JP3004954B2 - セファロスポリンピリジニウム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、強力かつ広域な抗
菌活性を有する抗生物質であるセファロスポリンピリジ
ニウム誘導体に関する。

【０００２】

【発明の実施の形態】本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００３】

【化７】

【０００４】〔式中、Ｒ¹ は、水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、又はアセチルであり； Ｘは、ＣＨ又はＮであり； ｎは、０、１又は２であり； ｍは、１であり； Ｒ² は、水素、低級アルキル、ω−ヒドロキシアルキ
ル、ベンジル、又は低級アルキル−複素環基（ここで、
ベンジル及び複素環基は、非置換であるか、又はアミ
ノ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、若しくは−ＣＯＮ（Ｒ)
₂（ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルである）の基
の少なくとも１つで置換されている）であるか；あるい
はＲ² は、−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵ であり；そしてここ
で、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は、独立に、水素、ω−ヒドロキシ−ア
ルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、又は複素環基
（ここで、フェニル、ベンジル、ナフチル、又は複素環
基は、非置換であるか、又は場合により保護されている
ヒドロキシ、場合により保護されているカルボキシ、ハ
ロゲン、場合により置換されている低級アルキル、場合
により置換されている低級アルコキシ、ω−ヒドロキシ
アルキル、及び／若しくはシアノの基の少なくとも１つ
で置換されている）であるか；あるいは基Ｒ⁴ 及びＲ⁵
は、一緒に、下記式：

【０００５】

【化８】

【０００６】で示される基を形成する〕で示されるセフ
ァロスポリンピリジニウム誘導体、容易に加水分解され
るそのエステル、及び該化合物の薬学的に許容しうる
塩、並びに式（Ｉ）の化合物、そのエステル及び塩の水
和物に関する。

【０００７】式（Ｉ）の上記化合物において、３位の置
換基は、Ｅ型（式（Ｉａ））又はＺ型（式（Ｉｂ））で
存在することができる。

【０００８】

【化９】

【０００９】ピリジニウム環は、その２、３又は４位で
セファロスポリン残基に結合している。

【００１０】式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様におい
て、ｎは１である。更に、Ｒ¹ は、好適には水素又はシ
クロペンチルであり、そしてＲ² は、低級アルキル、ω
−ヒドロキシアルキル、又はベンジル（ここで、ベンジ
ル基は、非置換であるか、又はアミノ、シアノ、カルボ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、若しくは−ＣＯＮ（Ｒ)₂（ここで、Ｒは、水素
又は低級アルキルである）の基の少なくとも１つで置換
されており、好適にはシアノ、カルボキシ又はヒドロキ
シの基の１つで置換されている）である。特に好適なＲ
² の例は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ベ
ンジル、２、３又は４−ヒドロキシベンジル、２、３又
は４−シアノベンジル、２、３又は４−カルボキシベン
ジルである。

【００１１】別の特定の実施態様において、Ｒ² は、−
ＣＨ₂ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵ である。Ｒ²が、−ＣＨ₂ ＣＯＮ
Ｒ⁴ Ｒ⁵ である式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ⁴
が、水素であり、そしてＲ⁵ が、場合により置換されて
いるフェニル、例えば、ヒドロキシフェニル、２−フル
オロ−４−ヒドロキシ−フェニル、３−フルオロ−４−
ヒドロキシ−フェニルを表す化合物である。

【００１２】式（Ｉ）の化合物は、好適には、オキシイ
ミノ基でＺ型であり、そして３位の置換基についてはＥ
型である。

【００１３】本明細書に使用される「低級アルキル」と
いう用語は、１〜８個、好適には１〜４個の炭素原子を
有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチ
ルなどを意味する。

【００１４】「低級アルコキシ」という用語は、アルキ
ルが上記と同義であるエーテル基を意味する。

【００１５】「シクロアルキル」という用語により、３
〜７員飽和炭素環式残基、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意
味する。

【００１６】「場合により置換されている低級アルキ
ル、場合により置換されている低級アルコキシ」という
用語により、上記と同義の非置換の低級アルキル又は低
級アルコキシ、及び少なくとも１つのハロゲン、特にフ
ッ素で置換されている（例えば、フルオロメチル、トリ
フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチ
ル）；又はヒドロキシで置換されている（例えば、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシメチル−プロパン−
１，３−ジオール−２−イル）；又はアミノ若しくはア
ルキルアミノで置換されている（例えば、１−アミノエ
チル、２−アミノエチル、１−メチルアミノエチルな
ど）低級アルキル又は低級アルコキシの両方が理解され
る。

【００１７】「ω−ヒドロキシアルキル」という用語に
より、ヒドロキシ置換された末端炭素原子を有する、直
鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。このような基は、
例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３
−ヒドロキシプロピル、プロパン−１，３−ジオール−
２−イルなどである。

【００１８】「低級アルキル−複素環基」という用語に
より、４−、５−又は６−員複素環基、例えば、アゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピラジジニル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサゾリルなどにより置換されている、上記と同
義の低級アルキル基を意味する。

【００１９】「アミノ、シアノ、カルボキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は−
ＣＯＮ（Ｒ)₂（ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルで
ある）の基の少なくとも１つで置換されている、ベンジ
ル及び複素環基」の例は、２−、３−又は４−シアノベ
ンジル、２−、３−又は４−ヒドロキシベンジル、２，
４−ジヒドロキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベン
ジル、２−、３−又は４−カルボキシベンジルである。

【００２０】「非置換であるか、又は場合により保護さ
れているヒドロキシ、場合により保護されているカルボ
キシ、ハロゲン、場合により置換されている低級アルキ
ル、場合により置換されている低級アルコキシ、ω−ヒ
ドロキシアルキル、及び／若しくはシアノの基の少なく
とも１つで置換されている、フェニル、ベンジル、ナフ
チル、又は複素環基」の例は、２−、３−又は４−フル
オロフェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２
−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、２−、３−又は
４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシ
フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２
−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ
フェニルなどである。

【００２１】「場合により保護されているヒドロキシ」
という用語は、ヒドロキシ、又は例えば、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、テトラヒドロピラニル、トリフルオロアセチ
ルなどで保護されているヒドロキシを意味するか、ある
いはエステル基、例えば、リン酸エステル、スルホン酸
エステルなどを意味する。

【００２２】本発明において有用な、本明細書に使用さ
れる「薬学的に許容しうる塩」は、金属から誘導される
塩、アンモニウム塩、有機塩基から誘導される第四級ア
ンモニウム塩、及びアミノ酸塩を含む。好適な金属塩の
例は、アルカリ金属、例えば、リチウム（Ｌｉ⁺)、ナト
リウム（Ｎａ⁺)及びカリウム（Ｋ⁺)から誘導される塩で
ある。有機塩基から誘導される第四級アンモニウム塩の
例は、テトラメチルアンモニウム（Ｎ⁺(ＣＨ₃)₄)、テト
ラエチルアンモニウム（Ｎ⁺(ＣＨ₂ ＣＨ₃)₄)、ベンジル
トリメチルアンモニウム（Ｎ⁺(Ｃ₆ Ｈ₅ ＣＨ₂)（ＣＨ₃)
₃)、フェニルトリエチルアンモニウム（Ｎ⁺(Ｃ₆ Ｈ₅)
（ＣＨ₂ ＣＨ₃)₃)などを含む。アミンから誘導される塩
は、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルキ
ルアミン、又はジアルキルアミンとの塩、並びに例え
ば、アルギニン又はリシンとの塩のような、アミノ酸と
の塩を含む。更なる特に好適な塩は、塩酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、乳酸塩、メシラート又は分子内塩である。

【００２３】式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解される
エステルとして、そのカルボキシ基（例えば、２−カル
ボキシ基）が、容易に加水分解されるエステル基の形で
存在する式（Ｉ）の化合物が理解される。このようなエ
ステルの例は、通常の型であってよく、低級アルカノイ
ルオキシ−アルキルエステル（例えば、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、
及び１−ピバロイルオキシエチルエステル）、低級アル
コキシカルボニルオキシアルキルエステル（例えば、メ
トキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、及び１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、
フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級アルコ
キシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステ
ル）、及び低級アルカノイルアミノメチルエステル（例
えば、アセトアミドメチルエステル）である。他のエス
テル（例えば、ベンジル及びシアノメチルエステル）も
使用することができる。このようなエステルの他の例
は、以下のとおりである：（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチル
プロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；
１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕
エチルエステル；１−（アセチルオキシ）エチルエステ
ル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシ
ルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；及び
３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステル。当業者
であれば、本発明の化合物の容易に加水分解されるエス
テルは、化合物の遊離カルボキシ基、例えば１位のカル
ボキシ基又は任意の他のカルボキシ基で形成することが
できることを理解できるであろう。

【００２４】好適な式（Ｉ）の化合物は、以下を含む：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒドロ
キシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−
１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２
−カルボキシラ−ト

【００２５】

【化１０】

【００２６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５
−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ−
ト

【００２７】

【化１１】

【００２８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−
〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモ
イル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメ
チル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ−
ト

【００２９】

【化１２】

【００３０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５
−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１
−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラ−ト

【００３１】

【化１３】

【００３２】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−
〔（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイ
ル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ−ト

【００３３】

【化１４】

【００３４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−
〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニルカルバモ
イル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメ
チル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ−
ト

【００３５】

【化１５】

【００３６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−
〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモ
イル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−３−イルメ
チル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ−
ト

【００３７】

【化１６】

【００３８】本発明はまた、上記化合物の医薬組成物及
びその用途に関する。

【００３９】式（Ｉ）の化合物、更にはこれらの塩及び
容易に加水分解されるエステルは、水和させることがで
きる。水和は、製造プロセスにおいて行うことができ、
又は最初に無水生成物であったものが吸湿の結果、徐々
に水和物となることもできる。

【００４０】本発明化合物は、強力かつ広域な抗菌活性
を有する抗生物質として、特にメチシリン耐性ブドウ球
菌（ＭＲＳＡ）、腸球菌及び肺炎球菌に対して有用であ
る。

【００４１】本発明生成物は、例えば非経口投与用医薬
製剤の形で、医薬として使用することができ、そしてこ
の目的のために、好適には、水又は一般的な等張性塩溶
液のような通常の試薬で希釈するための、凍結乾燥物又
は乾燥粉末として製剤化される。

【００４２】薬理学的に活性な化合物の性質により、本
医薬製剤は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物における感染
症の予防及び治療のための化合物を含有することがで
き、１日当たりの通常の用量は、約１０mg〜約４，００
０mg、特に約５０mg〜約３，０００mgであるが、当業者
であれば、この用量を、その哺乳動物の年齢、症状、及
び予防又は治療すべき疾患の種類に応じて変化すること
ができることが理解されよう。１日用量は、単回投与で
投与することも、又は数回に分けて投与することもでき
る。約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１，０
００mg、及び２，０００mgの平均単回用量を想定するこ
とができる。

【００４３】本発明の代表的化合物について試験を行っ
た。

【００４４】インビトロ活性は、ミューラーヒントン寒
天における寒天希釈法により微生物スペクトルの最小阻
止濃度により測定した。

【００４５】以下の化合物について試験を行った： Ａ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒ
ドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジ
ン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボキシラ−ト Ｂ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ
−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）
−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ−ト Ｃ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メ
チル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−２−カルボキシラ−ト Ｄ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ
−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４
−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
−ト Ｅ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラ−ト Ｆ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メ
チル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−２−カルボキシラ−ト Ｇ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メ
チル〕−ピリジン−１−イウム−３−イルメチル〕−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−２−カルボキシラ−ト

【００４６】抗菌スペクトルは以下のとおりである： ＭＩＣ：最小発育阻止濃度値

【００４７】

【表１】

【００４８】本発明の式（Ｉ）の化合物、更にはこれら
の薬学的に許容しうる塩、水和物、又は容易に加水分解
されるエステルは、以下により、本発明に従い製造する
ことができる： （ａ）式（II）：

【００４９】

【化１７】

【００５０】（式中、Ｒ² 、ｍ、及びｎは、上記と同義
である）で示される化合物、又はそのエステル若しくは
塩を、一般式（III)：

【００５１】

【化１８】

【００５２】（式中、Ｒ^f は、水素又はアミノ保護基で
あり、Ｒ¹ 及びＸは、上記と同義である）で示されるカ
ルボン酸又は反応性官能基を有するその誘導体により処
理するか、あるいは（ｂ）式（IV）：

【００５３】

【化１９】

【００５４】（式中、Ｒ² 、Ｘ、ｍ、及びｎは、上記と
同義であり、Ｒ^f は、水素又はアミノ保護基であり、Ｒ
^g は、水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｒ^h は、水素
又はカルボキシ保護基である（ただし、Ｒ^f 、Ｒ^g 及び
Ｒ^h の少なくとも１つは、対応する保護基である））で
示される化合物又はその塩のアミノ、ヒドロキシ、及び
／又はカルボキシ保護基を開裂させるか、あるいは
（ｃ）式（Ｖ）：

【００５５】

【化２０】

【００５６】（式中、Ｒ¹ 、Ｘ、ｍ、及びｎは、上記と
同義である）で示される化合物を、ヨウ化メチル、硫酸
ジメチル、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウ
ム、ブロモ−、ヨードアセトアミド、又はＢｒ−ＣＨ₂
−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵ （ここで、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、上記と同
義である）のようなアルキル化剤によりアルキル化する
か、あるいは（ｄ）式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解
されるエステルの製造のために、式（Ｉ）のカルボン酸
を、対応するエステル化に付すか、あるいは（ｅ）式
（Ｉ）の化合物の塩若しくは水和物又は該塩の水和物の
製造のために、式（Ｉ）の化合物を、塩若しくは水和物
又は該塩の水和物へ変換する。

【００５７】実施態様（ａ）による式（II）の化合物及
び式（III)の化合物又は式（III)の化合物の反応性誘導
体の反応は、それ自体既知の方法で行うことができる。
式（II）の化合物のカルボキシ基は、例えば、エステル
化により、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル
エステル）、ｐ−メトキシベンジル、又はベンズヒドリ
ルエステルのような容易に開裂可能なエステルを形成す
ることにより、保護することができる。

【００５８】式（III)のアシル化剤に存在するアミノ基
は保護することができる。可能な保護基Ｒ^f は、例え
ば、酸加水分解により開裂可能な（例えば、tert−ブト
キシカルボニル又はトリチル基）、塩基性加水分解によ
り開裂可能な（例えば、トリフルオロアセチル基）、又
はヒドラジン分解により開裂可能な（例えば、フタルイ
ミド基）保護基である。好適な保護基は、ｔ−ブチルオ
キシ−カルボニル、フェニルアセチル、クロロアセチ
ル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基、特にクロロ
アセチル基である。これら最後に挙げた保護基は、チオ
尿素による処理で開裂することができる。化合物（II）
の７−アミノ基は、例えば、トリメチルシリル基のよう
なシリル保護基により保護することができる。

【００５９】式（II）の７−アミノ化合物と式（III)の
カルボン酸又は反応性官能基を有するその誘導体との反
応において、例えば、遊離カルボン酸を、式（II）の化
合物の前述のエステルと、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのようなカルボジイミドの存在下で、酢酸エチル、
アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチ
レン、ベンゼン又はジメチルホルムアミドのような不活
性溶媒中で反応させて、次にそのエステル基を開裂する
ことができる。

【００６０】別の実施態様により、式（II）の酸の塩
（例えば、トリエチルアンモニウム塩のようなトリアル
キルアンモニウム塩）は、式（III)のカルボン酸の反応
性官能基を有する誘導体と、不活性溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド及びジメチルスルホキシド）中で反応させる。

【００６１】更に別の実施態様により、式（III)のアシ
ル化剤に存在するアミノ基が、保護を必要としない場
合、アシル化には、２−ベンゾチアゾリルチオエステ
ル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、又は
チオリン酸とカルボン酸との混成無水物の使用が好まし
い。例えば、２−ベンズチアゾリルチオエステルは、塩
素化炭化水素（例えば、塩化メチレン）のような不活性
有機溶媒中で、又はジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、酢酸エチル中で、又はこのよう
な溶媒と水との混合物中で、化合物（II）と反応させる
ことができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエス
テルは、カルボン酸を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール及びカルボジイミド（特に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド又はＮ，Ｎ′−ジイソプロピルカ
ルボジイミド）と、不活性有機溶媒（好適には、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は酢酸エチ
ル）中で反応させることにより、利用することができ
る。

【００６２】式（II）の７−アミノ化合物と、式（III)
のカルボン酸又はその反応性誘導体との反応は、便利に
は約−４０℃〜＋６０℃の間の温度、例えば室温で行う
ことができる。

【００６３】本発明の方法の実施態様（ｂ）は、式（I
V）の化合物に存在する保護されたアミノ、ヒドロキシ
又はカルボキシル基の脱保護（脱離）を含み、以下のよ
うに行うことができる：

【００６４】アミノ保護基の脱離 可能なアミノ保護基は、アルコキシカルボニル基（例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
など）、置換アルコキシカルボニル基（例えば、トリク
ロロエトキシカルボニルなど）、場合により置換されて
いるアラルキルオキシカルボニル基（例えば、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボ
ニル）、トリチル若しくはベンズヒドリルのようなアラ
ルキル基、又はクロロアセチル、ブロモアセチル、ヨー
ドアセチル若しくはトリフルオロアセチルのようなハロ
ゲン−アルカノイル基などの、ペプチド化学で使用され
る基である。

【００６５】好適な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル
（ｔ−ＢＯＣ）及びトリチルである。

【００６６】アミノ保護基は、例えば、ギ酸水溶液、ト
リフルオロ酢酸による酸加水分解により（例えば、ｔ−
ブトキシカルボニル又はトリチル基）、又は塩基性加水
分解により（例えば、トリフルオロアセチル基）開裂す
ることができる。クロロアセチル、ブロモアセチル、及
びヨードアセチル基は、チオ尿素による処理で開裂す
る。

【００６７】酸加水分解により開裂可能なアミノ保護基
は、好適には、ハロゲン化されていてもよい低級アルカ
ンカルボン酸により脱離する。詳細には、ギ酸又はトリ
フルオロ酢酸を使用する。この反応は、酸の中で、又は
ハロゲン化低級アルカン（例えば、塩化メチレン）のよ
うな共溶媒の存在下で行う。酸加水分解は一般に、室温
で行うが、わずかに高いか又はわずかに低い温度（例え
ば、約−３０℃〜＋４０℃の範囲の温度）で行うことが
できる。塩基性条件下で開裂可能な保護基は一般に、０
℃〜３０℃で苛性アルカリ希水溶液により加水分解す
る。クロロアセチル、ブロモアセチル、及びヨードアセ
チル保護基は、酸性、中性、又はアルカリ性媒質中でチ
オ尿素を使用して約０℃〜３０℃で開裂することができ
る。

【００６８】ヒドロキシ保護基の脱離 可能なヒドロキシ保護基は、例えば、ヒドロキシイミノ
基（式（Ｉ）の化合物のＲ¹ ＝水素）の保護のために当
該分野で一般に既知である基であり、通常、トリチル、
低級アルカノイル、好適にはアセチル、テトラヒドロピ
ラニル保護基を使用する。

【００６９】これらの保護基は、例えば、以下のように
脱離する： −トリチル： ９０％ギ酸のような酸性溶媒中約０〜５
０℃で、又はトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで
約−２０〜２５℃で；塩酸の有機溶液中で約−５０〜２
５℃で； −アセチル： 重炭酸ナトリウムのような無機弱塩基に
より、メタノール又はエタノール／水中で約０〜５０℃
で； −テトラヒドロピラニル： ｐ−トルエンスルホン酸の
ような弱有機酸により、アルコール（例えば、エタノー
ル）中で約０℃〜混合物の沸点で。

【００７０】カルボキシ官能基の保護基の脱離 カルボキシル保護基として、穏やかな条件下で容易に遊
離カルボキシル基に変換することができるエステルの
形、例えば、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルなどを使用す
ることができる。

【００７１】これらの保護基は、以下のように脱離する
ことができる： ベンズヒドリル： 約−４０℃〜室温でアニソール、フ
ェノール、クレゾール又はトリエチルシランと共にトリ
フルオロ酢酸で；エタノールのようなアルコール又はテ
トラヒドロフラン中でＰｄ／Ｃと共に水素で；約０〜５
０℃で酢酸中のＢＦ₃ −エーテル付加物で； ｔ−ブチル： 約−１０℃〜室温で、アニソール、フェ
ノール、クレゾール若しくはトリエチルシランを伴う
か、又は伴わずに、ギ酸又はトリフルオロ酢酸、及びジ
クロロメタンのような溶媒で； ｐ−ニトロベンジル： 約０〜室温でアセトン／水中で
硫化ナトリウムで；又はエタノールのようなアルコール
若しくはテトラヒドロフラン中でＰｄ／Ｃと共に水素
で； ｐ−メトキシベンジル： 約０〜５０℃でギ酸で；又は
約−４０℃〜室温でトリフルオロ酢酸、及びアニソー
ル、フェノール若しくはトリエチルシランで； アリル： ２−エチルヘキサン酸のナトリウム又はカリ
ウム塩の存在下のパラジウム（０）触媒アルキル交換反
応で（例えば、J. Org. Chem. 1982, 47, 587を参照の
こと）。

【００７２】本発明により提供される方法の実施態様
（ｃ）による式（Ｉ）のカルボン酸の容易に加水分解さ
れるエステルを製造するために、式（Ｉ）のカルボン酸
を、好適には目的のエステル基を含む対応するハロゲン
化物、好適にはヨウ化物と反応させる。この反応は、ア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、又はトリエ
チルアミンのような有機アミンなどの塩基により加速す
ることができる。エステル化は、好適にはジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルス
ルホキシド、又は特にジメチルホルムアミドのような不
活性有機溶媒中で行う。本反応は、好適には約０〜４０
℃の範囲の温度で行う。

【００７３】本発明により提供される方法の実施態様
（ｄ）による式（Ｉ）の化合物の塩及び水和物又は該塩
の水和物の製造は、例えば、式（Ｉ）のカルボン酸又は
その塩を、当量の目的の塩基と、便利には水のような溶
媒又は有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ア
セトンなど）中で反応させることにより、それ自体既知
の方法で行うことができる。これに対応して、塩形成
は、有機又は無機の塩又は酸の添加により行う。塩形成
を行う温度は、決定的に重要ではない。塩形成は、一般
に室温で行うが、例えば０℃〜＋５０℃の範囲の、室温
よりわずかに高いか又は低い温度で行うことができる。

【００７４】水和物の製造は、通常、製造プロセスの中
で自動的に、又は最初には無水の生成物の吸湿の結果と
して起こる。水和物のコントロール下での製造のため
に、完全に又は部分的に無水の式（Ｉ）のカルボン酸又
はその塩を湿性雰囲気に暴露することができる（例え
ば、約＋１０℃〜＋４０℃で）。

【００７５】本発明による生成物を得るための方法の具
体例を、以下の反応式１及び２に示す。

【００７６】

【化２１】

【００７７】（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｙは、
ＯＨ、ハロゲン、又は活性化基（例えば、２−ベンゾチ
アゾリルチオエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、又はチオホスホン酸の混成無水物）であり、そし
て残りの記号は、上記と同義である。）

【００７８】

【化２２】

【００７９】（１）→（２） 既知のα−ブロモ−ω−クロロ酸クロリド（１）を、最
初にアミノ−ピリジン（ｍ＝０に関して）又はピコリル
アミン（ｍ＝１に関して）と反応させて対応するブロモ
ラクタムを形成し、これを次にテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのような
溶媒中でトリフェニルホスフィンで処理することによ
り、ウィッティヒ試薬（２）に変換する。

【００８０】（２）→（４） 既知の２−セフェムアルデヒド（３）（ここで、Ｒ^h
は、上記と同義のカルボキシ保護基（例えば、ベンズヒ
ドリルエステル）であり、そしてＲ^f は、上記と同義の
アミノ保護基（例えば、tert−ブチルオキシカルボニ
ル）である）と、構造式（２）により例示されるウィッ
ティヒ試薬との反応により、セファロスポリン残基
（４）を得る。本反応は、無機塩基（水酸化ナトリウム
又はカリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなど）、有
機塩基（第三級アミン、カリウムtert−ブトキシド）、
ブチルリチウム若しくはフェニルリチウムのような有機
リチウム、又は１，２−ブチレンオキシドのようなエポ
キシドのいずれかである塩基の存在下で行う。エポキシ
ドの存在下での反応が好適である。無機塩基を使用する
場合に、好適な溶媒は、水及び水混和性溶媒（アセト
ン、テトラヒドロフラン、又はアルコールなど）であ
り；有機塩基を使用する場合には、塩化メチレン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフ
ランのような不活性溶媒であり；有機リチウムを使用す
る場合には、ベンゼン又はテトラヒドロフランであり；
そしてエポキシドを使用する場合には、エポキシド自体
（例えば、１，２−ブチレンオキシド、又は例えばジク
ロロエタンとの混合物）である。反応温度は、−２０℃
〜８０℃の範囲である。好適な条件を、実施例に例示す
る。

【００８１】反応式１による通常のウィッティヒ反応に
おいては、Ｅ異性体が主な生成物である。常に１０％未
満のＺ異性体が形成されるが、この量は試薬及び条件に
依存する。

【００８２】（４）→（５） 化合物（４）を、酸化剤（例えば、過酸化水素又は過
酸、好適には３−クロロ過安息香酸）によりスルホキシ
ド（５）に変換する。温度は−２０℃〜室温の範囲であ
り、任意の適切な溶媒、好適には塩素化炭化水素又はベ
ンゼンを使用することができる。

【００８３】（５）→（６） スルホキシド（５）の脱酸素は、ジメチルホルムアミド
中で、又はジメチルホルムアミドとＮ−メチルアセトア
ミドの混合溶媒中で三臭化リンの存在下で行う。この反
応の反応温度は、約−７８℃〜約０℃である。

【００８４】（６）→（７）及び（１２）→（１０）
（反応式２を参照のこと） （６）及び（１２）各々のＮ−アルキル化は、好適には
不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
中で適切なハロゲノ−誘導体を使用して行う。

【００８５】（７）→（８） 保護基Ｒ^f 及びＲ^h を脱離するが、使用する反応条件
は、保護基の性質に依存する。Ｒ^f がtert−ブトキシカ
ルボニルであり、そしてＲ^h がベンズヒドリルである場
合に、約−２０℃〜室温近く（約２２℃）の温度で、ト
リフルオロ酢酸及びアニソール又はトリエチルシランを
使用する。

【００８６】（８）→（１０）及び（１１）→（１２） 化合物（８）及び（１１）各々のアシル化は、既知の試
薬Ｙ（好適には、塩化チオニル、塩化オキサリル、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ビス−〔ベンズチアゾリ
ル−（２）〕ジスルフィド、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾト
リアゾール、２−ハロ−Ｎ−メチル−ピリジニウム塩又
はチオリン酸（例えば、ジエチルチオリン酸）の混成無
水物）により活性化された有機酸（９）により行うこと
ができる。本反応は、活性化の方法に応じて塩基（無機
又は有機塩基）を伴うか又はこれを伴わずに行い、そし
て水及び水混和性溶媒から不活性溶媒（例えば、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））までの広
い範囲の溶媒を使用することができる。Ｒ¹ 基の置換基
は、必要であれば、保護基の脱離に適した反応条件によ
り更に脱保護することができる。

【００８７】（１２）→（１０） ピリジル環の第四級化は、上述の異性化工程（４）→
（６）に続いて、又はアシル化工程（１１）→（１２）
（反応式２）に続いて行うことができる。しかし、アシ
ル化後の第四級化には、化合物（１２）の他の感受性基
の中間的保護が必要である。

【００８８】実施例１ 調製（１）→（２）、反応式１

【００８９】

【化２３】

【００９０】１．１． 臭化（ＲＳ）−（２−オキソ−
１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イ
ル）−トリフェニル−ホスホニウム ジクロロメタン４００ml中の４−ピコリルアミン（６．
７ml、０．０６７mol)及びトリエチルアミン（９．３m
l、０．０６７mol)の撹拌溶液を、３０分以内に−５５
℃で、ジクロロメタン１００ml中の２−ブロモ−４−ク
ロロ−ブタノイルクロリド（１４．６７ｇ、０．０６７
mol)の溶液で処理した。反応混合物を−５０℃〜−１０
℃で３．５時間撹拌し、次に氷／水２００mlに注ぎ入れ
た。相を分離し、有機相を氷／水２００mlで１回洗浄
し、次いで約４００mlの量まで濃縮した。

【００９１】この有機相に、ダウエックス（Dowex ２×
１０）１．２ｇを加え、激しく撹拌しながら、この混合
物を、２０分以内に０℃で５０％水酸化ナトリウム水溶
液１７０mlで処理した。室温まで温度が上がるのを待っ
て、混合物を１８時間撹拌した。相を分離し、水相をジ
クロロメタン１７０mlで１回抽出した。合わせた有機相
を氷／水２００mlで２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過後、約３０mlまで量を減
らして、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂５０ｇ、
酢酸エチル）により精製した。純粋な物質を含む画分を
合わせて、３００mlまで量を減らした。

【００９２】トリフェニルホスフィン（１７．５ｇ、
０．０６７mol)及びＤＭＦ５０mlをこの溶液に加えて、
次いでジクロロメタンを真空下で除去した。残った溶液
を８０℃で４時間加熱した。残渣をジクロロメタン及び
水に溶解し、相を分離し、水相をジクロロメタンで３回
抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過後、２００mlの量まで濃縮し
た。この溶液を、撹拌しながらジエチルエーテル１，０
００mlに滴下により加えると、生成物が分離した。濾過
によりこれを回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空
下で乾燥して、無色の結晶１０．３ｇ（３０％）を得
た。 IR (KBr) 1689 、1641cm^-1; MS (ISP) 437.4 (M+H)⁺

【００９３】上記実施例に記載された方法により、下記
化合物を調製した： １．２ （ＲＳ）−（２−オキソ−１−ピリジン−３−
イルメチル−ピロリジン−３−イル）−トリフェニル−
ホスホニウム ブロミド IR (KBr) 1686cm^-1; MS (ISP) 438.6 (M-H)⁺

【００９４】１．３ （ＲＳ）−（２−オキソ−１−ピ
リジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−ト
リフェニル−ホスホニウム ブロミド IR (KBr) 1687cm^-1; MS (ISP) 437.5M⁺

【００９５】実施例２ 調製（２）→（４）、反応式１

【００９６】

【化２４】

【００９７】２．１ （Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３
−（２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−３−エン−２−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル ブチレンオキシド３００mlとジクロロエタン３００mlの
混合物中の、臭化（ＲＳ）−（２−オキソ−１−ピリジ
ン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−トリフ
ェニル−ホスホニウム（６２．０ｇ、０．１２mol)と
（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−tert−ブトキシカルボニル−ア
ミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−３−エン−２−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（６５．３ｇ、０．１３mo
l)の懸濁液を３．５時間還流した。真空下で溶媒を除去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ １，０
００ｇ、酢酸エチル）により精製して、生成物７０．０
ｇ（８９％）を橙赤色の泡状物として得た。 IR (KBr) 1780 、1743、1714cm^-1; MS (ISP) 653.4 (M+
H)⁺

【００９８】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ２．２ （Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキ
ソ−１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−
イリデンメチル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−３−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル IR (KBr) 1781 、1743、1716cm^-1; MS (ISP) 653.2 (M+
H)⁺

【００９９】２．３ （Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３
−（２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−３−エン−２−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル IR (KBr) 1781 、1744cm^-1; MS (ISP) 653.4 (M+H)⁺

【０１００】実施例３ 調製（４）→（５）、反応式１

【０１０１】

【化２５】

【０１０２】３．１ （Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
及び−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−（２−オキソ−
１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イリ
デンメチル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルの混合物 ジクロロメタン７００ml中の（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキ
ソ−３−（２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル
−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−３−エン−２−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（７０．０ｇ、０．
１１mol)の溶液を−１０℃に冷却した。ここに、ジクロ
ロメタン４００ml中のｍ−クロロ過安息香酸（７０％、
２９．０ｇ、０．１２mol)の溶液を滴下により加えた。
−１０℃で４．５時間後、チオ硫酸ナトリウム水溶液
（１０％）４００mlを加えて、混合物を１５分間撹拌し
た。相を分離し、有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液
（１０％）、重炭酸ナトリウム（１０％）及び最後にブ
ライン各４００mlで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂ １，０００ｇ、酢酸エチルとメタノールの勾
配）により精製した。純粋な生成物を含む画分を回収
し、濃縮し、ヘキサンに滴下により加えた。生成物が分
離して、淡黄褐色の結晶４５．０ｇ（６１％）を得た。 IR (KBr) 1794 、1720cm^-1; MS (ISP) 669.4 (M+H)⁺

【０１０３】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ３．２ （Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び−（５
Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５，８−ジオキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジ
ン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの混合物 IR (KBr) 1795 、1721cm^-1; MS (ISP) 669.3 (M+H)⁺

【０１０４】３．４ （Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
及び−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−（２−オキソ−
１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イリ
デンメチル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルの混合物 IR (KBr) 1795 、1721cm^-1; MS (ISP) 669.3 (M+H)⁺

【０１０５】実施例４ 調製（５）→（６）、反応式１

【０１０６】

【化２６】

【０１０７】４．１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２
−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン
−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル臭化水素酸塩 ジクロロメタン６００ml、ＤＭＦ６０ml及びＮ−メチル
アセトアミド４０ml中の、（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−及び−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−（２−オ
キソ−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３
−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（４５ｇ、０．０６７mol)の混合溶
液を、−７８℃で、三臭化リン（２６ml、０．２６９mo
l)で処理した。３．５時間後、混合物が−５℃まで温度
が上がるのを待って、水５００mlでクエンチし、４N 水
酸化ナトリウム溶液を使用してpHを３．５に調整した。
相を分離し、水相をジクロロメタン６００mlで１回抽出
し、合わせた有機相を水５００mlで１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濃縮後、溶液をヘキサン１，５
００ml中に滴下により加えると、生成物が分離して、帯
黄色の結晶４０．１ｇ（９２％）を得た。 IR (KBr) 1784 、1719cm^-1; MS (ISP) 653.5 (M+H)⁺

【０１０８】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ４．２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ−１
−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル IR (KBr) 1784 、1718cm^-1; MS (ISP) 675.3 (M+Na)⁺

【０１０９】４．３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２
−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン
−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル IR (KBr) 1783 、1720cm^-1; MS (ISP) 653.4 (M+H)⁺

【０１１０】実施例５

【０１１１】

【化２７】

【０１１２】５．１． 炭酸４−（２−ブロモ−アセチ
ルアミノ）−２−フルオロ−フェニルエステルtert−ブ
チルエステル ジクロロメタン５０ml中の炭酸４−アミノ−２−フルオ
ロ−フェニルエステルtert−ブチルエステル（３ｇ、１
３．２mmol、Can. J. Chem. 63, 153 (1985)により合
成）及びトリエチルアミン（１．８ml、１３．２mmol）
の溶液を、０〜５℃で臭化ブロモアセチル（１．１ml、
１３．２mmol）で処理した。１時間後、反応混合物を水
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し
た。油状残渣をヘキサンで磨砕して、淡黄褐色の固体
４．２ｇ（９１％）を得た。 IR (KBr) 1769 cm^-1; MS (EI) 348 (M+H)^・

【０１１３】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ５．２ 炭酸４−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−フ
ェニルエステルtert−ブチルエステル

【０１１４】５．３ 炭酸３−（２−ブロモ−アセチル
アミノ）−フェニルエステルtert−ブチルエステル IR (KBr) 1751cm^-1; MS (EI) 329 M^・

【０１１５】５．４ 炭酸２−（２−ブロモ−アセチル
アミノ）−フェニルエステルtert−ブチルエステル IR (KBr) 1770cm^-1; MS (EI) 229 M^・

【０１１６】５．５ 炭酸４−（２−ブロモ−アセチル
アミノ）−３−フルオロ−フェニルエステルtert−ブチ
ルエステル IR (KBr) 1770 、1740cm^-1; MS (ISP) 367.2 (M+NH₄)⁺

【０１１７】５．６ 炭酸４−（２−ブロモ−アセチル
アミノ）−２−クロロ−フェニルエステルtert−ブチル
エステル IR (KBr) 1770cm^-1; MS (EI) 348 (M-CH₃)⁺

【０１１８】５．７ 炭酸４−（２−ブロモ−アセチル
アミノ）−２−メトキシ−フェニルエステルtert−ブチ
ルエステル IR (KBr) 1759cm^-1; MS (EI) 286 (M-OtBu)^・

【０１１９】５．８ ２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロ−フェニル）−アセトアミド IR (KBr) 1666cm^-1; M (EI) 249 M^・

【０１２０】５．９ ２−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキ
シ−ベンジル）−アセトアミド IR (KBr) 1678cm^-1; M (EI) 245 M^・

【０１２１】５．１０ ２−ブロモ−Ｎ−〔２−（tert
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−ア
セトアミド IR (KBr) 1659cm^-1; M (EI) 280 (M-CH₃)^・

【０１２２】５．１１ ２−ブロモ−Ｎ−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−アセトア
ミド IR (KBr) 1606cm^-1; MS (EI) 235 M^・

【０１２３】５．１２ ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキ
シ−フェニル）−アセトアミド

【０１２４】５．１３ ２−ブロモ−１−（２，３−ジ
ヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン IR (KBr) 1660cm^-1; MS (EI) 239 M^・

【０１２５】５．１４ Ｎ−（３−アセチルアミノ−４
−ヒドロキシ−フェニル）−２−ブロモ−アセトアミド

【０１２６】５．１５ （Ｒ）−３−（２−ブロモ−ア
セチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエ
ステル IR (KBr) 1674cm^-1; MS (ISP) 308.1 (M+NH₄)⁺

【０１２７】実施例６ 調製（６）→（７）、反応式１

【０１２８】

【化２８】

【０１２９】６．１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジニウム ブロミド ＤＭＦ２５ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オ
キソ−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３
−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（１ｇ、１．５３mmol）を、炭酸４
−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２−フルオロ−フ
ェニルエステルtert−ブチルエステル（１．０６ｇ、
３．００mmol）で室温で２５時間処理した。溶媒を真空
下で除去し、残渣をジエチルエーテルで磨砕して、生成
物１．１ｇ（７２％）を淡黄褐色の粉末として得た。 IR (KBr) 1770 、1698cm^-1; MS (ISP) 920.5 M⁺

【０１３０】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ６．２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−〔３−（２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−７−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−３−イルメチ
レン）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル〕−
１−〔（４−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1783 、1758cm^-1; MS (ISP) 902.6 (M+H)⁺

【０１３１】６．３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（３−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジニ
ウム ブロミド IR (KBr) 1781 、1761cm^-1; MS (ISP) 902.5 M⁺

【０１３２】６．４ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（２−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジニ
ウム ブロミド IR (KBr) 1779 、1712cm^-1; MS (ISP) 902.6 M⁺

【０１３３】６．５ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1781 、1712cm^-1; MS (ISP) 920.5 M⁺

【０１３４】６．６ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1772 、1701cm^-1; MS (ISP) 936.5 M⁺

【０１３５】６．７ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1783 、1770cm^-1; MS (ISP) 932.5 M⁺

【０１３６】６．８ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（３，４−ジフルオロ−フェニル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1783 、1697cm^-1; MS (ISP) 822.4 M⁺

【０１３７】６．９ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（３−ヒドロキシ−ベンジルカル
バモイル）−メチル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1781 、1691cm^-1; MS (ISP) 816.5 M⁺

【０１３８】６．１０ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔〔２−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−エチルカルバモイル〕−メチル〕
−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1784 、1718cm^-1; MS (ISP) 868.6 M⁺

【０１３９】６．１１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（５−メチル−〔１，３，４〕チ
アジアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル〕−ピ
リジニウム ブロミド IR (KBr) 1783 、1712cm^-1; MS (ISP) 808.3 (M+H)⁺

【０１４０】６．１２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（４−メトキシ−フェニルカルバ
モイル）−メチル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1789 、1716cm^-1; MS (ISP) 816.5 M⁺

【０１４１】６．１３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔２−（２，３−ジヒドロ−インド
ール−１−イル）−２−オキソ−エチル〕−ピリジニウ
ム ブロミド IR (KBr) 1782 、1717cm^-1; MS (ISP) 812.6 M⁺

【０１４２】６．１４ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−１−
〔（１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イ
ルカルバモイル）−メチル〕−４−〔３−（２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−７−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−３−イルメチレ
ン）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル〕−ピ
リジニウム ブロミド IR (KBr) 1783 、1687cm^-1; MS (ISP) 863.5 M⁺

【０１４３】６．１５ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−メチル−ピリジニウム スルフェ−
ト IR (KBr) 1778 、1714cm^-1; MS (ISP) 667.5 M⁺

【０１４４】６．１６ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−カルバモイルメチル−ピリジニウム
ブロミド IR (KBr) 1780 、1695cm^-1; MS (ISP) 710.4 (M+H)⁺

【０１４５】６．１７ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−ベンジル−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1781 、1717cm^-1; MS (ISP) 743.4 M⁺

【０１４６】６．１８ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−（４−シアノ−ベンジル）−ピリジ
ニウム ブロミド IR (KBr) 1781 、1717cm^-1; MS (ISP) 768.4 M⁺

【０１４７】６．１９ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピ
リジニウム ブロミド IR (KBr) 1781 、1717cm^-1; MS (ISP) 759.2 (M+H)⁺

【０１４８】６．２０ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−（４−カルボキシ−ベンジル）−ピ
リジニウム ブロミド IR (KBr) 1781 、1715cm^-1; MS (ISP) 787.4 M⁺

【０１４９】６．２０ａ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４
−〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１
−イルメチル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニ
ルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモ
イル）−メチル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1780 、1766cm^-1; MS (ISP) 970.5 M⁺

【０１５０】以下の化合物を、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−
３−（２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルを使用して、同様な方法
で調製した。

【０１５１】６．２１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（５−メチル−〔１，３，４〕チ
アジアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル〕−ピ
リジニウム ブロミド IR (KBr) 1771 、1713cm^-1; MS (ISP) 920.5 M⁺

【０１５２】６．２２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（３−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジニ
ウム ブロミド IR (KBr) 1784 、1714cm^-1; MS (ISP) 902.7 M⁺

【０１５３】６．２３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジニ
ウム ブロミド IR (KBr) 1784 、1759cm^-1; MS (ISP) 902.5 M⁺

【０１５４】６．２４ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニル
オキシ−３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1783 、1716cm^-1; MS (ISP) 808.4 M⁺

【０１５５】以下の化合物を、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−
３−（２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルを使用して、同様な方法
で調製した。

【０１５６】６．２５ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−２−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イルメチル〕−１−メチル−ピリジニウム テトラフル
オロボレ−ト IR (KBr) 1782 、1716cm^-1; MS (ISP) 667.3 (M+H)⁺

【０１５７】実施例７ 調製（７）→（８）、反応式１

【０１５８】

【化２９】

【０１５９】７．１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロ
キシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−
１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２
−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 ジクロロメタン２５ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４
−〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１
−イルメチル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニ
ルオキシ−３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メ
チル〕−ピリジニウム ブロミド（１．１ｇ、１．０９
mmol）の溶液を、０〜５℃でアニソール１．２ml及びト
リフルオロ酢酸５mlで処理した。３時間室温で撹拌後、
混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、淡黄褐
色の固体６９７mg（９６％）を得た。 IR (KBr) 1782 、1678cm^-1; MS (ISP) 554.3 (M+H)⁺

【０１６０】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ７．２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイ
ル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート ト
リフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1782 、1678cm^-1; MS (ISP) 558.2 (M+Na⁺)

【０１６１】７．３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−〔１−〔（３−ヒドロキシ−フェニル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４
−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1781 、１６８０ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ５３６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０１６２】７．４ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−〔１−〔（２−ヒドロキシ−フェニル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４
−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート トリフルオロ酢酸塩 ＩＲ （ＫＢｒ） １７８２ 、1679cm^-1; MS (ISP) 5
36.3 (M+H)⁺

【０１６３】７．５ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−〔１−〔（２−フルオロ−４−ヒドロ
キシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−
１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２
−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1785 、1680cm^-1; MS (ISP) 554.2 (M+H)⁺

【０１６４】７．６ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−〔１−〔（３−クロロ−４−ヒドロキ
シ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１
−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1783 、1689cm^-1; MS (ISP) 570.2 (M+H)⁺

【０１６５】７．７ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−
１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２
−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1782 、１６７９ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ５６６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０１６６】７．８ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−〔１−〔（３，４−ジフルオロ−フェ
ニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム
−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキ
シラート トリフルオロ酢酸塩 ＩＲ （ＫＢｒ） １７８０ 、1682cm^-1; MS (ISP) 5
56.1 (M+H)⁺

【０１６７】７．９ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−〔１−〔（３−ヒドロキシ−ベンジル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４
−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1783 、1681cm^-1; MS (ISP) 550.4 (M+H)⁺

【０１６８】７．１０ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（２−ヒドロキシ−エチル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４
−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1783 、1680cm^-1; MS (ISP) 488.4 (M+H)⁺

【０１６９】７．１１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（５−メチル−〔１，３，
４〕チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢
酸塩 IR (KBr) 1781 、１６８１ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ５４２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０１７０】７．１２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（４−メトキシ−フェニル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４
−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート トリフルオロ酢酸塩 ＩＲ （ＫＢｒ） １７８３ 、1681cm^-1; MS (ISP) 5
50.2 (M+H)⁺

【０１７１】７．１３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔２−（２，３−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル〕−ピリ
ジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1783 、1675cm^-1; MS (ISP) 546.3 (M+H)⁺

【０１７２】７．１４ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
（１−｛１−〔（１−アリルオキシカルボニル−３−メ
チル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−メチル〕
−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル｝−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−７−アミノ−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート トリフ
ルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1790 、1691cm^-1; MS (ISP) 597.2 (M+H)⁺

【０１７３】７．１５ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−（１−メチル−ピリジン−１−イウ
ム−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボ
キシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1784 、1677cm^-1; MS (ISP) 401.3 M⁺

【０１７４】７．１６ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−（１−カルバモイルメチル−ピリジ
ン−１−イウム−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1779 、1683cm^-1; MS (ISP) 444.4 M⁺

【０１７５】７．１７ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−（１−ベンジル−ピリジン−１−イ
ウム−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1782 、1690cm^-1; MS (ISP) 477.3 (M+H)⁺

【０１７６】７．１８ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−（４−シアノ−ベンジル）−
ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1781 、1679cm^-1; MS (ISP) 502.0 (M+H)⁺

【０１７７】７．１９ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジ
ル）−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢
酸塩 IR (KBr) 1774 、1676cm^-1; MS (ISP) 493.3 (M+H)⁺

【０１７８】７．２０ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−（４−カルボキシ−ベンジ
ル）−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢
酸塩 IR (KBr) 1780 、1680cm^-1; MS (ISP) 543.3 (M+Na)⁺

【０１７９】７．２１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（２−メチル−ベンゾオキ
サゾール−５−イルカルバモイル）−メチル〕−ピリジ
ン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボキシラート IR (KBr) 1764 、1679cm^-1; MS (ISP) 575.3 (M+H)⁺

【０１８０】７．２２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）
−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1778 、1678cm^-1; MS (ISP) 453.3 (M+Na⁺)

【０１８１】７．２３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン
−１−イウム−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−
２−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1782 、1680cm^-1; MS (ISP) 554.1 (M+H)⁺

【０１８２】７．２４ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−
３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1780 、１６７０ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ５５８．１ （Ｍ＋Ｎａ^＋）

【０１８３】７．２５ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（３−ヒドロキシ−フェニ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−
３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート トリフルオロ酢酸塩 ＩＲ （ＫＢｒ） １７８１ 、1680cm^-1; MS (ISP) 5
36.2 (M+H)⁺

【０１８４】７．２６ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（５−メチル−〔１，３，
４〕チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジン−１−イウム−３−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢
酸塩 IR (KBr) 1783 、1679cm^-1; MS (ISP) 564.1 (M+Na⁺)

【０１８５】７．２７ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−
２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1780 、1681cm^-1; MS (ISP) 536.3 (M+H)⁺

【０１８６】７．２８ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジ
ル）−ピリジン−１−イウム−２−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢
酸塩 IR (KBr) 1784 、１６７７ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ４９３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０１８７】７．２９ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−（１−メチル−ピリジン−１−イウ
ム−２−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボ
キシラート トリフルオロ酢酸塩 ＩＲ （ＫＢｒ） １７８２ 、1680cm^-1; MS (ISP) 4
01.2 (M+H)⁺

【０１８８】７．３０ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−２−ト
リフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル〕
−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩
（１：１） IR (KBr) 1782 、1679cm^-1; MS (ISP) 604.2 (M+H)⁺

【０１８９】実施例８ 調製（８）→（１０）、反応式１

【０１９０】

【化３０】

【０１９１】８．１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−カルボキシラート ＤＭＦ１０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−
イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート トリフルオロ酢酸塩（４００mg、０．
７２mmol）の懸濁液を、室温で２４時間（Ｚ）−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−トリチルオキシイミノ
−酢酸１−ベンゾトリアゾリルエステル（３９４mg、
０．７２mmol）で処理した。反応混合物を真空下で濃縮
し、残渣を酢酸エチルで磨砕して、淡黄褐色の固体４６
１mg（６０％）を得た。この固体を、０〜５℃で３０分
間トリフルオロ酢酸３ml及びトリエチルシラン（０．２
ml、０．８５mmol）で処理した。反応混合物を、ジエチ
ルエーテルに滴下により加えると、生成物が淡黄褐色の
固体として分離した。これをゲルクロマトグラフィー
（ＭＣＩゲル７５〜１５０μ、アセトニトリル濃度を増
加させながらの水との勾配を使用）により精製した。収
量：３８０mg（２８％）。 IR (KBr) 1767 、1672cm^-1; MS (ISP) 723.4(M+H)⁺

【０１９２】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ８．２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４
−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピ
リジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1766cm^-1; MS (ISP) 727.4 (M+Na⁺)

【０１９３】８．３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（３−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−
メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1765 、1665cm^-1; MS (ISP) 705.3 (M+H)⁺

【０１９４】８．４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−
メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1770 、1669cm^-1; MS (ISP) 705.3 (M+H)⁺

【０１９５】８．５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト IR (KBr) 1765 、1625cm^-1; MS (ISP) 723.3 (M+H)⁺

【０１９６】８．６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルカル
バモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イ
ルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト IR (KBr) 1766 、1675cm^-1; MS (ISP) 739.2 (M+H)⁺

【０１９７】８．７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト IR (KBr) 1769 、1671cm^-1; MS (ISP) 735.5 (M+H)⁺

【０１９８】８．８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（３，４−ジフルオロ−フェニルカルバモイ
ル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1766 、1675cm^-1; MS (ISP) 725.0 (M+H)⁺

【０１９９】８．９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（３−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−
メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1766 、1688cm^-1; MS (ISP) 657.3 (M+H)⁺

【０２００】８．１０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−
メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1769 、1675cm^-1; MS (ISP) 719.3 (M+H)⁺

【０２０１】８．１１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−（５−メチル−〔１，３，４〕チアジアゾール
−２−イルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−
イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート IR (KBr) 1766 、1665cm^-1; MS (ISP) 711.3 (M+H)⁺

【０２０２】８．１２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−
メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1770 、1680cm^-1; MS (ISP) 719.4 (M+H)⁺

【０２０３】８．１３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−２−オキソ−エチル〕−ピリジン−１−イウム
−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキ
シラート IR (KBr) 1771 、１６７０ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ７１５．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０２０４】８．１４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（１−メチル−ピリジン−１−イウム−４−イルメチ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート ＩＲ （ＫＢｒ） １７６７ 、1666cm^-1; MS (ISP) 5
92.3 (M+Na⁺)

【０２０５】８．１５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（１−カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウム−
４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート IR (KBr) 1764 、1672cm^-1; MS (ISP) 613.3 (M+H)⁺

【０２０６】８．１６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（１−ベンジル−ピリジン−１−イウム−４−イルメ
チル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト IR (KBr) 1768 、1639cm^-1; MS (ISP) 646.4 (M+H)⁺

【０２０７】８．１７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−（４−シアノ−ベンジル）−ピリジン−１−イ
ウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボキシラート IR (KBr) 1775 、１６７７ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ６７１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０２０８】８．１８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピリジン−１
−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラート ＩＲ （ＫＢｒ） １７７４ 、1676cm^-1; MS (ISP) 6
62.3 (M+H)⁺

【０２０９】８．１９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−（４−カルボキシ−ベンジル）−ピリジン−１
−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラート ナトリウム塩 IR (KBr) 1767 、1694cm^-1; MS (ISP) 690.2 (M+H)⁺

【０２１０】８．２０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−
４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート IR (KBr) 1766 、1668cm^-1; MS (ISP) 744.6 (M+H)⁺

【０２１１】８．２１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−３
−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート IR (KBr) 1767 、1668cm^-1; MS (ISP) 723.4 (M+H)⁺

【０２１２】８．２２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）
−メチル〕−ピリジン−１−イウム−３−イルメチル〕
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1766 、1671cm^-1; MS (ISP) 705.2 (M+H)⁺

【０２１３】８．２３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（３−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）
−メチル〕−ピリジン−１−イウム−３−イルメチル〕
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1766 、1664cm^-1; MS (ISP) 705.3 (M+H)⁺

【０２１４】８．２４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（５−メチル−〔１，３，４〕チアジアゾー
ル−２−イルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１
−イウム−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラート IR (KBr) 1766 、1669cm^-1; MS (ISP) 711.2 (M+H)⁺

【０２１５】８．２５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピリジン−１
−イウム−２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラート IR (KBr) 1771 、1672cm^-1; MS (ISP) 662.2 (M+H)⁺

【０２１６】８．２６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（１−メチル−ピリジン−１−イウム−２−イルメチ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1775 、1678cm^-1; MS (ISP) 570.1 (M+H)⁺

【０２１７】８．２７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル
−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−
イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート IR (KBr) 1769 、1672cm^-1; MS (ISP) 773.4 (M+H)⁺

【０２１８】実施例９ 調製（８）→（１０）、反応式１

【０２１９】

【化３１】

【０２２０】９．１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３
−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−
３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン
−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−
２−カルボキシラート ＤＭＦ２０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−
イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（５００mg、０．７
４mmol）の懸濁液を、室温で２１時間、（Ｚ）−（５−
アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−
トリチルオキシイミノ−チオ酢酸２−メルカプトベンゾ
チアゾリルエステル（４３４mg、０．７４mmol）で処理
した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル
及びジエチルエーテルで磨砕した。固体を、０〜５℃で
３０分間、トリフルオロ酢酸５ml及びトリエチルシラン
（０．２ml、１．０６mmol）で処理した。反応混合物
を、ジエチルエーテルに滴下により加えると、生成物が
淡黄褐色の固体として分離した。これをゲルクロマトグ
ラフィー（ＭＣＩゲル７５〜１５０μ、アセトニトリル
濃度を増大させながらの水との勾配を使用）により精製
した。収量：１８２mg（４７％）。 IR (KBr) 1767 、1673cm^-1; MS (ISP) 724.2 (M+H)⁺

【０２２１】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ９．２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−ア
ミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）
−１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイ
ル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1780 、1671cm^-1; MS (ISP) 706.3 (M+H)⁺

【０２２２】実施例１０ 調製（８）→（１０）、反応式１

【０２２３】

【化３２】

【０２２４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−アセ
トキシイミノ−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）−アセチルアミノ〕−３〔（Ｅ）−１−〔１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト ＤＭＦ２０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−〔１−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリ
ジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩（６０
０mg、１．１mmol）の溶液を、室温で２４時間（Ｚ）−
（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−アセトキシイ
ミノ−酢酸ジエトキシ−チオホスホリルエステル（４２
０mg、１．１mmol）で処理した。反応混合物を真空下で
濃縮し、残渣を酢酸エチルで磨砕した。生じた固体を、
ゲルクロマトグラフィー（ＭＣＩゲル７５〜１５０μ、
アセトニトリル濃度を増大させながらの水との勾配を使
用）により精製した。収量：６７mg（９％）。 IR (KBr) 1768 、1669cm^-1; MS (ISP) 664.2 (M+Na)⁺

【０２２５】実施例１１ 調製（８）→（１０）、反応式１

【０２２６】

【化３３】

【０２２７】１１．１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１
−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラート ＤＭＦ５ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−
３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−
フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イ
ウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボキシラート トリフルオロ酢酸塩（１８０mg、０．２
６mmol）の懸濁液を、室温で２４時間（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−シクロペンチルオキシイ
ミノ−酢酸２−メルカプトベンゾチアゾリルエステル
（１０９mg、０．７２mmol）で処理した。反応混合物を
真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで磨砕した。得られ
た固体を逆相クロマトグラフィー（メルク（MERCK)リク
ロプレップ（Lichroprep）ＲＰ−１８シリカゲル、２５
〜４０μ、アセトニトリル濃度を増大させながらの水と
の勾配を使用）により精製した。収量：６４mg（３１
％）。 IR (KBr) 1768 、1671cm^-1; MS (ISP) 791.3 (M+H)⁺

【０２２８】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： １１．２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−
メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1769 、1674cm^-1; MS (ISP) 773.4 (M+H)⁺

【０２２９】１１．３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−ヒドロキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト IR (KBr) 1770 、1677cm^-1; MS (ISP) 773.3 (M+H)⁺

【０２３０】１１．４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（２−ヒドロキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト IR (KBr) 1769 、1676cm^-1; MS (ISP) 773.4 (M+H)⁺

【０２３１】１１．５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（２−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１
−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラート IR (KBr) 1767 、1673cm^-1; MS (ISP) 791.4 (M+H)⁺

【０２３２】１１．６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−クロロ−４−ヒドロキシ
−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−
イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート IR (KBr) 1775 、1680cm^-1; MS (ISP) 807.3 (M+H)⁺

【０２３３】１１．７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１
−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボキシラート IR (KBr) 1769 、1672cm^-1; MS (ISP) 803.4 (M+H)⁺

【０２３４】１１．８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３，４−ジフルオロ−フェニ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−
４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート IR (KBr) 1770 、1673cm^-1; MS (ISP) 793.3 (M+H)⁺

【０２３５】１１．９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−ヒドロキシ−ベンジルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト IR (KBr) 1768 、1674cm^-1; MS (ISP) 787.7 (M+H)⁺

【０２３６】１１．１０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（２−ヒドロキシ−エチ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−
４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート IR (KBr) 1778 、１６７５ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ７２５．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０２３７】１１．１１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（５−メチル−〔１，
３，４〕チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メ
チル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−２−カルボキシラート ＩＲ （ＫＢｒ） １７８０ 、1675cm^-1; MS (ISP) 7
79.5 (M+H)⁺

【０２３８】１１．１２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−メトキシ−フェニ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−
４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシ
ラート IR (KBr) 1771 、1676cm^-1; MS (ISP) 787.5 (M+H)⁺

【０２３９】１１．１３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔２−（２，３−ジヒドロ
−インドール−１−イル）ー２−オキソ−エチル〕−ピ
リジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1770 、1669cm^-1; MS (ISP) 783.5 (M+H)⁺

【０２４０】１１．１４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−（１−メチル−ピリジン−１−イ
ウム−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボキシラート IR (KBr) 1768 、1668cm^-1; MS (ISP) 638.4 (M+H)⁺

【０２４１】１１．１５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1769 、1670cm^-1; MS (ISP) 690.4 (M+Na)⁺

【０２４２】１１．１６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−（１−カルバモイルメチル−ピリ
ジン−１−イウム−４−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1766 、1665cm^-1; MS (ISP) 681.4 (M+H)⁺

【０２４３】１１．１７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−（１−ベンジル−ピリジン−１−
イウム−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシラート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1777 、1676cm^-1; MS (ISP) 714.4 (M+H)⁺

【０２４４】１１．１８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−（４−シアノ−ベンジル）
−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1769 、1670cm^-1; MS (ISP) 739.3 (M+H)⁺

【０２４５】１１．１９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジ
ル）−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1769 、1664cm^-1; MS (ISP) 730.4 (M+H)⁺

【０２４６】１１．２０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−（４−カルボキシ−ベンジ
ル）−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート ナトリウム塩 IR (KBr) 1765 、1668cm^-1; MS (ISP) 758.4 (M+H)⁺

【０２４７】１１．２１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジ
ン−１−イウム−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボキシラート IR (KBr) 1769 、１６７４ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ７９１．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０２４８】１１．２２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェ
ニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム
−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキ
シラート ＩＲ （ＫＢｒ） １７６７ 、1672cm^-1; MS (ISP) 7
73.3 (M+H)⁺

【０２４９】１１．２３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−ヒドロキシ−フェ
ニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム
−３−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキ
シラート IR (KBr) 1770 、1665cm^-1; MS (ISP) 773.3 (M+H)⁺

【０２５０】１１．２４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（５−メチル−〔１，
３，４〕チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メ
チル〕−ピリジン−１−イウム−３−イルメチル〕−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1769 、1671cm^-1; MS (ISP) 779.2 (M+H)⁺

【０２５１】１１．２５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−（１−メチル−ピリジン−１−イ
ウム−２−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボキシラート IR (KBr) 1775 、1675cm^-1; MS (ISP) 638.3 (M+H)⁺

【０２５２】実施例１２ 調製（８）→（１０）、反応式１

【０２５３】

【化３４】

【０２５４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５
−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジ
ン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボキシラート ＤＭＦ１０ml中の（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，
４〕チアジアゾール−３−イル）−シクロペンチルオキ
シイミノ−アセタート１−アリル−１−メチル−ピロリ
ジニウム塩の溶液を、室温で１．５時間ＨＢＴＵ（１７
０mg、０．４５mmol）で処理した。（Ｅ）−（６Ｒ，７
Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ
−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕
−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
２−エン−２−カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩
（３００mg、０．４５mmol）を加えて、混合物を７８時
間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル
に溶解し、水で抽出した。有機相から溶媒を留去し、残
渣をジエチルエーテルで磨砕した。この生成物をゲルク
ロマトグラフィー（ＭＣＩ−ゲル、アセトニトリル濃度
を増大させながらの水との勾配を使用）により精製し
た。収量：４０mg（１１％）。 IR (KBr) 1767 、1670cm^-1; MS (ISP) 792.4 (M+H)⁺

【０２５５】実施例１３ 調製（６）→（１１）、反応式２

【０２５６】

【化３５】

【０２５７】実施例７に記載された方法を用いて、下記
化合物を合成した。 １３．１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−
オキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメ
チル−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−
２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1782 、1679cm^-1; MS (ISP) 387.2 (M+H)⁺

【０２５８】１３．２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジン
−３−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル）
−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ
−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1782 、１６７７ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０２５９】１３．３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジン
−２−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル）
−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ
−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ＩＲ （ＫＢｒ） １７８７ 、1682cm^-1; MS (ISP) 3
87.2 (M+H)⁺

【０２６０】実施例１４ 調製（１１）→（１２）、反応式２ 実施例８に記載された方法を用いて、下記化合物を合成
した。１N 水酸化ナトリウム溶液でこれらの酸の水性懸
濁液をpH６に調整することにより、これらをナトリウム
塩に変換した。逆相クロマトグラフィー（メルク（MERC
K)リクロプレップ（Lichroprep）ＲＰ−１８シリカゲ
ル、２５〜４０μ、アセトニトリル濃度を増大させなが
らの水との勾配を使用）により精製を行った。

【０２６１】

【化３６】

【０２６２】１４．１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム塩 IR (KBr) 1765 、１６６６ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ６００．３ （Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）^＋

【０２６３】１４．２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸 ＩＲ （ＫＢｒ） １７６９ 、1666cm^-1; MS (ISN) 5
54.1 (M-H)^-

【０２６４】１４．３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸 IR (KBr) 1775 、1668cm^-1; MS (ISP) 556.2 (M+H)⁺

【０２６５】実施例１５ 実施例１１に記載された方法を用いて、下記化合物を合
成した。１N 水酸化ナトリウム溶液でこれらの酸の水性
懸濁液をpH６に調整することにより、これらをナトリウ
ム塩に変換した。逆相クロマトグラフィー（メルク（ME
RCK)リクロプレップ（Lichroprep）ＲＰ−１８シリカゲ
ル、２５〜４０μ、アセトニトリル濃度を増大させなが
らの水との勾配を使用）により精製を行った。

【０２６６】

【化３７】

【０２６７】１５．１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロ
ペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ
−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル
メチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸ナトリウム塩 IR (KBr) 1763cm^-1; MS (ISP) 624.3 (M-Na+2H)⁺

【０２６８】１５．２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オ
キソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−
イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 IR (KBr) 1770 、1671cm^-1; MS (ISP) 624.2 (M+H)⁺

【０２６９】１５．３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オ
キソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−２−
イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボン酸 IR (KBr) 1776 、1669cm^-1; MS (ISP) 624.2 (M+H)⁺

【０２７０】実施例１６ 調製（６）→（７）、反応式１

【０２７１】

【化３８】

【０２７２】１６．１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イル〕−１−〔（４−tert−ブトキシカルボニルオキシ
−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジニウム
ブロミド ジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）１０ml中の
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジ
ン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（EP 6
20225-A1を参照のこと）（６３９mg、１．０mmol）の溶
液を、炭酸４−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−フェ
ニルエステルtert−ブチルエステル（４９４mg、１．５
mmol）で４８時間処理した。溶媒を真空下で除去し、残
渣をジエチルエーテルで磨砕した。収量：８５７mg（８
８％）。 IR (KBr) 1786 、1758cm^-1; MS (ISP) 888.4 (M)⁺

【０２７３】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： １６．２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−
ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−３−イルメ
チレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−１−
カルバモイルメチル−ピリジニウム ブロミド IR (KBr) 1783 、1703cm^-1; MS (ISP) 696.4 (M)⁺

【０２７４】１６．３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−３−イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イル〕−１−メチル−ピリジニウム ヨージド IR (KBr) 1782 、1712cm^-1; MS (ISP) 653.5 (M)⁺

【０２７５】実施例１７ 調製（７）→（８）、反応式１

【０２７６】

【化３９】

【０２７７】１７．１ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニ
ルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−
３−イル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
トトリフルオロ酢酸塩 ジクロロメタン１０ml及びアニソール０．８４ml中の
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−７−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−３−イルメチレン）
−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−１−（４−ヒ
ドロキシ−フェニルカルバモイルメチル）−ピリジニウ
ム ブロミド（８４０mg、０．８６７mmol）の溶液を、
０〜５℃でトリフルオロ酢酸４．２mlで処理した。室温
で２時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を冷ジ
エチルエーテル２００mlに注ぎ入れた。沈殿物を濾過に
より回収して、生成物５１８mg（９４％）を淡黄褐色の
粉末として得た。 IR (KBr) 1776 、1683cm^-1; MS (ISP) 522.3 (M+H)⁺

【０２７８】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： １７．２ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
〔１−（１−カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウ
ム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1780 、1692cm^-1; MS (ISP) 430.3 (M+H)⁺

【０２７９】１７．３ （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−〔１−（１−メチル−ピリジン−１−イウ
ム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート IR (KBr) 1756 、1617cm^-1; MS (ISP) 387.4 (M+H)⁺

【０２８０】実施例１８ 調製（８）→（１０）、反応式１ 実施例８に記載された方法を用いて、下記化合物を合成
した。

【０２８１】

【化４０】

【０２８２】１８．１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）
−メチル〕−ピリジン−１−イウム−３−イル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1769 、1678cm^-1; MS (ISP) 691.2 (M+H)⁺

【０２８３】１８．２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（１−カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウム−
３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) 1769 、1692cm^-1; MS (ISP) 599.3 (M+H)⁺

【０２８４】１８．３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（１−メチル−ピリジン−１−イウム−３−イル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボキシラート IR (KBr) 1767 、1618cm^-1; MS (ISP) 556.0 (M+H)⁺

【０２８５】実施例１９ 調製（８）→（１０）、反応式１ 実施例１１に記載された方法を用いて、下記化合物を合
成した。

【０２８６】

【化４１】

【０２８７】１９．１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−３−
イル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト IR (KBr) 1770 、1676cm^-1; MS (ISP) 759.5 (M+H)⁺

【０２８８】１９．２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（１−カルバモイルメチル−ピリジン−
１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボキシラート IR (KBr) 1773 、１６８８ｃｍ^−１； ＭＳ （ＩＳ
Ｐ） ６６７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【０２８９】１９．３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（１−メチル−ピリジン−１−イウム−
３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト ＩＲ （ＫＢｒ） １７７５ 、1679cm^-1; MS (ISP) 6
24.2 (M+H)⁺

【０２９０】実施例２０ ２０．１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−
〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモ
イル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメ
チル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト二塩酸塩 メタノール３２ml中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
ト（５７８．２mg、０．８mmol）の懸濁液に、ジエチル
エーテル中の飽和ＨＣｌ溶液１mlを加えた。得られた溶
液を、撹拌しながら、ジエチルエーテル５００ml中に加
えた。固体物質を濾過により回収し、ジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥した。 収量：５６４mg淡黄褐色の粉末。 元素微量分析：Ｃ₃₁Ｈ₂₇ＦＮ₈ Ｏ₈ Ｓ₂ ・２ＨＣｌについて計算 計算値：Ｃ46.80 Ｈ3.67 Ｎ14.08 Ｓ8.06 Ｃｌ8.91 実測値：Ｃ46.93 Ｈ3.36 Ｎ14.17 Ｓ8.18 Ｃｌ９．０２

【０２９１】上記実施例に記載された方法により、更に
下記化合物を調製した： ２０．２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−
〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモ
イル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメ
チル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
トメタンスルホン酸塩 元素微量分析：Ｃ_３１Ｈ₂₇ＦＮ₈ Ｏ₈ Ｓ₂ ・２ＣＨ₃ Ｓ
Ｏ₃ Ｈについて計算 計算値：Ｃ43.52 Ｈ3.94 Ｎ12.14 Ｓ13.89 実測値：Ｃ43.61 Ｈ3.66 Ｎ11.93 Ｓ13.95

【０２９２】２０．３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル
カルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４
−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラ
ート硫酸水素塩 元素微量分析：Ｃ₃₁Ｈ₂₇ＦＮ₈ Ｏ₈ Ｓ₂ ・２Ｈ₂ ＳＯ₄
について計算 計算値：Ｃ40.52 Ｈ3.40 Ｎ12.20 Ｓ13.96 実測値：Ｃ42.02 Ｈ3.42 Ｎ11.99 Ｓ１３．９６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イングリット・ハインツ−クラウス ドイツ連邦共和国、デー−79418 シュ リーンゲン、ヘルマン−ブルテ−シュト ラーセ ６ (72)発明者 マルコルム・パージェ スイス国、ツェーハー−4056 バーゼ ル、ヴィンターガッセ 18 (72)発明者 ウルス・ヴァイス スイス国、ツェーハー−4133 プラッテ ルン、ヴィーレンシュトラーセ 20アー (56)参考文献 特開 平６−321954（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ¹ は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、又はア
   セチルであり； Ｘは、ＣＨ又はＮであり； ｎは、０、１又は２であり； ｍは、１であり； Ｒ² は、水素、低級アルキル、ω−ヒドロキシアルキ
   ル、ベンジル、又は低級アルキル−複素環基（ここで、
   ベンジル及び複素環基は、非置換であるか、又はアミ
   ノ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
   アルキル、低級アルコキシ、若しくは−ＣＯＮ（Ｒ)
   ₂（ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルである）の基
   の少なくとも１つで置換されている）であるか；あるい
   はＲ² は、−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵ であり；そしてここ
   で、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は、独立に、水素、ω−ヒドロキシ−アルキ
   ル、フェニル、ベンジル、ナフチル、又は複素環基（こ
   こで、フェニル、ベンジル、ナフチル、又は複素環基
   は、非置換であるか、又は場合により保護されているヒ
   ドロキシ、場合により保護されているカルボキシ、ハロ
   ゲン、場合により置換されている低級アルキル、場合に
   より置換されている低級アルコキシ、ω−ヒドロキシア
   ルキル、及び／若しくはシアノの基の少なくとも１つで
   置換されている）であるか；あるいは基Ｒ⁴ 及びＲ⁵
   は、一緒に、下記式： 【化２】 で示される基を形成する〕で示されるセファロスポリン
   ピリジニウム誘導体、容易に加水分解されるそのエステ
   ル、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、あるいは式
   （Ｉ）の化合物、そのエステル又は塩の水和物。
2. 【請求項２】 ｎが、１である、請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が、水素又はシクロペンチルであ
   る、請求項１又は２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ² が、低級アルキル、ω−ヒドロキシ
   アルキル、又はベンジル（ここで、ベンジル基は、非置
   換であるか、又はシアノ、カルボキシ若しくはヒドロキ
   シの基の少なくとも１つで置換されている）である、請
   求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ² が、−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵ であ
   り、かつＲ⁴ が、水素であり、そしてＲ⁵ が、場合によ
   り置換されているフェニルを表す、請求項１〜４のいず
   れか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 化合物： （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
   アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
   ルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒドロ
   キシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−
   １−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジ
   ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
   −アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２
   −カルボキシラート； （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
   〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒド
   ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
   〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−
   メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−
   ２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
   オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
   オクタ−２−エン−２−カルボキシラート； （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
   アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
   ルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フルオ
   ロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
   ル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
   オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
   ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
   タ−２−エン−２−カルボキシラート； （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
   〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒド
   ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
   〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカ
   ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
   イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
   メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
   〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラー
   ト； （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
   アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
   ルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−クロロ
   −４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕
   −ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキ
   ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
   ５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−
   ２−エン−２−カルボキシラート； （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
   アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
   ルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（４−ヒドロ
   キシ−３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
   ル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
   オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
   ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
   タ−２−エン−２−カルボキシラート； （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
   アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
   ルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔１−〔（３−フルオ
   ロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
   ル〕−ピリジン−１−イウム−３−イルメチル〕−２−
   オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
   ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
   タ−２−エン−２−カルボキシラート； 又はこの化合物の薬学的に許容しうる塩、あるいは該化
   合物又は塩の水和物。
7. 【請求項７】 感染症の治療及び予防のための、薬学的
   に活性な物質としての、請求項１〜６のいずれか１項記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
   物の製造方法であって、 （ａ）式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ² 、ｍ、及びｎは、請求項１と同義である）
   で示される化合物、又はそのエステル若しくは塩を、一
   般式（III)： 【化４】 （式中、Ｒ^f は、水素又はアミノ保護基であり、Ｒ¹ 及
   びＸは、請求項１と同義である）で示されるカルボン酸
   又は反応性官能基を有するその誘導体により処理する
   か、あるいは （ｂ）式（IV）： 【化５】 （式中、Ｒ² 、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１と同義であ
   り、Ｒ^f は、水素又はアミノ保護基であり、Ｒ^g は、水
   素又はヒドロキシ保護基であり、Ｒ^h は、水素又はカル
   ボキシ保護基である（ただし、Ｒ^f 、Ｒ^g 及びＲ^h の少
   なくとも１つは、対応する保護基である））で示される
   化合物又はその塩のアミノ、ヒドロキシ、及び／又はカ
   ルボキシ保護基を開裂させるか、あるいは （ｃ）式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１と同義であ
   る）で示される化合物を、アルキル化剤によりアルキル
   化するか、あるいは （ｄ）式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解されるエステ
   ルの製造のために、式（Ｉ）のカルボン酸を、対応する
   エステル化に付すか、あるいは （ｅ）式（Ｉ）の化合物の塩若しくは水和物又は該塩の
   水和物の製造のために、式（Ｉ）の化合物を、塩若しく
   は水和物又は該塩の水和物へ変換することを特徴とする
   方法。
9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
   物及び治療的に不活性な担体を含む医薬製剤。
10. 【請求項１０】 感染症の治療及び予防のための、請求
    項９記載の医薬製剤。