MXPA97007201A - Derivados de 1-carba-(detia)-cefalosporina - Google Patents

Abstract

Derivados de 1-carba-(detia)-cefalosporina, de fórmula general I:en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido con fluor, aralquilo, cicloalquilo, -COR4ó-C(R5R6) -C(R5R6)CONHR7;en donde R5 y R6 son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior,óR5 y R6 tomados conjuntamente forman un grupo cicloalquilo;R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector deácido carboxílico;es hidrógeno, hidroxilo, Qm-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, Qm-aralquilo, Qm-arilo, ariloxilo, aralcoxilo, un anillo heterocíclico o heterociclilo alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, ciclo-alquenilo, alquinilo inferior, aralquilo, arilo, ariloxi, aralcoxilo estando el anillo heterocíclico sin substituir o substituido con por lo menos un grupo seleccionado entre carboxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior substituido opcionalmente con fluor, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -COR6ó-C(R5R6)CO2R7 -C(R5R6)CONR5R8, -CONR5R6, -N(R6) COOR10, R6OCO-óR6COO-, en donde R5 y R6 son hidrógeno o alquilo inferior;R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector deácido carboxílico;R8 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo opcionalmente substituido;R10 es alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo de protección deácido carboxílico;Q es -CHR-, -CO-óSO2-;R es hidrógeno o alquilo inferior R3 es hidroxilo, -O-, alcoxilo inferior, -OM y M representan un metal alcalino;m es 0ó1;n es 0, 1ó2;x es CHóN asícomoésteres de los mismos fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de susésteres y sales.

Description

er vados de l-carba- (detia) -cefalosporina'' DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de la 1-carba- (detia) -cefalosporina, de fórmula general en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, aralquilo, cicloalquilo, -COR4 ó -C(R5R')C02R7 -C(R5R6) CONHR7; en donde R5 y R' son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior, ó R y Rß tomados co juntamente forman un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector de ácido carboxílico; R2 es hidrógeno, hidroxilo, Q.-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, Qa-aralquilo, Qm-arilo, ariloxilo, aralcoxilo, un anillo heterocíclico o heterociclilo alquilo inferior, estando el alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, aralquilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo y el anillo heterocíclico, sin substituir o REP: 25553 substituido con por lo menos un grupo seleccionado entre carboxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -COR* ó -C(R5Rß) C02R7 -C(RsRß)CONR5Rß, -C0NR5Rs, -N(R6) COOR10, R6OCO- ó R6COO, en donde Rs y R* son hidrógeno o alquilo inferior,- R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector de ácido carboxílico; R* es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo opcionalmente substituido,- R10 es alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo de protección de ácido carboxílico; Q es -CHR-, -CO- Ó -SO--; R es hidrógeno o alquilo inferior R3 es hidroxilo, -O-, alcoxilo inferior, -OM y M representan un metal alcalino,- m es 0 ó 1; n es 0,1 ó 2; X es CH ó N así como esteres de los mismos fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales. En los compuestos anteriores de fórmula I, el substituyente en la posición 3 puede estar presente en la forma E, ver fórmula la, ó en la forma Z, ver fórmula Ib.

En una versión particular de los compuestos de fórmula I, n es l. Además, R1 es de preferencia hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, cicloalquilo, -COR* ó -C(R5R')C02R7 ó -C(R5R*) CONHR7, siendo especialmente preferidos los compuestos de fórmula I en donde R1 es hidrógeno, metilo, c-pentilo, -COCH3, -CH2COOR7, o ' C(CH3) 2COOR7, y R4, R5 y R* son como se ha definido más arriba, mientras que R7 es hidrógeno o t-butilo. Todavía en otra versión de los compuestos de fórmula I, R2 es Q-alquilo inferior, en donde Q es -CHR- y R es hidrógeno; ó R2 es alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, arilo o un anillo heterocíclico, estando el alquilo inferior, cicloalquilo, arilo y el anillo heterocíclico, sin substituir o substituidos con por lo menos un grupo seleccionado entre nitro, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, hidroxilo o halógeno. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I son compuestos en donde R2 representa un anillo de piridina opcionalmente substituido en la posición i, por ejemplo, piridin-2-ilo, -3-ilo ó 4-ilo, l-metilpiridinio-2-ilo, -3-ilo ó -4-ilo, l-carbamoilmetilpiridinio-2-ilo, -3-ilo ó -4-ilo, 1-(N-fenilcarbamoilmetil) -piridinio-2-ilo, -3-ilo ó -4-ilo, 1-[N- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -carbamoilmetil] piridinio-2-ilo, -3-ilo ó -4-ilo, y similares. Los compuestos de fórmula I son de preferencia de la forma Z en el grupo oximino y de la forma E para el substituyente de la posición 3. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen: 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetilamino] -3- [ (E) -i- (1-carbamoilmetil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno Sal de sodio del ácido (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luoro-etil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -1-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (1:1) Sal de sodio del ácido (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol- -il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2 -en-2 -carboxílico (1:1) 2 -carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) - 2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino- tiazol -4-il) -acetilamino] -3- [ (E) -l- (l-metil-piridin-i-io-3-il) -2-oxo-pirroliden-3 -iliden etil] - 8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno 2-carboxilato de (6R,7 -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) 2-metoxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-3' il) -2-oxo-pirroliden-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza biciclo[4.2.0] oct-2-eno 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l-io-3-il) -2 -oxo-pirroliden-3 -ilidenmetil] -8-oxo- 1-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2,4] tia-diazol-3-il) -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (1-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [l, 2, 4] tia-diazol-3-il) -ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (1-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirroliden-3 -ilidenmetil] -8' oxo- 1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno Sal de sodio del 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino- tiazol -4-il) -2-carboximetoxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-3-il) - 2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-1-aza- biciclo [4.2.0] oct-2-eno (1:1) 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (1-metil-piridin-l-io-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-2-il) -2-cxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (l-metil-piridin-l-io-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (1 -metil -piridi -l-io-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos de empleo de los compuestos anteriores. Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor" se refiere a los grupos de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada tanto substituidos como sin substituir, de l a 8 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo terciario, el cual grupo puede ser mono o polisubstituido con flúor, como por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, trifluoroetilo y similares . El término "alcoxilo inferior" se refiere a grupos éter, en donde alquilo tiene el mismo significado que más arriba. El término "alquenilo inferior" se refiere a radicales de ' cadena hidrocarbonada sin substituir o substituidos, de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, que tienen como mínimo un doble enlace olefínico, p. ej . vinilo, alilo, 1-propenilo, 1-, 2- ó 3-butenilo, etc. El término "alquinilo inferior" se refiere a radicales de cadena hidrocarbonada sin substituir o substituidos, de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, que tienen por lo menos un triple enlace de preferencia situado al final de la cadena, por ejemplo, acetilo, 2- propinilo, 3-butinilo, etc. Mediante el término "cicloalquilo" se entiende un grupo carbocíclico saturado de 3-7 miembros, p. ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. Mediante el término "cicloalquenilo" se entiende un grupo carbocíclico no saturado de 3-7 miembros, p. ej . ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. Mediante el término "aralquilo" se entiende un grupo alquilo que contiene un grupo arilo. Es un grupo hidro-carbonado que contiene estructuras tanto aromáticas como alifáticas, es decir, un grupo hidrocarbonado en el cual un átomo de hidrógeno del alquilo inferior está substituido por un grupo arilo monocíclico, p. ej . fenilo, tolilo, etc. Mediante el término "aralcoxilo" se entiende un grupo éter en donde aralquilo tiene el significado dado más arriba. Mediante el término "arilo" se entiende un radical derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno, y puede estar substituido o sin substituir. El hidrocarburo aromático puede ser mononuclear o polinuclear. Ejemplos de arilo de tipo mononuclear incluyen el fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cu enilo y similares. Ejemplos de arilo del tipo polinuclear incluyen naftilo, antrilo, fenantrilo y similares. El grupo arilo puede tener por lo menos un substituyente seleccionado por ejemplo, entre halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tal como en el 2, 4-difluorofenilo, 4- carboxifenilo, 4-ni rofenilo, -aminofenilo, 4-metoxifenilo. Mediante el término "ariloxilo" se entiende un grupo éter en donde arilo tiene el significado dado más arriba. Mediante el término "fenilo opcionalmente substituido" se entiende fenilo o fenilo substituido por lo menos con un halógeno, hidroxilo, amino, alquilo inferior o alcoxilo inferior, por ejemplo, fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, y similares.

El término "halógeno" o "halo" empleado hasta aquí, se refiere a cualquiera de las cuatro formas, a saber, cloro, bromo, yodo y flúor, a no ser que se especifique otra cosa. Como se utiliza aquí, "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico de 5, 667 miembros, saturado o sin saturar, substituido o sin substituir, que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no limitan, los siguientes grupos: piridilo, el cual está opcionalmente substituido en la posición 1, por ejemplo, piridinio-2-ilo, -3-ilo ó 4-ilo, parazinilo, piperidilo, piperidino, N-oxido-piridilo, pirimidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridazinilo, N-oxido-piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, l, 2, 3-tiadiazolilo, l, 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo,- tienilo, furilo, hexametileniminilo, oxepanilo, lH-azepinilo, tiofeni- lo, tetrahidrotiofenilo, 3H-1, 2, 3-oxatiazolilo, 1, 2, 3-oxadia- zolilo, 1,2, 5-oxaditiolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 4H- l, 2 , 4-oxadiazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 1, 2, 3, 5-oxatiadiazi-nilo, l, 3,4-tiadiazepinilo, 1, 2, 5, 6-oxatriazepinilo, 1,6,3,4- dioxaditiopanilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, etc. Los substituyentes para el anillo heterocíclico incluyen por ejemplo, grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, etc., grupos alcoxilo inferior tales como metoxilo, etoxilo, etc., halógenos tales como el flúor, cloro, bromo, etc., grupos alquilo substituidos con halógeno tales como el trifluorometilo, tricloroetilo, etc., amino, mercapto, hidroxilo, carbamoilo o el grupo carboxilo. Otro substituyente es el oxo, como p. ej . en el 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotien-3-ilo. Otros ejem-plos de heterociclos substituidos son el l-metil-piridinio-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, l-etil-piridinio-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, 1-carbamoilmetil-piridinio-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, l-metil-4-piridinio. El término "grupo protector de ácido carboxílico" se refiere a grupos protectores convencionalmente empleados para reemplazar el protón acídico de un ácido carboxílico. Ejemplos de dichos grupos son el bencidrilo, t-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y alilo. Como se emplean aquí, las sales farmacéuticamente aceptables de utilidad en esta invención incluyen sales derivadas de metales, la sal de amonio, sales de amonio cuaternario derivadas de bases orgánicas y sales de aminoácido. Ejemplos de sales metálicas preferidas son las derivadas de metales alcalinos, por ejemplo, litio (Li*) , sodio (Na*) y potasio (K*) están dentro del ámbito de esta invención. Ejemplos de sales de amonio cuaternario derivadas de bases orgánicas, incluyen el tetrametilamonio (N*(CH3)«), tetraetilamonio (N* (CH2CH3) , benciltrimetilamonio (lT ( CtEs ?2 ) (CH3)3) , feniltrietilamonio (N*(CSHS) (CH2CH3) 3) , y similares, etc. Las sales derivadas de aminas incluyen sales con N-etil-piperidina, procaína, dibencilamina, N,N'-diben- ciletilendiamina, alquila inas o dialquilaminas así como sales con aminoácidos tales como por ejemplo, sales con arginina o usina, Son especialmente preferidos los hidrocloruros, sulfatos, fosfatos, lactatos, mesilatos o la sal interna. Como esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos de fórmula I deben comprenderse compuestos de fórmula I cuyo(s) grupo(s) carboxilo (por ejemplo, el grupo 2-carboxilo) está/están presente (s) en forma de grupos éster fácilmente hidrolizables. Ejemplos de dichos esteres, que pueden ser del tipo convencional, son los esteres de alcanoiloxilo inferior-alquilo (p. ej . , los esteres de acetoximetilo, pivaloil-oximetilo, l-acetoxietilo y l-pivaloiloxietilo (los esteres de alcoxicarboniloxialquilo inferior (p. ej . los esteres de me oxicarboniloximetilo, l-etoxicarboniloxietilo y 1-isopro-poxicarboniloxietilo) los esteres de lactonilo (p. ej . el éster de ftalidilo y tioftalidilo) , los esteres de alcoxi-metilo inferior (p. ej . , el éster de metoximetilo) y los esteres de alcanoilaminometilo inferior (p. ej . , el éster de acetamidometilo) . Pueden emplearse también, otros esteres (p. ej . los esteres de bencilo y cianometilo) . Otros ejemplos de dichos esteres son los siguientes: éster de (2, 2-dimetil-l-oxopropoxi) metilo; éster de 2- [ (2-metilpropoxi) carbonil] -2-pentenilo; éster de 1- [[ (1-metiletoxi) carbonil] oxi] etilo,-éster de 1- (acetiloxi) etilo; éster de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il)metil?; éster de 1- [[ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi] etilo; y éster de 3, 3,dimetil-2-oxobutilo. Se apreciará por los expertos en la especialidad que los esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos de la presente invención pueden estar formados en un grupo carboxilo libre del compuesto, por ejemplo, en el grupo carboxilo en la posición 1 y en un grupo carboxilo -COOR7. Los compuestos de fórmula I así como sus sales y esteres fácilmente hidrolizables, pueden hidratarse. La hidratación puede efectuarse durante el curso del proceso de obtención o puede tener lugar gradualmente como resultado de las propiedades higroscópicas de un producto inicialmente anhidro.

Los compuestos de la presente invención son de utilidad como antibióticos que tienen una actividad antibacteriana potente y amplia,- especialmente contra los estafilococos resistentes a la meticilina (MRSA) y la Pseudomonas aeruginosa . Los productos de acuerdo con la invención pueden emplearse coi..o medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración parenteral, y para esta finalidad se elaboran de preferencia en preparaciones como liofilizados o polvos secos para ser diluidos con agentes habituales como p. ej . agua o solución isotónica de sal común. En dependencia de la naturaleza del compuesto farmacológico activo, las preparaciones farmacéuticas pueden contener el compuesto para la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas en mamíferos, humanos y no humanos, en una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 4000 mg, en especial aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg es habitual, y los normalmente expertos en la especialidad sabrán apreciar que la dosis dependerá también de la edad, condiciones de los mamíferos, y la clase de enfermedades que se desea prevenir o tratar. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o puede dividirse en varias dosis. Puede tomarse en consideración una dosis simple media de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg. Fueron ensayados compuestos representativos de la presente invención. La actividad in vitro se determinó mediante la concentración mínima inhibitoria en un espectro del microorganismo mediante el método de dilución en agar, en agar de Mueller Hinton, inoculo = 104 CFU/mancha. Se ensayaron los siguientes compuestos: A : Sal de sodio del ácido (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (1:1) B : Sal de sodio del ácido (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi- fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3 - ilidenmetil] - 8 -oxo- l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (1:1) C : 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol- 4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (l-metil-piridin-l- io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno D : 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (1-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l- aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno E : 2 -carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -ciclopentiloximino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-mecil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirroliden-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno F : Sal de sodio del 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-carboximetoxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- ( l -metil -piridin- 1-io- 3 -il) -2 -oxo -pirrolidin -3 - lidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno (1:1) y G : 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4- il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil- piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l- aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno El espectro antibacteriano figura a continuación: MIC : Valores de la concentración mínima inhibitoria Espectro antibacteriano (MIC, µg/ml ) Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención así como sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o esteres fácilmente hidrolizables pueden elaborarse de acuerdo con la invención mediante: (a) tratamiento de un compuesto de fórmula II en la cual R2 y n tienen el significado anterior, o un éster o sal del mismo, con un ácido carboxílico de fórmula general III en la cual R1 y X tienen el significado anterior, o un derivado reactivo funcional del mismo, o (b) escisión del grupo protector amino, hidroxilo y/o carboxilo, en un compuesto de fórmula IV en la cual R2 tiene el significado anterior, Rf es hidrógeno o un grupo protector amino, R9 es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, Rh es hidrógeno o un grupo protector carboxilo, con la condición de que por lo menos uno de Rf, R9 y Rh sea un grupo protector correspondiente o una sal del mismo, o mediante (c) alquilación de un compuesto de fórmula en donde R1, X y n tienen el significado definido más arriba, con un agente alquilante tal como un yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, tetrafluoroborato de trimetiloxonio, bromo- o yodo-acetamida, o (d) para la elaboración de un éster fácilmente hidrolizable de un compuesto de fórmula I, sometiendo un ácido carboxílico de fórmula I a una correspondiente esterificación, o 1 (e) para la elaboración de sales o hidratos de un compuesto de fórmula I ó hidratos de dichas sales, convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hidrato de dichas sales. La reacción de compuestos de fórmula II y III ó un derivado reactivo de fórmula III de acuerdo con la versión (a) puede efectuarse de una forma de por si ya conocida. El grupo carboxilo en compuestos de fórmula II puede protegerse; por ejemplo, mediante esterificación para formar un éster fácilmente escindible tal como un éster silílico (p. ej . el éster de trimetilsililo o el éster de bencidrilo. El grupo carboxilo puede también protegerse en forma de uno de los esteres fácilmente hidrolizables antes mencionados. Además, el grupo carboxilo puede protegerse mediante la formación de una sal con una base inorgánica o una base orgánica terciaria tal como la trietilamina. Son posibles grupos de protección p. ej . bencidrilo, butilo terciario, p-nitro-bencilo, p-metoxibencilo o alilo. El grupo amino presente en el agente de acilación de fórmula III puede protegerse. Son posibles grupos Rf de protección, por ejemplo, grupos de protección que son escindibles mediante hidrólisis acida (p. ej . los grupos terc.butoxicarbonilo o tritilo) o mediante hidrólisis básica (p. ej . el grupo trifluoroacetilo). Grupos de protección preferidos son los grupos fenilacetilo, el cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, especialmente el grupo cloroacetilo. Estos grupos de protección mencionados en último lugar pueden ser escindidos mediante tratamiento con tiourea.

El grupo 7 -amino puede protegerse en los compuestos II, por ejemplo, mediante un grupo de protección sililo tal como el grupo trimetilsililo. Al reaccionar un compuesto 7-amino de fórmula II con un ácido carboxílico de fórmula III o un derivado reactivo funcional del mismo, por ejemplo, puede hacerse reaccionar un ácido carboxílico libre con un éster, como se ha mencionado antes, de un compuesto de fórmula II en presencia de una carbodiimida tal como la diciclohexilcarbodiimida, en un disolvente inerte tal como el acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, benceno o dimetilformamida, y seguidamente el grupo éster puede ser escindido. Las sales de oxazolio (p. ej . el 3 '-sulfonato de N-etil-5-fenil-isoxazolio) puede emplearse en lugar de las carbodiimidas en la reacción precedente. De acuerdo con otra versión, una sal de un ácido de fórmula II (p. ej . una sal de trialquilamonio tal como la sal de trietilamonio) se hace reaccionar con un derivado reactivo funcional de un ácido carboxílico de fórmula III como se ha mencionado antes, en un disolvente inerte (p. ej . uno de los disolventes antes mencionados) . De acuerdo con otra versión, se hace reaccionar un haluro de ácido, de preferencia el cloruro, de un ácido carboxílico de fórmula III, con una amina de fórmula II. La reacción se efectúa de preferencia en presencia de un agente fijador de ácido, por ejemplo en presencia de un álcali acuoso, de preferencia hidróxido de sodio, o en presencia de un carbonato de metal alcalino tal como el carbonato de potasio o en presencia de una alquilamina inferior tal como la trietilamina. Como disolvente se emplea de preferencia el agua, opcionalmente en mezcla con un disolvente orgánico inerte tal como el tetrahidrofurano o dioxano. La reacción puede también efectuarse en un disolvente orgánico aprótico tal como la dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o tri-amida del ácido hexametilfosfórico. Cuando se emplea un compuesto sililado de fórmula II, la reacción se efectúa en un medio anhidro . Alternativas ventajosas para la acilación, en las que el grupo amino presente en el agente de acilación de fórmula III no necesita ser protegido, comprenden el uso de un tioéster de 2-benzotiazolilo, un éster de 1-hidroxibenzotriazol o un anhídrido mixto del ácido tiofosfórico del ácido carboxílico. Por ejemplo, el tioéster de 2-benzotiazolilo puede reaccionar con el compuesto II en un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo clorado p. ej . cloruro de metileno, en acetona, acetato de etilo o en una mezcla de dichos disolventes con agua. El éster de l-hidroxibenzotriazol puede obtenerse mediante la reacción del ácido carboxílico con el 1- hidroxibenzotriazol y una carbodiimida especialmente N,N'- dicicloohexilcarbodiimida ó N,N' -diisopropilcarbodiimida en un disolvente orgánico inerte, de preferencia cloruro de metileno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o ace- tato de etilo. La reacción de un compuesto 7-amino de fórmula II con el ácido carboxílico de fórmula III o un derivado reactivo del mismo, puede efectuarse de forma apropiada a una temperatura entre aproximadamente -40°C y +60°C, p. ej . a temperatura ambiente . La versión (b) del procedimiento de la presente invención implica la desprotección (eliminación) de los grupos amino, hidroxilos o carboxílicos protegidos presentes en un compuesto de fórmula IV y puede efectuarse como sigue: Eliminación de los srupos protectores de grupos amino Son posibles grupos protectores del grupo amino, los que se emplean en la química de los péptidos, tales como un grupo alcoxicarbonilo, p. ej . , t-butoxicarbonilo, etc., un grupo alcoxicarbonilo substituido, p. ej . tricloroetoxicarbonilo, etc. , un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido, p. ej . , p-nitrobenciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, un grupo aralquilo tal como el tritilo o bencidrilo o un grupo halógeno-alcanoilo tal como el cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo o trifluoroacetilo. Los grupos de protección preferidos son el t-butoxicarbonilo (t-BOC) y el tritilo. Los grupos de protección del grupo amino pueden escindirse mediante hidrólisis acida (p. ej . el grupo t-butoxicarbonilo o tritilo), p. ej . ácido fórmico acuoso, o mediante hidrólisis básica (p. ej . el grupo trifluoracetilo) . Los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo se escinden mediante tratamiento con tiourea. Los grupos de protección del grupo amino que son escindibles mediante hidrólisis acida se eliminan de preferencia con la ayuda de un ácido alcanocarboxílico inferior, el cual puede estar halogenado. En particular, se emplea el ácido fórmico o el ácido trifluoroacético. La reacción se efectúa con el ácido en presencia de un co-disolvente tal como un alcano inferior halogenado, p. ej . cloruro de metíleno. La hidrólisis acida se efectúa generalmente a temperatura ambiente, aunque puede efectuarse a una temperatura ligeramente más alta o ligeramente más baja (p. ej . una temperatura entre aproximadamente -30°C y +40°C) . Los grupos de protección que son escindibles en condiciones básicas, son generalmente hidrolizables con álcali cáustico acuoso diluido de 0CC a 30 °C. Los grupos de protección cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo pueden escindirse em-pleando tiourea en un medio de carácter ácido, neutro o alcalino, aproximadamente a 0CC - 30 °C. Eliminación de los grupos de protección del hidroxilo Los posibles grupos de protección del hidroxilo son los habitualmente conocidos en la especialidad, p. ej . - Para la protección de grupos hidroxiimino (R1 = hidrógeno en compuestos de fórmula I) , se emplean habitualmente los grupos de protección tritilo, alcanoilo inferior, de preferencia los grupos de protección acetilo, tetrahidropkranilo . Estos grupos de protección se eliminan p. ej . como sigue: - tritilo en disolventes de carácter ácido como el ácido fórmico al 90%, aproximadamente de 0 a 50°C, o trietilsilano en ácido tri- fluoroacético aproximadamente de -20 a 25°C; en soluciones orgánicas de ácido clorhídrico aproximadamente de -50 a 25°C; acetilo con bases inorgánicas débiles como el bicarbonato de sodio en etanol/agua aproximadamente de 0 a 50 °C; - tetrahidrocon ácidos orgánicos débiles como el ácido piranilo p-toluensulfónico en un alcohol, p. ej . etanol, aproximadamente de 0°C hasta el punto de ebullición de la mezcla. Eliminación de los grupos protectores de la función carboxilo Como grupos protectores de esteres se puede utilizar una forma éster que puede convertirse fácilmente en un grupo carboxilo libre en condiciones suaves, siendo ejemplos de dicho grupo de protección del éster, por ejemplo, el t. butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bencidrilo, alilo, etc. Estos grupos de protección pueden ser eliminados como sigue: bencidrilo ácido trifluoroacético con anisol, fenol, cresol o trietilsilano aproximadamente de -40 °C hasta la temperatura ambiente; hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como el etanol o en tetrahidrofurano; BF3- eterato en ácido acético aproximadamente de 0 a 50°C; t-butilo ácido fórmico o ácido trifluoroacético con o sin anisol, fenol, cresol o tri- etilsilano y un disolvente tal como el diclorometano aproximadamente de -10°C hasta temperatura ambiente,- p-ni roben- sulfuro de sodio en acetona/agua aprocilo ximadamente de 0°C hasta temperatura ambiente; o hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano ,- p-metoxibenácido fórmico aproximadamente de 0 a 50 °C,- cilo o ácido trifluoroacético y anisol, fenol o trietilsilano aproximadamente de -40 CC hasta temperatura ambiente,- alilo reacción de transalquilación catalizada con paladio (O) , en presencia de la sal de sodio o potasio del ácido 2-etil hexanoico, ver por ejemplo J. Org. Chem. 1982, 47, 587. Con el fin de elaborar un éster fácilmente hidrolizable de los ácidos carboxílicos de fórmula I de acuerdo con la versión (c) del procedimiento propuesto por la presente invención, se hace reaccionar de preferencia un ácido carboxílico de fórmula I con el haluro correspondiente, de preferencia un yoduro, que contenga el grupo éster deseado. La reacción puede acelerarse con ayuda de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica tal como la trietilamina. La esterifica-ción se efectúa de preferencia en un disolvente orgánico inerte tal como la dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, sulfóxido de dimetilo o especialmente la dimetilformamida. La reacción se efectúa de preferencia a una temperatura aproximadamente entre 0 y 40 °C. La elaboración de las sales e hidratos de los compuestos de fórmula I ó los hidratos de dichas sales de acuerdo con la versión (d) del procedimiento propuesto por la presente invención puede efectuarse de forma de por si ya conocida; por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula I ó una sal del mismo con una cantidad equivalente de la base deseada, convenientemente en un disolvente tal como el agua o un disolvente orgánico (p. ej . etanol, metanol, acetona y similares) . Correspondientemente, la formación de la sal se provoca por adición de una sal orgánica o inorgánica. La temperatura a la cual se efectúa la formación de la sal no es decisiva. La formación de la sal se efectúa generalmente a temperatura ambiente, pero puede efectuarse a una temperatura ligeramente superior o inferior de la temperatura ambiente, por ejemplo entre 0CC y +50 °C. La obtención de los hidratos tiene lugar normalmente de forma automática durante el curso del proceso de obtención o como resultado de las propiedades higroscópicas de un producto inicialmente anhidro. Para la obtención controlada de un hidrato puede exponerse un ácido carboxílico de fórmula I completa o parcialmente anhidro, o una sal del mismo, a la acción de una atmósfera húmeda (p. ej . aproximadamente de +10°C a +40°C. Son ejemplos del procedimiento para la obtención de productos de acuerdo con la invención, los siguientes esquemas de reacción 1 y 2 que siguen a continuación: Esquema 1 en donde Rf es un grupo protector de amino como se he definido más arriba, Rh es un grupo protector de carboxilo como se ha definido más arriba, PTK significa el catalizador de transferencia de fase ("phase transfer catalyst"), y TBDMS es el grupo tere.butil-dimetilsilaniloxilo. (i) ? (2) El derivado 2- (1, 2-dihidroxietil) -4-oxo-azetidina (1) se oxida mediante un método estándar para formar el aldehido (2) . La oxidación se efectúa de preferencia con peryodato de sodio en un disolvente inerte como p. ej . tetrahidrofurano/agua. (2) ? (4) El aldehido (2) se hace reaccionar con el éster de ácido fosfónico (3) en presencia de una base, de preferencia carbonato de potasio y de un catalizador de transferencia de fase. El producto de adición insaturado se hidrogena a continuación para formar el compuesto (4) . La hidrogenación del doble enlace se efectúa de preferencia en presencia de una cantidad catalítica de Pd sobre carbón en un disolvente inerte como p. ej . acetato de etilo. (4) ? ( 5 ) La desprotección de la acetidinona-nitrógeno en el compuesto (4) se efectúa en una forma de por sí ya conocida, de preferencia por adición de persulfato de potasio a una solución de (4) en acetonitrilo, durante la reacción el pH de la solución es de preferencia aproximadamente 5. (5) ? (7) Después de la desprotección de la acetidinona-nitrógeno de (5) , se acila con un derivado apropiado del ácido 2-oxo- acético, de preferencia con el éster terc.butílico del ácido 2-cloro-2-oxo-acético. (7) ? (8) La ciclación del compuesto (7) se efectúa de preferencia en presencia de un alquilfosfito y opcionalmente un radical fijador, como por ejemplo la hidroquinona, para formar el compuesto (8) . (8) ? (9) ? (10) La desprotección selectiva del grupo hidroxilo en (8) y la subsiguiente oxidación de este grupo para formar el aldehido ( 10 ) se efectúa de acuerdo con los métodos ya conocidos en la especialidad . Los agentes de oxidación preferidos son el dicromato de piridinio , dióxido de manganeso o hipoclorito de sodio en presencia de cantidades catalíticas de radicales piperidin-1-oxilo, como TEMPO (radical 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidin- 1-oxilo) o condiciones empleadas para la oxidación SWERN . Esquema 2 en donde A es un grupo de activación como se describe más adelante . ( 10) -» (12 ) La reacción del aldehido 2-carba- (detio) -cefemo (10) en donde Rh es un grupo de protección del carboxilo como se ha definido más arriba, p. ej . el éster de bencidrilo, y R£ es un grupo protector del amino como se ha definido más arriba, p. ej . el tere.butiloxicarbonilo, con un reactivo Wittig, representado por la estructura (11) , da el producto de copulación (12) . La reacción se efectúa en presencia de una base que es bien una base inorgánica (hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, etc.), o bien una base orgánica (aminas terciarias) , un organolitio tal como el butillitio o fenillitio o un epóxido tal como el óxido de 1,2-butileno. Se prefiere la reacción en presencia de un epóxido. Los disolventes preferidos, en el caso de emplear una base inorgánica, son el agua y los disolventes miscibles en agua (acetona, tetrahidrofurano, o alcoholes, etc.); en el caso de emplear una base orgánica, un disolvente inerte tal como el cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tetrahidrofurano; en el caso de emplear un órganolitio, benceno o tetrahidrofurano; y en el caso de emplear un epóxido, el mismo epóxido (p. ej . óxido de 1, 2-butileno) . La temperatura para la reacción oscila de -20 °C a 110 °C. Las condiciones preferidas están indicadas en los ejemplos. En la reacción Wittig normal, de acuerdo con el esquema 2, el isómero E es el producto predominante. Invariablemente se forma menos del 10% del isómero Z, en función de los reactivos y condiciones. (12) ? (13) Los grupos de reacción R£ y Rh se eliminan y las condiciones de reacción empleadas dependen de la naturaleza de los grupos de protección. En el caso de que R£ sea terc- butoxicarbonilo y Rh sea bencidrilo, se emplea el ácido trifluoroacético y anisol o trietilsilano, a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente la temperatura ambiente (aprox. 22°C). (13) ? (15) La acilación del compuesto (13) puede efectuarse con un ácido orgánico (14) que se activa con reactivos A ya conocidos, de preferencia el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, diciclohexilcarbodiimida, disulfuro de bis- [benzotiazolil] - (2) ] , N-hidroxi-benzotriazol, una sal de 2-halo N-metilpiridinio o un anhídrido mixto de ácido tiofosfórico y p. ej . ácido dietiltiofosfórico. La reacción se efectúa con o sin la base (bases inorgánicas u orgánicas) en función del método de activación y puede emplearse un amplio margen de disolventes, desde el agua y disolventes miscibles en agua, hasta los disolventes inertes tales como el cloroformo, dimetilformamida (DMF) o el sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Los substituyentes del grupo R1 si es necesario, pueden desprotegerse más adelante con unas condiciones de reacción adecuadas para la eliminación del grupo de protección. Para la preparación de los derivados de piridinio opcionalmente substituidos, es decir, los compuestos de fórmula I en donde R2 representa un radical piridinio, la cuaternización del correspondiente derivado de piridinio puede ser efectuada bien a continuación de la reacción de Wittig (10) ? (12) por substitución de los compuestos (12) en donde R2 es 2-, 3- ó 4-piridinilo en presencia de un agente alquilante como por ejemplo el yoduro de metilo, sulfato de dimetilo o tetrafluoroborato de trimetiloxonio, bromo- o yodoacetamida en un disolvente apropiado que puede escogerse entre la N,N-dimetilformamida y similares,- o la cuaternización puede efectuarse después del paso de acilación (13) ? (15) en las condiciones antes indicadas, aunque la alquilación en este paso requiere la protección adicional de otros grupos sensibles del compuesto (15) . La protección adicional de este grupo se efectúa de preferencia con la bis (trimetilsilil) acetamida, ver esquema 3. Esquema 3 1. protección 2.alquilacion. 3. desproteccion De preferencia, la cuaternización del anillo de piridina se efectúa a continuación de la reacción de Wittig.

Ejemplo 1 Síntesis del éster terc-butílico del ácido [(2S,3S)-1- (2, 4 -dimetoxi-bencil) -2-formil-4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (2) en donde Z es bencilo, DMB es dimetoxibencilo y BOC es tere .butiloxi-carbonilo. A una solución de 975 g (2,25 moles) del éster bencílico del ácido [ (2S, 3S) -2- [ (R) -1, 2-dihidroxi-etil] -1- (2,4-dimetoxi-bencil) -4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (1) en 9,00 litros de tetrahidrofurano y 1,875 litros de agua, se añaden 112 g de paladio al 5% sobre carbón y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno a 19-22 °C durante 2,5 horas. El catalizador se elimina por filtración y se lava con una mezcla de 0,75 litros de tetrahidrofurano y 0,15 litros de agua. A los filtrados reunidos se añaden 540 g (2,475 moles) de dicarbonato de di- tere-butilo y la mezcla se agita a 23-30°C durante 17 horas. Se añade una solución de 530 g (2,478 moles) de peryodato de sodio en 4,05 litros de agua a 26-30°C durante 15 minutos y se continúa la agitación durante 4 horas a 28-30 °C. La mezcla se diluye con 8,5 litros de agua y 7,5 litros de acetato de eti- lo. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con 6,75 litros de una solución al 10% de bicarbonato de sodio y con 6,0 litros de sal muera. Las fases acuosas se extraen de nuevo con 3,7 litros de acetato de etilo. Las fases reunidas se secan con 2000 g de sulfato de sodio, se filtran y los sólidos se lavan con 2,0 litros de acetato de etilo. Los filtrados reunidos se concentran con un aspirador de vacío para dar 940 g de una espuma amarilla. Esta espuma se disuelve en 1,9 litros de cloruro de metileno a 40 °C, se diluye con 4,5 litros de n-hexano, se concentra a 4,3 litros a 40 °C y 600 mbars y se deja que cristalice durante dos días. Los cristales que resultan se recogen por filtración, se lavan con 2,5 litros de n-hexano y se secan con un aspirador de vacío a 40 "C durante 20 horas para dar 816 g del éster tere-butilo del ácido [ (2S, 3S) -i- (2, 4-dimetoxi -bencil) -2-formil-4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (2) en forma de crista-Íes incoloros (97,2% del valor teórico); p.f. 128-131°C.

XH-NMR (CDC13): 1.40 (s,9H); 3.76 (s,3H); 3.80 (s,3H); 4.12 (d,J=6Hz,lH); 4.34 (d,J=14Hz, 1H); 4.58 (d,J=14Hz, 1H); 4.87 (dd,J=8Hz,J=6Hz,lH); 5.10 (d,J=8Hz,lH) 6.43 ( ,2H); 7.12 (m,lH); 9.55 (s,lH) ppm. Ejemplo 2 Síntesis del éster tere-butilo del ácido [ (2R,3S) - [2- [4- (terc-butil-di etil-silaniloxi) -3-oxo-butil] -1- (2,4-dimetoxi-bencil) -4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (4) (2) (4) en donde TBDMS es tere.butil-dimetil-silaniloxi y los símbolos restantes tienen el mismo significado como se ha definido más arriba. A una solución de 501 g (1,37 moles) del éster tere-butilo del ácido [ (2S,3S) -1- (2,4-dimetoxi-bencil) -2-formil-4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (2) en 4,0 litros de acetato de etilo, se añaden a 0-53C, 534 g (1,66 moles) del éster dimetílico del ácido [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-oxo-prcpil] -fosfónico (3) y una solución de 303 g (2,2 moles) ¿e carbonato de potasio y 47 g (0,14 moles) de bisulfato de tetrabutilamonio en 1,03 litros de agua. Esta mezcla se agita a 0-5 °C durante 3 horas. Las fases se separan y la fase orgánica se lava 3 veces con 460 ml de una solución de cloruro de sodio al 10%. Se extraen las fases acuosas con 400 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con 600 g de sulfato de sodio, se filtran, se lavan los sólidos con 200 ml de acetato de etilo y los filtrados reunidos se agitan con 50 g de paladio 5% sobre carbón en atmósfera de hidrógeno a presión normal y temperatura ambiente durante 5 horas. ?l catalizador se elimina per filtración, los sólidos se lavan con 500 ml de acetato de etilo. Los filtrados reunidos se concentran cen un aspirador de vacío a 40 °C para dar 961 g de un aceite amarillo. Este aceite se disuelve en acetato de etilo :n-hexano = 1:3 y se filtra con 2,5 kg de silica gel 60 (230-400 mallas) con acetato de etilo :n-hexano = 1:3 como eluyente . Las fracciones que contienen el producto puro se reúnen y concentran con un aspirador de vacío para dar 634 g del éster tere-butilo del ácido [ (2R, 3S) - [2- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3-oxo-butil] -1- (2 , 4 -dimetoxi -bencil) -4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (4) en forma de un sólido amarillo amorfo (90,6% del valor teórico). -NMR (DMSO): d 0.01 (s,6H); 0.84 (s,9H); 1.38 (s,9H); 1.56 (m,LH); 1.75 (m,lH); 2.23 (m H); 3.42 (m,LH); 3.74 (s,3H); 3.77 (s,3H); 4.05 (d,J=15Hz,lH); 4.15 (s,2H); 4.26 (d,J=15Hz,lH); 4.75 (dd,J=10Hz,J=5Hz,lH); 6.46 (dd,J=8Hz,J=2Hz,lH); 6.55 (d,J=2Hz,lH); 7.13 (d,J=8HZ>lH); 7.78 (d,J=10Hz,lH) ppm. MS (ISP): 537.3 (M+ET), 559.3 (M+Na+). IR (KBr): 1455 cm'^v ß-Lactapa CO) MA calculado para CJ7H44N207SÍ : C:60,42; H: 8,26; N:5,22 encontrado : C:60,19; H: 8,30; N:5,16 (%) E-i emplo 3 Síntesis del éster tere-butilo del ácido (2R, 3S) - [2- [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3-oxo-butil] -4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (5) TBDMS (4) (5) A una solución de 830 g (1,50 moles) del éster tere-butilo del ácido (2R, 3S) - [2- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3 -oxo-butil] -l- (2 , 4-dimetoxi-bencil) -4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (4) en 8,3 litros de acetonitrilo y 4,15 litros de agua se añaden a intervalos de 25 minutos, tres porciones de 415 g (1,53 moles) de persulfato de potasio a 72-75°C. El pH se mantiene a 4,9-5,3 mediante la adición de una solución de carbonato de sodio al 10% (3,75 litros) . La mezcla se agita • a la temperatura indicada durante 2 horas y a continuación se enfría a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminan por filtración y se lavan con 5,6 litros de acetato de etilo. Los filtrados se mezclan a fondo. Las fases se separan y a la capa orgánica se añaden 2,54 litros de bisulfito de sodio al 40% en agua. Las fases se mezclan a fondo, se enfrían a 5-0 °C y se agitan durante l hora. Se eliminan los sólidos por filtración y se lavan con 0,62 litros de acetato de etilo. Los filtrados reunidos se agitan y se deja que las fases se separen. A continuación se lava la fase orgánica con soluciones acuosas de 1,86 litros de cloruro de sodio (10%), 1,86 litros de carbonato de sodio (5%) y dos veces con 1,86 litros de cloruro de sodio (10%), se seca con 1,15 kg de sulfato de sodio y se filtra. Se lavan los sólidos con 1,25 litros de acetato de etilo. A los filtrados reunidos se añaden 1,25 kg de silica gel 60 (230-400 mallas) y la mezcla se concentra con un aspirador de vacío. El sólido que queda, se carga en una columna que contiene 3,5 kg de silica gel 60 (230-400 mallas) . El producto se eluye con un gradiente de n-hexano: acetato de etilo = 2:1 a 1:2. Las fracciones que contienen el producto puro se juntan y se concentran con un aspirador de vacío y se secan a 0,1 torr y 45 °C para dar 464 g del éster tere-butilo del ácido (2R, 3S) - [2- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3-oxo-butil] -4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (5) en forma de un sólido amarillo amorfo (80% del valor teórico) .

?-NMR (DMSO): 0,04 (s,6H); 0.87 (s,9H); 1.39 (s,9H); 1.58 (m,2H); 2.36 (m,2H); 3.48 (m,lH); 4.24 (s,2H); 4.73 (dd,J=10Hz,J=5Hz,lH); 7.69 (d,J=10hz,lH); 8.20 (s,lH) ppm. MS (El): 313 (M-t-butoxy); 273 [M-ít-butyDJ . IR (KBr): 1738 ß-Lactata CO) MA calculado para ClßH34N20sSÍ : C : 55 , 93 ; H : 8 , 87 ; N: 7 , 25 ; encontrado : C : 55 , 73 ; H : 8 , 91 ; N: 7 , 05 (%) Eiemolo 4 Síntesis del éster tere-butilo del ácido (2R,3S)-[3 tere-butoxicarbonilamino-2- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3-oxo-butil] -4-oxo-azetidin-l-il] -oxo-acético (7) en donde t-Bu representa butilo terciario. A una solución de 490,7 g (3,0 moles) del éster terc-butílico del ácido cloro-oxo-acético (6) en 4,41 litros de cloruro de metileno se añaden 577 g (5,7 moles) de cloruro de calcio. Se enfría la solución a 0-5 °C. Se añade una solución fría (0°C) de 575 g (1,48 moles) del éster tere-butilo del ácido (2R, 3S) - [2- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3-oxo-bu-til] -4-oxo-azetidin-3-il] -carbámico (5) y 385 g (3,0 moles) de N,N-diisopropil-etilamina, a una velocidad tal que la temperatura no aumente por encima de los 5°C (1,5 horas). La mezcla de reacción se calienta a 23 °C y se agita durante 1 hora. Los sólidos se eliminan por filtración y se lavan con 1,0 litros de cloruro de metileno. Los filtrados reunidos se extraen con 1,5 litros de agua, dos veces con 1,5 litros de bicarbonato de sodio al 5% y de nuevo una vez con 1,5 litros de agua. Las fases acuosas se extraen con 1,0 litros de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secan con 500 g de sulfato de sodio y se filtran. Los sólidos se lavan con l litro de cloruro de metileno. Los filtrados reunidos se concentran hasta un volumen de 5,0 litros. A esta solución se añaden 20 litros de n-hexano y la mezcla se concentra hasta un volumen de 10 litros. Se deja que el producto cristalice mientras se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con 4 litros de n-hexano y se seca a 0,1 torr y 40°C para dar 550 g del éster tere-butilo del ácido (2R, 3S) - {3-terc-butoxicarbonilamino-2- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3 -oxo-butil] -4-oxo-azetidin-l-il}-oxo-acético (7) en forma de cristales incoloros (69% del valor teórico): p.f.: 102-103°C.

'H-NMR (DMSO): 0,09 (s,6H); 0.92 (s,9H); 1.45 (s,9H); 1.56 (s,9H); 2.01 (m,2H); 2.76 (m,2H); 4.20 (s,2H); 4.35 (m,lH); 5.27 (dd,J=9Hz,J=6Hz,lH) ppm. MS (ISP): 532 (M+NH ); 537 (M+Na+). IR (KBr): 1811 cm*:(v ß-Lactama CO) MA calculado para C24H42N20„SÍ: C:56,01; H: 8,23; N:5,44 encontrado: C:55,77; H: 8,30; N:5,43 (%) Ejemplo 5 Síntesis del éster tere-butilo del ácido (6R,7S) -7-terc-bu toxi carboni lamino- 3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -8-oxo-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-carboxílico (8) (EtOsPipiuendiO'C COOtBu (7) (8) Una solución de 560 g (1,09 moles) del éster tere-butilo del ácido (2R, 3S) -{3-terc-butoxicarbonilamino-2- [4- (terc- butil-dimetil-silaniloxi) -3-oxo-butil] -4-oxo-azetidin-l-il}-oxo-acético (7), 890 g (5,35 moles) de fosfito de trietilo y 11,1 g (0,10 moles) de hidroquinona en 3,26 litros de tolueno se calienta en atmósfera de argón a 70-80 °C durante 3 horas. La mezcla se diluye con 2,3 litros de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 horas. La solución de color pardo resultante se evapora completamente a 60 °C, primeramente con el aspirador y a continuación al alto vacío. El residuo oleoso se disuelve en 6,5 litros de n-hexano y se extrae 6 veces con 2,0 litros de una mezcla 2:1 de metanol y agua. Las fases acuosas se extraen 3 veces con 2,0 litros de n-hexano. Las fases de hexano reunidas se secan con 1,1 kg de sulfato de sodio y se filtran. Los sólidos se lavan con 2,0 litros de n-hexano y los filtrados reunidos se concentran con un aspirador de vacío a 40 °C con lo que se obtienen 415 g del éster terc-butilo del ácido (6R, 7S) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-carboxílico (8) en forma de un sólido amarillento (72% del valor teórico) .

?-NMR (DMSO): 0,06 (s,3H); 0.07 (s,3H); 0.89 (s,9H); 1.45 (s,9H); 1.58 (s,9H); 1.58 (m,lH); 2.1 (m,lH); 2.45 (m,2H); 3.8 (m,lH); 4.40 (d,J=14Hz,lH); 4.71 (d,J=14Hz,lH); 5.03 (d,J=8Hz,lH); 5.14 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH) ppm. MS (ISP): 483.3 (M+IT); 500.4 (M+NH 505.4 (M+Na+). IR (KBr): 1760 cp v ß-Lactana CO) MA calculado para C24H42N20ßSÍ : C : 59 , 72 ; H : 8 , 77 ; N: 5 , 80 encontrado : C : 59 , 44 ; H : 8 , 86 ; N: 5 , 68 ( % ) Ejemplo 6 Síntesis del éster tere-butilo del ácido (6R, 7S) -7 - terc-butoxicarbonilamino-3-hidroximetil-8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] -oct-2 -en- 2 -carboxílico (8) (8) O) A una solución de 257 g (0,42 moles) del éster tere-butilo del ácido (6R, 7S) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- (terc-butil -dimetil-silaniloximetil) -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-carboxílico (8), en 6,5 litros de metanol se añaden 128 g (3,46 moles) de fluoruro de amonio. La mezcla se agita a 25 °C durante 21 horas. La mezcla se concentra hasta un volumen de 0,6 litros en un aspirador de vacío a 40-45°C. El residuo se agita con 1,2 litros de agua a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recoge por filtración, se lava dos veces con 50 ml de agua, dos veces con 100 ml de una mezcla 1:1 de metanol y agua y dos veces con 50 ml de pentano. Se seca el sólido a 0,1 torr y 30°C con lo que se obtienen 141,7 g del éster tere-butilo del ácido (6R, 7S) -7-terc-butoxi-carbonilamino-3-hidroximetil-8-oxo-l-aza-bi-ciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxílico (9) en forma de cristales incoloros (89% del valor teórico); p.f. 190-191°C.

MS (ISP): 369.3 (M+H*); 391.2 (M+Na+). LR (KBr): 1762 cm ty ß-Lactama CO) MA calculado para ClßH2BN2Oß: C:58,68; H: 7,66; N:7,60; encontrado: C:58,88; H: 7,69; N:7,60 (%) SIemplo i Síntesis del éster tere-butilo del ácido (6R,7S) -7-terc-butoxicarbonilamino-3-formil-8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (10) A una solución de 194 g (0,52 moles) del éster tere-butilo del ácido (6R, 7S) -7-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroximetil-8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] -oct-2-en-2-carboxílico (9) en 4,85 litros de cloruro de metileno se agita con 455 g (0,52 moles) de óxido de manganeso (IV) a 22-25 °C durante 15 horas. Se añaden otros 45,5 g de óxido de manganeso (IV) y se continúa la agitación durante 24 horas. Se añaden otros 45,5 g de óxido de manganeso (IV) y se continúa la agitación durante 3,5 horas. Los sólidos se separan por filtración con 500 g de dicalita y se lavan con 3 litros de cloruro de metileno. Los filtrados reunidos se concentran con un aspirador de vacío y se secan a 0,1 torr a 40 °C. El residuo se disuelve en 182 ml de cloruro de metileno, se diluye con 730 ml de pentano y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recoge por filtración , se lava con 140 ml de pentano y se seca a 0,1 torr y 40 °C obteniéndose 158,5 g del éster tere-butilo del ácido (6R, 7S) -7- terc-butoxicarbónilamino- 3 - formil-8-oxo-l-aza-bici-cío [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (10), en forma de cristales incoloros (83% del valor teórico); p.f.: 194-195°C. ?-NMR (CDC13): 1.40 (m,lH); 1.45 (s,9H); 1.58 (s,9H); 2.15 (m,2H); 2.9 (m,lH); 3.90 (m,LH); 5.00 (d,J=8Hz,lH); 5.25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,LH); 9.94 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 367.3 (M+H*); 384.3 (M+NH4+); 389.3 (M+Na+). IR (KBr): 1786 cxx v ß-Lactama CO) MA calculado para C18H26N2Os: C:59,00; H: 7,18; N:7,65 encontrado: C:58,84; H: 7,17; N:7,53 (%) Ejemplo 8 8.1. Síntesis del éster tere-butilo del ácido (E) - (6R,7S) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (2,2,2, -trifluoro-etil) -pirrolidin-3-il i denme t i 13 - 1 - aza biciclo [4.2.0] oct- 2 -en- 2 -carboxílico Una mezcla de 0,50 g del éster tere-butilo del ácido (6R, 7S) -7-terc-butoxicarbonilamino-3-f ormil-8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (10) y 0,96 g del bromuro de rae- [2-oxo-l- (2,2, 2-trif luoroetil) -3-pirrolidinil] -tri-fenilf osfonio en 6,0 ml de 1,2 epoxibutano se calienta a reflujo durante 6 horas. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre silica gel empleando n-hexano : acetato de etilo = 3:1 como eluyente. Se obtiene el compuesto del título, el éster tere-butilo del ácido (E) - (6R, 7S) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (2,2,2,- trifluoro-etil) -pirrolidin-3- ilidenmetil ] - 1 - aza- biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, en forma de una espuma blanca (0,55 g,- 78% del valor teórico) . H-NMR (CDC13): inter alia 1.45 (s,9H); 1.57 (s,9H); 2.00-2.20 (m,lH); 2.35-2.55 (m,lH); 2.75-3.10 (m,3 H); 3.50-3.65 (m,2H); 3.77-3.87 (m,lH); 3.90-4.10 (m,2H); 5.05-5.25 (m,2H); 7.60 (s.lH) ppm. MS (ISP): 516 (M+H+); 533 (M+NH ); 538 (M+Na+). IR (KBr): 1768 cm v ß-Lactama CO) De forma similar se obtuvieron los compuestos a partir del éster tere-butilo del ácido (6R, 7S) -7-terc-butoxicarbo-nilamino-3-f ormil- 8- oxo-1-aza -biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (10) mediante la reacción de Wittig con los correspondientes bromuros de fosfonio. 8.2. éster tere-butilo del ácido (E) - (6R,7S) -7 -tercbutoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en- 2 -carboxílico, en forma de cristales amarillentos, p.f.: 213 °C (descomp. ) .

XH-NMR (DMSO): inter alia 1.40 (m,9H); 1.49 (s,9H); 1.51(s,9H);1.6-2.0(m,2H); 3.75-3.95 (m,3H); 5.20 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.22 (d,J=9Hz,2H); 7.45 (s,lH); 7.76 (d,J=8Hz,lH); 7.82 (d,J=9Hz,2H) ppm MS (ISP): 626.5 (M+T); 643.5 (M+NH4*). IR (KBr): 1756 cm"1 (v ß- LactamacO) MA calculado para C33H43N309: C:63,35; H: 6,93; N:6,72; encontrado: C:62,92; H: 7,71; N:6,60 (%) 8.3. éster tere-butilo del ácido (E) - (6R,7S) -tere-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-1-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, en forma de un sólido amarillo. *H-NMR (CDCI3): inter alia 1.49 (s,9H); 1.58 (s,9H); 1.95-2.15 (m,lH); 2.35-2.55 (m,lH); 3.00-3.50 (m,3 H); 3.70-4.00 (m,3H); 3.9-4.05 (m,lH); 5.24 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.13 (d,J=8Hz,lH); 7.27-7.38 (m,lH); 7.70-7.80 (m,lH); 7.85-7.93 (m,lH); 7.95-8.05 (m,LH); 8.40 (s,lH) ppm. MS (ISP): 555.4 (M+rT); 572.5 (M+NRV); 577.4 (M+Na*). IR (KBr): 1768 cm*x(v ß-Lactana CO) 8.4. Ester tere-butilo del ácido (E) - (6R,7S) -7-terc- butoxicarbonilamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-2-il-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico. P.f . : 236 °C (descomp.) *H-NMR (CDCI3): 1.46 (m,9H); 1.58 (s,9H); 2.37-2.58 (m,lH); 2.93-3.32 (m,3H); 3.75-3.85 (m,l H); 3.90-4.11 (m,2H); 5.25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 5.89 (d,J=8Hz,2H); 6.82-6.92 (m,lH); 7.50-7.61 (m,lH); 7.87 (s,lH); 8.10-8.18 (m,lH); 8.48 (d,J=8.5Hz,lH) ppm. MS (ISP): 511.4 (M+H+); 533.4 (M+Na+). IR (KBr): 1767 cp v ß-LactanaCO) 8.5. Ester tere-butilo del ácido (E) - (6R,7S) -7-terc- butoxicarbonilamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-3-il-pirrolidin- 3 -ilidenmetil) -l-aza-biciclo[ .2.0]oct- 2 -en- 2 -carboxílico, en forma de cristales de color beige, p.f.: 243°C (descomp.).

?-NMR (CDCI3): inter alia 1.46 (s,9H); 1.57 (s,9H); 2.32-2.52 (m,lH); 2.96-3.17 (m,2H); 3.27-3.50 (m,lH); 3.59-3.95 (m,3H); 5.24 6.26 (d,J=8Hz,lH); 7.00-7.10 (m,LH); 7.86 (s,lH); 8.00-8.10 (m,lH); 8.17-8.25 (m,lH); 8.70-8.80 (m,lH) ppm. MS (ISP): 511.2 (M+rT). IR (KBr): 1769 cm'V ß-Lactapa CO) MA calculado para C27H34N40ß: C:63,51; H: 6,71; N:10,97 encontrado: C:62,98; H: 6,72; N:10,97 (%) 8.6. Ester tere-butilo del ácido (E) - (6R,7S) -7-terc- butoxicarbonilamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-4-il-pirrolidin- 3 -ilidenmetil) -l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico, en forma de cristales blancos, p.f.: 242CC (descomp.) .

?-NMR (CDCI3): inter alia 1.46 (s,9H); 1.58 (s,9H); 1.95-2.10 (m,lH); 2.30-2.50 (m,lH); 2.90-3.15 (m,2 H); 3.20-3.40 (m,lH); 3.55-3.85 (m,3H); 5.25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.14 (d,J=8Hz,lH); 7.48 (d,J=6Hz,2H); 7.88 (s,lH); 8.34 (d,J=6Hz,2H) ppm. MS (ISP): 511.5 (M+H+). IR (KBr): 1771 cm' ß lactama CO) MA calculado para C27H34N4Os + 0,5563 moles de C4H,02 C:62,06; H: 7,92; N:9,91 encontrado: C:61,97; H: 7,79; N:9,97 8.7. Ester tere-butilo del ácido (E) - (6R,7S) -7 -tere-bu toxi car boni lamino- 8 -oxo -3 - (2-oxo-l-piperidin-l-il-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -1-aza -biciclo [4.2.0] oct-2- en -2-carboxílico, en forma de un sólido amarillo. MA calculado para C27H40N4Oß + 0,5563 moles de C4Hß02) C:62,06; H: 7,92; N:9,91 encontrado: C:61,97; H: 7,79; N:10,08 Ejemplo 9 (Alquilación de R2 = piridin-2-ilo) 9.1. Síntesis del yoduro de (E) - (6R,7S) -3- [3- (2-terc-butoxicarbonil -7- ter c-butoxicarboni lamino- 8-oxo- 1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-il] -1- etil -piridinio A una solución de 9,50 g del éster tere-butilo del ácido (E) - (6R, S) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3 - (2-oxo-l-piridin-3-il-pirrolidin-3-ilidenmetil) -l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, en 100 ml de N,N-dimetilformamida, se añaden 3,17 g de yoduro de metilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 64 horas. El disolvente se elimina por evaporación a 0,1 torr. El residuo se tritura en 100 ml de acetato de etilo. El sólido amarillo se recoge por filtración. Se obtiene el compuesto del título como el solvato N,N-dimetil formamida (12 g, 90% del valor teórico). P.f.: 190°C (descomp.) XH-NMR (CDC13): inter alia 1.46 (s,9H); 1.56 (s,9H); 1.90-2.15 (m,lH); 2.35-2.55 (m,lH); 2.90-3.50 (m,3 H); 3.70-3.85 (m,lH); 3.9-4.05 (m,lH);4.16-4.35 (m,lH); 4.69 (s,3H); 5.28 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.21 (d,J=8Hz,lH); 7.88 (s,lH); 8.07 (dd,J=15Hz,J=9Hz,lH); 8.79 (d,J=9Hz,lH); 9.09 (d,J=15Hz,lH); 9.62 (s,lH) ppm. MS (ISP): 525.5 (M*) IR (KBr): 1765 cp v ß-Lactama CO) MA calculado para C2,H37N4OßI + 0,8 moles de C3H7N0: C:51,35; H: 6,04; N:9,46 encontrado: C:51,ll; H: 5,83; N:9,64 De análoga manera se obtiene: 9.2. Yoduro de (E) - (6R,7S) -4- [3- (2-tere-bu oxicarboni1-7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-il] -1-metil-piridinio P.f.: 163 °C (descomp.) H-NMR (DMSO): inter alia 1.40 (s,9H); 1.52 (s,9H); 1.50-2.00 (m,2H); 2.4-2.90 (m,2H); 3.1-3.40 (m,2 H); 3.80-4.10 (m,3H); 4.20 (s,3H); 5.25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.57 (s,lH); 7.75 (d,J=8Hz,lH); 8.33 (d,J=7Hz,2H); 8.78 (d,J=7Hz,lH) ppm. MS (ISP): 525.7 (M+) IR (KBr): 1768 cm"x(v ß-Lactama CO) 9.3. Tetrafluoroborato de (E) - (6R,7S) -2- [3- (2-terc-butoxicarbonil-7 - tere -bu toxi carboni lamino- 8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-il] -1-metil-piridinio. P.f . : 179 °C (descomp.) XH-NMR (DMSO): inter alia 1.41 (s,9H); 1.49 (s,9H); 1.50-2.00 (m,2H); 2.5-3.0 (m,2H); 3.1-3.50 (m,2 H); 3.80-4.10 (m,3H); 4.16 (s,3H); 5.24 (dd,J=8Hz,J=5Hz,LH); 7.51 (s,lH); 7.77 (d,J=8Hz,LH); 8.00-8.10 (m,LH); 8.16- 8.25 (d,J=8Hz,lH); 8.63-8.75 (m,lH); 9.03-9.13 (m,lH) ppm. MS (ISP): 525.5 (M+) IR (KBr): 1770 cm"x(v ß-Lactama CO) 9.4. Bromuro de (E) - (6R,7S) -4- [3- (2-terc-butoxicarbonil-7 - terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-il] -1- ( 4 - tere -butoxicarboniloxi-3-fluoro-f enilcarbamoil) -metil] -piridinio P.f. 176°C 1H-NMR (DMSO): inter alia 1.40 (s,9H); 1.48 (s,9H); 1.52 (s,9H); 1.50-2.00 (m,2H); 2.4-2.90 (m,2H); 3.1-3.40 (m,2 H); 3.80-4.10 (m,3H); 5.25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 5.50 (s,2H); 7.37 (m, 2H); 7.59 (s,lH); 7.74 (m,2H); 8.41 (d,J=7Hz,2H); 8.84 (d,J=7Hz,lH); 10.94 (s,lH) ppm. MS (ISP): 778.4 (M+) IR (KBr): 1768 cm'^v ß-Lactama CO) Ejem lo IP 10.1. Síntesis del ácido (E) - (6R,7S) -7-amino-8-oxo-3- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoro-etil) -pirrolidin-3 -ilidenmetil] -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico en donde TFA significa trifluoroacetato y x es la fracción molar determinada por análisis elemental. Una solución de 1,28 g del éster terc-butil del ácido (E) - (6R, 7S) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (2,2, 2-trifluoro-etil) -pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -1-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, en 15 ml de ácido trifluoroacético, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimina por evaporación. El residuo se tritura con acetato de etilo. El sólido se recoge por filtración. El compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color beige (0,82 g, 86% del valor teórico); P.f.: 237°C (descomp.) -NMR(DMSO): interalia 1.54-1.80 (m,lH); 1.85-2.00 (m,LH); 2.75-3.25 (m,3H); 3.4-3.60 (m,2 H); 3.67-3.82 (m,lH); 4.16 (qu,J=10Hz,2H); 4.50 (d,J=5Hz,lH); 7.39 (s,LH)ppm. MS (ISP): 360.4 (M+H*); 377.4 (M+NHV; 382.2 (M+Na+). IR (KBr): 1769 cm"x(v ß-LactanacO) MA calculado para C15HlßN304F3 + 0,228 moles de ^K^O^ : C:48,18; H: 4,25; N:10,90; encontrado: C.48,13; H: 4,28; N:10,96 De forma similar se obtienen los siguientes ácidos 7-amino-carbacefemcarboxílicos a partir de sus correspondientes precursores protegidos. 10.2. Acido (E) - (6R,7S) -7-amino-3- [1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2 -en-2-carboxílico en forma de un sólido cristalino con ácido trifluoroacético . P.f.: 151-153°C (descomp.) XH-NMR (DMSO): inter alia 1.60-2.00 (m,2H); 2.80-3.30 (m,3H); 3.75- 4.05 (m,3H); 4.92 (d,J=5Hz,lH); 6.78 (d,J=9Hz,2H); 7.47 (s,lH); 7.56 (d,J=9Hz,2H) ppm. MS (ISN): 368.2 (M-H+). IR (KBr): 1769 crn^v ß-J?ctama CO) MA calculado para C19H19N3Os + 1 , 8 moles de C2Hx02F3 : C:47,25; H: 3,65; N:7,31; encontrado: C:47,25; H: 3,80; N:7,30 (%) 10.3. Acido (E)-(6R,7S)-7-amino-3- [1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico en forma de cristales amarillos con acetato de etilo. P.f.: 242-243°C (descomp.) XH-NMR (DMSO): inter alia 1.60-2.15 (m,2H); 3.80-4.05 (m,3H); 4.50 (d,J=5Hz,lH); 7.55 (s,lH); 7.65-7.75 (m,lH); 8.00-8.15 (m.2H); 8.86 (s br,lH)ppm. MS (ISN): 397.2 (M-H+). LR (KBr): 1779 cm v ß-Lactana CO) MA ( calculado para y 1 , 17% de agua) C:54,23; H: 4,25; N:12,88 encontrado: C:54,14; H: 4,54; N:12,69 (%) 10.4. Acido (E) - (6R,7S) -7-amxno-8-?xo-3- [2-oxo-l-piperidin-l-il-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxxlico en forma de un sólido amarillo.

H-NMR (DMSO): inter alia 3.60-3.75 (m,lH); 4.50 (d,J=5Hz,lH); 7.25 (s,lH) ppm. MS (ISP): 361.3 (M+H+); 383.4 (M+Na+). LR (KBr): 1756 cm' ß-Lactama CO) .5.Acido (E) - (6R,7S) -7 -amino- 8 -oxo- 3- (2-oxo-l-piridin- 2-il-pirrolidin-3-ilidenmetil) -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxxlico en forma de cristales de color beige (con agua a pH 7,00) P.f.: 272 °C (descomp.) MS (ISN): 353.3 (M-H). IR (KBr): 1763 cm'x(v ß-Lactama CO) MA (calculado para C18H18N404 + 0,124 moles de JHÍOJF;, y 1,37% de agua) C:59,48; H: 4,96; N:15,20í encontrado: C:59,48; H: 4,90; N:15,14 (%) 10.6. Trif luoroacetato del ácido (E) - (6R,7S) -7-amxno-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-3-il-pirrolidin-3-ilidenmetil) -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2 -carboxílico (1:2) en forma de cristales blancos XH-NMR (DMSO): inter alia 4.92 (d,J=5Hz,lH); 7.45-7.55 (m,2H); 8.25-8.35 (m.lH); 8.40-8.46 (m,lH); 9.02-9.10 (m,lH) ppm. MS (ISP): 355.4 (M+H*); 377.3 (M+Na+). IR (KBr): 1774 cm'fy ß-Lactama CO) MA (calculado para C19H18N406 + 2 moles de CJHÍOJF., : C:45,37; H: 3,46; N:9,62 encontrado: C:45,28; H: 3,89; N:9,60 (%) 10.7. Acido (E) - (6R,7S) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-4-il-pirrolidin-3-ilidenmetil) -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico en forma de cristales blancos (con agua a pH 7,00) P.f.: 262 °C (descomp.) H-NMR (D2O): inter alia 1.80-2.00 (m,lH); 2.30-2.45 (m,lH); 2.6-2.85 (m,lH); 3.00-3.40 (m,3H); 4.05-4.25 (m,3H); 5.00 (d,J=5Hz,lH); 7.70 (s,lH); 8.32 (d,J=7Hz,2H); 8.63 (d,J=7Hz,2H) ppm. MS (ISP): 355.3 (M+H+); 377.3 (M+Na+). IR (KBr): 1760 cm'^v Lactama CO) .8. Tetrafluoroborato del 2-carboxilato de (E)-(6R, 7S) -7-amino-3- [1- (l-metil-piridin-l-io-2-il) -2-oxo-pxrrolidxn-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno (1:1) en forma de cristales amarillos, p. f.: 183°C (descomp.) XH-NMR (DMSO): inter alia 4.16 (s,3H); 4.82 (d,J=5Hz,LH); 7.57 (s ,1H); 8.06 (t,J=8Hz,lH); 8.21 (d,J=8Hz,LH); 8.68 (t,J=8Hz,lH); 9.08 (d,J=8Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 369.3 (M+rT); 391.4 (M+Na+). IR (KBr): 1771 cm_1(v ß-Lactara CO) MA (calculado para C19H21N404BF4 + 0,68 moles de C^OjFj : C:45,82; H: 4,10; N:10,50; encontrado: C:45,92; H: 4,28; N:10,21 (%) 10.9. Trif luoroacetato del 2 -carboxilato de (E)-(6R,7S)-7-amino-3- [1- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno (1:1) en forma de cristales amarillos, p. f.: >200°C (descomp.) 1H-NMR (DMSO): inter alia 4.40 (s,3H); 4.81 (d,J=5Hz,LH); 7.62 (s ,1H); 8.15 (dd,J=9Hz,J=6Hz,lH); 8.75 (d,J=6Hz,lH); 8.87 (d,J=9Hz,lH); 9.48 (s,lH) ppm .10. Hidroyoduro del 2-carboxilato de (E) - (6R,7S) -7-amino- 3- [1- (l-metil-piridin-l-io-4-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno (1:1) en forma de cristales amarillos, p. f.: >200°C (descomp.) H-NMR (DMSO): Ínter alia 4.20 (s,3H); 4.94 (d,J=5Hz,lH); 7.66 (s ,1H); 8.32 (d,J=7Hz,2H); 8.81 (d,J=7Hz,2H) ppm IR (KBr): 1774 cm"x(v ß-Lactama CO) MS (ISP): 369.4 (M+H+); 391.4 (M+Na+). .11. 2-carboxilato de (E) - (6R,7S) -7-amino-3- [1- (1- [ (3- fluoro- 4 -hidroxi -f enilcarbamoil) -metil-piridin-l-io-4-xl] -2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza -biciclo [4.2.0] oct-2- eno. p.f.: 191 °C (descomp.) 1H-NMR (DMSO): inter alia 4.00 (m,3H); 4.92 (d,J=5Hz,lH); 5.44 (s,2H); 6.92 (t,lH); 7.10 (d,LH); 7.50 (d,LH); 7.67 (s ,1H); 8.39 (d,J=7Hz,2H); 8.81 (d,J=7Hz,2H); 9.76 (s,lH); 10.60 (s,lH) ppm LR (KBr): 1771 cm"1^ ß-Lactama QO) MS (ISP): 522.4 (M+H+).

E emplo ll 11.1. Síntesis de la sal de sodio del ácido (6R,7S)-7- [ (Z) -2- (2 -amino- tiazol-4- il) -2 - ciclopentiloxiimino- acet i lamino] -8 -oxo- 3- [ (E) -2-oxo-l- (2, 2,2- trif luoro-etil) - pirrolidin- 3 - ilidenmetil] -1-aza-biciclo C .2. oj oct-2-en- 2 -carboxílico (1:1) Una solución de 0,15 g del ácido (E) - (6R, 7S) -7-araino-8- oxo-3- [2-oxo-l- (2,2,2-trifluoro-etil) -pirrolidin-3- ilidenmetil] -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, y 0,25 g del éster S-benzotiazol-2-ílico del ácido (2-amino- tiazol-4-il) -ciclopentiloxiimino-tioacético, en 1,00 ml de dimetilformamida, se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se reparte entre agua y acetato de etilo a pH 7,00 (se emplea NaOH ÍN para ajustar el pH) . La fase acuosa se purifica mediante cromatografía sobre gel MCI CHP20P (75-150µ) con un gradiente continuo de agua hasta el 30% de acetonitrilo en agua. Las fracciones del producto se juntan, se concentran hasta un volumen de aproximadamente 25 ml y se liofiliza. Se obtiene el compuesto del título en forma de un liofilizado de color ligeramente beige. Rendimiento: 0,21 g (81% del valor teórico) H-NMR (DMSO): inter alia 1.40-1.90 (m,10H); 2.86-3.20 (m,2H); 3.66-3.80 (m,lH); 4.00-4.20 (m,2H); 4.60-4.70 (m,lH); 5.30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.70 (s,lH); 7.22 (s,2H); 7.48 (s,lH); 9.22 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISP): 597.3 (M-Na++2H+). IR (KBr): 1748 cm"x(v ß-Lactama CO) MA (calculado para C2SH2ßN60sF3SNa + 6,88% de agua : C:48,54; H: 4,24; N:13,59; encontrado: C:48,24; H: 4,21; N:13,58 (%) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos: 11.2. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxiimxno-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi- fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxxlico (1:1) XH-NMR (DMSO): inter aüa 1.40-1.95 (m,10H); 2.90-3.20 (m,2H); 3.64-3.83 (m,3H); 4.58-4.72 (m,LH); 5.30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.71 (s,lH); 6.78 (d,J=9Hz,2H); 7.22 (s,2H); 7.51 (s,lH); 7.55 (d,J=9Hz,2H); 9.24 (d,J=8Hz,lH); 9.56 (s,lH)ppm. MS (ISP): 607.4 (M-Na+ +2H+); 629.4 (M+H+). LR (KBr): 1748 cp v ß-Lactama CO) 11.3. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxixmino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxxlico (1:1) 'H-NMR (DMSO): inter alia 1.40-1.90 (m,10H); 3.00-3.25 (m,2H); 3.68-3.98 (m,3H); 4.60-4.73 (m,lH); 5.31 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.71 (s,lH); 7.22 (s,2H); 7.60-7.75 (m,2H); 7.92-8.02 (m,lH); 8.06-8.17 (m,lH); 8.77-8.87 (m,lH); 9.25 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISP): 636.4 (M-Na++2H+); 658.4 (M+H+). IR (KBr): 1750 cm"x(v ß-Lactama CO) 11.4. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (5-amxno- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4 -hidroxi- fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico (1:1) ?-NMR (DMSO): inter alia 1.40-1.90 (m,10H); 2.90-3.25 (m,2H); 3.65-3.85 (m,3H); 4.67-4.81 (m,lH); 5.27 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.77 (d,J=9Hz,2H); 7.51 (s,lH); 7.54 (d,J=9Hz,2H); 8.17 (s,2H); 9.28 (d,J=8Hz,lH); 9.65 (s(br),lH)ppm. MS (ISP): 608.5 (M-Na++2IT); 630.4 (M+H+). LR (KBr): 1746 cm'fy ß-Lactama CO) 11.5. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -2-ciclopentiloxixmino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-nitro-fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxxlico (1:1) XH-NMR (DMSO): inter alia 1.40-1.90 (m,10H); 3.00-3.25 (m,2H); 3.67-3.96 (m,3H); 4.68-4.78 (m,lH); 5.28 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.61-7.83 (m,2H); 7.92- 8.00 (m,lH); 8.07-8.20 (m,3H); 8.75-8.85 (m,lH); 9.28 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISN): 635.3 (M-Na+); 652.3 (M-Na++NH3) IR (KBr): 1748 cm"x(v ß-Lactama CO) 11.6.2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2 -amino- tiazol -4-il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3-[(E)-l-(l- metil-piridin-l-io-2-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno. TH- MR (DMSO): inter alia 1.40-1.90 (m,10H); 3.70-3.83 (m,lH);3.90-4.08 (m,2H); 4.15 (s,3H); 4.60-4.71 (m,lH); 5.32 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.71 (s,lH); 7.23 (s,2H); 7.66 (s,lH); 7.94-8.04 (m,lH); 8.13-8.23 (m,lH); 8.58-8.69 (m,lH); 9.02-9.10 (m,lH); 9.27 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISP): 304.1 (M+2H+)/2; 606.4 (M+H+). IR (KBr): 1757 cm'x(v ß-Lactama CO) MA (calculado para C29H31N7OeS + 9,06% de agua : C:57,51; H: 5,16; N:16,19; encontrado: C:57,99; H: 4,76; N:16,30 (%) 11.7. 2 -carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2 -amino- tiazol -4-il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l-io-3-il) -2 -oxo-pirroliden-3- ilidenmetil] -8-oxo-l- aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno. XH-NMR (DMSO): inter alia 1.40-1.90 (m,10H); 3.65-3.96 (m,3H); 4.39 (s,3H); 4.60-4.73 (m,lH); 5.33 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.72 (s,lH); 7.23 (s,2H); 7.66 (s,lH); 8.04-8.18 (m,lH); 8.66-8.75 (m,lH); 8.86-8.96 (m,lH); 9.26 (d,J=8Hz,lH); 9.40 (s,lH) ppm. MS (ISP): 304.0 (M+2fT)/2; 606.4 (M+H+). IR (KBr): 1757 em' v ß-Lactama CO) MA (calculado para C29H31N70ßS + 9,06% de agua : C:57,51; H: 5,16; N:16,19; encontrado: C:57,39; H: 5,20: N:16,04 (%) 11.8. 2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1,2,4] tiadiazol-3-il] -ciclopentiloximino-acetilamino] -3- [ (E) - 1- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2 -oxo-pirroliden-3- ilidenmetil] - 8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno.

XH-NMR (DMSO): inter alia 1.40-1.90 (m,10H); 3.66-3.98 (m,3H); 4.38 (s,3H); 4.68-4.80 (m,lH); 5.30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.68 (s,lH); 8.04-8.21 (m,3H); 8.63-8.72 (m,lH); 8.80-8.90 (m,lH); 9.29 (d,J=8Hz,lH); 9.40 (s,lH) ppm. MS (ISP): 607.4 (M+H+). IR (KBr): 1756 cm v ß-Lactama CO) 11.9. 2 -carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2 -amino- tiazol -4-il) -2-ciclopentiloximino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l-io-4-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno.

?-NM (DMSO): inter alia 1.40-1.90 (m,10H); 3.71-4.00 (m,3H); 4.17 (s,3H); 4.60-4.71 (m,lH); 5.33 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.71 (s,lH); 7.23 (s,2H); 7.70 (s,lH); 8.27 (d,J=6Hz,2H); 8.74 (d,J=6Hz,lH); 9.25 (d,J=8Hz,lH) ppm. MS (ISP): 606.5 (M+rT). LR (KBr): 1756 cm'^v ß-Lactama CO) Ejemplo 12 Síntesis de la sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-txazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2,2,2-trifluoro-etil) -pirrolidin- 3 -ilidenmetil] - -1-aza-biciclo £ .2. qJoct-2-en-2-carboxí lico (1:1) A una solución de 0.15 g del ácido (E) - (6R,7S) -7-amino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carbsxílico en 1,5 ml de dimetilformamida, se añaden 0,40 g del éster benzotriazol-1-ílico del ácido (Z) - (2-amino-tiazol-4-il) -tritiloxiimino-acético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evapora a 0,1 torr y el residuo se trata con 2 ml fe ácido fórmico (90%) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . El precipitado se separa por filtración y el licor madre se evapora a 0,1 torr. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel MCI de CHP20P (75-1501) con un gradiente continuo de agua y acetonitrilo. Las fracciones gue contienen el producto se juntan, se concentran hasta un volumen de aproximadamente 25 ml y se liofilizan. Se obtiene el compuesto del título en forma de un liofilizado ligeramente beige. Rendimiento 0,10 g (43% del valor teórico) XH-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.00 (m,2H); 3.64-3.78 (m,lH); 4.00-4.22 (m,2H); 5.35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,LH); 6.67 (s,lH); 7.13 (s,2H); 7.50 (s,lH); 9.16 (d,J=8Hz,lH); 11.30 (s,lH) ppm. MS (ISP): 529.0 (M-Na*+2T); 551.1 (M+H*). LR (KBr): 1750 cm'V ß-Lactama CO) De forma análoga se han preparado los siguientes compuestos : 12.2. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acßtilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi-fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8 -oxo-1-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2 -carboxílico (1:1) lH-NMR (DMSO): inter~aHá"í:40-2.00 (m,2H); 3.60-3.82 (m,3H); 5.27-5.40 (m,lH); 6.67-6.83 (m,3H); 7.12 (s(br),2H); 7.40-7.60 (m,4H); 9.48 (s(br)lH); 11.25 (s(br),lH) ppm. MS (ISP): 539.2 (M-Na++2H+); 561.2 (M+H+). IR (KBr): 1743 cm v ß-Lactama CO) 12.3. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4 -hidroxi -fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (1:1) XH-NMR (DMSO): inter alia 1.50-2.00 (m,2H); 3.60-3.85 (m,3H); 5.35 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.79 (d,J=9Hz,2H); 7.56 (d,J=9Hz,2H); 7.58 (s,lH); 8.08 (s,2H); 9.22 (d,J=8Hz,lH); 9.84 (s,lH); 11.96 (s,lH) ppm. MS (ISP): 540.2 (M-Na++2H+); 557.3 (M-Na+ +NH3+2H+); 562.2 (M+H+). IR (KBr): 1745 cm'Hv ß-Lactama CO) 12.4. Sal de sodio del ácido (6S,7R) -7- [ (Z) -2- (amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-nitro-fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8 -oxo- 1-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxxlico (1:1) H-NMR (DMSO): inter alia 1.50-2.00 (m,2H); 3.65-4.00 (m,3H); 5.35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.68 (s,lH); 7.12 (s,2H); 7.58-7.75 (m,2H); 7.92-8.00 (m,lH); 8.04-8.16 (m,lH); 8.75-8.85 (m,lH); 9.19 (d,J=8Hz,lH); 11.26 (s,lH) ppm. MS (ISP): 568.3 (M-Na++2rT); 590.3 (M+íT). IR (KBr): 1748 cm_1(v ß-Lactan?a CO) 12.5. Sal de sodio del ácido (6S,7R) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-nitro-fenil) -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxxlico (1:1) i H-NMR (DMSO): inter alia 1.40-2.00 (m,2H); 3.65-3.97 (m,3H); 5.37 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.60-7.75 (m,2H); 7.92-8.18 (m,4H); 9.23 (d,J=8Hz,lH); 11.89 (s,lH) ppm. MS (ISP): 569.3 (M-Na++2H+); 586.3 (M-Na+ +NH3+2H+); 591.3 (M+H+). IR (KBr): 1748 cm'V ß-Lactama CO) 12.6. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidr oximino -acet i lamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l-piridin-2-il-pirrolidin-3-ilidenmetil] -l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxxlico (1:1) ^H-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.10 (m,2H); 3.65-4.08 (m,3H); 5.38 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.68 (s,lH); 7.04-7.21 (m,3H); 7.64 (s,LH); 7.75-7.88 (m,lH); 8.31-8.51 (m,2H); 9.18 (d,J=8Hz,lH); 11.30 (s,lH) ppm. MS (ISP): 524.2 (M-Na++2H+); 546.2 (M+H+). IR (KBr): 1749 cm'Hv ß-Lactama CO) 12.7. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino- tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l-piridin-3-il-pirrolidin-3-ilidenmetil] -l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxxlico (1:1) -NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.00 (m,2H); 3.64-3.94 (m,3H); 5.36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,LH); 6.68 (s,lH); 7.13 (s,2H); 7.34-7.48 (m,LH); 7.60 (s,lH); 8.15- 8.35 (m,2H); 8.92-9.00 (m,lH); 9.18 (d,J=8Hz,LH); 11.25 (s,lH) ppm. MS (ISP): 524.2 (M-Na++2H+); 546.2 (M+BT) ; 568.3 (M+Na+). IR (KBr): 1749 cm' ß-iactama CO) 12.8» Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino- tiazol-4-il) -2-hidroxxmino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- piridin-4-il-pirrolidin-3-il i denme t i 1] -1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxxlico (1:1) XH-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.00 (m,2H); 3.60-3.87 (m,3H); 5.35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.68 (s,lH); 7.13 (s,2H); 7.63 (s,lH); 7.77 (d,J=6Hz,2H); 7.99 (d,J=6Hz,2H); 9.18 (d,J=8Hz,lH); 11.27 (s,lH) ppm. MS (ISP): 524.2 (M-Na++2H+). IR (KBr): 1751 cm v ß-Lactama CO) 12.9.2 -carboxi lato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimxno-acetilamino] -3- [ (E) -1- ( 1 -metí 1 -piridin- 1-io-2-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 - ilidenmetil] - 8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.01 oct-2-eno "rH-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.00 (m,2H); 3.68-3.84 (m,lH); 3.92-4.08 (m.2H); 4.15 (s,3H); 5.40 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.68 (s,lH); 7.13 (s,2H); 7.66 (s,lH); 8.00 (t,J= 6Hz,lH); 8.18 (d,J=6Hz,lH); 8.63 (t,J=6Hz,lH); 9.04 (d,J=6Hz,lH); 9.18 (d,J=8Hz,lH); 11.28 (s,lH) ppm. MS (ISP): 538.4 (M+H+). IR (KBr): 1756 cm v ß-Lacta a CO) 12.10.2 -carboxi l to de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2 -amino- tiazol - 4-il) -2-hidroxixmino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2 -eno -NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.00 (m,2H); 3.64-3.95 (m,3H); 4.38 (s,3H); 5.37 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.68 (s,LH); 7.14 (s,2H); 7.69 (s,LH); 8.04-8.16 (m,lH); 8.64-8.73 (m,lH); 8.82-8.91 (m,lH); 9.19 (d,J=8Hz,lH); 9.36-9.47 (m,lH); 11.27 (s,lH) ppm. MS (ISP): 538.3 (M+H+). IR (KBr): 1752 cm'^v ß-Lactapß CO) 12.11. 2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1-(l-metil-piridin-l-io-2-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno ?-NMR (DMSO): inter aHa 1.40-2.00 (m,2H); 3.64-3.97 (m,3H); 4.39 (s,3H); .35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.68 (s,lH); 8.00-8.18 (m,3H); 8.62-8.73 (m,lH); 8.80-8.90 (m,lH); 9.22 (d,J=8Hz,lH); 9.35-9.44 (m,lH); 11.90 (s,lH) ppm. MS (ISP): 539.2 (M+H+). IR (KBr): 1754 cm-1(v ß-Lactama CO) 12.12. 2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tia-zol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l-io-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno H-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.00 (m,2H); 3.65-4.00 (m,3H); 4.17 (s,3H); 5.40 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.68 (s,lH); 7.13 (s,2H); 7.71 (s,lH); 8.28 (d,J=6Hz,2H); 8.73 (d,J=6Hz,2H); 9.19 (d,J=8Hz,lH); 11.30 (s,lH) ppm. MS (ISP): 538.4 (M+H+). IR (KBr): 1770 cm'^v ß-Lactama CO) 12.13. 2 -carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tia-zol-4-il) -2-hidroxixmino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [ (3-fluoro- -hidroxi -f enilcarbamoil) -metil-piridin-l-io-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno P.f.: 252 °C (descomp.) ^-H-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.00 (m,2H); 3.805-4.00 (m,3H); 5.50 (m,3H); 6.71 (s,lH); 6.92 (t,LH); 7.16 (s,LH); 7.25 (d,2H); 7.62 (d,LH); 7.96 (s,lH); 8.35 (d,J=6Hz,2H); 8.82 (d,J=6Hz,2H); 9.24 (d,J=8Hz,lH); 9.74 (s,lH); 11.31 (s,lH); 11.72 (s,lH) ppm. LR (KBr): 1753 cm'^v ß-Lactam£¡O) Síntesis de 2-carboxilato de (6R.7S)-7-£(E)-2-(2-? ino-tia-zol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- ( 1-meti 1-piridin-1-io- 3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno Cuando se utiliza el ácido trifluoroacético y el tTit?i-qiar* en Jugar del acido ifwmim cono se óscabio en el ejepplo 12 en el paso de desprotección, se obtiene el isómero (E) de la oxima.

XH-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-1.90 (m,2H); 3.60-3.95 (m,3H); 4.40 (s,3H); 5.37 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.20 (s,2H); 7.53 (s,lH); 7.66 (s,lH); 8.03-8.16 (m,lH); 8.64-8.72 (m,lH); 8.82-8.91 (m,lH); 9.16 (d,J=8Hz,lH); 9.37-9.43 (m,lH); 12.57 (s,lH) ppm.

Ejemplo 14 14.1. Síntesis de la sal de sodio del ácido (6R,7S)-7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2,2, 2 - trif luoro-etil ) -pirrol idin -3 - ilidenmetil] -1-aza-biciclo 4.2.0 oct-2-en-2-carboxílico (1:1) A una solución de 1,90 g del ácido (E) - (6R, 7S) -7-amino-8 -oxo- 3 - [2-oxo-l- (2, 2, 2 -trifluoro-etil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico y 1,3-bis (trimetilsilil) urea en 20 ml de N,N-dimetilformamida, se añaden 2,42 g del éster dietoxi-tiofosforílico del ácido (Z) - (2-amino-tiazol-4-il) -acetoxiimino-acético, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Se evapora el disolvente a 0,1 torr. El residuo se trata con acetato de etilo y el sólido cjue resulta se recoge por filtración. El producto bruto se purifica opcionalmente mediante cromatografía sobre gel de MCI CHP20P (75-150 µ) con un gradiente continuo de agua y acetonitrilo. Las fracciones que contienen el producto se juntan, se concentran hasta un volumen de aproximadamente 25 ml y se liofilizan. El compuesto de título se obtiene en forma de un liofilizado ligeramente beige. Rendimiento 1,00 g (después de la cromatografía) XH-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-1.90 (m,2H); 2.15 (s,3H); 3.70-3.85 (m,lH); 4.00-4.25 (m,2H); 5.35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.09 (s,lH); 7.37 (s,2H); 7.50 ' (s,lH); 9.56 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISP): 571.3 (M+H+); 593.3 (M+Na+). IR (KBr): 1756 cm_1(v ß-Lactama CO) De una manera similar se han preparado los siguientes compuestos a partir de sus correspondientes 7-amino-carbacefem precursores . 14.2. Acido (6R,7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino- tiazol-3-il) -acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2 -carboxílico 'H-NMR (DMSO): inter aHa 2.16 (s,3H); 3.70-4.00 (m,3H); 5.54 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.77 (d,J=9Hz,2H); 7.11 (s,LH); 7.37 (s,2H); 7?4(s,lH 755 (d,J=9Hz,2H); 9.39 (s,lH); 9.58 (d,J=8Hz,LH)ppm. MS (ISP): 581.3 (M+H+); 603.3 (M+Na+). IR (KBr): 1760 cm'^v ß-Lactama CO) 14.3. Acido (6R,7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (5-amino-tiazol-3-il) -acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxxlico -NMR (DMSO): inter aHa 2.17 (s,3H); 3.80-4.04 (m,3H); 5.60 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.12 (s,lH); 7.37 (s,2H); 7.56 (s,lH); 7.68-7.77 (m,lH); 7.99- 8.14 (m,2H); 8.83-8.92 (m,lH); 9.60 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISP): 610.3 (M+H+); 627.3 (M+Na+). IR (KBr): 1765 cm v ß-Lactama CO) 14.4. Sal de sodio del ácido (6R,7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetilamino] -8-oxo-3- [ (Z) -2 -oxo-1-piridin-2-il-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (1:1) TH-NMR (DMSO): inter aHa 2.16 (s,3H); 3.75-4.10 (m,3H); 5.36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.06-7.16 (m,2H); 7.37 (s,2H); 7.62 (s,lH); 7.75-7.88 (m,lH); 8.34-8.50 (m,2H); 9.58 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISP): 566.4 (M-Na++2T); 588.3 (M+T). IR (KBr): 1756 cm'^v ß-Lactama CO) 14.5. Acido (6R,7S) -7- [ (Z).-2-acetoxixmino-2- (2-amino- tiazol-4-il) -acetilamino] -8-oxo-3- [ (Z) -2-oxo-l-piridin-3-il-pirrolidin-3- ilidenmetil] -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico MS (ISP): 566.5 (M+H+). IR (KBr): 1764 ß-Lactama CO) 14.6. 2 -carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin- l-io-3-il) -2 -oxo -pirro liden- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza- biciclo [4.2.0] oct-2-eno XH-NMR (DMSO): inter aHa 2.16 (s,3H); 3.67-3.86 (m,3H); 4.39 (s,3H); 5.37 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.10 (s,lH); 7.38 (s,2H); 7.66 (s,lH); 8.04-8.16 (m,lH); 8.64- 8.73 (m,lH); 8.85-8.94 (m,lH); 9.35-9.44 (m,lH); 9.60 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISP): 580.3 (M+H+); 602.3 (M+Na+). IR (KBr): 1757 e ' v ß-Lactama CO) 14.7 Acido (6Rf 7S)-7- "(B)-2-acetoxiimino-2-(2-a???ino- tiazol-4-il ) acetilaminq7-3-/"( E ) -1- ( l-bencil-piperidin-4-il ) -2 -oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil7-8-oxo-l-aza-biciclo^4.2. OToct- 2-eno-2-car oxílico . MS(ISP): 662.4 (M+H+); 684.3 (M + Na)+. IR(KBr): 1757 crn""1-^^ Lac tama CO) 14.8 Acido (6R,7S)-7-/"<ß)-2-acetoxiimino-2-(2-amino- tiazol-4-il ) E ) -2-oxo-l-piperídin-l-il- pirrolidin-3-ilidenmetilí7-l-aza-biciclo- ? .2. ?7oct-2-eno-2- car boxílico. MS(ISP): 572.3 (M + H) + ; 594.3(14 + Na)+. IR(KBr): 1765 cor1 rt -Lactama CO) .

Ejemplo 15 Síntesis del 2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2-acetoxixmino-2- (2 -amino- tiazol -4-il) -acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-carb amo ilme til -piridin- 1- io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno A una solución de 0,17 g del ácido (6R, 7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetilamino] -8-oxo-3-[ (Z) -2-oxo-l-piridin-3-il-pirrolidin-3-ilidenmetil] -1-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, y 0,305 g de 1,3-bis- (trimetil-silil)urea en 3 ml de N,N-dimetilformamida, se añaden 0,055 g de yodoacetamida, y la mezcla de agita a temperatura ambiente durante 72 horas. Se evapora el disolvente a 0,1 torr y el residuo se trata con agua. El precipitado -que se forma se recoge por filtración y se seca. Rendimiento: 0,08 g XH-NMR (DMSO): inter aHa 2.17 (s,3H); 3.75-4.05 (m,3H); 5.46 (s,2H); 5.52 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7.12 (s,lH); 7.39 (s,2H); 7.62 (s,lH); 7.72 (s,lH); 8.07 (s,lH);' 8.10-8.26 (m,lH); 8.67-8.75 (m,lH); 8.87-8.98 (m,lH); 9.43-9.54 (m,lH); 9.60 (d,J=8Hz,lH)ppm. MS (ISP): 623.5 (M+H+). LR (KBr): 1761 cm' ß-Lactama CO) Ejemplo 16 16.1. Síntesis del 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) - 2- (2 -amino- tiazol -4-il) -2-metoxiimxno-acetilamino] -3- [ (E) -1- ( 1 -metil -piridin- 1-io- 3-il) -2 -oxo-pirroliden-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno A una suspensión de 0,16 g del trifluoroacetato del 2-carboxilato de (E) - (6R-7S) -7-amino-3- [1- (1-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil ] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno (1:1) en 1,6 ml de N,N-dimetil-acetamida, se añaden 0,15 g del éster S-benzotiazol-2-ílico del ácido (Z) - (2-amino-tiazol-4-il) -metoxiimino-tioacético, y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a 0,1 torr y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se purifica mediante cromatografía sobre gel de MCI CHP20P (75-150µ) con un gradiente continuo de agua y acetonitrilo. Las fracciones que contienen el producto se juntan, se concentran hasta un volumen de aproximadamente 25 ml y se liofilizan. Se obtiene el compuesto del título en forma de un liofilizado amarillo. Rendimiento: 0,07 g ?-NMR (DMSO): inter alia 1.40-2.00 (m,2H); 3.64-3.96 (m,3H) sobrepuesto por 3.85 (s,3H); 4.40 (s,3H); 5.36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.76 (s,lH); 7.23 (s,2H); 7.65 (s,lH); 8.04-8.15 (m,lH); 8.64-8.75 (m,lH); 8.85-8.96 (m,lH); 9.32 (d,J=8Hz,lH); 9.35-9.45 (m,lH); ppm. MS (ISP): 552.3 (M+H*); 574.4 (M+Na+ ). IR (KBr): 1753 cm"V ß-Lactama CO) De forma similar se han preparado los siguientes compuestos, empleando el éster S-benzotiazol-2-ílico del ácido (2 -amino -tiazol -4-il) -oxiimino-tioacético. 16.2. 2 -carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2 -amino- tiazol -4-il) -2- (1-carbamoil-l-metil-etoxiimino) -acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2 -oxo-pirroliden-3- ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno -NMR (DMSO): inter aHa 1.36 (s,3h); 1.38 (s,3H); 1.40-2.00 (m,2H); 3.69-3.97 (m,3H); 4.39 (s,3H); 5.36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.82 (s,lH); 6.93 (s,lH); 7.23 (s,lH); 7.34 (s,2H); 7.67 (s,lH); 8.05-8.15 (m.lH); 8.65-8.74 (m,lH); 8.85-8.95 (m,lH); 9.35-9.44 (m,lH); 9.48 (d,J=8Hz,lH) ppm. MS (ISP): 623.4 (M+H+). IR (KBr): 1757 crn* x(v ß-Lactama CO) 16.3. 2 -carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-txazol-4-il) - 2 - tere -butoxicarbonilmetoxi - imino -acetilami no] -3- [ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2 -oxo-pirroliden-3 -ilidenmetil] -8-oxo-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno XH-NMR (DMSO): inter aHa 1.44 (s,9H); 3.64-3.95 (m,3H); 4.39 (s,3H); 4.56 (s,2H); 5.36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.78 (s,lH); 7.24 (s,2H); 7.67 (s,lH); 8.04- 8.16 (m,lH); 8.64-8.74 (m,lH); 8.81-8.90 (m.LH); 9.31 (d,J=8Hz,lH); 9.37-9.45 (m,lH); ppm. MS (ISP): 652.4 (M+H+). IR (KBr): 1751 cm v ß-Lactama CO) Ejemplo 17 17.1. Sal de sodio del 2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (1-carboxi-l-metoxiimino)-acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno (1:1) .

A una suspensión de 0,50 g del trifluoroacetato del 2-carboxilato de (E) - (6R-7S) -7-amino-3- [1- (1-metil-piridin-l-io-3-il)-2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil ] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno (1:1) en 2,5 ml de N,N-dimetil-acetamida, se añaden 0,50 g del éster terc-butílico del ácido (Z) - (2 -amino-tiazol-4-il) - (benzotiazol-2-ilsulfañilcarbonil) -metilenaminooxi] -acético, y la mezcla se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a 0,1 torr y el residuo se trata con 5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante l hora. El disolvente se evapora y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo a pH 7,00. La fase acuosa se purifica mediante cromatografía sobre gel de MCI CHP20P (75-l50µ) con un gradiente continuo de agua y acetonitrilo. Las fracciones que contienen el producto se juntan, se concentran hasta un volumen de aproximadamente 25 ml y se liofilizan. Se obtiene el compuesto del título en forma de un liofilizado amarillo. Rendimiento: 0,29 g ?-NMR (DMSO): inter aHa 3.58-3.90 (m,3H); 4.14-4.31 (m,2H); 4.41 (s,3H); 5.45 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.86 (s,lH); 7.19 (s,2H); 7.49 (s,lH); 8.02-8.12 (m,lH); 8.81-8.91 (m,lH); 9.00-9.08 (m,lH); 9.40-9.49 (m,lH); 11.46 (d,J=8Hz,lH) ppm. MS (ISP): 596.4 (M-Na*+2H+). IR (KBr): 1751 cm"V ß-Lactama CO) MA calculado para C26H-4N708SNa + 11,29% de agua: C:50,57; H: 3,92; N:15,88 encontrado: C:50,81; H: 3,90; N:15,97 (%) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos: 17.2 Sal de sodio del 2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino- tiazol-4-il) -2- (1-carboxi-l-metil-etoxiimino) -acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-3 -il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno (1:1) . H-NMR (DMSO): inter aHa 1.37 (s,3H); 1.43 (s,3H); 3.58-3.88 (m,3H); 4.41 (s,3H); 5.50 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.76 (s,lH); 7.18 (s,2H); 7.45 (s,lH); 8.00- 8.11 (m,LH); 8.99-9.10 (m,2H); 9.15-9.25 (m,LH); 11.60 (d(br),J=8Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 624.3 (M-Na++2H+). LR (KBr): 1752 cm_1(v ß-LactamaCO) MA calculado para C2ßH2ßN70„SNa + 10,5% de agua: C:52,09; H:4,37; N:15,19 encontrado: C-52,05; N:15,17 (%) Ej em.pl p 18 18.1. Síntesis del 2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (2-f luoro -etoxi imino) -acetilamino] -3-[ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-3 -il) -2 -oxo-pirroliden-3 ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno A una solución de 0,23 g del ácido (Z) - (2-amino-tiazol-4-il) - (2-fluoro-etoxiimino) -acético y 0,15 ml de trietilamina en 5,0 ml de N,N-dimetilacetamida, se añaden 0,30 g de tetrafluoroborato de 1, 1, 3, 3-tetrametil-2- [2-oxo-l (2H) -pi-ridil]uronio (1:1) (TPTU), y la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añaden 0,50 g del trifluoroacetato del 2-carboxilato de (E) - (6R-7S) -7-amino-3- [1- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno (1:1), y se continúa agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añaden otros 0,30 ml de trietilamina y la mezcla se agita durante l hora. El disolvente se evapora y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo a pH 7,00. La fase acuosa se purifica mediante cromatografía sobre gel de MCI CHP20P (75-150 µ) con un gradiente continuo de agua y acetonitrilo. Las fracciones que contienen el producto se juntan, se concentran a un volumen de aproximadamente 25 ml y se liofilizan. El compuesto del título se obtiene en forma de liofilizado amarillo. Rendimiento: 0,17 g XH-NMR (DMSO): inter aHa 1.50-2.00 (m,2H); 3.64-3.98 (m,3H); 4.18-4.80 (m,4H) sobrepuesto por 4.39 (s,3H); 5.34 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6.79 (s,lH); 7.25 (s,2H); 7.66 (s,lH); 8.03-8.15 (m,lH); 8.65-8.75 (m,lH); 8.84-8.94 (m,lH); 9.36 (d,J=8Hx,lH) sobrepuesto por 9.36-9.44 (m,lH) ppm. MS (ISP): 584.4 (M+H+). IR (KBr): 1754 cp v ß-Lactama CO) MA calculado para C2ßH2íN7F06S + 7,35% de agua y 1,3 % de cenizas: C:53,51; H:4,49; N:16,18 encontrado: C:53,33; H:4,46; N:16,38 (%) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES i. Derivados de ?-carba- (detia) -cefalosporina, de fórmula general I caracterizados porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, aralquilo, cicloalquilo, -COR4 ó -C(RsRß)C02R7 -C(RsRe) CONHR7; en donde Rs y R6 son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior, ó Rs y R6 tomados conjuntamente forman un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R7 e~ hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferic. o un grupo protector de ácido carboxílico; R2 es hidrógeno, hidroxilo, Qm-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, QB-aralquilo, QB-arilo, ariloxilo, aralcoxilo, un anillo heterocíclico o heterociclilo alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, aralquilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo estando el anillo heterocíclico sin substituir o substituido con por lo menos un grupo seleccionado entre carboxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -COR6, -C(RsRe)C02R\ -C(RsRs)CONR5Rß, -CONRsR6, N(R6)COOR10, R6OCO- ó R6COO- , en donde R5 y R6 son hidrógeno o alquilo inferior,- R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector de ácido carboxílico; Rß es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo opcionalmente substituido; R10 es alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo de protección de ácido carboxílico; Q es -CHR-, -CO- ó -S02-; R es hidrógeno o alquilo inferior R3 es hidroxilo, -0-, alcoxilo inferior, -OM y M representan un metal alcalino,- m es 0 ó 1; n es 0 , 1 ó 2 ,- X es CH ó N así como esteres de los mismos fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales .
2. 2. Compuestos de la reivindicación 1, caracterizados porque el substituyente en 3, en la forma E y el substituyente en 7, en la forma Z .
3. 3. Compuestos de las reivindicaciones 1 ó 2 , caracterizados porque n es 0 ó 1.
4. 4. Compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizados porque Rx es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, cicloalquilo, -COR4, -C(RsRß)C02R7 ó -C(RsRß) CONHR7 ,- y R\ R5, R« y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.
5. 5. Compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , caracterizados por-aue R2 es Q-alquilo inferior, en donde Q es -CHR-y R es hidrógeno; ó R2 es alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, arilo o un anillo heterocíclico, estando el alquilo inferior, cicloalquilo, arilo y el anillo heterocíclico sin substituir o substituido con por lo menos un grupo seleccionado entre nitro, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, hidroxilo o halógeno.
6. 6. Compuestos de una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R2 es piridin-2-ilo, -3-ilo ó -4-ilo, l-metilpiridinio-2-ilo, 3-ilo ó -4-ilo, 1- (N- fenil -carbamoil -metil) -piridinio-2-ilo, -3-ilo ó -4-ilo, ó 1- [N- (3-fluoro-4-hidroxifenil) carbamoilmetil]piridinio-2-ilo, -3-ilo ó -4-ilo.
7. 7. El compuesto 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetilamino] -3- [ (E) -l- (1-carbamoilmetil -piridin- l-io- 3-il) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno.
8. 8. 2 -carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4- il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l- io-3-il) - 2 -oxo-pirrolidin-3 - ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno.
9. 9. Sal de sodio del ácido (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxi imino- acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2, 2, 2-trif luoro-etil) -pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno (1:1).
10. 10. Sal de sodio del ácido (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi-fenil) - 2 - oxo-pirrol idin- 3 - il idenmet il ] - 8 - oxo- 1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (1:1) .
11. 11. 2 -carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetilamino] -3- [ (E) -1- (1 -metil -piridin- 1- io-3-il) -2 -oxo-pirroliden-3 - ilidenmetil] - 8 -oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno.
12. 12. 2-carboxilatode (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4- il) -2-metoxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l-io- 3-il) - 2 - oxo-pirroliden- 3 - ilidenmetil] - 8 -oxo- l -aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno.
13. 13. 2 -carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4- il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil- piridin-l-io-3-il) -2 -oxo-pirroliden-3 -ilidenmetil] -8-oxo-l- aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno.
14. 14. 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil- piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l- aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno.
15. 15. 2 -carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -ciclopentiloximino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirroliden-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno.
16. 16. Sal de sodio del 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-carboximetoxiimino-acetilamino] -3- [(E)-l-(l-metil-piridin-l-io-3-il) -2 -oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno (1:1) .
17. 17. 2-carboxilato de (6R,7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-metil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno.
18. 18. 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l-io-2-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8-oxo- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno.
19. 19. 2-carboxilatode (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4- il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l- io-4-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno.
20. 20. 2-carboxilato de (6R, 7S) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4- il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil-piridin-l-io-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno.
21. 21. Compuestos de fórmula II caracterizados porque R2 y n tienen el significado definido más arriba, o esteres o sales de los mismos.
22. 22. Una preparación farmacéutica, caracterizada porque contiena an compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en particular para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas.
23. 23. Procedimiento para la obtención de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, el caracterizado porque comprende: (a) tratamiento de un compuesto de fórmula II en la cual R2 y n tienen el significado anterior, o un éster o sal del mismo, con un ácido carboxílico de fórmula general III en la cual R1 y X tienen el significado anterior, o un derivado reactivo funcional del mismo, o (b) escisión del grupo protector amino, hidroxilo y/o carboxilo, en un compuesto de fórmula IV en la cual R2 tiene el significado anterior, Rf es hidrógeno o un grupo protector de amino, R9 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, Rh es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, con la condición de que por lo menos uno de Rf, Rs y Rh sea un grupo protector correspondiente o una sal del mismo, o mediante (c) alquilación de un compuesto de fórmula en donde R1, X y n tienen el significado definido más arriba, con un agente alquilante tal como un yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, tetrafluoroborato de trimetiloxonio, bromo- o yodo-acetamida, o (d) para la elaboración de un éster fácilmente hidrolizable de un compuesto de fórmula I, sometiendo un ácido carboxílico de fórmula I a la correspondiente esterificación, ó (e) para la elaboración de sales o hidratos de un compuesto de fórmula I ó hidratos de dichas sales, convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hidrato de dichas sales.
24. 24.Obtención de los compuestos de fórmula I de acuerdo con lareivindicación1, caracterizadosporque R2 es 1-metil-piridinio el cual comprende la protección de los grupos sensibles del compuesto de fórmula I en donde R2 es un anillo de piridina, la cuaternización del anillo de piridina y la desprotección de los grupos sensibles.
25. 25. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, siempre que estén preparados de acuerdo con el procedimiento reivindicado en la reivindicación 23 ó por un obvio equivalente químico del mismo.
26. 26. Compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 como substancias farmacéuticamente activas para el tratamiento y profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas.
27. 27. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, en particular en el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas.
28. 28. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Derivados de 1-carba- (detia) -cefalosporina, de fórmula general I en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, aralquilo, cicloalquilo, -COR4 ó -C(RsR6)C02R7 -C(RSRS) CONHR7; en donde Rs y Rß son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior, ó R5 y R6 tomados conjuntamente forman un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector de ácido carboxílico; R2 es hidrógeno, hidroxilo, Qm-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, Q,,-aralquilo, Qm-arilo, ariloxilo, aralcoxilo, un anillo heterocíclico o heterociclilo alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, aralquilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo estando el anillo heterocíclico sin substituir o substituido con por lo menos un grupo seleccionado entre carboxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior substituido opcionalmente con flúor, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -COR6 Ó -C(RsR6)C02R7 -C(RsRß)CONRsRß, -CONRsRß, -N(R6)C00R10, RßOCO- ó R6C00-, en donde Rs y R6 son hidrógeno o alquilo inferior,- R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector de ácido carboxílico,- Rß es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo opcionalmente substituido,- R10 es alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo de protección de ácido carboxílico; Q es -CHR-, -CO- Ó -S02-; R es hidrógeno o alquilo inferior R3 es hidroxilo, -0-, alcoxilo inferior, -OM y M representan un metal alcalino,- m es 0 ó 1; n es 0 , 1 ó 2 ,- X es CH ó N así como esteres de los mismos fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales .