BG61450B1 - Цефалоспорини - Google Patents

Abstract

1. Цефалоспорини с обща формулав която R1 означава ацилна група, получена от карбоксилна киселина, R2 е водород, хидрокси, нисш алкил-Qm, циклоалкил,нисш алкокси, нисш алкенил, циклоалкенил, нисш алкинил, аралкил-Qm, арил-Qm, арилокси, аралкокси или хетероцикличен пръстен, като нисшият алкил, циклоалкил, алкокси, нисшият алкенил, циклоалкенил,нисшият алкинил, аралкил, арил, арилокси, аралкокси ихетероцикличният пръстенса незаместени или заместени с поне една от групите карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, -СОNR4R5, -N(R5)COOR9, R5CO-,R5OCO-, R5OCO- илиR5COO-, като R4 е водород, нисш алкил или циклоалкил, R5 е водород или нисш алкил, R9 е водород, нисшалкил, нисш алкенил или защитна група на карбоксилната киселина, Q е -СО- или -SO2-, m има стойност0 или 1 и n - 0, 1 или 2, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до цефалоспоринови антибиотици, по-специално до тези цефалоспоринови антибиотици, които имат лактамна част на 3-то място в цефалоспориновото ядро, както и до техни състави и до употребата им.

Предшестващо състояние на техниката

Разширяването, широкото и успешно използване на цефалоспориновите антибиотици в последните години доведе до развитието на голям брой резистентни микроорганизми. Предизвикването на резистентност към тях предоставя възможности за създаването на нови лекарства в тази област, а така също и води до необходимостта от нови β-лактамови антибиотици.

Известно е, че антибактериални съединения, съдържащи цефемова част с винилов заместител, или моносубституирана винилова група на 3-то място, притежават широк спектър на антибактериална активност и са активни при перорално приложение, което е описано в патент US 4 409 214.

Предмет на настоящото изобретение е да се получат антибиотици с цефемова част, притежаваща 3-олефинова група, към която директно е закачен незаместен или заместен хетероциклен пръстен, и чрез които да се синтезират по-добри широкоспектърни антибактериални препарати, които да могат да се прилагат парентерално или перорално.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до цефалоспоринови производни с обща формула

където R¹ е ацилна група, получена от карбоксилна киселина; R² е водород, хидрокси, нисш алкил-Q^ циклоалкил, нисш алкокси, нисш алкенил, циклоалкенил, нисш алкинил, аралкил-(2_т арил-С^ арилокси, аралкокси или хетероцикличен пръстен, като нисшият алкил, циклоалкил, нисшият алкокси, нисшият алке нил, циклоалкенил, нисшият алкинил, аралкил, арил, арилокси, аралкокси и хетероцикличния пръстен са незаместени или заместени с поне една група, избрана от карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR’, R⁵CO-, R⁵OCO- или R⁵COO-, където R⁴ е водород, нисш алкил или циклоалкил; R⁵ е водород или нисш алкил; R’ е водород, нисш алкил, нисш алкенил или защитна група на карбоксилната киселина; Q е -CO- или -SO₂-, ш е 0 или 1; η е 0, 1 или 2; както и лесно хидролизируеми техни естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

В горните съединения с формула I заместителят на 3-то място може да бъде т г⁽^ pAXy^N~^{R2 13} о в Е-форма:

или в Z-форма:

В едно специфично конкретно изпълнение на съединенията с формула I η е 0. В друго специфично изпълнение на съединенията с формула I R² е нисш алкил-Q, където Q е CO- или -SO₂-. В друго следващо изпълнение на тези съединения с формула I R² е пропаргил (2-пропинил), цианометил, цианоетил или циклопропилметил. В по-нататъшно осъществяване на съединенията от формула I R² е 6метокси-пиридин-3-ил, 5-метилизоксазол-З-ил, 2-оксо-оксазолидин-З-ил или 1,1-диоксотетрахидротиен-3-ил.

Една подгрупа на съединенията съгласно изобретението съдържа съединения с обща формула където Z е -C(X)=CR_aR_b /ПА/, -CH(X)NH₂/IIB/, или -C(X)=NOR, /ПС/, където R_a е водород, нисш алкил или CH₂CO₂R⁴, като нисшият алкил е незаместен или заместен с поне една група, избрана от карбокси,

амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR’, R⁵CO-, R’OCO- или R’COO-; R_b е водород или нисш алкил; X е арил, циклохексил, 1,4-циклохексадиенил, или хетероциклен пръстен, като арилът, циклохексил,

1,4-циклохексадиенил и хетероцикличният пръстен са незаместени или заместени с поне една група, избрана от карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵OCOаралкил, R⁵CO- или R⁵COO-; R³ е водород, нисш алкил, циклоалкил, R^JCO- или -C(R’R’)CO₂R’; R⁷ и R* са всяко независимо едно от друго водород или нисш алкил, или R⁷ и R’ взети заедно образуват циклоалкилна група; и R², R⁴, R⁵, R⁹ и η са, както са дефинирани по-горе, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

Формули Па, ИВ и ПС, както са представени по-горе, имат следната структура

.OR³

соон о където R², R³ и η са дефинирани по-горе, както и лесно хидролизируеми естери на тези съединения, фармацевтично приемливи соли на посочените съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

Във формула HI R³ е за предпочитане водород, нисш алкил, циклоалкил или C(R⁷R⁸)COOR’, особено водород.

Предпочитани съединения от формула I и формула III са такива, където R² е водород, циклоалкил, нисш алкил, който е незаместен или заместен с халоген, нисш алкокси или фенил, който е незаместен или заместен с поне един нисш алкокси или халоген.

Други предпочитани съединения от формула I и III са такива, в които R² е някой от фенил, 4-метоксифенил, 2,2,2-трифлуоретил, 2-флуороетил, циклопропил, 3-пиридинил, алил, цианометил, циклопропилметил, 2-пропинил и 2-пиразинил.

Също предпочитан случай в съединенията от формули I и III е когато η е 1.

Предпочитани съединения от формула III включват

.or³

СООН о [6R- [3 (Е) ,6α, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] -амино] -3[ [ 1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-5-тиа-1 -азабицикло [4,2,0] -окт2-ен карбоксилна киселина

където X, R^a, R^b, R², R³ и η имат значенията, дефинирани по-горе.

Във формула ПС заместителят R³ е за предпочитане водород.

Подгрупа от съединенията съгласно изобретението се състои от съединения с обща формула

[6R- [3 (Е) ,6α, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] -амино] -3[ [ 1 - (2-флуороетил-2-оксо-3-пиролидинилиден метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]-окт-2ен карбоксилна киселина

[6R-[3(E),6,7 (Ζ)]]-7-[[2-3Μηηο-4-τηазолил) (хидроксиимино) ацетил] -амино] -3- [ [ 1 -

2,2,2-трифлуороетил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен карбоксилна киселина

[6R-[3(Е),6α, 7β(Ζ)] ]-7- [[2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] -амино] -3[ [ 1 -фенил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2карбоксилна киселина

[6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[2-3ΜΗΗ0-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] -амино] -3[ [ 1 -4-метоксифенил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

CQjH о [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[2-3ΜΗΗ0-4тиазол-4-ил) (хидроксиимино) ацетил] -амино] 8-оксо-З- [ [2-оксо-1-(3-пиридинил)-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина .СН

COjH О [6R- [3(E) ,6α, 7β(Z) J ] -3- [ [ 1 -алил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -7- [ [ (2-амино4-тиазол-4-ил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2,0] -окт-2ен-2-карбоксилна киселина ,он N

COjH о [6R- [3 (Е) ,6α, 7β(Ζ)] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] -амино] -3[ [ 1 -цианометил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина «--(ТА

СОгН О [6R- [3 (Е) ,6α, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] -амино] -3[ [ 1 -циклопропилметил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4, 2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Ν'*

CpjH О [6R- [3 (Е) ,6α, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] -амино] -8оксо-3-[[2-оксо-1-(2-пиразинил)-3-пиролидинилиден] метил]-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина сол о [6R- [3 (Е) ,6α, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] -амино] -8оксо-3- [ [2-оксо-1- (2-пропинил)-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] -окт2-ен-2-карбоксилна киселина, както и техни лесно хидролизируеми естери, фермацевтично приемливи соли на посочените съединения и хидрати на тези съединения и на техните естери и соли.

Изобретението също се отнася и до фер4 мацевтични състави и методи за използване на горните съединения.

Използваните тук термини “алкил” и “нисш алкил” се отнасят до групи на наситени въглеводороди с права и разклонена верига, 5 имащи 1 до 8, и за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома, например метил, етил, норм,пропил, изопропил, третичен бутил и други.

Използваният тук термин “нисш алкокси” се отнася до група с права или разклонена 10 въглеводородна верига, където “алкидната” част е нисша алкилна група, както е дефинирана по-горе. Примерите включват метокси, етокси, пропокси и други подобни.

Терминът “халоген” или “хало”, изпол- 15 зван тук, се отнася до всички четири форми, където той е хлор или хлоро, бром или бромо; йод или йодо; и флуор или флуоро, ако не е определен по друг начин.

Терминът “ацилна група, производна на 20 карбоксилна киселина”, използван във връзка с R¹ тук, се отнася до всички органични радикали, получени от една органична карбоксилна киселина чрез отделяне на хидроксилната група. Макар че R¹ може да бъде кой 25 да е от много ацилни радикали, някои ацилни групи са предпочитани, както е описано понататък.

Примерни ацилни групи са тези, които могат да бъдат използвани за ацилиране на 30 β-лактамни антибиотици, включително 6-аминопенициланова киселина и производни, и Ίаминоцефалоспоранова киселина и производни; /Cephalosporins and Penicillins изд. Flynn, Academic Press (1972), патент BE 866 038 /1978/, 35 патент BE 867 994 /1978/ и патент US 3 971 778 /1976/. Части от тези материали, описващи различни ацилни групи, са включени тук чрез обяснение. Следния списък на ацилни групи е представен за по-нататъшно илюстриране на 40 термина “ацил”, без да го ограничава само до

представените групи:

а) Алифатни ацилни групи с формула о

II

Вя --- С —S— където R_J0 е водород, алкил, циклоалкил; алкокси; алкенил; циклоалкенил; циклохексадиенил; или алкил или алкенил, заместен с една или повече халоген, циано, нитро, амино, меркапто алкилтио или цианнометилтио групи.

Ь) Ароматни ацилни групи с формула където j е 0,1,2 или 3; R_w и R_g0 всяко поотделно е водород, халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, карбокси, карбамоил, трифлуорометил, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атоми или аминометил; и R₉₀ е амино, ациламино, бензоилоксикарбонил, формилокси или азидо.

Предпочитани ароматни ацилни групи включват тези с формула

R₉₀ е за предпочитане аминогрупа, хидроксигрупа или карбоксилна или сулфо-сол.

Примери за други ацилни групи, подходящи за целите на настоящото изобретение са хидроксисулфонилоксифенилацетил, сулфамоилфенилацетил, /феноксикарбонил/ фенилацетил, / р-толилоксикарбонил/ фенилацетил, формилоксифенилацетил, бензилоксикарбонилфенилцетил, 2-(N,N-flHMeтилсулфамоил)-2-фенилацетил, 2-амино-2фенилацетил.

с) хетероароматни ацилни групи с формула

Е

Riot----<СНг)|С —

Riot—СНС —з—

Rto

U

Riot---Ο---CHjC —yO

II.

Riot---S--CHjC —yO O ИЛИ

където j е 0, 1, 2 или 3; R^ е както е дефинирано по-горе; и R₁₀₁ е хетероциклен пръстен или хетероциклен пръстен, кондензиран с бензенов пръстен.

Предпочитани хетероароматни ацилни групи включват тези групи от горните формули, където R_)fll е 2-амино-4-тиазолил, 2-амино-5-хало-4-тиазолил, 4-аминопиридин2-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 5-амино-

1,2,4-тиадиазол-З-ил, 2-тиенил, 2-фуранил 4пиридинил, 2,6-дихлоро-4-пиридинил или 2амино-4-бензотиазолил.

d) [ [ (4-заместени-2,3-диокси-1 -пиперазинил)карбонил]-амино]-ацетилни групи с формула

където R_U] е алкил, хидроксиалкил или ароматна хетероциклена или карбоксилна група като тези от формулата

където R_M, R₇₀ и R^ са дефинирани както преди това и хетероароматни, както са включени в определението на R_|0I, и R_]20 е алкил, заместен алкил/, където алкилната група е субституирана с една или повече халоген, циано, нитро, амино или меркапто групи/, например 4-нисш алкил /за предпочитане етил или метил/-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонилD-фенилглицил.

Оксиимино-арилацетилни групи с формула

О ,11 -у-С--C=N--о--R_t30

Rwi където R₁₀₁ е дефинирано, както по-горе, и R₁₃₀ е водород, нисш алкил, нисш алканоил или С₃-С₇ циклоалкил, или заместен нисш алкил, където алкилната група е субституирана с една или повече халогенна, циано, нитро, амино, меркапто, нисш алкилтио, ароматна група /както е дефинирана с R_1H/, карбоксил /включително негови соли/, карбамоил, нисш алкоксикарбонил, фенилметоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, хидрокси-алкокси фосфинил, дихидроксифосфинил, хидроксифенилметоксифосфинил, ди-нисш алкоксифосфинил заместители, карбоксил нисш алкил или карбоксил- С₃-С₇-циклоалкил.

Примери за

О .11 -у- С--C=N--О Ri® ^RIO1 групировките са [2-[ (хлороацетил) амино]-4-тиазолил] (метоксиимино)-ацетил, (2амино-4-тиазолил) (1-метилетоксиимино) ацетил, (2-амино-4-тиазолил) - (метоксиимино) ацетил, (2-фурил) (метоксиимино)-ацетил, (4хидроксифенил) - (метоксиимино) ацетил, (метоксиимино) - (фенил)ацетил, (хидроксиимино) - (фенил)ацетил, (хидроксиимино) (2-тиенил) ацетил, [ [ (дихлороацетил)окси] имино] (2-тиетил) ацетил, [5-хлоро-2- [ (хлоро-ацетил) амино]-4-тиазолил] (метоксиимино) ацетил, (2амино-5-хлоро-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил, [[[1-(1,1 -диметилетокси) карбонил] -1 метилетокси] имино] - (2-амино-4-тиазолил) ацетил, [[[1-(1,1 -диметилетокси) карбонил] -1 метил] етокси] имино] [ [2- [трифенил-метил) амино] -4-тиазолил] ацетил, [ [2- (хлороацетил) амино] -4-тиазолил] [ [ [ [ (4-нитрофенил)метокси] карбонил] метокси] имино] ацетил, (2-амино4-тиазолил) - [ (карбоксиметокси] имино] ацетил, (2-амино-4-тиазолил) [ 1 -карбокси- (1 -метилетокси) имино] ацетил и (2-амино-4-тиазолил) [ [ (амино-карбонил) метокси] -имино] ацетил. Особено предпочитани групи са (2-амино-4тиазолил) - (хидроксиимино) ацетил, (2-амино-

1,3,4-тиадиазол-5-ил) (хидроксиимино)ацетил и (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (хидроксиимино) ацетил.

Ациламино ацетилни групи с формула

О 0

II II

-у- С СН---NH С Rio

I ^R111 където R_[U е, както е дефинирано погоре. и R_H0 е

където R^, R₇₀, R_g0 и j са, както са де финирани преди това, водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, цианоалкиламино, хидразино, алкилхидразино, арилхидразино и ацил хидразино.

Предпочитани ациламино ацетилни групи от горната формула включват тези групи, в които R₁₄₀ е амино или ациламино.Също предпочитани са тези групи, където R_1H е фенил или 2-тиенил.

g) Субституирани оксииминоацетилни групи с формула ^{0 Ra}Й ,11 Iи —ί—C---C — -N ---O C CR200

II

R|11 където R_1U е, както е дефинирано погоре, и Rj₂ и R_m са независимо избрани от групата, състояща се от водород и нисш алкил, или R₂₂ и R₂₃, взети заедно с въглеродния атом, за който те са прикрепени, образуват С₃-С₇ карбоцикличен пръстен, например, циклопропил, циклобутил или циклопентил, и R₂₀₀ е R_[40 или хидрокси.

Предпочитани субституирани оксииминоацетилни групи на горната формула включват тези групи, в които R₂₀₀ е хидрокси или амино. Също предпочитани са тези групи, където R_H1 е 2-амино-4-тиазолил.

h) [ [ [З-заместени-2-оксо-1 -имидазолиндинил] карбонил] -амино] ацетилни групи с формула о

I СНг-СНг

R111 където R_lH е, както е дефинирано погоре, и R_1J0 е водород, алкилсулфонил, арилметиленамино /напр., -N=CHR_m, където R_H1 е, както е дефинирано по-горе/,

О

CR_]W /където R₁₆₀ е водород, алкил или алкил субституиран с халоген/, ароматна група /както е дефинирана с R_H1 по-горе/, алкил или заместен алкил /където алкилната група е заместена с една или повече халогенни, циано, нитро, амино или меркаптогрупи/.

Предпочитани [ [ [3-заместени-2-оксо-1 имидазолиндил] -карбонил] амино] ацетилни групи от горната формула включват тези, в които R_1I( е фенил или 2-тиенил. Също предпочитани са тези групи, в които R₁₅₀ е водород, метилеулфонил, фенилметил, фенилметил-ена- 5 мино или 2-фурилметиленамино.

Терминът “арил” означава радикал, получена от един ароматен въглеводород чрез отделяне на един атом водород и след това може да бъде заместен или незаместен. Ароматният 10 въглеводород може да бъде моноядрен или полиядрен. Примери за арил от моноядрен тип включват фенил, толил, ксилил, мезитил, куменил и други подобни. Примери за арил от полиядрен тип включват нафтил, антрил, фе- 15 нантрил и подобни. Арилната група може да има поне един заместител, избран например, между такива, като 2,4-дифлуорофенил, 4карбоксифенил, 4-нитрофенил, 4-аминофенил, 4-метоксифенил. 20

С термина “нисш алканоил” или “алканоил”, както е използван тук, е означена частта с формула

където R_M е Н или нисш алканова киселина с С₂ до С₆, например, ацетил, формил, пропионил, бутирил и подобни.

С термина “заместен фенил” е означен фенил, моно или дизаместен с халоген, нисш алкил, амино, нитро или трифлуорометил.

С термина “заместен алкил” е означен “нисш алкил” или “алкил”-частта, заместена например с халоген, амино, циано, карбокси и др.; както и в карбоксиметил, 2-флуороацетил,

2,2,2-трифлуороетил.

Терминът “аралкил” означава алкилна група, съдържаща арилна група. Това е въглеводородна група, имаща ароматни и алифатни структури, което означава въглеводородна група, в която нисш алкиден водороден атом е заместен с моноциклична арилна група, например фенил,толил и други.

Използваните фармацевтично приемли- ^5 ви соли съгласно изобретението включват соли, получени с метали, амониева сол, кватернерни амониеви соли, получени с органични основи, и соли на аминокиселини. Примери на предпочитани метални соли са тези, получени с алкални метали, като литий (Li⁺), натрий (Na⁺) и калий (К⁴), и с алкалоземни метали, като калций (Са*⁴) и магнезий (Mg⁴⁴), макар че и катионни форми на други метали, като желязо (Fc⁴⁴ или Fe⁴⁴⁴), алуминий (А1⁴⁴⁴) и цинк (Zn⁴⁴) могат да се използват в това изобретение. Примери за кватернерни амониеви соли, получени с органични основи, включват тетраметиламоний (N⁴(CH3)4), тетраетиламоний (N(CH2CH3)4), бензилтриметиламоний (N⁴(C6H₅CH₂) (СН₃)₃, фенилтриетиламоний (N⁴(C₆H_S)- (СН₂СН₃)₃) и други подобни. Тези соли, производни на амини, включват соли с N-етилпиперидин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензиламин, Ν,Ν-дибензилетилендиамин, алкиламини или диалкиламини, както и соли с аминокиселини, като например соли с аргинин или лизин.

Използваният тук термин “хетероциклен пръстен” се отнася до един ненаситен или наситен, незаместен или заместен 5-, 6-, или 7-членен хетероциклен пръстен, съдържащ поне един хетероатом, избран от групата на кислород, азот или сяра. Пример за хетероциклени пръстени включват, без ограничение следните групи: пиридил, пиразинил, пиперидил, пиперидино-, N-оксидопиридил, пиримидил, пиперизинил, пиролидинил, пиридизинил, N-оксидпиридазинил, пиразолил, триазинил, имидазолил, тиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,

1,2,5-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1 Н-тетразолил; 2Н-тетразолил, тиенил, фурил, хексаметилениминил, оксепанил, 1Н-азепинил, тиофенил, тетрахидротиофенил, ЗН-1,2,3-оксатиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадитиолил, изоксазолил, изотиазолил, 4Н-1,2,4-оксадиазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,3,5-оксатиадиазинил, 1,3,4-тиадиазепинил, 1,2,5,6-оксатриазепинил, 1,6,3,4диоксадитиопанил, оксазолидинил, тетрахидротиенил и др. Заместителите в хетероцикления пръстен включват например нисши алкили, като метил, етил, пропил, т.н.; нисши алкокси като метокси, етокси и др.; халогени: флуор, хлор, бром и др. халогензаместени алкили като трифлуорометил, трихлороетил и др., амино, меркапто, хидрокси, карбамоил или карбоксилна група. Други заместители са оксо, като в 2-оксо-оксазолидин-З-ил, 1,1-диоксотетрахидротиен-3-ил. Други примери за заместени хетероцикли са 6-метоксипиридин-З ил, 5-метилизоксазол-З-ил, 1-метил-4-пиридино.

Терминът “циклоалкил означава 3-7членен наситен карбоцикличен остатък, напр. циклопропил, циклобутил, циклохексил.

Използваните тук “алкенил” и “нисш алкенил” се отнасят до незаместен или заместен въглеводороден радикал с 2 до 8 въглеродни атома, за предпочитане от 2 до 4 въглеродни атоми и имащи поне една олефинна двойна връзка, напр. алил, винил и др.

С термина “карбоциклен пръстен/или остатък/” е означен един незаместен или заместен, наситен, ненаситен или ароматен въглеводороден радикал. Карбоциклените пръстени са моноциклени или са кондензирани, мостови или спиро полициклени пръстенни системи. Моноциклените пръстени съдържат 3 до 9 атома, за предпочитане 3 до 6 атома. Полициклените пръстени съдържащ от 7 до 17 атома, за предпочитане от 7 до 13 атома.

Използваният тук “циклоалкенил” се отнася до карбоциклен пръстенен радикал с поне една олефинова двойна връзка.

Използваният “аралкилокси” е кислороден радикал с аралкилов заместител.

Използваният тук “нисш алкинил” се отнася до незаместен или заместен въглеводороден радикал с 2 до 8 въглеродни атома, за предпочитане 2 до 4 въглеродни атома и имащ поне една олефинова тройна връзка.

Използваният “арилокси е кислороден радикал с арилов заместител /напр. 0-арил/.

Използваният тук “ацилокси” е кислороден радикал с ацилен заместител /напр. 0ацил; или -0-С/=0/-алкил.

Терминът “аминозащитни групи” се отнася до защитните групи, които обикновено се използват да заместят киселинен протон в една аминогрупа. Пример за такива групи са описани в Green, Т., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp. 218-287. В примерите са включени карбаматите на метил, циклопропилметил,

1- метил-1-циклопропилметил, диизопропилметил, 9-флуоренилметил, 9- 2-сулфофлуоренилметил, 2-фуранилметил, 2,2,2-трихлороетил, 2-халоетил, 2-йодоетил, 2-триметилсилилетил, 2-метилтиоетил, 2-метилсулфонилетил,

2- /р-толуенсулфонил/етил, 2-фосфониоетил, 1,1 -диметил-3- (N ,Ν-диметилкарбоксамидопропил, 1,1 -дифенил-3-(1Ч,М-диетиламино) пропил, 1-метил-1-(1-адамантил)етил, 1-метил- 1 -фенилетил, 1 -метил-1- (3,5-диметоксифенил)етил, 1 -метил- 1-(4-бифенилил) етил, 1метил-1-(р-фенилазофенил)етил, 1,1-димстил2-халоетил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлороетил, 1,1-диметил-2-цианоетил, изобутил, t-бутил, t-амил, циклобутил, 1-метилциклобутил, циклопентил, циклохексил, 1-метилциклохексил 1-адамантил, изобромил, винил, алил, цинамил, фенил, 2,4,6-три-1-бутилфенил, ш-нитрофенил, S-фенил, 8-хинолил, N-хидроксипиперидинил, 4-(1,4-диметилпиперидинил), 4,5-дифенил-З-оксазолин-2-он, бензил, 2,4,6-триметилбензил, р-метоксибензил, 3,5-диметоксибензил, р-децилоксибензил, р-нитробензил,онитрбензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил, рбромобензил, хлоробензил, 2,4-дихлоробензил, р-цианобензил, 0-(1Ч,1Ч-диметилкарбоксамидбензил, т-хлоро-р-ацилоксибензил, р-/дихидроксиборил/-бензил, р-/фенилазо/бензил, р(р-метоксифенилазо бензил, 5-бензилоксазолилметил, 9-антрилметил, дифенилметил, фенил о-нитрофенил метил, ди/2-пиридил/метил, 1метил-1-/4-пиридил/етил, изоникотинил, Sбензил, N’-пиперидинилкарбонил, N’-р-толуенсулфонил-аминокарбонил, N-фениламинотиокарбонил; амидите на N-формил, N-ацетил, N-хлороацетил, N-дихлороацетил, N-трихлороацетил, N-трифлуороацетил, N-о-нитрофенилацетил, N-о-нитрофеноксиацетил, Nацетоацетил, N-ацетилпиридиниум, Ν-ίΝ-дитиобензилоксикарбониламино/ацетил, N-3фенилпропионил, М-3-/р-хидроксифенил/ пропионил, Ь1-3-/о-нитрофенил/гфопионил, N2-метил-2-/о-нитрофенокси/пропионил, N-2метил-2-/о-фенилазофенокси/пропионил, N-4хлоробутирил, N-изобутирил, N-о-нитроцинамоил, N-пиколиноил, 1Ч-(М-ацетилметионил, М-(6Г-бензоил-фенилалканил, N-бензоил, Nр-фенилбензоил, N-р-метоксибензоил, N-0нитробензоил, М-0-/бензоилоксиметил/бензоил, N-р-Р-бензоил; цикличните имиди на Nфталоил, Ь1-2,3-дифенилмалеоил-М-дитиасукциноил, N-алил, N-алилоксикарбонил, Nфенацил, N-3-ацетоксипропил, Ν-/4-ΗΗτρο-1циклохексил-2-оксо-З-пиролин-З-ил/, кватернерни амониеви соли, N-метоксиметил, Ν-2хлороетоксиметил, N-бензилоксиметил, Νпивалоилоксиметил, Ν- [1-(алкоксикарбониламино) -2,2,2-трифлуоро] етил, Ν- ] 1 -трифлуорометил-1 - (р-хлорофеноксиметокси) -2,2,2-трифлуоро] етил, N-2-тетрахидро-пиранил, N-2,4 динитрофенил, N-бензил, М-3,4-диметоксибензил, N-о-нитробензил, N-ди/р-метоксифенил/метил, N-трифенилметил, К’-/р-метоксифенил/дифен илметил, !Ч-дифенил-4-пиридилметил, М-2-пиколил N-оксид, N-5-дибензосуберил, К-(Г\',Ь1-димстиламино-метилен), N, N-изопропилиден, N-бензилиден, N-р-метокси-бензилиден, N-р-нитробензилиден, N-салицилиден, N-5-хлоросалицилиден, N-дифенилметилен, 1Ч-(5-хлоро-2-хидроксифенил) -фенил метилен, N-фенилметилен, М-(ацилвинил), N(5,5-диметил-3-оксо-1-циклохексенил) N-боран, N-(фенил) пентакарбонилхромиев или волфрамов)карбонил, N-меден или N-цинков хелат, N-нитро, N-нитрозо, N-оксид, N-дифенил-фосфинил, N-диметилтиофосфинил, Nдифенилтиофосфииил, N-диетилфосфорил, Nдибензил фосфорил, N-дифенил фосфорил, Nтриметилсилил, N-беизенсулфенил, N-oнитробензенсулфенил, М-2,4-динитробензенсулфенил, К-2-нитро-4-метоксибензенсулфенил, N-трифенилметилсулфенил, N-бензенсулфонил, N-р-метоксибензенсулфонил, N-

2,4,6-триметилбензенсулфонил, N-р-метилбензилеулфонил, N-трифлуорометилсулфонил, Nфенацилеулфонил. Предпочитан е ВОС трет.бутоксикарбонил; друго име: (1,1-диметилетокси)-карбонил], бензилоксикарбонил и алилоксикарбонил. /N-толуенсулфонил, N-бензилсулфонил/.

Терминът “защитна група на карбоксилна киселина” се отнася до защитните групи, които обикновено се използват за заместване на киселинния протон в карбоксилната киселина. Примери за такива групи са описани в Greene, Т., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, pp 152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981), включени тук от цитата. Тези примери включват /съгласно цитираната литература/, метоксиметил, метилтиометил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, метоксиетоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, р-бромофенацил, α-метилфенацил, р-метоксифенацил, диацилметил, N-фталимидометил, етил,

2,2,2-трихлороетил, 2-халоетил, W-хлороалкил, 2-(триметилсилил)етил, 2-метилтиоетил, 2-(рнитрофенилсулфенил)етил, 2- (р-толуенсулфонил)етил, 1-метил-1-фенилетил, трет.-бутил, циклопентил, циклохексил, алил, цинамил, фенил, ρ-метилтиофенил, бензил, трифенилметил, дифенилметил, бис-о-нитрофенилметил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, 5 дибензосуберил, 2,4,6-триметилбснзил, рбромобензил, о-нитробензил, р-нитробензил, р-метоксибензил, пиперонил, 4-пиколил, триметилсилил, триетилсилил, трет.-бутилдиметилсилил, изо-пропил-диметилсилил, фенилдиметилсилил, S-трет.-бутил, S-фенил, S-2пиридил, N-хидроксипиперидинил, N-хидроксисукцинимидоил, N -хидроксифталимидоил, N-хидроксибензотриазолил, 0-ацилни оксими, 2,4-динитрофенилсулфенил, 2-алкил-1,3оксазолини, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидини, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксолани, триетилстанил, три-норм.-бутилстанил, амидите или хидразидите на Ν,Ν-диметиламино, пиролидинил, пиперидинил, о-нитрофенил, 7-нитроиндолил, 8-нитротетрахидрохинолил, рбензенсулфонамид, хидразиди, N-фенилхидразид, Ν,Ν-диизопропилхидразид. Предпочитани са бензхидрил, t-бутил, р-нитробензил, р-метоксибензил и алил.

Като лесно хидролизируеми естери на съединенията с формула I трябва да се подразбират тези съединения, чиято карбоксилна/и/ групи/и/ е/са/ под формата на лесно хидролизируеми естерни групи. Примери за такива естери, които могат да бъдат от стандартен тип, са нисшите алканоилокси-алкилни естери /като ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-ацетоксиетил и 1-пивалоилоксиетил естер/, нисшите алкоксикарбонилоксиалкилни естери /като метоксикарбонилоксиметил, 1-етоксикарбонилоксиетил и 1-изопропоксикарбонилоксиетилов естер/, лактонилните естери /фталидил- и тиофталидилестера/, нисшите алкоксиметилови естери /метоксиметиловият естер/ и нисшите алканоиламинометилови естери /ацетамидометиловият естер/. Други естери /напр. бензиловите и цианометиловите/ също могат да бъдат използвани. Други примери за такива естери са следните: (2,2-диметил-1-оксопропокси) метилов естер; 2- [ (2-метилпропокси)карбонил] -2пентенилов естер, 1 - [ [ (1 -метилетокси) -карбонил] окси] етилов естер, 1-[[(циклохексилокси))карбонил] окси] етилов естер. 1 -(ацетилокси) етилов естер, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилов естер, и 3,3-диметил-2-оксобутилов естер. Желателно е тези лесно хидролизируеми естери на съединенията от настоящото изобретение да могат да се превръщат в свободната карбоксилна група на съединението, например в карбоксигрупата в пози ция 1 и в карбоксигрупата - COOR’.

Примери за соли на съединенията с формула I са дефинирани като “фармацевтично приемливи соли” по-горе.

Съединенията с формула I, както и техните соли и лесно хидролизируеми естери, могат да бъдат хидратирани. Хидратирането може да бъде осъществено по време на процеса на получаването им или може да стане постепенно в резултат на хигроскопичните свойства на първоначално безводен продукт.

Съединенията от настоящото изобретение са приложини като антибиотици със силна и широкоспектърна антибактериална активност. Те също притежават добри абсорбционни свойства при перорално приложение.

Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат използвани като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати за ентерално /перорално/ приложение. Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани, например перорално, под формата на таблети, обвити таблети, драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии, или ректално под формата на супозитории.

Фармацевтични препарати, съдържащи тези съединения, могат да бъдат получени по познати методи, известни от нивото на техниката, например чрез смесване на ингредиентите в дозирана форма заедно с подходящи нетоксични терапевтично съвместими твърди или течни носители, и по желантие обичайните фармацевтични адюванти.

Предвижда се и накрая съединенията да бъдат включени в състави на подходящи перорални или парентерални дозирани форми. Съставите на това изобретение могат да съдържат като опционни ингредиенти някое от различните помощни средства, които обикновено се използват за получаването на фармацевтични препарати. Например при формулирането на настоящите състави в желаните перорални дозирани форми, може да се използват като подходящи ингредиенти пълнители, като копреципитиран алуминиев хидроксидкалциев карбонат, дикалциев фосфат или лактоза; като разпадащи агенти - царевично нишесте; като омазняващи агенти са талк, калциев стеарат и други подобни. От самосебе си се разбира, че дадените тук подходящи ингредиенти са посочени само примерно и че изоб ретението съвсем не се ограничава с тяхното използване. Други подобни помощни вещества, които са добре известни от нивото на техниката, могат да бъдат използвани при осъществяване на това изобретение.

Подходящи като такива носители са не само неорганични, но и органични вещества. Така за таблети, обвити таблети, дражета и твърди желатинови капсули могат да бъдат използвани, напр. лактоза, царевично нишесте или техни деривати, талк, стеаринова киселина или нейни соли. Подходящи носители за меки желатинови капсули са растителни масла, парафини, мазнини и полутвърди и течни полиоли /в зависимост от природата на активната субстанция, обаче за меки желатинови капсули не се изискват носители/. Подходящи носители за приготвянето на разтвори и сиропи са например: вода, полиоли, захароза, инвертна захар и глюкоза. Подходящи носители за супозитории са природни или втвърдени масла, парафини мазнини и полутечни или полиоли.

Като фармацевтични помощни вещества се препоръчва използването на обичайните консервиращи средства, солубилизиращи агенти, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгиращи вещества, соли за променяне на осмотичното налягане, буфери, обвиващи вещества и антиоксиданти.

Съединенията с формула I и техните соли или хидрати могат да се използват за парентерално приложение и за тази цел за предпочитане са изготвени в препарати под формата на лиофилизати или сухи прахове за разреждане с обичайни агенти като вода или изотоничен разтвор на натриев хлорид.

В зависимост от природата на фармакологичноактивното вещество фармацевтичните препарати могат да съдържат съединението, използвано за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания при бозайници, хора и животни, в дневна доза от около 10 mg до 4000 mg, особено от 50 mg до 3000 mg, като често в съответствие с известните дози от нивото на техниката дозирането се съобразява съответно на възрастта и условията на бозайниците и вида на заболяванията, които ще бъдат третирани. Дневната доза може да бъде прилагана в единични дози или да се раздели на няколко. Може да се предпише една единична доза от 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg и 2000 mg.

Изследвани са избрани съединения съгласно изобретението.

In vitro активността е определена чрез минималната инхибиторна концентрация при спектър на микроорганизми чрез метод на агарово разреждане на Мюлер Хинтонов агар.

Следните съединения са изпитани:

A: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-([(2-3ΜΗно-4-тиазолил) [ (карбокси-метокси) имино] ацетил] амино] -3- [ [ 1- (2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 аза-бицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

В: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗΗ04-тиазолил) [(карбокси-метокси)имино]ацетил] амино] -3- [ [1- (2-флуороетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

С: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) [ (карбокси-метокси) имино] ацетил] амино] -3- [ [ 1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден] -метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

D: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-ΗΜΗ но-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3- [ [ 1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилидсн]-метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4, 2, 0]-окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Е: ]6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)] ] -7-[ [(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3- [ [1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

F: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3- [[ 1 - (2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

G: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3- [ [ 1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Н: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3- [ [1-фенил-2-оксо-3-пиролидинилиден)метил}-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2,0] -окт2-ен-2-карбоксилна киселина

М: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗI: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗΗθ4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -

3- [ [ 1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2, 0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

J: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗΗ0-

4-тиазолил) (хидроксиимино)-ацетил] амино] 3- [ [ 1 - (1,1 -диметилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4, 2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

К: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо-1 - (3-пиридинил) -3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1-азабицикло [4, 2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина но-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3- [ [ 1-цианометил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2, 0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

N: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3- [ [1-циклопропилметил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4, 2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина со,н о ₂₅ 0: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) (хидроксиимино)-ацетил] амино] -8-оксо-З - [ [2-оксо-1 - (2-пропинил)-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4, 2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

,СН N

CChH О

L: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-3-[[1^ιυι2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -7- [ [ (2амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] -окт2-ен-2-карбоксилна киселина

Р: [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо- 1-(2-пиразинил)-3-пиролидинилиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4, 2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Резултатите са представени по-долу. Стойности на минимална инхибираща концентрация

	A	B	c
Е. coli АТСС 25922	0,0625	0/)313	0/)313
E.coli ТЕМ-1	0,0625	0,0313	0,0313
Staph, aureus Smith	8	8	8
Staph, aureus ATCC 29213	16	16	16

Prot. vulgaris ATCC 6380

Ps. aeruginosa ATCC 27853

Ps. aeruginosa 5712

Str. pneumoniae 6301

Str. pyogenes 4

SO,0156

0,0625

Ц.125

30,0156	<0,0156
4	4
4	4
0.0313	0.0625
0,125	0,125

Антибактериален спектър (MIC, pg/ml)

D	E	F	G	H	I	J	Цефди-НИР4	Цефтри аксон5
Saureus 6538	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	1	0,5	4
Sxureus 734 MRSA	16	8	8	16	8	8	16	>32	>32
S .pyogenes B15	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	<0,06	£0,06	<0,.06
S.pneumoniae Q19	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	0,12	£0,06	0.12	0,25	<0,06
Sxgalactiae QK44	0,25	0,25	0,12	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	<0,06
S.viridans group 016	1	1	0,5	0,5	1	0,5	1	2	0,25
E/aecalis 6	1	1	1	1	0,25	0,25	2	8	>32
Lanonocytogenes BK23		4	2	2		2		16	>16
H.mfluenzae -1	0,25	0,25	0,12	0,12	0,5	0,25	0,25	0,5	<0,06
M.catarrhalis RA21	8	16	8	16	>16	>16	16	1'	1'
N.meningitidis 69480	£0,06	£0,06	£0,06	<0,06	0,12	£0,06	0,12	<0,06	<0,01
E.coli 25922	£0,06	0,12	£0,06	£0,06	0,25	0,12	0,5	0,25	£0,06
K.pneumoniae 418	£0,06	0.12	£0,06	£0,06	0,12	0,12	1	0,12	<0,06
Exloacae 908SSi	0,12	0^25 •	0,12	0,25	0,5	0'5	2	Λ	0,25
Exloacae 9O8R	8	16	16	32	16	32	8	>32	>32
CJreundii 902	£0,06	0,12	0,12	£0,06	0,5	0,25	0,5	16	0,25
CJreundii 43	2	4	4	4	4	8	4	>32	32
Pjnirabilis 2117	£0r06	^0,06	£0,06	£0,06	£0,06	0,12	0.12	0.12	£0,06
P.vulgaris 1028	1	1	2	2	2	2	0.5	1	0,12
M.morganii 6H-137	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	0.25	8	<0,06
Sxiarcescens 69438	0.5	1	0,5	1	1	1	1	16	0,25
P.aeruginosa 27853	8'	16	32	32	32	>32	>32	>32	16
X.maltophilia 1AC739	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32
Acinetobacter sp.51-156	16	16	16	8	32	32	>32	>32	32
B-fragilis ATCC25285 Pxsaccharolyticus 29743 C-diffidle ZH1	8 £0.12 8						32 £0.12 32	16 0.25 >32

⁴Цефдинир: 6r -(6X. ,7B(Z) -7-(2-Амияо-4-тиазолил)(хвдроксииминоПацетил] амино] -3-етенил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.Ο]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ¾eφτpиaκcoн: [6R-(6jl,7fl(Z)]] - 7-П(2-Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-З- [[(1,2,5,6-тетрахидро-2-метил-5,6-диоксо-1,2,4-триазин-З-ил) тио] метил] -5тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Антибактериален спектър

Минимална инхибиторна концентрация (MIC, pg/ml)

к	L	M	N	0	P	Цефди- нир4 5	Цефтриаксон3
8. aureus 6538	1	1	1	0,5	1	Off	Off	4
S. aureus 734 MRSA	8	16	4	8	4	8	>32	>32
S. pyogenes B15	£0/)6	£0,06	£0,06	£0,06	£0/)6	£0,06	£0,06	£0,06
S. pneumoniae Q19	0,12	£0,06	£0,06	<0,06	£0,06	0,12	0,25	£0,06
S. agalactiae QK44	0,5	0.25	0,25	Off	0,25	Off	0,25	£0,06
S. viridans group 016	1	1	1	1	Off	1	2	0,25
E. faecalis 6	1	2	1	1	2	0,5	8	>32
L. monocytogenes BK23	8	4	4	4	2	4	16	>16
H. influenzae 1	0,25	Off	Off	0ff5	0,25	Off	0,5	<0,06
M. catarrhalis RA21	>16	8	8	8	4	8	ί	1
N. meningitidis 69480	£0,06	£0/)6	£0(06	0,25	0,25	Off	£0,06	<q.oi
E. coli 25922	£0.12	£0,06	£0/)6	£0,06	£0/)6	£0,06	0,25	£0,06
K. pneumoniae 418	£0,12	0,12	0,12	0,12	0,12	0,25	0,12	£0.06
E. cloacae 908SSi	£0,12	0,25	ί	ί	1	0,25	32	0,25
E. cloacae 908R	4	16	16	8	16	8	>32	>32
C. freundii 902	£0,12	£0,06	0,25	0,12	0,12	0,12	16	0.25
C. freundii 43	2	4	8'	4	4f	2	>32	32
P. mirabilis 2117	£0,12	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	0,12	0.12	£0,06
P. vulgaris 1028	4	2	8 1	0,25	8	4	1	0.12
M. morganii 6H-137	£0,12	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	8	£0,06
S. marcescens 69438	Off	1	4 1	0.5	1	4 1	16	0,25
P. aeruginosa 27853	16	16	8	16	8	8	>32	16
X. maltophilia 1AC739	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32
Actinetobacter sp. 51-156	32	16	8	16	16	32	>32	32
B. fragilis ATCC 25285 P. asaccharolyticus 29743 C. difficile ZH1	4 £0(25 16						32 £0,12 32	16 0/25 >32

⁴Цефцинир: 6R-(6a, 7β(ζ) -7-( 2-Амино-4-тиазолил) йидроксиимино)ацетил амино-З-етенил-8юксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ⁵Цефтриаксон: [бй-[6а,7Р(г)]]-7Ч[[2-.Аю1НО-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-3-К(1,2,5,6 -тетрахидро-2-метил-5,6-лиоксо-1,2,4- триазин-З-ил) тио] метил)-5-тиа-1—азабицикло[4.2.0] окт—2-ен~2-карбоксилна киселина

In vitro активност срещу избрани видове (pg/ml)

	среда		D	Е	F	G	н	1	j	ТДефди- 7 нио	Дефтрй7 аксон
S.aureus MSSA	Μηβλ	MICso M1C*o Диапазон	1 1 0,5-1	1 1 0,5-1	0.5 1 0,5-1	1 1 1-2		OS 0.5 0,5-1	1 2 0Д-2	1 2 0,5-4	4 16 2-16
S.aureua МЯ5А	μηα· +NaC1	МС«> МС» Диапазон	16 <6 16-32	8 8 8-16	8 8 8-16	16 16 8-16	16 16 16-32	16 32 16-32	32 32 16-32	>32 >32 32->32	>32 >32 >32
S.pneumonlae PEN-R	t*o8r	Μκζο ИС* Диапа- зор	0,25 0,5 *0,12Щ 5	0,25 0,5 *0,12-0,5		025 0,5 *0.1-0,5		*0,12 *0,12 50,12-0,25	0,25 0,5 50,12-0,5	2 4 *q.i-8	0.5 1 *0,1-2
l»oB + 20M серум	MICso Диапазон	0.5 *0,12-0,5	0.5 0,25-0,5	0.5 *0.,12-0,5	0,5 *0,12-0,5		0,25 50,12-0,5	0.5 *q.i-i	4 *0,1-8	4 1-8
S.viridam group	IsoB	MICso MIC*, Диапа· : зор	2 2 *0,12-8	2 2 *0,12-4		2 2 50,12-8		0.5 2 *0,12-4	2 4 50,12-8	8 16 <0,12-128
E.faccafa	hoB	МС» МС* Диапа 3°tJ	1 2 0,25-2	0.5 2 0,25-2		0.5 2 0,25-2		0.5 1 0(25-1	2 2 0,5-4	8 32 1-64
MHA	MICjo М1СЙ Диапа-	1 2 1-2	1 2 1-2	1 2 0.5-2	50.5 2 50.5-2	1 1 50.5-16	5O.S 1 5O.5-I	2 4 1-8	8 16 4-32	>32 >32 32->32
E.faadum		MICjo Циапа. зон	4 1 ’*32	4 1-16	2 1-16	4 1-8		2 *0,1-16	4 2-32	16 8->32	>32 >32
M.catarrtialb	doe	MCso МСм Диапазон	4 16 1-32	4 16 1-16		4 16 1-32		8 16 1-64	8 16 2-32	0,25 0(5 0,25-0,5

*МН8; Mudter Hinton Broth *MHA: MuaHer Hinton Agar ⁷tooB: laoaendtMt Broth

Активност in vivo

Индуцирана е септицемия при порода 40 Швейцарски албиносови мишки (Jbm MoRo, несъдържащи специфични патогени); с тегло от 16 до 20 g /Biomedical Research Laboratories, Fullinsdorf Швейцария/. Мишките са инфектирани чрез интраперитонеално инжектиране 45 на разредени еднонощни култури на тесторганизмите. Дозите за бактериално заразяване са 4-10-кратни на броя на организмите, необходими за унищожаване на 50% от нетретираните животни за 48 часа. 50

Изпитваните съединения се прилагат пе рорално и подкожно 1 и 3 часа след бактериалното заразяване. За третирането на заразяване с Pseudomonas aeruginosa ВА се дава една допълнителна доза 5 часа след заразяването. Контролните и третираните групи при всяка доза се състоят от по 5 мишки всяка. Петдесет процентната ефективна доза /ED_J0 в mg/kg/ се изчислява чрез сравнителен анализ, описан от Finney (Finney DJ. 1978, Statistical method in bioligical assay, 3rd ed, Charles Griffin & Co., Ltd., London), според степента на преживяемост на четвъртия ден след заразяването.

Ефективност срещу системни инфекции при мишки

Организъм	A	B	C	Цефик- ciiw
Streptococcus pyogenes 15	0,8 po2	0,5 po	0,78 po	2,0 po
Escherichia coli 25922	po	PO	PO	po
Pseudomonas aeruginosa BA	sc3	sc	sc

ЧДефиксим: [6R-[6α, 7β(Z)] ]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси)имино]ацетил]амино] -3-етенил] -3-етенил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]-окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ²перорално ’подкожно

ЕФИКАСНОСТ СРЕЩУ СИСТЕМНИ ИНФЕКЦИИ ПРИ МИШКИ , (_ED mg/kg)

	D	E	F	G
S. aureus Smith	<1 sc	<1 sc	<1 sc	<1 sc
E.coli 25922	3 po £0,1 SC	3 po 0,07 sc	<0,1 sc	£3. 3 po <0,1 sc

H	1	J	Цефди нир	Цефтри ансон
<0.5 sc	<1 sc		<1 sc	<2 sc
	4,5 po	>2 po	1,8 po	0,9 po
	<0.3 sc		<1 sc	£0,01 SC

Съединенията с формула I съгласно изобретението, както и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати или лесно хидролизируеми естери, могат да бъдат получени съгласно изобретението чрез

а) взаимодействие на съединения с фор- 35 мула

в която R^h е водород или карбоксизащитна група, R^f е като R¹ и R’e като R², при

в която R² и η имат значенията определени по-горе, или техен естер или сол с ацилиращи средства, или

Ь) за получаването на съединение с формула I, R¹ и/или R² съдържа свободни амино-, хидрокси- или карбоксилни групи, се отцепват защитените групи от амино-, хидрокси- и/или карбоксилните групи или се редуцира нитрогрупата до аминогрупа в съединение със следната формула положение, че поне едно от следните условия е изпълнено:

i) R^h е защитна карбоксилна група ii) R^f е остатък, дефиниран в R’ и е нитро-, защитена амино-, защитена хидрокси- и/ или защитени карбоксилни група/и iii) R* е остатък, дефиниран в R² с нитро, защитена амино-, хидрокси- и/или карбоксилна група/и или техни соли, или

c) за получаването на лесно хидролизируеми естери на съединение с формула I карбоксилна киселина с формула I се подлага на естерификация, или

d) за получаването на соли или хидрати на съединение с формула I или хидрати на тези соли съединение с формула 1 се превръ ща в сол или хидрат или в хидрат на тези соли.

Взаимодействието на съединенията с формула IID с ацилиращи средства съгласно точка а) може да се осъществи по известен начин. Карбоксилната група в съединения с формула IID може да бъде защитена, например чрез естерификация до образуването на лесно отцепваща се естерна група като силилова естерна група /напр. триметилсилилова естерна група или бензхидрилова естерна група. Карбоксилната група също може да бъде защитена под формата на един от посочените лесно хидролиЬируеми естери. Също така карбоксилната група може да бъде защитена чрез образуване на сол с неорганична или третична органична основа, като триетиламин. Наличните аминогрупи в ацилокси агента могат да бъдат защитени. Възможни защитни групи са например защитни групи, които се отцепват чрез кисела хидролиза /напр.трет.-бутоксикарбонилни или тритилни групи/ или чрез алкална хидролиза /напр. трифлуороацетилната група/. Предпочитани защитни групи са хлороацетилна, бромоацетилна и йодоацетилната групи, особено хлороацетилна група. Последните посочени защитни групи могат да бъдат отцепени чрез третиране с тиокарбамид. 7-аминогрупата в съединения с формула IID може да бъде защитена например чрез силилна защитна група като триметилсилилна група.

Прмери за ацилиращи средства, използвани в точка а), са халиди /напр. хлориди, бромиди и флуориди/, азиди, анхидриди, особено смесени анхидриди със силни киселини, реактивоспособни естери /напр. N-хидроксисукцинимидни естери/ и амиди /напр.имидазолиди/.

При реакцията на 7-аминосъединение с формула IID с карбоксилна група или нейно реакционоспособно функционално производно, напр. свободна карбоксилна киселина, може да реагира с посочен по-горе естер на съединение с формула IID в присъствието на карбодиимид, като дициклохексилкарбодиимид в инертен разтворител като етилацетат, ацетонитрил, диоксан, хлороформ, метиленхлорид, бензен или диметилформамид, и след това естерната група може да бъде отцепена. В горната реакция могат да бъдат използвани оксазолиеви соли /напр. 1Ч-етил-5-фенил-изокса золиум-3-су.тфонат/ вместо карбодиимиди.

Съгласно друг вариант сол на киселина с формула HD /напр.триалкиламониева сол като триетиламониева сол/ взаимодейства с функционално производно на карбоксилна киселина, както е посочено по-горе, в инертен разтворител /един от посочените/.

Съгласно друг следващ вариант киселинен халид, за предпочитане хлорид на карбоксилна киселина взаимодейства с амин с формула IID. За предпочитане реакцията се провежда в присъствие на свързващо киселината средство, например в присъствие на водни алкали, за предпочитане натриев хидроксид или в присъствие на алкалнометален карбонат като калиев карбонат или в присъствието на нисш алкиламин като триетиламин. Като разтворител за предпочитане се използва вода, обикновено в смес с инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран или диоксан. Реакцията може също да се проведе в апротен органичен разтворител като диметилформамид, диметилацетамид, диметилсулфоксид или хексаметилфосфорна киселинатриамид. Когато се използва силилирано съединение с формула II D, реакцията се провежда в безводна среда.

Когато една аминогрупа, присъстваща в ацилиращия агент, няма нужда да бъде защитена, благоприятни алтернативи за ацилиране включват използването на 2-бензотиазолилов тиоестер или 1 -хидроксибензотриазолов естер на карбоксилната киселина. Напр. 2-бензтиазолиловият тиоестер може да реагира със съединение в инертен органичен разтворител като хлориран въглеводород, като метилен хлорид, в ацетон, етилацетат или в смес от тези разтворители с вода. Може да се използва 1 -хидроксибензотриазоловият естер за реакция на карбоксилната киселина с 1-хидроксибензотриазол и карбодиимид, особено Ν,Ν-дициклохексил карбодиимид или Ν,Ν-диизопропилкарбодиимид в инертен органичен разтворител, за предпочитане метиленхлорид, диметилформамид тетрахидрофуран, ацетонитрил или етилацетат.

Взаимодействието на 7-амино съединението с формула IID с карбоксилна киселина или нейно реактивоспособно производно е удобно да се провежда при температура от 40°С до +60°С, например при стайна температура.

Вариант Ь/ на метода за получаване съгласно изобретение включва дезащита на защитните амино-, хидрокси- или карбоксилни групи, присъстващи в съединение с формула ПЕ, което може да се осъществи по следния 5 начин.

Отделяне на аминозащитните групи

Възможни аминозащитни групи са тези, 10 използвани в пептидната химия, такива като алкоксикарбонилна група, напр. трет.-бутоксикарбонил, заместена алкоксикарбонилна група, например трихлороетоксикарбонил и др., в даден случай заместена аралкилоксикарбонилна 15 група, напр. р-нитробензилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, аралкилна група като тритил или бензхидрил, или халогеналканоилна група като хлороацетил, бромоацетил, йодоацетил или трифлуороацетил. 20

Предпочитани защитни групи са трет.бутоксикарбонил (t-BOC) и тритил.

Аминозащитните групи могат да бъдат отцепени чрез кисела хидролиза /трет.-бутоксикарбонилната или тритилната група/, нап- 25 ример водна мравчена киселина или чрез алкална хидролиза /трифлуороацетилната група/. Хлороацетилната, бромоацетилната и йодоацетилната групи се отделят чрез обработване с тиокарбамид. 30

Аминозащитни групи, които са способни да се отцепват чрез кисела хидролиза, за предпочитане се отделят с помощта на нисша алкан карбоксил на киселина, която може да бъде халогенирана. Използват се най-често мрав- 35 чена и трифлуорооцетна киселина. Реакцията се провежда в присъствие на съразтворител, като халогениран нисш алкан, напр. метиленхлорид. Киселата хидролиза обикновено се провежда при стайна температура, макар че би 40 могла да се осъществи и при малко по-ниска или по-висока температура /напр. температура около -30°С до +40°С/. Защитни групи, които могат да се отцепват при алкални условия, обикновено се хидролизират с разреден воден 45 калиев хидроксид при 0°С до 30°С. Хлороацетилната, бромоацетилната и йодоацетилната защитна група могат да бъдат отцепени с тиокарбамид в кисела, неутрална или алкална среда при около 0°С до 30°С. 50

Отделяне на хидроксизащитните групи

Възможни хидроксизащитни групи са тези, които обикновено са известни от нивото на техниката, например

- за защита на хидроксииминогрупи (R³ = водород в съединения с формула III), обикновено тритил, нисш алканоил, но за предпочитане се използват ацетилна, тетрахидропиранилна групи

- за защита на хидроксигрупите R² обикновено се използват бензилни или р-нитробензилни защитни групи.

Тези защитни групи се отделят по след ния начин:

- тритил в кисели разтвори като 90% мравчена киселина при 0°С до 50°С или триетилсилан в трифлуорооцетна киселина при около -20 до 25°С;

- ацетил

- тетрахидропиранил в органични разтвори на солна киселина при -50 до +25°С. със слаби неорганични ос нови като натриев хидроген карбонат в етанол/вода при около 0 до 50°С;

със слаби органични кисе лини като р-толуенсулфоно ва киселина в алкохол, нап ример етанол, при около 0°С до кипене на сместа;

- бензил, р-нитробензил с водород или водороден донор, като циклохексен или циклохексади ен и катализатор като Pd/C в разтворители, като алко холи, дихлорометан, етил ацетат, оцетна киселина, диметилфуран и други или смеси от тях при около 0 до 50°С.

Отделяне на защитни групи при карбоксифункцията

Като естерни защитни групи може да се използва естерна форма, която лесно може да бъде превърната в свободна карбоксилна група при меки условия, като естерната защитна група може да бъде избрана от трет.-бутил, рнитробензил, р-метоксибензил, бензхидрил, алил и други.

Тези защитни групи могат да бъдат отделени по следния начин.

Бензхидрил Трифлуорооцетна киселина с анизол, фенол, крезол или триетилсилан при около -40°С до стайна температура; водород с Pd/C в алкохол, като етанол или тетра хидрофуран; BF₃ - етерат в оцетна киселина при 0 до 50°С; 5

Бутил Мравчена киселина или трифлу орооцетна киселина с или без ани зол, фенол, крезол или триетилсилан и разтворител като дихлорометан при около -10°С до стайна тем пература;

Р-нитробензил Натриев сулфид в ацетон/вода при около 0 до стайна температура; или водород с Pd/C в ал кохол като етанол или в тетрахидрофуран;

Р-метоксибензил Мравчена киселина при около 0 до 50°С; или трифлуоро оцетна киселина и анизол, фенол, или триетилсилан при около -40°С до стайна температура;

Алил Паладий /0/ катализирана реакция на трансалкилиране в присъствие на натриева или калиева сол на 2етилхексанова киселина (виж J.Org. Chem., 1982, 47, 587).

Вариант с/ на метода за получаване съгласно изобретението също включва редуциране на нитрогрупата, присъстваща в R_f или R₍ до аминогрупа. Тази редукция може да се проведе по известен метод, например чрез прибавянето на натриев дитионат в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран или вода при температура между 0°С до 100°С. Други методи включват третиране с натриев хидрогенсулфид в смес от алкохоли с ацетон или толуен при температура от стайна до температура на кипене на сместа: обработване с железни пълнители в ледена оцетна киселина при 0°С до точката на кипене на сместа, третиране с натриев борохидрид в алкохоли при около -40°С до стайна температура, третиране с катализатори като Pd/C и/или циклохексан, или циклохексадиен или водород във вода, алкохоли, дихлорометан, ТХФ, диоксан, оцетна киселина, ДМФ при около 0 до 50°С.

За да се получат лесно хидролизируеми естери на карбоксилните киселини с формула I в съответствие с вариант с/ на метода, представен съгласно изобретението, карбоксилна киселина с формула I за предпочитане взаимодейства със съответния халид, за предпочитане йодид, съдържащ желаната естерна група. Реакцията може да бъде ускорена с помощта на основа, като алкалнометален хидроксид, алкалнометален карбонат или органичен амин, като триетиламин. Естерифицирането се провежда за предпочитане в триамид на инертен органичен разтворител като диметилацетамид, триамид на хексаметилфосфорна киселина, диметил сулфоксид или най-вече диметилформамид. Взаимодействието се провежда при температура около 0-40°С.

Получаването на соли и хидрати на съединенията с формула I или хидратите на тези соли, в съответствие с вариант /d/ на метода, представен съгласно изобретението, може да се осъществи по известен сам по себе си начин, например чрез взаимодействие на карбоксилна киселина с формула I или нейна сол с еквивалентно количество от желаната основа, най-добре в разтворител, като вода или органичен разтворител /етанол, метанол, ацетон и други/. Съответно, образуването на сол се извършва чрез прибавянето на органична или неорганична сол. Температурата, при която се осъществява образуването на сол, не е критична. То се провежда обикновено при стайна температура, но може да бъде и при температура, малко по-висока от стайната, например при 0°С до +50°С.

Получаването на хидрати обикновено става автоматично по време на производствения процес или като резултат от хигроскопичните свойства на първоначално безводния продукт. За контролираното производство на хидрати, напълно или частично безводна карбоксилна киселина с формула 1 или нейна сол се оставя във влажна атмосфера /например при около +10°С до +40°С/.

Следващите реакционни схеми 1 и 2 поясняват метода за получаване на продуктите съгласно изобретението.

Схема 1

Схема 2

Схема 1.

или 2 + 3->4

Взаимодействието на известен 2-цефемалдехид 1) или 3-цефемалдехид 2), като R^r е карбоксизащитна група, както е дефинирана в R^h по-горе, и R¹⁰ е аминозащитна група с реагент на Wittig, илюстриран чрез структура 3, води до получаването на свързания продукт 4. Реакцията се провежда в присъствие на основа, която е или неорганична основа /натриев или калиев хидроксид, натриев или калиев карбонат и др./, органична основа /третични амини/, органолитий като бутиллитий или фениллитий, или епоксид като 1,2-бутиленоксид. В случай, когато се използва неорганична основа, предпочитани разтворители са вода и водносмесим разтворител /ацетон, тетрахидрофуран или алкохоли и др./, когато се използва органична основа-инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензен, тетрахидрофуран, когато се използва органолитий-бензен или тетрахидрофуран, и когато се използва епоксид-той е самият епоксид (1,2-бутиленоксид/. Температурата на реакцията е около -20°С до 80°С.

Предпочитаните условия са посочени в примерите.

В една обикновена реакция на Wittig съгласно схема 1, Е изомерът е преобладаващият продукт. Неизменно се образува по-малко от 10% z-изомер, като количеството му зависи от реагентите и условията.

—> 5

Съединение 4 се превръща в сулфоксид 5 с окисляващо средство, което може да бъде водороден пероксид или перкиселина, за предпочитане m-хлоропербензоена киселина. Температурата е от около -20°С до стайна температура и може да се използва всеки подходящ разтворител, за предпочитане хлориран въглеводород или бензен.

—> 6

Деоксигенирането на сулфоксид 5 се провежда в присъствие фосфорен трибромид в диметилформамид или в смесен разтворител от диметилформамид и N-метилацетамид. Реакционната температура е около от -40°С до около 0°С.

—> 7

Защитните групи R^r u R¹⁰ се отделят, а условията на реакцията са в зависимост от природата на защитните групи. Когато R¹⁰ е трет.-бутоксикарбонил и R'e бензхидрил, използва се трифлуороцетна киселина при температура около -20°С до около стайна температура /около 22°С/.

—> 8

Ацилирането на съединение 7 може да се проведе с органична киселина, която се активира с известни реагенти, за предпочитане тионилхлорид, оксалилхлорид, дициклохексилкарбодиимид, бис- бентиазолил-(2)-дисулфид, N-хидроксибензотриазол или 2-хало-М-метилпиридиниева сол. Реакцията се провежда с или без основа /органични или неорганични основи/, в зависимост от метода на активиране и от голям брой разтворители, като вода и водносмесим разтворител, до инертни разтворители, като хлороформ, диметилформамид /ДФМ/ или диметилсулфоксид /ДМСО/. Ако е необходимо, R³ групата може по-нататък да бъде дезащитена за отстраняване на защитна група при подходящи за това реакционни условия.

—> 9

2-карбоксилната функция на съединението 8 се превръща в метаболитни естери, които са лесно хидролизируеми in vivo. R^p може да бъде всеки такъв естер, известен от нивото на техниката чрез естерифициране със съответния алкохол на R^p или чрез обработване със съответния халид на R^p и основа, предпочитаните естери са илюстрирани в примерите. Ако е необходимо R³ групата може да бъде дезащитена при подходящи реакционни условия за отделяне на защитни групи.

Схема 2.

10+11 -> 4

Съединение 4 може също да бъде получено от сол на Wittig 10 и кетолактамът 11 при подобни условия на тези от реакция 1 или 2 + 3 -> 4.

Следващите реакции от 4 до 9 са същите, като тези, описани в схема 1.

В обратната реакция на Wittig съгласно схема 2 /която за предпочитане се прилага при 4-членни пръстени /съотношението Z/E изомери обикновено варира между 4:1 и 1:1.

Обикновено разделянето на Z и Е изомери един от друг се осъществява по известни методи като хроматография върху силикагел в подходящ разтворител или смес от разтворители като етилацетат норм.-хексан, метиленхлорид или техни смеси.

Карбоксилната защитна група R^r в схе ми 1 и 2 може по желание да бъде запазена до получаването на продукт 8) и после да бъде отцепена. Деокисляването на сулфоксида /стадий 5->6/ може да бъде забавено до получаване на продукти 8 или 9 в схемите 1 и 2, например да се проведе като последен стадий. Реакцията на Wittig според схемите 1 и 2 може също да бъде забавена, а именно 3формилцефалоспорин 1) или 2) се ацилира по аналогия на 6->7->8 и после се подлага на реакция на Wittig аналогично на схемите 1 и 2. В тези реакции карбоксилната защитна гру па R' трябва да е на лице и после след реакцията на Wittig да бъде отцепена.

Хетероциклените реагенти 3) и 11) в схемите 1 и 2 за предпочитане се получават 5 съгласно реакционни схеми 3, 4 и 5. Трябва да се отбележи, че 5- и 6-членните хетероциклени пръстени (η ⁼ 1 или 2) са получени за предпочитане съгласно схема 3 или 4 и понататък се работи съгласно схема 1. От друга 10 страна, 4-членните хетероциклени пръстени (п = 0) за предпочитане се получават съгласно схема 5 и по-нататък се работи по схема 2.

^хемак.з

Вт Вт ц соа -

(4) (3) или η има стойност 1 или 2, R² е дефиниран по-горе и Ph е фенил.

Процесите по схема 3 се провеждат, както следва.

до 2

Известните дибромокиселинни хлориди (1, п=1, 2) могат да бъдат превърнати в амиди 2 с подходящи амини или аминохидрохалиди и неорганични основи, като натриев или калиев хидроксид, натриев или калиев карбонат и други, органични основи, като натриев метоксид или третични амини, като триетил амин, диизопропилетиламин и други. Реакцията се провежда в среда от двуфазен разтворител като вода /дихлорметан или вода/ хлороформ и други, когато се използват неорганични основи. Когато се използват органични основи или третични амини, предпочита се инертен разтворител, като метиленхлорид, хлороформ, бензен, тетрахидрофуран и други. Реакционната температура е около -10°С до 100°С.

до 3

Циклизиране на N-заместени дибромоамиди 2 може да се осъществи при обичайни условия на фазов каталитичсн трансфер, като се използва катализатор Dowex 2x10, тетраалкиламониеви соли, краунови естери и други, с основи, като воден натриев или калиев хидроксид, натриев или калиев карбонат и други.

Съответно, силни основи, като натриев хидрид, литиев диизопропиламид, калиев трет.-бутоксид могат да бъдат използвани в разтворители, като тетрахидрофуран, диметоксиетан или диетилетер при реакционна температура между -78°С и +80°С.

ДО 3

Директно превръщане на киселинните хлориди в бромолактами е възможно, когато първата фаза (1 до 2) се провежда в смес от двуфазен разтворител като вода/дихлорометан или вода/хлороформ и други заедно с натриев или калиев хидроксид като основа. Катализатор като Dowex 2x10 тетраалкила5 мониеви соли, тетраалкилариламониеви соли, краунови етери и други се прибавя, когато амидът 2 вече е образуван съгласно ТСХ или HPLC анализ. Температурата е около 0 и 50°С.

до 4

Трифенилфосфониевите соли 4 могат да се получат чрез обработване на бромолактамите с трифенилфосфин в разтворители, като тетрахидрофуран, толуен, бензен, етилацетат, дихлорометан, дихлороетан, хлороформ и други, при температура между 0 и 150°С.

Схема.-4

TBDMSO

(1)

(6) (5) като η има стойност 1 или 2, R²⁰ е нисш алкил-Q^ аралкил-Q, арил-Q; Q е -CO- или SO₂-; m има стойност 0 или 1, TBDMS е трет,бутилдиметилсилил, Ms е мезил.

Методът по схема 4 се провежда, както следва.

до 2

Известният 3-трет.бутилдиметилсилилокси-пиролидин-2-он (J. Org. Chem. 55, 3684, 1990) 1 се ацилира, сулфонира или алкилира със съответните киселинни халиди, сулфонил45 халиди или алкилхалиди, като се използват неорганични основи, като натриев или калиев хидроксид, натриев или калиев карбонат, или основи, като натриев или калиев хидрид, органолитий като бутиллитий, диизопропиламид или третични амини, като триетиламин, диизопропилетиламин. Реакцията се провежда в разтворител вода или водносмесим разтвор: ацетон, тетрахидрофуран, или алкохол, като метанол или етанол, когато се използват неорганични основи. В случай на използване на хидриди, органолитиеви основи или третични амини, предпочитани са инертни разтворители като метиленхлорид, хлороформ, бензен, тетрахидрофуран и други. Температурата на реакционната среда е от -78°С до 150°С. 5 до 3

Защитната група на 2 може да бъде отделена чрез стандартни методи, известни от литературата, като третиране с борен трифлуоридетерат в разтворител от халогениран 10 въглеводород, като хлороформ или метиленхлорид, с тетрабутил амониев флуорид в органичен разтворител, като тетрахидрофуран, с калиев флуорид в 18-краун-етер в органичен разтворител, като метиленхлорид или 15 тетрахидрофуран, или с Dowex W-X8 в метанол, и всичките обработки се провеждат при стайна температура.

до 4

Хидроксигрупата на 3 може да бъде пре- 20 върната в мезилат с мезилхлорид в разтворител, като хлороформ, дихлорометан, дихлороетан, тетрахидрофуран, диоксан и основа, като натриев хидрид, триетиламин, диизопропил амин. Температурата на реакционната среда може да бъде от -80°С до 150°С.

до 5

Мезилатът 4 може да бъде превърнат в бромид чрез тетрабутиламониев бромид или тетраалкил- или тетраалкил-ариламониев бромид в разтворител като ДМФ, DMSO, тетрахидрофуран, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, бензен и други. Температурата на реакционната среда е около -10°С до 150°С.

до 5

Алтернативно алкохолът 3 може директно да се превърне в бромид с дибромотрифенилфосфоран в разтворител като ДМФ, DMSO, тетрахидрофуран, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, бензен и други. Температурата на реакцията е около -10°С до 150°С.

до 6 Трифенилфосфониевата сол 6 може да се получи чрез обработване на бромолактама 5 в разтворител като тетрахидрофуран, толуен, бензен, етилацетат, дихлорометан, дихлороетан, хлороформ и други, с трифенилфосфин при температура около 0° до 120°С.

Схема 5

CONHR² (2)

(3)

R² има значение, дефинирано по-горе.

Процесите в схема 5 се провеждат, както следва.

до 2

Амидите 2 могат да бъдат получени по известни от литературата методи от известен дибромокиселинен хлорид 1 (J. Org. Chem. 20, 780, 1955).

до 3

Метиленазетидиноните 3 се получават аналогично на известни методи (J. Chem. Soc.Chem.Commun., 903 (1978)) чрез обработването на 2 с основа като натриев или калиев хидроксид, натриев или калиев карбонат и др., при обичайни условия на фазов трансфер, като се използва тетраалкил- или тетраалкиларила мониеви соли или Dowex 2x10 като фазотрансферен катализатор. Могат да се използват разтворители като тетрахлорометан, дихлорометан, дихлороетан и др. при реакционна температура около -10°С до 50°С.

до 4

Кетонът 4 може да бъде регенериран чрез озонолиза в разтворители като дихлорметан, етилацетат, метанол или техни смеси със или без прибавяне на пиридин, калциев карбонат. Реакцията се провежда при температура между -78°С до 0°С.

Алтернативно 4 може да се получи чрез окислителни агенти като перйодна киселина, калиев или натриев /мета/перйодат, натриев или калиев перманганат и др. с осмиев тетраоксид или рутениев тетраоксид в разтворители като тетрахидрофуран, диоксан, алкохоли, ацетон с прибавянето на вода. Реакционната температура може да варира от +15°С до 50°С.

Получаването на изходните продукти и реактивите за тях за получаването на крайните продукти съгласно изобретението се поясняват в следващото описание, означено като “Получаваният от 1 до 18”. Следват “Примери от 1 до 29”, които поясняват получаването на крайните продукти съгласно изобретението.

В примерите, които следват, за крайните продукти са използвани две различни номенклатури, двете от които са официални, както следва.

-Chemical Abstracts Service, P.O.Box 3012, Columbus, Ohio 43210

-Beilstein-Institut fur Literatur der organischen Chemie, Varrentrappstrasse 40-42, Carl-Bosch-Haus D-6000 Frankfurt (Main) 90

За удобство крайният продукт от пример 21 е дефиниран по-долу съгласно двете номенклатури:

С.А.: [6R-[(E),6a, 7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗно-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- [(1-циклопропил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Balstein: (6R,7R)-7- [ (Ζ) -2- (амино-тиазол-4-ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3[ (Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Получаване 1.

Рац-2,4-дибромо-М-(2,2,2-трифлуороетил) -бутанамид

Разтваря се 181 g (1,3 mol) 2,2,2-трифлуороетиламин хидрохлорид в 165 ml вода и се прибавя 840 ml дихлирометан. Сместа се охлажда до 0°С и енергично се разбърква. За 14 min се прибавя разтвор на 312 g (1,18 mol) 2,4-дибромобутанов киселинен хлорид (J. Med. Chem., 1987, 30, 1995) в 165 ml дихлорометан. След това се прибавя разтвор на 109 g (2,71 mol) NaOH в 165 ml вода, така че температурата да стигне между 7 и 10°С и при тази температура разбъркването продължава още 4 h. Накрая фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира двукратно с 200 ml дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват веднъж с 300 ml 0,5 М НС1, веднъж с 300 ml 5% разтвор на натриев хидроген карбонат и веднъж с 300 ml воден разтвор на NaCl и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя се получава твърдо безцветно вещество. Добив 268 g (69,5%)

IR (KBr): 1670, 1556 cm ¹

MS (El): 328 (М+)

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

1Ч-алил-2,4-дибромо-бутирамид

IR (Film) :1660

MS (El): 204 (M-Br) (R,S)-2,4-fln6poMO-N-npon-2-HHiui-6yTHрамид

NMR (DMSO-d₆): =2,39 (2H,q), 3,18 (lH,t), 3,57 (2H,m), 3,91 (2H,m), 4,52 (1H, t), 8,91 (lH,br.t).

^,8)-2,4-дибромо^-цианометил-бутирамид

IR (KBr) :2245, 1665, 1537

MS (El) :285 (M⁺H)® (И,5)-2,4-дибромо-\-пиридин-4-илбутирамид (R,S) -2,5-дибромо-пентаноил хлорид [Chem. Pharm. Bull. 30, 1225, (1982)] (Е,8)=2,5-дибромо-пентанова киселина 2,2,2-трифлуороетил-амид, IR (KBr) :1663

MS (El) :341 (M⁺) (К,8)-2,5-дибромо-пентанова киселина циклопропиламид

IR (KBr) :1652

MS (EI):218 (M-Br) ⁺ (R,S)-2,4-flH6poMO-N-nHpa3HH-2-mi-6yтирамид

IR (KBr): 1698 cm ¹

MS (EI):321 (M) (К,5)-2,4-дибромо-М-циклопропилметил-бутирамид

IR (КВг):1651

MS (EI): 298 (М+Н)® (И,8)-2,4-дибромо-Н-(2-циано-етил)-бутирамид

IR (КВг): 2240, 1661, 1546

MS (EI): 299 (М+Н)®

Получаване 2.

а/ Рац-З-бромо-1-(2,2,2-трифлуороетил) -2-пиролидон

Разтваря се 268 g(0,82 mol) рац-2,4-дибромо-N-(2,2,2-трифлуороетил) бутанамид в 2 дихлорометан и 950 ml 50% разтвор натриев хидроксид и се прибавя 26,8 g Dowex 2x10. 15 Сместа се разбърква силно за 1,5 h при стайна температура. След това сместа се излива в

I ледена вода и фазите се разделят. Водният слой се екстрахира двукратно с 1 1 дихлорметан, а обединените органични слоеве се про- 20 миват веднъж с 1 1 вода, веднъж с 1 1 10%-ен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя при 50°С се получава безцветно масло, което се използва в следващия стадий без 25 пречистване. Добив 190,7 g /95%/.

1И(филм):1717, 1267 сит¹

MS (Е1):245 (М⁺)

Съгласно описаната в предишния пример процедура са получени допълнително след- 30 ните съединения:

рац-3-бромо-1-циклопропил-2-пиролидинон

Микроанализ: изчислено С 41,20 Н 4,94

N 9,86 Вг 39,19 35 намерено С 40,85 Н 5,05

N 7,01 Вг 39,77 (R,S) -1 -алил-З-бромо-пиролидин-2-он

IR (филм): 1649

MS (EI): 203 (Μ⁴) 40 (R,S) -3-бромо-1 - (5-метилизоксазол-Зил) -пиролидин-2-он

IR (КВг): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm'¹

MS (EI): 244 (M-l), 165 (M-Br) 45 (R,S) -3-бромо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин-2-он

IR (КВг): 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 cm¹

MS (EI): 240 (M-l), 161 (M-Br) (R,S) -3-бромо-1 -пиридин-3-ил-пироли- 50 дин-2-он

IR (KBr): 1699, 1578, 1483, 1430, 1399,

1304 cm ¹

MS (EI): 240 (M-l) (И,5)-1-(3-бромо-2-оксо-пиролидин-1ил) -оксазолилин-2-он

IR (KBr): 1760, 1713, 1218 спг¹

MS (EI): 249 (M); 169 (M-Br) (R,S) -3-бромо-1 - (5-трифлуорометил) 1,3,4-тиадиазол-2-ил пиролидин-2-он

IR (KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155,

1038 cm ¹

MS (El): 315 (M-H); 236 (M-Br) (R,S) -З-бромо-1 -тиазол-2-ил-пиролидин-2-он

IR (KBr): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 cnr¹

MS (EI): 246 (M-H) (R,S)-3-бромо-1-проп-2-инил-пиролидин-2-он

NMR[DMSO-D₆]5 =2,20 (lH,m), 2,56 (lH,m), 3,32 (1 H,t), 3,46 (2H,m), 4,08 (2H,m), 4,70 (lH,m).

Смес от (R,S)- u (SR)-3-6poMO-l[ (R,S) -1,1 -диоксо-тетрахидро-тиофен-3-ил] пиролидин-2-он

IR (KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 cm¹

MS (EI):202 (M-Br) (R,S) -3-бромо-1 -6-метокси-пиридин-Зил-пиролидин-2-он

IR (KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm¹

MS (EI): 270 (M-H) (R,S)-3-бромо-1-пиридин-4-ил-пиролидин-2-он (R,S)-3-бромо-1- (2,2,2-трифлуороетил)-пиперидин-2-он

IR (филм): 1760 MS (EI): 259 (M⁴) (R,S) -3-бромо-1 -циклопропил-пиперидин-2-он

IR /филм/: 1658

MS (EI): 217(M⁴) (R,S) -3-бромо-1 -пиразин-2-ил-пиролидин-2-он

IR (KBr): 1707 cm¹

MS (EI): 241 (M) (R,S) -3-бромо-1 -циклопропилметил-пиролидин-2-он

IR /филм/: 1700

MS (EI):189 (M-C₂H₄) б/ (к,5)-3-бромо-2-оксо-пиролидин-1 илацетонитрил

11,26 g (39,7 mmol) (R,S)-2,4-an6poMON-цианометил-бутирамид се прибавят на малки порции към суспензия от 1,14 g (47,5 mmol) натриев хлорид в 50 ml ТХФ при 0°С под аргон. Реакционната смес се разбърква 2 h при 0°С и после 1 h при стайна температура и се излива в 250 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Получената смес се екстрахира с дихлорометан /2 х 150 ml/. Събраните органични слоеве се промиват със 150 ml воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на силикагел, като се използва етилацетат/норм.-хексан 2:1 като елуент. Добив 6,52 g /81 %/

IR (KBr): 2245, 1709 cm¹

MS (El): 202 (M⁺)

Съгласно описаната в предишния пример процедура, са получени допълнително следните съединения:

(R,S) -3- (З-бромо-2-оксо-пиролидин-1 ил) -пропионитрил

IR (филм): 2249, 170

MS (EI): 216 (М⁺)

Получаване 3.

рац-[2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил)пиролидин-3-ил] -трифенил-фосфониев бромид

Разтваря се 189 g (0,77 mol) рац-3-бромо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-2-пиролидон в 11 толуен и се прибавя 222 g (0,85 mol) трифенилфосфин. Сместа се кипи на обратен хладник цяла нощ в атмосфера от аргон, докато продуктът започне да се утаява. Тогава сместа се охлажда до 5°С и леко кафеникавите кристали се филтрират. Те се разбъркват двукратно в 1 1 ТХФ, филтрират се, сушат се под вакуум при 50°С. Добив 308 g, /79%/ безцветни кристали.

Ή NMR (CDCL₃): 6[ppm] 2,17 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 3H); 3,93 (dd, 1H); 4,24 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,60-8,03 (аром., m, 15H) lR(KBr): 1690 cm¹; MS (ISP): 428,3 (M⁺) Микроанализ: C₂₄H₂₂BrF₃NOP Изчислено: C 56,71 H 4,36 N 2,76 Намерено: C 56,64 H 4,37 N 2,60 Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

(R,S) - (1-циклопропил-2-оксо-пиролидин-3-ил)трифенил-фосфониев бромид

Микроанализ: Изчислено: С 64,39 Н 5,40 N 3,00 Р 6,64 Вг 17,13

Намерено: С 64,12 Н 5,48

N 2,69 Р 6,56 Вг 17,36 (R,S)-[1-(5-метил-изоксазол-3-ил)-2оксо-пиролидин-3-ил] -трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 427,5 (М⁺)

IR (KBr): 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm ¹ (Р,5)-(2-оксо-1-пиридин-2-ил-пиролидин-3-ил) -трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 423,4 (М⁺)

IR (KBr): 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm¹ (R,S)-(2-оксо-1-пиридин-З-ил-пиролидин-3-ил) -трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 423,4 (М⁺)

IR (KBr): 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm’¹ (R,S) -2-оксо-1 - (2-оксо-оксазолидин-Зил) -пиролидин-3-ил-трифенил фосфониев бромид

MS (ISP): 431,4 (M-Br)

IR (KBr): 1774, 1711, 1439, 1111 сит’ (R,S) - 2-оксо-1 - (5-трифлуорометил-1,3, 4-тиадиазол-2-ил)-пиролидин-3-ил-трифенилфосфониев бромид

MS (ISP): 498,4 (M-Br)

IR (KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cnr¹ (R,S) - (2-оксо-1 -тиазол-2-ил-пиролидин-3-ил) -трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 429,5 (M-Br)

IR (KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm-¹ (R,S) -1 - (алил-2-оксо-пиролидин-З-ил) трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 466,3 (M+H)® IR (KBr): 1685 cm ¹ (R,S) - (2-оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин-3-ил) -трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 384,3 (M®) IR (KBr): 1690 cm’¹ (R,S) - (1 -цианометил-2-оксо-пиролидин3-ил) -трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 385,4 (M®)

IR (KBr): 2240, 1695 cm ¹

Смес от (R,S)- и (R,S)-l-(R,S)-l,l-flHоксо-тетрахидротиофен-3-ил)-2-оксопиролидин-3-ил-трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 464,4 (M-Br)

IR (KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 cm¹ (R,S) - [ 1 - (б-метокси-пиридин-3-ил) -2оксо-пиролидин-3-ил] -трифенил фосфониев бромид

MS (ISP): 453,4 (M-Br)

IR (KBr): 1688, 1602, 1493, 1437 cm ¹ (R,S)-(2-okco-l -пиридин-4-ил-пиролидин-3-ил) -трифенил-фосфониев бромид (R,S) - (2-okco-1 - (2,2,2-трифлуороетил) пиперидин-3-ил-трифенил-фосфониев бромид MS (ISP): 442,4 (МД

IR (KBr): 1747 (К,8)-(1-циклопропил-2-оксо-пиперидин-3 -ил) -трифенил-фосфониев бромид

MS (El): 400,2 (M⁺)

IR (KBr): 1638 (R,S) -2-okco-1 -пиразин-2-ил-пиролидин3-ил) -трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 424,5 cnr’

IR (KBr): 1697 cm¹

Смес от (R)- и (8)-(1-циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-ил)-трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 400,4 (Μ®)

IR (KBr): 1679 (R,S) - [ 1 - (2-цианоетил) -2-okco-пиратидин3-ил] -трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 399,4 (М⁺)

IR (KBr): 2244, 1688, 1639 cm¹ (R,S) - (2-okco- l-фенил-пиперидин-З-ил) трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 436,4 (M⁺)

IR (KBr): 1645, 1437 cm ¹

Получаване 4.

(R,S) -3- (трет.-бутил-диметил-силанилокси) -1 - (4-метил-фенилсулфонил) -пиролидин-2-он

Разтварят се 16 g (0,070 mol) от (R,S)З-трет.-бутил-диметил-силил-окси-пиролидин2-он (J.Org.Chem.55, 3684 (1990) в 150 ml ТХФ и се охлаждат до -78°С. На части се прибавя 3 g /0,077 mol/ натриев хидрид и суспензията се разбърква 30 min. После се прикапва разтвор на 14,7 g /0,077 mol/ толуен-4-сулфохлорид в ТХФ /тетрахидрофуран/ за 30 min и сместа реагира 1 h при -78°С и цяла нощ при 0°С. След това се прибавят внимателно няколко ml вода и разтворът се изпарява. Остатъчното жълто масло се смесва с 300 ml етилацетат и се промива два пъти със 150 ml вода, веднъж с 150 ml воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След концентриране на органичната фаза, остатъкът се разбърква със смес 100 ml норм.хексан и 40 ml диетилов етер, охлажда се до 0°С и събраното твърдо вещество се филтрира и суши.

Добив 17,6 g /68%/ безцветни кристали.

MS (ISP): 354 (М-СН₃)

IR (KBr): 1742 cm *

Съгласно описаната по-горе процедура са получени допълнително следните съединения:

(R,S) - (З-трет.-бутил-диметил-силанилокси) -2-оксо-пиролидин-1 -ил-оцетна киселина трет.-бутилов естер

NMR (DMSO-d₆); 0-0 (6H,s); 0,78 (9H,s); 1,32 (9H,s); 1,67 (JH.m); 2,25 (lH,m); 3,20 (2H,m); 3,79 (2H,dd); 4,22 (lH,t)

Получаване 5.

(К,5)-3-хидрокси-1-(4-метил-фенилсулфонил) -пиролидин-2-он

Разтваря се 15,86 g (0,043 mol) (R,S)З-трет.-бутил-диметил-силанил-окси) -1 - (4метил-фенилсулфонил)-пиролидин-2-он в 250 ml хлороформ и се обработва една нощ с 16 ml борен трифлуорид етерат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се коригира на pH 7 с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се екстрахира два пъти с 300 ml дихлорметан. Обединените органични фази се промиват три пъти с 300 ml вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Полученият твърд продукт се разбъркват 2 h в диетилов етер, охлажда се и се събира след филтрира. Добив 7,27 g /66,4%/.

IR (KBr): 1731 cm ¹

MS (El): 256 (М+НГ

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително се получават следните съединения:

(R.S) - (З-хидрокси-2-оксо-пиролидин-1 ил)-оцетна киселина трет.бутилов естер

IR (КВг): 1740, 1688 спг¹

MS (EI): 142 (М-ОС₄Н,) 159 (М-С₄Н,) Получаване 6.

Метансулфонова киселина (R,S)-l-(4метил-фенилсулфонил)-2-оксо-пиролидин-3ил естер

Разтваря се 7,2 g /28,2 mol/ (R,S)-3хидрокси-1 - (4-метил-фенил-сулфонил) -пиролидин-2-он и 4,7 ml /33,8 mol/ триетиламин в 100 ml дихлорметан и се охлажда до 0°С. Прибавя се бавно 2,6 ml /33,8 mmol/ метан сулфохлорид и сместа се разбърква 30 min при 0-5°С и после за 1 h при стайна температура. После сместа се промива веднъж с по 100 ml вода, разредена солна киселина, 5% натриев хидроген карбонат и вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се разбърква с диетилов етер, твърдият продукт се събира чрез филтриране и суши. Добив 8,14 g / 87%/.

IR (KBr) :1751 cm '

MS (El) 269 (M-SO₂)

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително се получават следните съединения:

Щ,5)-(3-метилсулфонилокси-2-оксо-пиролидин-1-ил)-оцетна киселина трет-бутилов естер

IR (КВг): 1739, 1702 cm ¹

MS (El): 220 (M-t-BuO)

Метансулфонова киселина (R,S)-1-(4метоксибензоил) -2-оксо-пиролидин-З-ил естер Получаване 7.

(R, S) -3-бромо-1 - (4-метил-фенилсулфонил) -пиролидин-2-он

8,1 g /24,3 mmol/ метансулфонова киселина (R,S) -1 - (4-метил-фенилсулфоноил) -2оксо-пиролидин-3-илов естер и 8,4 g /29,2 mmol/ тетрабутиламониев бромид взаимодействат в 60 ml DMO при 80°С за 3 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 300 ml етилацетат. Остатъкът се промива три пъти с по 150 ml вода, веднъж със 150 ml наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и веднъж с воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел /елюент норм.-хексан етилацетат в съотношение 4:1/. Добив 5,57 g /72%/.

IR (КВг): 1738 спг'

MS (RI): 253 (M-SO₂)

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени следните съединения:

(R.S) -3-бромо-1 - (4-метокси-бензоил) пиролидин-2-он NMR DMSO-d₆) δ [ppm] 2,29 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 4,90 (dd, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,62 (d, 2H) (Д,5)-(3-бромо-2-оксо-пиролидин-1ил) -оцетна киселина-трет-бутилов естер

NMR (DMSO-D₆); δ 1,42 (9Η, s), 2,20 (1H, m), 2,61 (1H, m), 3,38 (2H, m); 3,95 (2H. dd); 4,69 (1H, m)

Получаване 8.

(R,S) -1 - (4-метил-фенилсулфонил) -2 оксо-пиролидин-3-ил трифенил-фосфонисв бромид

Разтваря се 5,5 g /17,28 mmol/ (R,S)-3бромо-1-(4-метил-фенилсулфонил)-пи ролидин-2-он в 80 ml ТХФ и се прибавя 5,4 g /20,74 mmol/ трифенилфосфин. Сместа се кипи на обратен хладник 72 h. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се суши. Добив 6,4 g /64%/.

IR (КВг): 1724 cm¹

MS (ISN): 500,3 (M+H)

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени следните съединения:

- (4-метокси-бензоил) -2-оксо-пиролидин-3-ил) -трифенил-фосфониев бромид

1R (КВг): 1725, 1684 спт¹

MS (ISP): 480 (Μ ) (R,S) - (1 -трет-бутоксикарбонилметил-2оксо-пиролидин-3-ил)-трифенил-фосфониев бромид

NMR (DMSO-d₆) 6{ppm] 1,39 (s, 9Н); 2,38 (m, 1Н); 2,62 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 5,72 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 15H)

Получаване 9.

3-бромо- 2-бромометил- N -фенил- пропионамид

Кипи се 2,.45 g /10 mmol/ З-бромо-2бромо-метилпропионова киселина (J. Org. Chem. 20, 780, 1955) под обратен хладник в среда от 2 ml тионилхлорид за 3,5 h. Излишъкът от тионилхлорид се отделя под вакуум и остатъкът двукратно се изпарява с 3 ml толуен. Остатъкът се разтваря в 5 ml бензен и се прибавя на капки към разтвор на 2 ml /22 mmol/ анилин в 25 ml бензен при 10-20°С. След 4 h към суспензията се прибавя 50 ml етилацетат и сместа се екстрахира с по 25 ml 0,2 N НС1, вода, 5 % разтвор на натриев хидроген карбонат и воден разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Твърдият остатък се прекристализира из хлороформ. Добив 1,93 g /60%/. Т.т. 143-144°С.

Микроанализ: C₁₀H_nBr₂NO Изчислено: С 37,42, Н 3,45 N 4,36 Вг 49,78

Намерено: С37,57 Н 3,56 N 4,19 Вг 49,96

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени следните съединения:

З-бромо-2-бромоетил-1 - (2,2,2-трифлу31

оро-етил) -пропионамид

Получаване 10.

Метилен-1-фенил-азетидин-2-он

Разтваря се 16,05 g /50 mmol/ 3-бромоЗ-бромометил-М-фенил-пропион-амид в 250 ml дихлорометан и се прибавят към разтвор от 30 g натриев хидроксид в 30 ml вода. Към сместа се прибавя 1,6 g бензилтриетиламониев хлорид и се разбърква енергично 7 h. После суспензията се излива в 200 ml етилацетат и органичната фаза се отделя, промива се двукратно със 150 ml вода и се суши над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя води до получаването на 8,3 g масло, което се пречиства чрез хроматография на силикагел /елуент:дихлорометан/. Добив 8,0 g /100%/. Т.т.57-58°С.

Микроанализ: C₁₍₎H₉NO Изчислено: С 75,45 Н 5,70 N 8,80

Намерено: С 75,06 Н5.76 N 8,71

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, получени са допълнително следните съединения:

3-метилен-1 - (2,2,2-трифлуоро-етил) азетидин-2-он

IR (КВг): 1740 спт¹

MS (EI): 165 (М)

-фенил-азетидин-2,3-дион

Разтваря се 800 mg /5 mmol/ метилен1-фенил-азетидин-2-он в 50 ml етилацетат и се охлажда до -70°С. За 15 min през разтвора се пропуска озон и после кислород за 1 h. Прибавя се 0,5 ml диметилсулфид и разтворът се разбърква 1,5 h при -70°С. Температурата се повишава до 0°С и се прибавя 25 ml вода. След 5 min органичната фаза се разделя и екстрахира с по 50 ml разтвор на натриев тиосулфат и 50 ml разтвор на железен сулфат и после се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография на силикагел /елуент бензен/. Добив 114 mg /14,5%/. Т.т. 115-117°С

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени допълнително следните съединения:

-(2,2,2-трифлуоро-етил) -азетидин-2,3дион

IR (КВг): 1838, 1774 cm¹

Микроанализ: C₅H₄F₃NO₂

Изчислено: С 35,94 Н 2,41 N 8,38 Намерено: С 36,18 Н 2,66 N 8,17

Получаване 12.

[6R- [3(Ε),6α,7β] ]-7- [ [1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ (1 -метокси-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа5 1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенил-метилов естер

Смесват се 1,0 g /2,0 тМ/ дифенилметилов [6R-(6<χ,7β)]-7-[[1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3-формил-8-оксо-5-тиа10 1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилат, рац- (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидин) -трифенилфосфониев бромид 1,08 g /2,43 тМ/ 80 ml 1,2-дихлороетан и 1,20 ml /8,67 тМ/ триетиламин и се поставят на предварително загря15 та до 60°С маслена баня и се загрява 1 h. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се разтваря в 50 ml дихлорметан и се промива с вода /2 х 10 ml/. Дихлорометановият разтвор се суши (Na₂SO₄) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел /7:3 етилацетат/ n-хексан /до получаване на 0,50 g /40% / от цитираното съединение.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,45 (s, 9H), 2,72 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,21 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,23-7,30 (m, 10H)

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени допълнително следните съединения:

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ 1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ (2-оксо-Зпиролидинилиден) метил] -5 -тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,45 (s, 9H), 2,82 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 5,20 (d, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 7,28 (m, 10H) [6R- [3 (E) ,6α,7β] ] -7- [ [1,1 -диметилокси) карбонил] амино] -3- [ (1 -метил-2-оксо-Зпиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,47 (s, 9H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (s, ЗН), 3,20 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,30-5,40 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 7,30 (m, 10) [6R- [3 (E) ,6α,7β] ] -7- [ [ 1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ (2-оксо-1 20 (фенилметокси)-3-пиролидинилиден метил] 5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,48 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,24 (d, 2H), 5,40 (m, 1 Η), 6,53 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,33 (m, 15H) [6R-[3(E), 6α,7β]]-7-[ [(1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ (2-оксо-1 фенил-3-пиролидинилиден метил] -5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,45 (s, 9H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,30-5,40 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,25 (m, 13H), 7,72 (d, 2H) [6R- [3 (Ε) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси)карбонил]амино] -3- [ [1-(4-] (1,1-диметилетокси) карбонил] фенил] -2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCip, δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (s, 9H), 2,82 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,41 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,26 (m, 10H), 7,78 (d, 2H), 8,02 (d, 2H) [6R- [3 (Ε), 6a,7β] ] -3- [ [1-(2,4-дифлуорофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбониламино ] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина дифенилметилов естер [6R- [3(Е), 6α,7β] ]-7- [[(1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - [ (4-нитрофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDClj) δ 1,46 (s, 9H), 2,89 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,35-5,42 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,23 (m, 10H), 7,92 (d, 2H), 8,28 (d, 2H) [6R- [3(E), 6a,7β] ] -7- [ [(1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [1 - (4-метоксифенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер [6R- [3(Е), 6α,7β] ] -7- [ [(1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [1- [(4-нитрофенил)метокси] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2 карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDClj) δ 1,47 (s, 9H), 2,70 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,30-5,42 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,30 (m, 10H), 7,63 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) [6R- [6a,7β] ] -7- [ [(1,1-диметилетокси) карбонил ] амино] -3- [ [ 1 -фенил-2-оксо-Зпиперидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDClj) δ 1,45 (s, 9H), 1,63, 1,82 (m, 2H), 2,38, 2,58 (m, 2H), 3,52, 3,68 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,32-

5.44 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,35 (m, 16H) [6R- [3 (Ε), 6a,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - [ 1 - [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] -1-метил-етил] -2-оксо-8пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDClj) δ 1,43 (s, 9H),

1.45 (s, 9H), 1,47 (s, ЗН), 1,57 (s, ЗН), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,29 (d, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).

(Е) (6Е,7Е)-2-бензилхидрилоксикарбонил-4- [3- (7-1еп-бутокси-карбониламино-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-З-илметилен) -2-оксо-пиролидин-1 -ил] -1 -метилпиридиниум йодид /от диметилното производно с метилйодид в ДМФ при стайна температура/.

IR(KBr): 1784, 1716, 1518 спг¹

MS(ISP): 653,5 (М®)

тил)-2-оксо-3-пиролидинилидсн] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

Смесват се 1,73 g рац(1-[1,1-диметилетил-2-оксо-3-пиролидинил)-трифенилфосфониев бромид (3,58 тМ) и 7 ml безводен тетрахидрофуран и охлаждат на ледена баня. На капки се прибавя 1,6 М норм.-бутиллитий в 2,09 ml (3,34 mM) норм.-хексан и се разбърква за 1 1/2 h при тази температура. Към тази смес се прибавя на капки 1,16 g (2,39 mM) дифенилметилов [6Κ-(6α,7β]-7-[[(1,1диметилетокси) карбонил] амино]-3-формил8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло 4.2.0 окт-З-ен-2карбоксилат в 5,5 ml тетрахидрофуран при температура на ледена баня, последвано от разбъркване 1 1/2 h на тази баня. Реакционната смес после се изсипва в 60 ml воден разтвор на NaCl и 200 ml етилацетат и се разделя. Органичният слой се промива с 60 ml пресен воден разтвор на NaCl и се суши /Na₂SO₄/. Остатъкът, получен след отделяне на сушителя и разтворителя, се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел, като се използва като елуиращ разтворител 2:1 норм.хексан/етилацетат. Фракциите с продукта се обединяват, разтворителят се отделя и остатъкът се обработва с 3:1 норм.-хексан/етилацетат до добив 0,99 g /70,8%/ от цитирания продукт.

NMR (200 MHz, CDCI₃) 5 1,42 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,35 (m, Ш), 6,50 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), and 7,20-7,40 (m, 11H).

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6R- [3 (Е), 6а,7β] ] -3- [ (1 -циклопропил2-оксо-З-пиролидинилиден) метил-7-[ [(1,1диметилетокси)карбонил] амино] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCIj) δ 0,78 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,70 (m, ЗН), 3,10 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), and 7,25-7,35 (m, 11H).

Посочените по-горе междинни съединения също могат да бъдат получени съгласно процедурата, описана в пример 2.

Получаване 13.

[6R-[3(Е), 6α,7β]]-7- [[(1,1-диметилетокси) карбонил]амино] -3-((1-(1,1 -диметиле-

[6R-[3(E), 6а,7р]]-7-[[(1,1-диметиле34 токси)карбонил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо-1(2,2,2-трифлуороетил)-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃)5 1,45 (s, 9Н),

2,80 (m, 2Н), 3,35 (m, 2Н), 3,95 (m, 2Н), 5,18 (d, 1Н), 5,29 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,50 (s,

1H), 6,85 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), and 7,30 (m,

[6R- [3 (E), 6a,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ I - (2-флуороетил) 2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4.2.0]-окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,45 (s, 9H), 2,75 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,61, 3,75 (m, 2H), 4,48, 4,70 (t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), and 7,21-7,33 (m, 11H).

[6R- [3 (E), 6α,7β] ] -7- [ [ (1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3-[[1-[1-[(1,1 -диметилетокси) карбонил] -1-метилетил] -2-оксо-Зпиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃), δ 1,43 (s, 9H),

1,45 (s, 9H), 1,47 (s, ЗН), 1,57 (s, ЗН), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,29 (c, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).

1:1 Смес от (E)-(2R,6R,7R) u -(2S, 6R, 7Е)-7-1е14.бутокси-карбонил-амино-3-[1-(4метокси-фенил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1780, 1741, 1685, 1521 спг¹

MS(ISP): 668,5 (М+Н)® (Е) - (2R,6R,7R) -7-1еП-бутоксикарбониламино-3-[1-(6-метокси-пиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил-8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm¹

MS (ISP): 669,4 (M+H®).

Посочените по-горе междинни съединения от пример 2 също могат да бъдат получени съгласно процедурата, описана в пример 1.

Получаване 14.

[6R- [3 (Е), 6а,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо-1 (2,2,2-трифлуороетил)-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина дифенилметилов естер

1,0 g (2 mmol) дифенилметил [6R-3(6a, 7β]]-7- [ [ (1,1-диметилетокси)карбонил]амино] -3-формил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилат се суспендира заедно с 1,23 g /2,4 mmol/ рац. [2-оксо-1-(2,2,2трифлуороетил) -3-пиролидинил] трифенил фосфониев бромид в 8 ml 1,2-епоксибутан /1,

2-бутиленоксид/ и се кипи под обратен хладник 4 h. Тъмнокафявият разтвор се изпарява и остатъкът се излива в 10 ml вода. Сместа се екстрахира с 15 ml етилацетат и органичната фаза се промива с 15 ml воден разтвор на NaCl и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и тъмнокафявият остатък се пречиства чрез хроматография върху силикагел / 25 g Merck, 40-63 mm, 230-400 меша, норм.хексан:етилацетат=95:5, 9:1, 2:1, 1:1/. Добив 1,2 g жълтеникав порест материал /93%/.

Съгласно HPLC^a продуктът е смес от Δ³ и Δ² изомери: 87% окт-3-ен и 9% окт-2-енови производни.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1,40 (s, 9H), 2,80 (br.m, 2H), 3,40 <t, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,29 (dd, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,33 (m, 11H), 8,07 (d, 1H).

a/ HPLC условия:

Ликросфера RP-18, 250 mm, 5 mm, 1240 ml ацетонитрил, 4 g тетрадецил амониев бромид, 570 ml вода, 190 ml буфер c pH 7, коригирано до pH 6,7 c H₃PO₄.

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

[6R- [3(E), 6α,7β] ] -3- [ (1-циклопропил2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -7- [ [ (1,1 диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

Микроанализ: Изчислено: С 65,08 Н 6,09 N 6,49 S 4,96

Намерено: С 65,03 Н 6,12 N 6,43 S 5,04

Смес от /E/-(2R,6R,7R)- u -(2S,6R,7R)-

7- 1еН-бутоксикарбониламино-3- [1 - (4-метоксибензоил)-2-оксо-пиролидин-3-илиден-метил] -

8- оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS(ISP): 676,4 (М+Н)®

IR(KBr): 1783, 1742, 1688 cm·'

Смес от /E/-(2R,6R,7R) u -(2S,6R, 7R)7-tert-бутоксикарбониламино-З- (1 -трет.-бутоксикарбонилметил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS(ISP): 696,5 (М+Н)*

IR(KBr): 1782, 1721, 1666 спг¹ (Е) - (2R,6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ 1 - (5-метил-изоксазол-3-ил) -2-оксо пиролидин-3-илиденметил-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (EI): 486 (M-Boc-NH-HC=C=O)

IR (КВг): 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456 сит¹ (Е) - (2R,6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З-(2-оксо-1-пиридин-2-илпиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (EI): 482 (M-BOC-NH-C=C=O)

1R (КВг): 1785, 1738, 1693, 1587, 1460, 1387 cm(E)-(2R,6R,7R)-7-TpeT.-6yTokcHkap6oниламино-8-оксо-З- (2-okco-l -пиридин-3-илпиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (EI): 538 (М-СО₂-СН =С(СН₃)₂).

IR (КВг): 1772, 1735, 1693, 1482 спг¹ (E)-(2R,6R,7R)-7-TpeT.-6yTokcHkap6oниламино-8-оксо-3-(2-оксо-оксазолидин-3ил)-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (EI): 490 (M-BOC-NH-HC“C=O)

IR (КВг): 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 спг¹ (E)-(2R,6R,7R)-7-TpeT.-6yTokcHkap6oниламино-8-оксо-З- (2-оксо-1 - (трифлуорметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-3ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (EI): 557 (M-Boc-NH-CH=C=O

IR (КВг): 1789, 1733, 1700, 1471, 1330cm·¹ (Е) - (2R,6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З-(2-оксо- 1-тиазол-2-ил-пиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 645, 4 (М+Н)®

1R (КВг): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465 спг¹

Смес от /E/-(2R,6R,7R)- u -(2S,6R,7R) -3-(1-алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 602,4 (М+Н)®

IR (КВг): 1781, 1717, 1682 спг¹ (Е)- (2R,6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [1-(1,1 -диоксо-тетрахидротиоф ен-3-ил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер /1:1 смес от епимери/

MS (ISP): 680,5 (M+H)®

IR (КВг): 2935, 1782,1719, 1684,1319, 1272, 1161 cm(E)-(2R,6R,7R)-7-TpeT.-6yTokcnkap6oниламино-8-оксо-3-(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер (Z) - (2R, 6R, 7R) -7-трет. -бутоксикарбониламино-3- (1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP); 605,4 (M+H)®

IR (КВг): 1780, 1715, 1671 cm’¹ (1:1) Смес от /E/-(2R,6R,7R)- u -(2S, 6Е,7Р)-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо3-[2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-пиперидин-3-илиденметил ] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 658,4 (M+H)®

IR (КВг): 1782, 1743, 1718, 1655 cm¹ (1:1) Смес от /E/-(2R,6R,7R)- u -(2S, 6R, 7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо3- (1-фенил-2-оксо-пиперидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 652,2 (M+H)®

IR (КВг): 1781, 1740, 1718, 1653 cm ¹

1:1 Смес от /E/-(2R,6R,7R) u (2S,6R ,7R)-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(1-циклопропил-2-оксо-пиперидин-3-илиденметил-8оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (1SP): 615 (М⁺)

IR (КВг): 1787, 1721, 1656, 1611 спг¹ /E/-(2R, 6R,7R)-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксо-1-пиразин-2-илпиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 640,4 (M+H)®

IR (КВг): 1782, 1743, 1702, 1522 cmСмес от /E/-(2R,6R,7R)- и -(2S,6R,7R)3-(1 -алил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил) 7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 602,4 (M+H)®

IR (КВг): 1781, 1717, 1682, 1642 спг' (Е) -(2R,6R, 7R)-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 639, 5(М+Н)®

IR (КВг): 1779, 1738, 1700, 1502 cm¹ (Е) -(2R,6R,7R)-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-[2-оксо-1-(трифлуорометил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-3-ен2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 557 [M-(BOC-NH-C=C=O)]

IR (КВг): 1789, 1733, 1700, 1471 спг' (E)-(2R,6R,7R)-7-TpeT.-6yTokcHkap6oниламино-3- [ 1 - (6-метокси-пиридин-З-ил) -2оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 669,4 (M+H)®

IR (КВг): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 спг¹

Смес от /E/-(2R,6R,7R)- u -(2S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2оксо-1-проп-2-инил-пиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 617,5 (M+H)®

IR (КВг): 2116, 1780, 1744, 1716, 1685 cm-’

Смес от /E/-(2R,6R,7R)- u -(2S,6R,7R)-

7- трет.-бутоксикарбониламино-3- (1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил)-

8- оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 616,4 (M+H)®

IR (КВг): 1781, 1741, 1713, 1678 cm’¹ (Е)- (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ (1 -цианометил) -2-оксо-пиролидин-Зилиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 601,5 (M+H)®

IR (КВг): 1781, 1743, 1695 спг¹

Смес от /E/-(2R,6R,7R)- u -(2S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ (1 -цианоетил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 615,5 (M+H)®

IR (КВг): 2242, 1781, 1716, 1685 cm'¹ (E)-(2R,6R,7R)-7-TpeT.-6yrokcHkap6oHHламино-3- [ 1 - (4-метил-фенил-сулфонил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -5,8-диоксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS (ISP): 716,4 (M+H)®

IR (КВг): 1782, 1719 спг¹

Получаване 15.

Продукти от реакция на Wittig: (Z)(6Р,7Д)-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксо-1-фенил-азетидин-З-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер, (Е) (6R.7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3- (2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер и Δ³ изомер на (Z)-(6R,7R)-7-TpeT.-6yTokcHkap6oниламино-8-оксо-З- (2-оксо-1 -фенил-азетидинЗ-илиденметил-5-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-

2- карбоксилна киселина бензхидрилов естер.

Разтваря се 114 mg /0,708 mmol/ 1-фенил-азетидин-2,3-дион в 15 ml 1,2-епоксибутан/1,2-бутиленоксид/, 695 mg /0,80 mmol/ (6Р,7Р)-7-трет.-бутоксикарбониламино-2-дифенил-метоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-З-илметил-трифенилфосфониев йодид се прибавят и сместа се разбърква при 60°С за 1 h. След това тъмнокафявият разтвор се изпарява и получената смес се разделя чрез хроматография на силикагел /елуент норм.-хексан:етилацетат = 4:1, 3:1, 2:1/.

Първият елуат дава 140 mg /32% / жълти кристали от (Z)-(6R,7R)-7-TpeT.-6yTokcHкарбониламино-8-оксо-З- (2-оксо-1 -фенилазетидин-3-илиденметил-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг); 1788, 1727 cm¹

MS (ISP): 624,4 (M+H)*

Вторият елуат /163 mg жълта аморфна смес/ се подлага на вторична хроматография върху силикагел/ с елуент СН₂С1₂: етилацетат 96:4/.

Добив: 82 mg /18,5%/ жълт прах от (Е)(6Е,7В)-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-

3- (2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-ил иденметил)5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер, елуиран първо.

IR (КВг): 1790, 1727 cm ¹

MS (ISP): 624,5 (M+H)* mg I6°/J безцветна пяна /Δ³ изомер от (г)-(6Р,7Е)-7-трст.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З-(2-оксо- 1-фенил-азетидин-Зилиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер, елуирани допълнително.

IR (КВг): 1782, 1740 cm ¹

MS (ISP): 624,5 (M+H)*

Съгласно описаната процедура в предишния пример следните съединения са получени допълнително:

(Е) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З- [2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил) -азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

1R (КВг): 1787, 1763, 1721 спг¹

MS (ISP): 630,4 (М+Н)® (Z) - (6R.7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З- [2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-азетидин-3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 1789, 1722, 1502 сит¹

MS (ISP): 630,5 (M+H)®

Получаване 16.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -3- [(1-циклопропил2-оксо-3-пиролидинилиденметил-7- [[1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид

Разтвор на 8,94 g /14,85 тМ/ [6R-3(E), 6α, 7β] ] -3- [(1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -7- [ [(1,1-диметил-етокси) карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер в 2,0 1 дихлорметан се охлажда до 4°С на ледена баня. Разтвор от 5,13 g /25,2 шМ/ 80-90% т-хлорпероксибензоена киселина в 450 ml дихлорметан се прибавя на капки. Държи се 1 h при 4°С и после реакционната смес се промива последователно със студени разтвори на 10 % воден натриев тиосулфат, 5 % воден натриев хидрогенкарбонат и вода. След сушене над безводен натриев сулфат, сушителят и разтворителят се отделят и остатъкът се пречиства чрез силикагел колонна хроматография /3:1 етилацетат/норм.-хексан/ и се получава добив 8,16g/89% / от цитираното съединение.

NMR (200 MHz, CDC1₃)5 0,75 (m, 4Н),

1,46 (s, 9Н), 2,30, 2,55, 2,80 (m, ЗН), 3,10 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,80 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), and 7,20-

7,55 (m, 11H).

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] - [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ (2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -5-тиа- 1-азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] - [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [<1 -метокси-2-оксо-Зпиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ (1 -метил-2-оксо-Зпиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо- [2-оксо-З- [ (1 фенилметокси) -3-пиролидинилиден] метил] -5тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо-1 фенил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид ^-[3(Е),6а^]]-3-[[(1-(2,4-дифлуорофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] - 7 - [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси)карбонил] амино] -3- [(1-(4-нитрофенил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5оксид [6R- [3(E) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметиле токси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино]-3-[[1- (4-нитрофенил)метокси] -2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6R- [3(Е) ,6α,7β] ]-7-[[(1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [(1- (1,1 -диметилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5оксид

NMR (200 MHz, CDCI₃)8 1,43 (3, 9Н),

1.45 (s, 9Н), 2,35, 2,65 (m, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,18-4,00 (т, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 5,45-5,80 (т, 2Н), 7,00 (т, 1Н), and 7,20-7,45 (т, 11Н).

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино]-8-оксо-З-[[2-оксо-1(2,2,2-трифлуороетил) -3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа- 1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид

NMR (200 MHz, CDC1₃) 81,46 (s, 9Н), 2,45, 2,75 (m, 2Н), 3,30 (m, 2Н), 3,9-4,54 (m, 5Н), 5,38-5,80 (m, 2Н), 7,00 (m, 1Н), and 7,25-

7.45 (m, 11H).

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - (2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5оксид

NMR (200 MHz, CDC1₃)8 1,46 (s, 9Н), 2,40, 2,70 (m, 2Н), 3,20-3,8 (m, 6Н), 4,10-4,45 (m, 2Н), 4,70 (m, 1Н), 5,40, 5,80 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), and 7,25-7,40 (m, 11H).

^-[3(Е),6а^]]-7-[[(1,1-диметилетокси) карбонил ] амино] -3- [ [ 1 -4- [(1,1 -диметилетокси) карбонил] фенил] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифе нилметилов естер 5-оксид [6R- [3 (Е),6α,7β] ]-7-[[(1,1 -диметилетокси)карбонил] амино] -3- [[1-11-1(1,1 -диметилетокси) карбонил] -1-метил-етил] -2-оксо-Зпиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6R- [3(Ε),6α,7β] ] -7- [ [ (1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 -фенил-2-оксо-Зпиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u (5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3(2-оксо-1 -пиразин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 1799, 1721 спг¹

MS (ISP): 656,6 (M+H)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 1797, 1718, 1501 спг¹

MS (ISP): 655,4 (М+Н)® , (1:1) Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S, 6Р,7Р)-7-трет.-бутокси-карбониламино-5,8диоксо-3-(2-оксо-3-проп-2-инил-пиролидин-3илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбокси.тна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 2118, 1796, 1721 спг¹

MS (ISP): 616,5 (M+H)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S,6R,7R)7-трет.-бутокси-карбониламино-3- (1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил) -5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 1796, 1722, 1684 епт¹

MS (ISP): 632,5 (M+H)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S,6R,7R)7-трет.-бутокси-карбониламино-3- (1 -цианометил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 2240, 1796, 1719 спг¹

MS (ISP): 634,5 (M+NH₄)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S,6R,7R)7-трет.-бутокси-карбониламино-3- [ 1 - (2-цианоетил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -5,8 диоксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина бензхидрилов естер

1R (КВг): 2244, 1795, 1721, 1688 спг¹

MS (ISP): 631,5 (M+H) ®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S,6R,7R)7-трет.-бутокси-карбониламино-3-1-(4-метилфенилсулфонил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрил естер

IR (КВг): 1799, 1723 спг¹

MS (ISP): 747,5 [(М-Н)® +ΝΗ0 (1:1) Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S, 6R,7R) -7-трет.-бутокси-карбониламино-3- [ 1 (4-метокси-фенил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 1796, 1722, 1687, 1512 спг¹

MS (ISP): 684,3 (M+H)*

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S,6R,7R)7-трет.-бутокси-карбониламино-3-(1-трет.-бутоксикарбонилметил-2-оксо-пиролидин-Зилиденметил) -5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 1798, 1725 спг¹

MS (ISP): 692,5 (M+H)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S,6R,7R)7-трет. -бутокси-карбониламино-3-1 - (5-метилизоксазол-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил) -5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 спг¹

MS (ISP): 676,4 (M+NH,)*, 659,4 (M+H)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- u -(5S,6R,7R)7 -трет. -бутокси -карбонил -амино-5,8 -диоксо3-(2-оксо-1-пиридин-2-ил-пиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR (КВг): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cm ¹

MS (ISP): 655,4 (M+H)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -<5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-З(2-оксо-1 -пиридин-3-илиденметил) -5+тиа-1 азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm¹

MS (ISP): 655,4 (M+H)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3[2-оксо-1-(2-оксо-оксазолидин-3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3(2-оксо-1 -тиазол-2-ил-пиролидин-З-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 сит¹

MS(ISP): 661,4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5R,6R,7R)трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3-[2оксо-1 - (5-трифлуорометил-1,3,4-тиадиазол-2ил) -пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cm¹

MS (ISP): 730,4 (M+H)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ 1 - (4-метокси-бензоил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-

2- карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1799, 1724, 1668 спг¹

MS(ISP): 712,4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)-

3- (1 -алил-2-оксопиролидин-З-илиденметил) -7трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-5-тиа1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензихидрилов естер

IR(KBr): 1796, 1722, 1688 cm¹

MS(ISP): 618,4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [1-(1,1 -диоксо-тетрахидро-тиофен-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер /конфигурация на тиофеновата част R:S = 1:1/

IR(KBr): 1796, 1721, 1498, 1301 cm¹

MS(ISP): 696,4 (M+H)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [1 - (6-метокси-пиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер /смес от епимери/

IR(KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 спг¹

MS(ISP): 685,4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

1:1 Смес от (Z)-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R, 7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- (1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил)5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1795, 1722, 1682 спг¹

MS(ISP): 618,4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S.6R.7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3[2-оксо-1- (2,2,2-трифлуоретил) -пиперидин-3илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1796, 1723, 1662, 1628 cm¹

MS (ISP): 674,4 (M+H)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)7-трет.-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3(1-фенил-2-оксо-пиперидин-3-илиденметил)5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1797, 1723, 1720, 1657, 1048 cm¹

MS (ISP): 668,4 (M+H)®

1:1 Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R, 7R)-7-TpeT.-6yTokcHkap6oHHnaMHHO-3-(l-UHkлопропил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил)5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1796, 1722, 1654, 1610 спг¹

MS(ISP): 649,5 (M+NH)® Получаване 17.

[6R- [3 (Е), 6а, 7 β] ] -3- [ (1-циклопропил2-оксо-З-пиролидинилиден) -метил] -7- [{(1,1диметилетокси)карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

Разтвор на 8,16 g /13,2 тМ/ [6R-[3(E) 6α, 7β] ] -3- [(1-циклопропил-2-оксо-3-пиролидинилиден)-метил] -7- [ [(1,1-диметилетокси) карбонил ] амино] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид 92 ml дихлорометан, 27 ml N-метил-ацетамид и 30 ml Ν,Ν-диметилформамид се охлаждат на баня до -20°С и се прибавя на капки разтвор на 10,08 ml (0,106 М) фосфорен трибромид в 31 ml дихлорометан към разбърквания разтвор. Разтворът се разбърква 1 h при тази температура и после се излива към разбъркван разтвор от 400 ml ледена вода и 260 ml дихлорометан. Водният слой се отделя и се реекстрахира със 100 ml дихлорометан. Събраните органични фракции се промиват с 5 % воден натриев хидроген карбонат и после с вода. Метиленхлоридната фракция се суши над Na₂SO₄ и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел /3:1 етилацетат-норм.хексан/ и се получават 6,36 g /80 %/ от цитираното съединение.

NMR (200 MHz, CDCip δ 0,77 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 2,23, 2,52 (m, 2H), 2,75 (m,lH), 2,97, 3,12 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,63 (q, 1H), 7,0 (s, 1H), and 7,12 - 7,48 (m, 11H).

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6R- [3 (Е), 6α, 7β] ] - 7 - [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [(2-оксо-Зпиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr): cm'¹ 3350 (br.), 1782, 1718, 1525, 702.

[6R- [3(Ε),6α,7β] ] -7- [ [(1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ (1 -метокси -2-оксо3-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксил ча киселина дифенилметилов естер.

IR(KBr): cm'¹ 3350 (br.), 2970, 1777, 1718, 1500, 702.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ (1 -метил-2-оксо-Зпиролидинилиден) метил] -8-оксо-5 -тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR(200 MHz, CDCIj) δ 1,45 (s, 9Η), 2,30, 2,55 (m, 2Н), 2,95 (s, ЗН), 3,00 - 3,20 (m, 2Н), 3,51 (s, 2Н), 4,98 (d, 1Н), 5,25 (d, 1H), 5,65 (q, 1H), 7,0 (s, 1H), and 7,22 - 7,45 (m, 11H).

[6R- [3(Ε),6α,7β]]-7-[ [(1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо-1 (фенилметокси) -3-пиролидинилиден] метил] -5тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr): cm·¹ 3300 (br.), 1785, 1715, 1525, 698.

[6R- [3(E) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ (2-оксо-1 фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr): cm·' 3350 (br.), 1789, 1720, 1500, 697.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -3- [ [ 1-(2,4-дифлуорофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr): cm'¹ 3300 (br.), 1788, 1720, 1705, 698.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - (4-нитрофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло J4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr): cm ¹ 3350 (br.), 1783, 1720, 1672, 698.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr): cm'¹ 3350 (br.), 1785, 1722, 1685, 700.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - (4-нитрофенил) метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr): cm¹ 3300 (br.), 1785, 1720, 1525, 700.

[6R- [3 (Е), 6α, 7β] J -7- [[1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - (1,1 -диметилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCIj) δ 1,51 (s, 9H),

1.55 (s, 9H), 2,35, 2,55 (m, 2H), 3,28 (m, 2H),

3.55 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 7,0 (s, lH),and 7,17 - 7,50 (m, 11H).

[6R- [3 (E) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо-1 (2,2,2-трифлуороетил)-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2 карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,48 (s, 9H), 2,40, 2,65 (m, 2H), 3,20, 3,40 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,48 (q, 1H), 7,02 (s, 1H), and 7,31 (m, UH).

[6R- [3(E) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [ 1 - (2-флуороетил) 2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,48 (s, 9H), 2,38, 2,65 (m, 2H), 3,23, 3,40 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,55, 3,70 (m, 2H), 4,45, 4,68 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,65 (q, 1H), 7,0 (s, 1H), and 7,32 (m, 11H).

[6R- [3 (E) ,6α,7β] 1 -7- [ [ (1,1-диметилетокси] карбонил] амино] -3-[[1-4-[(1,1 -диметилетокси карбонил] фенил] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDClj) δ 1,46 (s, 9H), 1,59 (s,9H), 2,35, 2,65 (m, 2H), 3,40, 3,65 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,68 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 - 7,45 (m, 11H), 7,78 (d, 2H), and 7,98 (d, 2H).

[6R- [3(Ε),6α,7β] ] -7- [ [(1,1-диметилетокси) карбонил] амино-3- [[1-[1-[(1,1 -диметилетокси) карбонил] -1 -метилетил] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr) cm-' 3300 (br.), 1787, 1727, 1688, 700.

[6R- [3 (Ζ), бос, 7 β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3- [ [1-фенил-2-оксо-3пиперидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr) cm¹ 3515 (br.), 1785, 1720, 1672, 695.

(Е) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З-(2-оксо-1-пиразин-2-ил-пиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1788, 1719, 1495 cm ¹

MS(ISP): 640,5 (M+H)® (E)-(6R,7R)-7-TpeT.-6vTokcHkap6oHH.iaмино-8-оксо-3-(2-оксо-1-проп-2-инил-пиролиди н-3-илиденметил)-5-тиа - 1 - азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 2115, 1794, 1720, 1688 cm¹

MS (ISP): 600,4 (M+H)® (E) - (6 R, 7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- (1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1785, 1721, 1684 спг¹

MS(ISP): 633,6 (M+NHp® (Е) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- (1 -цианометил-2-оксо-пиролидин-Зилиденметил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1785, 1718, 1655 сит¹

MS(ISP): 618,4 (M+NH₄)® (Е) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ 1 - (2-цианоетил) -2-оксо-пиролидин-Зилиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 2241, 1786, 1729, 1688 спг¹

MS(ISP): 615,5 (М+Н)* (Е) - (6R.7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ 1 - (6-метоксипиридин-З-ил) -2-оксопиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1787, 1721, 1495 cm¹

MS(ISP): 686,4 (M+NH₄)® ; 669,4 (M+H)® (Е)-(6к,7Е)-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(1-трет.-бутоксикарбонилметил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил) -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1781, 1724 спг¹

MS(ISP): 676,5 (М+Н)® (Е)-(6Е,7Е)-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З- (2-оксо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm¹

MS(ISP): 639,4 (М+Н)® (Е)-(6Е,7Ю-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З- (2-оксо-1 -пиридин-3-ил-пиро лидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер lR(KBr): 1787, 1720, 1485, 1367, 1307 cm'¹

MS(ISP): 639,4 (M+H)® (Е) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З- [2-оксо-1 - (2-оксо-оксазолидин-

3-ил)-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cm¹

MS (ISP): 664,4 (M+NH₄)® ; 647,4 (M+H)® (E) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ 1 - (5-метил-изоксазол-З-ил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 спг’ MS(ISP): 660,4 (M+NH₄)® ; 643,4 (M+H)® (Е)-(6Р,7Ю-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксо-1-тиазол-2-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm¹

MS (ISP): 645,4 (M+H)® (E) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З- [2-okco-l -(5-трифлуорометил-1, 3,4-тиадиазол-2-ил)-пиролидин-3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1790, 1720, 1475, 1330 cm-’

MS(ISP): 731,4 (M+NH₄)® ; 714,4 (M+H)® (E) - (6R, 7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ 1 - (4-метокси-бензоил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1788, 1723 cm¹

MS(ISP): 696,4 (M+H)® ; 713,4 (M+NH₄)® (E) - (6R,7R) -3- (1 -алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил) -7 -трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1785, 1720, 1686 cm-’

MS (ISP): 602,5 (M+H)® (Е)-(6И,7И)-7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [1-(1,1 -диоксо-тетрахидро-тиофен-3ил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-okco5-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер lR(KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm'

MS(ISP): 680,5 (M+H)® (Е) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- [ 1 - (4-метил-фенилсулфонил) -2-оксопиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер (Е) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил) -5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер (Z) - (6R.7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-3- (1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-Зилиденметил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер lR(KBr): 1787, 1721, 1686 cm ’

MS (ISP): 602,4 (M+H)® [6R- [3 (E) ,6α,7β] ] -7- [ [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-3-[ (2-оксо-1 фенил-3-пиперидинилиден) метил] -5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

IR(KBr): 1786, 1722, 1658 cm¹

MS (ISP): 652,5 (M+H)® (E) - (6R,7R) -7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З- [ 1 - (2,2,2-трифлуоретил) -2-okсо-пиперидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1791, 1715, 1689, 1658 cm¹

MS (ISP): 658,4 (M+H)® (E) - (6к,7И)-7-трет.-бутоксикарбониламино-3- (1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин-Зилиденметил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1786, 1721, 1656 cm¹

MS (ISP): 633,5 (M+NH₄)®; 616,5 (M+H)®

Получаване 18.

[6R- [3 (E) ,6α,7β] ] -7-амино-З- [ (1-циклопропил-2-оксо-1 -пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

6,36 g (10,6 тМ) [[6Κ-3(Ε),6α,7β)]-3[ (1 -циклопропил-2-оксо-1 -пиролидинилиден) метил] -7- [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5 -тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер в 254 ml дихлорометан и 25,4 ml анизол се охлаждат в ледено студена баня и на капки сс прибавя 254 ml трифлуорооцетна киселина. Разтворът се разбърква 2 h при стайна температура и после летливите вещества се отделят на ротационен вакуумизпарител. Остатъкът се обработва чрез прибавяне на капки на 280 ml етилов етер при 4°С, разбърква се 30 min и се филтрира под азот до получаване на 4,42 g /93 %/ цитираното съединение.

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 0,70 (s, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,00, 3,40 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), and 7,22 (s, 1H).

CO₂H O

Съгласно описаната процедура в предишния пример са получени следните съединения [6R- [3(E) ,6α,7β] ] -7-амино-8-оксо-3[ (2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 3,00, 310 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,123 (d, 1H), and 7,26 (s, 1H).

[6R- [3 (E) ,6α, 7β] ] -7-амино-З- [(1-метокси-2-оксо-1 -пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ 2,82, 2,92 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,88 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), and 7,20 (s, 1H).

[6R- [3 (E) ,6α,7β] ] -7-амино-З- [ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-d₆)6 2,86 (s, ЗН), 2,95, 3,08 (m, 2Н), 3,39 (m, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 5,18 (d, 1Н), 5,22 (d, 1H), and 7,25 (s, 1H).

[6R- [3(E) ,6a, 7β] ] -7-амино-8-оксо-3[ [ 2-okco-1 - (фенил метокси) - 3- пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6R- [3 (Е) ,6а, 7 β] ] -7-амино-8-оксо-3[ [2-оксо- 1-фенил-З-пиролидинилиден] метил] 5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7-амино-З- [ [1- (2,4дифлуорофенил)-2-оксо-З-пиролидинили ден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7-амино-З- [ [ 1 - (4нитрофенил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6R- [3 (Ε),6α,7β] ] -7-амино-З- [ [1-(4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7-амино-З- [[1-[(4нитрофенил метокси] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6R- [3 (Е) ,6α,7β] ] -7-амино-З- [[1-(1,1диметилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-d₆)6 1,37 (s, 9Н), 2,85, 2,96 (m, 4Н), 3,93 (s, 2Н), 5,08 (d, 1Н), 5,18 (d, 1H), and 7,22 (s, 1H).

[6R- [3 (E) ,6a, 7 β] ] -7-амино-8-оксо-3[ [2-okco-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 3,05 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,6, 3,8 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), and 7,75 (s, 1H).

CO₂H O [6R- [3 (E) ,6α,7β ] ] -7-амино-З- [[(1-(2флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 3,0, 3,25 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), and 7,26 (s, 1H).

[6R- [3(E) ,6α,7β] ] -7-амино-З- [ [1 - (4карбоксифенил)-2-оксо-3-пиролидинили ден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацстатна сол [6R- [3 (Ζ) ,6α,7β] ] -7-амино-З- [ [1-фенил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6R-[3 (Е) ,6α,7β] ]-7-амино-З-[[ 1 - (1 карбокси-1 -метилетил] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол (Е)- (6R.7R) -7-амино-З- [ 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 спт¹

MS (ISP): 403,4 (M+H)® (E)- (6R,7R) -7-амино-8-оксо-3- (2-okco-

1-пиразин-2-ил-пиролидин-3-илиденметил] -5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1787, 1697, 1619 спг¹

MS(ISP): 374,4 (М+Н)® (Е) - (6R,7 R) -7-амино-8-оксо-3- [2-оксо1 - (2,2,2-трифлуороетил) -ацетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1: 0,1)

IR(KBr): 1749 спт¹

MS(ISP): 364,3 (М+Н)®

Микроанализ: C_]3H₁₂F₃N₃O₄S

Изчислено: С 42,27 Н 3,25 N 11,19 S 8,54 Намерено: С 42,32 Н 3,40 N 10,91 S 8,48 (Z) - (6R,7R) -7-амино-8-оксо-3- [2-оксо-

1- (2,2,2-трифлуоро-етил)-ацетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,13)

IR(KBr): 1801, 1739 cm¹

MS (ISP): 364,3 (M+H)® (E)-(6R,7R)-7-амино-З- [1-(4-метил-фенилсулфонил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-

2- карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,2) lR(KBr): 1790, 1721, 1624 cm ¹

MS(ISP): 465,3 (M-H+NH₃)® (E)-(6R,7R)-7-aMHHo-8-okco-3-(2-okco1-проп-2-инил-пиролидин-3-илиденметил)-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,2)

IR(KBr): 2115, 1779, 1682, 1626 cm'¹

MS (ISP): 334,3 (M+H)® (E)- (6R,7R)-7-амино-З-(1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-и.тиденметил)8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,7)

IR(KBr): 1785, 1679, 1628 cm '

MS(ISP): 350,3 (М+Н)* (Е) - (6R,7R) -7-амино-З- [ 1 -цианометил2-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2,0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,21)

IR(KBr): 1781, 1688, 1628 cm’¹

MS(ISP): 332,2 (Μ+Η)^θ (Е) - (6R, 7R) - 7-амино-3- [ 1 - (2-цианоетил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 2245, 1784, 1720, 1675 cm¹

MS (ISP): 349,4 (M+H)® (E)-(6R,7R)-4- [3-(7-амино-2-карбокси8-okco—5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-Зилметилен) -2-оксо-пиролидин-1 -ил] -1 -метилпиридиниумйодид трифлуороацетат (1 : 1,15)

IR(KBr): 1779, 1704, 1670, 1519 cm¹

MS (ISP): 387,3 (Μ)® (Ζ) - (6R,7R) -7-2-амино-8-оксо-3- (2-оксо-1 -фенил-ацетидин-3-илиденметил) -5-тиа-

1- азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,09)

IR(KBr): 1788, 1716 cm ¹

MS (ISP): 356,2 (M-H)® (Е) - (6R,7R) -7-амино-8-оксо-3- (2-оксо1 -фенил-ацетидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,14)

IR(KBr): 1782, 1734 спт¹

MS(ISP): 358,3 (М+Н)® (Е) - (6R.7R) -7-амино-З- (1-карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,25)

IR(KBr): 1781, 1680 сит¹

MS(ISP): 352,2 (Μ-Η)^θ (Е) - (6R,7R) -7-амино-З- [ 1- (5-метилизоксазол-3-ил)-2-оксо-пиролиден-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-

2- ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 спт¹

MS(ISN): 392,3 (M+NH₃-H)® (Е) - (6R,7R) -7-амино-8-оксо-3- (2-оксо1 -пиридин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил) 5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1) lR(KBr): 3437, 1789, 1690, 1388, 1204 cnr*

MS(ISN): 388,3 (Μ+ΝΗ₃-Η)^Θ (E) - (6R,7R) -7-амино-8-оксо-3- (2-okco1 -пиридин-3-ил-пиролидин-З-илиденметил) -5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:2)

IR(KBr): 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm ¹

MS(ISN): 388,3 (Μ+ΝΗ₃-Η)^Θ (Е) - (6R,7 R) -7-амино-8-оксо-3- [2-okco1-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-пиролидин-3илиденметил ] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 3435, 1701, 1627, 1395 cnr¹

MS(ISN): 396,3 (Μ+ΝΗ₃-Η)^Θ (Е) - (6R,7R)-7-амино-8-оксо-3-(2-оксо-

1- тиазол-2-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385 cm ¹

MS (ISP): 379,3 (М+Н)® (Е) - (6R,7R)-3-(1-алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил) -7-амино-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,65)

IR(KBr): 1784, 1679, 1627 cm¹

MS (ISP): 336,3 (М+Н)® (Е) - (6R,7R) -7-амино-З- [1-(1,1 -диоксотетрахидро-тиофен-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина /1:1 смес от епимери/

IR(KBr): 1782, 1678, 1296, 1200, Г124 cm¹ (Е) - (6R,7R) -7-амино-З- [1 - (4-метоксибензоил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,2)

IR(KBr): 1785, 1726, 1665 спт¹

MS(ISN): 430,4 (М+Н)® (Е) - (6R.7R) -7-амино-8-оксо-3- (2-оксопиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 1,63) (Z) - (6R,7R) -7-амино-З- (1-циклопропил-

2- оксо-пиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,83)

IR(KBr): 1778, 1700 cm¹

MS(ISP): 336,3 (М+Н)® (E)-(6R,7R)-7-aMHHO-8-okco-3-[1-(2,2,2трифлуоро-етил)-2-оксо-пиперидин-3-илиден метил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (I: 0,32)

IR(KBr): 1782, 1658, 1617 cm ¹

MS(ISN): 407,3 (Μ+ΝΗ,-Η)© (Ε) -(6R,7R)-7-амино-З- (1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин-3-илиденметил)-8-оксо5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (E)-(6R,7R)-7-aMHHO-8-okco-3-(2-okco-

1- фенил-пиперидин-З-илиденметил) -5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 1784, 1676 cnr¹

MS(ISN): 384,3 (Μ-Η)Θ Получаване 19.

Дифенилметил [6R-6a,7P] -7-трет.-бутоксикарбониламино-3-формил-8-оксо-5-тиа1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилат

В тригьрла колба от 500 ml се поставят 60 ml метиленхлорид и 3,24 ml диметилсулфоксид. Сместа се охлажда на баня до -50°С и се прибавя на капки 5,34 ml трифлуорооцетен анхидрид. Сместа се разбърква 30 min на баня при -50°С и след това се прибавя на капки за 15 min мътен разтвор на 15,0 g (0,03 М) дифенилметилов естер на (6R-TpaHc)-7-[[(l,l-AHметилетокси) -карбонил] амино] -3- (хидроксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-

2- ен-2-карбоксилна киселина в 150 ml метиленхлорид. Реакционната смес се разбърква 30 min при -50°С и се обработва чрез прибавяне на капки на 16,9 ml триетиламин. Реакционната смес потъмнява на цвят, но остава бистра.

Реакционната смес се разбърква на охлаждаща баня още 2 h и после температурата се оставя да се покачи от околната среда. Крайната температура е около -20°С. Реакционната смес се излива в 360 ml 0,5 N солна киселина и 1,0 1 етилацетат при разбъркване. Органичният слой се отделя, промива се с воден разтвор на NaCl и се суши над безводен натриев сулфат. След отделяне на сушителя и разтворителя остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография /норм.-хексан/етилацетат 2:1/. Фракциите от получения продукт се обединяват и разтворителят се концентрира, като се нагласява до 3:1 норм.-хексан/етилацетат. Разтворът се охлажда една нощ и се събира 6,93 g твърдо вещество. Филтратът се концентрира до сухо и се разрежда с 3:1 норм.-хексан/етилацетат до получаване на 1,66 g. Събраното количество е с добив от 8,59 g /57,4%/ се потвърждава чрез NN1R за идентифициране на цитираното съединение.

Пример 1.

a) [6R-[3(E),6a,7P(Z)]J-7-[[(2-aMHHO-

4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -8оксо-3- [ (2-оксо-1 -фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина мононатриева сол

При стайна температура 0,15 g (0,29 mM) сол на трифлуорооцетна киселина и [6R-[3 (Е) ,6α,7β) ] -3- [ (2-оксо-1 -фенил) ] -3-пиролидинилиден метил] -7-амино-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, 8,4 ml тетрахидрофуран, 5,6 ml вода и 77 mg (0,92 mM) натриев хидрогенкарбонат се смесват и разбъркват до образуване на разтвор. Прибавя се 0,15 g (0,43 mM) 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-(г)2-метоксииминооцетна киселина. Реакционната смес става хомогенен разтвор след 15 min. След разбъркване 4 h при стайна температура тетрахидрофуранът се отделя под вакуум, прибавят се 14 ml вода и 0,16 g (1,9 mM) натриев хидрогенкарбонат и реакционната смес се екстрахира с етилацетат /2 х 10 ml/. Водната фаза се пречиства върху силикагелна колона с обърната фаза с C_lg, и се елуира с вода/ацетонитрил. Получените фракции се обединяват и се получава съединение съгласно заглавието с добив 0,17 g /98 %/.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆)5 3,02, 3,20 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,83 (m, 6H), 5,05 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (d, 2H) and 9,61 (d, 1H); IR (KBr) cm ¹ 1765, 1670, 1615, 691.

,OCH_S

N

COjNl O

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени следните съединения:

[6R- [3 (Е) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3- [ (1 метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (200 MHz, D₂O) δ 3,05 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,84 (q, 2H), 4,0 (s, ЗН), 5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,02 (s, 2H).

[6R- [3 (E) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-3- [(2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,95, 3,15 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (s, ЗН), 3,88 (s, 2H), 4,09 (s, ЗН) 5,08 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).

[6R- [3 (E) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3[ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400 ΜΗζ, ϋ₂Ο)δ 2,95 (s, ЗН),2,92, 3,02 (m, 2Н), 3,54 (m, 2Н), 3,80, 3,82 (q, 2Н), 4,01 (s, ЗН), 5,71 (d, 1Н), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,04 (s, 1H); IR(KBr) cm ¹ 1765, 1668, 1615.

,OCH₃

COjNa O [6R- [3 (E) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо-1 - (бензилокси) -3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,5 (m, 2H), 2,83, 3,03 (m,2H), 3,69 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,22 (s, 3H), 7,40 (m, 5H); IR(KBr) cm-’ 1765, 1677, 1615, 700.

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β (Ζ) ]]-7-[[ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-3[ [ 1 - (4-карбоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (200 MHz, D₂O) δ 3,16 (m,2H), 3,90 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 5,31 (d,lH), 5,88 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,93 (d, 2H); IR (KBr) спг¹ 1765, 1670, 1602.

_ZOCH, N

COjNa O [6R- [3 (Ε) ,6α,7β(Ζ)] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3[ [ 1 - (2,4-дифлуорофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400 MHz, D₂O) δ 3,20 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,01 (s, ЗН), 5,30 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,45 (m, 1H); IR(KBr) спг¹ 1770, 1678, 1612, 700.

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3[ [ 1 - (4-нитрофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400 MHz, D₂O) δ 3,12 (m, 2H), 3,83 (q, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (s, ЗН), 5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,87 (d, 2H) and 8,29 (d, 2H); IR(KBr) cm’¹ 1765, 1679, 1618, 1338.

[6R- [3(E) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино)ацетил] амино] -3[ [1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400 MHz, D₂O) δ 3,10 (m, 2H), 3,87 (s, 5H), 3,91 (m, 2H), 4,03 (s, ЗН), 5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,49 (d, 2H); IR(KBr) cm'¹ 3420, 1762, 1670, 1615.

_ZOCH₃

N

COjNa O [6R- [3 (Ε) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино)ацетил] амино]-3[ [ 1 - (4-нитрофенил) метокси] -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,85 (m, 2H), 3,05 (m,2H), 3,30, 3,49 (m, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,63 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) и 9,60 (d, 1H); IR(KBr) cm'¹ 1765, 1670, 1615, 691.

_zoch,

N

ΟΟ,Ν· O [6R- [3(Ε),6α,7β(Ζ)] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) (метоксиимино)ацетил] амино] -3[[1-(1,1 -диметилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол _zOCHj

COjNa Ο [6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ)] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино)ацетил] амино] -3- [ [(2,2,2,-трифлуороетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

[6R- [3(Е) ,6α,7β (Ζ)] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (циклопентоксиимино)ацетил] амино] -3- [ [ 1 -метокси-2-оксо-З-пиролицинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-

2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR 400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,68 (m, 8H), 2,88, 3,08 (m, 2H), 3,48, 3,50 (m, 2H), 3,67 (m, 5H), 4,65 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,64 (q, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 9,49 (d, 1H); IR(KBr) cm’¹ 1768, 1678, 1622, 1612.

(6R,7R) -3- [ (Е) -1-алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил ] -7- [ (z) -2- (2-аминотиазол4-ил) -2-метоксиимино-ацетиламино] -8-okco-5 тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1764, 1672, 1619 cm¹

MS (ISP): 529,4 (M+H)⁺

COjN» Ο б/ В един вариант на начина на получаване от пример 1а е получено следното съединение:

(6R,7R)-7- [(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил)-2-метоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил ] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

300 mg /0,785 mmol/ (E)-(6R,7R)-7амино-3-(1-карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-

3- илиден)-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат в 20 ml и 302 mg /0,864 mmol/ 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-

4- ил)-(г)-2-метоксииминооцетна киселина се прибавят. Сместа реагира 24 h при стайна температура и се концентрира до 3 ml под вакуум. Бавно се прибавят 30 ml етилацетат, при което продуктът се разделя. След разбъркване 30 min твърдото вещество се филтрира и се суши. Добив 369 mg.

IR(KBr): 1780, 1727, 1662 cm¹

MS(ISN): 537,4 (Μ+ΗΓ

Следните съединения са получени по същия начин:

(6R, 7 R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-метоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 - (4метоксибензоил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1783, 1727, 1671 cm¹

MS(ISP): 613,4 (М+Н)⁺

COjH ο ° (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-метоксиимино-ацетиламино) -3- [ (Е) -1 циклопропил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,5)

IR(KBr): 1777, 1677, 1615 cm'¹

MS (ISP): 533,4 (M+H)⁺ ,осн>

cOjH ο * (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-метоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З- [(E)1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-пиперидин-Зилиден] -метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 1783, 1667, 1635 cm¹

MS(EI): 575,1 (М+Н)⁺ _ν,οοη,

COjH ο (6R, 7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-метоксиимино-ацетиламино) -3-[(Е)-1 циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,26)

IR(KBr): 1779, 1679, 1629, 1531 cm¹

MS(ISP): 519,3 (M+H)*

СргН Ο * (6R, 7 R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) -2-метоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,25)

IR(KBr): 1781, 1675, 1630 cm¹

MS (ISP): 533,3 (M+H)*

(6Р,7Р)-7-[(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-метоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) -2-оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 2118, 1779, 1678, 1629 сит¹

MS(ISP): 517,4 (М+Н)*

Пример 2.

[6R- [3(E), (6α,7β (Ζ) ] ] -3- [ [1 - (4-аминофенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -7[ [ (2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил] амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

Към 105 mg /0,17 т.М/ мононатриева сол на 6Κ-3(Ε),(6α,7β(Ζ)-(4-ΗΗτροφεΗΗπ)-2оксо-3-пиролидинилиден] метил] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил] амино] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина в 10 ml тетрахидрофуран се прибавят 15 ml вода и 95 mg (0,11 тМ) натриев хидрогенкарбонат до образуване на разтвор. Към разтвора се прибавя на порции 125 mg (1,7 тМ) натриев дитионат под формата на твърдо вещество. Разтворителят се отделя след 15 min и остатъкът се пречиства чрез силикагелна колона с обърната фаза С₁₈ и елуиране с вода/ацетонитрил до получаване на 70,5 mg /70 %/ от цитирания продукт.

NMR (400 MHz, D₂O), δ 3,12 (m, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,03 (s, ЗН), 5,30 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H); IR(KBr) cnr¹ 3430, 1762, 1662, 1618.

_ZOCH,

N

COjNa O

Пример 3.

[6R- [3 (Е), (6α, 7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино)ацетил амино] -3- [(1хидрокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина мононатриева сол mg (0,1 тМ) мононатриева сол на [6R- [3(E) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетал] амино] -3- [ (1 - [ (4нитрофенил] метокси] -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8 -оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина в 4 ml вода се хидрира в присъствие на 0,5 ml метанол, 97 mg 10 % и водород една атмосфера за 2 h. След отделяне на катализатора и пречистване на остатъка върху противотокова фаза на силикагелна колона с С₁₈ обърната фаза при използване на вода/метанол се получава 25 mg /49 %/ от съединението съгласно заглавието.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,85, 3,05 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,72 (q, 2H), 3,85 (s, ЗН), 5,0 (d, 1H), 5,61 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 9,70 (br., s, 1H).

Пример 4.

амино-4-тиазолил) [[2-(1,1 -диметилетокси) -2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -3- [ (1 циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

При стайна температура се смесват 4,42 g /9,84 тМ) [6Я-(Е),6а,7Р]]-7-амино-3-[(1цикл опропил- 2-оксо-1 -пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина моно/трифлуороацетатна/ сол, 170 ml тетрахидрофуран и 170 ml вода. Солта се разтваря частично. Прибавят се 2,39 g /28,4 тМ) натриев хидрогенкарбонат и 6,71 g /14,9 тМ) 2-(2-аминотиазол-4-ил)(z) 2- [ (трет.-бутоксикарбонил) метоксииминооцетна киселина-2-бензотиазолилов тиоестер. След 10 min реакционната смес става хомогенен разтвор. Разбърква се 7 h при стайна температура, тетрахидрофуранът се отделя под вакуум и се прибавя 50 ml вода. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат /2 х 100 ml/. Водната фаза се охлажда на ледено студена баня и се подкислява с 2N НС1 до pH 3. Полученото бяло твърдо вещество се филтрира и промива със студена вода. Твърдият остатък се суши при висок вакуум за 15 h до получаване на 5,49 g /87 %/ от съединението съгласно заглавието.

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6R- [3 (Е) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [[2-(1,1 -диметилетокси-2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -8-оксо-З-пиролидинилиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина

NMR (200 MHz, DjO) натриевата сол δ 1,48 (s, 9H), 3,00 (m, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,86 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).

[6R- [3(E) ,6α,7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [{2-(1,1 -диметилетокси) -2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -3- (1 -метил-2оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

[6R- [3(E) ,6α, 7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [[2-(1,1 -диметилетокси) -2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -3- [ [ 1 - (1,1 -диметилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr) спг¹ 3403 (br.), 1762, 1669, 1617

MS(LR(+)FAB) 657 (M+H)

[6R- [3 (E) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ [2-(1,1-диметилетокси)-2-okcoетокси] имино] ацетил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо- 1 - (2,2,2-трифлуороетил) -3-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr) cm ¹ 1780, 1685; MS(LR(+)FAB) 661 (M+H).

_zOCH₂CO2t-Bu

N

[6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)] ]-7-[ [(2-амино-4тиазолил) [[2-(1,1 -диметилетокси-2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -3- [ [1-(2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr) cm ¹ 1779, 1733, 1679

[6R- [3 (Е) ,6α,7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [[2-(1,1 -диметилетокси) -2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -3- [ [1-(4-карбоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8оксо-5-тиа- 1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина pCHjCOjt-Bu

N

COjH о [6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ)] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) [ [2-(1,1-диметилетокси-2-оксоетокси] имино] ацетил ] амино] -3- [ [ 1 - (1 -карбокси-1 метилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

(6R, 7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) -

2-2-трет.-бутоксикарбонил-метоксиимино-ацетиламино] -3- [(Е^-^ДД-трифлуороетшО^оксо-пиперидин-З-илиденметилрв-оксо^-тиа-

1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1784, 1728, 1660 cm'¹

MS(ISN): 673,2 (М-Н) о »

СргН О (6R,7R)-7- [(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил)-2-трет.-бутоксикарбонил-метоксииминоацетиламино] -3- [(Е)-1-циклопропил-2-оксопиперидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,4)

IR(KBr): 1782, 1730, 1683 cm ¹

MS (ISP): 633,5 (M+H)⁺

COjH o v (6R,7R) -3- [ (Е) -1 -алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -7- [ (Z) - (2-амино-тиазол4-ил) -2-трет.-бутоксикарбонилметоксиимино] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина

IR(KBr): 1782, 1727, 1679 cm ¹

MS (ISP): 619,4 (M+H)⁺

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) - 2-трет. -бутоксикарбонил-метоксииминоацетиламино] -3- [ (Е) -1 -карбоксиметил-2-оксопиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 1,43 (s, 9H), 2,9 - 3,3 (brm, 2H), 3,91 (brs, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,25 (brs, 3H), 9,64 (d, 1H)

(6R,7R)-7- [(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил)-2-трет.-бутоксикарбонил-метоксииминоацетиламино] -3-[(Е)-1-(4-метокси-бензоил)-

2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

NMR (DMSO-d₆): б[ррт] 1,43 (s, 9Н), 2,9 - 3,3 (brm, 2Н), 3,82 (s, 5Н), 4,55 (s, 2Н),

5,21 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 9,64 (d, 1H)

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-трет.-бутоксикарбонил-метоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З- [ (Е)-2-okco-1-проп-2-инилпиролидин-3-илиденметил] -5-тиа -1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 2120, 1781, 1729, 1683, 1628 спг¹

MS(ISP): 617,4 (М+Н)⁺ «аДх

COjH Ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-трет.-бутоксикарбонил-метоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 -циклопропилметил-2-оксопиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 : 0,2)

IR(KBr): 1784, 1727, 1680 cm-¹

MS (ISP): 633,3 (M+H)⁴

COjH Ο

Пример 5.

[6R-3 (Ε) ,6α,7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) [ (карбоксиметокси) имино] а цетил] амино] -3- [ (1-циклопропил-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

5,49 g (8,57 тМ) [6Ε-3(Ε),6α,7β(Ζ)]]7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) [(2-(1,1 -диметилетокси) -2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -3[ (1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина в 220 ml дихлоро метан и 22 ml анизол се охлаждат на ледена водна баня и се прибавя на капки 220 ml трифлуорооцетна киселина. Разтворът се разбърква един час и после още половин час при тази температура, а после при стайна температура за два часа и половина. Летливите вещества се изпаряват на ротаторен изпарител чрез водно аспираторно налягане. Остатъкът се обработва чрез прикапване на 300 ml етилов етер при 4°С, разбърква се за 30 min и се филтрува под азот до получаване на 5,90 g твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря във вода с прибавянето на 2,16 g (25,7 тМ) натриев хидрогенкарбонат и пречистване върху колона С_(а с обърната фаза до получаване на 3,93 g /75 %/ от цитираното съединение.

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени следните допълнителни съединения:

[6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [(карбоксиметокси)имино]ацетил] амино] -8-оксо-З- [ (2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина

NMR (200 MHz, D₂O) δ 3,02 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,00 (s, 2H).

_zOCH₂CO₂Na

N

CO₂Na O [6R- [3 (Ε) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (карбоксиметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ [ 1 - (1,1 -диметилетил) -2-оксоЗ-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (400 MHz, D₂O) δ 1,42 (s, 9H), 2,92 (m, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,81 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (s, 1H);

IR(KBr) cm ¹ 1761, 1662, 1606.

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (карбоксиметокси) имино] ацетил] амино] -8-оксо-З- [ [2-оксо-1-(2,2,2-трифлуорометил) -1 -пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₄) δ 2,93, 3,14 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,43 (s, 2H);

IR(KBr) cm-’ 1763, 1671, 1606.

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (карбоксиметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ [1-(2-флуороетил) -2-оксо-Зпиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,88, 3,08 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 5,00 (d, 1H),

5,62 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (s, 2H);

IR(KBr) cm¹ 1762, 1669, 1607.

[6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (карбоксиметокси)имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина ди Na

NMR (200 MHz, D₂O) δ 2,92 (s, ЗН), 3,50 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,04 (s, 1H).

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (карбоксиметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ [ 1 - (4-карбоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина тринатриева сол

NMR (400 MHz, D₂O) δ 3,10 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (1 -карбокси-1 -метил-етокси) имино] ацетил] амино] -3- [(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 1,34 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 2,78 (s, ЗН), 2,50, 2,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,96 (s, 2H),

5,62 (q, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 12,0 (d, 1H).

[6R- [3(Ε) ,6α, 7β(Z) ]]-7-[[ (2-амино-4тиазолил) [ (карбоксиметокси)имино] ацетил] амино] -3- [ [ 1 - (1 -карбокси-1 -метилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина тринатриева сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,36 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 2,75, 2,95 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,66 (q, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,19 (s, 1H);

b) (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-карбоксиметокси-иминоацетиламино] -3[ (Е) -1 - (2,2,2-трифлуоро-етил) -2-оксо-пиперидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:2)

540 mg (0,8 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2амино-тиазол-4-ил)-2-трет.-бутоксикарбонилметоксиимино-ацетиламино) -3- [ (Е) -1 - (2,2,2трифлуороетил)-2-оксо-пиперидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина се прибавя на малки порции за 20 min към 5 ml трифлуорооцетна киселина при 0°С. Полученият оранжев разтвор се разбърква за 4 h при 0°С и после се излива в 25 ml диетилов етер. Твърдото вещество се филтрира, промива се с етер и норм.хексан и се суши. Добив 445 mg.

IR(KBr): 1780, 1725, 1664, 1638 cm ¹

MS(ISN): 617,3 (M-H)

Следните допълнителни съединения са получени по същия начин:

(6R,7R) -7- (Z) -2- (амино-тиазол-4-ил) -2карбоксиметоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -

1- карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-

2- карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,6)

IR(KBr): 1776, 1730, 1677, 1634 cm¹ ο

_Ν-°'^^Χ^'ΟΗ

(6R,7R) -3- [ (Е) -1 -алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-

4-ил) -2-карбоксиметоксиимино-ацетилами-но] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина Na сол (1:2)

IR(KBr): 1763, 1669, 1612 cm ¹

MS (ISP): 563,3 (M-2Na+3H)⁺ o

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-карбоксиметоксиимино-ацетиламино] -3[ (Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 1779, 1678, 1635 cm¹

MS (ISP): 577,4 (M+H)⁺ ο

COjH o V (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-карбоксиметоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) 1 - (4-метокси-бензоил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1: 2) о n'^Ox-^Oh

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2- карбоксиметоксиимино-ацетиламино] -8оксо-3- [ (Е) -2-оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 2121, 1779, 1677, 1635 сит¹

MS(ISP): 561,4 (М+Н)⁺ ajjH ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-карбоксиметоксиимино-ацетиламино] -356 [ (Е) -1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-

3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацстат (1 : 0,75)

IR(KBr): 1778, 1676, 1633 спг¹ MS(ISP): 577,4 (М+Н)⁺ о

COjH Ο

Пример 6.

6R-3 (Е) 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазо-лил) [(трифенилметокси)имино]ацетил] амино] -3- [ [1-(4-метоксифенил)-2-оксо-3пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Смесват се 0,3 g (0,59 mM) [6R-3CE), 6α,7β(Ζ)] ] -7-амино-З- [ [ (1-(4-метоксифенил) ] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина монотрифлуороацетатна сол, 9,5 ml диметилформамид и 0,43 g (0,7 mM) се разбъркват при стайна температура за 16 h. Реакционната смес се излива в 45 ml воден разтвор на натриев хлорид и 90 ml етилацетат. Етилацетатният слой се промива с воден разтвор на NaCl, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отделя. Остатъкът се обработва с етилов етер, твърдото вещество се филтрира и отново се обработва с етилов етер, като се получава 0,24 g /51 %/ от съединението съгласно заглавието.

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2,99 (s, 2H),

3,62 (s, 2H), 3,80 (s,3H), 3,83 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,80 (br.s, 2H), 5,96 (q, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,32 (m, 15H), 7,58 (s, 1H), 7,61 (d, 2H).

Съгласно процедурата, описана в предишния пример са получени следните съединения:

[ [6R- [3 (Е) ,6α,7βΖ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -8-оксо-З- [2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден)-метил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

[ [6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси)имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ^OCPh,

COjH О [ [6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

COjH о [ [6R- [3 (Е) ,6α,7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ [ (1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2-оксоЗ-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина _zOCPtb

COjH ο [ [6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ [(1-(1,1-диметилетил)-2-оксо-Зпиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

(6R,7R)-7- [ (2)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино-З [ (Е) -1 (5-метил-изоксазол-З-ил)-2-оксо-пиролидин-Зилиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 3430, 1786, 1699, 1609, 1505 cm¹

MS(ISN): 803,4 (M-H+NH₃)'; 786,4 (M-H)-

(6R.7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазал-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино]-8-оксо-З[ (Е) -2-оксо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 3492, 1781, 1687, 1620, 1587, 1468, 1385 cm’

MS(ISN): 782,4 (М-Н)'; 799,4 (M-H + NH₃)

CTVi Ο (6R,7R) -7- [(Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино]-8-оксо-З[ (Е) -2-оксо-1 -пиридин-З-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина

IR(KBr): 1781, 1686, 1619, 1577, 1532, 1485 cm’

MS(1SN): 782,4 (М-Н)-, 799,4 (M-H+NH₃)’

(6R,7R) -7 - [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) - [2-оксо-1 - (2-оксо-оксазолидин-З-ил-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 3429, 1778, 1701, 1625 cm-’

MS(ISN): 790,4 (-Н)’

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино]-8-оксо-З [ (Е) -2-оксо-1 -тиазол-2-пиролидин-З-илидснметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина

IR(KBr): 1782, 1689, 1620, 1505, 1465, 1382 cm ¹

MS(ISP): 790,4 (М+Н) ⁺ ,OCPh,

Ν

CDjH ο (6R, 7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1784, 1727, 1661 cm’

MS(EI): 765,2 (М+Н)⁺ 787,2 (Μ + NO⁺) •OCT*.

COlH 0 HO (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) 1 -алил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1784, 1686, 1626 cm ¹

MS (ISP): 747,5 (M+H)⁺

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) 2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина натриева сол (1:1) дхи, N

(6R,7R)-4- [(Е)-3- [7- [(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино-ацетиламино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-З-илиденметил] -2-оксо-пиролидин1-ил]-1-метил-пиридиниев йодид

IR(KBr): 1780, 1710, 1639, 1518 спг’

MS(ISP): 798,5 (М)⁺

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Ζ) -1 циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина lR(KBr): 1783, 1680 спг¹

MS(ISP): 747,4 (М+Н)*

N

Η,Ν-/

S

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино]-8-оксо-З[(E)-1-(2,2,2-трифлуоро-етил)-пиперидин-3илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1785, 1758, 1695, 1620 MS(ISP): 803,5 (M+H)* ,остъ, сця ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3-[(Е)-1циклопропил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1786, 1686, 1612 cm'¹

MS(ISN): 776,4 (M-H*NH₃)‘, 759,4 (M-H)' ,осрь,

4A а%н ο * (6R,7R)-7- [(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) 1 -фенил-пиперидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна селина

IR(KBr): 1786, 1686, 1658 cm

MS(ISP): 797,5 (M+H)*

HjN—(

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино]-8-okco-3 [ (Z)-2-оксо-1 -фенил-азстид ин-3-ил иденметил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1766, 1707, 1675, 1532 cm¹

MS(ISP): 769,5 (M+H)*

сс^н (6R,7R) -7- [(Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-3- [ (Е) -2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина

IR(KBr): 1788, 1742, 1686 cmMS (ISP): 769,5 (M+H)*

XXTh, N

COjH (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) 1 - (6-метокси-пиридин-З-ил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина триетиламинова сол (1:1)

IR(KBr): 1782, 1684, 1619, 1530, 1494 cm-¹

MS(ISP): 814,4 (M+H)*

,S<C2BS>3 (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -8-okco-3- [ (Е) -2-оксо-1 -пиразин-2-ил-пиролидин-

3-илиденметил ] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1785, 1694, 1624, 1526 cm¹

MS(ISP): 785,4 (M+H)*

N

ορ,Η Ο (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aMHHo-THa3oa-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-3- [ (Е) -2-оксо-1 -2,2,2-трифлуоро-етил) азетидин-3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1784, 1757, 1682, 1530 cm’¹

MS(ISP): 775,3 (M+H)* ,оаъ, N

ΟΟ,Η (6R,7R)-7- [<г)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -8-okco3- [ (Z) -2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуоро-етил) -азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4. 2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1768, 1733 cm¹

MS(IS): 775,3 (M+H)* .скзъ,

ссун (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) 1- (4-метил-фенилсулфонил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1767, 1684, 1621 спг¹

MS(ISP): 861,6 (M+Na)* .оси>,

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -2- [ (Е) 1-цианометил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1783, 1685, 1628 cm¹

MS (ISP): 746,5 (M+H)*

(6R, 7 R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3-[(Е)1-(1,1 -диоксо-тетрахидро-тиофен-3-ил) -2-okсо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1781, 1680, 1626, 1531, 1490 cm¹

MS (ISP): 825,4 (M+H)*

OCPhj N

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -

1- циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-3илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1786, 1681, 1624 сит¹ MS(ISP): 761,5 (М+Н)* дхрц со»н ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) (2-циано-етил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-

2- ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 2243, 1766, 1675, 1618 cm ¹

MS (ISP): 760,5 (M+H)* .ося«

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) -2-оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 2118, 1783, 1681, 1626 спг¹

MS(ISP): 745,5 (М+Н)*

Пример 7.

a) [6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ [ (ацетилокси) имино (2-амино-4-тиазолил) ацетил] амино] -3- [(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

110 mg (0,26 тМ) [6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-амино-3-[(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина-сол с трифлуорооцетна киселина, 4 ml диметилфор мамил и 0,16 ml вода се охлаждат на ледена баня и се прибавя 0,06 ml триетиламин. Към силно охладения разтвор се прибавя 105 mg (0,29 тМ) твърд бензотриазол-l-na-(Z)-2-(2аминотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетат. Разтворът се разбърква в 5 h при температурата на ледена баня. На капки се прибавя разтвор на 80 mg натриев 2-етилов хексаноат в 8 ml етилацетат. Получената утайка после се пулверизира с етилацетат (12 ml), филтрира се и се промива с етилацетат, съдържащ 5% диметилформамид (2x8 ml), под азот, като се получава 143 mg твърдо вещество.

IR (КВг) спг’ 3400, 1762, 1665, 1615, 1400.

_n.OAc

COjNa Ο

Съгласно описаната по-горе процедура от предишния пример са получени следните съединения:

[6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ [ (ацетилокси) имино (2-амино- 4-тиазолил) -ацетил] амино ] -3- [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

IR (КВг) спг' 3400, 1762, 1670, 1615, 1390.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ [ацетилокси) имино] (2-амино-4-тиазолил) -ацетил] амино] 8-оксо-З- [(2-оксо-3-пиролидинилиден)метил] 5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

IR(KBr) спг¹ 3350, 1762, 1672, 1615, 1390.

ОАс ν'

COjNa Ο [6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ [ацетокси) имино] (2-амино-4-тиазолил)ацетил] амино] -8оксо-3- [ (2-оксо-1 -фенилметокси-3-пиролиди нилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

IR (KBr) cm' 3400, 1762, 1675, 1615, 700.

COjNa Ο [6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ [ (ацетилокси) имино (2-амино-4-тиазолил)ацетил] амино] -8оксо-3- [(2-оксо-1 -фенил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

IR(KBr) cm ’ 3450, 1762, 1670, 1615, 690.

b) (6R,7R) -7- [(Ζ) -2- (2-амино-тиазол-

4-ил) -2-ацетилокси) имино] -ацетиламино] -8оксо-3- [ (Е) -1 - (2,2,2-трифлуоро-етил-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

786 mg (2 mmol) (E)-(6R,7R)-7-aMHHO8-оксо-З-[-1-(2,2,2-трифлуороетил)-2-оксопиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1) се суспендират в 30 ml ДМФ и се разбърква 1 h, после се прибавя 906 mg (2,4 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-(г)-2-ацетоксииминооцетна киселина. Към маслообразния остатък се прибавя 300 ml етилацетат и органичният разтвор се промива три пъти с вода и се суши над магнезиев сулфат. Чрез концентриране до обем от 20 ml твърдото вещество се утаява, филтрира, промива се с етилацетат и суши. То се пречиства чрез повторно утаяване от ацетон/етилацетат. Добив 570 mg (48%).

IR(KBr): 1779, 1687, 1533 cm'

MS (El): 589,0 (M+H)*

Микроанализ: Изчислено: C 42,86 H 3,25

N 14,28 S 10,89

C_2|H_]9F₃N₆O₇S₂ Намерено: C 42,52 H 3,69 N 13,85 S 10,68 ,ол« N

F F

Следните допълнителни съединения са получени по същия начин:

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (амино-тиазол-4-ил) -

2-ацетоксиимино-ацетиламино-З- [ (Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина

IR(KBr): 1777, 1679 спг¹ MS(ISP): 547,4 (М+Н)⁺ •-{ТТ JTCuchj

OTjH О

с) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aMHHO-THa3on-4ил) -2- (2,2-диметил-пропионилоксиимино-ацетиламино-3- [ (Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

200 mg (0,47 mmol) [6R-[3 (Е) (6α,7β) ] 7 -амино-3- [ (1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монотрифлуороацетат се суспендира в 7 ml ДМФ и се разбърква за един час, после се прибавя 217 mg (0,52 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-(г)-2-пивалоилоксииминооцетна киселина. Сместа взаимодейства 22 h при стайна температура и после се концентрира под вакуум. Към маслообразния остатък се прибавя 100 ml етилацетат и органичният разтвор се промива в етилацетат и се суши. Добив 165 mg (60%).

IR(KBr): 1783, 1682 спг¹

MS(ISP): 589,4 (М+Н)⁺ ,он»

COjH о

Следните допълнителни съединения са получени по същия начин:

(6R,7R)-7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-(2,2-диметил-пропионилоксиимино-ацетиламино) -8-оксо-З- [ (Е) -2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетилпиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1782, 1689 спг¹

MS(ISP): 631,3 (М+НГ ,ΟΠν N

СОгН о

Пример 8.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3[ [ 1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева монохидрохлоридна сол

0,24 g (0,3 mM) 6R-[3(E),6а,7β(Ζ)]]7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) (трифенилметоксиимино ацетил] амино] -3- [ [1-(4-метоксифенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина и 90% мравчена киселина се смесва при стайна температура и се разбърква два часа. Прибавя се 8 ml етилацетат и жълтото твърдо вещество се филтрира, като се получава 0,13 g. То се прибавя към 20 ml вода и 57 mg натриев хидрогенкарбонат, разтворът се филтрира през целит и после се пречиства на силикагелна колона С„ (вода/ ацетонитрил). Желаните фракции се събират и се получава 74 mg от съединението съгласно заглавието с добив 41%.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3,03, 3,21 (m, 2H), 3,75 (s, ЗН), 3,86 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,28 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 9,50 (d, 1H), 11,31 (s, 1H);

IR(KBr) cm-¹ 1768, 1668, 1620.

,OH

N

СОуЧ» 0

Пример 9.

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (амино-тиазол-4-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-okco-3[ (Z) -2-оксо-1 -фенилазетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина

384 mg (0,5 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2(2-амино-тиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетиламино] -8-оксо-З- [ (Z)-2-оксо- 1-фенилазетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се разбърква за 75 min в 4 ml 90% мравчена киселина. Суспензията се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря с 50 ml етилацетат. Твърдото вещество се филтрира, суши и разбърква 1 h с 20 ml 90%-ен етанол. Продуктът се изолира с филтриране, промива се с норм.-хексан и се суши. Добив 209 mg (80%)

IR(KBr): 1776, 1721, 1676 cm¹

MS(ISP): 527,4 (M+H)⁺

Микроанализ: Изчислено С 50,18 Н 3,45

N 15,96 S 12,18 ^C22^Hi*^N6°6^S2 Намерено: С 50,01 Н 3,33

N 15,60 S 12,12

со,н

Следните съединения са получени по същия начин:

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (амино-тиазол-2-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино-8-оксо-3- [ (Е) 2-оксо-1-фенилазетидин-3-илиденметил] -5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1778, 1738, 1676, 1528 спг¹

MS(ISP)	: 527,4	(M+H)+
	/ЗН Ν	T-r-'S
	So.	tCXx	4
		1 cc^h

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З- [ (Е) 2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-азетидин-3илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1754, 1672, 1528 спг¹

MS(ISP): 533,3 (М+Н)⁺

со,н (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-аминс-тиазол-4-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З- [ (Ζ) 2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1746, 1673 cm-’

MS(ISP): 533,3 (М+Н)⁺

COjH

Пример 10.

[6R- [3 (Е > ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил]амино]-3[ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

116 mg [6R-3 (Е) 6α,7β(Z) ]]-7-[[[(ацетилокси) имино) (2-амино-4-тиазолил) ацетиламино-3- (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол (0,21 тМ) се обработва с 15 ml метанол/вода (1:2) при стайна температура с 19 mg натриев хидрогенкарбонат (0,23 тМ) за 2 h. Реакционната смес се нагласява до pH 2 с 2 N НС1 и се пречиства на С₁₈ силикагелна колона (вода/ацетонитрил), като се получава 58,8 mg (54%) от съединението съгласно заглавието.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,85 (s, ЗН), 2,90, 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 9,51 (d, 1H), 11,32 (s, 1H);

IR(KBr) cm¹ 1770, 1665.

Ν'*

СОгН Ο

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени следните допълнителни съединения:

[6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3[ (2-оксо-1 -фенил-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3,08, 3,22 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 5,22 (d, 1H), 5,87 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 9,54 (d, 1H), 11,34 (s, 1H);

IR(KBr) cm'¹ 1768, 1666, 1628.

_xon n' на · w-ζ/ν

COjH O [6R- [3 (E) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3 [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,95, 3,14 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (s, ЗН), 3,86 (s, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 9,51 (d, 1H), 11,32 (s, 1H);

IR(KBr) cm¹ 1770, 1672.

.OH

COjH o [6R- [3 (E) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3[[1-(1,1 -диметилетил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,36 (s, 9H), 2,85, 3,00 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 9,67 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).

[6R- [3 (E) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино]-3[ (1 - (2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3,11 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,88 (q, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,10 (br.s, 2H), 9,80 (d, 1H), 12,3 (s, 1H).

,OH N

COOH O

Пример 11.

(6R,7R)-7- [(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З [(E)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-пиролидинметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат

3,5 mi трифлуорооцетна киселина се охлажда до 0°С и 430 mg (0,55 mmol) (6R,7R)7-[(г)-2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-трифенилметоксиимино-ацетиламино]-8-оксо-3-(Е)-2оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-пиролидин-3илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина се прибавят на порции, като температурата се поддържа под 5°С. Към оранжевия разтвор се прибавя на капки 0,2 ml (1,26 mmol) триетилсилан. Образува се бежова суспензия, която след 20 min при 0°С се излива в 20 ml диетилов етер. Сместа се разбърква за 30 min и после се филтрира. Полученото твърдо вещество се промива с диетилов етер и норм.-хексан и се суши. Добивът е 304 mg бежов прах (87%).

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 3.10 (br. m, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 4,17 (q, 2H); 5,20 (d, 1H); 5,86 (dd, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,80 (d, 1H).

Микроанализ: C₁₉H₁₇F₃N₆0₆S₂, изчислен c 0,83 mol трифлуорооцетна киселина

Намерено: C 38,70 Η 2,95 Ν 12,93

S 9,93 F 16,12

Изчислено: C 38,45 Η 2,80 Ν 13,11

S 10,00 F 16,27

CDjH O

Следните допълнителни съединения са получени по същия начин:

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

CDjH ο (6R, 7 R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 - (5метилизоксазол-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

MS(ISN): 561,2 (M+NH₃-H)®

IR(KBr): 3399, 1780, 1681, 1609, 1505 cm ¹

(6R,7R)-7- [(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[(E) -2-оксо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина

MS(ISP): 542,3 (М+Н)®

IR(KBr): 1778, 1671, 1629, 1533, 1387 cm ¹

OOjH Ο (6R,7R)-7- [(7)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) -2-оксо-1 -пиридин-З-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина

MS(ISP): 542,2 (М+Н)®

IR(KBr): 1777, 1672, 1537, 1483, 1389 cm'¹

COjH о (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) -1 - (2-оксо-1 - (2-оксо-оксазолидин-З-ил) пиролидин-З-илиденметил-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm¹ MS (ISP): 550 (M+H)®

Елементен анализ: C₂₀H_]gN₇0_gS₂Na

Изчислено: C 43,71 Η 3,49 N 17,84 S 11,67

Намерено: C 43,26 Η 3,57 N 17,63 S 11,47

COjH c (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З- [ (Е) 1-(2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-пиперидин-3илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:2)

IR(KBr): 1774, 1679, 1635

MS(ISP): 561,3 (М+Н)®

COjH Ο (6R,7R)-7- [(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -

1- карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-

2- ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,77)

IR(KBr): 1776, 1673, 1635 cm’¹

ODjH ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -

1- циклопропил-2-оксо-пиперидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-

2- ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 1780, 1676, 1632

MS(ISP): 519,4 (М+Н)® aOjH ο ^ν (6R,7R) -3- [ (Е) -1 -алил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил-7- ((Ζ) -2- (2-аминотиазол-

4- ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-

5- тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1,2)

IR(KBr): 1781, 1671, 1635

MS (ISP): 505,4 (М+Н)®

ΟΟ,Η ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) 1-цианометил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 2255, 1765, 1677, 1620

MS (ISP): 504,5 (М+Н)® •ν-ζΤΥ

ΟΟ,Ν· ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2- амино-тиазол-4-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1-(4метоксибензоил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил ] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина 5

IR (КВг): 1782, 1729, 1669 cm¹

MS(ISP): 599,4 (М+Н)®

Ο, 1 -диоксо-тетрахидро-тифсни-3-ил) -2-оксопиролидин-3-илиденметил ] -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина диметилформамид (1:1)(1:1) смес от епимери

IR(KBr): 1778, 1666, 1531, 1387, 1297 cm¹

MS(ISP): 583,3 (М+Н)®

ο—

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 - 15 (6-метокси-пиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-

3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.

2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 1781, 1677, 1496 cm¹ 20

MS(ISP): 572,3 (М+Н)® ν®

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З- [ (Е) 2-оксо-1-тиазол-2-ил-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина диметилформамид (1:1)

IR(KBr): 1781, 1670, 1505, 1465, 1386 спт¹ MS(ISP): 548,3 (М+Н)®

(6R.7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-440 ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 (4-метил-фенилсулфонил)-2-оксо-пиролидин3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,2)

IR(KBr): 1778, 1679, 1629 спт^{1 45}

MS(ISP): 619,3 (М+Н)®

(6R,7R)-7- [(г)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е)-Ι-

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1 циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил ] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 1778, 1673, 1632

MS(ISP): 519,3 (М+Н)® №

о

00/1 о (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) -2-okco-1 -проп-2-инил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,6)

IR(KBr): 2120, 1778, 1675, 1633 спт¹

MS(ISP): 503,3 (М+Н)®

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) -2-оксо-3-пиразин-2-ил-пиролидин-3илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1781, 1691, 1580, 1526 спт¹

MS(ISP): 543,4 (М+Н)®

Пример 12.

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) -2-okco-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -пироли66 дин-3-и.тидснметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

1,83 g (mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aMHно-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З- [(E)-2-okco-1-(2,2,2-трифлуороетил)-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,5) се прибавя на части при разбъркване към 18 ml 95% етанол. След 1,5 h твърдото вещество се филтрира, промива с етанол и норм.-хексан и се суши. Добив 1,33 g бежови кристали (83%).

IR(KBr): 1770 (С=О)

MS(ISP): 547,2 (М+Н⁺) Микроанализ: C₁₉H₁₇F₃N_s0₆S₂

Изчислено: С 41,76 Н 3,14 N 15,38 S 11,73

F 10,43

Намерено: С 42,02 Н 3,09 N 15,32 S 11,57 F 10,42

OOjH Ο

Пример 13.

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-З[ (Е) -2-okco-1 -фенил-пиперидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол

Към разтвор от 0,1 ml (0,63 mmol) триетилсилан и 1 ml трифлуорооцетна киселина се прибавят на части при 0°С 200 mg (0,25 mmol) (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) -2тритилоксиимино-ацетиламино-8-оксо-3-(Е)2-оксо-1-фенил-пиперидин-3-илиденметил] -5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина. Сместа се разбърква за 30 min и после се излива в 15 ml диетилов етер. Полученото твърдо вещество се отделя и събира, промива се с диетилов етер и норм.-хексан и се суши. Суспендира се в 10 ml вода/1 ml ацетонитрил и pH се наглася до 6,5 чрез прибавяне на 1 N разтвор на натриев хидроксид. Ацетонитрилът се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагелна колона с обърната фаза с вода като елуент. Фракциите, съдържащи продукта, се събират и лиофилизират. Добив 43 mg (30%).

IR(KBr): 1762, 1670, 1630 cnr’

MS (ISP): 555,4 (M + H)⁺

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени следните допълнителни съединения:

(6R.7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3-[(Z) -1циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1762, 1667 cmMS(ISN): 503,2 (M-Na)®

aOjN· (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) 1 - (2-цианоетил) -2-оксо-пиролидин-2-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 2246, 1763, 1667, 1618

MS(ISP): 518,3 (M-Na + 2Η)^β

COjN» Ο (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-aMHHO-THa3oa-4ил) -2-хидроксиимино-а цетиламино] -3- [ (Е) 2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1763, 1675, 1624 сит¹

MS(ISN): 557,2 [M-Na)®+ NHJ

COjNa Ο

Пример 14.

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил]амино]-3[ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1оксопропокси)метилов естер

Към 110 mg (0,21 тМ) [6Κ-[3(Ε),6α,7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) - ] [2- (метоксиимино) ацетил] амино] -3- [ (1 -метокси-2-ок со-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол, 2 ml диметилформамид, 2 ml р-диоксан и 6 mg (71 тМ) натриев хидрогенкарбонат се смесват при 0°С. Към тази смес се прибавя 107 mg (439 тМ) пивалоилоксиметилйодид и реакционната смес се разбърква при 0°С за 15 h. Прибавя се 50 ml етилацетат и сместа се екстрахира с 10% воден натриев тиосулфат и воден разтвор на натриев хлорид (2 х 5 ml всеки), и се суши с безводен натриев сулфат. Полученият остатък след отделянето на сушителя и разтворителя се пречиства върху силикагелни плочки, като се получава съединението съгласно заглавието (46%).

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,23 (s, 9H),

2.90 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,86 (s, ЗН), 4,08 (s, ЗН), 5,12 (d, 1H), 5,14 (s, 2H),

5.90 (q, 2H), 6,03 (q, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,33 (s, 1H)

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени следните съединения:

[6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-3[ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси) метилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,23 (s, 9H), 2,88 (s, 2H), 2,96 (s, ЗН), 3,43 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,07 (s, ЗН), 5,10 (d, 1H), 5,93 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,32 (s, 1H).

[6R- [2(E) ,3 (Ε) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-ами но-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3-[(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина 2-[(2-метилпропокси) карбонил] -2-пентенилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 0,93 (s, 6H), 1,05 (t, ЗН), 1,95 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,95 (s, ЗН), 3,41 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,06 (s, ЗН), 5,03 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,96 (q, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (d, 1H).

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β(Z) ]]-7-[[ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-3[ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина 1 - [ [(1-метилетоксикарбонил] окси] етилов естер

NMR (200 MHz, CDCip δ 1,20 (d, 6H), 1,50 (t, ЗН), 2,50 (m, 2H), 2,83 (s, ЗН), 3,0 (m, 2H), 3,83 (s, ЗН), 3,92 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,20, 5,85 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,20 (s, 3H), 9,65 (d, 1H).

_zOCH₃

[6R- [3(E) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-3[ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина [1-(ацетилокси)етилов] естер

NMR (200 MHz, CDCip δ 1,52 (d, ЗН), 2,04 (s, ЗН), 2,90, 3,42 (m, 4H), 2,95 (s, ЗН), 3,65 (m, 2H), 4,06 (s, ЗН), 4,10 (m, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,35 (m, 2H), 6,03 (q, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).

^СНз

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β (Ζ) ]]-7-[ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3[ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метилов естер

NMR (200 MHz, CDCIj) δ 2,20 (s, ЗН), 2,88 (m, 2H), 2,98 (s, ЗН), 3,45 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 4,06 (s, ЗН), 5,05 (q, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,03 (q, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,33 (m, 1H).

[6R- [2 (E) ,3 (Ε) ,6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил] амино] -8-оксо-З- [ (2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина 2- [ (2-метилпропокси)карбонил] -2-пентенилов естер IR(KBr) cm¹ 2960, 1789, 1689, 690.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-8оксо-3- [(2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина 1 - [ [(циклохексилокси) карбонил] окси] етилов естер

IR(KBr) спг¹ 2950, 1789, 1760, 1689, 692.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-8оксо-3- [ (2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина 1-(ацетилокси)етилов естер

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,56 (d, ЗН), 2,08 (d, ЗН), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,80 (m, 2H),

3,90 (m, 2H), 4,09 (s, ЗН), 5,13 (m, 1H), 5,253 (d, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,0-7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (m,

[6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ)] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-3[ [ 1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1 -оксопропокси) метилов естер

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,16 (s, 9H), 3,04, 3,23 (m, 2H), 3,76 (s, ЗН), 3,85 (m, 2H), 3,98 (q, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,87 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,70 (d, 2H).

OC,

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-3[ [ 1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 2[(2-ме тилпропокси)карбонил] -2-пентенилов естер НС1

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,86 (d, 6H), 1,02 (t, ЗН), 1,90 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 3,00, 3,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 9H), 5,00 (q, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,35 (q, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,26 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 9,66 (d, 1H).

Пример 15.

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β(Ζ) ]]-7-[[ (2-амино-4тиазолил) (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3 - [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] - 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1 -оксопропокси) метилов естер

Към 0,58 g (0,69 mM) [6Κ-[3(Ε),6α,7β (Ζ) ]]-7-[[ (2-амино-4-тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [(1 -метокси-2оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, 80 mg (0,34 m) 18-краун-6-естер и 3,5 ml диметилформамид, охладени във водна ледена баня, се прибавя 180 mg (1,3 mM) натриев хидрогенкарбонат и се разбърква за 20 min. Към всичко това се прибавя 0,5 g (2,1 mM) пивалоилоксиметилйодид, който е разбъркван за 5 min с малко натриев хидрогенкарбонат. Реакционната смес се разбърква 1 h и се прибавя към вода/етилацетат (200 ml: 100 ml). Полученото твърдо вещество се филтрира и пречиства върху силикагел (дихлорометан/метанол 98:2), като се получава 0,39 g (64%) от съединението съгласно заглавието.

IR(KBr) спг¹ 3435, 1789, 1750, 1690, 698.

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени допълнително следните съединения:

[6R- [2(E) ,3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 2[ (2-метилпропокси) карбонил] -2-пентенилов естер

IR(KBr) cm¹ 3441, 1789, 1717, 1685, 701.

[6R- [2(E) ,3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) [ (трифенилметокси)имино] ацетил] амино] -3- [ (2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 2-[(2-метилпропокси) карбонил] -2-пентенилов естер

IR(KBr) cm ¹ 3430, 1789, 1710, 1692, 700.

[6R- [2(E) ,3 (Е), бос, 7 β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) [(трифенилметокси)имино] ацетил] амино] -3- [(1-метокси-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 2[ (2-метилпропокси) карбонил] -2-пентенилов естер

IR(KBr) cm-¹ 3440, 1789, 1717, 1685, 700.

[6R- [3 (Ε) ,6α,7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 1-[[(циклохексилокси) карбонил] окси] -етилов естер

IR(KBr) cm ¹ 3440, 1790, 1758, 1700 _Ν-°θ^Ρ·”

[6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ)] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинили ден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1 -оксопропокси)метилов естер

IR(KBr) спг¹ 3435, 1789, 1750, 1690, 698.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (3,3-диметил-2-оксобутилов естер

IR(KBr) спг¹ 3439, 1790, 1751, 1604, 700.

[6R- [3 (Е) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 1-[[(циклохексилокси) карбонил] окси] етилов естер _xOCPh,

CHj о

Пример 16.

(6R,7R) -7- [ (Z) - (2-амино-тиазол-4-ил) тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -2-оксо-1 - (2-трифлуороетил) -пиролидин-3-илиденметил ] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1оксопропокси) метилов естер

1,893 g (2,4 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-(2амино-тиазол-4-ил)-тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -2-оксо-1 - (2-трифлуороетил) пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се разтваря в 25 ml ДМФ и се охлажда до 0 -5°С. Прибавят се 263 mg 1,1,3,3-тетраметилгванидин в 1 ml ДМФ и 589 mg (2,4 mmol) пивалоилоксиметилйодид в 1 ml ДМФ и сместа се разбърква 2 h и след това се излива в 150 ml етилацетат. Разтворът се екстрахира с 150 ml вода, 50 ml 5% натриев тиосулфат и 150 ml 15% воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, концентрира се под вакуум до обем 25 ml и се излива в 250 ml норм.-хексан. Полученият аморфен материал се филтрира и суши. Пречиства се чрез хроматография върху силикагел с етилацетат. Добив 1,81 g (84%).

IR(KBr): 1790, 1754, 1691 cm ¹

Микроанализ: C₄₄H_4]H₆0_gF₃S₂

Изчислено: С 58,53 Н 4,58 N 9,31 S 7,10 Намерено: С 58,34 Н 4,45 N 9,17 S 7,02

Следните съединения са получени по същия начин:

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (амино-тиазол-4-ил) тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1-(2флуоро-етил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси) метилов естер

IR(KBr):1789,1753,1685 cm ¹

Микроанализ C₄₄H₄₃H₆0_gFS₂

Изчислено: С 60,96 Н 5,00 N 9,69

Намерено: С 61,11 Н 5,11 N 9,80

(6R,7R) -7- [ (Z) - (2-амино-тиазол-4-ил)тритил оксиимино-ацетил-амино] -3- [ (Е) -1 циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси) метилов естер

IR(KBr):1789, 1753, 1684 cm¹

Микроанализ: C₄₄H₄₄H₆0_gS₂

Изчислено: С 62,78 Н 5,15 N 9,76 S 7,45 Намерен: С 62,56 Н 5,24 N 9,78 S 7,51

Пример 17. [6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[2амино-4-тиазолил) (хидрооксиимино)ацетил] амино] -3- [(1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси) метилов естер монохидрохлоридна сол

330 mg (0,39 mM) [6Κ-(Ε),6α,7β(Ζ))))

7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [(1 -метокси-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси метилов естер се смесват с 4,0 ml 90% мравчена киселина при стайна температура и се разбърква два часа. Разтворителят се отделя под вакуум и се разтваря в 4 ml дихлорметан и после се утаява с етилацетат. Твърдото вещество се събира, разтваря се в 3 ml дихлорметан и се охлажда на ледена баня. Прибавя се 1,1 N солна киселина, бърка се 30 min и твърдото вещество се утаява чрез прибавяне на 20 ml етилов етер. Получава се 0,19 g/86,4%/ от веществото съгласно заглавието.

IRiKBrknr¹ 1785, 1752, 1680, 1630,1375.

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следващите съединения са получени допълнително:

[6R- [2 (Е) ,3 (Е) ,6α,7β (Z) [ [-7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- [(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина 2- [ (2-метилпропокси карбонил] -2-пентенилов естер монохидрохлоридна сол IR(KBr)cm ¹ 3261, 1786, 1717, 1683, 1676.

[6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ) [ [-7- [ [(2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3[ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина 1 - [ [(циклохексилокси)карбонил]окси етилов естер монохидрохлоридна сол

[6R- [3 (Е), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] -амино] -3[ (1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина 3,3-диметил-2-оксобутилов естер монохидрохлоридна сол

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 2,50 (s,9H), 2,81 (s,3H),2,95 (m,2H),3,35(m,2H), 3,90 (s,2H), 5,25 (d,lH),5,85 (m,3H), 6,79 (s,lH),7,12 (s,lH,),8,35 (bs,2H), 9,70 (d,lH), 12,00 (bs,lH).

[6R- [3 (Ε), 6α,7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3[ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина 1-[[(циклохексилокси)карбонил] окси] етилов естер монохидрохлоридна сол IR(KBr)cm'’ 2950, 1788, 1758, 1680, 1630.

[6R- [2 (Е) ,3 (Е), 6α, 7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- [ (1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло [4.2.0]окт2-ен-2-карбоксилна киселина 2-[(2-метилпропокси)карбонил]-2-пентенилов естер монохидрохлоридна сол lR(KBr)cnr‘ 3400,2950, 1788, 1702, 1692.

[6R- [2(E) ,3 (Е), 6α,7β (Z) ] ] - (2-амино-4тиазолил) - (хидроксиимино) ацетил] амино] -3[ (2-оксо-1-фенил-З-пиролидинилиден) метил ]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 2-[(2-метилпропокси)карбонил] -2-пентенилов естер монохидрохлоридна сол IR (КВг)спг¹ 3300, 3200, 1785, 1712, 1682, 690.

(6R, 7R) -7- [ (Ζ) - (2-амино-тиазол-4-ил) хидроксиимино-ацетиламино-3- [ (Е) -1 - (2-флуоро-етил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси) метилов естер хидрохлорид (1:1)

(6R,7R) -7- [ (Z) - (2-амино-тиазол-4-ил) хидроксиимино-ацетиламино] -3- [ (Е) -1-циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина (2,2диметил-1-оксопропокси) метилов естер хидрохлорид (1:1)

(6R,7R) -7- [ (Ζ) - (2-амино-тиазол-4-ил) хидроксиимино-ацетиламино] —3- [(Е)-1-(2трифлуоро-етил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси)метилов естер хидрохлорид (1:1)

Пример 18.

[6R- [3 (Е), 6α, 7β (Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил)] (трифенилметокси) имино] ацетил] амино-3- [ [ 1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина.

Към 0,9 g (2,0 mM) [6R-3(E), 6α,7β (Ζ)]] -7 -амино-3- [ [ 1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монотрифлуорооцетна киселина при стайна температура се прибавя 35 ml сух диметилформамид и се разбърква. Към тази смес се прибавя 1,60 g (2,92 mM) бензотриазол-1-ил(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетат и се разбърква 15 h. Реакционната смес се излива в 200 ml етилацетат и сместа се промива двукратно с 50 ml воден разтвор на NaCl и още един път с 20 ml воден разтвор на NaCl. Етилацетатът се суши над безводен натриев сулфат, филтрира се и обемът се редуцира до 30 ml. Прибавят се 40 ml безводен етилов етер и твърдото вещество се филтрира, като се получава 1,10 g /73,6% добив/ и съединението, съгласно заглавието.

Микроанализ C₃₉H₃₄N₆0₆S₂

Изчислено: С 62,72 Н 4,59 N 11,25 S 8,59 Намерено: С 62,40 Н 4,62 N 11,32 S 8,38

NOCPh,

COjH ο

Пример 19.

[6R- [3(E), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) -имино] ацетил] амино] -3- [ 1 - (2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина.

Към 4,50 g (9,88 mM) сол на 6R- 3(E), 6α, 7β(Ζ)-7-3ΜΗΗ0-3-1-(2-флуороетил)-2-оксо3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина с монотрифлуорооцетна киселина се прибавят при стайна температура 160 ml сух диметилформамид и се разбърква. Към тази смес се прибавя 8,00 g (14,64 mM) бензотриазол-1 -ил) (Z) -2- (2-аминотриазол-4-ил) -2-тритилоксииминоацетат и се разбърква 18 h. Реакционната смес се излива в 1200 ml етилацетат и сместа се промива двукратно с по 200 ml воден разтвор на натриев хлорид, двукратно с по 150 ml воден разтвор на NaCl и веднъж със 100 ml воден разтвор на NaCl. Етилацетатът се суши над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира до появата на твърдо вещество в колбата. Към него се прибавя 100 ml етилацетат и 80 ml безводен етилов етер и се охлажда 1 h. Твърдо вещество се разбърква със 150 ml етилацетат за 30 min и след филтриране се получава 6,40 g/87,7%/ от съединението съгласно заглавието.

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 2,9 (m,2H), 3,10 (m,2H), 3,58 (m,2H), 3,95 (s,2H),4,43 (t.lH), 4,70 (t,lH),5,24 (d,lH), 6,0 (q,lH), 6,61 (s,lH),7,2-7,35 (m,16H),9,93(d,lH)13,30 (bd,lH).

COjH O

Пример 20.

[6R- [3(E), 6α,7β (Z) ] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ [ 1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина.

Към 3,4 g (6,9 тМ) [6Κ-[3(Ε),6α,7β (Ζ)]] -7-амино-З- [ (1- (2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0)окт-2-ен-2-карбоксилна киселина сол с монотрифлуорооцетна киселина при стайна температура се прибавя сух диметилформамид /150 ml/ и се разбърква. Към тази смес се прибавя 5,60 g (10,25 mM) бензотриазол-1 -ил (Z) -2- (2-аминотриазол-4-ил) -

2-тритилокси иминоацетат и се разбърква 18 h.

Реакционната смес се излива в 800 м1 етилацетат и сместа се промива три пъти с по 100 ml воден разтвор на NaCl и двукратно с по 80 ml воден разтвор NaCl. Етилацетатьт се суши над безводен натриев сулфат, филтрира се и обемът му се редуцира до 50-70 ml.200-300 ml безводен етилов етер се прибавя до образуване на маслена утайка. Етерът се декантира и маслото се обработва отново с пресен етилов етер. Полученото твърдо вещество се филтрира и се получават 4,6 g. Матерните луги се концентрират и отново се обработват с етер до получаване на допълнително 0,77 g твърдо вещество. Събраните количества твърдо вещество, 5,37 g /добив 98,7%) се идентифицират като съединението съгласно заглавието.

‘H-NHR(DMSO-d₆):5[ppm]3,10 (br.m, 2Н), 3,52 (t,2H),3,93 (s,2H),4,19 (q,2H),5,19 (d,lH), 6,02 (dd,lH), 6,60 (s,lH), 7,30 (m,16H), 9,95 (d,lH), 13,9 (br.,lH).

COjH 0

Пример 21.

[6R- [3(E), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3[ [ 1 -циклопропил- 2-оксо-З - пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина моно хидрохлоридна сол.

5,70 g [6R- [3(E), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [2-амино-4-тиазолил) [(трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [ (1 -циклопропил -2-оксо-

3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (7,63 тМ) се обработват със 70 ml 90% мравчена киселина при стайна температура. Реакционната смес се разбърква 1,5 h и летливите вещества се отделят на ротационен вакуум изпарител с водно аспираторно налягане. Остатъкът се обработва с 60 ml етилацетат, филтрира се и се промива с етилацетат под азот. Матерните луги се концентрират и се обработват с етилацетат за допълнителен добив. Събират се 3,91 g твърдо вещество. Това вещество, разтворено в 80 ml метилов алкохол, се смесва с 1 N НС1 в 14 ml изопропанол, филтрира се и се концентрира до 60 ml. Прибавя се 40 ml ацетон и разтворът се концентрира до ml. Към този разтвор се прибавя 80 ml ацетон, последвано от прибавянето на 40 ml безводен етилов етер. Полученото твърдо вещество се филтрира, като се получават 2,94 g. Концентрирането на матерните луги последвано от добавянето на етилов етер, дава допълнително 0,53 g твърдо вещество. Събраните 3,47 g /85,95%/ се идентифицират като съединението съгласно заглавието.

NMR(400MHz, DMSO-d₆) 6 0,70 (m,4H), 2,80 (m,lH), 2,88, 3,05 (m,2H), 3,28 (m,2H), 3,87 (s,2H), 5,20 (d,lH), 5,84 (q,lH),6,84 (s,lH),7,21 (t, 1H), 8,80 (br.s,2H),9,74 (d,lH),12,2(s,lH).

Пример 22.

[6R- [3(E), 6α,7β(Z) ] ] -7- [ [2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) -ацетил] амино] -3[ [ 1 - (2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол.

6,30 g (8,37 mM),[6R-[3-(E),6a,7₽ (Z)]J -7- [ (2-амино-4-тиазолил) (трифенилметокси) амино] ацетил] амино] -3- [ [ 1 - (2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден метил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се обработва със 150 ml 90% мравчена киселина при стайна температура. Реакционната смес се разбърква 1,5 h при стайна температура и после се изпарява до сухо. Прибавя се етилацетати от полученото твърдо вещество се филтрират 4,6 g. Те се суспендират с 100 ml ацетон и се прибавя 60-70 ml метанол, последвано от прибавяне на IN НС1 в 14 ml изопропанол. Разтворът се филтрира и концентрира до 60 ml. Прибавянето на 100 ml етилацетат предизвиква отделяне на утайка, която се филтрира с добив 3,1 g. Матерните луги се концентрират и се прибавя пресен етилацетат, от суспензията се филтрират още 0,5 g. Събраните 3,6 g /78,6%/ продукт се идентифицират като съединението съгласно заглавието.

NMR (400MHz, DMSO-d₆)8 2,95, 3,13 (m,2H), 3,45 (m,2H),3,57, 3,64 (m,2H), 3,91 (s,2H), 4,51 (t,lH), 4.65 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,84 (q,lH),6,77 (s,lH),7,24 (s,lH), 8,10 (br.s,2H),9,63 (d,lH),l 1,85(s,lH).

HCI

Пример 23.

6R- [3(Е), 6α, 7β(Ζ) ]]-7-[[(2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3[ [ 1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-З-пиролиди- 1 θ нилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохид рохлоридна сол

5,36 g (6,80 mM) 6R-3(E), 6α,7β(Ζ)-7((2-амино-4-тиазолил) (трифенилметокси)ими- 15 но] ацетил] амино] -3- [ 1 - (2,2,2,-трифлуороетил) 2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4.2.0) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се обработват с 60 ml 90% мравчена киселина при стайна температура. Peak- 20 ционната смес се разбърква 1,5 h и летливите вещества се отделят на ротационен вакуум изпарител под водно налягане. Към остатъка се прибавят 50 ml етилацетат и 200 ml безводен етер. Полученото твърдо вещество се филтри- 25 ра и суспендира в 50 ml ацетон, 5 ml метилов алкохол и 20 ml етилацетат и се прибавя 1 N НС1 в 10 ml изопропанол. Разтворът се филтрира и концентрира до 40 ml и се прибавя 100-150 ml безводен етилов етер. Твърдото вещество се 30 филтрира и промива с ацетон/етер /1:2/, като се получават 3,18 g. Концентрирането на матерните луги дава допълнително 0,17 g. Събраните 3,35 g /90,3%/ твърдо вещество се идентифицират като съединението съгласно загла- 35 mg (1,3 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на (2-аминотиазол-4-ил) - (Z) -2-циклопентилоксиимино-оцетна киселина се прибавя, а реакционната смес се разбърква при стайна температура за 48 h. Разтворът се концентрира при 30°С под вакуум и остатъкът се разтваря с етилацетат. Образуваното твърдо вещество се филтрира и отново се разбърква за 1 h в среда от етилацетат, филтрира се и се суши. Добив 509 mg /65 %/ бледожълт прах.

IR(KBr):1784,1727,1672 спг¹

MS (ISP) :667,4 (М+Н)⁺ аз,н ο ο

В съответствие с процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино] 8-оксо-З- [ (Z) -2-оксо-1 -фенил-азетидин-3илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr):1765,1723,1675,1527 cm¹

MS (ISP) :595,3 (M+H)®

COjH вието.

NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ3,11 (m,2H), 3,68 (m,2H), 3,92 (s,2H),4,12 q,2H), 5,28 (d, 1H),5,88 (q,lH), 6,85 (s,lH), 7,34 (s,lH), 8,10 (br.s.2H), 9,80 (d,lH), 12,3 (s,lH).

Пример 24.

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетиламино] -3- (Е) 1 - (4-метокси-бензоил) -2-оксо-пиролидин-Зилиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0 )окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,2) се разтварят в 10 ml ДМФ и 525 (6R, 7 R) - 7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2- [циклопентилоксиимино-ацетиламино] -8okco-3- [ (Е) -2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиден-метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr) :1781, 1745, 1675 cm¹

MS (ISP) :595,4 (M+H)®

CO,H (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-8-окco-3- [ (Е) -2-оксо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин76

З-илиденметил-5-тиа-1 -азабицикло] окт-2-ен2-карбоксилна киселина

IR(KBr):3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, 1385 cm

MS(USP):610,4 (М+Н)®

N

OOjH Ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) -

2- циклопентилоксиимино-ацетил-амино]-8-оксо-З- [ (Е) -2-оксо- 1-пиридин-З -ил-пиролидин-

3- илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr):3420, 1767, 1677, 1618, 1386 спг¹

COjH о (6R,7R)-4- [ (Е) -3- [7- [ (Z) -2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксиамино-ацетиламино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-З-илметилен] -2-оксо-пиролидин-1-ил] -1-метил-пиридиниум йодид

IR(KBr):1775, 1705,1638, 1562,1519 cm ¹

MS(ISP):624,4 (Μ)®

ΟΟ,Η Ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил- амино] -3- (Е) 1 - (2,2,2-трифлуоро-етил) -2-оксо-пиперидин-Зилиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1781, 1660, 1625 cm¹

MS(ISP):627,4 (М-Нр

СО]Н ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амиио-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -3[ (Ζ) -1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,31)

IR(KBr):1780,1690, 1676 спг¹

MS(ISP):573,4 (М+Н)®

со,н (6R,7R) -7- [ (Z)-2-(2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-8-оксо-3- [ (Е) -2-оксо-1 -фенил-пиперидин-3-илиден-метил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,17)

IR(KBr): 1783, 1665 cm ¹

MS (ISP) :523,4 (M+H)®

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -3[ (Е) -1 -циклопропил-2-оксо-2-пиперадин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,35)

IR(KBr):1778, 1678, 1614 cm¹

MS(ISP): 587,4 (М+Н)®

CD,H Ο И (6R,7R)-7-(Z)-2-[2-(2-aMHHo-THa3oa-4ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -8okco-3- [ (Е) -2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуоро-етил) азетидин-3-илиденметил ] 5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr):1757, 1675, 1531 спг¹

MS(ISP): 601,3(М+Н)®

οο,η (6R, 7R) -7- [) Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -8-оксо-3- [ (Z) -2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуоро-етил) -азе- ι о тидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.

0]окт-2-ен-2 карбоксилна киселина

IR(KBr):1765, 1738, 1676 cm¹

MS(ISP): 601,3 (M+H)® 15 ,0

,η (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -8-okco-3- [(Е)-2-оксо-1-пиразин-2-ил-пиролидин-ме- 25 тил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr):1782, 1687, 1625, 1526 cm’¹

MS(ISP):611,4 (М+Н)® φ

(6R,7R) -7- [Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксииминоацетил-амино-] -3[ (Е) -1 - (4-метил-фенилсулфонил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1784, 1718, 1669 cm¹

MS(ISP): 687,5 (M+H)®

денметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0,22)

IR(KBr): 1782, 1677, 1528 cm ¹

MS(ISP): 573,4 (М+Н)®

COjH 0 ^V (6R,7R) -7- [Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксииминоацетил-амино-] -3[ (Е) -1 -цианометил-2-оксо-пиролидин-З-илиден-метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1781, 1681, 1629 cm'¹

MS(ISP): 572,4 (М+Н)®

CD,H Ο (6R,7R) -7- [Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) -

2- циклопентилоксииминоацетил-амино-]-3[ (Е) -1 -циклопропилметил-2-оксо-пиро.тидин-

3- илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуроацетат (1:0,2)

IR(KBr): 1782, 1675, 1629 спг¹

MS(ISP): 587,4 (М+Н)®

TFA .H/HXV οο,Η о (6R,7R) -7- [Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксииминоацетил-амино-] -8-оксо-3- [ (Е) -2-оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин-Зилиденметил]-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 2120, 1780, 1679, 1629 cm¹

MS(ISP): 571,4 (М+Н)®

-Ο (6R,7R)-7- [г)-2-(2-амино-тиазол-4-ил)- 50 2-циклопентилоксииминоацетил-амино-] -3[ (Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-или-

COjH ο

Пример 25.

(6к,7Ю-7-[г)-2-(2-амино-тиазол-4-ил)2-циклопентилоксииминоацетил-амино-]-8-оксо-3- [(E) -1- (2,2,2-трифлуоро-етил) -2-оксопиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1766, 1681, 1529 спг¹

MS(ISN): 630,3 [(m+NH₃)-Na]0

600 mg (1,53 mmol) (E)-(6R,7R)-7-aMHно-8-оксо-З- [1-(2,2,2-трифлуоро-етил) -2-okcoпиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1) се разтварят в 25 ml ДМФ и се разбърква 1 h при стайна температура, преди да се прибави 694 mg (1,71 mmol) 2-аминотиазол-4-ил) - (Z) -2-циклопентилоксииминооцетна киселина 2-бензотиазолилов тиоестер. След 4 h реакционната смес се концентрира до 10 ml и се прибавя разтвор на 2 N натриев 2-етилкапронат в ацетон, концентриран до 10 ml, и разтвор на 2N натриев 2-етилкапронат в 1,5 ml ацетон. Разтворът се излива в 50 ml диетилетер и отделеното твърдо вещество се филтрира и суши. Пречиства се чрез хроматография с обърната фаза на подходящ гел с гредиент вода/ацетонитрил като елуент. Фракциите, съдържащи продукта, се събират и лиофилизират. Добив 430 mg /44 % /

IR(KBr): 1766, 1681, 1529 спг¹

MS(ISN): 630,3[(M+NH₃)-Na]’

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6R- [3(E), 6α,7βΖ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил-циклопентилоксиимино ацетил амино-] -3- [(1-метокси-2-оксо-3-пиромединилиден] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

СООН* о

Това съединение е идентично с предпоследното съединение, описано в пример 1а.

(6R,7R)-7- [ (7)-2-(2-амино-тиазол-4ил) -2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] 3- [ (Е) -1 - (5-мстил-изоксазол-З-ил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 3427, 1765, 1689, 1610, 1505 спг¹ MS(ISN): 629,5 (M-Na+NH₃) х°

Ν

(6R, 7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-таазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] - 8-оксо-3- [ (Е) -2-оксо-1 -тиазол-2-ил-пиролидин-Зилиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr):3420, 1767, 1681, 1620, 1504 cm’¹

MS(ISN):614,3(M-Na)°,631.1(M-Na+NH₃P

COCH ο (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -3[ (Е) -1 -карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:2)

IR(KBr): 1764, 1665, 1609 cm ¹

MS(ISP): 591,4 (M+H)®

COO№ O (6R, 7R) -3- [ (E) -1 -алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -7 - [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-

4-ил)-2-циклопентилоксоимино-ацетил-амино] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1764, 1673, 1620 cm¹

MS (ISP): 573,4 (M+H)®

COON· Ο co-3-[(E)-1-(6-метокси-пиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1767, 1677, 1619,1459 cm¹ MS(ISN): 655,2(M+NH₃)[ 638,3 (М-Na)’ (6R,7 R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -3[(E)-1-(1,1 -диоксо-тетрахидро-тиофен-3-ил)- jθ 2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1767,1675, 1620, 1528 спг¹

MS(lSN):649,4(M-NaP,666(M-Na+NH₃P ₁₅

Елем.анализ: Изчислено С 46,42 Н 4,34

N 12,49 S 14,30

Намерено: С 46,11 Н 5,00 N 12,39 S 14,05

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -8-оксо-3- [ (Е) -2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3илиденметил-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1) »%м-<

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил-

2- циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -3[ (Е) -1 - (2-оксо-оксазолидин-З-ил) -пиролидин-

3- илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr): 1769, 1679, 1630, 1530, 1392 cm¹

MS(ISP): 550,3 (M+H)®

HjN-C

(6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино]-8-ок-

COCN· O (6R, 7 R) -7- [ (Z) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -3[ (Е) -1 - (2-циано-етил) -2-оксо-пиролидин-Зилиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

IR(KBr):2244, 1765, 1672, 1621 cm‘MS(ISP): 586,4 (M+H)® .ο

COON· Ο

Пример 26.

a) (6R,7R) -7- (R) -2-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенил-ацетил-амино] -8-оксо-З[ (E) -2-okco-l - (2,2,2-трифлуоро-етил) -пиролидин-4-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4. 2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина.

1,88 g (7,47 mmol) N-трет.-бутоксикарбонил-О-а-фенилглицин в 20 ml диоксан се охлаждат до 10-15°С и се обработват с 1,2 ml (8,3 mmol) триетиламин и 0,79 ml (8,3 mmol) етилхлорофоромиат. След 5 min полученият разтвор се прибавя към разтвор от 2,35 g /6 mmol/ /Е/(6Е,7Е)-7-амино-8-оксо-3-[1-(2,2,2-трифлуоро-етил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -

5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1), разтворен в смес от 12 ml вода и 3 ml диоксан, която се нагласява до pH 7 чрез прибавяне на триетиламин. След разбъркване 30 min при стайна температура, оранжевият разтвор се излива в 100 ml етилацетат и 50 ml вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до 30 ml. Прибавя се 200 ml норм.хексан и твърдото вещество се отделя, филтрира и промива с норм.хексан и се суши. Полученото твърдо вещество се филтрира и промива. Добив 2,8 g /77%/ бежов прах.

IR(KBr): 1784, 1694, 1495 cm ¹

MS (ISP) :611,2 (M+H)⁺

CDjH Ο

b) (6R,7R)-7- [(Д)-2-амино-2-фенилацетиламино] -8-оксо-З- [ (Е)-5-оксо-1 - (2,2,2,трифлуоро-етил) -пиролидин-4-илиденметил ] 5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат l,0g (1,64 mmol) (6R,7R)-7-(R)-2-TpeT.бутоксикарбониламино-2-фенил-ацетиламино] -8-оксо-З- [ (Е) -5-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил) -пиролидин-4-илиденметил ] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се разтваря в 5 ml трифлуорооцетна киселина и се разбъркват 30 min при 0-5°С. Разтворът се излива в 100 ml диетилов етер и отделеният продукт се филтрира. После се разбърква още 2 h в 25 ml етилацетат, отделените кристали се филтрират и се сушат. Добив: 750 mg безцветен прах /73%/.

IR(KBr): 1779, 1690, 1521 cm ¹

MS(ISN): 509,3 (М-Н)-

COjH Ο

Пример 27.

(6R,7R) -7- [Z) -2-(5-амино-1,2,4-тиазолил-3-ил)-2-метоксиимино-ацетиламино]-8оксо-3- [ (Е) -5-оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетил) пиролидин-4-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбокситаа киселина Na сол (1:1)

393 mg (1 mmol) /Е/- (6R,7R)-7-aMHно-8-оксо-З- [1-(2,2,2,-трифлуоро-етил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуорацетат (1:1) се суспендират в 15 ml ДМФ и се разбъркват за 1 h, след това се прибавя 386 mg (1,1 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(5-амино-1,2,4-тиазолил-3-ил)(г)-2-метоксиимино-оцетна киселина. Сместа реагира 20 h при стайна температура и се при бавя на капки 1 ml (2 mmol) 2N натриев 2етилкапронат в ацетон. След това сместа се излива в 100 ml диетилов етер и твърдото вещество се филтрира, промива с етер и се суши. То се пречиства чрез хроматография с обърната фаза на подходящ гел, като се използва вода за елуент.Фракциите, съдържащи продукта, се събират и лиофилизират. Добив 380 mg /65 %/

IR(KBr): 1766, 1678, 1523 cm'¹

MS(ISN): 560,2 (М-Na)’ .осн,

СООН» Ο

Пример 28.

(6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2-(1 -карбамоил-1 -метил етоксиимино) -ацетиламино] -8-оксо-З- (Е) -2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетил) пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина.

600 mg (1,53 mmol) /E/-(6R,7R)-7-aMHно-8-оксо-З- [1-(2,2,2, -трифлуороетил) -2-оксопиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1) се суспендират в 25 ml ДМФ и се разбъркват за 1 h при стайна температура. После се прибавя 774 mg (1,84 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-4-ил) - (Z) -2- (1 -карбамоил-1 -метил-етоксиимино)-оцетна киселина и сместа се разбърква за 4,5 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява и маслото се разтваря в 100 ml етилацетат. Образуваното твърдо вещество се филтрира и прекристализира из ацетон/ етилацетат. Добив 610 mg бежов прах /63 %/

IR(KBr): 1781, 1679, 1531 cmМикроанализ C₂₃H₂₄F₃N₇0₇S₂ С43,74 Н 3,83

N 15,52 S 10,15

Намерено: С 43,83 Н 3,81 N 15,35 S 10,20

____ ΟΟ,Η о

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

•ад».· (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-амино-тиазол-4-ил) 2- (1 -карбамоил-1 -метил-етоксиимино-ацетиламино]-3-[(Е)-1-(5-метил-изоксазол-3-ил)-2оксо-пиролидин-3-илиденметил-8-оксо-5-тиа-1азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна кисе- 5 ли на

MS (ISP) :631,3 (М+Н⁺)

IR(KBr): 3431, 1768, 1679, 1610, 1505 cm ’

Пример 29.

Съгласно процедурите, описани в горните примери 14,15,16 и 17,следните естери, в които R’ е водород, метил, нисш алкил или карбоксиметил, и R’e лесно хидролизируем ес- 20 терен остатък, могат допълнително да бъдат получени:

тж³

Следният пример пояснява фармацевтичните форми, съдържащи цефалоспориновите производни получени съгласно изобретението.

Пример А

Получаване на сухи ампули за мускулно приложение:

Лиофилизат от 1 g активно вещество се получава по обичаен начин и се пълни в ампули. Стерилната вода за ампули съдържа 10% пропиленгликол. Непосредствено преди прилагането лиофилизатьт се обработва с 2,5 ml 2% воден разтвор на лиокаин хидрохлорид.

Като активна съставка може да се използва някой от крайните продукти получени съгласно примерите по-горе.

Claims (43)

1. Цефалоспорини с обща формула в която R¹ е ацилна група, получена от карбоксилна киселина; R² е водород, хидрокси нисш алкил-Q*, циклоалкил, нисш алкокси, нисш алкенил, циклоалкенил, нисш алкинил, аралкил-(2т, apwi-Qm, арилокси, аралкокси или хетероцикличен пръстен, като нисшият алкил, циклоалкил, алкокси, нисшият алкенил, циклоалкенил, нисшият алкинил, аралкил, арил, арилокси, аралкокси и хетероцикличният пръстен са незаместени или заместени с поне една от групите, избрана от карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген,-CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR’, R⁵CO-, R⁵OCO- или R^JCOO-, като R⁴ е водород, нисш алкил или циклоалкил; R⁵ е водород или нисш алкил; R’ е водород, нисш алкил, нисш алкенил или защитна група на карбоксилната киселина; Q е -CO- или -SO2-, m има стойност 0 или 1, η е 0,1 или 2, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

2. Съединения съгласно претенция 1, със заместител на 3-то място е Е-формата, а именно с формула соен о в която R¹ и η имат значенията, посочени в претенция 1, и R² е различно от нисш алкил-Q, аралкил-Q- и арил-Q-, като Q е -CO или -S0₂, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

3. Съединенията съгласно претенция 1 със заместител на 3-то място в Z-форма, а именно с формула сссн в която R‘,R² и η имат значенията, посочени в претенция 1, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

4. Съединения съгласно която и да е претенция от 1 до 3, които имат формула

СООН о в която Ζ е -C(X)=CR^aR^b ИА, -CH(X)NH2 ПВ или -C(X)=N-OR³ ПС, R* е водород, нисш алкил, или CH2CO₂R⁴, като нисшият алкил е незаместен или заместен с поне една от групите, избрана от карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR’, R³CO-, R⁵OCO- или R⁵COO-;R^b е водород или нисш алкил; X е арил, циклохексил, 1,4-циклохексадиенил или хетероцикличен пръстен, като арилът, циклохексилът, 1,4-циклохексадиенилът и хетероцикличният пръстен са незаместени или заместени с поне една от групите, избрани от карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- или R⁵COO-, R³ е водород, нисш алкил, аралкил,, циклоалкил, R⁵CO- или C(R⁷R’)CO₂R’; като R⁷ и R⁸ са всеки поотделно водород или нисш алкил, или R⁷ и R⁸ взети заедно образуват циклоалкилна група; и R²,R⁴,R⁵,R’ и η имат зна83 ченията посочени в претенция 1 или 2, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I или на техните естери и соли. 5

5. Съединения съгласно претенция 4, които имат формула в която R^a, R^b, R¹, X, m и п имат значенията, дефинирани в претенция 4, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

6. Съединения съгласно 4, които имат формула в която X, R², тип имат значенията, дефинирани в претенция 4, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

7. Съединения съгласно претенция 4, които имат формула о

пс в която X, R², R³, ти η имат значенията, до дефинирани претенция 4; както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула 1 и на техните естери и соли. 45

8. Съединения съгласно претенция 7, характеризиращи се с това, че R³ е водород.

9. Съединения съгласно претенция 7 или

8, характеризиращи се с това, че X е хетероциклен пръстен, съдържащ поне един хетеро- 50 атом, избран между азот, кислород и сяра, като хетероцикленият пръстен е незаместен или заместен с поне една група, избрана измежду карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси и халоген.

10. Съединения съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че хетероцикленият пръстен е заместен с амино.

11. Съединения съгласно претенция 10, които имат формула в която R²,R³ и η имат значенията, дефинирани в претенция 4; както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

12. Съединения съгласно претенция 11, характеризиращи се с това, че η има стойност 1.

13. Съединения съгласно претенция 11 или 12, характеризиращи се с това, че R³ е водород, нисш алкил, циклоалкил или C(R⁷R⁸)CO₂R’.

14. Съединения съгласно претенция 13, характеризиращи се с това, че R³ е водород.

15. Съединения съгласно която и да е претенция от 11 до 14, характеризиращи се с това, че R² е водород, циклоалкил, нисш алкил, който е незаместен или заместен с халоген, нисш алкокси или фенил, който е незаместен или заместен с поне един нисш алкокси или халоген.

16. Съединения съгласно претенциите от 11 до 14, характеризиращи се с това, че R² е фенил,4-метоксифенил,2,2,2-трифлуороетил, 2-флуороетил,, циклопропил, 3-пиридинил, алил, цианометил, циклопропилметил,2-пропинил и 2-пиразинил.

17. Съединение, съгласно която и да е претенция от 4 до 15, характеризиращи се с това, че са със заместител на 3-то място в Еформа.

18. Съединения съгласно претенциите 16 и 17 ,сн

СО,Н о [6R-[3(E), 6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил]амино]-3[ [ 1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и хидрати и соли на съединението.

19. Съединение съгласно претенции 16 и 17

COjH О [6R- [3 (Е), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3[ [ 1 - (2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

20. Съединение съгласно претенции 16 и 17

COjH О [6R- [3 (Е), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3[ [1-(2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4. 2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

21. Съединение съгласно претенции 16 и 17

COjH О [6R- [3(Е), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3[ [2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден] метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

22. Съединение съгласно претенции 16 и 17

COjH О [6R-[3(Е), 6α,7β(Ζ)]] -7-[ [(2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3[ [ 1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] -метил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

23. Съединение съгласно претенции 16 и 17

COjH о [6R- [3(E), 6α,7β(Ζ)] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил]-8-оксо-З[ [2-оксо-1 - (3-пиридинил) -3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и неговите хидрати и соли.

24. Съединение съгласно претенции 16 и 17 ,сн

COjH о [6R- [3 (Е), 6α,7β (Z) ] ] -3- [ [ 1 -алил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -7- [ [2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

25. Съединение съгласно претенции 16 и 17

CQjH О [6R- [3 (Е), 6α,7β(Ζ)] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3 [ [ 1 -цианометил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фарма85 цевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

26. Съединение съгласно претенции 16 и 17 н'^сн $

00»н о [6R-[3(E), 6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-3ΜΗΗ0-4- 10 тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3[ [1-циклопропилметил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. 0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съеди- 15 нение и негови хидрати и соли.

27. Съединение съгласно претенции 16 и 17 сол о [6R- [3 (Е), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -8оксо-3- [ [2-оксо-1 - (2-пропинил) -3-пиролидинилиден] метил] 5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

28. Съединение съгласно претенции 16 и 17 сол о [6R- [3(Е), 6α,7β(Ζ) ] ] -7- [ [(2-амино-4тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -8оксо-3- [ [2-оксо-1 - (2-пиразинил) -3-пиролидинилиден]метил]5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

29. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че η има стойност 0.

30. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращи се с това ,че R² е нисш алкил-Q, аралкил-Q или арил-Q, като Q е -СО- со 50 или -S0₂-.

31. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това ,че R² е 2-пропинил, цианометил, цианоетил или циклопропилметил.

32. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R² е 6-метокси-пиридин-3-ил, 5-метил-изоксазол-З-ил, 2оксо-оксазолидин-3-ил или 1,1-диоксо-тетрахидротиен-3-ил.

33. Съединения с формула в която R² и п са дефинирани, както погоре, или естери, или техни соли.

34. Съединения с формула <°V *

ОООН О в която R² и η са дефинирани по-горе, р е 0 или 1 и R¹⁰ е защитна аминогрупа, или техни естери, или соли.

35. Съединения с формула в която η има значение, дефинирано погоре, R^h е водород или карбоксилна защитна група, R^f е като R¹ и R¹ е като R², при условие, че е изпълнена поне една от следните предпоставки.

(i) R^h е карбоксизащитна група, (ii) R' е остатък, дефиниран, както R¹, с нитро, защитна амино, защитна хидрокси и/или защитени карбоксилни групи, (iii) R* е остатък, дефиниран, както R², с нитро, защитена амино, защитена хидрокси и/или защитени карбоксилни групи, или техни соли.

36. Съединения съгласно която и да е претенция от 1 до 32, като фармацевтичноактивни субстанции за лечение и профилактика на заболявания.

37. Съединения съгласно която и да е претенция от 1 до 32, като фармацевтичноактивни субстанции за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания.

38. Метод за получаване на съединени ята съгласно която и да е претенция от 1 до

32, характеризиращ се с това, че

а) съединение с формула

СОСН о в която R² и и имат значенията, дефинирани по-горе, или техен естер или сол взаимодейства ацилиращо средство, или

Ь) за получаването на съединение с формула I, в която R¹ и/или R² може да съдържа свободна амино, хидрокси или карбоксилни групи, се отцепват защитните групи и амино, хидрокси и/или карбоксилните групи, или се редуцира нитрогрупата до амино в съединения със следната формула в която R^h е водород или карбоксилна защитна група, R' е като R¹ и R ⁸ е като R², при условие че поне една от следните предпоставки е изпълнена:

(i) R^h е защитна група на карбоксилна киселина, (ii) R^f е остатък, дефиниран, като R¹, с нитро, защитена амино, защитена хидрокси и/или защитени карбоксилни групи, (iii) R* е остатък, дефиниран като R², с нитро, защитена амино, защитена хидрокси и/или защитени карбоксилни групи, или техни соли, или

5 с) за получаването на лесно хидролизируем естер на съединение с формула I карбоксилна киселина с формула I се подлага на съответното естерифициране, или

d) за получаването на соли или хидрати 10 на съединение с формула I или хидрати на тези соли съединение с формула I се превръща в сол или хидрат, или в хидрат на тези соли.

39. Лекарствено средство, характеризи-

15 ращо се с това, че съдържа съединение съгласно всяка една претенция от 1 до 32.

40. Лекарствено средство за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания, характеризиращо се с това, че съдържа съе-

20 динение съгласно която и да е претенция от 1 до 32.

41. Използване на съединенията съгласно всяка една претенция от 1 до 32 за лечение и профилактика на заболявания.

25

42. Използване на съединенията съгласно всяка от претенциите от 1 до 32 за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания.

43. Използване на съединенията съгласно всяка една претенция от 1 до 32 за получава30 нето на лекарствени препарати за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания.