CN1184815A - 头孢菌素吡啶 衍生物 - Google Patents
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Abstract
通式Ⅰ的头孢菌素吡啶鎓衍生物,其易水解酯,药学上可接受的盐,以及通式(Ⅰ)化合物及其酯和盐的水合物;其中式(1)中各基团的定义同权利要求1。
Description
本发明涉及通式(I)的头孢菌素吡啶鎓衍生物，其易水解酯，药学上可接受的盐，以及通式(I)化合物及其酯和盐的水合物：
其中R1是氢，低级烷基，环烷基或乙酰基；X是CH或N；n是0，1，或2；m是0或1；R2是氢，低级烷基，ω-羟基烷基，苄基或低级烷基-杂环基，苄基或杂环基可以是未取代或被至少一个氨基，氰基，羧基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或-CONR2，R是氢或低级烷基的取代基取代；或R2是-CH2CONR4R5；其中R4，R5分别是氢。ω-羟基烷基，苯基，萘基或杂环基，所述苯基，萘基或杂环基可以是未取代或被至少一个选自任意保护的羟基，卤素，羟基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，ω-羟基烷基，和/或氰基的取代基取代；或R4和R5一起形成下式基团：
条件是当吡啶鎓环A是吡啶鎓-4-基时，m为1。
在上述通式I化合物中，3-位取代基可以是E-型(通式Ia)或Z-型(通式Ib)
吡啶鎓环可通过其2，3或4位与头孢菌素部分相连。
通式I化合物的一个优选方案是n是1。而且R1优选为氢或环戊基，且R2是低级烷基，ω-羟基烷基，苄基，苄基可以是未取代或被至少一个氨基，氰基，羧基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或-CONR2，R是氢或低级烷基的取代基取代；优选被氰基，羧基或羟基中的一个取代。特别优选的R2的例子是甲基，乙基，2-羟乙基，苄基，2，3或4-羟苄基，2，3或4-氰基苄基，2，3或4-羧基苄基。
在另一优选方案中R2是-CH2CONR4R5，特别优选R2是-CH2CONR4R5，其中R4是氢且R5代表任意取代的苯基，例如，羟基苯基，2-氟-4-羟基苯基，3-氟-4-羟基苯基的通式I化合物。
优选肟基为Z-型，3位取代基为E-型的通式I化合物。
在本说明书中，“低级烷基”指具有1-8个优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等。
“低级烷基”指其中烷基定义如上的烷氧基团。
“环烷基”指3-7员饱和碳环基团，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
“任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基”应被理解为既可以是定义如上的未取代的低级烷基或低级烷氧基，也可以是被至少一个卤素，特别是氟取代的低级烷基或低级烷氧基，例如，氟甲基，三氟甲基，氟乙基，三氟乙基；或羟基取代的低级烷基或低级烷氧基，例如，1-羟乙基，2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇-2-基；或氨基或烷基氨基取代的低级烷基或低级烷氧基，例如，1-氨基乙基，2-氨基乙基，1-甲基氨基乙基等。
“ω-羟基烷基”指在末端碳原子有羟基取代的直链或支链烷基。这些基团是，例如，羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，丙烷-1，3-二醇-2基等。
“低级烷基杂环基”是指定义如上的低级烷基被4-，5-，或6-员杂环，例如，氮杂环丁酮基，吡咯烷基，哌啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪啶基(pyrazidinyl)，咪唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，异噁唑基，噁唑基(oxazolyly)等取代。
“苄基和杂环基被至少一个氨基，氰基，羧基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或-CONR2，R是氢或低级烷基的取代基取代”的例子有2-，3-或4-氰基苄基，2-，3-或4-羟基苄基，2，4-二羟基苄基，3，4-二羟基苄基，2-，3-或4-羧基苄基。
“苯基，萘基或杂环基被至少一个选自任意保护的羟基，卤素，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，ω-羟基烷基和/或氰基的取代基取代”的例子有2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-，或4-羟基苯基， 2-，3-，或4-甲氧基苯基， 2-氟-4-羟基苯基，3-氟-4-羟基苯基，2-甲氧-4-羟基苯基，3-甲氧-4-羟基苯基，3-氯-4-羟基苯基等。
“任意保护的羟基”是指羟基或被例如叔丁氧羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，四氢吡喃基，三氟乙酰基保护的羟基，或酯基，例如磷酸酯，硫酸酯等。
本发明中使用的“药学上可接受的盐”包括从金属衍生得到的盐，铵盐，从有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的例子是那些从碱金属，例如锂(Li+)，钠(Na+)和钾(K+)衍生的盐。从有机碱衍生的季铵盐的例子包括四甲基铵(N+(CH3)4)，四乙甲基铵(N+(CH2CH3)4)，苄基三甲基铵(N+(C6H5CH2)(CH3)3)，苯基三乙基氨(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等。那些从胺衍生的盐包括从N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄基胺，N，N-二苄基亚乙基二胺，烷基胺或二烷基胺衍生得到的盐，以及与氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸形成的盐。另外，特别优选的盐是盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乳酸盐，甲磺酰基盐(mesylates)或内盐。
作为式I化合物的易水解酯应被理解为通式I化合物中的一个或多个羧基(例如，2-羧基)以易水解酯基的形式存在。这类酯的例子，可以是常规类型的，如低级烷酰氧-烷基酯(例如，乙酰氧甲基，戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和1-戊酰氧乙基酯)，低级烷氧基羰氧基烷基酯(例如，甲氧基羰氧基甲基，1-乙氧基羰氧基乙基和1-异丙氧基羰氧基乙基酯)，内酯酰基(lactonyl)酯(例如，2-苯并[C]呋喃酮基和硫代2-苯并[C]呋喃酮基酯)，低级烷氧甲基酯(例如，甲氧甲基酯)和低级烷酰基氨基甲基酯(例如，乙酰氨基甲基酯)。其它酯(例如，苄基和氰基甲基酯)也可使用。其它这类酯的例子如下：(2，2，-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酰氧)乙基酯；(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己基氧)羰基]氧]乙基酯；和3，3-二甲基-2-氧丁基酯。本领域的普通技术人员应知道本发明化合物的易水解酯可在本发明化合物的羧基上形成，例如，1-位或任何其它位置的羧基。优选的式I化合物包括：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羟基-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
本发明还涉及上述化合物的药物组合物和使用它们的方法。
通式I化合物及其盐和易水解酯可被水合。水合作用可在制备过程中发生，也因最初无水产物的吸湿性质而逐渐发生。
本发明化合物可用作具有强力和广谱抗菌活性的抗生素，特别是对耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA)，肠球菌(enterococci)和肺炎球菌(pneumococci)有效。
依照本发明的产物可用作药物，例如，以用于非胃肠道给药的药物制剂形式，为此目的可将其制成冷冻干燥剂或干粉，然后用常规试剂如水或等渗食盐溶液稀释使用。
根据本发明化合物的药学活性性质，药物组合物可含有本发明化合物用于哺乳动物，人类和非人类感染疾病的预防和治疗，日剂量约为10mg到约4000mg，优选约50mg到约3000mg，一般地，本领域普通技术人员都知道给药剂量还依赖于哺乳动物的年龄，自身条件，和要预防和治疗疾病的种类。日剂量可一次给药，也可分几次给药。平均的单剂量可以是50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg，和2000mg。
本发明的代表性化合物被测定了药理活性。
体外活性通过在Mueller Hinton琼脂中用琼脂稀释法测定对微生物谱的最小抑制浓度测定。
测定了下列化合物：A：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯B：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯C：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯D：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯E：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羟基-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯F：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯G：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
抗菌谱显示结果如下：
MIC：最小抑制浓度值
体外抗敏感和耐受的S.aureus的活性
MIC[μg/ml]；在Mueller-Hinton琼脂上用琼脂稀释法* 接种体104CFU/点** 接种体105CFU/点
| A | B | C | D | E | F | G | |
| MIC金黄色葡萄球菌6538(MSSA)*MIC金黄色葡萄球菌42080(MSSA)*MIC90 MRSA(n＝17)** | 0.548 | 0.544 | 144 | 144 | 0.548 | 188 | 0.548 |
本发明的通式I化合物及其药学上可接受的盐，水合物，或易水解酯可按照本发明的方法制备：(a)将通式II的化合物或其酯或盐
其中R2，m和n定义如上，用通式III的羧酸或其反应活性官能团衍生物处理其中Rf是氢或氨基保护基，R1和X定义如上，或(b)脱除通式IV化合物或其盐中的氨基，羟基和/或羧基保护基其中R2，m和n定义如上，Rf是氢或氨基保护基，Rg是氢或羟基保护基，Rh是氢或羧基保护基，条件是Rf，Rg和Rh中至少一个是相应的保护基，或(c)烷基化下式化合物
其中R1，X，m和n定义如上，使用烷基化试剂如甲基碘，硫酸二甲酯，四氟硼酸三甲基氧鎓，溴-，碘代乙酰胺或Br-CH2-CONR4R5，其中R4和R5定义如上，或(d)为了制备通式I化合物的易水解酯，将通式I的羧酸进行相应的酯化，或(e)为了制备通式I化合物的盐或水合物或所述盐的水合物，将通式I化合物转化为盐或水合物或所述盐的水合物。
在(a)方案中，通式II化合物和通式III化合物或其反应活性衍生物的反应可按照已知方式进行。通式II化合物中的羧基可被保护；例如，通过酯化形成易水解酯如甲硅烷基酯(例如，三甲基甲硅烷基酯)，对甲氧苄基酯或二苯甲基酯。
通式III的酰化试剂中的氨基可被保护。可使用的保护基Rf是，例如，可通过酸水解(例如，叔丁氧羰基或三苯甲基)，碱水解(例如，三氟乙酰基)或肼解(例如，苯二酰亚氨基)易除去的基团。优选的保护基是叔丁氧羰基，苯基乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，特别是氯乙酰基。可通过用硫脲处理除去最后所述的这些保护基，通式II化合物中的7-氨基可被保护，例如，使用甲硅烷基保护基如三甲基甲硅烷基。
在通式II的7-氨基化合物与通式III的羧酸或其反应活性功能衍生物的反应中，例如，游离酸可与前述通式I I化合物的酯在碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺存在下，在惰性溶剂如乙酸乙酯，乙腈，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，苯或二甲基甲酰胺中反应，然后除去酯基。
在另一方案中，通式II酸的盐(例如，三烷基铵盐如三乙基铵盐)与通式III羧酸的反应活性功能衍生物在惰性溶剂(例如，四氢呋喃，二氯甲烷，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)中反应。
按照第三个方案，优选酰化，其中通式III酰化试剂中的氨基不需保护，包括使用2-苯并噻唑基硫代酯，1-羟基苯并三唑酯或硫代磷酸和羧酸的混合酸酐。例如，2-苯并噻唑基硫代酯可与通式II化合物在惰性有机溶剂如氯化烃，例如，二氯甲烷，或在二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮，乙酸乙酯或在这些溶剂与水的混合物中反应。1-羟基苯并三唑酯可被使用，使羧酸与1-羟基苯并三唑和碳化二亚胺，特别是N，N-二环己基碳化二亚胺或N，N-二异丙基碳化二亚胺在惰性有机溶剂，优选二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，乙腈或乙酸乙酯中反应。
通式II的7-氨基化合物与通式III的羧酸或其反应活性衍生物的反应一般可在-40℃和+60℃之间的温度进行，例如室温。
本发明方法的方案(b)涉及脱保护(去除)通式IV化合物中存在的被保护的氨基，羟基或羧基的保护基，可如下进行：去除氨基保护基
可使用的氨基保护基是那些在肽化学中使用的，如烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基等，取代的烷氧羧基，例如，三氯乙氧羰基等，任意取代的芳烷氧羰基，例如，对硝基苄氧羰基或苄氧羰基，芳烷基如三苯甲基或二苯甲基或卤代烷酰基如氯乙酰基，溴乙酰基，碘乙酰基或三氟乙酰基。
优选的保护基是叔丁氧羰基(t-BOC)和三苯甲基。
氨基保护基可通过酸水解(例如，叔丁氧羰基或三苯甲基)除去，例如，含水甲酸，三氟乙酸或通过碱水解(例如，三氟乙酰基)除去。氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基可通过用硫脲处理除去。
可通过酸水解除去的氨基保护基优选用可被卤代的低级烷羧酸除去。优选使用，甲酸或三氟乙酸。反应在酸或在助溶剂如卤代低级烷，例如，二氯甲烷中进行。尽管它可在稍高或稍低的温度进行(例如，温度范围约-30℃到+40℃)，酸水解一般在室温进行。在碱条件下可除去的保护基一般用稀释的苛性碱在0℃至30℃进行水解。氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基保护基可使用硫脲在酸性，中性或碱性介质中在0℃-30℃条件下除去。除去羟基保护基
可使用的羟基保护基是本领域中已知常用的，例如，-为了保护羟基亚氨基(通式I化合物中R1＝氢)，一般使用三苯甲基，低级烷酰基，优选乙酰基，四氢吡喃基保护基。
保护基如下除去：-三苯甲基 在酸性溶剂如90％甲酸中在0-50℃或三乙
基硅烷在三氟乙酸中在约-20-25℃；在盐酸
的有机溶液中在-50-25℃；-乙酰基 用弱无机碱如碳酸氢钠在甲醇或乙醇/水中在
约0-50℃；-四氢吡喃基 用弱无机酸如对甲苯磺酸在醇，例如，乙醇
中，在约0℃到混合物的沸点。除去羧基保护基
作为羧基保护基可使用在温和条件下容易转化为羧基的酯，例如，二苯甲基，叔丁基，对硝基苄基，对甲氧苄基，烯丙基等等。
这些保护基可按下列方法除去：二苯甲基 用三氟乙酸和苯甲醚，苯酚，甲酚或三乙胺在
约-40℃到室温；用Pd/C在醇如乙醇或四氢呋喃
中氢化；BF3-醚合物在乙酸中在约0-50℃处
理；叔丁基 甲酸或三氟乙酸在有或无苯甲醚，苯酚，甲酚或
三乙基硅烷条件下，和溶剂如二氯甲烷在约-10
℃到室温处理；对硝基苄基 硫化钠在丙酮/水中约0℃到室温；或用Pd/C在
醇如乙醇或四氢呋喃中氢化；对甲氧苄基 甲酸在约0-50℃；或三氟乙酸和苯甲醚，苯酚
或三乙基硅烷在约-40℃到室温；烯丙基 在2-乙基己酸钠或钾盐存在下，钯(0)催化的
烷基转移反应，参见例如J.Org.
Chem.1982，47，587.
按照本发明提出的方案(c)为了制备通式I羧酸的易水解酯，通式I的羧酸优选与含有所希望酯基的相应的卤化物，优选碘化物反应。在碱如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或有机碱如三乙胺的帮助下可加速反应。酯化反应优选在惰性有机溶剂中进行，如二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺，二甲基亚砜或，优选，二甲基甲酰胺。反应优选在0-40℃的温度范围内进行。
按照本发明提出的方案(d)制备通式I化合物的盐和水合物或所述盐的水合物可按照已知方法进行：例如，使通式I的羧酸或其盐与等当量的所需碱，一般在溶剂如水或有机溶剂(例如，乙醇，甲醇，丙酮等等)中反应。相应地，加入有机或无机盐或酸导致盐的形成。对盐形成的温度没有特别要求。盐形成一般在室温进行，但也可在稍高或稍低于室温的温度进行，例如在0℃-+50℃范围内。
制备水合物一般自动发生在制备过程中或是开始无水产物的吸湿性质的结果。为了控制制备水合物，完全或部分无水的通式I羧酸或其盐可被置于潮湿环境中(例如，在约+10℃-+40℃)。
根据本发明可按照下列反应流程1和2获得产物。反应流程1
其中n是1或2，Y是OH，卤素或活化基团，例如，2-苯并噻唑基硫代酯，1-羟基苯并三唑或混合的硫代磷酸酐，其它符号定义如上。反应流程2
(1)→(2)
将已知的α-溴-ω氯酸(1)首先与氨基-吡啶(m＝0)或吡啶甲基胺(m＝1)反应形成相应的溴代内酰胺，接着用三苯基膦在溶剂如四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)等中处理，转化为Wittig试剂(2)。(2)→(4)
已知结构的2-头孢烯醛(3)，其中Rh是定义如上的羧基保护基，例如，二苯甲基酯，且Rf是定义如上的氨基保护基，例如，叔丁氧羰基，与Wittig试剂，结构如(2)所示，反应，得到头孢菌素部分(4)。反应在碱，可以是无机碱(氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾等)，或有机碱(叔胺，叔丁醇钾)，或有机锂如丁基锂或苯基锂或环氧化物如1，2-亚丁基氧存在下进行。反应优选在环氧化物存在下进行。当使用无机碱时，优选的溶剂是水和可与水混溶的溶剂(丙酮，四氢呋喃，或醇等)；当使用有机碱时，优选使用惰性溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯，四氢呋喃；当使用有机锂时，优选使用苯或四氢呋喃；当使用环氧化物时，优选使用环氧化物本身(例如，1，2-亚丁基氧或与例如，二氯乙烷的混合物)。反应温度范围为-20℃-80℃。优选的条件如实施例所示。
按照反应流程1的正常的Wittig反应，E异构体是主要产物。一般总是少于10％的Z异构体形成，其量依赖于反应试剂和条件。(4)→(5)
使用氧化剂将化合物(4)转化为亚砜(5)，例如，过氧化氢或过酸，优选3-氯过苯甲酸。反应温度从-20℃到室温，可使用任何合适的溶剂，优选使用氯代烃或苯。(5)→(6)
亚砜(5)的脱氧化反应在三溴化磷存在下在二甲基甲酰胺或在二甲基甲酰胺和N-甲基乙酰胺的混合溶剂中进行。反应温度范围为约-78℃-约0℃。(6)→(7)和(12)→(10)(参见反应流程2)
(6)或(12)的分别的N-烷基化优选在惰性溶剂，例如，二甲基甲酰胺(DMF)中使用合适的卤代衍生物进行。(7)→(8)
除去保护基Rf和Rh，反应条件根据保护基的性质决定。当Rf是叔丁氧羰基且Rh是二苯甲基时，使用三氟乙酸和苯甲醚或三乙基硅烷，温度约-20℃到约室温(约22℃)。(8)→(10)和(11)→(12)
用已知试剂Y活化的有机酸(9)分别酰化化合物(8)和(11)，试剂Y，优选亚硫酰氯，草酰氯二环己基碳化二亚胺，双-[苯并噻唑-(2)]二硫化物，N-羟基苯并三唑，2-卤代N-甲基吡啶鎓盐或硫代磷酸例如，二乙基硫代磷酸的混合酸酐。反应可在有或无碱(无机或有机碱)存在下进行，依赖于活化的方法，且可使用较大范围的溶剂，从水和与水可混溶的溶剂到惰性溶剂如氯仿，二氯乙烷，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)都可使用。R1中的取代基，如果需要，可使用除去保护基合适的反应条件进一步脱保护。(12)→(10)
季铵化吡啶环可在上述(4)→(6)异构化反应之后进行，或在酰化步骤(11)→(12)(反应流程2)之后进行。但是，在酰化之后进行季铵化，需要保护中间体化合物(12)中的其它敏感基团。
实施例1
制备(1)→(2)，反应流程1
1.1(RS)-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-三苯基-膦鎓溴化物
将搅拌的4-吡啶甲基胺(6.7ml，0.067mol)和三乙胺(9.3ml，0.067mol)在400ml二氯甲烷中的溶液在30分钟内在-55℃，用2-溴-4-氯-丁酰氯(14.67g，0.067mol)在100ml二氯甲烷中的溶液处理。将反应混合物在-50℃--10℃搅拌3.5小时，然后将其倒入200ml冰/水中。分层，有机相用2 00ml冰/水洗涤一次，然后浓缩至约400ml。
向有机相中加入1.2g Dowex2×10并剧烈搅拌混合物，在20分钟内在0℃用170ml 50％氢氧化钠水溶液处理。允许混合物升温至室温并搅拌18小时。分离相，含水相用170ml二氨甲烷萃取一次。合并有机相用200ml冰/水洗涤两次，再用盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥。过滤后减少其体积至约30ml并用硅胶柱色谱纯化(50g SiO2，乙酸乙酯)。合并含有纯物质的部分并减少体积至300ml。
在真空除去二氯甲烷之前向溶液中加入三苯基膦(17.5g，0.067mol)和50ml DMF。剩余溶液在80℃加热4小时。将剩余物溶于二氯甲烷和水中，分相，含水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤后浓缩至体积为200ml。在搅拌下，向此溶液中滴加入1000ml乙醚分离产物。过滤收集产物，用乙醚洗涤并真空干燥，得到10.3g(30％)无色晶体。IR(KBr)1689，1641cm-1；MS(ISP)437.4(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：1.2.(RS)-(2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-三苯基-膦鎓溴化IR(KBr)1686cm-1；MS(ISP)438.6(M+H)+.1.3.(RS)-(2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-三苯基-膦鎓溴化IR(KBr)1687cm-1；MS(ISP)437.5M+.
实施例2
制备(2)→(4)，反应流程12.1.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯
将(RS)-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-三苯基-膦鎓溴化物(62.0g，0.12mol)和(2R，6R，7R)-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯(65.3g，0.13mol)在300ml环氧丁烷和300ml二氯甲烷的混合物中回流3.5小时。真空蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化(1000g SiO2，乙酸乙酯)，得到70.0g(89％)产物为桔红色泡沬。IR(KBr)1780，1743，1714cm-1；MS(ISP)653.4(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：2.2.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1743，1716cm-1；MS(ISP)653.2(M+H)+.2.3.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1744cm-1；MS(ISP)653.4(M+H)+.
实施例3
制备(4)→(5)，反应流程1
3.1.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的混合物
将(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯(70.0g，0.11mol)在700ml二氯甲烷中的溶液冷却至-10℃。向其中滴加入间氯过苯甲酸(70％，29.0g，0.12mol)在400ml二氯甲烷中的溶液。在-10℃保持4.5小时后，加入400ml硫代硫酸钠水溶液(10％)并将混合物搅拌15分钟。分相，有机相分别用400ml硫代硫酸钠水溶液(10％)，碳酸氢钠水溶液(10％)和盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，过滤后浓缩并用柱色谱纯化(1000g SiO2，乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱)。收集含有纯产物的部分，浓缩并滴加入己烷。分离产物得到45.0g(61％)米色晶体。IR(KBr)1794，1720cm-1；MS(ISP)669.4(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：3.2.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721cm-1；MS(ISP)669.3(M+H)+.3.4.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721cm-1；MS(ISP)669.3(M+H)+.
实施例4
制备(5)→(6)，反应流程1
4.1.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯氢溴化物
将(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的混合物(45g，0.067mol)在600ml二氯甲烷，60ml DMF和40ml N-甲基乙酰胺中的溶液在-78℃用三溴化磷(26ml，0.269mol)处理。3.5小时后，允许混合物升温至-5℃，用500ml水骤冷并用4N氢氧化钠溶液调节pH至3.5。分相，含水相用600ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相用500ml水洗涤一次并用硫酸镁干燥。浓缩后，将溶液滴加入1500ml己烷，分离产物，得到40.1g(92％)黄色晶体。IR(KBr)1784，1719cm-1；MS(ISP)653.5(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：4.2.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1718cm-1；MS(ISP)675.3(M+Na)+.4.3.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1720cm-1；MS(ISP)65 3.4(M+H)+.
实施例5
5.1.碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-2-氟-苯基酯叔丁基酯
将碳酸4-氨基-2-氟-苯基酯叔丁基酯(3g，13.2mmol，按照Can.J.Chem.63，153(1985))和三乙胺(1.8ml，13.2mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃用溴代酰溴(1.1ml，13.2mmol)处理。1小时后，反应混合物用水萃取，硫酸镁干燥并真空浓缩。油状剩余物用己烷研制，得到4.2g(91％)米色固体。IR(KBr)1769cm-1；MS(ISP)348(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：5.2.碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-苯基酯叔丁基酯5.3.碳酸3-(2-溴-乙酰氨基)-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1751cm-1；MS(EI)329M°.5.4.碳酸2-(2-溴-乙酰氨基)-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1770cm-1；MS(EI)229M°.5.5.碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-3-氟-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1770，1740cm-1；MS(ISP)367.2(M+NH4)+.5.6.碳酸4-(2-溴-乙酰氮基)-2-氯-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1770cm-1；MS(EI)348(M-CH3)+.5.7.碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-2-甲氧基-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1759cm-1；MS(EI)286(M-OtBu)°.5.8.2-溴-N-(3，4，-二氟-苯基)乙酰胺IR(KBr)1666cm-1；M(EI)249M°.5.9. 2-溴-N-(3-羟基-苯基)乙酰胺IR(KBr)1678cm-1；M(EI)245M°.5.10.2-溴-N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧)-乙基]乙酰胺IR(KBr)1659cm-1；M(EI)280(M-CH3)°.5.11.2-溴-N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺IR(KBr)1606cm-1；MS(EI)235M.5.12.2-溴-N-(4-甲氧-苯基)乙酰胺5.13.2-溴-1-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-ethanoneIR(KBr)1660cm-1；MS(EI)239M°.5.14.N-(3-乙酰氨基-4-羟基-苯基)-2-溴-乙酰胺5.15.(R)-3-(2-溴-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯IR(KBr)1674cm-1；MS(ISP)308.1(M+NH4)+.
实施例6
制备(6)→(7)，反应流程1
6.1.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物
将(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(1g，1.53mmol)在25ml DMF中的溶液用碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-2-氟-苯基酯叔丁基酯(1.06g，3.00mmol)在室温处理25小时。真空除去溶剂，剩余物用乙醚研制，得到1.1g(72％)的产物，为米色粉末。IR(KBr)1770，1698cm-1；MS(ISP)920.5M+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：6.2.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1758cm-1；MS(ISP)902.6(M+H)+.6.3.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(3-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1761cm-1；MS(ISP)902.5M+.6.4.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(2-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1779，1712cm-1；MS(ISP)902.6M+.6.5.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-2-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1712cm-1；MS(ISP)920.5M+.6.6.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1772，1701cm-1；MS(ISP)936.5M+.6.7.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1770cm-1；MS(ISP)932.5M+.6.8.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(3，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1697cm-1；MS(ISP)822.4M+.6.9.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(3-羟基-苯基氮基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1691cm-1；MS(ISP)816.5M+.6.10.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[[2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧)-乙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1784，1718cm-1；MS(ISP)868.6M+.6.11.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1712cm-1；MS(ISP)808.3(M+H)+.6.12.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1789，1716cm-1；MS(ISP)816.5M+.6.13.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1782，1717cm-1；MS(ISP)812.6M+.6.14.(E)-(6R，7R)-1-[(1-烯丙氧羰基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-甲基]-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783.1687cm-1；MS(ISP)863.5M+.6.15.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-甲基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1778，1714cm-1；MS(ISP)667.5(M)+.6.16.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1780，1695cm-1；MS(ISP)710.4(M+H)+.6.17.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-苄基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1717cm-1；MS(ISP)743.4M+.6.18.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-(4-氰基-苄基)-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1717cm-1；MS(ISP)768.4M+.6.19.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-(3-羟基-苄基)-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1717cm-1；MS(ISP)759.2(M+H)+.6.20.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-(4-羧基-苄基)-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1715cm-1；MS(ISP)787.4M+.6.20a.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1780，1766cm-1；MS(ISP)970.5M+.下列化合物使用(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯按照相同的方法制备：6.21.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1771，1713cm-1；MS(ISP)920.5M+.6.22.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(3-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1784，1714cm-1；MS(ISP)902.7M+.6.23.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1784，1759cm-1；MS(ISP)902.5M+.6.24.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1716cm-1；MS(ISP)808.4M+.下列化合物使用(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯按照相同的方法制备：6.25.(E)-(6R，7R)-2-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-甲基-吡啶鎓四氟硼酸盐IR(KBr)1783，1716cm-1；MS(ISP)808.4M+.
实施例7
制备(7)→(8)，反应流程1
7.1.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐
将(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物(1.1g，1.09mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃用1.2ml苯甲醚和5ml三氟乙酸处理。在室温搅拌3小时后，将混合物浓缩并用乙醚研制，得到697mg(96％)的米色固体。IR(KBr)1782，1678cm-1；MS(ISP)554.3(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：7.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1678cm-1；MS(ISP)558.2(M+Na+).7.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1781，1680cm-1；MS(ISP)536.3(M+H)+.7.4.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(2-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1679cm-1；MS(ISP)536.3(M+H)+.7.5.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(2-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂一1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1785，1680cm-1；MS(ISP)554.2(M+H)+.7.6.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氯-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1783，1689cm-1；MS(ISP)570.2(M+H)+.7.7.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1679cm-1；MS(ISP)566.3(M+H)+.7.8.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1780，1682cm-1；MS(ISP)556.1(M+H)+.7.9.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1783，1681cm-1；MS(ISP)550.4(M+H)+.7.10.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1783，1680cm-1；MS(ISP)488.4(M+H)+.7.11.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1681cm-1；MS(ISP)542.3(M+H)+.7.12.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1783，1681cm-1；MS(ISP)550.2(M+H)+.7.13.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1783，1675cm-1；MS(ISP)546.3(M+H)+.7.14.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-{1-[(1-烯丙氧羰基-3-甲基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基}-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1790，1691cm-1；MS(ISP)597.2(M+H)+.7.15.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1784，1677cm-1；MS(ISP)401.3M+.7.16.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1779，1683cm-1；MS(ISP)444.4M+.7.17.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-苄基-吡-1=鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1690cm-1；MS(ISP)477.3(M+H)+.7.18.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(4-氰基-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1781，1679cm-1；MS(ISP)502.0(M+H)+.7.19.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-羟基-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1774，1676cm-1；MS(ISP)493.3(M+H)+.7.20.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(4-羧基-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1780，1680cm-1；MS(ISP)543.3(M+Na)+.7.21.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1764，1679cm-1；MS(ISP)575.3(M+H)+.7.22.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(2-羟基-乙基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1778，1678cm-1；MS(ISP)453.3(M+Na+).7.23.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1680cm-1；MS(ISP)554.1(M+H)+.7.24.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1780，1670cm-1；MS(ISP)558.1(M+Na+).7.25.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1781，1680cm-1；MS(ISP)536.2(M+H)+.7.26.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]吡-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1783，1679cm-1；MS(ISP)564.1(M+Na+).7.27.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1780，1681cm-1；MS(ISP)536.3(M+H)+.7.28.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-羟基-苄基)-吡啶-1-鎓-2-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1784，1677cm-1；MS(ISP)493.3(M+H)+.7.29.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1680cm-1；MS(ISP)401.2(M+H)+.7.30.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1679cm-1；MS(ISP)604.2(M+H)+.
实施例8
制备(8)→(10)，反应流程1
8.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐(400mg，0.72mmol)在10ml DMF中的溶液用(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲基氧亚氨-乙酸1-苯并三唑基酯(394mg，0.72mmol)在室温处理24小时。将反应混合物在真空浓缩，剩余物用乙酸乙酯研制得到461mg(60％)米色固体。将此固体用3ml三氟乙酸和三乙基硅烷(0.2ml，0.85mmol)在0-5℃处理30分钟。将反应混合物滴加入乙醚，分离产物为米色固体。将此产物用硅胶色谱纯化(MCI Gel 75-150μ，使用水增加浓度的乙腈梯度洗脱)。产量：380mg(28％)。IR(KBr)1767，1672cm-1；MS(ISP)723.4(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：8.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766cm-1；MS(ISP)727.4(M+Na+).8.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1765，1665cm-1；MS(ISP)705.3(M+H)+.8.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基}-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1669cm-1；MS(ISP)705.3(M+H)+.8.5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1765，1625cm-1；MS(ISP)723.3(M+H)+.8.6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1675cm-1；MS(ISP)739.2(M+H)+.8.7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1671cm-1；MS(ISP)735.5(M+H)+.8.8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1675cm-1；MS(ISP)725.0(M+H)+.8.9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羟基-苄基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1688cm-1；MS(ISP)657.3(M+H)+.8.10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1675cm-1；MS(ISP)719.3(M+H)+.8.11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1665cm-1；MS(ISP)711.3(M+H)+.8.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1680cm-1；MS(ISP)719.4(M+H)+.8.13.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1771，1670cm-1；MS(ISP)715.4(M+H)+.8.14.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1666cm-1；MS(ISP)592.3(M+Na+).8.15.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1764，1672cm-1；MS(ISP)613.3(M+H)+.8.16.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-苄基-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1768，1639cm-1；MS(ISP)646.4(M+H)+.8.17.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(4-氰基-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1677cm-1；MS(ISP)671.3(M+H)+.8.18.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羟基-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1774，1676cm-1；MS(ISP)662.3(M+H)+.8.19.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(4-羧基-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯钠盐IR(KBr)1767，1694cm-1；MS(ISP)690.2(M+H)+.8.20.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-甲基-苯并噁唑-5-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1668cm-1；MS(ISP)744.6(M+H)+.8.21.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1668cm-1；MS(ISP)723.4(M+H)+.8.22.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1671cm-1；MS(ISP)705.2(M+H)+.8.23.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚迄-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1664cm-1；MS(ISP)705.3(M+H)+.8.24.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1669cm-1；MS(ISP)711.2(M+H)+.8.25.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羟基-苄基)-吡啶-1-鎓-2-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1771，1672cm-1；MS(ISP)662.2(M+H)+.8.26.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-2-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1678cm-1；MS(ISP)570.1(M+H)+.8.27.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1672cm-1；MS(ISP)773.4(M+H)+.
实施例9
制备(8)→(10)，反应流程19.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐(500mg，0.74mmol)在20ml DMF中的悬浮液用(Z)-(5-氨基[1，2，4]噻二唑-3-基)-三苯甲基氧亚氨-硫代乙酸2-巯基苯并噻唑基酯(434mg，0.74mmol)在室温处理21小时。将反应混合物在真空浓缩，剩余物用乙酸乙酯和乙醚研制。固体用5ml三氟乙酸和三乙基硅烷(0.2ml，1.06mmol)在0-5℃处理30分钟。将反应混合物滴加入乙醚分离得到产物为米色固体。将此产物用硅胶色谱纯化(MCI Gel75-150μ，使用水增加浓度的乙腈梯度洗脱)。产量：182mg(47％)。IR(KBr)1767，1673cm-1；MS(ISP)724.2(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：9.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1780，1671cm-1；MS(ISP)706.3(M+H)+.
实施例10
制备(8)→(10)，反应流程1(6R，7R)-7-[(Z)-2-乙酰氧亚氨-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(2-羟基-乙基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(2-羟基-乙基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐(600mg，1.1mmol)在20ml DMF中的溶液用(Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰氧亚氨-乙酸二乙氧-硫代磷酰基酯(420mg，1.1mmol)在室温处理24小时。将反应混合物在真空浓缩，剩余物用乙酸乙酯研制。所得固体用硅胶色谱纯化(MCI Gel 75-150μ，使用水增加浓度的乙腈梯度洗既)。产量：67mg(9％)。IR(KBr)1768，1669cm-1；MS(ISP)664.2(M+Na)+.
实施例11
制备(8)→(10)，反应流程1
11.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐(180mg，0.26mmol)在5ml DMF中的悬浮液用(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-环戊基氧亚氨-乙酸2-巯基苯并噻唑基酯(109mg，0.72mmol)在室温处理24小时。将反应混合物在真空浓缩，剩余物用乙酸乙酯研制。所得固体用反相色谱纯化(MERCK Lichroprep RP-18硅胶，25-40μ，使用水增加浓度的乙腈梯度洗脱)。产量：64mg(31％)。IR(KBr)1768，1671cm-1；MS(ISP)791.3(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：11.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1674cm-1；MS(ISP)773.4(M+H)+.11.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1677cm-1；MS(ISP)773.3(M+H)+.11.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1676cm-1；MS(ISP)77 3.4(M+H)+.11.5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1673cm-1；MS(ISP)791.4(M+H)+.11.6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1680cm-1；MS(ISP)807.3(M+H)+.11.7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1672cm-1；MS(ISP)803.4(M+H)+.11.8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3，4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1673cm-1；MS(ISP)793.3(M+H)+.11.9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羟基-苄基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2--氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1768，1674cm-1；MS(ISP)787.7(M+H)+.11.10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基--噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1778，1675cm-1；MS(ISP)725.5(M+H)+.11.11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1780，1675cm-1；MS(ISP)779.5(M+H)+.11.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-3环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1771，1676cm-1；MS(ISP)787.5(M+H)+.11.13.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧-乙基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1669cm-1；MS(ISP)783.5(M+H)+.11.14.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1768，1668cm-1；MS(ISP)638.4(M+H)+.11.15.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羟基-乙基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1670cm-1；MS(ISP)690.4(M+Na)+.11.16.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1665cm-1；MS(ISP)681.4(M+H)+.11.17.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基--噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-苄基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1777，1676cm-1；MS(ISP)714.4(M+H)+.11.18.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(4-氰基-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1670cm-1；MS(ISP)739.3(M+H)+.11.19.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羟基-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1664cm-1；MS(ISP)730.4(M+H)+.11.20.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(4-羧酸-苄基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯钠盐IR(KBr)1765，1668cm-1；MS(ISP)758.4(M+H)+.11.21.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1674cm-1；MS(ISP)791.5(M+H)+.11.22.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1672cm-1；MS(ISP)773.3(M+H)+.11.23.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1665cm-1；MS(ISP)773.3(M+H)+.11.24.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1671cm-1；MS(ISP)779.2(M+H)+.11.25.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1675cm-1；MS(ISP)638.3(M+H)+.
实施例12
制备(8)→(10)，反应流程1
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将(Z)-(5-氨基[1，2，4]噻二唑-3-基)-环戊基氧亚氨-乙酸酯-1-烯丙基-1-甲基-吡咯烷鎓盐在10ml DMF中的溶液用HBTU(170mg，0.45mmol)在室温处理1.5小时。加入(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐(300mg，0.45mmol)，将混合物搅拌78小时，然后真空浓缩。剩余物溶于乙酸乙酯并用水萃取。蒸发有机相，剩余物用乙醚研制。产物用硅胶色谱纯化(MCI-gel，使用水增加浓度的乙腈梯度洗脱)。产量40mg(11％)。IR(KBr)1767，1670cm-1；MS(ISP)792.4(M+H)+.
实施例13
制备(6)→(11)，反应流程2按照实施例7所述的方法制备了下列化合物：13.1.(E)-(6R，7R)-7-氮基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1679cm-1；MS(ISP)387.2(M+H)+.13.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐IR(KBr)1782，1677cm-1；MS(ISP)387.2(M+H)+.13.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐IR(KBr)1787，1682cm-1；MS(ISP)387.2(M+H)+.
实施例14
制备(11)→(12)，反应流程2
按照实施例8描述的方法制备了下列化合物。通过用1N氢氧化钠溶液调节含水酸悬浮液至pH6将它们转化为钠盐。使用反相色谱纯化(MERCKLichroprep RP-18硅胶，25-40μ，使用水增加浓度的乙腈梯度洗脱)。
14.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐IR(KBr)1765，1666cm-1；MS(ISP)600.3(M+2Na-H)+.14.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐IR(KBr)1769，1666cm-1；MS(ISP)554.1(M-H)-.14.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐IR(KBr)1775，1668cm-1；MS(ISP)556.2(M+H)+.
实施例15
按照实施例11描述的方法制备了下列化合物。通过用1N氢氧化钠溶液调节含水酸悬浮液至pH 6将它们转化为钠盐。使用反相色谱纯化(MERCKLichroprep RP-18硅，25-40μ，使用水增加浓度的乙腈梯度洗脱)。15.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐IR(KBr)1763cm-1；MS(ISP)624.3(M-Na+2H)+.15.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐IR(KBr)1770，1671cm-1；MS(ISP)624.2(M+H)+.15.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸IR(KBr)1776，1669cm-1；MS(ISP)624.2(M+H)+.
实施例16
制备(6)→(7)，反应流程1
16.1.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧-吡咯烷-1-基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物
将(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基-吡咯烷-3-亚基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(参见EP 620225-A1)(639mg，1.0mmol)在10ml二氨甲烷/乙腈(1∶1)中的溶液用碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-苯基酯叔丁基酯(494mg，1.5mmol)处理48小时。真空除去溶剂，剩余物用乙醚研制。产量：857mg(88％).IR(KBr)1786，1758cm-1；MS(ISP)888.4(M)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：16.2.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧-吡咯烷-1-基]-1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1703cm-1；MS(ISP)696.4(M)+.16.3.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧-吡咯烷-1-基]-1-甲基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1782，1712cm-1；MS(ISP)653.5(M)+.
实施例17
制备(7)→(8)，反应流程117.1.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐
将(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基亚甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓溴化物(840mg，0.867mmol)在10ml二氯甲烷和0.84ml苯甲醚中的溶液在0-5℃用4.2ml三氟乙酸处理。在室温搅拌2小时后，将混合物真空浓缩，剩余物例入200ml冷乙醚中。过滤收集沉淀，得到518mg(94％)的产物，为米色粉末。IR(KBr)1776，1683cm-1；MS(ISP)522.3(M+H)+.按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：17.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1780，1692cm-1；MS(ISP)430.3(M+H)+.17.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚-基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸盐IR(KBr)1756，1617cm-1；MS(ISP)387.4(M+H)+.
实施例18
制备(8)→(10)，反应流程1按照实施例8的方法制备了下列化合物：18.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1678cm-1；MS(ISP)691.2(M+H)+.18.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1692cm-1；MS(ISP)599.3(M+H)+.18.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1618cm-1；MS(ISP)556.0(M+H)+.
实施例19
制备(8)→(10)，反应流程1按照实施例11的方法制备了下列化合物：
19.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1676cm-1；MS(ISP)759.5(M+H)+.19.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1773，1688cm-1；MS(ISP)667.4(M+H)+.19.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1679cm-1；MS(ISP)624.2(M+H)+.
实施例2020.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二盐酸化物
向(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(578.2mg，0.8mmol)在32ml甲醇中的悬浮液中加入1mlHCI在乙醚中的饱和溶液。所得溶液在搅拌下加入500ml乙醚。过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥。得到：564mg米色粉末。微量分析：对C31H27FN8O8S2·2HCl的计算计算值：C46.80 H3.67 N14.08 S8.06 Cl8.91实测值：C46.93 H3.36 N14.17 S8.18 Cl9.02按照前面实施例所述的方法制备了下列化合物：20.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯甲磺酸盐微量分析：对C31H27FN8O8S2·2CH3SO3H的计算计算值：C43.52 H3.94 N12.14 S13.89实测值：C43.61 H3.66 N11.93 S13.9520.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯硫酸氢盐微量分析：对C31H27FN8O8S2·2H2SO4的计算计算值：C40.52 H3.40 N12.20 S13.96实测值：C42.02 H3.42 N11.99 S13.96
Claims (12)
1.通式I的头孢菌素吡啶鎓衍生物，其易水解酯，药学上可接受的盐，以及通式(I)化合物及其酯和盐的水合物：其中R1是氢，低级烷基，环烷基或乙酰基；X是CH或N；n是0，1，或2；m是0或1；R2是氢，低级烷基，ω-羟基烷村，苄基或低级烷基-杂环基，苄基或杂环基可以是未取代或被至少一个氨基，氰基，羧基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或-CONR2，R是氢或低级烷基的取代基取代；或R2是-CH2CONR4R5；其中R4，R5分别是氢，ω-羟基烷基，苯基，萘基或杂环基，所述苯基，萘基或杂环基可以是未取代或被至少一个选自任意保护的羟基，卤素，羟基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧村，ω-羟基烷基，和/或氰基的取代基取代；或R4和R5一起形成下式基团：
条件是当吡啶鎓环A是吡啶鎓-4-基时，m为1。
2.按照权利要求1的化合物，其中n是1。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是氢或环戊基。
4.按照权利要求1-3中任一化合物，其中R2是低级烷基，ω-羟基烷基，苄基，苄基可以是未取代或被至少一个氰基，羧基或羟基取代。
5.按照权利要求1-4中任一化合物，其中R2是-CH2CONR4R5且R4是氢，R5代表任意取代的苯基。
6.化合物(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羟基-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羟基-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；以及它们药学上可接受的盐和所述化合物及其盐的水合物。
7.权利要求1-6中的任一化合物用作药物活性物质，特别是用于治疗和预防感染性疾病。
8.制备权利要求1-6任一化合物的方法，包括：
(a)将通式II的化合物或其酯或盐
其中R2，m和n定义如权利要求1，用通式III的羧酸或其反应活性官能团衍生物处理
其中Rf是氢或氨基保护基，R1和X定义如上，或(b)脱除通式IV化合物或其盐中的氨基，羟基和/或羧基保护基其中R2，m和n定义如上，Rf是氢或氨基保护基，Rg是氢或羟基保护基，Rh是氢或羧基保护基，条件是Rf，Rg和Rh中至少一个是相应的保护基，或(c)烷基化下式化合物
其中R1，X，m和n定义如上，或(d)为了制备通式I化合物的易水解酯，将通式I的羧酸进行相应的酯化，或(e)为了制备通式I化合物的盐或水合物或所述盐的水合物，将通式I化合物转化为盐或水合物或所述盐的水合物。
9.特别适用于治疗和预防感染性疾病的药物组合物，含有按照权利要求1-6中的任一化合物和治疗惰性载体。
10.按照权利要求1-6中的任一化合物，不论其是按照权利要求8的方法制备的还是按照明显地化学等效的方法制备的。
11.使用按照权利要求1-6的任一化合物用于治疗和预防感染性疾病或制备治疗和预防感染性疾病的药物。
12.本说明书描述的新化合物，制剂，和制备方法。
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