），5.30（d，1H），5.87（d，1H），7.04（s，1H），7.12（m，2H），7.19（s，2H），7.45（m，1H）;IR（KBr）cm-11770，1678，1612，700.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-[4-硝基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一钠盐
NMR（400MHz，D2O）δ3.12（m，2H），3.83（q，2H），4.00（m，2H），4.00（s，3H），5.28（d，1H），5.87（d，1H），7.03（s，1H），7.28（s，1H），7.87（d，2H）and8.29（d，2H）;IR（KBr）cm-11765，1679，1618，1338.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
NMR（400MHz，D2O）δ3.10（m，2H），3.87（s，5H），3.91（m，2H），4.03（s，3H），5.28（d，1H），5.87（d，1H），7.08（d，2H），7.18（s，1H），7.49（d，2H）;IR（KBr）cm-13420，1762，1670，1615.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-硝基苯基）甲氧基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ2.85（m，2H），3.05（m，2H），3.30-3.49（m，2H），3.70（q，2H），3.85（s，3H），5.02（d，1H），5.12（S，2H），5.63（q，1H），6.75（s，1H），7.23（s，2H），7.40（s，1H），7.76（d，2H），8.26（d，2H），and9.60（d，1H）;IR（KBr）cm-11765，1670，1615，691.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（环戊氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ1.68（m，8H），2.88，3.08（m，2H），3.48，3.50（m，2H），3.67（m，5H），4.65（s，1H），5.03（d，1H），5.64（q，1H），6.69（s，1H），7.22（s，2H），7.39（s，1H），9.49（d，1H）;IR（KBr）cm-11768，1678，1622，1612.
（6R，7R）-3-[（E）-1-烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1764，1672，1619cm-1
MS（ISP）：529.4（M+H）+
b）按实施例1a的变异方法，制备了下列化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-羧甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
将300mg（0.785mmol）（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-（1-羧甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐悬浮在20mlDMF中，加入302mg（0.864mmol）2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸2-苯并噻唑基硫酯。混合物在室温下反应24小时后，减压浓缩至3ml，缓缓加入30ml乙酸乙酯，此时分离出产物，搅拌30分钟后滤出固体物质干燥之。
产率：369mg
IR（KBr）：1780，1727，1662cm-1
MS（ISN）：537.4（M+H）+
按同样方式制备了下列物质：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（4-甲氧苄酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1783，1727，1671cm-1
MS（ISP）：613.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.5）
IR（KBr）：1777，1677，1615cm-1
MS（ISP）：533.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基]-8-氧代-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：1783，1667，1635cm-1
MS（EI）：575.1（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
IR（KBr）：1779，1679，1629，1531cm-1
MS（ISP）：519.3（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.25）
IR（KBr）：1781，1675，1630cm-1
MS（ISP）：533.3（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：2118，1779，1678，1629cm-1
MS（ISP）：517.4（M+H）+
实施例2
[6R-[3（E），（6α，7β（Z）]]-3-[[1-（4-氨基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
向105mg（0.17mM）[6R-[3（E），（6α，7β（Z）]]-3-[[1-（4-硝基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐和10ml四氢呋喃中加入15ml水和95mg（0.11mM）碳酸氢钠形成溶液。向溶液中以固体形式分数次加入125mg（1.7mM）连二硫酸钠。除去溶剂15分钟后用反向C18硅胶柱色谱纯化，用水-乙腈洗脱得到70.5mg（70%）标题化合物。
NMR（400MHz，D2O），δ3.12（m，2H），3.93（m，4H），4.03（s，3H），5.30（d，1H），5.87（d，1H），7.05（s，1H），7.18（s，1H），7.25（d，2H），7.50（d，2H）;IR（KBr）cm-13430，1762，1662，1618.
[6R-[3（E），（6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[（1-羟基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
在4ml水中和0.5ml甲醇存在下，将[6R-[3（E），（6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-[（4-硝基苯基）甲氧基]-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐65mg（0.1mM），用97mg10%Pd/C和一大气压的氢气氢化2小时。除去催化剂后，用反相C18硅胶柱色谱纯化残余物，用水-甲醇洗脱得出25mg（49%）标题化合物。
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ2.85，3.05（m，2H），3.45（m，2H），3.72（q，2H），3.85（s，3H），5.0（d，1H），5.61（q，1H），6.75（s，1H），7.23（s，2H），7.35（s，1H），9.60（d，1H），9.70（br.s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[[2-1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
室温下，将[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[（1-环丙基-2-氧代-1-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-（三氟乙酸）盐4.42克（9.84mM）、四氢呋喃（170ml）和水（170ml）合并。盐变成部分可溶性的。加入碳酸氢钠2.39克（28.4mM）和2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-[[（叔丁氧羰基）甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑基硫酯6.71克（14.9mM）。10分钟内反应物变成可溶性的。室温下搅拌7小时后，减压除去四氢呋喃，加入50ml水，反应物用乙酸乙酯萃取（2×100ml）。水相在冰水浴中冷却后用2N HCl酸化至pH3。过滤形成的白色固体，用冷水洗涤。固体于高真空下干燥15小时，产出标题化合物5.49克（87%）。
按上例所述的方法制备了下列其它化合物：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[2-氨基-4-噻唑基）[[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
NMR（200MHz，D2O）of the sodium salt δ1.48（s，9H），3.00（m，2H），3.44（t，2H），3.86（q，2H），4.68（s，2H），5.24（d，1H），5.85（d，1H），6.99（s，1H），7.07（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[2-氨基-4-噻唑基）[[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）cm-13403（br.），1762，1669，1617
MS（LR（+）FAB）657（M+H）
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）cm-11780，1685;MS（LR（+）FAB）661（M+H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）cm-11779，1733，1679
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-羧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（1-羧基-1-甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
（6R，7R）-7[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-乙酰氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1784，1728，1660cm-1
MS（ISN）：673.2（M-H）-
（6R，7R）-7[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代哌啶-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.4）
IR（KBr）：1782，1730，1683cm-1
MS（ISN）：633.5（M+H）-
（6R，7R）-3-[（E）-1-烯丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1782，1727，1679cm-1
MS（ISP）：619.4（M+H）+
（6R，7R）-7[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-羧甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）1.43（s，9H）2.9-3.3（brm，2H），3.3-3.5（brm，2H），3.91（brs，1H），4.05（s，2H），4.55（s，2H），5.21（d，1H），5.86（dd，1H），6.78（s，1H），7.25（brs，3H），9.64（d，1H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-（4-甲氧基苯甲酰基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
NMR（DMSO-s6）：δ[ppm]1.43（s，9H），2.9-3.3（brm，2H），3.82（s，5H），4.55（s，2H），5.21（d，1H），5.88（dd，1H），6.76（s，1H），6.95（d，2H），7.26（s，2H），7.4（s，1H），7.64（d，2H），9.64（d，1H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：2120，1781，1729，1683，1628cm-1
MS（ISP）：617.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.2）
IR（KBr）：1784，1727，1680cm-1
MS（ISP）：633.3（M+H）+
实施例5
a）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
在冰水浴中冷却溶于220ml二氯甲烷和22ml苯甲醚中的5.49克（8.57mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，滴加入220ml三氟乙酸。溶液于此温度下搅拌1.5小时后，再于室温下搅拌2.5小时。在水吸气压下于旋转蒸发器中除去挥发性物质。残余物于4℃下滴加300ml乙醚处理，搅拌30分钟后于氮气氛下过滤，得到5.90克固体。将固体溶于加有2.16克（25.7mM）NaHCO3的水中，用C18反相柱色谱纯化得到3.93克（75%）标题化合物。
NMR（400MHz，D2O）δ0.80（m，4H），2.75（m，1H），2.95（m，2H），3.50（t，2H），3.82（q，2H），4.95（s，2H），5.28（d，1H），5.88（d，1H），7.02（s，1H），7.07（s，1H）;IR（KBr）cm-11763，1662，1603.
按照上例所述方法制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
NMR（200MHz，D2O）δ3.02（m，2H），3.42（t，2H），3.77（s，2H），4.53（s，2H），5.24（d，1H），5.82（d，1H），7.00（s，2H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
NMR（400MHz，D2O）δ1.42（s，9H），2.92（m，1H），3.66（t，2H），3.81（q，2H），4.58（s，2H），5.26（d，1H），5.88（d，1H），6.98（s，1H），7.07（s，1H）;
IR（KBr）cm-11761，1662，1606.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-1-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ2.93，3.14（m，2H），3.43（m，2H），3.68（q，2H），4.12（m，2H），4.22（s，2H），5.02（d，1H），5.62（q，1H），6.84（s，1H），7.18（s，1H）;7.43（s，2H）;
IR（KBr）cm-11763，1671，1606.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ2.88，3.08（m，2H），3.37（m，2H），3.63（m，4H），4.22（s，2H），4.50（t，1H），4.62（t，1H），5.00（d，1H），5.62（q，1H），6.84（s，1H），7.18（s，1H）7.35（s，2H）;
IR（KBr）cm-11762，1669，1607.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
NMR（200MHz，D2O）δ2.92（s，3H），3.50（t，2H），3.78（t，2H），4.55（s，2H），4.75（q，2H），5.24（d，1H），5.86（d，1H），6.98（t，1H），7.04（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-羧基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三钠盐
NMR（400MHz，D2O）δ3.10（m，2H），3.84（s，2H），3.95（m，2H），4.55（s，2H），5.25（d，1H），5.85（d，1H），7.0（s，1H），7.21（s，1H），7.61（d，2H），7.90（d，2H）.
[6R-[（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（1-羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ1.34（s，3H），1.42（s，3H），2.78（s，3H），2.50，2.82（m，2H），2.93（m，2H），3.65（q，2H），4.96（s，2H），5.62（q，1H），6.70（s，1H），7.10（s，2H）;7.24（s，1H），12.0（d，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（羧基甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（1-羧基-1-甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三钠盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ1.36，（s，3H），1.37（s，3H），2.75，2.95（m，2H），3.48（m，2H），3.66（q，2H），4.23（s，2H），4.99（d，1H），5.60（d，1H），6.85（s，1H），7.19（s，1H）;
IR（KBr）cm-13414，1764，1658，1597.
b）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-哌啶-3-亚基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶2）
0℃下，在20分钟内分数次向5ml三氟乙酸中加入540mg（0.8mmol）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代哌啶-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，0℃下搅拌形成的橙色溶液4小时后，倒入25ml乙醚中。过滤出固体物质，用乙醚和正己烷洗涤至干燥。产出445mg。
IR（KBr）：1780，1725，1664，1638cm-1
MS（ISN）：617.3（M-H）-
按同样方式制备了下列化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（氨基噻唑-4-基）-2-羟基甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-羟甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.6）。
IR（KBr）：1776，1730，1677，1634cm-1
（6R，7R）-3-[（E）-1-烯丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧基甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶2）
IR（KBr）：1763，1669，1612cm-1
MS（ISP）：563.3（M-2Na+3H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧基甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：1779，1678，1635cm-1
MS（ISP）：577.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧基甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-（4-甲氧苄酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶2）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧基甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：2121，1779，1677，1635cm-1
MS（ISP）：561.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧基甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.75）
IR（KBr）：1778，1676，1633cm-1
MS（ISP）：577.4（M+H）+
实施例6
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
合并0.3克（0.59mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-氨基-3-[[（1-[4-甲氧苯基）]-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-（三氟乙酸盐）、9.5ml二甲基甲酰胺和0.43克（0.7mM）2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸1-苯并三唑酯，并在室温下搅拌16小时。将此反应混合物倒入45ml盐水和90ml乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂。残余物用乙醚进行处理，滤出固体后用乙醚再处理得到0.24克（51%）标题化合物。
NMR（400MHz，CDCl3）δ2.99（s，2H），3.62（s，2H），3.80（s，3H），3.83（m，2H），5.10（d，1H），5.80（br.s，2H），5.96（q，1H），6.65（s，1H），6.90（d，2H），7.32（m，15H），7.58（s，1H），7.61（d，2H）.
按照上例所述方法制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[[（1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3（E）-1-（5-甲基异噁唑-3-基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3430，1786，1699，1609，1505cm-1
MS（ISN）：803.4（M-H+NH3;786.4（M-H）-
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3492，1781，1687，1620，1587，1468，1385cm-1
MS（ISN）：782.4（M-H）-;799.4（M-H+NH3）-
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡啶-3-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1781，1686，1619，1577，1532，1485cm-1
MS（ISN）：782.4（M-H-，799.4（M-H+NH3）-
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-[2-氧代噁唑烷-3-基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3429，1778，1701，1625cm-1
MS（ISN）：790.4（-H）-
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1782，1689，1620，1505，1465，1382cm-1
MS（ISP）：790.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-羧甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1784，1727，1661cm-1
MS（EI）：765.2（M+H）+787.2（M+NO+）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-烯丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1784，1686，1626cm-1
MS（ISP）：747.5（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基]-3-[（E）-2-氧代-吡啶-4-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
（6R，7R）-4-[（E）-3-[7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-亚基甲基]-2-氧代吡咯烷-1-基]-1-甲基吡啶鎓碘化物
IR（KBr）：1780，1710，1639，1518cm-1
MS（ISP）：798.5（M）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三氟甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBR）：1783，1680cm-1
MS（ISP）：747.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1785，1758，1695，1620
MS（ISP）：803.5（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代哌啶-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1786，1686，1612cm-1
MS（ISN）：776.4（M-H+NH3）-，759.4（M-H）-
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-苯基哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1786，1686，1658cm-1
MS（ISP）：797.5（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（Z）-2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1766，1707，1675，1532cm-1
MS（ISP）：769.5（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1788，1742，1686cm-1
MS（ISP）：769.5（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三乙胺盐（1∶1）
IR（KBr）：1782，1684，1619，1530，1494cm-1
MS（ISP）：814.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡嗪-2-基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1785，1694，1624，1526cm-1
MS（ISP）：785.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1784，1757，1682，1530cm-1
MS（ISP）：775.3（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（Z）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1768，1733cm-1
MS（ISP）：775.3（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1767，1684，1621cm-1
MS（ISP）：861.6（M+Na）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-2-[（E）-1-氰甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1783，1685，1628cm-1
MS（ISP）：746.5（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（1，1，-二氧代四氢噻吩-3-基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1781，1680，1626，1531，1490cm-1
MS（ISP）：825.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1786，1681，1624cm-1
MS（ISP）：761.5（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-（2-氰乙基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（1∶1）
IR（KBr）：2243，1766，1675，1618cm-1
MS（ISP）：760.5（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：2118，1783，1681，1626cm-1
MS（ISP）：745.5（M+H）+
实施例7
a）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[[（乙酰氧基）亚氨基]（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
在冰浴中冷却110mg（0.26mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-氨基-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐、4ml二甲基甲酰胺和0.15ml水，加入0.06ml三乙胺。向此草绿色溶液中加入105mg（0.29mM）固体苯并三唑-1-基-（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸酯。在冰浴温度下搅拌此溶液5小时，滴加80mg 2-乙基己酸钠于8ml乙酸乙酯中的溶液，形成的沉淀进一步用12ml乙酸乙酯研制，过滤，在氮气氛下用含5%二甲基甲酰胺的乙酸乙酯洗涤（2×8ml），得到143mg固体。
IR（KBr）cm-13400，1762，1665，1615，1400.
按上例所述操作制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[[（乙酰氧）亚氨基]（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
IR（KBr）cm-13400，1762，1670，1615，1390.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[[（乙酰氧）亚氨基]（2-氨基-4-噻唑基）乙酰]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
IR（KBr）cm-13350，1762，1672，1615，1390.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[[（乙酰氧）亚氨基]（2-氨基-4-噻唑基）乙酰]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯甲氧基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
IR（KBr）cm-13400，1762，1675，1615，700.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[[（乙酰氧）亚氨基]（2-氨基-4-噻唑基）乙酰]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
IR（KBr）cm-13450，1762，1670，1615，690.
b）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙酰氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
将786mg（2mmol）（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）悬浮在30mlDMF中，搅拌1小时后加入906mg（2.4mmol）2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-乙酰氧亚氨基乙酸2-苯并噻唑基硫酯。混合物于室温下反应18小时后，减压浓缩之。向油状残余物中加入300ml乙酸乙酯，有机相用水洗三次，硫酸镁干燥。浓缩到20ml容积后沉淀出固体，过滤、用乙酸乙酯洗涤，干燥，用丙酮-乙酸乙酯作溶剂再沉淀法提纯之，产出570mg（48%）。
IR（KBr）：1779，1687，1533cm-1
MS（EI）：589.0（M+H）+
元素分析：C21H19F3N6O7S2
计算值C42.86 H3.25 N14.28 S10.89
实测值C42.52 H3.69 N13.85 S10.68
按同样方法制备了下列化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（氨基噻唑-4-基）-2-乙酰氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1777，1679cm-1
MS（ISP）：547.4（M+H）+
c）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2，2-二甲基丙酰氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
将200mg（0.47mmol）[6R-[3（E），6α，7β]]-7-氨基-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸单三氟乙酸盐悬浮在7mlDMF中，搅拌1小时后加入217mg（0.52mmol）2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-新戊酰氧亚氨基-乙酸2-苯并噻唑基硫酯。混合物室温下反应22小时后，减压浓缩之。向油状残余物中加入100ml乙酸乙酯，有机相用乙酸乙酯洗涤后干燥之。产出165mg（60%）。
IR（KBr）：1783，1682cm-1
MS（ISP）：589.4（M+H）+
按同样方式制备了下面的化合物：
（6R，7R）-7-（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2，2-二甲基丙酰氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1782，1689cm-1
MS（ISP）：631.3（M+H）+
实施例8
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠-盐酸盐
室温下合并0.24克（0.3mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（三苯甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和90%甲酸并搅拌2小时。加入8ml乙酸乙酯，滤出0.13克黄色固体，将此固体加到20ml水中，加入57mgNaHCO3，用硅藻土过滤此溶液，然后将其在C18硅胶柱上纯化（水-乙腈），合并所需的馏分，得出74mg（41%）标题化合物。
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ3.03，3.21（m，2H），3.75（s，3H），3.86（m，4H），5.15（d，1H），5.28（q，1H），6.67（s，1H），6.96（d，2H），7.14（s，2H），7.24（s，1H），7.70（d，2H），9.50（d，1H），11.31（s，1H）;
IR（KBr）cm-11768，1668，1620.
实施例9
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（Z）-2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
在4ml90%甲酸中将384mg（0.5mmol）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（Z）-2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸搅拌75分钟，减压浓缩此悬浮液，残余物用50ml乙酸乙酯浸渍，滤出固体，干燥，与20ml90%乙醇一起搅拌1小时，产物经过滤分离后用正己烷洗涤，干燥之，产出209mg（80%）。
IR（KBr）：1776，1721，1676cm-1
MS（ISP）：527.4（M+H）+
元素分析：C22H18N6O6S2
计算值 C50.18 H3.45 N15.96 S12.18
实测值 C50.01 H3.33 N15.60 S12.12
按相同方式制备了下列化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-苯基-氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1778，1738，1676，1528cm-1
MS（ISP）：527.4（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1754，1672，1528cm-1
MS（ISP）：533.3（M+H）+
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（Z）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1746，1673cm-1
MS（ISP）：533.3（M+H）+
实施例10
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-盐酸盐
室温下，用含19mg（0.23mM）NaHCO3的15ml甲醇/水（1∶2）处理116mg（0.21mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[[（乙酰氧）亚氨基]（2-氨基-4-噻唑基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-钠盐2小时，反应物用2N HCl调节pH为2并用C18硅胶柱色谱纯化（水-乙腈）得到58.8mg（54%）标题化合物。
NMR（400MHz，DMSO-d6δ2.85（s，3H），2.90，3.10（m，2H），3.35（m，2H），3.88（s，2H），5.17（d，1H），5.83（q，1H），6.68（s，1H），7.12（s，2H），7.20（s，1H），9.51（d，1H），11.32（s，1H）;
IR（KBr）cm-11770，1665.
按上例所述操作制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一盐酸盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ3.08，3.22（m，2H），3.92（m，4H），5.22（d，1H），5.87（q，1H），6.67（s，1H），7.15（s，2H），7.18（t，1H），7.40（m，3H），7.80（m，2H），9.54（d，1H），11.34（s，1H）;
IR（KBr）cm-11768，1666，1628.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一盐酸盐
NMR（400MHz，DMSO-d6δ2.95，3.14（m，2H），3.57（m，2H），3.72（s，3H），3.86（s，2H），5.18（d，1H），5.83（q，1H），6.66（s，1H），7.13（s，2H），7.25（s，1H），9.51（d，1H），11.32（s，1H）;
IR（KBr）cm-11770，1672.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-（1，1-二甲基乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一盐酸盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ1.36（s，9H），2.85，3.00（m，2H），3.46（m，2H），3.87（s，2H），5.20（d，1H），5.84（q，1H），6.79（s，1H），7.13（s，2H），7.18（s，1H），9.67（d，1H），11.95（s，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一盐酸盐
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ3.11（m，2H），3.68（m，2H），3.92（s，2H），4.12（q，2H），5.28（d，1H），5.88（q，1H），6.85（s，1H），7.34（s，1H），8.10（br.s，2H），9.80（d，1H），12.3（s，1H）.
实施例11
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
将3.5ml三氟乙酸冷却到0℃，滴加430mg（0.55mmol）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，同时保持温度为5℃以下。向此橙色溶液中滴加0.2ml（1.26mmol）三乙基甲硅烷，形成一种米黄色溶液，0℃下20分钟后将其倒入20ml乙醚中。此混合物搅拌30分钟后过滤。固体用乙醚和正己烷洗涤后干燥之。产出304mg米黄色粉末（87%）
1H-NMR（DMSO-d6）：δ[ppm]3.10（br.m，2H）;3.50（t，2H），3.90（s，2H）;4.17（q，2H）;5.20（d，1H）;5.86（dd，1H）;6.74（s，1H）;7.31（s，1H）;7.80（d，1H）.
元素分析：C19H17F3N6O6S2，计算带有0.83mol三氟乙酸
计算值C38.70 H2.95 N12.93 S9.93 F16.12
实测值C38.45 H2.80 N13.11 S10.00 F16.27
按同样方式制备了下化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-（E）-1-（5-甲基异噁唑-3-基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
MS（ISN）：561.2（M+NH3-H）
IR（KBr）：3399，1780，1681，1609，1505cm-1
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
MS（ISP）：542.3（M+H）
IR（KBr）：1778，1671，1629，1533，1387cm-1
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
MS（ISP）：542.2（M+H）
IR（KBr）：1777，1672，1537，1483，1389cm-1
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-1-[2-氧代-1-（2-氧代-噁唑烷-3-基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3381，1769，1630，1530，1392cm-1
MS（ISP）：550（M+H）
元素分析：C20H18N7O8S2Na
计算值C43.71 H3.49 N17.84 S11.67
实测值C43.26 H3.57 N17.63 S11.47
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶2）
IR（KBr）：1774，1679，1635
MS（ISP）：561.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-羧甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.77）
IR（KBr）：1776，1673，1635cm-1
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：1780，1676，1632
MS（ISP）：519.4（M+H）
（6R，7R）-3-[（E）-1-烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1.2）
IR（KBr）：1781，1671，1635
MS（ISP）：505.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-氰甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：2255，1765，1677，1620
MS（ISP）：504.5（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（4-甲氧基苄酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1782，1729，1669，cm-1
MS（ISP）：599.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：1781，1677，1496cm-1
MS（ISP）：572.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二甲基甲酰胺（1∶1）
IR（KBr）：1781，1670，1505，1465，1386cm-1
MS（ISP）：548.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（4-甲基苯磺酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.2）
IR（KBr）：1778，1679，1629cm-1
MS（ISP）：619.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（1，1′-二氧代四氢噻吩-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二甲基甲酰胺（1∶1）（差向异构体的1∶1混合物）
IR（KBr）：1778，1666，1531，1387，1297cm-1
MS（ISP）：583.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）
IR（KBr）：1778，1673，1632
MS（ISP）：519.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-丙-2-炔基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.6）
IR（KBr）：2120，1778，1675，1633cm-1
MS（ISP）：503.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-3-吡嗪-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1781，1691，1580，1526cm-1
MS（ISP）：543.4（M+H）
实施例12
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
搅拌下，向18ml95%乙醇中分数次加入1.83mg（2.7mmol）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.5），1.5小时后滤出固体物质，用乙醇和正己烷洗涤后干燥，产出1.33克（83%）米黄色晶体。
IR（KBr）：1770（C＝O）
MS（ISP）：547.2（M+H）+
元素分析：C19H17F3N6O6S2
计算值C41.76 H3.14 N15.38 S11.73 F10.43
实测值C42.02 H3.09 N15.32 S11.57 F10.42
实施例13
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-苯基哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
0℃下向0.1ml（0.63mmol）三乙基甲硅烷和1ml三氟乙酸形成的溶液中，分数次加入200mg（0.25mmol）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-苯基哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。混合物搅拌30分钟后倒入15ml乙醚中。收集分离出的固体物质，用乙醚和正己烷洗涤后干燥。将其悬浮在10ml水和1ml乙腈中，加入1N NaOH液调节pH至6.5。减压除去乙腈。然后在反相硅胶柱上作色谱纯化，用水作洗脱液。收集含产物的级份并加以冷冻干燥，产出43mg（30%）。
IR（KBr）：1762，1670，1630cm-1
MS（ISP）：555.4（M+H）+
按上例所述操作制备了下列化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1762，1667cm-1
MS（ISN）：503.2（M-Na）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2-氰乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：2246，1763，1667，1618
MS（ISP）：518.3（M-Na+2H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡啶-4-基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1763，1675，1624cm-1
MS（ISN）：557.2[M-Na）
+NH3]
实施例14
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯
0℃下合并110mg（0.21mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）-[[2-（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐、2ml二甲基甲酰胺、2ml对二噁烷和6mg（71mM）NaHCO3，向其中加入107mg（439mM）新戊酰氧基甲基碘化物，0℃下搅拌此反应混合物15小时。加入50ml乙酸乙酯，用10%硫代硫酸钠水溶液和盐水萃取反应混合物（2×5ml每次），无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂，残余物在硅胶板上纯化得到标题化合物（46%）。
NMR（400MHz，CDCl3δ1.23（s，9H），2.90（m，2H），3.63（t，2H），3.65（s，2H），3.86（s，3H），4.08（s，3H），5.12（d，1H），5.14（s，2H），5.90（q，2H），6.03（q，1H），6.96（s，1H），7.14（d，1H），7.33（s，1H）.
按上例所述操作制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.23（s，9H），2.88（s，2H），2.96（s，3H），3.43（t，2H），3.70（q，2H），4.07（s，3H），5.10（d，1H），5.93（m，3H），6.90（s，1H），7.32（s，1H）.
[6R-[2（E），3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧基）羰基]-2-戊烯酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ0.93（s，6H），1.05（t，3H），1.95（m，2H），2.36（m，2H），2.95（s，3H），3.41（t，2H），3.63（s，2H），3.92（d，.2H），4.06（s，3H），5.03（s，2H），5.10（d，1H），5.36（s，2H），5.96（q，1H），6.95（s，1H），7.07（t，1H），7.25（s，1H），7.46（d，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[（1-甲基乙氧基）羰基]氧基]乙酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.20（d，6H），1.50（t，3H），2.50（m，2H），2.83（s，3H），3.0（m，2H），3.83（s，3H），3.92（m，2H），4.78（m，1H），5.20，5.85（m，2H），6.71（s，1H），6.82（m，1H），7.20（s，3H），9.65（d，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-（乙酰氧）乙酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.52（d，3H），2.04（s，3H），2.90，3.42（m，4H），2.95（s，3H），3.65（m，2H），4.06（s，3H），4.10（m，1H），5.08（d，1H），5.35（m，2H），6.03（q，1H），6.90（s，1H）7.00（m，1H），7.30（m，1H），7.50（m，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ2.20（s，3H），2.88（m，2H），2.98（s，3H），3.45（m，5H），3.70（s，2H），4.06（s，3H），5.05（q，2H），5.10（d，1H），5.22（s，2H），6.03（q，1H），6.88（s，1H），7.33（m，1H）.
[6R-[2（E），3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧基）羰基-2-戊烯酯
IR（KBr）cm-12960，1789，1689，690.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[（环己氧基）羰基]氧基]乙酯
IR（KBr）cm-12950，1789，1760，1689，692.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-（乙酰氧基）乙酯
NMR（200MHz，CDCl3）δ1.56（d，3H），2.08（d，3H），2.95-3.10（m，2H），3.80（m，2H），3.90（m，2H），4.09（s，3H），5.13（m，1H），5.253（d，2H），6.05（m，1H），6.93（d，1H），7.0-7.15（m，1H），7.30（m，3H），7.52（s，1H），7.70（m，2H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯
NMR（400MHz，CDCl3）δ1.16（s，9H），3.04，3.23（m，2H），3.76（s，3H），3.85（m，2H），3.98（q，2H），5.26（d，1H），5.87（m，3H），6.76（s，1H），6.97（d，2H），7.24（s，2H），7.30（s，1H），7.70（d，2H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧基）羰基]-2-戊烯酯盐酸盐
NMR（400MHz，CDCl3）δ0.86（d，6H），1.02（t，3H），1.90（m，1H），2.34（m，2H），3.00，3.18（m，2H），3.76（s，3H），3.86（s，9H），5.00（q，2H），5.23（d，1H），5.35（q，1H），6.76（s，1H），7.0（d，2H），7.26（s，3H），7.70（d，2H），9.66（d，1H）.
实施例15
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯
向处在冰水浴冷却下的0.58克（0.69mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、80mg（0.34mM）18冠-6醚和3.5ml二甲基甲酰胺中加入180mgNaHCO3，搅拌20分钟。向其中加入其中含NaHCO3而且搅拌了5分钟的0.5克（2.1mM）新戊酰氧基甲基碘化物。反应混合物搅拌1小时后，加到水-乙酸乙酯（200ml∶200ml）中，滤出固体后于硅胶上纯化（二氯甲烷/甲醇98∶2）得到0.39克（64%）标题化合物。
IR（KBr）cm-13435，1789，1750，1690，698.
按上例所述方法制备了下列化合物：
[6R-[2（E），3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧）羰基]-2-戊烯酯
IR（KBr）cm-13441，1789，1717，1685，701.
[6R-[2（E），3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-8-氧代-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧基）羰基]-2-戊烯酯
IR（KBr）cm-13430，1789，1710，1692，700.
[6R-[2（E），3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧基）羰基]-2-戊烯酯
IR（KBr）cm-13440，1789，1717，1685，700.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[（环己氧基）羰基]氧基]乙酯
IR（KBr）cm-13440，1790，1758，1700，700.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯
IR（KBr）cm-13435，1789，1750，1690，698.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸3，3-二甲基-2-氧代丁酯
IR（KBr）cm-13439，1790，1751，1604，700.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[（环己氧基）羰基]氧基]乙酯
实施例16
（6R，7R）-7-[（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）三苯甲氧亚氨基]-3-[（E）-2-氧代-1-（2-三氟乙基）吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯
将1.893克（2.4mmol）（6R，7R）-7-[（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-氧代-1-（2-三氟乙基）吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸溶解在25mlDMF中，冷却到0～5℃。加入263mg1，1，3，3-四甲基胍于1mlDMF中的溶液，然后加入598mg（2.4mmol）新戊酰氧基甲基碘化物于1mlDMF中的溶液，混合物搅拌2小时后倒150ml乙酸乙酯中。溶液用150ml水、50ml5%硫代硫酸钠溶液和150ml盐水萃取。有机相用硫酸镁干燥后减压浓缩至25ml体积，倒入250ml正己烷中。滤出无定形物质后干燥之，接着用硅胶色谱（乙酸乙酯洗脱）加以提纯，产出181克（84%）。
IR（KBr）：1790，1754，1691cm-1
元素分析：C44H41H6O8F3S2
计算值C58.53 H4.58 N9.31 S7.10
实测值C58.34 H4.45 N9.17 S7.02
按同样方式制备了下列化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2-氟乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯
IR（KBr）：1789，1753，1685cm-1
元素分析：C44H43H6O8FS2
计算值C60.96 H5.00 N9.69
实测值C61.11 H5.11 N9.80
（6R，7R）-7-[（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯
IR（KBr）：1789，1753，1684cm-1
元素分析：C44H44H6O8S2
计算值C62.78 H5.15 N9.76 S7.45
实测值C62.56 H5.24 N9.78 S7.51
实施例17
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯一盐酸盐
室温下将330mg（0.39mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯与90%甲酸4.0ml合并，搅拌2小时。减压除去溶剂后将其溶于4ml二氯甲烷中，用乙酸乙酯沉淀。收集固体后溶于3ml二氯甲烷中，于冰浴中冷却。向其中加入1.1N盐酸搅拌30分钟，加入20ml乙醚沉淀出固体，收集之得到0.19克（86.4%）标题化合物。
IR（KBr）cm-11785，1752，1680，1630，1375.
按上例所述操作制备了下列化合物：
[6R-[2（E），3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧基）羰基]-2-戊烯酯一盐酸盐
IR（KBr）cm-13261，1786，1717，1683，1676.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[（环己氧基）羰基]氧基]乙酯一盐酸盐
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸3，3-二甲基-2-氧代丁酯一盐酸盐
NMR（200MHz，CDCl3）δ2.50（s，9H），2.81（s，3H），2.95（m，2H），3.35（m，2H），3.90（s，2H），5.25（d，1H），5.85（m，3H），6.79（s，1H），7.12（s，1H），8.35（bs，2H），9.70（d，1H），12.00（bs，1H）.
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[（环己氧基）羰基]氧基]乙酯一盐酸盐
IR（KBr）cm-12950，1788，1758，1680，1630.
[6R-[2（E），3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧基）羰基]-2-戊烯酯一盐酸盐
IR（KBr）cm-13400，2950，1788，1702，1692.
[6R-[2（E），3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[（2-甲基丙氧基）羰基]-2-戊烯酯一盐酸盐
IR（KBr）cm-13300，3200，1785，1712，1682，690.
（6R，7R）-7-[（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2-氟乙基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯盐酸盐（1∶1）
（6R，7R）-7-[（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯盐酸盐（1∶1）
（6R，7R）-7-[（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）羟亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯盐酸盐（1∶1）
实施例18
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
室温下向0.9克（2.0mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-氨基-3-[[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-三氟乙酸盐中加入35ml无水二甲基甲酰胺并搅拌之。向其中加入1.60克（2.92mM）（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸苯并三唑-1-基酯并搅拌15小时。将反应物倒入200ml乙酸乙酯中，混合物用盐水洗涤二次（每次50ml），再用20ml盐水洗一次。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至30ml。加入40ml无水乙醚，滤出固体1.10克（产率73.6%）标题化合物。
元素分析：C39H34N6O6S2
计算值C62.72 H4.59 N11.25 S8.59
实测值C62.40 H4.62 N11.32 S8.38
实施例19
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
室温下，向4.50克（9.88mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-氨基-3-[（1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-三氟乙酸盐中加入无水二甲基甲酰胺160ml，搅拌之。向其中加入8.00克（14.64mM）（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸苯并三唑-1-基酯，搅拌18小时。将反应物倒入1200ml乙酸乙酯中，混合物用盐水洗涤五次，前二次各200ml、后二次各150ml最后用100ml盐水。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩到烧瓶中出现固体。向其中加入100ml乙酸乙酯和80ml无水乙醚，冷却一小时。氮气氛下滤出固体并用乙酸乙酯-乙醚（4∶1）洗涤。然后使此固体与1500ml乙酸乙酯一起搅拌30分钟，滤出6.40克（87.7%）标题化合物。
NMR（200MHz，DMSO-d6）δ2.9（m，2H），3.10（m，2H），3.58（m，2H），3.95（s，2H），4.43（t，1H），4.70（t，1H），5.24（d，1H），6.0（q，1H），6.61（s，1H），7.2-7.35（m，16H），9.93（d，1H），13.30（bd，1H）.
实施例20
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
室温下，向3.4克（6.9mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-氨基-3-[[（1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-三氟乙酸盐中加入150ml二甲基甲酰胺，搅拌之。向其中加入5.60克（10.25mM）（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸苯并三唑-1-基酯并搅拌18小时。将反应物倒入800ml乙酸乙酯中，混合物用盐水洗涤五次，前三次各100ml、后二次各80ml盐水。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至50～70ml。加入无水乙醚200～300ml形成油状沉淀，倾泻出乙醚，油状物用新鲜乙醚再处理。滤出形成的固体4.6克。母液浓缩后用乙醚再处理得到另外0.77克固体。合并的5.37克固体据证实是标题化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ[ppm]3.10（br.m，2H）;3.52（t，2H），3.93（s，2H），4.10（q，2H），5.19（d，1H），6.02（dd，1H），6.60（s，1H），7.30（m，16H），9.95（d，1H），13.9（br.，1H）.
实施例21
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一盐酸盐
室温下，用70ml90%甲酸处理5.70克（7.63mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[（1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，反应物搅拌1.5小时后，在水泵减压下用旋转蒸发器除去挥发性物质。残余物用60ml乙酸乙酯处理后过滤，在氮气氛下用乙酸乙酯洗涤。母液浓缩后用乙酸乙酯处理得第二批固体。两次固体共计3.91克。
将上面的固体置于80ml甲醇中，加入1N HCl的异丙醇溶液14ml，过滤后浓缩至60ml。加入40ml丙酮，将溶液浓缩到60ml。向溶液中加入80ml丙酮后，再加入40ml无水乙醚。滤出形成的固体2.94克。母液浓缩后再加入乙醚，又得到0.53克固体。合并的3.47克（85.95%产率）固体经证实为标题化合物。
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ0.70（m，4H），2.80（m，1H），2.88，3.05（m，2H），3.28（m，2H），3.87（s，2H），5.20（d，1H），5.84（q，1H），6.84（s，1H），7.21（t，1H），8.80（br.s，2H），9.74（d，1H），12.2（s，1H）.
实施例22
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一盐酸盐
室温下，用150ml90%的甲酸处理6.30克（8.37mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。反应物在室温下搅拌1.5小时后蒸干。加入乙酸乙酯后滤出形成的固体4.6克。将固体悬浮在100ml丙酮中，加入60-70ml甲醇，然后加入14ml1N盐酸的异丙醇溶液。溶液过滤后浓缩到60ml。加入100ml乙酸乙酯形成沉淀，过滤得到3.1克。母液浓缩后加入新鲜的乙酸乙酯，此悬浮液又滤出0.5克固体。合并的3.6克（产率78.6%）固体经证实为标题化合物。
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ2.95，3.13（m，2H），3.45（
（m，2H），3.91（s，2H），4.51（t，1H），4.65（t，1H），5.10（d，1H），
1H），7.24（s，1H），8.10（br.s，2H），9.63（d，1H），11.85（s，1H）.
实施例23
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟氨基）乙酰]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一盐酸盐
室温下，用60ml90%甲酸处理5.36克（6.80mM）[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）[（三苯甲氧基）亚氨基]乙酰]氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，反应物搅拌1.5小时，在水泵减压下用旋转蒸发器除去挥发性物质。向残余物中加入50ml乙酸乙酯和200ml无水乙醚。滤出形成的固体，将其悬浮在500ml丙酮中，加入5ml甲醇、20ml乙酸乙酯和10ml1N HCl的异丙醇溶液。溶液过滤后浓缩到40ml，加入100-150ml无水乙醚。滤出固体，用丙酮-乙醚（1∶2）洗涤得3.18克固体。母液浓缩后又得到0.17克固体。合并的3.35克（产率90.3%）固体经证实是标题化合物。
NMR（400MHz，DMSO-d6）δ3.11（m，2H），3.68（m，2H），3.92（s，2H），4.12（q，2H），5.28（d，1H），5.88（q，1H），6.85（s，1H），7.34（s，1H），8.10（br.s，2H）9.80（d，1H），12.3（s，1H）.
实施例24
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-[（E）-1-（4-甲氧基苄酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
将540mg（1.18mmol）（E）-（6R，7R）-7-氨基-3-[1-（4-甲氧基苄酰基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.2）溶解在10mlDMF中，加入525mg（1.3mmol）（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-环戊氧亚氨乙酸2-苯并噻唑基硫酯，室温下搅拌混合物48小时。该溶液然后在减压下于30℃浓缩，残余物用乙酸乙酯处理。形成的固体物质滤出后再于乙酸乙酯中搅拌1小时，过滤后干燥，产出509mg（65%）淡黄色粉末。
IR（KBr）：1784，1727，1672cm-1
MS（ISP）：667.4（M+H）+
按上例所述操作制备了下列化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（Z）-2-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1765，1723，1675，1527cm-1
MS（ISP）：595.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1781，1745，1675cm-1
MS（ISP）：595.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3414，1782，1689，1625，1529，1468，1385cm-1
MS（ISP）：610.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡啶-3-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3420，1767，1677，1618，1386cm-1
（6R，7R）-4-[（E）-3-[7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基]-2-氧代吡咯烷-1-基]-1-甲基吡啶鎓碘化物
IR（KBr）：1775，1705，1638，1562，1519cm-1
MS（ISP）：624.4（M）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1781，1660，1625cm-1
MS（ISP）：627.4（M-H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.31）
IR（KBr）：1780，1690，1676cm-1
MS（ISP）：573.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-苯基-哌啶-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.17）
IR（KBr）：1783，1665cm-1
MS（ISP）：523.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代哌啶-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.35）
IR（KBr）：1778，1678，1614cm-1
MS（ISP）：587.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1757，1675，1531cm-1
MS（ISP）：601.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（Z）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）氮杂环丁烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1765，1738，1676cm-1
MS（ISP）：601.3（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-吡嗪-2-基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1782，1687，1625，1526cm-1
MS（ISP）：611.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（4-甲基-苯磺酰基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1784，1718，1669cm-1
MS（ISP）：687.5（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶0.22）
IR（KBr）：1782，1677，1528cm-1
MS（ISP）：573.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-氰甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：1781，1681，1629cm-1
MS（ISP）：572.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶02）
IR（KBr）：1782，1675，1629cm-1
MS（ISP）：587.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-丙-2-炔基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：2120，1780，1679，1629cm-1
MS（ISP）：571.4（M+H）
实施例25
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1766，1681，1529cm-1
MS（ISN）：630.3[（m+NH3）-Na]
将600mg（1.53mmol）（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）溶解在25mlDMF中，室温下搅拌1小时，然后加入694mg（1.71mmol）（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-环戊氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑基硫酯。4小时后，将反应混合物浓缩到10ml，加入1.5ml2N2-乙基己酸钠的丙酮溶液。将此溶液倒入50ml乙醚中，滤出分离的固体物质干燥之，用opti-up凝胶反相色谱，用水-乙腈作梯度洗脱剂提纯，合并含产物的级分加以冷冻干燥，产出430mg（44%）。
IR（KBr）：1766，1681，1529cm-1
MS（ISN）：630.3[（M+NH3）-Na]-
按上例所述操作制备了下列化合物：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（环戊氧基亚氨基）乙酰]氨基]-3-[（1-甲氧基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐
此化合物与实施例1a中所述的倒数第二化合物相同。
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（5-甲基-异噁唑-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：3427，1765，1689，1610，1505cm-1
MS（ISN）：629.5（M-Na+NH3
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
IR（KBr）：3420，1767，1681，1620，1504cm-1
MS（ISN）：614.3（M-Na）
，631.1（M-Na+NH3）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-羧甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶2）
IR（KBr）：1764，1665，1609cm-1
MS（ISP）：591.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（E）-1-烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1764，1673，1620cm-1
MS（ISP）：573.4（M+H）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（1，1-二氧代四氢噻吩-3-基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1767，1675，1620，1528cm-1
MS（ISN）：649.4（M-Na）
，666（M-Na+NH3）
元素分析：
计算值C46.42 H4.34 N12.49 S14.30
实测值C46.11 H5.00 N12.39 S14.05
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-哌啶-4-基吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-1-[2-氧代-1-（2-氧代噁唑烷-3-基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1769，1679，1630，1530，1392cm-1
MS（ISP）：550.3（M+H）
16R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（6-甲氧基吡啶-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：1767，1677，1619，1459cm-1
MS（ISN）：655.2（M+NH3）;638.3（M-Na）-
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-1-（2-氰乙基）-2-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
IR（KBr）：2244，1765，1672，1621cm-1
MS（ISP）：586.4（M+H）
实施例26
a）（6R，7R）-7-[（R）-2-叔丁氧羰基氨基-2-苯基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
将处于20ml二噁烷中的1.88克（7.47mmol）N-叔丁氧羰基-D-α-苯基甘氨酸冷却到10～15℃，用1.2ml（8.3mmol）三乙胺和0.79ml（8.3mmol）氯甲酸乙酯处理。5分钟后，将形成的溶液加到溶解在12ml水和3ml二噁烷的2.35克（6mmol）（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）的溶液中，加入三乙胺使其pH调节到7.30分钟后，于室温下将此橙色溶液倒入100ml乙酸乙酯和50ml水中，硫酸镁干燥后将其浓缩到30ml。加入200ml正己烷，分出的固体经过滤和洗涤。再将此固体于35ml乙醚中搅拌30分钟，然后再次过滤和洗涤。产出2.8克（77%）米色粉末。
IR（KBr）：1784，1694，1495cm-1
MS（ISP）：611.2（M+H）+
b）（6R，7R）-7-[（R）-2-氨基-2-苯基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-5-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-4-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐
将10克（1.64mmol）（6R，7R）-7-[（R）-2-叔丁氧羰氨基-2-苯基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-5-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-4-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸溶解在5ml三氟乙酸中0-5℃下搅拌30分钟。然后将此溶液倒入100ml乙醚中，过滤析出的物质，接着再于25ml无水乙酸乙酯中将其搅拌2小时，滤出析出的晶体并干燥之。产出750mg（73%）无色粉末。
IR（KBr）：1779，1690，1521cm-1
MS（ISN）：509.3（M-H）-
实施例27
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-5-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-4-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐（1∶1）
将393mg（1mmol）（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）悬浮在15ml DMF中搅拌1小时，然后加入386mg（1.1mmol）2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸-2-苯并噻唑硫酯。混合物于室温下反应20小时后滴加1ml（2mmol）2N2-乙基己酸钠丙酮液。接着将混合物倒入100ml乙醚中，滤出固体物质用乙醚洗涤后干燥之，在凝胶上经反相色谱纯化（水作洗脱液）。合并含产物的级份并冷冻干燥之，产出380mg（65%）。
IR（KBr）：1766，1678，1523cm-1
MS（ISN）：560.2（M-Na）-
实施例28
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-氨基甲酰基-1-甲基乙氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-[（E）-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
将600mg（1.53mmol）（E）-（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐（1∶1）悬浮在25mlDMF中。室温下搅拌1小时。然后加入774mg（1.84mmol）2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-（1-氨基甲酰基-1-甲基乙氧亚氨基）乙酸-2-苯并噻唑硫酯，室温下搅拌混合物4.5小时。蒸除溶剂，油状物用100ml乙酸乙酯浸渍，过滤形成的固体物后用丙酮-乙酸乙酯重结晶，产出610mg（63%）米色粉末。
IR（KBr）：1781，1679，1531cm-1
元素分析：C23H24F3M7O7S2
计算值C43.74 H3.83 N15.52 S10.15
实测值：C43.83 H3.81 N15.35 S10.20
按上例所述操作制备了下面的化合物：
（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-氨基甲酰基-1-甲基乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（E）-1-（5-甲基异噁唑-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
MS（ISP）：631.3（M+H+）
IR（KBr）：3431，1768，1679，1610，1505cm-1
实施例29
按上述实施例14、15、16和17中所述的方法，可制得下列的酯类（其中R3是氢、甲基、低级烷基或羧甲基，而且Rp是易水解的酯残基）：
下面的实施例说明含有本发明提供的头孢菌素衍生物的药物制剂：
实例A
供肌内给药的无水安瓿的生产：
按通常方式制备1克活性成分的冻干物并装入一只安瓿中。无菌水安瓿含有10%丙二醇。给药之前，此冻干物用2.5ml2%的利度歨因盐酸盐水溶液处理。
可以使用按本发明上述实施例制备的一种最终产物作为活性成分。
Claims (43)
1、下列式Ⅰ的头孢菌素衍生物及其水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式Ⅰ化合物和其酯和盐的水合物：
其中
R1为由羧酸衍生的酰基；
R2为氢、羟基、低级烷基-Qm、环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烯基、低级链炔基、芳烷基-Qm、芳基-Qm、芳氧基、芳烷氧基或杂环基，所述的低级烷基、环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烯基、低级链炔基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基和杂环可以任意被至少一个选自下列的基团所取代：羧基、氨基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、-CONR4R5、-N(R5)COOR9、R5CO-、R5OCO-或R5COO-，其中R4为氢、低级烷基或环烷基，R5为氢或低级烷基，R9为低级烷基、低级链烯基或羧酸保护基；
Q为-CO-或SO2-；
m为0或1；
n为0，1或2。
2、根据权利要求1的化合物，其为3-取代基为E-构型的下式（Ia）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式I化合物和其酯和盐的水合物：
其中R1和n如权利要求1中定义，而R2不是低级烷基
-Q、芳烷基-Q和芳基-Q，其中Q为-CO-或-SO2-。
3、根据权利要求1的化合物，其为3-取代基为Z-构型的下式（Ib）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式I化合物和其酯和盐的水合物：
其中R1，R2和n如权利要求1中定义。
4、权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其为下式（Ⅱ）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药物用的盐、以及式Ⅰ化合物和其酯和盐的水合物：
其中Z为-C（X）＝CRaRb[ⅡA]、-CH（X）NH2[ⅡB]或-C（X）＝NOR3[ⅡC]，其中Ra为氢、低级烷基或CH2CO2R4，其中所述的低级烷基可被至少一个选自羧基、氨基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、-CONR4R5、-N（R5）COOR9、R5CO-、R5OCO-或R5COO-的基团取代;Rb为氢或低级烷基;X为芳基、环己基、1，4-环己二烯基或杂环，其中所述芳基、环己基、1，4-环己二烯基和杂环可被至少一个选自羧基、氨基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、-CONR4R5、-N（R5）COOR9、R5CO-、R5OCO-或R5COO-的基团取代;R3为氢、低级烷基、环烷基、芳烷基、R5CO-或-C（R7R8）CO2R9′;R7和R8各自分别为氢或低级烷基，或者R7和R8一起形成环烷基;和R2、R4、R5、R9和n的定义同权利要求1或2。
5、权利要求4的化合物，其为下式（ⅡA）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式Ⅰ化合物和其酯和盐的水合物：
其中Ra、Rb、R2、X、m和n同权利要求4中的定义。
6、权利要求4的化合物，其为下式（ⅡB）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式Ⅰ化合物和其酯和盐的水合物：
其中X、R2、m和n同权利要求4中的定义。
7、权利要求4的化合物，其为下式（ⅡC）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式I化合物和其酯和盐的水合物：
中X、R2、R3、m和n的定义同权利要求4中定义。
8、权利要求7的化合物，其中R3为氢。
9、权利要求7或8的化合物，其中X为含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，所述杂环可以是未被取代的或被至少一个选自羧基、氨基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基和卤素的取代基所取代。
10、权利要求9的化合物，其中所述杂环被氨基取代。
11、权利要求10的化合物，其为下式（Ⅲ）化合物及其易水解的酯、所述化合物的可药用的盐、以及式Ⅰ化合物和其酯和盐的水合物：
其中R2、R3和n同权利要求4中的定义。
12、权利要求11的化合物，其中n为1。
13、权利要求11或12的化合物，其中R3为氢、低级烷基、环烷基或C（R7R8）CO2R9′。
14、权利要求13的化合物，其中R3为氢。
15、权利要求11-14中任一权利要求的化合物，其中R2为氢、环烷基、未被取代的或被卤素取代的烷基，低级烷氧基或未被取代的或被至少一个低级烷氧基或卤素取代的苯基。
16、权利要求11-14中任一权利要求的化合物，其中R2为苯基、4-甲氧苯基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、环丙基、3-吡啶基、烯丙基、氰甲基、环丙甲基、2-丙炔基或2-吡嗪基。
17、权利要求4-15中任一权利要求的化合物，其中3-取代基为E-构型。
18、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
19、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（2-氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
20、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（2，2，2-三氟乙基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
21、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物为盐的水合物。
22、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-（4-甲氧苯基）-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
23、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[2-氧代-1-（3-吡啶基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
24、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-3-[[1-烯丙基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
25、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-氰甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
26、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[1-环丙基甲基-2-氧代-3-吡咯烷亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
27、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2-丙炔基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
28、权利要求16或17的化合物，其为：
[6R-[3（E），6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（羟亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-（2-吡嗪基）-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐，和所述化合物和盐的水合物。
29、权利要求1的化合物，其中n为0。
30、权利要求1的化合物，其中R2为低级烷基-Q、芳烷基-Q或芳基-Q，其中Q为-CO-或-SO2-。
31、权利要求1的化合物，其中R2为2-丙炔基、氰甲基、氰乙基或环丙基甲基。
32、权利要求1的化合物，其中R2为6-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-氧代噁唑烷-3-基或1，1-二氧代四氢噻吩-3-基。
33、下式（ⅡD）的化合物及其酯和盐：
其中R2和n如上述定义。
34、下式（ⅡF）的化合物及其酯和盐：
其中R2和n如上述定义，p为0或1，和R10为氨基保护基。
35、下式（ⅡE）的化合物及其盐：
其中n如上定义，Rh为氢或羧基保护基，Rf同R1定义，而Rg同R2的定义;其前提是至少满足下列一个条件：
（i）Rh为羧酸保护基，
（ii）Rf为具有硝基、保护的氨基、保护的羟基和/或保护的一个或多个羧基的R1中所定义的基团，
（iii）Rg为具有硝基、保护的氨基、保护的羟基和/或保护的一个或多个羧基的R2中所定义的基团。
36、作为治疗和预防疾病的药物活性成分的权利要求1-32中任一权利要求的化合物。
37、作为治疗和预防感染性疾病的药物活性成分的权利要求1-32中任一权利要求的化合物。
38、制备权利要求1-32中任一权利要求的化合物的方法，该方法包括：
（a）用酰化剂处理下式化合物或其酯或盐
其中R2和n如上述定义;或
（b）脱除下式（ⅡE）化合物或其盐中的氨基、羟基和/或羧基保护基或将其中的硝基还原成氨基，以制备其中R1和/或R2含有游离氨基、羟基和或羧基的式Ⅰ化合物，
其中Rh为氢或羧基保护基，Rf同R1的定义，和Rg同R2的定义;其前提是至少满足下列的一个条件：
（i）Rh为羧酸保护基，
（ii）Rf为含有硝基、保护的氨基、保护的羟基和/或保护的一个或多个羧基的R1中所定义的基团，
（iii）Rg为含有硝基、保护的氨基、保护的羟基和/或保护的一个或多个羧基的R2中所定义的基团;或
（c）将式Ⅰ羧酸进行相应的酯化反应以制备式Ⅰ化合物的易水解的酯;或
（d）将式Ⅰ化合物转变成其盐或水合物，或者转变成所述盐的水合物以制备式I化合物的盐或水合物或者所述盐的化合物。
39、一种含有权利要求1-32中任一权利要求的化合物的药物制剂。
40、一种含有权利要求1-32中任一权利要求的化合物并用于治疗和预防感染性疾病的药物制剂。
41、权利要求1-32中任一权利要求的化合物在治疗和预防疾病中的应用。
42、权利要求1-32中任一权利要求的化合物在治疗和预防感染性疾病中的应用。
43、权利要求1-32中任一权利要求的化合物在制备治疗和预防感染性疾病的药物中的应用。
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