KR100253783B1 - 세팔로스포린 피리디늄 유도체 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너
에프. 호프만-라 로슈 아게
롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 세팔로스포린 피리디늄 유도체 또는 그의 쉽게 가수분해되는 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 유도체, 에스테르 또는 염의 수화물에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아세틸이고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R2는 수소, 저급 알킬, ω-하이드록시 알킬, 벤질 또는 저급 알킬-헤테로사이클릴[이때, 벤질 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나, 아미노, 시아노, 카복시, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -CONR2(이때, R은 수소 또는 저급 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 기로 치환된다]이거나; 또는
R2는 -CH2CONR4R5이고, 이때, R4및 R5는 독립적으로 수소, ω-하이드록시-알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴이고, 이때 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 선택적으로 보호된 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, ω-하이드록시알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 기로 치환되거나; 또는 기 R4및 R5는 함께 일반식

Description

세팔로스포린 피리디늄 유도체{CEPHALOSPORIN PYRIDINIUM DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 1의 세팔로스포린 피리디늄 유도체 또는 그의 쉽게 가수분해되는 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 유도체, 에스테르 또는 염의 수화물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pat00003
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아세틸이고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R2는 수소, 저급 알킬, ω-하이드록시 알킬, 벤질 또는 저급 알킬-헤테로사이클릴[이때, 벤질 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나, 아미노, 시아노, 카복시, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -CONR2(R은 수소 또는 저급 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 기로 치환된다]이거나; 또는
R2는 -CH2CONR4R5이고, 이때, R4및 R5는 독립적으로 수소, ω-하이드록시-알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 선택적으로 보호된 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, ω-하이드록시알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 기로 치환되거나; 또는 기 R4및 R5는 함께 일반식
Figure pat00004
의 기를 형성하고, 단 피리디늄 고리 A가 피리디늄-4-일이면 m은 1이다.
본 발명은 또한 약학 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 감염성 질병의 치료 및 예방에 특히 유용한 화학식 1의 세팔로스포린 피리디늄 유도체, 및 이들의 쉽게 가수분해되는 에스테르, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 유도체, 에스테르 및 염의 수화물, 및 이들 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물에서, 위치 3에서의 치환체는 E-형(화학식 Ia) 또는 Z-형(화학식 Ib)으로 존재할 수 있다.
Figure pat00005
피리디늄 고리는 세팔로스포린 잔기에 2, 3 또는 4 위치에서 결합된다.
화학식 1의 화합물의 특정한 양태에서는, n이 1이다. 또한, R1은 바람직하게는 수소 또는 사이클로펜틸이고, R2는 저급 알킬, ω-하이드록시 알킬, 벤질이고, 벤질기는 비치환되거나, 아미노, 시아노, 카복시, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -CONR2로 구성된 군에서 선택된 하나의 기로 치환되고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, 바람직하게는 시아노, 카복시 및 하이드록시로 구성된 군에서 선택된 하나의 기로 치환된다. 특히 바람직한 R2의 예는 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 벤질, 2,3 또는 4-하이드록시벤질, 2,3 또는 4-시아노벤질, 2,3 또는 4-카복시벤질로 구성된 군에서 선택된 하나의 기로 치환된다.
다른 바람직한 양태에서, R2는 -CH2CONR4R5이다. R2가 -CH2CONR4R5인 화학식 1의 바람직한 화합물은 R4가 수소이고 R5가 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들면, 하이드록시페닐, 2-플루오로-4-하이드록시-페닐, 3-플루오로-4-하이드록시-페닐인 화합물이다.
화학식 1의 화합물은 바람직하게는 옥스이미노 기에서는 Z-형이고 위치 3에서의 치환체의 경우는 E-형이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8 개, 및 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 둘 모두의 포화 탄소수소 기이고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸 등이다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 에테르 기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7원의 포화 카보사이클릭 잔기이고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다.
용어 "선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 비치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 및 하나이상의 할로겐(특히 불소)으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 예를 들면 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸; 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 예를 들면 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올-2-일; 또는 아미노 또는 알킬아미노로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 예를 들면 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-메틸아미노에틸 등으로 이해된다.
용어 "ω-하이드록시 알킬"은 하이드록시-치환된 말단 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 이런 기는 예를 들면 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 프로판-1,3-디올-2-일 등이다.
용어 "저급 알킬헤테로사이클릴"은 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴릴 등이다.
"R이 수소 또는 저급 알킬이고, 아미노, 시아노, 카복시, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -CONR2로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 기로 치환된 벤질 및 헤테로사이클릴"의 예는 2-, 3- 또는 4-시아노벤질, 2-, 3- 또는 4-하이드록시벤질, 2,4-디하이드록시벤질, 3,4-디하이드록시벤질, 2-, 3- 또는 4-카복시벤질이다.
"비치환되거나 또는 선택적으로 보호된 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, ω-하이드록시알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴"의 예는 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-하이드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-하이드록시페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-하이드록시페닐, 3-메톡시-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐이다.
용어 "선택적으로 보호된 하이드록시"는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시, 예를 들면 t-부틸옥시카보닐, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리플루오로아세틸을 의미하거나, 또는 에스테르 기, 예를 들면 포스페이트, 설포네이트 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 본 발명에서 유용한 "약학적으로 허용가능한 염"은 금속, 암모늄 염, 유기 염기로부터 유래된 4차 암모늄 염 및 아미노산 염을 포함한다. 바람직한 금속 염의 예는 알칼리 금속, 예를 들면 리튬(Li+), 나트륨(Na+) 및 칼륨(K+)으로부터 유래된 염이다. 유기 염기로부터 유래된 4차 암모늄 염의 예는 테트라메틸암모늄(N+(CH3)4), 테트라에틸암모늄(N+(CH2CH3)4), 벤질트리메틸암모늄(N+(C6H5CH2)(CH3)3), 페닐트리에틸암모늄(N+(C6H5)(CH2CH3)3) 등을 포함한다. 아민으로부터 유래된 염은 N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 알킬아민 또는 다알킬아민과의 염, 및 예를 들면 아르기닌 또는 리신의 염과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 더욱 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 락테이트, 메실레이트 또는 내부 염이다.
화학식 1의 화합물의 쉽게 가수분해되는 에스테르로서는, 이의 카복시 기(들)(예를 들면 2-카복시 기)가 쉽게 가수분해되는 에스테르 기의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물로 이해된다. 종래의 유형일 수 있는 이런 에스테르의 예는 저급 알카노일옥시-알킬 에스테르(예를 들면 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르), 저급 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르(예를 들면, 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를 들면 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시메틸 에스테르(예를 들면, 메톡시메틸 에스테스) 및 저급 알카노일아미노메틸 에스테르(예를 들면 아세트아미도메틸 에스테르)이다. 다른 에스테르(예를 들면 벤질 및 시아노메틸 에스테르)를 또한 사용할 수 있다. 이런 에스테르의 다른 예는 하기와 같다: (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르; 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르; 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르; 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 및 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르. 당분야의 통상의 숙련된 이들은 본 발명의 화합물의 쉽게 가수분해되는 에스테르가 위치 1의 카복시 기 또는 임의의 다른 카복시 기와 같은 화합물의 유리 카복시 기에서 형성될 수 있음을 인식할 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
Figure pat00006
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
Figure pat00007
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
Figure pat00008
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
Figure pat00009
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-클로로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
Figure pat00010
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-3-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
Figure pat00011
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트.
Figure pat00012
본 발명은 또한 약학 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 염 및 쉽게 가수분해되는 에스테르는 수화될 수 있다. 수화는 제조 공정중에서 일어날 수 있거나 초기 무수 생성물의 흡습성의 결과로 점진적으로 발생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 강력하고 넓은 항생 활성을 갖는 특히 메티실린-내성이 있는 스태필로코커스(staphylococcus)(MRSA), 엔테로코커스(enterococcus) 및 뉴모코커스(pneumococcus)에 대한 항생제로서 유용하다.
본 발명에 따른 생성물은 약제, 예를 들면 비경구 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있고, 이 목적을 위해서는 물 또는 등장성의 통상적인 염 용액과 같은 통상적인 시약으로 희석되는 냉동건조물 또는 무수 분말로서의 제제로서 제조된다.
약리적으로 활성이 있는 화합물의 성질에 따라 약학 제제는 사람 및 사람이 아닌 포유동물에서 감염성 질병을 예방 및 치료하기위한 화합물을 함유할 수 있고, 약 10 내지 약 4000㎎, 특히 약 50 내지 약 3000㎎의 일일 투여량이 통상적이고, 당분야의 숙련된 이들은 투여량이 포유동물의 연령, 상태 및 예방 또는 치료되는 질병의 종류에 의존함을 인식할 것이다. 일일 투여량은 1회 투여로 투여되거나 여러회 분할 투여될 수 있다. 약 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎, 1000㎎ 및 2000㎎의 평균 1회 투여량이 예상될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물을 시험하였다.
생체외 활성은 무엘러 힌톤(Mueller Hinton) 아가에서의 아가 희석 방법에 의해 다양한 미생물에서 최소 억제 농도에 의해 결정되었다.
하기 화합물이 시험되었다:
A: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
B: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
C: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
D: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
E: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-클로로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
F: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-3-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
G: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트.
항생 스펙트럼은 하기와 같이 나타난다;
MIC : 최소 억제 농도 값
민감성 및 내성이 있는 에스. 오레우스(S. aureus)에 대한 생체외 활성
A B C D E F G
MIC 에스. 오레우스 6538(MSSA)* 0.5 0.5 1 1 0.5 1 0.5
MIC 에스. 오레우스 42080(MRSA)** 4 4 4 4 4 8 4
MIC 90 MRSA(n=17)** 8 4 4 4 8 8 8
MIC [㎍/㎖]; 무엘러-힌톤 아가상의 아가 희석 방법* 104CFU/점적으로 접종**105CFU/점적으로 접종
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 쉽게 가수분해되는 에스테르는 (a) 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 에스테르 또는 염을 하기 화학식 3의 카복실산 또는 이의 반응성 작용성 유도체로 처리하거나, (b) 하기 화학식 4의 화합물에서 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 보호기를 분해시키거나; 또는 (c) 하기 화학식 5의 화합물을 메틸요오다이드, 디메틸설페이트, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 브로모-, 요오도아세트아미드 또는 Br-CH2-CONR4R5(이때, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)와 같은 알킬화제를 이용하여 알킬화시키거나; 또는 (d) 화학식 1의 카복실산을 상응하게 에스테르화시켜 화학식 1의 화합물의 쉽게 가수분해되는 에스테르를 제조하거나; (e) 화학식 1의 화합물을 염 또는 수화물 또는 이들 염의 수화물로 전환시켜 화학식 1의 화합물의 염 또는 수화물, 또는 이들 염의 수화물을 제조하는 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
상기 식에서,
R1, R2, m, n 및 X은 상기 정의된 바와 같고,
Rf는 수소 또는 아미노 보호기이고,
Rg는 수소 또는 하이드록시 보호기이고,
Rh는 수소 또는 카복시 보호기이고,
단 Rf, Rg및 Rh중 하나이상은 상응하는 보호기 또는 이의 염이다.
화학식 2 및 3의 화합물 또는 양태(a)에 따른 화학식 3의 반응성 유도체의 반응은 당분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 화학식 2의 화합물중의 카복시 기는 보호될 수 있다: 예를 들면 에스테르화에 의해 실릴 에스테르(예를 들면 트리메틸실릴 에스테르) p-메톡시벤질 또는 벤즈하이드릴 에스테르와 같은 쉽게 분해되는 에스테르를 형성한다.
화학식 3의 아실화제에 존재하는 아미노 기는 보호될 수 있다. 가능한 보호 기 Rf는 예를 들면 산 가수분해에 의해 분해되는 보호기(예를 들면 t-부톡시카보닐 또는 트리틸 기), 염기 가수분해에 의해 분해되는 보호기(예를 들면 트리플루오로아세틸 기) 또는 가하이드라진분해에 의해 분해되는 보호기(예를 들면 프탈이미도 기)이다. 바람직한 보호기는 t-부틸옥시-카보닐, 페닐아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 기, 특히 클로로아세틸 기이다. 이들 최종으로 언급된 보호기는 티오우레아로 처리하여 분해될 수 있다. 화합물 2에서의 7-아미노 기는 예를 들면 트리메틸실릴 기와 같은 실릴 보호기에 의해 보호될 수 있다.
화학식 2의 7-아미노 화합물과 화학식 3의 카복실산 또는 이의 반응성 작용성 유도체와의 반응에서, 예를 들면 유리 카복실산은 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름, 염화 메틸렌, 벤젠 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재중에서 화학식 2의 화합물의 전술한 에스테르와 반응하고, 후속적인 에스테르 기는 분해될 수 있다.
다른 양태에 따르면, 화학식 2의 산의 염(예를 들면 트리에틸암모늄 염과 같은 트리알킬암모늄 염)은 불활성 용매(예를 들면 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드)중에서 화학식 3의 카복실산의 반응성 작용성 유도체와 반응된다.
다른 양태에 따르면, 화학식 3의 아실화제에 존재하는 아미노기가 보호될 필요가 없는 바람직한 아실화는 2-벤조티아졸릴 티오에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르 또는 카복실산의 티오인산의 혼합된 무수물의 사용을 포함한다. 예를 들면 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르는 염화된 탄화수소, 예를 들면 염화 메틸렌, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸-설폭사이드, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 물과 이런 용매의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 화학식 2의 화합물과 반응할 수 있다. 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트중에서 카복실산과 1-하이드록시벤조트리아졸 및 카보디이미드, 특히 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드를 반응시킴으로써 이용될 수 있다.
화학식 2의 7-아미노 화합물과 화학식 3의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와의 반응은 편리하게는 약 -40 내지 +60℃의 온도, 예를 들면 실온에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 양태(b)는 화학식 4의 화합물에 존재하는 보호된 아미노, 하이드록시 또는 카복실 기의 탈보호화(제거)를 포함하고 하기와 같이 수행될 수 있다:
아미노 보호기의 제거
가능한 아미노-보호기는 알콕시카보닐 기(예를 들면 t-부톡시카보닐, 알릴옥시 카보닐 등), 치환된 알콕시카보닐 기(예를 들면 트리클로로에톡시카보닐 등), 선택적으로 치환된 아르알킬옥시카보닐 기(예를 들면 p-니트로벤질옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐), 아르알킬 기(예를 들면 트리틸 또는 벤즈하이드릴) 또는 할로겐-알카노일 기(예를 들면 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸 또는 트리플루오로아세틸)과 같은 펩티드 화학에서 사용되는 것들이다.
바람직한 보호기는 t-부톡시카보닐(t-BOC) 및 트리틸이다.
아미노 보호기는 예를 들면 수성 포름산, 트리플루오로아세트산과 같은 산 가수분해에 의해 분해될 수 있거나(예를 들면 t-부톡시카보닐 또는 트리틸 기) 염기 가수분해에 의해 분해될 수 있다(예를 들면 트리플루오로아세틸 기). 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 기는 티오우레아로 처리하여 분해된다.
산 가수분해에 의해 분해되는 아미노-보호기는 바람직하게는 할로겐화될 수 있는 저급 알칸카복실산의 도움으로 제거된다. 특히, 포름산 또는 트리플루오로아세트산이 사용된다. 반응은 산중에서, 또는 할로겐화된 저급 알칸(예를 들면 염화 메틸렌)과 같은 조-용매의 존재중에서 수행된다. 약간더 고온 또는 약간 더 저온(예를 들면 약 -30 내지 +40℃의 온도)에서 수행될 수 있지만, 산 가수분해는 일반적으로 실온에서 수행된다. 염기 조건하에서 분해되는 보호기는 일반적으로 0 내지 30℃에서 희석 수성 가성 알칼리에 의해 가수분해된다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 보호기는 산, 중성 또는 알칼리 매질중에서 약 0 내지 30℃에서 티오우레아를 이용하여 분해될 수 있다.
하이드록시 보호기의 제거
가능한 하이드록시 보호기는 당분야에 통상적으로 사용되는 것이고, 예를 들면 하이드록시이미노 기(R1= 화학식 1의 화합물에서는 수소)의 보호에는 일반적으로 트리틸, 저급 알카노일, 바람직하게는 아세틸, 테트라하이드로피라닐 보호기가 사용된다.
이들 보호기는 예를 들면 하기와 같이 제거된다:
트리틸: 약 0 내지 50℃에서 90% 포름산과 같은 산성 용매 또는 약 -20 내지 25℃에서 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란; 약 -50 내지 25℃에서 염산의 유기 용액;
아세틸: 약 0 내지 50℃에서 메탄올 또는 에탄올/물중의 중탄산 나트륨과 같은 약한 무기 염기;
테트라하이드로피라닐: 약 0℃ 내지 혼합물의 비등점에서 에탄올과 같은 알콜중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 약한 유기산.
카복시 작용기에서의 보호기의 제거
카복실 보호기로서 벤즈하이드릴, t-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 알릴 등과 같은 온화한 조건하에서 유리 카복실 기로 쉽게 전환될 수 있는 에스테르 형태를 사용할 수 있다.
이들 보호기는 하기와 같이 제거될 수 있다:
벤즈하이드릴: 약 -40℃ 내지 실온에서 아니솔, 페놀, 크레솔 또는 트리에틸실란과 함께 트리플루오로아세트산; 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란중의 Pd/C와 함께 수소; 약 0 내지 50℃에서 아세트산중의 BF3-에테레이트;
t-부틸: -10℃ 내지 실온에서 아니솔, 페놀, 크레솔 또는 트리에틸실란 및 디클로로메탄과 같은 용매가 있거나 없는 포름산 또는 트리플루오로아세트산;
p-니트로벤질: 약 0℃ 내지 실온에서의 아세톤/물중의 나트륨 설파이드; 또는 에탄올과 같은 알콜중 또는 테트라하이드로푸란중의 Pd/C와 함께 수소;
p-메톡시벤질: 약 0 내지 50℃에서의 포름산; 또는 약 -40℃ 내지 실온에서의 트리플루오로아세트산 및 아니솔, 페닐 또는 트리에틸실란;
알릴: 문헌[J. Org. Chem. 1982, 47, 587]을 참고로한 2-에틸 헥산산의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재하의 팔라듐(O) 촉매화된 트랜스알킬화 반응.
본 발명의 방법의 양태(c)에 따른 화학식 1의 카복실산의 쉽게 가수분해되는 에스테르를 제조하기위해, 화학식 1의 카복실산은 바람직하게는 원하는 에스테르 기를 함유하는 상응하는 할로겐화물, 바람직하게는 요오드화물과 반응된다. 반응은 수산화 알칼리 금속, 탄산 알칼리 금속 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민과 같은 염기의 도움으로 촉진될 수 있다. 에스테르화는 바람직하게는 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 특히 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 의해 제공된 방법의 양태 (d)에 따른 화학식 1의 화합물의 염 및 수화물 또는 이들 염의 수화물의 제조는 당분야에 공지된 방식으로 수행될 수 있다; 예를 들면 편리하게는 물 또는 유기 용매(예를 들면 에탄올, 메탄올, 아세톤 등)중에서 화학식 1의 카복실산 또는 이들의 염을 바람직한 염기의 동량과 반응시켜 수행된다. 상응하게는, 염 형성은 유기 또는 무기 염 또는 산의 첨가에 의해 수행된다. 염이 형성되는 온도는 결정적이지않다. 염 형성은 일반적으로 실온에서 수행되지만, 실온보다 약간 위 또는 아래, 예를 들면 0 내지 +50℃에서 수행될 수 있다.
수화물의 제조는 일반적으로 제조 공정중에서 자동적으로 일어나거나 초기의 무수 생성물의 흡습성의 결과로서 일어난다. 수화물의 제어된 제조를 위해, 화학식 1의 완전 또는 부분 무수 카복실산 또는 이의 염은 습한 대기(예를 들면 약 +10 내지 +40℃)에 노출될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물을 수득하기위한 방법의 예는 하기 반응식 1 및 2이다.
Figure pat00017
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고, Y는 OH, 할로겐 또는 활성 기, 예를 들면 2-벤조티아졸릴티오에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 티오포스폰산의 혼합된 무수물이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
Figure pat00018
(1) --> (2)
먼저 공지된 α-브로모-ω-클로로 산 염화물(1)을 아미노-피리딘(m이 0이다) 또는 피콜릴아민(m이 1이다)과 반응시켜 상응하는 브로모락탐을 형성시킨후 후속적으로 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 용매중의 트리페닐포스핀으로 처리하여 위티그 시약(2)으로 전환시킨다.
(2) --> (4)
Rh가 상기 정의된 바와 같은 카복시 보호기, 예를 들면 벤즈하이드릴 에스테르이고 Rf가 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기, 예를 들면 t-부틸옥시카보닐인 공지된 2-세펨 알데하이드(3)와 구조 (2)로 도시된 위티그 시약과의 반응은 세팔로스포린 잔기(4)를 생성한다. 반응은 무기 염기(수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 등), 유기 염기(3차 아민, 칼륨 t-부톡사이드), 부틸 리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기리튬 또는 1,2-부틸렌옥사이드와 같은 에폭사이드인 염기의 존재하에서 수행된다. 에폭사이드의 존재하에서의 반응이 바람직하다. 무기 염기가 사용되는 경우의 바람직한 용매는 물 및 수-혼성 용매(아세톤, 테트라하이드로푸란 또는 알콜 등이다)이고, 유기 염기가 사용되는 경우는 염화 메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란과 같은 무기 용매이고; 유기리튬이 사용되는 경우에는 벤젠 또는 테트라하이드로푸란이고; 에폭사이드가 사용되는 경우에는 에폭사이드 자체이다(예를 들면 1,2-부틸렌옥사이드 또는 디클로로에탄올과의 혼합물). 반응 온도는 -20 내지 80℃이다. 바람직한 조건은 실시예에 예시된다.
반응식 1에 따른 통상적인 위티그 반응에서, E 이성질체가 주 생성물이다. 항상 10% 미만의 Z-이성질체가 형성되고, 그 양은 반응물 및 조건에 의존한다.
(4) --> (5)
화합물 (4)은 산화제, 예를 들면 과산화수소 또는 과산, 바람직하게는 3-클로로퍼벤조산을 이용하여 설폭사이드(5)로 전환된다. -20℃ 내지 실온의 온도 및 임의의 적합한 용매, 바람직하게는 염화된 탄화수소 또는 벤젠을 사용할 수 있다.
(5) --> (6)
설폭사이드(5)의 탈산소화는 디메틸포름아미드 또는 디메틸포름아미드와 N-메틸아세트아미드의 혼합 용매중의 포스포러스 트리브로마이드의 존재하에서 수행된다. 반응 온도는 약 -78 내지 약 0℃이다.
(6) --> (7) 및 (12) --> (10) (반응식 2를 참조할 수 있다)
(6) 및 (12) 각각의 N-알킬화는 바람직하게는 적절한 할로게노-유도체를 이용하여 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 불활성 용매에서 수행된다.
(7) --> (8)
보호기 Rf및 Rh가 제거되고 사용되는 반응 조건은 보호기의 성질에 의존한다. Rf가 t-부톡시카보닐이고 Rh가 벤즈하이드릴, 트리플루오로아세트산인 경우, 아니솔 또는 트리에틸실란이 약 -20℃ 내지 실온(약 22℃)에서 사용된다.
(8) --> (10) 및 (11) --> (12)
화합물 (8) 및 (11)의 각각의 아실화는 공지된 시약 Y, 바람직하게는 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 디사이클로헥실카보디이미드, 비스-[벤즈티아졸릴-(2)]디설파이드, N-하이드록시-벤조트리아졸, 2-할로 N-메틸-피리디늄 염 또는 디에틸티오인산과 같은 티오인산의 혼합된 무수물을 이용하여 활성화되는 유기 산(9)을 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 활성화 방법에 따라 염기(무기 또는 유기 염기)가 있거나 없이 수행되고, 물 및 수-혼성 용매에서 클로로포름, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 불활성 용매의 광범위한 용매가 사용될 수 있다. 필요한 경우 R1기에서의 치환체는 보호기의 제거에 적합한 반응 조건을 이용하여 더욱 탈보호될 수 있다.
(12) --> (10)
피리딜 고리의 4차화는 상기 개시된 바와 같은 이성질화 단계 (4) --> (6) 다음에, 또는 아실화 단계 (11) --> (12) (반응식 2) 다음에 수행될 수 있다. 그러나, 아실화후의 4차화는 화합물(12)의 다른 민감한 기의 중간 보호를 필요로한다.
실시예 1
제조 (1) --> (2), 반응식 1
Figure pat00019
1.1. (RS)-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드
400㎖의 디클로로메탄중의 4-피콜릴아민(6.7㎖, 0.067몰) 및 트리에틸아민(9.3㎖, 0.067몰)의 교반되는 용액을 -55℃에서 30분동안 100㎖의 디클로로메탄중의 2-브로모-4-클로로-부타노일 클로라이드(14.67g, 0.067몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -50 내지 -10℃에서 3.5시간동안 교반한 후 200㎖ 얼음/물에 부었다. 상을 분리하고, 유기 상을 200㎖ 얼음/물로 1회 세척한 다음 약 400㎖의 부피로 농축하였다.
유기상에 1.2g의 도웩스(Dowex) 2x10을 첨가하고 격렬하게 교반된 혼합물을 0℃에서 20분동안 170㎖의 50% 수성 수산화 나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간동안 교반하였다. 상을 분리시키고 수성 상을 170㎖의 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 200㎖ 얼음/물로 2회, 염수로 1회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과한후 이들을 약 30㎖의 부피로 감소시키고 칼럼 크로마토그래피(50g SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 순수한 물질을 함유한 분획을 혼합하고 300㎖의 부피로 감소시켰다.
트리페닐포스핀(17.5g, 0.067㎖) 및 50㎖의 DMF를 용액에 첨가하고 디클로로메탄을 진공에서 제거하였다. 잔사 용액을 80℃에서 4시간동안 가열하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고 상을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 물로 1회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한후 200㎖ 부피로 농축하였다. 이 용액을 1000㎖의 디에틸에테르에 교반하면서 적가하고, 이때 생성물이 분리되었다. 여과하여 생성물을 수집하고 디에틸에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 10.3g(30%)의 무색 결정을 수득하였다.
IR(KBr) 1689, 1641 ㎝-1, MS(ISP) 437.4(M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
1.2. (RS)-(2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드
IR(KBr) 1686 ㎝-1, MS(ISP) 438.6(M+H)+.
1.3. (RS)-(2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드
IR(KBr) 1687 ㎝-1, MS(ISP) 437.5 M+.
실시예 2
(2) --> (4)의 제조, 반응식 1
Figure pat00020
2.1. (E)-(2R,6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
300㎖의 부틸렌옥사이드 및 300㎖의 디클로로에탄의 혼합물중에 (RS)-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드(62.0g, 0.12몰) 및 (2R,6R,7R)-t-부톡시카보닐-아미노-3-포밀-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르(65.3g, 0.13몰)의 현탁액을 3.5시간동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(1000g SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오렌지-적색 포움으로서 생성물 70.0g(89%)을 수득하였다.
IR(KBr) 1780, 1743, 1714 ㎝-1, MS(ISP) 653.4(M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
2.2. (E)-(2R,6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1781, 1743, 1716 ㎝-1, MS(ISP) 653.2(M+H)+.
2.3. (E)-(2R,6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1781, 1744 ㎝-1, MS(ISP) 653.4(M+H)+.
실시예 3
(4) --> (5)의 제조, 반응식 1
Figure pat00021
3.1. (E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물
700㎖의 디클로로메탄중의 (E)-(2R,6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르(70.0g, 0.11몰)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 여기에 400㎖의 디클로메탄중의 m-클로로퍼벤조산(70%, 29.0g, 0.12몰)의 용액을 적가하였다. -10℃에서 4.5시간후에, 400㎖의 수성 나트륨 티오설페이트 용액(10%)을 첨가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 상을 분리시키고 유기상을 각각 400㎖의 나트륨 티오설페이트(10%), 중탄산나트륨(10%)의 수성 용액 및 최종으로 염수로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 농축하고 칼럼 크로마토그래피(1000g SiO2, 에틸 아세테이트와 메탄올의 농도 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하고 농축시키고 헥산에 적가하였다. 분리된 생성물은 45.0g(61%)의 베이지색 결정을 수득하였다.
IR(KBr) 1794, 1720 ㎝-1, MS(ISP) 669.4(M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
3.2. (E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-4-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물
IR(KBr) 1795, 1721 ㎝-1, MS(ISP) 669.3(M+H)+.
3.4. (E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물
IR(KBr) 1795, 1721 ㎝-1, MS(ISP) 669.3(M+H)+.
실시예 4
(5) --> (6)의 제조, 반응식 1
Figure pat00022
4.1. (E)-(6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르 하이드로브로마이드
600㎖의 디클로로메탄, 60㎖의 DMF 및 40㎖의 N-메틸아세트아미드중의 (E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물(45g, 0.067몰)의 용액을 -78℃에서 포스포러스 트리브로마이드(26㎖, 0.269몰)로 처리하였다. 3.5시간후에 혼합물을 -5℃까지 가온시키고 500㎖의 물로 급냉시키고 4N 수산화 나트륨 용액을 이용하여 pH를 3.5로 조절하였다. 상을 분리시키고 수성 상을 600㎖의 디클로로메탄으로 1회 추출하고 혼합된 유기상을 500㎖의 물로 1회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 농축시킨후에 용액을 1500㎖ 헥산에 적가하고, 이때 생성물을 분리하여 40.1g(92%)의 황색 결정을 수득하였다.
IR(KBr) 1784, 1719 ㎝-1, MS(ISP) 653.5(M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
4.2. (E)-(6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1784, 1718 ㎝-1, MS(ISP) 675.3(M+Na)+.
4.3. (E)-(6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1783, 1720 ㎝-1, MS(ISP) 653.4(M+H)+.
실시예 5
Figure pat00023
5.1. 탄산 4-(2-브로모-아세틸아미노)-2-플루오로-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르
50㎖의 디클로로메탄중의 문헌[Can. J. Chem. 63, 153(1985)]에 따라 합성된 탄산 4-아미노-2-플루오로-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르(3g, 13.2mmol), 및 트리에틸아민(1.8㎖, 13.2mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 브로모아세틸브로마이드(1.1㎖, 13.2mmol)로 처리하였다. 1시간후에, 반응 혼합물을 물로 추출하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 오일성 잔사를 헥산으로 저작하여 4.2g(91%)의 베이지색 고형물을 수득하였다.
IR(KBr) 1769 ㎝-1, MS(EI) 348(M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
5.2. 탄산 4-(2-브로모-아세틸아미노)-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르
5.3. 탄산 3-(2-브로모-아세틸아미노)-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르
IR(KBr) 1751 ㎝-1, MS(EI) 329 M+.
5.4. 탄산 2-(2-브로모-아세틸아미노)-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르
IR(KBr) 1770 ㎝-1, MS(EI) 229 M+.
5.5. 탄산 4-(2-브로모-아세틸아미노)-3-플루오로-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르
IR(KBr) 1770, 1740 ㎝-1, MS(EI) 367.2 (M+NH4)+.
5.6. 탄산 4-(2-브로모-아세틸아미노)-2-클로로-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르
IR(KBr) 1770 ㎝-1, MS(EI) 348 (M-CH3)+.
5.7. 탄산 4-(2-브로모-아세틸아미노)-2-메톡시-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르
IR(KBr) 1759 ㎝-1, MS(EI) 286 (M-OtBu)+.
5.8. 2-브로모-N-(3,4-디플루오로-페닐)-아세트아미드
IR(KBr) 1666 ㎝-1, M(EI) 249 M+.
5.9. 2-브로모-N-(3-하이드록시-벤질)-아세트아미드
IR(KBr) 1678 ㎝-1, M(EI) 245 M+.
5.10. 2-브로모-N-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아세트아미드
IR(KBr) 1659 ㎝-1, M(EI) 280 (M-CH3)+.
5.11. 2-브로모-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-아세트아미드
IR(KBr) 1606 ㎝-1, MS(EI) 235 M+.
5.12. 2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드
5.13. 2-브로모-1-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에탄온
IR(KBr) 1660 ㎝-1, MS(EI) 239 M+.
5.14. N-(3-아세틸아미노-4-하이드록시-페닐)-2-브로모-아세트아미드
5.15. (R)-3-(2-브로모-아세틸아미노)-피롤리딘-1-카복실산 알릴 에스테르
IR(KBr) 1674 ㎝-1, MS(ISP) 308.1 (M+NH4)+.
실시예 6
(6) --> (7)의 제조, 반응식 1
Figure pat00024
6.1. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-3-플루오로-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
25㎖의 DMF중의 (E)-(6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르(1g, 1.53mmol)를 탄산 4-(2-브로모-아세틸아미노)-2-플루오로-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르(1.06g, 3.00mmol)로 실온에서 25시간동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 디에틸에테르로 저작하여 1.1g(72%)의 생성물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
IR(KBr) 1770, 1698 ㎝-1, MS(ISP) 920.5 M+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
6.2. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1783, 1758 ㎝-1, MS(ISP) 920.6(M+H)+.
6.3. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(3-t-부톡시카보닐옥시-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1781, 1761 ㎝-1, MS(ISP) 902.5 M+.
6.4. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(2-t-부톡시카보닐옥시-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1779, 1712 ㎝-1, MS(ISP) 902.6 M+.
6.5. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-2-플루오로-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1781, 1712 ㎝-1, MS(ISP) 920.5 M+.
6.6. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-3-클로로-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1772, 1701 ㎝-1, MS(ISP) 936.5 M+.
6.7. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-3-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1783, 1770 ㎝-1, MS(ISP) 932.5 M+.
6.8. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(3,4-디플루오로-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1783, 1697 ㎝-1, MS(ISP) 822.4 M+.
6.9. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(3-하이드록시-벤질카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1781, 1691 ㎝-1, MS(ISP) 816.5 M+.
6.10. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[[(2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸카바모일]-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1784, 1718 ㎝-1, MS(ISP) 868.6 M+.
6.11. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1783, 1712 ㎝-1, MS(ISP) 808.3 (M+H)+.
6.12. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1789, 1716 ㎝-1, MS(ISP) 816.5 M+.
6.13. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1782, 1717 ㎝-1, MS(ISP) 812.6 M+.
6.14. (E)-(6R,7R)-1-[(1-알킬옥시카보닐-피롤리딘-3-일카바모일)-메틸]-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1783, 1687 ㎝-1, MS(ISP) 863.5 M+.
6.15. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-메틸-피리디늄 설페이트
IR(KBr) 1778, 1714 ㎝-1, MS(ISP) 667.5 (M)+.
6.16. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-카바모일메틸-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1780, 1695 ㎝-1, MS(ISP) 710.4 (M+H)+.
6.17. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-벤질-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1781, 1717 ㎝-1, MS(ISP) 743.4 M+.
6.18. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-(4-시아노-벤질)-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1781, 1717 ㎝-1, MS(ISP) 768.4 M+.
6.19. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-(3-하이드록시-벤질)-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1781, 1717 ㎝-1, MS(ISP) 759.2 (M+H)+.
6.20. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-(4-카복시-벤질)-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1781, 1715 ㎝-1, MS(ISP) 787.4 M+.
6.20a. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-2-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1780, 1766 ㎝-1, MS(ISP) 970.5 M+.
(E)-(6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르를 이용하여 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
6.21. (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(5-메틸-[1,3,4]-티아디아졸-2-일카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1771, 1713 ㎝-1, MS(ISP) 920.5 M+.
6.22. (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(3-t-부톡시카보닐옥시-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1784, 1714 ㎝-1, MS(ISP) 902.7 M+.
6.23. (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1784, 1759 ㎝-1, MS(ISP) 902.5 M+.
6.24. (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-3-플루오로-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1783, 1716 ㎝-1, MS(ISP) 808.4 M+.
(E)-(6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르를 이용하여 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
6.25. (E)-(6R,7R)-2-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-메틸-피리디늄 테트라플루오로보레이트
IR(KBr) 1782, 1716 ㎝-1, MS(ISP) 667.3 (M+H)+.
실시예 7
(7) --> (8)의 제조, 반응식 1
Figure pat00025
7.1. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
25㎖의 디클로로메탄중의 (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-3-플루오로-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드(1.1g, 1.09mmol)의 용액을 1.2㎖의 아니솔 및 5㎖의 트리플루오로아세트산으로 0 내지 5℃에서 처리하였다. 3시간동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 농축하고 디에틸에테르로 저작하여 697㎎(96%)의 베이지색 고형물을 수득하였다.
IR(KBr) 1782, 1678 ㎝-1, MS(ISP) 554.3 (M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
7.2. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1782, 1678 ㎝-1, MS(ISP) 558.2 (M+Na)+.
7.3. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1781, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 536.3 (M+H)+.
7.4. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(2-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1782, 1679 ㎝-1, MS(ISP) 536.3 (M+H)+.
7.5. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(2-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1785, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 554.2 (M+H)+.
7.6. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-클로로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1783, 1689 ㎝-1, MS(ISP) 570.2 (M+H)+.
7.7. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-하이드록시-3-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1782, 1679 ㎝-1, MS(ISP) 566.3 (M+H)+.
7.8. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3,4-디플루오로-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1780, 1682 ㎝-1, MS(ISP) 556.1 (M+H)+.
7.9. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-하이드록시-벤질카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1783, 1681 ㎝-1, MS(ISP) 550.4 (M+H)+.
7.10. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(2-하이드록시-에틸카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1783, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 488.4 (M+H)+.
7.11. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1781, 1681 ㎝-1, MS(ISP) 542.3 (M+H)+.
7.12. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1783, 1681 ㎝-1, MS(ISP) 550.2 (M+H)+.
7.13. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1783, 1675 ㎝-1, MS(ISP) 546.3 (M+H)+.
7.14. (E)-(6R,7R)-3-(1-{1-[(1-알릴옥시카보닐-3-메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸}-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1790, 1691 ㎝-1, MS(ISP) 597.2 (M+H)+.
7.15. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(1-메틸-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1784, 1677 ㎝-1, MS(ISP) 401.3 M+.
7.16. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(1-카바모일메틸-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1779, 1683 ㎝-1, MS(ISP) 444.4 M+.
7.17. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(1-벤질-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1782, 1690 ㎝-1, MS(ISP) 477.3 (M+H)+.
7.18. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-(4-시아노-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1781, 1679 ㎝-1, MS(ISP) 502.0 (M+H)+.
7.19 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-(3-하이드록시-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1774, 1676 ㎝-1, MS(ISP) 493.3 (M+H)+.
7.20. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-(4-카복시-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1780, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 543.3 (M+Na+).
7.21. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(2-메틸-벤조옥사졸-5-일카바모일)메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1764, 1679 ㎝-1, MS(ISP) 575.3 (M+H)+.
7.22. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-(2-하이드록시-에틸)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1778, 1678 ㎝-1, MS(ISP) 453.3 (M+Na+).
7.23. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1782, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 554.1 (M+H)+.
7.24. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1780, 1670 ㎝-1, MS(ISP) 558.1 (M+Na+).
7.25. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1781, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 536.2 (M+H)+.
7.26. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1783, 1679 ㎝-1, MS(ISP) 564.1 (M+Na+).
7.27. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1780, 1681 ㎝-1, MS(ISP) 536.3 (M+H)+.
7.28. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-하이드록시-벤질)-피리딘-1-윰-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1784, 1677 ㎝-1, MS(ISP) 493.3 (M+H)+.
7.29. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(1-메틸-피리딘-1-윰-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1782, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 401.2 (M+H)+.
7.30. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-하이드록시-2-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(1:1)
IR(KBr) 1782, 1679 ㎝-1, MS(ISP) 604.2 (M+H)+.
실시예 8
(8) --> (10)의 제조, 반응식 1
Figure pat00026
8.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-[1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
10㎖의 DMF중의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염(400㎎, 0.72mmol)의 현탁액을 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-트리틸옥시이미노-아세트산 1-벤조트리아졸릴 에스테르(394㎎, 0.72mmol)로 24시간동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 저작하여 461㎎(60%)의 베이지색 고형물을 수득하였다. 고형물을 3㎖의 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란(0.2㎖, 0.85mmol)으로 0 내지 5℃에서 30분동안 처리하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르에 적가 처리하고, 이때 생성물을 베이지색 고형물로서 분리하였다. 겔 크로마토그래피(MCI 겔 75 내지 150μ, 물과 증가하는 농도의 아세토니트릴의 농도구배를 이용)하여 정제하였다. 수율: 380㎎(28%).
IR(KBr) 1767, 1672 ㎝-1, MS(ISP) 723.4 (M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
8.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-[1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766 ㎝-1, MS(ISP) 727.4 (M+Na+).
8.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-[1-[1-(3-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1765, 1665 ㎝-1, MS(ISP) 705.3 (M+H)+.
8.4. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(2-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1770, 1669 ㎝-1, MS(ISP) 705.3 (M+H)+.
8.5. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(2-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1765, 1625 ㎝-1, MS(ISP) 723.3 (M+H)+.
8.6. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-클로로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1675 ㎝-1, MS(ISP) 739.2 (M+H)+.
8.7. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-3-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1671 ㎝-1, MS(ISP) 735.5 (M+H)+.
8.8. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3,4-디플루오로-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1675 ㎝-1, MS(ISP) 725.0 (M+H)+.
8.9. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-하이드록시-벤질카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1688 ㎝-1, MS(ISP) 657.3 (M+H)+.
8.10. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(2-하이드록시-에틸카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1675 ㎝-1, MS(ISP) 719.3 (M+H)+.
8.11. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1665 ㎝-1, MS(ISP) 711.3 (M+H)+.
8.12. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1770, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 719.4 (M+H)+.
8.13. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1771, 1670 ㎝-1, MS(ISP) 715.4 (M+H)+.
8.14. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1767, 1666 ㎝-1, MS(ISP) 592.3 (M+Na+).
8.15. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-카바모일메틸-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1764, 1672 ㎝-1, MS(ISP) 613.3 (M+H)+.
8.16. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-벤질-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1768, 1639 ㎝-1, MS(ISP) 646.4 (M+H)+.
8.17. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(4-시아노-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1775, 1677 ㎝-1, MS(ISP) 671.3 (M+H)+.
8.18. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(3-하이드록시-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1774, 1676 ㎝-1, MS(ISP) 662.3 (M+H)+.
8.19. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(4-카복시-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 나트륨 염
IR(KBr) 1767, 1694 ㎝-1, MS(ISP) 690.2 (M+H)+.
8.20. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(2-메틸-벤조옥사졸-5-일카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1668 ㎝-1, MS(ISP) 744.6 (M+H)+.
8.21. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1767, 1668 ㎝-1, MS(ISP) 723.4 (M+H)+.
8.22. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1671 ㎝-1, MS(ISP) 705.2 (M+H)+.
8.23. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1664 ㎝-1, MS(ISP) 705.3 (M+H)+.
8.24. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1669 ㎝-1, MS(ISP) 711.2 (M+H)+.
8.25. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(3-하이드록시-벤질)-피리딘-1-윰-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1771, 1672 ㎝-1, MS(ISP) 662.2 (M+H)+.
8.26. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리딘-1-윰-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1775, 1678 ㎝-1, MS(ISP) 570.1 (M+H)+.
8.27. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-2-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1672 ㎝-1, MS(ISP) 773.4 (M+H)+.
실시예 9
(8) --> (10)의 제조, 반응식 1
Figure pat00027
9.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
20㎖의 DMF중의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염(500㎎, 0.74mmol)의 현탁액을 (Z)-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-트리틸옥시이미노-티오아세트산 2-머캡토벤조티아졸릴 에스테르(434㎎, 0.74mmol)로 실온에서 21시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르로 저작하였다. 고형물을 5㎖의 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란(0.2㎖, 1.06mmol)으로 0 내지 5℃에서 30분동안 처리하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르중에 적가하고 이때 생성물이 베이지색 고형물로서 분리되었다. 겔 크로마토그래피(MCI 겔 75 내지 150μ, 물과 증가하는 농도의 아세토니트릴의 농도구배를 이용)하여 정제하였다. 수율: 182㎎(47%).
IR(KBr) 1767, 1673 ㎝-1, MS(ISP) 724.2 (M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
9.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1780, 1671 ㎝-1, MS(ISP) 706.3 (M+H)+.
실시예 10
(8) --> (10)의 제조, 반응식 1
Figure pat00028
(6R,7R)-7-[(Z)-2-아세톡시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(2-하이드록시-에틸)-피리딘-1-윰-1-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
20㎖의 DMF중의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-(2-하이드록시-에틸)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염(600㎎, 1.1mmol)의 용액을 (Z)-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세톡시이미노-아세트산 디에톡시-티오포스포릴 에스테르(420㎎, 1.1mmol)로 실온에서 24시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트로 저작하였다. 결과로 생성된 고형물을 겔 크로마토그래피(MCI 겔 75 내지 150μ, 물과 증가하는 농도의 아세토니트릴의 농도구배를 이용)하여 정제하였다. 수율: 67㎎(9%).
IR(KBr) 1768, 1669 ㎝-1, MS(ISP) 664.2 (M+Na)+.
실시예 11
(8) --> (10)의 제조, 반응식 1
Figure pat00029
11.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
5㎖의 DMF중의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염(180㎎, 0.26mmol)의 용액을 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-사이클로펜틸옥시이미노-아세트산 2-머캡토벤조티아졸릴 에스테르(109㎎, 0.72mmol)의 현탁액으로 실온에서 24시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 저작하였다. 결과로 생성된 고형물을 역상 크로마토그래피(메르크(MERCK) 리크로프렙(Lichroprep) RP-18 실리카 겔, 25 내지 40μ, 물과 증가하는 농도의 아세토니트릴의 농도 구배를 이용)하여 정제하였다. 수율: 64㎎(31%).
IR(KBr) 1768, 1671 ㎝-1, MS(ISP) 791.3 (M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
11.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1674 ㎝-1, MS(ISP) 773.4 (M+H)+.
11.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1770, 1677 ㎝-1, MS(ISP) 773.3 (M+H)+.
11.4. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(2-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1676 ㎝-1, MS(ISP) 773.4 (M+H)+.
11.5. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(2-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1767, 1673 ㎝-1, MS(ISP) 791.4 (M+H)+.
11.6. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-클로로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1775, 1680 ㎝-1, MS(ISP) 807.3 (M+H)+.
11.7. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-3-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1672 ㎝-1, MS(ISP) 803.4 (M+H)+.
11.8. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3,4-디플루오로-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1770, 1673 ㎝-1, MS(ISP) 793.3 (M+H)+.
11.9. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-하이드록시-벤질카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1768, 1674 ㎝-1, MS(ISP) 787.7 (M+H)+.
11.10. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(2-하이드록시-에틸카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1778, 1675 ㎝-1, MS(ISP) 725.5 (M+H)+.
11.11. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1780, 1675 ㎝-1, MS(ISP) 779.5 (M+H)+.
11.12. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1771, 1676 ㎝-1, MS(ISP) 787.5 (M+H)+.
11.13. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1770, 1669 ㎝-1, MS(ISP) 783.5 (M+H)+.
11.14. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1768, 1668 ㎝-1, MS(ISP) 638.4 (M+H)+.
11.15. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(2-하이드록시-에틸)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1670 ㎝-1, MS(ISP) 690.4 (M+Na)+.
11.16. (6R,7R)-7-[(Z)-2-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-카바모일메틸-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1766, 1665 ㎝-1, MS(ISP) 681.4 (M+H)+.
11.17. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-벤질-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1777, 1676 ㎝-1, MS(ISP) 714.4 (M+H)+.
11.18. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(4-시아노-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1670 ㎝-1, MS(ISP) 739.3 (M+H)+.
11.19. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(3-하이드록시-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1664 ㎝-1, MS(ISP) 730.4 (M+H)+.
11.20. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-(4-카복실-벤질)-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 나트륨 염
IR(KBr) 1765, 1668 ㎝-1, MS(ISP) 758.4 (M+H)+.
11.21. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1674 ㎝-1, MS(ISP) 791.5 (M+H)+.
11.22. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1767, 1672 ㎝-1, MS(ISP) 773.3 (M+H)+.
11.23. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1770, 1665 ㎝-1, MS(ISP) 773.3 (M+H)+.
11.24. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1671 ㎝-1, MS(ISP) 779.2 (M+H)+.
11.25. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리딘-1-윰-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1775, 1675 ㎝-1, MS(ISP) 638.3 (M+H)+.
실시예 12
(8) --> (10)의 제조, 반응식 1
Figure pat00030
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
10㎖의 DMF중의 (Z)-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-사이클로펜틸옥시이미노-아세테이트 1-알릴-1-메틸-피롤리디늄 염의 용액을 HBTU(170㎎, 0.45mmol)으로 실온에서 1.5시간동안 처리하였다. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염(300㎎, 0.45mmol)을 첨가하고 혼합물을 78시간동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 추출하였다. 유기상을 증발시키고 잔사를 디에틸에테르로 저작하였다. 생성물을 겔 크로마토그래피(MCI-겔, 물과 증가하는 농도의 아세토니트릴의 농도구배를 이용)하여 정제하였다. 수율: 40㎎(11%).
IR(KBr) 1767, 1670 ㎝-1, MS(ISP) 792.4 (M+H)+.
실시예 13
(6) --> (11)의 제조, 반응식 2
Figure pat00031
실시예 7에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
13.1. (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1782, 1679 ㎝-1, MS(ISP) 387.2 (M+H)+.
13.2. (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1782, 1677 ㎝-1, MS(ISP) 387.2 (M+H)+.
13.3. (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1787, 1682 ㎝-1, MS(ISP) 387.2 (M+H)+.
실시예 14
(11) --> (12)의 제조, 반응식 2
하기 화합물을 실시예 8에 개시된 방법을 이용하여 합성하였다. 이들을 산의 수성 현탁액을 1N 수산화 나트륨 용액으로 처리하여 pH 6으로 적정하여 나트륨 염으로 전환시켰다. 역상 크로마토그래피(메르크 리크로프렙 RP-18 실리카 겔, 25 내지 40μ, 물과 증가하는 농도의 아세토니트릴의 농도 구배를 이용)하여 정제하였다.
Figure pat00032
14.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
IR(KBr) 1765, 1666 ㎝-1, MS(ISP) 600.3 (M+2Na-H)+.
14.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1769, 1666 ㎝-1, MS(ISP) 554.1 (M-H)-.
14.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1775, 1668 ㎝-1, MS(ISP) 556.2 (M+H)+.
실시예 15
하기 화합물을 실시예 11에 개시된 방법을 이용하여 합성하였다. 이들을 산의 수성 현탁액을 1N 수산화 나트륨 용액으로 처리하여 pH 6으로 적정함으로써 나트륨 염으로 전환시켰다. 역상 크로마토그래피(메르크 리크로프렙 RP-18 실리카 겔, 25 내지 40μ, 물과 증가하는 농도의 아세토니트릴의 농도 구배를 이용)하여 정제하였다.
Figure pat00033
15.1. (6R,7R)-7-[(Z)-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
IR(KBr) 1763 ㎝-1, MS(ISP) 624.3 (M-Na+2H)+.
15.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
IR(KBr) 1770, 1671 ㎝-1, MS(ISP) 624.2 (M+H)+.
15.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1776, 1669 ㎝-1, MS(ISP) 624.2 (M+H)+.
실시예 16
(6) --> (7)의 제조, 반응식 1
Figure pat00034
16.1. (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-[(4-t-부톡시카보닐옥시-페닐카바모일)-메틸]-피리디늄 브로마이드
10㎖의 디클로로메탄/아세토니트릴(1:1)중의 (E)-(6R,7R)-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-3-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르(유럽 특허 제 620225-A1 호를 참조할 수 있다)(639㎎, 1.0mmol)의 용액을 탄산 4-(2-브로모-아세틸아미노)-페닐 에스테르 t-부틸 에스테르(494㎎, 1.5mmol)로 48시간동안 처리하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 디에틸에테르로 저작하였다. 수율: 857㎎(88%).
IR(KBr) 1786, 1758 ㎝-1, MS(ISP) 888.4 (M)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
16.2. (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-카바모일메틸-피리디늄 브로마이드
IR(KBr) 1783, 1703 ㎝-1, MS(ISP) 696.4 (M)+.
16.3. (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-피리디늄 요오다이드
IR(KBr) 1782, 1712 ㎝-1, MS(ISP) 653.5 (M)+.
실시예 17
(7) --> (8)의 제조, 반응식 1
Figure pat00035
17.1. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
10㎖의 디클로로메탄 및 0.84㎖의 아니솔중의 (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-t-부톡시-카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-카바모일메틸-피리디늄 브로마이드(840㎎, 0.867mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 4.2㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 200㎖의 찬 디에틸에테르에 부었다. 침전물을 여과하여 수집하고 518㎎(94%)의 생성물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
IR(KBr) 1776, 1683 ㎝-1, MS(ISP) 522.3 (M+H)+.
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
17.2. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(1-카바모일메틸-피리딘-1-윰-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1780, 1692 ㎝-1, MS(ISP) 430.0 (M+H)+.
17.3. (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(1-메틸-피리딘-1-윰-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1756, 1617 ㎝-1, MS(ISP) 387.4 (M+H)+.
실시예 18
(8) --> (10)의 제조, 반응식 1
하기 화합물을 실시예 8에 개시된 방법을 이용하여 합성하였다.
Figure pat00036
18.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1769, 1678 ㎝-1, MS(ISP) 691.2 (M+H)+.
18.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-카바모일메틸-피리딘-1-윰-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세트산 염
IR(KBr) 1769, 1692 ㎝-1, MS(ISP) 599.3 (M+H)+.
18.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리딘-1-윰-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1767, 1618 ㎝-1, MS(ISP) 556.0 (M+H)+.
실시예 19
(8) --> (10)의 제조, 반응식 1
하기 화합물을 실시예 11에 개시된 방법을 이용하여 합성하였다.
Figure pat00037
19.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1770, 1676 ㎝-1, MS(ISP) 759.5 (M+H)+.
19.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-카바모일메틸-피리딘-1-윰-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1773, 1688 ㎝-1, MS(ISP) 667.4 (M+H)+.
19.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리딘-1-윰-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
IR(KBr) 1775, 1679 ㎝-1, MS(ISP) 624.2 (M+H)+.
실시예 20
20.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 디하이드로클로라이드
32㎖의 메탄올중에 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(578.2㎎, 0.8mmol)의 현탁액에 디에틸에테르중의 HCl의 포화 용액 1㎖를 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 500㎖의 디에틸에테르중에 교반하면서 첨가하였다. 고형 물질을 여과하여 수집하고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다. 수율: 564㎎의 베이지색 분말.
미세분석: C31H27FN8O8S2·2HCl에 대해 계산
계산치 C:46.80 H:3.67 N:14.08 S:8.06 Cl:8.91
실측치 C:46.93 H:3.36 N:14.17 S:8.18 Cl:9.02
이전 실시예에 개시된 방법에 따라, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
20.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 메탄설포네이트
미세분석: C31H27FN8O8S2·2CH3SO3H에 대해 계산
계산치 C:43.52 H:3.94 N:12.14 S:13.89
실측치 C:43.61 H:3.66 N:11.93 S:13.95
20.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 하이드로겐설페이트
미세분석: C31H27FN8O8S2·2H2SO4에 대해 계산
계산치 C:40.52 H:3.40 N:12.20 S:13.96
실측치 C:42.02 H:3.42 N:11.99 S:13.96
본 발명에 의하면, 강력하고 넓은 항생 활성을 갖는 특히 메티실린-내성이 있는 스태필로코커스(staphylococcus)(MRSA), 엔테로코커스(enterococcus) 및 뉴모코커스(pneumococcus)에 대한 항생제로서 유용한 화합물이 제공된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 세팔로스포린 피리디늄 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure pat00038
    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아세틸이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 1이고;
    R2는 저급 알킬, ω-하이드록시 알킬, 벤질 또는 저급 알킬-헤테로사이클릴[이때, 벤질 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나, 아미노, 시아노, 카복시, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -CONR2(이때, R은 수소 또는 저급 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다]이거나; 또는
    R2는 -CH2CONR4R5이고; 이때, R4및 R5는 독립적으로 수소, ω-하이드록시-알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, ω-하이드록시알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나; 또는 기 R4및 R5는 함께 일반식
    Figure pat00039
    의 기를 형성하고, 단 피리디늄 고리 A가 피리디늄-4-일이면 m은 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 사이클로펜틸인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬, ω-하이드록시 알킬 또는 벤질이고, 이때 벤질기는 비치환되거나, 시아노, 카복시 및 하이드록시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 -CH2CONR4R5(이때, R4는 수소이고, R5는 치환되거나 비치환된 페닐이다)인 화합물.
  6. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
    (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
    (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
    (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
    (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-클로로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;
    (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(4-하이드록시-3-메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트; 또는
    (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[1-[(3-플루오로-4-하이드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-윰-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기 화학식 2의 화합물, 실릴 에스테르 또는 p-메톡시벤질 또는 벤질하이드릴 에스테르와 같은 이의 에스테르, 또는 트리에틸암모늄 염과 같은 이의 염을 하기 화학식 3의 카복실산 또는 2-벤조티아졸릴티오에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르 또는 티오인산의 혼합된 무수물과 같은 이의 반응성 작용성 유도체로 처리하고, 아미노 보호기 Rf가 있으면 이를 단리해 내는 단계를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure pat00044
    화학식 3
    Figure pat00041
    상기 식에서,
    R1, R2, m, n 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    Rf는 수소 또는 아미노 보호기이다.
  8. 하기 화학식 4의 화합물에서 아미노, 하이드록시 및 카복시 보호기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기를 분해시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 4
    Figure pat00042
    상기 식에서,
    R2, m, n 및 X은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    Rf는 수소 또는 아미노 보호기이고,
    Rg는 수소 또는 하이드록시 보호기이고,
    Rh는 음전하 또는 카복시 보호기 뿐만 아니라 피리딘 양이온을 중화하는 음이온이고,
    단 Rf, Rg및 Rh중 하나 이상은 상응하는 보호기 또는 그의 염이다.
  9. 하기 화학식 5의 화합물을 알킬화제를 이용하여 알킬화시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 5
    Figure pat00043
    상기 식에서,
    R1, m, n 및 X은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 7 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물을 염으로 전환시켜 화학식 1의 화합물의 염을 제조하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물을 염으로 전환시켜 화학식 1의 화합물의 염을 제조하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물을 염으로 전환시켜 화학식 1의 화합물의 염을 제조하는 방법.
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