TW446707B - Cephalosporin pyridinium derivatives - Google Patents

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Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（！） 本發明係有關式I之頭芽孢素说鍵衍生物

其中 R1 爲氫、低碳烷基、環烷基或乙醯基； X 爲CH或N ; n 爲0、1或2 ; m 爲0或1 ; R2 爲氫、低碳烷基、ω-羥基烷基、苄基或低碳烷基 雜環基，苄基和雜環基爲未取代的或以至少一個 以下之基團取代：胺基、氰基、羧基、自素、羥 基 '低碳烷基、低碳烷氧基或_CONR2，R爲氫或 低碳烷基；或R2爲-CH2CONR4R5 ;其中 R、R5獨立爲氫、ω-輕基烷基、苯基 '莕基或雜環基， 苯基、莕基或雜環基爲未取代的或以至少一個以 下之基團取代_視情況經保護之羥基、由素、視 情況經取代之低碳烷基、視情況經取代之低碳烷 氧基、ω-羥基烷基和/或氰基； 或基團R4和R5 —起形成下式之基團 00 _ -4- 本紙張--- ------：-----^------玎------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本寊) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 446 7 Ο 7 Α7 ----~~----Β7____ 五、發明説明（2 ) 其限制條件係访爲1，當吡錠環Α爲吡錠-4·基時； 以及其易水解之蜡，該等化合物在醫藥上可接受之鹽及式 I之化合物和其酯與鹽之水合物。 在以上式I之化合物中，在位置3之取代可以Ε_式（式Ia) 或以2%式（式比）存在

ρ比鍵環係連結在纟茅抱素部分之2、3或4位置。 在式I化合物之特別具體實施例中，η爲1 13再者，R1較 佳爲氫或環戊基及R2爲低碳烷基、ω -羥基烷基、苄基， 苄基爲未取代的或以至少一個以下之基團取代：胺基、氰 基 '羧基、画素 '羥基、低竣烷基、低碳烷氧基或_ CONR2，R爲氫或低碳烷基，較佳地以基團氰基 '幾基或 羥基之一取代。特別佳之R2實例爲甲基、乙基、2-羥基乙 基、苄基、2、3或4-羥基苄基、2、3或4-氰基苄基、2、 3或4-羧基苄基。 在再一個特別具體實施例中，R2爲-CH2CONR4R5。特別 佳之式I化合物，其中R2爲-CH2CONR4R5。係該等化合 物，其中R4爲氫和R5代表視情況取代之苯基，例如羥基苯 基、2-氟-4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2丨〇 X 2町公釐） -------^-----^------,17------線 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 .ΛA67 Ο 7 Α7 _____ Β7 五、發明説明（3 ) 式I之化合物較佳地在經亞胺基爲Ζ-式及Ε-式在位置3上 取代。 如此所用’"低碳烷基"一詞指具]至8個兩者直式和支 鏈飽和烴基’及較佳地1至4個碳原子，例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、第三丁基及其類似物。 "低碳坑氧基”一詞指魅·基，其中規基係如上界定。 藉••環恍基"一詞指3-7員飽和碳環部分，例如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基等。 藉”視情況經取代之低碳烷基、視情況經取代之低竣燒 乳基當然爲如上界定之兩者未取代之低礙燒基或低複燒 氧基及以至少一個以下取代之低碳烷基或低碳烷氧基：鹵 素特別地氟’例如氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙 基；或羥基例如1-羥基乙基、2-羥基甲基丙烷-ΐ，3-二醇-2-基；或胺基或燒基胺基，例如1-胺基乙基、2-胺基乙基' 1-甲基胺基乙基等。 藉” ω-羥基烷基"一詞指具羥基取代末端碳原子之直鏈或 分支烷基。如此基團爲例如羥基甲基、2-羥基乙基；、3-經基丙基、丙坑-1,3 -二醇-2 -基及其類似物。 藉"低破燒基雜環基"一詞指由4-、5 -或6-員雜環取代之 如上界定低碳貌基，如一氮四園基、ρ比洛咬基、六氫υ比淀 基、ρ比峻基、喊咬基、ρ比_淀基、咪峻基、三峻基、四咬 基、嘧二唑基、異呤唑基、噚唑基等。 ••以至少一個以下之基團取代之苄基和雜環基：胺基、 氰基、羧基、卣素、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基或 -6- _本紙張尺度適用中國國家標準（*^^")、4規格（210><297公釐） ------.-----装------1Τ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 Λ d6 7 Ο 7 Α7 __ Β7 五、發明説明（4 ) -CONR2，R爲氫或低碳烷基I丨之實例爲2_、3-或4-氰基、 2·、3-或4-羥基苄基、2,4·二羥基苄基、3,4-二羥基苄基、 2-、3-或4-羧基苄基。 ”苯基、莫基或雜環基，未取代的或以至少一個以下之 基團取代：視情況經保護之幾基、卣素、視情況經取代之 低碳烷基、視情況經取代之低碳烷氧基、ω-羥基烷基和/ 或氰基"之實例爲2- ' 3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氣苯基、 2-、3、或4-經基苯基、2·、3-或4-甲氧基、2-氟-4-輕基笨 基、3-氟-4-羥基苯基、2-甲氧基-4-羥基苯基、3_甲氧基 羥基苯基、3-氣-4-羥基苯基及其類似物。 "視情況經保護之羥基"一詞指羥基或以例如第三丁氧基 羰基、三甲基矽坑基、第三丁基二甲基矽烷基、四氫哌喃 基、三氟乙酿基保護之經基，或指醋基團，例如骑酸蘭、 磺酸酯及其類似物。 如在此所用，在本發明中可用之"在醫藥上可接受之鹽，， 包括衍生自金屬之鹽、銨鹽、衍生自有機鹽之四級銨鹽和 胺基酸鹽。較佳金屬鹽之實例爲該等衍生自檢金屬者，例 如ll(Li )、納（Na)和押（K)。衍生自有機驗之四級錄幾 實例包括四甲基銨（N+(CH3)4)、四乙基銨（N+(ch2ch3)4)、 节基三甲基銨（N+((：6H5CH2)(CH3)3)、苯基三乙基餘 (N+(C6H5)(CH2CH3)3)及其類似物。該等衍生自胺之鹽包括 與N-乙基六氫吡啶、普羅卡因、二苄基胺' N，N，_二爷基 乙二胺、烷基胺或二烷基胺之鹽以及與胺基酸之鹽，例如 與精胺酸或離胺酸之鹽。再特別佳之鹽爲氫氣鹽、硫酸 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS) A4規格（210X297公釐） ------.-----裝------1T------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁」 446707 A7 B7 經濟部中央標率局員Η消費合作杜印製 五、發明説明（5 鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽或内鹽。 作爲式I化合物之易水解酯，要瞭解式I化合物的是其羧 基（例如2-羧基）係以易水解之酯基團存在。如此酯之實 例’其可爲傳統類型者，爲低碳烷醯氧基烷基酯（例如乙 酿氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、^乙醯氧基乙基和^ 二甲基乙酿氧基乙基酯）、低碳烷氧基羰氧基烷基酯（例如 甲氧基毁氧基甲基、1_乙氧基羰氧基乙基和^異丙氧基羰 氧基乙基醋）、内酯基酯（例如酞基和硫酞基酯）、低碳烷 氧基甲基醋（例如甲氧基甲基酯）和低碳烷醯基胺基甲基酯 (例如己醯胺基甲基酯）。其他酯（例如苄基和氰基甲基酯） 亦可使用。如此醋之其他實例係以下：（2,2_二甲基- 氧 丙氧基）甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基）羰基]·2_戊烯基酯、卜 [[(1-甲基乙氧基）羰基]氧]乙基酯、b(乙醯氧基）乙基酯、 (5·甲基_2·氧-I，3-二氧五園_4_基）甲基酯、〗_[[(環己氧基） 羰基]氧]乙基酯和3,3-二甲基_2_氧丁基酯。應由熟諳此技 藝者所認知的是本發明化合物之易水解酯可在化合物之游 離羧基上，例如在位置1之羧基或任何其他之幾基上形 成。 較佳之式I化合物包括： (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑，4-基）-2-羥基亞胺基乙醯基胺 基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡_丨、錠·4基 甲基]-2-氧吡咯哫-3-亞基甲基卜8_氧_5_噻吖雙環[4 2 辛-2-烯-2-羧酸鹽 -8 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 ΑΛ6Ί〇ί Α7 Β7

五、發明説明（6 )

(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5·胺基-[1，2,4] p塞二唑，3-基）-2-幾基亞胺 基乙酿基胺基】-3-[(E)-1-[1-[(4-幾基苯基胺甲酿基）甲基]峨 -1-錠-4-基甲基]-2-氧峨洛啶-3-亞基甲基]_8_氧_5_〃塞_丨_吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽

OH

(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯基胺 基]-3-[(五)-1-[1-[(3-氟-4_經基苯基胺甲醯基）甲基]吡-1_錠· 4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基]_8_氧_5_嘧吖雙環 [4.2.0】辛-2-稀-2-幾酸鹽

-9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公嫠） I n -I I n I n n I ^ I n I— I n I— ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標-"局員工消費合作社印製 4 4 6 7 〇 f A7 B7 五、發明説明（7 ) (6R，7R)-7-[(Z)-2，(5-胺基[1，2,4]嘍二峰·3-基）-2-羥基亞胺基 乙醯基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡-卜錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 Ν+ Ο

Ν

(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2_胺基噻唑_4-基）-2·幾基亞胺基乙醯基胺 基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氯-4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基]_8_氧_5_嘍-1-吖雙環 [4.2.0]辛-2-晞-2-幾酸鹽 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印製

(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯基海 基]-3-[⑹-l-[l-[(4-羥基_3_甲氧基苯基胺甲醯基）甲基]吡 1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基卜8_氧_5-噻-1-吖f 環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 裝 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) i A7 B7 五、發明説明（8 )

(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基噏唑_4_基）_2_羥基亞胺基乙醯基胺 基]-3-[(£)-1-【1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡_1_錠_ 3-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]_8_氧_5_,塞吖雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽

Η /=(

OH 經漓部中夹標净局員工消費合作社印製 本發明亦有關以上用途之醫藥組合物和方法。 式I之化合物以及其鹽和易水解自旨可以水合。水合可 氣過程中元成或可逐漸發生以爲最初無水產物之吸濕 質之結果。 本發明之化合物係有用於作爲抗生素，具有效和廣抗 舌性，特別地對抗甲西尼（methicii}in )抗性葡萄球菌、 球菌和肺炎球菌。 與本發明一致之產物可作爲醫藥品，例如以腸外施藥 在 性菌 腸 之 — ,I I I I I I 1 n n —r n I — 線 (請先閱讀.背面之注意事項再填寫本莧) -11 - 本紙張尺度it财關(CNS ) '( 210X297^« 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 v 4 46 7 Ο 7 A7 ____ B7 __ 五、發明説明（9 ) 醫藥製備物形式，及爲此目的較佳地製成如冷凍乾燥物或 乾粉末之製備物而以慣例之劑稀釋，如水或等滲通常之鹽 溶液。 根據藥理有故化合物之本質，壓藥製備物可含在哺乳類 中，人類或非人類，防止和治療感染性疾病之化合物，經 常約1 0毫克至約4000毫克之每曰劑量，特別地約5 0毫克 至約3000毫克，熟諳此技藝者所認知的是劑量亦將依年 齡、哺乳類之狀態和要防止或治療之疾病種類而定。每日 劑量可以單一劑量施用或可區分爲數個劑量。約5 0毫 克、100毫克、250毫克、500毫克、1〇〇〇毫克和2000毫克 之平均單一劑可以預期^ 本發明之代表性化合物經測試。 在試管中之活性由在Mueller Hinton瓊脂中之瓊脂稀釋方 法由最小抑制濃度在微生物全域中測定。 以下之化合物經測試： A . (6R，7R)_7-[(Z+)-2-(2-胺基p塞吐-4-基）-2-幾基亞胺基乙酿 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡錠_ 4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環 [4_2.0]辛-2-烯-2-幾酸鹽 B : (6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-胺基[1,2,4]嘍二唑-3-基）-2-羥基亞 胺基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-羥基苯基胺甲醯基）甲基] p比-1-键-4-基甲基]-2-氧u比咯唉-3-亞基甲基]-8-氧- 5-p塞- Ι- p 丫 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 C : (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯 -12- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210XW7公釐） -----»-----^------1T------0 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印I ^V Λ^67〇7 ' Α7 _ Β7 五、發明説明（ίο ) 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1·[(3-氟_4_羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡_ 1-錠-4-基曱基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基]吖雙 環[4.2.0]辛-2-埽-2-幾酸鹽 D : (6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-胺基[1,2,4]嘧二唑-3-基）-2-羥基亞 胺基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基） 甲基]<-1-鍵-4-基曱基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-'塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-叛酸鹽 E : (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯 基胺基]_3_[(E)小[1-[(3·氣_4_羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡_ 卜錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氡-5-0塞-1-吖雙 壤[4.2.0]辛-2-稀-2-幾酸鹽 F : (6R，7R)-7-[(Z)_2-(2-胺基p塞唑-4-基>2-幾基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(E)-l-[l-[(4-羥基-3-甲氧基苯基胺甲醯基）甲基] 外匕-1-錠-4-基甲基]_2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8·氧-5-嘧-1-吖 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 G : (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4·基）·2-羥基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(丑)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺曱醯基）甲基]吡_ 1-錠-3-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]_8_氧-5-〃塞-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 抗菌領域顯示於下： MIC :最小抑制濃度値 -13- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------^------------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 446707 A7 B7 五、發明説明（n ) 對抗敏感和抗性金黃色 葡萄 球菌 之試管 尹活 性 A B C D E F G MIC金黃色葡萄球菌6538 (MSSA)* 0.5 0.5 1 1 0.5 1 0.5 MIC金黃色葡萄球菌42080 (MRSA)* 4 4 4 4 4 8 4 MIC90 MRSA (n-17)** 8 4 4 4 8 8 8 MIC [微克/毫升];在Mueller-Hinton瓊脂上之瓊脂稀釋方 法。 * 接種量104CFU/點 " 接種量105CFU/點 與本發明一致之式I化合物以及其在醫藥上可接受之 鹽、水合物或易水解之酯可由以下與本發明一致地製備 (a)將具式Π之化合物

其中R2' m和η係如上界定， 或其酯或鹽，與式III之羧酸 /OR1

X

RfHN^S，X HI 其中Rf爲氫或胺基保護基，R1和X係如上界定，或其 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------^-----^------1T------^ (锖先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

0 R2 .OR1

五、發明説明（12 ) 反應性官能衍生物反應，或 (b)在具式IV之化合物中裂解掉胺基、羥基和/或羧基保 護基

IV 其中R2、m和η係如上界定，Rf爲氫或胺基保護基，Rg 爲氫或經基保護基’ Rh爲氫或幾基保護基，其限制條 件係至少Rf ' R8和妒之一爲相對應之保護基或其鹽，或 (c)將下式之化合物

V 其中R1、X、m和η係如上界定， 以烷化劑烷化，如甲基碘、二甲基硫酸酯、四氟硼酸三甲 基銲、溴·、碘乙醯胺或Br-CH2-CONR4R5，其中厌4和R5係 如上界定，或 (d) 爲製備式I化合物之易水解酯，將式j之羧酸接受相對 應之酯化，或 (e) 爲製備式I化合物之鹽或水合物或該等鹽之水合物， -15- -----：-----^------'玎------線 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國菌家標準（€、5)八4規格（21〇乂297公楚：） 446 7 0 7 A7 B7 經漓部中央椋準局員-T消費合作社印製 五、發明説明（13 ) 將式I之化合物轉換成鹽或水合物或成該等鹽之水合物。 根據具體實施例（a)之式11和III之化合物或式hi之反應 性衍生物之反應可在本質上已知之方式下進行。在式Π化 合物中之羧基可經保護；例如由酯化以形成易裂解之酯如 矽燒基酯（例如三甲基矽烷基酯）、對甲氧基苄基或二苯甲 基酯。 存在於式III之醯化劑之胺基可經保護β可能之保護基V 爲例如可由酸水解（例如第三丁氧基羰基或三苯甲基）、由 驗水解（例如三氟乙醯基）或由胼基解離（例如酞醯亞胺基） 裂解之保護基。較佳之保護基爲第三丁氧基羰基'苯基乙 醯基、氣乙醯基、溴乙醯基和碘乙醯基，特別地氣乙醯 基。此些後述之保護基可由硫脉之處理裂解掉。在化合物 II中之7-胺基可經保護，例如由矽烷基保護基如三甲基矽 烷基。 在式II之7-胺基化合物與式III之羧酸或其反應性官能衍 生物之反應中，例如游離羧酸可與前述之式j j化合物之酯 在如二環己基羰二亞胺之羰二亞胺之存在下，在情性溶劑 如乙酸乙酯、乙腈、二氧六圜、氯仿、二氣甲烷、苯或二 甲基甲醯胺中反應，及其後酯基可經裂解。 根據另一個具體實施例，式π酸之鹽（例如三烷基銨鹽 如二乙基銨鹽）係與式I π羧酸之反應性官能衍生物在情性 溶劑（例如四氫呋喃、二氯曱烷、二甲基甲醯胺和二甲基 亞職）中反應。 根據進一步之具體實施例，較佳之醯化，其中存在於式 -16 - 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（210X297公着 ------„-----^------ir------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 446 7 Ο 7 Α7 Β7 五、發明説明（14 ΠΙ之烷化劑之胺基不需經保護，涉及使用2-苯弁嘍嗤基硫 酯、1 -羥基苯幷三唑酯或羧酸之硫磷酸之混合酸酐。例 如’ 2_苯并嘧唑基硫酯可與化合物II在惰性有機溶劑如氣 化烴例如二氣甲烷或在二甲基甲醯胺、二甲基亞砜、两 酮、乙酸乙酯或在如此溶劑與水之混合液中反應。b經基 苯并三唑酯可以採用，由羧酸與1_羧基苯并三岭和窥二亞 胺’特別地N，N，-二環己基羰二亞胺或N，N，-二異丙基羰二 亞胺在惰性有機溶劑中反應，較佳地二氣甲娱^、二甲基甲 醯胺、二甲基亞颯、四氫呋喃、乙腈和乙酸乙酯。 式11之7-胺基化合物與式m之羧酸或其反應性衍生物之 反應可方便地在約-40°C至+60°C間之溫度下，例如在室溫 下進行。 本發明方法之具體實施例（b)涉及去保護（除去）在式IV 之化合物中存在之經保護胺基、羥基或羧基及可進行如 下： 胺基保護基之除去 娌濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 可能之胺基保護基爲該等在肽化學中採用者，如烷氧基 羰基例如第三丁氧基羰基、烯丙氧基羰基等、經取代之烷 氧基羰基例如三氣乙氧基羰基等、視情況經取代之芳烷氧 基羰基例如對硝基苄氧基羰基或苄氧基羰基、芳烷基如三 苯甲基或二笨甲基或邊素烷醯基如氣乙醯基、溴乙醯基、 碘乙醯基或三氟乙醯基。 較佳之保護基爲第三-丁氧羰基（t-BOC )及三苯甲基。 胺基保護基可由酸水解（例如第三丁氧基羰基或三苯甲 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 446707 A7 _______B7 五、發明説明（1δΤ ’ 〜- 基）例如水性甲酸、三氟乙酸或由鹼水解（例如三氟乙醯基） 裂解。氣乙醯基、溴乙醯基和碘乙醯基係由硫脲之處理裂 解。 可由酸水解裂解之胺基保護基較佳地藉可以自化之低碳 烷羧酸之助除去。特別地，使用甲酸或三氟乙酸。反應在 酸中或在共落劑如南化低碳烷例如二氣甲烷之存在下進 行。酸水解通常在室溫下進行，雖然其可在略高或略低之 溫度（例如在約-30°C至+40°C之範園内之溫度）下進行。可 在鹼性條件下裂解之保護基通常以稀水性苛性鹼在至 30C下水解。氣乙醯基、溴乙醯基和碘乙醯基保護基可使 用硫脲在酸性、中性或鹼性媒液中在約yc_3(rc下裂解。 羥基保護基之除去 可能之超基保護基係如在技藝中熟知者，例如 -爲保護羥基亞胺基（Rk在式X化合物中之氫），經常三 苯甲基、低碳烷醯基，較佳地乙醯基、四氫哌喃基保護基 經採用。 此些保護基例如經除去如下； •三苯甲基 在酸性溶劑如90%甲酸中，在約〇至5〇。匸下 或三乙基矽燒在三氟乙酸中在約至25°C 下； 在鹽酸之有機溶液中在約-50至25〇c下； -乙醯基 與弱無機酸如碳酸氫鈉在甲醇或乙醇/水中 在約0至50°C ; -四氫哌喃基與弱有機酸如對甲苯磺酸在醇例如乙醇中， -18- 本紙張尺度適用中國國家檩隼（CNS ) Α4规格（21〇Χ297公釐） ------^-----^------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 446 7 0 7 AT B7 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 在約0 C至混合液之沸點下 在羧基功能上保譆基之除乞 作爲幾基保護基，吾人可採用醋形式 下易於轉換成游離羧基，例如二苯甲基 基芊基、對甲氧基苄基、烯丙基等。 此些保護基可以除去如下： 二苯甲基 三氟乙酸與甲氧苯、酚、 烷在約-40 C至室溫下；氫與Pd/C在醇如乙 醇中或在四氬呋喃中；Bf3_乙醚化物在乙 酸中在約0至50°C ; 甲酸或二氟乙酸與或無甲氧苯、紛、甲盼 或三乙基砍烷和溶劑如二氣甲烷在約—…乇 至室溫下； 硫化鈉在丙酮/水中在約〇至室溫下；或氫 與Pd/C在醇如乙醇中或在四氫呋喃中； 對甲氧基芊基甲酸在約0至50°C下；或三氟乙酸和甲氧 苯、酚或三乙基矽烷在約_4〇°C至室溫下； 歸丙基 把（0 )催化之較娱·化反應，在2-乙基己酸 之鈉或鉀鹽之存在下，見例如〇rg Chem. 1982, II，587。 以期製備與本發明提供之方法之具體實施例（c) 一致之 式I羧酸之易水解酯，式I之羧酸較佳地與具所要酯基團之 相對應函化物，較佳地碘化物反應。反應可藉鹼之助下加 速，如鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或有機胺如三乙 其可在溫和條件 第三丁基、對硝 甲酚或三乙基梦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 1= - —II -'1 I I 1 _ -裝· 第三丁基 對硝基节基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 訂 446 7 0 7 A7 ------- 五、發明説明（17 ) 胺。酯化較佳地在惰性有機溶劑中進行，如二甲基乙醯 胺、六甲基磷酸三醯胺 '二甲基亞砜或特別地二甲基甲醯 胺。反應較佳地在约〇-4{rC之範園内之溫度下進行。 製備與本發明提供之方法之具體實施例（d) —致之式^匕 合物（鹽和水合物或該等鹽之水合物可在本質上已知之方 式下進行；例如由式〗之羧酸或其鹽與等當量之所要鹼， 方便地在溶劑如水或有機溶劑（例如乙醇、甲醇、丙酮及 其類似物）中反應。相對應地，鹽形成係由添加有機或無 機鹽或酸完成。在鹽形成進行之溫度並非決定性的。鹽形 成通常在室溫下進行，但其可在略高或低於室溫之溫度 下，例如在OX至+50°C範圍内進行。 水合物之製備經常在製備過程之行程中自動發生或爲最 初無水產物之吸濕性質之結果。爲水合物之控制製備，式 I之完全或部分無水羧酸或其鹽可曝露至潮濕大氣中（例如 在約+10°C至+40°C下）。 獲得與本發明一致之產物之方法例證係以下之反應圖式 1和2。 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 線. 經濟邺中央標率局員工消費合作杜印製 -20- 本紙度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 446 7 0 7 A7 B7 五、發明説明（18 ) 圖式1

R2

ΐ衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4规格（210Χ297公釐） 五、 446 7 0 7 Μ Β7 發明説明（19 其中η爲1或2，Υ爲OH、自素或活化基例如2-苯并嘍唑基 硫酯、1 -羥基苯并三崚或硫膦酸之混合酸酐及剩下之符號 係如上界定。 圖式2 Η ΒΓ

ό tfa*h2

ntor1 (CHz)n • (C"2)r° (12) •0 —---^-----裝------ir------線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 COzH 四級化

(CHz)n ,, 、/vh (CH2)m (10) R2 ό ⑴『2、_ 已知之溴-ω-氣酸氯化物（1)經轉換成Wittig試剩（2)， 由先將其與胺基毗啶（m = 0)或吡啶甲醯基胺（m=l)反應 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V ‘ 446707 A7 ______B7 五、發明説明（2〇 ) 形成相對應之溴内醯胺，其然後與三苯基膦在溶劑如四氣 吃喃（THF)、二甲基甲醯胺（DMF)或類似物中處理。 ⑵—⑷ 已知之2-頭姆（2-cephem)醛（3)，其中Rh爲如上界定之羧 基保護基例如二苯甲基醋及Rf爲如上界定之胺基保護基例 如第二丁氧基羰基，與由結構（2 )所例示之Wittig試劑反 應生成頭芽孢素部分（4)。反應在鹼之存在下進行，其爲 典·機驗（風氧化納或卸、碳酸納或钟等）、有機檢（三級 胺、第二丁氧化钾）、有機鐘如丁基鐘或苯基鐘或環氧化 物如1,2-環氧丁烷。在環氧化物存在下之反應係較佳的。 在使用無機鹼之例中，較佳之溶劑爲水和水互溶溶劑（丙 銅 '四氫呋喃或醇等在使用有機鹼之例中，則爲惰性 ▲劑如二氣甲規、二氣乙院、氣仿、苯、四氫吱喊；在使 用有機經之例中，爲苯或四氫吱喃；及在使用環氧化物之 例中’爲環氧化物自身（例如】，2-環氧丁烷或在與例如二 氯乙烷之混合液）。反應之溫度範圍自-20°c至8〇eC。較佳 之條件係例示於實施例中。 在根據囷式I之正常Wittig反應中，Ε異構物爲優勢產 物°不變地’形成少於10% Ζ·異構物，其量根據試劑和條 件而定。 ⑷―⑸ 化合物（4 )以氧化劑轉換成亞颯（5 )，例如過氧化氫或過 酸，較佳地3-氣過苯甲酸。溫度範圍自_20。匚至室溫及任 何合適之溶劑’較佳地氣化烴或苯可以使用。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2ι〇χ297公釐） ί. 1 裝 ，訂----n ϋ ^ H ΙΓ (請先閱讀背面之注意事項填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 446 70 7 A7 _B7 五、發明説明（21 ) ⑸—⑹ 亞颯（5 )之去氧化係在三溴化磷之存在下在二甲基甲酿 胺中或在二甲基甲醯胺和N-甲基乙醯胺之混合溶劑中進 行。反應之反應溫度係自灼-78Ό至約0°C。 (6) 4(7)和（12) —(1〇)(見圖式2) (6)，分別地（12)之N-烷化係較佳地在惰性溶劑，例如 二甲基甲酿胺（DMF )中進行，使用適當之鹵化衍生物。 (7) ^(8) 保護基《/和Rh經除去及使用之反應條件係依保護基之本 質而定。在Rf爲第三丁氧基羰基和Rh爲二苯甲基之例中， 三氟乙酸和甲氧苯或三乙基矽烷經採用，在約-2〇。(；至約 室溫（約22°C )之溫度下。 (8) — (1〇)和（11)—>(12、 化合物（8 )，分別地（11 )之醯化可以有機酸（9 )進行，其 以已知之試劑Y活化，較佳地亞硫醯氣、草醯氣、二環己 基叛二亞胺、雙[苯弁P塞唑_(2)]二硫化物、N-羥基苯幷三 峻、2-卤素N-甲基吡錠鹽或硫磷酸，例如二乙基硫磷酸之 混合酸酐。反應與或無鹼（無機或有機鹼）進行，依活化之 方法而定及廣範圍之溶劑，自水和水互溶之溶劑至惰性溶 劑如氯仿、二氣乙烷、二甲基甲醯胺（DMF )或二甲基亞砜 (DMSO )可以使用。在Ri基團中之取代基，在需要時，可 進一步以適於除去保護基之反應條件去保護。 (12) (1〇) -比咬基環之四級化可其後進行至如上述之異構化步驟（4) -24- 本紙張尺度朝中⑺ox297公釐） . k — - f I t I— i t 訂 I . "線 (請先閱讀背面之注意事項<填寫本頁} 446 7〇 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) — (6)或其後至醯化步驟（11) —(12)(圖式2)。然而，在酿 化後之四級化需要在化合物（12)中其他敏感基團之中間保 護。 實施例1 製備（1)->(2)，圖式1

1.1. (RS)-(2-氧-1 - u比咬-4-基甲基p比洛淀-3-基）二苯基鱗漠 化物 4-吡啶甲醯基胺（6.7毫升，0.067莫耳）和三乙基胺（9.3 毫升，0.067莫耳）在400毫升二氟甲垸之攪拌溶液在3 0分 鐘内在-55°C下以2-溴-4-氣丁醯氯（14.67克，0.067莫耳）在 100毫升二氣曱烷之溶液處理。反應混合液在-50°C至-10 t下攪拌3.5小時及然後倒上200毫升冰/水。溶層經分 開’有機層在其經濃縮至約400毫升之體積前以200毫升 冰/水清洗一次。 在有機層中，加入1·2克Do wex 2x10及劇烈授拌之混合 液在2 0分鐘内在0。(：下以170毫升50%氫氧化鈉水溶液處 理°混合液允許溫至室溫及攪拌1 8小時。液層經分開， 水層以17〇毫升二氣甲烷萃取一次。合併之有機層以200 毫升冰/水清洗2次，以鹽水1次及在硫酸鎂中脱水。過濾 後’其經降至約30毫升之體積及由管柱層析法（5〇克 -25- 本紙張尺度適財11¾標準（CNS ) A4· (2】GX297^ ~~~- n ! n I kr— n I I n n I— I n n T m I n n J) I n fr 03-e各 (請先閡讀背面之注意事項"·填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V( 4 46 7 0 7 A7 ____B7 五、發明説明（23 )

Si〇2,乙酸乙酯）純化。含純物質之區分液經合併及降至 300毫升之體積。 在一氣甲烷經眞空除去前，三笨基膦（丨7 5克，〇 〇67毫 升）和50毫升DMF經加入溶液。殘留之溶液在8{^〇下加熱 4小時。殘留物經溶於二氣甲烷和水中，液層經分開及水 層以二氣曱烷萃取3次。合併之有機層以水清洗1次，在 硫酸鎂中脱水及過濾後濃縮至200毫升之體積。此溶液以 攪拌逐滴加入1000毫升乙醚中，在其中產物經分開。其由 過濾收集，以乙醚清洗及在眞空中乾燥，生成1〇3克 (30%)無色結晶。 IR (KBr) 1689, 1641 公分 1 ; MS (ISP) 437.4 (M+H)+。 根據在前面實施例説明之程序，以下之化合物經製備· 1.2. (RS)-(2-氧-1-<»比咬-3-基曱基u比咯淀-3-基）三苯基鱗澳 化物 IR (KBr) 1686 公分 1，MS (ISP) 438_6 (M-H)+ 1.3. (RS)-(2·氧-1-吡啶-2-基甲基吡咯啶-3-基）三苯基鱗漠 化物 IR (KBr) 1687 公分 1，MS (ISP) 437.5 M+ 實施例2 製備（2)—(4)，圖式1

-26- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（2[〇X297公楚） I n II ί I- I In 1 I I I 訂— — I I I - ^ - (Γ - JL (請先閱讀背面之注意事項县填寫本頁) 446 7 Ο 7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 Α7 ___ Β7__五、發明説明（24 ) 2.1. (E)-(2R,6R，7R)-7·第三丁 氧基羰基胺基-8-氧-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基吡咯啶_3_亞基甲基）-5-嘧-1-吖雙環[4,2.0]辛 -3-烯-2·羧酸二苯甲基酯 (RS)-(2 -氧-1-|ί比咬-4-基甲基比略虎-3-基）三苯基鱗漠化 物（62.0克，0.12莫耳）和（2R,6R,7R)-第三丁氧基羰基胺基-3-甲醯基-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-3-締-2-羧酸二苯曱 基酯（65.3克，0.13莫耳）在300毫升環氧丁烷和300毫升二 氣乙烷之混合液之懸浮液經迴流3.5小時。溶劑在眞空中 除去及殘留物由管柱層析法（1000克Si02，乙酸乙酯）純 化，生成70.0克（89% )如橙紅色泡沫之產物。 IR (KBr) 1780、1743、1714公分.1 ; MS (ISP) 653.4 (M+H)+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下附加之化合物經 製備： 2.2. (E)-(2R,6R,7R)-7-第三丁 氧基羰基胺基-8-氧-3-(2-氧-1-吡啶-3-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）-5-，塞-1-吖雙環[4.2.0]辛 -3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IR (KBr) 1781, 1743, 1716 公分 1，MS (ISP) 653.2 (M+H)+ 2.3. (E)-(2R，6R,7R)-7-第三丁氧基羰基胺基-8-氧-3-(2-氧-1- 吡啶-2-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）-5-p塞-1-吖雙環[4.2.0]辛 -3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IR (KBr) 1781、1744 公分 1 ; MS (ISP) 653.4 (M+H)+ 實施例3 製備（4)->(5)，圖式1 L. 裝 訂------線--Γ (請先閱讀背面之注意事項1·填寫本頁) -27- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 446 7 0 7 A7 B7 五、發明説明（25 )

經濟部中央橒準局員工消費合作社印製 3‘1. (E)-(5R,6R，7R)-和（5S，6R，7R)-7-第三丁 氧基羰基胺基. 5,8_二氧-3-(2-氧-Ι-t»比淀-4-基甲基〃比洛咬-3-亞基甲基）塞 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯之混合物 (E)-(2R，6R，7R)-7-第三丁氧基羰基胺基-8-氧-3_(2-氧小峨 啶-4-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）-5-噻-1-吖雙環[4.2.0]辛-3-烯_2_羧酸二苯甲基酯（70.0克，0.11莫耳）在700毫升二氣 甲烷之溶液經冷至 10°C。在此中，逐滴加間氣過笨甲酸 (70% ’ 29.0克，〇.〗2莫耳）在400毫升二氣甲烷之溶液。在 -10 C下4.5小時後，加入400毫升硫代硫酸納水溶液（1 〇% ) 及混合液經攪拌1 5分鐘。液層經分開及有機層以各400毫 升硫代硫酸鈉（10% )、碳酸氫鈉（10% )和最後鹽水溶液清 洗。溶液在硫酸鎂中脱水，過濾後濃縮及由管柱層析法 ( 1000克Si〇2，乙酸乙酯和甲醇之梯度）純化。含純產物之 區分液經收集，濃縮及逐滴加入己烷中。產物分開生成 45.0克（61%)灰褐色結晶。 IR (KBr) 1794, 1720 公分 1 ; MS (ISP) 669.4 (M+H)+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下附加之化合物經 製備： 3.2. (E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-第三丁氧基羰基胺基- -28- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'；<29;公釐）—^ (請先閱讀背面之注意事項孑填寫本頁) .裝- ,π 線 446707 A7 _________B7___五、發明説明（26 ) 5.8- 二氧-3-(2-氧-1-吡啶-3-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）-4-噻 -1-吖雙環[4·2.0]辛-2-稀-2-羧酸二苯甲基酯之混合物 IR (KBr) 1795、1721 公分 1 ; MS (ISP) 669.3 (Μ+Η)+ 3.4. (E)-(5R，6R，7R)-和-(5S,6R,7R)-7-第三丁 氧基羰基胺基- 5.8- 二氧-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）·5-毽 -卜吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯之混合物 IR (KBr) 1795、1721 公分 1 ; MS (ISP) 669.3 (Μ+Η)+ 實施例4 製備（5)—(6)，圖式1 Θ ΒγΘ

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4.1. (E)-(6R，7R)-7-第三丁氧基羰基胺基· 4-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-缔- 2-叛酸二苯甲基酯氫溴鹽 (E)-(5R，6R，7R)_ 和 _(5S，6R，7R)_7_ 第三丁氧基羰基胺基 _ 5,8-二乳_3-(2-氧-Ι-p比淀-4-基甲基I»比略咬_3_亞基甲基）_5_ρ塞 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯之混合物（4 5 克，0.067莫耳）在600毫升二氣甲烷、6〇毫升和40毫 升Ν-甲基乙醯胺之溶液_78χ下以三溴化磷（26毫升， 0.269莫耳）處理。3.5小時後，混合液允許溫至_5χ：，以 500毫升水中止及pH使用4當量濃度氫氧化鈉溶液調至 -29- 本紙張尺度適用中國国家樣隼（CNS )八4規格（21〇χ297,“厂 — ----------¾------ix------m--r (請先閲讀背面之泣意事項F·填寫本頁)

V( 4 46 7 0 7 A7 __B7 _ 五、發明説明（27 ) 3.5。液層經分開，水層以6〇〇毫升二氣甲烷萃取1次，合 併之有機層以500毫升水清洗丨次及在硫酸鎂中脱水。濃 縮後，溶液逐滴加入1500毫升己烷中，在其中產物分開生 成4〇.1克（92%)黃色結晶。 IR (KBr) 1784、1719 公分.1 ; MS (ISP) 653.5 (M+H)+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下附加之化合物經 製備： 4.2. (E)-(6R,7R)-7-第三丁氧基羰基胺基-8-氧-3-(2-氧小咕 啶-3-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）-5-，塞-1-吖雙環[4.2.0]辛，2_ 晞-2-羧酸二苯甲基酯 IR (KBr) 1784、1718 公分]，MS (ISP) 675.3 (M+Na)+ 4.3. (E)-(6R，7R)-7-第三丁氧基羰基胺基-8-氧-3·(2·氧- 啶-2-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛_2. 烯-2-羧酸二苯甲基酯 IR (KBr) 1783、1720 公分 1，MS (ISP) 653.4 (M+H)+ 實施例5

JNJ〇C Η 5.1.碳酸4-(2-溴乙醯基胺基）-2-氟苯基酯第三丁基酯 碳酸4-胺基-2-氟苯基酯第三丁基酯（3克，Π.2毫莫耳， 根據Can. J· Chem. 63，153 (1985)合成）和三乙基胺（1.8毫 升，13.2毫莫耳）在50毫升二氣甲烷之溶液在0_5°C下以壤 -30- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（210X297公釐） ~~~~~ -----------裝------、玎------線--- (請先閱讀背面之注意事項A填寫本頁} 經濟部中央樣準局員r_消費合作和印裂 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 446707 A7 _____ B7 五、發明説明（28 ) — 乙酿溴（1‘1毫升，13 2毫莫耳）處理。1小時後，反應混合 液以水萃取，在硫酸鎂中脱水及在眞空中濃縮。油狀殘留 物以己烷粉碎化，生成4.2克（91%)灰褐色固體。 IR (KBr) 1769 公分 1 ; MS (EI) 348 (M+H)·。 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備： 5.2. 碳酸4-(2-溴乙醯基胺基）苯基酯第三丁基酯 5.3. 碳酸3-(2-溴乙醯基胺基）苯基酯第三丁基酯 IR (KBr) 1751 公分-1，MS (EI) 329 M· 5.4. 碳酸2-(2-溴乙醯基胺基）苯基酯第三丁基酯 IR (KBr) 1770 公分 “，MS (EI) 229 M· 5.5. 碳酸4-(2-溴乙醯基胺基）-3-氟苯基酯第三丁基酯 IR (KBr) 1770、1740 公分 1，MS (ISP) 367.2 (M+NH4)+ 5.6. 碳酸4-(2-溴乙醯基胺基）-2-氣苯基酯第三丁基酯 IR (KBr) 1 770 公分 1，MS (EI) 348 (M-CH3)· 5‘7.碳酸4-(2-溴乙醯基胺基）-2-甲氧基苯基酯第三丁基酯 IR (KBr) 1759 公分 1，MS (EI) 286 (M-OtBu)· 5.8. 2-溴-N-(3,4-二氟苯基）乙酿胺 IR (KBr) 1666 公分 1，Μ (EI) 249 M· 5.9. 2-溴-Ν-(3-羥基苄基）乙醯胺 IR (KBr) 1678 公分 1，Μ (ΕΙ) 245 Μ· 5.10. 2 -ί臭-Ν-[2-(第三丁基二甲基碎燒氧基）乙基]乙酿胺 IR (KBr) 1659 公分·’，Μ (ΕΙ) 280 (M-CH3)· 5.11. 2-溴-N-(5-甲基-1,3,4-嘧二唑-2-基）乙醯胺 -31 - 本^張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ -----------裳------訂------線------r (請先閲讀背面之注意事項Λ填寫本頁) 446 7 Ο 7 Α7 Β7 五、發明説明（29 IR (KBr) 1606 公分.1，MS (EI) 23 5 Μ· 5J2. 2-溴-Ν-(4-甲氧基苯基）乙醯胺 5.13. 2-溴-1-(2,3-二氫吲哚-1-基）乙酮 IR (KBr) 1660 公分 1，MS (ΕΙ) 239 Μ· 5.14. N-(3-乙醯基胺基-4-羥基苯基）.2-溴乙醯胺 5.15. (R)-3-(2-溴乙醯基胺基）吡咯啶-1-羧酸烯丙基酷 IR (KBr) 1674 公分 1，MS (ISP) 308.1 (M+NH4)+ 實施例6 製備（6) —(7)，圖式1

經濟部中央#率局員Κ消費合作社印製 6丄（E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基裂 基胺基-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2_ 氧咄咯啶-1-基甲基]-1-[(4-第三丁氧基羰氧基·3_氟苯基胺 甲醯基）甲基]吡錠溴化物 斤)-(6尺,711)-7-第三丁氡基羰基胺基-8-氧-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基吡咯啶-3-亞基甲基）-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-缔-2-羧酸二苯甲基酯（1克，1.53毫莫耳）在25毫升DMF以碳酸 4-(2-溴乙醯基胺基）-2-氟苯基酯第三丁基酯（1.06克，3.00 毫莫耳）在室溫下處理2 5小時。溶劑在眞空中除去及殘留 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） -----------^------1T------0--- (請先閲讀背面之注意^項#·填寫本頁) 經濟部中失標準局貝5消費合作和印'莱 «46707 A7 ---------B7__ 五、發明説明（3〇 ) 物以乙醚粉碎化，生成1_1克（72%)如灰褐色粉末之產 物。 IR (KBr) 1770、1698 公分 1 ; MS (ISP) 920.5 M+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備； 6-2· (E)-(6R，7R)-4_[3_(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘍-1-吖雙環μ.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基 氧吨洛淀-1-基甲基三丁氧基羰氧基苯基胺甲醯 基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1783、1758 公分.1 ; MS (ISP) 902.6 (M+H)+ 6.3_ (Ε)·(6ίΙ，7ί〇-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-4 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）·2_ 氧峨咯啶-1-基甲基]第三丁氧基羰氧基笨基胺甲醯 基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1781、1761 公分 1 ; MS (ISP) 902.5 Μ+ 6.4. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5·，塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶-1-基甲基]-l-[(2-第三丁氧基羰氧基苯基胺甲醯 基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1779 ' 1712 公分―1 ; MS (ISP) 902.6 M+ 6.5. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-婦-3-基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶-1-基甲基】-1-[(4-第三丁氧基羰氧基-2-氟苯基胺 甲醯基）甲基]吡錠溴化物 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2 10X297公釐） ----Η-----裂------訂------線--- {請先閱讀背面之注意事項-!.填寫本頁) 446 7 Ο 7 經濟郎中央榇净局員h消贽合作洳印製 Α7 __Β7_五、發明説明（31 ) IR (KBr) 1781、1712 公分 1 ; MS (ISP) 920.5 (M+H)+ 6.6. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2-氧吡咯啶-1-基甲基]-l-[(4-第三丁氧基羰氧基-3-氟苯基胺 甲醯基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1772、1701 公分.1 ; MS (ISP) 936.5 M+ 6.7. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2-氧吡咯啶-1-基甲基]第三丁氧基羰氧基-3-甲氧基苯 基胺甲醯基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1783、1770 公分 1 ·，MS (ISP) 932.5 M+ 6.8‘（E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-晞-3-基伸甲基）-2_ 氧吡咯啶-1-基甲基]-1-[(3，4-二氟苯基胺甲醯基）甲基]吡錠 溪化物 IR (KBr) 1783、1 697 公分 1 : MS (ISP) 822.4 M+ 6.9. (EM6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2-氧吡咯啶-1-基甲基]-1-[(3-羥基苄基胺甲醯基）甲基]吡錠 溴化物 IR (KBr) 1781、1691 公分 1，· MS (ISP) 816.5 M+ 6.10. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8 -氧- 5-ρ塞-1-叶雙私[4.2.0]辛-2 -稀-3-基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶-1-基曱基]-1·[[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基 -34- 本焱張尺度適用中國囤家標準（CNS}A4规&(21〇X297公釐3 — ~ " -----------^------tr------0--Γ {請先閱讀背面之注意事項4填寫本頁) 經濟部令央標绛局貝_τ消費合作衽印製 < 446 7 Ο 7 Α7 Β7五、發明説明（32 ) 胺甲醯基]甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1784、1718 公分 1 ; MS (ISP) 868.6 M+ 6.11. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶-1-基曱基]-l-[(5-甲基[〗，3,4】嘧二唑-2-基胺甲醯 基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1783、1712 公分 1 : MS (ISP) 808.3 (M+H)十 6.12. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2·二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-'>塞-1-'*丫雙環[4.2.0]辛-2-稀-3-基伸甲基）-2-乳p比嘻咬-1-基甲基]-1·[(4-甲氧基苯基胺f酿基）甲基]p比 錠溴化物 IR (KBr) 1789 ' 1716 公分 _1 ; MS (ISP) 816.5 M+ 6.13. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶基甲基]-l-[2-(2,3-二氫”5丨哚-1-基）-2-氧乙基]吡 錠溴化物 IR (KBr) 1782、1717 公分.1 ; MS (ISP) 812.6 M+ 6.14· (E)-(6R，7R)-1-[(卜烯丙氧基羰基吡咯啶-3-基胺甲醯基） 甲基]-4-[3-(2-二苯曱氧基羰基-7_第三丁氧基羰基胺基_8_ 氧-5-p塞- l- pf雙環[4.2,0]辛-2 -烯-3-基伸甲基）-2 -氧p比嘻咬_ 1-基甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1783 ' 1687 公分MS (ISP) 863.5 M+6.15. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4,2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2- -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_) A4規格（_2〗OX 297公釐） ~ ----------批衣------iT------βΓ (請先閲讀背面之注意事項Α填寫本頁) 經濟部中央標肀局負工消費合作社印製 r，446 7 0 7 A7 B7 I ' 一 ' ' — --- 五、發明説明（33 ) 氧吡咯啶-1-基甲基]-1-甲基吡錠硫酸鹽 1R (KBr) 1778、1714 公分-1 ; MS (ISP) 667.5 (M)+ 6.16. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘍吖雙環[4.2_0]辛-2-烯-3-基伸甲基）·2_ 氧吡咯啶-1-基甲基]-1-胺甲醯基甲基吡錠溴化物 IR (KBr) 1780、1695 公分-1 ; MS (ISP) 710.4 (Μ+Η)+ 6.17. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-晞-3-基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶-1-基甲基]-1-芊基吡錠溴化物 IR (KBr) 1781、1717 公分-1 ; MS (ISP) 743.4 M+ 6.18. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7_第三丁氧基羰 基胺基-8 -氧塞-雙環[4.2,0]辛-2 -締-3_基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶-1-基甲基]-(4-氰基芊基）吡錠溴化物 IR (KBr) 1781、1717 公分 1 ; MS (ISP) 768.4 M+ 6.19. (EM6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-乳雙辕[4.2.0]辛-2 -稀-3-基伸甲基）-2· 氧吡咯啶-1-基甲基]-1-(3-羥基苄基）吡錠溴化物 IR (KBr) 1783、1717 公分-1 ; MS (ISP) 759.2 (M+H)+ 6.20. (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氣-5-遠-1-11(*雙環[4.2.0]辛-2-稀-3-基仲〒基）-2-氧吡咯啶-1-基甲基]-1-(4-羧基苄基）吡錠溴化物 IR (KBr) 1781、1715 公分 “ ；MS (ISP) 787.4 M+ 6.20a. (E)-(6R,7R)-4-[3-(2·二苯甲氧基羰基-7-第三 丁氧基 窥基胺基-8 -乳雙環[4.2.0]辛-2-缔-3-基仲曱基）- -36 - -----*-----裝------訂------線--Γ (請先閲讀背向之注意事項桌填寫本1) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇Χ 297公嫠） 經濟部中央標率局員h消费合作社印製 1 446707 A7 ____B7 五、發明説明（34 ) 2-氧吡咯啶-1-基甲基]-l-[(4-第三丁氧基羰氧基-2-三氟甲 基苯基胺甲醯基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1780、1766 公分 1 ; MS (ISP) 970.5 M+ 以下之化合物以相同方式製備，使用（E)-(6R，7R)-7-第三 丁氧基羰基胺基-8-氧-3-(2-氧-l-毗啶-3-基甲基吡咯啶，3-亞 基甲基）-5^塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 6.21. (E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-4-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）-2· 氧吡咯啶-1-基甲基]-l-[(5-甲基-[〗，3,4]嘍二唑-2-基胺甲醯 基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1771、1713 公分 1 ; MS (ISP) 920.5 M+ 6.22. (E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）-2-氧吡咯啶-1-基甲基]-1-[(3-第三丁氧基羰氧基苯基胺甲醯 基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1784、1714 公分 1 ; MS (ISP) 902‘7 M+ 6.23 (E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶-1-基甲基]-l-[(4-第三丁氧基羰氧基苯基胺甲醯 基）甲基]吡錠溴化物 IR (KBr) 1784、1759 公分 1 ; MS (ISP) 902.5 M+ 6.24. (E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8·氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）·2_ 氧吡咯啶-1-基甲基】-1-[(4-第三丁氧基羰氧基-3-氟苯基胺 ，37· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2Ι0Χ297公釐) ~~~— -----------裝------訂------線--Γ (請先閱讀背面之注意事項名填寫本頁) 446707 Α7 Β7 五、發明説明（35 ) 甲醯基）甲基]吡鍵溴化物 IR (KBr) 1783、1716 公分.1 ; MS (ISP) 808.4 M+ 以下之化合物以相同方式製備，使用（E)-(6R，7R)-7·第三 丁氧基羰基胺基-8-氧-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基吡咯啶-3-亞 基甲基）-5-嘍-1-吖雙環【4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。 6.25. (E)-(6R，7R)-2-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）-2· 氧吡咯啶-1-基甲基]-1-甲基吡錠四氟硼酸鹽 IR (KBr) 1782、1716 公分; MS (ISP) 667.3 (M+H)+ 實施例7 製備（7) —(8)，圖式1

-I I. IT I In y 1- I - I - i- [n 1 i m n {請先閲讀背面之注意事項為填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標净趵員工消費合作社印si 7.1. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1 -[1-[(3_氟-4-羥基苯基胺甲醯基) 甲基]11比-1-鍵-4-基甲基]-2 -乳11 比鳴·咬-3 -亞基甲基]-8 -氧-5· 嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 (E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二笨甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰基 胺基-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）·2-氧 吡咯啶基甲基]-1-[(4-第三丁氧基羰氧基-3-氟苯基胺甲 醯基）甲基]吡錠溴化物（1」克，1.09毫莫耳）在25毫升二 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ι〇κ297公t ) 446 70 7 Α7 Β7 經濟部中央標蜱局Λ-τ·消资合作由印製 五、發明説明（38 ) 氯甲烷之溶液以1.2毫升曱氧苯和5毫升三氟乙酸在〇-5°C 下處理。在室溫下攪拌3小時後，混合液經濃縮及以乙醚 粉碎化生成697毫克（96% )灰褐色固體。 IR (KBr) 1782 ' 1678 公分.1 ; MS (ISP) 554.3 (M+H)+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備： 7·2. (E)-(6R，7R)_7-胺基-3-[ι_[ι_[(4-羥基苯基胺甲醯基）甲 基]p比-1-錠-4-基甲基]-2-氧f比洛咬-3-亞基甲基]-8-氧-5->Ί 1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1782、1678 公分 1，MS (ISP) 558.2 (M+Na)+ 7.3. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[]-[l-[(3-羥基笨基胺甲醯基）甲 基]毗-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5--塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1781、1680 公分 1，MS (ISP) 536.3 (M+H)+ 7.4. (E)-(6R,7R)-7-胺基-3·[1-[1·[(2-羥基苯基胺甲醯基）甲 基]吡-1-錠-4-基甲基]_2_氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2·晞-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1782 ' 1679 公分 1，MS (ISP) 536.3 (Μ+Η)+ 7.5. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1-[1-[(2-氟-4-羥基苯基胺甲醯基) 甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-•，塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1785、1680 公分.1，MS (ISP) 554.2 (M+H)+ 7.6, (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[卜[l-[(3-氣-4·羥基苯基胺甲醯基） 甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5- -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2：ί〇Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) -° 經濟邹中央標爭局員5消費合作杜印製 446 7 0 7 A7 B7五、發明説明（37 ) 嘍_1_吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1783、1689 公分MS (ISP) 570.2 (M+H)+ 7.7. (E)-(6R,7R)-7-胺基-3-[1-Π-[(4·羥基小甲氧基苯基胺曱 醯基）甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2~氧吡咯啶~3·亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1782、1679 公分 1，MS (iSP) 566,3 (Μ+Η)+ 7.8. (E)-(6R,7R)-7·胺基-3-[ΜΜ(3,4-二氟苯基胺甲醯基）甲 基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-，塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1780、1682 公分 1，MS (ISP) 556.1 (Μ+Η)+ 7.9. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1-[1-[(3-羥基苄基胺甲醯基）甲 基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5_嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-晞-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1783、1681 公分 1，MS (ISP) 550.4 (Μ+Η)+ 7.10· (E)-(6R，7R)-7-胺基-3·[1-[1-[(2-幾基乙基胺甲醯基）甲 基】吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1783 ' 1680 公分 1，MS (ISP) 488.4 (Μ十Η)+ 7.11. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1-[1-[(5-甲基-[1，3,4]嘍二唑-2-基胺甲醯基）甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲 基]氧_5-嘧吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1781 ' 1681 公分 1，MS (ISP) 542.3 (Μ+Η)+ 7.12. (E)-(6R,7R)-7-胺基-3-[1-[1-[(4-甲氧基苯基胺甲醯基） 甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5- -40- {請先閱讀背面之注意事項A填寫本頁) -裝-

-1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) Α4規格（210 X四7公釐） 經濟部中央標苹局負-τ消費合作私印" 446 7 0 7 A7 _ _ _ B7 五、發明説明（38 ) 嘍-卜吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1783、1681 公分 1，MS (ISP) 550.2 (M+H)+ 7.13. (E)-(6R,7R)-7-胺基·3-【1-[1·[2-(2,3-二氫 4 哚-1-基） 氧乙基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8、氣. 5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1783、1675 公分-1，MS (ISP) 546.3 (M+H)+ 7.14. (E)_(6R，7R)-3-(l-{l-[(l-晞丙氧基藏基-3-甲基吡洛啶· 3-基胺甲醯基）甲基]吡-1-錠-4-基甲基}-2-氧吡咯啶-3-亞基 甲基）-7·胺基-8-氧-5-嘧-1“吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三 氟乙酸鹽 IR (KBr) 1790 ' 1691 公分-1，MS (ISP) 597.2 (M+H)+ 7.15. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1-(1-甲基吡-1-錠·4-基甲基）-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基;1-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0】辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1784、1677 公分 1，MS (ISP) 401.3 M+ 7.16. (E)-(6R，7R)-7·胺基-3-[l-(l-胺甲醯基甲基吡-1-錠-4-基甲基）-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧吖雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1779 ' 1683 公分]，MS (ISP) 444.4 M+ 7.17. (E)-(6R，7R)-7-胺基·3-[1-(1-苄基吡-1-錠-4-基甲基）_2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛_2-烯- 2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1782、1690 公分.1，MS (ISP) 477‘3 (M+H)十 7.18. 印)-(6尺，711)-7-胺基-3-[卜[1-(4-氰基苄基）吡-1-錠-4-基 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（2〖0 X 297公釐） -----------装------訂------^——Γ f^先閑讀背兩之注意亊尽見填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 4 46 7 0 7 A7 ____ B7_ 五、發明説明（39 ) 甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0] 辛-2-晞-2-叛酸三氣乙酸鹽 IR (KBr) 1781、1679 公分 1，MS (ISP) 502 0 (M+H)+ 7.19. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[l-[l-(3-羥基苄基）吡-1-錠-4-基 甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0] 辛-2·烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1774、1676 公分 1，MS (ISP) 493.3 (M+H)+ 7.20. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[l-[l-(4-幾基苄基）吡-1-錠-4-基 甲基】-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0] 辛-2-晞-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1780、1680 公分 1，MS (ISP) 543.3 (M+Na+) 7.21. (E)-(6R，7R)-7-胺基 _3-Π-[1-[(2-甲基苯幷 号唑-5-基胺 甲醯基）甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]_ 8-氧-5-1·塞-1-吖雙環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 iR (KBr) 1764、1679 公分 1，MS (ISP) 575.3 (Μ+Η)+ 7.22. (EH6R,7R)，7·胺基·3·[1-[1-(2.經基乙基），比]•錠冰基 甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1778 ' 1678 公分.1，MS (ISP) 453.3 (M+Na+) 7.23. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[l-[l-(3-氟-4-經基苯基胺曱醯 基）甲基]吡-1-鍵-3-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-p塞-1-叶雙壤[4.2.0]辛-2-稀·2~叛酸二氣乙酸鹽 IR (tCBr) 1782、1680 公分 1，MS (ISP) 554.1 (Μ+Η)+ 7.24. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1-[1-[(4-趟基苯基胺甲酿基）甲 -42- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） ' ~ ' -----------^------ΐτ------mΓ (請先閱讀背面之注意事項忒填寫本頁) < 446 7 0 7 經濟部中央標率局員了消費合作社"製 A7 _B7_五、發明説明（40 ) 基]f比-1-破-3-基甲基]-2-氡峨洛淀-3-亞基甲基】-8_氧—5-11塞_ 1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1780、1670 公分 “，MS (ISP) 558,1 (M+Na+) 7.25. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[l-[l-[(3-羥基苯基胺甲醯基）甲 基]»比-1-錠-3-基甲基]-2-氧p比嘻咬-3-亞基甲基]-8-氧-5-魂-1-吖雙環[4.2_0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1781、1680 公分 _1，MS (ISP) 536.2 (M+H)+ 7.26. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1 -[1-[(5·甲基-[1，3,4]嘍二唑 _2- 基胺甲酿基）甲基]^h-l-銳-3-基甲基]-2 -氧p比洛咬_3~亞基甲 基]-8-氧-5-嘍-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1783、1679 公分 1，MS (ISP) 564」（M+Na+) 7.27. (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1·[1-[(4-輕基苯基胺甲醯基）甲 基]吡-1-錠-2-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氡-5-〇塞- 1- 吖雙環[4.2.0]辛-2·烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1780、1681 公分 1，MS (ISP) 536.3 (Μ+Η)+ 7.28. (£)-(6尺，7厌)-7-胺基-3-[1-[1-(3-幾基辛基）1?比-1-鍵-2-基 甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-0塞-1-吖雙環[4.2.0】 辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 iR (KBr) 1784、1677 公分.1，MS (ISP) 493.3 (Μ+Η)+ 7.29. (E)-(6R，7R)-7-胺基甲基吡-1-錠-2-基曱基）_2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯- 2- 羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1782 ' 1680 公分 1，MS (ISP) 401.2 (M+H). 7.30. (E)-(6R,7R)-7-胺基-3-[l-[l-[(4-羥基-2-三氟甲基苯基-43- -----------裝------訂------0--Γ (請先閲讀背面之注意事項孑填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210乂297公釐） 446707 A7 B7 五、發明説明（41 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺甲醯基）甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲 基]-8_氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 (1:1) IR (KBr) 1782 ' 1679 公分 1 ; MS (ISP) 604.2 (M+H+) 實施例8 製備（8)4(10)，圖式i

8.1 · (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-經基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4_羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡_ 1-鏡-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3·亞基甲基]_8_氧_5•魂_丨_吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 經濟部中夾椋準局貝T;消費合作尜印褽 (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1-[1-[(3_氟_4_羥基苯基胺甲醯基） 甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3，亞基甲基]_8_氧 嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽（4〇〇毫克， 0.72¾莫耳）在10毫升DMF之懸浮液以（乙)_(2_胺基嘧唑_4_ 基）三笨甲氧基亞胺基乙酸〗_苯幷三唑基酯（394毫克， 〇,72毫莫耳）在室溫下處堙24小時。反應混合液在眞空中 濃瑜及殘留物以乙酸乙醋粉碎化，生成461毫克（6〇0/〇)灰 褐色固體。固體以3毫升三氟乙酸和三乙基矽烷（〇2毫 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210χ^^^ 經濟部中丈桴埤局員J消費AS作社印t f 4 46 7 0 7 A7 _____ B7 五、發明説明（42 ) 〜 升，0.85毫莫耳）在o^c下處理3 Q分鐘。反應混合物逐淘 加入乙醚中，在其中產物分開爲灰褐色固體。其由膠層析 法（MCI膠75-150微米，使用具增加乙腈濃度之水梯度）純 化。產量：380毫克（28%)。 IR (KBr) 1767 ' 1672 公分; MS (ISP) 723.4 (M+H)+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備： 8·2· (6R，7R)-7-[(Z)_2-(2-胺基·»塞吐-4-基）-2-瘦基亞胺基乙酷 基胺基]-3_[(Ε)-〗-[1·[(4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡小錠_ 4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-叛酸鹽 IR (KBr) 1766 公分 1，MS (ISP) 727.4 (M+Na)+ 8·3. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-羥基苯基胺甲醯基）曱基]吡錠_ 4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-塞-1-吖雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1765、1665 公分―1，MS (ISP) 705.3 (M+H)+ 8.4. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基4唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(2-羥基笨基胺甲醯基）甲基]吡錠-4-基甲基}-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1770、1669 公分 1，MS (ISP) 705.3 (M+H)+ 8.5. (6R，7R)-7，[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(E)-l-[l-[(2-氟-4-羥基苯基胺曱醯基）甲基]吡_ -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部中央標洋局員-1消費合作·对印髮 446707 A7 _____B7_ 五、發明説明（43 ) 1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1765、1625 公分.1，MS (ISP) 723.3 (M+H)+ 8.6. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(Ε)-1-Π-[(3-氣-4-羥基苯基胺甲醯基）甲基】吡· 1-錠-4-基甲基卜2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBf) 1766、1675 公分 1，MS (ISP) 739.2 (Μ+Η)+ 8.7. (61^，71^)-7-[(2)-2-(2-胺基11塞吐-4-基）-2-經基亞胺基乙酿 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-羥基-3-甲氧基苯基胺甲醯基）甲基] 吡-1-錠-4-基甲基]-2·氧吡咯啶-3-亞基甲基卜8-氧-5-嘧-1-吖 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1671 公分 1，MS (ISP) 735.5 (Μ+Η)+ 8.8. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2·胺基ρ塞峻-4-基）-2-經基亞胺基乙酿 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3,4-二氟苯基胺甲醯基）甲基]吡-1-錠 -4-基甲基]-2·氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1766、1675 公分-1，MS (ISP) 725.0 (M+H)+ 8.9. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-羥基苄基胺甲醯基）甲基]吡-1-錠-4·基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1766、1688 公分 1，MS (ISP) 657.3 (M+H)+ 8.10· (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基遠峻-4 -基）-2-輕基亞胺基乙 -46- ^紙浪尺度適用中國國家標準（CNS >八4^1格（210X297公釐) ----^-----^------,玎------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央椋準局員T;消費合作杜印製 A7 _____ B7五、發明説明（44 ) 醯基胺基]-3-[(E)-l-[l-[(2-羥基乙基胺甲醯基）甲基]吡-ΐ· 鍵-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1675 公分 1，MS (ISP) 719.3 (Μ+Η)+ 8.11. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基'•塞唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[丨-(5-甲基-[1,3,4]嘧二唑-2-基胺甲醯基） 甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-4-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1766、1665 公分 1，MS (ISP) 711.3 (M+H)+ 8.12. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2,胺基違唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-甲氧基苯基胺甲醯基）甲基]吡-卜錠-4-基甲基]，2_氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-，塞-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1770、1680 公分 1，MS (ISP) 719.4 (Μ+Η)+ 8.13. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[2-(2,3-二氫啕哚-1-基）-2-氧乙基]吡 -1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-晞-2-羧酸鹽 1R (KBr) 1771、1670 公分 1，MS (ISP) 715.4 (M+H)+ 8.14. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基》塞唑-4-基）-2-經基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-(1-甲基吡-1-錠-4-基曱基）-2·氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-^-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1767、1666 公分.1，MS (ISP) 592.3 (M+Na+) 8.15. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 -47- ----K-----t-------訂------m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 446707 經濟部中央桴_局員Τ;消費合作杜印絮 A7 B7 五、發明説明（45 ) 酿基胺基]-3-[(Ε)-1-(1-胺甲醯基曱基吡_；!_錠-4-基甲基）-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]_8·氧·5_嘍-吖雙環[4.2.0]辛-2·烯- 2- 羧酸鹽 IR (KBr) 1764、1672 公分 °，MS (ISP) 613.3 (M+H)+ 8」6. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 酿基胺基]-3-[(E)-l-(l-芊基吡-i_錠基甲基）-2-氧吡咯啶- 3- 亞基甲基]-8-氧-5-噻-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1768、1639 公分 1，MS (ISP) 646.4 (M+H)+ 8.17. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基p塞吐-4-基）-2-輕基亞胺基乙 酿基胺基]-3-[(E)il-[l-(4-氨基爷基）1»比-1 -鍵-4-基甲基】-2-氧 吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1775、1677 公分]，MS (ISP) 671.3 (M+H)+ 8_ 18_ (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-(3-羥基芊基）吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧 吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5·，塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-幾酸鹽 IR (KBr) 1774、1676 公分 1，MS (ISP) 662.3 (Μ+Η)+ 8. l9· (6R，7R)-7-[(Z)_2-(2-胺基 塞峻基）-2-經基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(E)-l-[l-(4-羧基苄基）吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧 吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-4 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2- 羧酸鈉鹽 IR (KBr) 1767、1694 公分 1，MS (ISP) 690.2 (M+H)+ 8.20. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-趟基亞胺基乙 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----U-----赛-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部中夾椋率局員7;消費合作妇印繁 446707 A7 _B7五、發明説明（46 ) 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-(2 -甲基苯幷'^号吐-5-基胺甲醯基）甲 基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1766、1668 公分 1，MS (ISP) 744.6 (M+H)+ 8.21. (611，7尺)-7-[(2)-2-(2-胺基1»塞峰-4-基）-2-輕基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4-經基苯基胺曱酿基）甲基] 吡-1-錠-3-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1767、1668 公分.1，MS (ISP) 723.4 (M+H)+ 8.22. (6R，7R)-7-[(Z):(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(£)-1-[1-[(4-趣基苯基胺甲醯基）甲基](»比_1-錠-3-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1766、1671 公分 1，MS (ISP) 705.2 (M+H)+ 8.23. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基《«塞吐-4-基）-2-經基亞胺基乙 酿基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-輕基苯基胺甲酿基）甲基]p比小 錠-3-基甲基】-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基】-8-氧-5-嘍-1_吖雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1766、1664 公分 “，MS (ISP) 705.3 (M+H)+ 8.24· (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基違吐-4·基）-2-幾基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(幻-1-[1-[(5-曱基-[1,3,4]嘧二唑-2-基胺甲醯 基）甲基]p比-1-艘-3-基甲基]-2-氧!》比洛淀-3-亞基甲基]-8-氧-5-¾ -1-叶雙壤[4·.2.0]辛-2 -缔-2-嫂酸鹽 iR (KBr) 1766、1669 公分-1，MS (ISP) 711.2 (M+H)+-49- I I I I 訂— 111 —* I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中夾韓殚局貝T;消費合作私印聚 446707 A7 _______B7_______ 五、發明説明（47 ) 8.25· (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基遗唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[]-(3-羥基苄基）吡-1-錠-2-基甲基]-2-氧 吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-稀-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1771、1672 公分 1，MS (ISP) 662.2 (M+H)+ 8.26. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4·基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1 甲基吡-1-錠-2-基甲基）-2-氧吡咯 啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-4 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1775、1678 公分 1，MS (ISP) 570.1 (M+H)+ 8·27. (6R，7R)-7-[(Z)_2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(E)-l-[〗-[(4-羥基-2-三氟甲基苯基胺甲醯基） 甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]·8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1672 公分-1，MS (ISP) 773.4 (M+H)+ 實施例9 製備（8) —(10)，圖式1

9.1. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-胺基-[1，2,4] 4 二唑-3-基）_2_羥基亞 胺基乙醯基胺基】-3-[(Ε)·1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基） -50- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297i釐^ ------U-----^------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標绛局員工消费合作杜印繁 446 7 0 7 A7 _____B7_ 五、發明説明（48 ) ~~~— 甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]·8_氧 喳-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 (E)-(6R,7R)-7·胺基-3-[l-[卜[(3-氟-4-羥基苯基胺甲酿基） 甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧_5_嘆_ 1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽三氟乙酸鹽（5〇〇亳克， 0.74毫莫耳）在20毫升DMF之懸浮液以（Z)-(5-胺基-[l24] 嘍二唑-3-基）三苯甲氧基亞胺基硫乙酸2-氫硫基苯弁喧吐 基酯（434毫克，0.74毫莫耳）在室溫下處理21小時。反應 混合液在眞空中濃縮及殘留物以乙酸乙酯和乙醚粉碎化。 固體以5毫升三氟乙酸和三乙基矽烷（〇.2毫升，1.06毫莫 耳）在0-5°C下處理3 0分鐘。反應混合物逐滴加入乙醚中， 在其中產物分開爲灰褐色固體。其由膠層析法（MCI膠75-150微米，使用具增加乙腈濃度之水梯度）純化。產量： 182 毫克（47%)。 IR (KBr) 1767、1673 公分 1 ; MS (ISP) 724.2 (M+H)+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備： 9.2. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-胺基-[1，2,4]嘧二唑-3·基）-2-羥基亞 胺基乙醯基胺基]·3-[(Ε)-1-Π-[(4·羥基苯基胺甲醯基）甲基] 吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-卜丫 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 1R (KBr) 1780、1671 公分-1，MS (ISP) 706.3 (Μ+Η)+ 實施例1 0 製備（8) —(10)，圖式1 -51 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------¾------ΐτ------^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4670 7 A7 B7 經濟部中史粽辞局員J消費合作社印聚 五、發明説明（4Θ )

(6R，7R)-7-[(Z)-2-乙醯氧基亞胺基_2_(2-胺基《唑-4-基）乙 酿基胺基】-3-[(Ε)-1·[1-(2-經基乙基）?比-1-錠基甲基]氧 吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 (E)-(6R，7R)-7-胺基-3-[1-[1-(2-趣基乙基）ρ比 _1-鍵-4-基甲 基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛- 2-烯-2-羧酸鹽三氟乙酸鹽（600毫克，ί·]毫莫耳）在20毫 升DMF之溶液以（Ζ)-(2-胺基ρ塞唑-4-基）乙醯氧基亞胺基乙 酸二乙氧基硫磷醯基酯（420毫克’ 1.Γ毫莫耳）在室溫下處 理2 4小時。反應混合物在眞空中濃縮及殘留物以乙酸乙 醋粉碎化。生成之固體由膠層析法（MCI膠75-150微米， 使用具增加乙赌濃度之水梯度）純化。產量：6 7毫克 (9%)。IR(KBr) 1768、1669 公分，1 ; MS (ISP) 664 2 (M+Na 广。 實施例1 1 製備（8) —(10)，圖式] -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） 1. 1 I , I n I n n 1 (I ϋ ^ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標-"局員1;消費合作杜印裝 -446707 A7 ____B7 五、發明説明（50 )

F

11.1，（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基噻唑_4_基）_2_環戊氧基亞胺 基乙酿基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）甲 基]吡-1-錠-4-基甲基；J-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-達-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 (EH6R，7R)-7-胺基·3_[ΐ·[ι_[(3_氟羥基苯基胺甲醯基） 甲基]ρ比-卜鍵-4-基甲基]-2-氧ρ比洛咬_3_亞基甲基]-8-氧-5· '•塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-晞-2-羧酸三氟乙酸鹽（180毫克， 0.26毫莫耳）在5毫升DMF之懸浮液以（ζ)-(2-胺基嘍唑-4-基) 環戊氧基亞胺基乙酸2-氫硫基苯幷遠吐基酯（〗〇9毫克， 0.72毫莫耳）在室溫下處理24小時。反應混合液在眞空中 濃縮及殘留物以乙酸乙酯粉碎化β生成之固體由逆相層析 法（默克LichroprepRP-18矽膠，25-40微米，使用具增加乙 腈濃度之水梯度）純化。產量·‘ 6 4毫克（31 % )。 IR (KBr) 1768、1671 公分-1 ; MS (ISP) 791.3 (M+H)+ 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備； 11.2· (611，711)-7-[(2；)-2-(2-胺基〃塞咬-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙縫基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-羥基苯基胺甲醯基）曱基]吡 -53- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210Χ2ί>7公釐） --^-------^------,π------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 446707 446707 經濟部中夾椋準局員工消費合作社印t A7 _______B7 五、發明説明（51 ) -1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]_8_氧_5_嘍吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1674 公分-]，MS (ISP) 773.4 (M+H). 11.3. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑·4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙酿基胺基卜3-[(Ε)-1-[1-[(3-幾基苯基胺甲醯基）甲基]被 -1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-卜吖雙 [4.2.0]辛-2-稀-2-叛酸鹽 IR (KBr) 1770 ' 1677 公分·]; MS (ISP) 773.3 (M+H)+ 11.4. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基β塞唑-4-基）_2_環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(£)-1-[1-[(2-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡 -1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙 環[4.2.0]辛·2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769 ' 1676 公分 1 ; MS (ISP) 773.4 (Μ+Η)+ 11.5. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(2-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）甲 基]吡-1-錠-4-基甲基卜2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧_5-，塞· 1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1767、1673 公分 1 ; MS (ISP) 791.4 (M+H)+ 11.6. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基，塞唑-4-基）-2-環戍氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氣-4-羥基苯基胺甲醯基）甲 基]吡錠-4-基甲基】-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1775、1680 公分-1 ; MS (ISP) 807.3 (M+H)+ 11.7. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐、 一 --.--h-----¾------,玎------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央椋蜱局員η消費合作社印t r 446707 A7 ____B7五、發明説明（52 ) 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)·1-[1-[(4-羥基_3·甲氧基苯基胺甲醯 基）甲基]吟k -1-錠-4-基甲基]-2-氧比嘻喊-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1672 公分];MS (ISP) 803.4 (M+H)+ 11.8· (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2·胺基p塞峻_4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(E)-1-[1-[(3,4-二氟苯基胺甲醯基）甲基] 吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1770、1673 公分.1 ; MS (ISP) 793.3 (M+H)+ 11.9_ (6尺，7尺)-7-[(乙)-2-(2-胺基1>墓峻-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-羥基苄基胺甲醯基）甲基1吡 -1-錠-4-基甲基】-2·氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-0塞-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1768、1674 公分; MS (ISP) 787.7 (M+H)十 11.10. (6H，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基，塞唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(2-羥基乙基胺甲醯基）甲基]吡 -1_錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-噻，1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-浠-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1778、1675 公分 “ ；MS (ISP) 725.5 (M+H)+ Π. 11. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑·4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3·[(Ε)-1-[1-[(5-甲基-[1,3,4]嘧二唑-2-基胺 甲醯基）甲基]吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1^丫雙環[4.2.0】辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1780、1675 公分】；MS (ISP) 779.5 (Μ+Η)+ -55- 本紙張尺度適用中國家標準（CMS) Λ4規格（210X297公釐） --：--^-----t.------、玎------^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標净局負工消費合作社印製 446707 A7 ___ B7 _五、發明説明（53 ) 1 ] 12. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基>2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-〗-[1-[(4-曱氧基苯基胺甲醯基）甲基] 吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1，吖 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1771 ' 1676 公分-1 ; MS (ISP) 787.5 (M+H)+ 11.13. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[2-(2,3-二氫峋嵘-1-基）-2-氧乙 基]吡-1-鍵-4-基甲基]-2-氧〃比咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-噻， 1- 吖雙環[4.2 J]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1770、1669 公分-1 ; MS (ISP) 783.5 (M+H)+ 11.14. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-〗-(1-甲基吡-1-錠-4-基甲基）-2-氡吡 咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸鹽 IR (KBr) 1768、1668 公分-1 ; MS (ISP) 638.4 (M+H)+ 11.15. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3·[(Ε)-1-【1-(2-羥基乙基）吡-1-錠_4·基甲 基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-唼-1-吖雙環[4.2.0]辛- 2- 烯-2-羧酸鹽 1R (KBr) 1 769、1670 公分 1 ; MS (ISP) 690·4 (M+Na)+ 11.16. (6R，7R)-7-[(Z)-2-[2-(2-胺基嘧崚-4-基）-2-環戊氧基亞 胺基]乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-(1-胺甲醯基甲基毗-1-錠-4-基 甲基）-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸鹽 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNsj A4規格（210X297公釐） " {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 446 7 〇 7 經濟部中皮標"局負T;消費合作社印紫 A7 B7 五、發明説明（54 ) IR (KBr) 1766、1665 公分 1 ; MS (ISP) 681.4 (M+H)+ 11.17. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-(1-苄基吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡 咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1·吖雙環[4.2.0】辛-2-烯-2-羧 酸三氟乙酸鹽 IR 1777、1676 公分-1 ; MS (ISP) 714.4 (M+H)+ 11_18. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-(4-氰基芊基）吡-1-錠-4-基甲 基]-2-氧吡咯啶-3-亞基曱基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1670 公分 1 ; MS (ISP) 739.3 (M+H)十 11.19. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)·1-[1-(3-羥基芊基）吡-1-錠-4-基甲 基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-^-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769 ' 1664 公分.1 ; MS (ISP) 730.4 (Μ+Η)+ 11.20· (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2·胺基嘍唑-4·基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1·(4-羧基芊基）吡-1-錠-4-基甲 基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]·8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛· 2-烯-2-羧酸鈉鹽 IR (KBr) 1765、1668 公分 1 ; MS (ISP) 758.4 (Μ+Η)+ 11.21. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-環戍氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）曱 基]吡錠-3-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧· —：--------^------’訂------m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本Ϊ)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員h消費合作社印繁 446707 A7 _B7 _ _ 五、發明説明（55 ) l-c丫雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1674 公分.1 ; MS (ISP) 791.5 (M+H)+ 11.22. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-環戌氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-(4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡-1-錠-3-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1767、1672 公分 1 ; MS (ISP) 773.3 (M+H)+ 11.23. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基〃塞唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3·[(Ε)-1·[1-丨(3-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡 -1-錠-3-基甲基卜2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙 環[4.2.0】辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1770、1665 公分-1 ; MS (ISP) 773.3 (Μ+Η)+ 11.24. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(5·甲基-[1，3,4]嘧二唑-2-基胺 甲醯基）甲基]吡-1-錠-3-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1671 公分 1 ; MS (ISP) 779.2 (Μ+Η)+ 11.25. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-(1-曱基吡-1-錠-2-基甲基）-2-氧吡 咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-喳-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸鹽 IR (KBr) 1775、1675 公分 1 ; MS (ISP) 638.3 (M+H)+ 實施例1 2 製備（8)4(10)，圖式1 •58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) ---.-------------ΐτ------m {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 446 7 0 A7 B7

五、發明説明（56 )

F Ν 〇 (6R，7R)-7_[(Z)-：2-(5-胺基-[I，2,4] 7塞二峡·3·基）J 環戊氧基 亞胺基乙醯基胺基]-3-[(E)-〗-[1-[(3-氟_4_幾基苯基胺甲醯 基）甲基]吡-1-鍵-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基卜8_氧_ 5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 (Ζ)-(5-胺基-[1，2,4]ρ塞一也-3-基）環戊氧基亞胺基乙酸鹽_ 1-烯丙基-1-甲基吡咯錠鹽在1 〇毫升DMJF之溶液以HBTU (170毫克’ 0.45毫莫耳）在室溫下處理】5小時。加入（Ε)_ (6R，7R)-7-胺基-3-[1-[1-[(3-氟-心獲基苯基胺甲醯基）甲基] 吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘧-卜吖 雙環[4.2.0]辛_2_婦-：2-幾酸三氟乙酸鹽（3〇〇毫克，0.45毫 莫耳）及混合液在其在眞空中濃縮前經攪拌7 8小時。殘留 物經溶於乙酸乙醋及以水萃取。有機層經蒸發及殘留物以 乙链粉碎化。產物由膠層析法（MCI-膠，使用具增加乙腈 濃度之水梯度）純化。產量：40毫克（11%)。 IR (KBr) 1767、1670 公分 1 ; MS (ISP) 792.4 (M+H)+。 實施例1 3 製備（6) —(11)，圖式2 -59 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------装------1T------^ (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中夬標率局員工消費合作社印t 446 7 0 7 Α7 ‘ A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（57 )

以下化合物使用在實施例7中所述之程序合成。 13.1 · (E)-(6R，7R)-7-胺基-8 -乳-3-(2 -氧- I- ?比咬-4-基甲基 ^比 咯啶-3-亞基甲基）-5-嶁-1-吖雙環[4.2‘0]辛-2-烯_2_羧酸三氟 乙酸鹽 IR (KBr) 1782、1679 公分；MS (ISP) 387.2 (M+H)+ 13.2. (E)-(6R，7R)-7 -胺基-8-氧-3-(2 -乳- l- ρ比咬-3-基甲基 p比 咯啶-3-亞基甲基）-5-嘍-1-吖雙環[4.2_0]辛-2-烯-2-羧酸三氟 乙酸鹽 IR (KBr) 1782、1677 公分.1 ; MS (ISP) 3 87.2 (M+H)十 13.3. (E)-(6R，7R)-7-胺基-8-氧-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基吡 咯啶-3-亞基甲基）-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟 乙酸鹽 IR (KBr) 1787、1682 公分MS (ISP) 387.2 (M+H)+ 實施例1 4 製備（11)^(12)，圖式2 以下化合物使用在實施例8中所述之程序合成。其經轉 換成其鈉鹽，由以1當量濃度氫氧化鈉溶液調整酸之水性 懸浮液至pH 6。純化由逆相層析法（默克Lichroprep RP-18 矽膠，25-40微米，使用具增加乙腈濃度之水梯度）完成β -60- ： 裝 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 νϊ 446 7 0 7 Α7 Α7 _Β7 五、發明説明（58 )

14.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）·2·羥基亞胺基乙 酿基胺基]-8 -乳·3 - [(Ε)-2 -氧- Ι- p比淀-4-基甲基ρ比洛峻-3-亞基 甲基]-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽 IR (KBr) 1765、1666 公分 1 ; MS (ISP) 600.3 (M+2Na-H)+ 14.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嶁唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-8-氧-3-[(E)-2-氧-1-吡啶-3-基甲基吡咯啶-3-亞基 甲基]-5-嘧-1-吖雙環[4_2.0]辛-2·烯-2-羧酸 IR (KBr) 1769、1666 &*’1;MS(ISN) 554.1 (M-H)- 14.3. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基卜8-氧-3-[(E)-2-氧-1-吡啶-2-基甲基吡咯啶-3-亞基 甲基]-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR (KBr) 1775、1668 公分.1 ; MS (ISP) 556.2 (M+H)+ 實施例1 5 以下化合物使用在實施例1 1中所述之程序合成。其經 轉換成其鈉鹽，由以1當量濃度氫氧化鈉溶液調整酸之水 性懸浮液至pH 6。純化由逆相層析法（默克Lichroprep RP-18矽膠，25-40微米，使用具增加乙腈濃度之水梯度）完 成0 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） _ I n —l· I n m n n l I n _ ! I T n n K n n n 类 i 纟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印架 五、發明説明（59 )

15.1. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-8-氧-3-[(E)-2-氧-1-吡啶_4_基甲基吡咯啶-3-亞基甲基]-5-，塞-1-吖雙環[4.2·〇]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽 IR (KBr) 1763 公分-】；MS (ISP) 624.3 (M-Na+2H)+ 15.2. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙酿基胺基]-8 -氧-3-[(E)-2 -氧- Ι- p比淀-3-基甲基p比哈咬-3-亞基甲基]-5-嘍-1 -吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽 IR (KBr) 1770、1671 公分 μ ; MS (ISP) 624.2 (Μ +H) + 15.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙酿基胺基]-8 -氧-3-[(E)-2 -氧- Ι- p比咬-4-基甲基p比洛峻-3-亞基甲基]-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR (KBr) 1776、1669 公分 1 ; MS (ISP) 624.2 (M+H)+ 實施例1 6 製備（6) —(7)，圖式1

-62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐} —·—ΙΛ-----募------,π------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標华局員Τ,消費合作社印袋 ' 446707 A7 __B7 五、發明説明（60 ) 16.1 (E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲氧基羰基_7.第三丁氧基羰 基胺基-8-氧-5,嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-晞-3-基伸甲基）-2-氧峨洛啶-1-基]-1-[(4-第三丁氧基幾氧基苯基胺甲醯基）甲 基]吡錠溴化物 (E)-(6R，7R)-7-第三丁氧基羰基胺基m(2_氧·；(-吡啶_ 3-基吡咯啶-3-亞基甲基）·5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-幾 酸二苯甲基酯（見ΕΡ 620225-Α1 )(639毫克，1，〇毫莫耳）在 1〇毫升二氣甲烷/乙腈（1:1)之溶液以碳酸4·(2-溴乙醯基胺 基）苯基醋第三丁基醋（494宅克，1.5毫莫耳）處理48小 時°溶劑在眞空中除去及殘留物以乙醚粉碎化。產量. 857 毫克（88%) IR(KBr) 1786、1758 公分“ ；MS (ISP) 888.4 (Μ)+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備： 16.2 (E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基幾 基胺基-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2_ 氧吡咯啶-1-基]-1-胺甲醯基甲基吡錠溴化物 IR (KBr) 1783、1703 公分-1 ; MS (ISP) 696.4 (M)+。 16.3 (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基幾 基胺基-8-氧-5-嘧-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）_2 氧”比洛咬-1-基】-1-甲基p比键破化物 IR (KBr) 1782、1712 公分·】；MS (ISP) 653‘4 (M)+。 實施例1 7 製備（7)—(8)，圖式1 -63 * 本紙張尺度適用中國國家標辛 ( CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員T,消費合作社印製 4 46 7 0 7 A7 ^一 _B7 五、發明説明（61 )

17.1，（E)-(6R,7R)-7-胺基-3-[l-[l-[(4-羥基苯基胺甲醯基）甲 基]吡-1-錠-3-基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 (E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲氧基羰基-7-第三丁氧基羰基 胺基-8-氧-5-，塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）-2-氧 吡咯啶-1-基]-1-胺甲醯基甲基吡錠溴化物（840毫克’ 0.867毫莫耳）在〗G毫升二氯甲烷和0.84毫升甲氧苯之溶液 在0-5°C下以4.2毫升三氟乙酸處理。在室溫下攪拌2小時 後，混合液在眞空中濃縮殘留物倒入200毫升冷乙醚中° 沈澱由過濾收集，生成5丨8毫克（94%)如灰揭色粉末之產 物。 IR (KBr) 1776、1683 公分 1 ; MS (ISP) 522.3 (M+H)+。 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備： 17.2. 〇£)-(6R,7R)-7-胺基-3-[1-(1·胺甲醯基甲基）吡卜錠-3-基）-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-〃塞-卜吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1780、1692 公分 1 ; MS (ISP) 430.4 (M+H)+ 17.3. (E)-(6R，7R)-7-胺基·3-[1-(1·甲基吡·1_錠-3-基）-2-氧吡 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） I I I I I I 1 H I ~~ 訂 II 線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 446707 A7 ____B7_ 五、發明説明（62 ) 咯啶-3-亞基甲基]-8,氧-5-嘍吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸鹽 IR (KBr) 1756、1617 公分 1 ; MS (ISP) 387.4 (M+H)+ 實施例1 8 製備（8)— (1〇)，圖式1 以下化合物使用在實施例8中所述之程序合成。

18.1. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(;2 -胺基 P·塞吐·4-基）·2-輕基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡-1-錠-3-基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-噻-1-吖雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1769、1678 公分-1 ; MS (ISP) 691.2 (M+H)+ 18.2. (6R，7R)-7-[(Z)-2_(2·胺基p塞吐-4-基）-2-教基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(E)-1-[1-(1-胺甲醯基甲基吡-1-錠-3-基）-2-氧 吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽 IR (KBr) 1769、1692 公分 1 ; MS (ISP) 599.3 (M+H)+ 18·3. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2_胺基嘍唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3·[(Ε)-1-(1-甲基吡-1-錠-3-基）-2-氧吡咯啶-3-亞 基甲基卜8-氧-5-，塞-卜吖雙環[4.2.0]辛-2-晞-2-羧酸鹽 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ----------參------1T------0 (請先閲读背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央#_局真工消費合作社印繁 446707 A7 _B7_ 五、發明説明（63 ) IR (KBr) 1767、1618 公分-1 ; MS (ISP) 5 56.0 (m+H)+ 實施例1 9 製備（8)->(10)，圖式1 以下化合物使用在實施例1 1中所述之程序合成。

19.1. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘍唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-羥基苯基胺甲醯基）曱基]吡 -1-錠-3-基]-2-氧吡略啶-3-亞基曱基]-8-氧-5-嘧-1-吖雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1770、1676 公分.1 ; MS (ISP) 759.5 (M+H)+ 19.2. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-(1-胺甲醯基甲基吡-1-錠-3-基）-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-嘍-卜吖雙環[4·2.0]辛-2-烯- 2- 羧酸鹽 IR (KBr) 1773、1688 公分.1 ; MS (ISP) 667.4 (Μ+Η)+ 19.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嚓唑-4-基）-2-環戊氧基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(Ε)-1-(〗-甲基吡-1-錠-3-基）-2-氧吡咯啶_ 3- 亞基甲基]-8-氧-5-噻-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽 IR (KBr) 1775 ' 1679 公分 1 ; MS (ISP) 624.2 (M+H)+ -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝* 訂 經濟部中央標哗局貝-Τ消費合作社印製 1 446707 A7 _ B7 五、發明説明（64 ) 實施例2 0 20.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基嘧唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）甲基] 吡-1-錠-4-基甲基]·2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8·氧-5-噻-1-吖 雙環[4.2.0]辛-2-埽-2-羧酸鹽二氫氣鹽 在（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯 基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡· 1-錠-4-基甲基]-2-氡吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-噻-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2,羧酸鹽（578.2毫克，0.8毫莫耳）在32 毫升甲醇之懸浮液中，加入1毫升HC1在乙醚之飽和溶 液。生成之溶液以攪拌加至500毫升乙醚中。固體物質由 過濾收集，以乙醃清洗及乾燥。產量：564毫克灰褐色粉末 微分析：C3lH27FN808S2.2HCl之計算 理論値 C 46.80 Η 3.67 Ν 14.08 S 8.06 Cl 8.91 實驗値 C 46.93 Η 3.36 N 14.17 S 8.18 Cl 9.02 根據在前面實施例中説明之程序，以下之附加化合物經 製備： 20_2. (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基 1»塞唑-4-基）-2-輕基亞胺基乙 酿基胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）曱基】 扯-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基】-8-氧吖 雙壤[4.2.0]辛-2-缔-2-幾酸鹽甲績酸鹽 微分析：C31H27FN808S2.2CH3S0.3H之計算 理論値 c 43.52 Η 3.94 Ν 12.14 S 13.39 實驗値 C 43.61 Η 3.66 Ν 11.93 S 13.95 -67- i紙張尺度適用中家轉（CNS ) Α4規格（2IQx297公幻 <请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- *1Τ 446 7 Ο 7 Α7 __Β7 五、發明説明（65 ) 20,3_ (伙，叫7-[处2-(2·胺基，塞唑+基）趣基亞胺基乙 醯基胺基]-3-[(E)小[ι·[(3·氟冬羥基笨基胺甲醯基）甲基] 吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基卜8•氧_5_嘍，丨^丫 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽硫酸氫鹽 微分析：C31H27FN8〇sS2.2H2S04之計算 理論値 C 40.52 Η 3.40 N 12.20 S 13.96 實驗値 C 42.02 Η 3.42 Ν 11.99 S 13.96 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 68 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS }八4規漱（210X29?公釐）

Claims (1)

1. 公 r~ ά~άβη7 Ο 7 _:學86中9: 號專利申請案 5文命讀产利範圍修正本⑽在/ Α8 Β8 C8 月）D8 年_>片

   申請專利範圍 1. 一種式I之頭芽孢素吡錠衍生物

   (CH2)n

   NT ι η. 其中 Rl X n m R2 R4、R5 經濟部中央標準局員工消費合作·社印製 o〇| 為氫、c3·?環烷基或乙醯基； 為CH或N ; 為1 ; 為1 ; 為氫、c丨_ 8烷基' ω羥基C卜s烷基、芊基或經 雜環基取代之C i _ 8烷基’該ΐ基和雜環基為未 取代或以至少一個以下之基團取代：氰基、羧 基及羥基；或R2為-CH2CONR4R5 ;其中 为別為氮、-輕基-C 1 . 8從基、苯基或雜環基’ 該苯基或雜環基為未取代或以至少一個以下之 基團取代：羥基、画素、視情況經齒素取代之 c t -8烷基及視c i _ s烷氧基； 或基團R·1和R5 一起形成下式之基團 C0 0〇> 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS )々4礼格（210><297公董） (諳先閲讀背面之注$項再填寫本瓦) 446707 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 雜環基係嘍二唑基或苯并吟唑基； 以及其易水解之酯，該等化合物在醫藥上可接受之鹽及 式I之化合物和其g旨和鹽之水合物^ 2.根據申請專利範^第1項之化合物，其中Rl為氯或環戍 基。 J.根據申请專利範圍第1項之化合物，其中r2為匚！ 8燒 基' ω-羥基C!_s烷基、芊基，該芊基為未取代的或以至 少氰基、羧基或羥基之一取代。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為 -Ct^CONR4!^及R·*為氫和V代表視情況經經基、鹵素' Cufe基及/或（：1.8燒氧基取代之苯基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基喳唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯基 胺基]-3-[(Ε)-1-[卜[(4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]说_卜錠_ 4-基甲基]-2-氧咄哈喊-3-亞基甲基]-8-氧-5-0塞-I-吖雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽； (6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-胺基-[丨，2,4 卜塞二吐-3-基）-2-經基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(E)-丨-[1-[(4-羥基笨基胺甲醯基）甲基] 峨-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶-3-亞基甲基]-8-氧-5-»塞-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽； (6R，7R)-7_[(Z)-2-(；Z-胺基嗔咬-4-基）-2-經基亞胺基乙醯基 胺基]-3-[(Ε)-1-[卜[(3 -氟-4-¾基苯基胺甲g|基）甲基]9比_ J-鍵-4-基甲基]-2 -氧叶bn各咬-3-亞基甲基]-8-氧-5-魂- Ι-p 丫 雙環[4.2.0]辛-2-浠-2-羧酸鹽； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規潘 ( 210XW7公釐） t-- (锖先B讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標孳局員工消費合作社印製 /t 46 7 〇 * as B3 C8 ____D8 七、申請專利範圍 .5f6R，7R)-7_[(Z)-2-(5-胺基—[丨，2,4]嘧二唑 _3_基）_2_羥基亞胺 基乙醯基胺基]-3-[(£)-1-[1-[(3_氟-4-羥基苯基胺甲醯基） 甲基p比-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基]-8-氧-5-塞-1-叶雙環[4.2.0]辛-2-缔-2-致酸鹽； (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基喳唑_4_基）-2-羥基亞胺基乙醯基 胺基]-3_[(Ε)-1-[1-[(3-氣-4-羥基苯基胺甲醯基）甲基],比_ 1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶_3-亞基甲基]-8-氧-5-噻-1J丫 雙環[4.2.0]辛-2-缔-2-致酸鹽； (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基喳唑·4_基）_2_羥基亞胺基乙醢基 胺基]-3-[(Ε)-1-[1-[(4-羥基-3-甲氧基苯基胺甲醯基）甲基] 吡-1-錠-4-基甲基]-2-氧吡咯啶亞基甲基]_8_氧·5_β塞·卜 吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽； (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-羥基亞胺基乙醯基 胺基]-3~[(£)-1-[1-[(3-氟-4-羥基苯基胺甲醯基）甲基]吡_ 1-錠-3-基甲基]-2-氧吡咯啶_3_亞基甲基]_8_氧-5_塞_丨_〇丫 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽； 以及此化合物在醫藥上可接受之鹽及該等化合物和鹽之 水合物。 6. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，用作為醫藥活性物 質，特別地以治療和預防感染性疾病。 7. —種製備根據申請專利範園第丨項之化合物之方法，其 方法包括 / (a)將具式11之化合物 -I _ - - - -I I -I— ^^1 —In iτV (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) -3- 6 4 4 ο 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 H2

   Π 其中R2、m和η係根據申請專利範圍第1項界定’ 或其酯或鹽，以式III之叛酸10R1 COOH·. RfHN 入 ς’ III ^ 其中為氫或胺基保護基，Ri和x係如上界定，或其 反應性官能衍生物處理，或 (b)在具式I V之化合物中裂解掉胺基、羥基和/或羧基 保護基 ,0R3

   (CH2)n ,N- (CH2)f；r

   N+ R1 COORh 〇 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 〇 〇v> iv 其中R2、m和n係如上界定，Rf為氫或胺基保護基， 以為鼠或起基保淺基，Rh為氫或幾基保護基’其限 制條件係至少R1、Μ和Rh之一為相對應之保護基或 其鹽，或 (c)將下式之化合物 .OR1 N

   4

   •IT ---------^------ΐτ------絲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國囷家揉车（CNS ) 4料尤格（210X297公釐） 446 7 0 7 λ8 Β8 一 ι____^ 六、申請專利範圍 其中R!、X、m和η係如上界定， 以規基化劑燒化，或 (d) 為氣備式ι化合物之易水解酷，將式ι之竣酸接受相 對應之酯化，或 (e) 為製備式I化合物之鹽或水合物或該等鹽之水合物， 將式I之化合物轉換成鹽或水合物或成該等鹽之水合 物。 8. —種用於治療和預防感染性疾病之醫藥組合物’包括根 據中請專利範圍第I項之化合物和醫療上惰性載劑。 9. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其每次是根據申請 專利範圍第7項之方法或由其明顯之化學相當者製備 的。 ---------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標率局貝工消費合作社印裝 本紙張足度適用中國國家梯準（CNS M4说格ΠΙΟX297公釐） 公 r~ ά~άβη7 Ο 7 _:學86中9: 號專利申請案 5文命讀产利範圍修正本⑽在/ Α8 Β8 C8 月）D8 年_>片

   申請專利範圍 1. 一種式I之頭芽孢素吡錠衍生物

   (CH2)n

   NT ι η. 其中 Rl X n m R2 R4、R5 經濟部中央標準局員工消費合作·社印製 o〇| 為氫、c3·?環烷基或乙醯基； 為CH或N ; 為1 ; 為1 ; 為氫、c丨_ 8烷基' ω羥基C卜s烷基、芊基或經 雜環基取代之C i _ 8烷基’該ΐ基和雜環基為未 取代或以至少一個以下之基團取代：氰基、羧 基及羥基；或R2為-CH2CONR4R5 ;其中 为別為氮、-輕基-C 1 . 8從基、苯基或雜環基’ 該苯基或雜環基為未取代或以至少一個以下之 基團取代：羥基、画素、視情況經齒素取代之 c t -8烷基及視c i _ s烷氧基； 或基團R·1和R5 一起形成下式之基團 C0 0〇> 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS )々4礼格（210><297公董） (諳先閲讀背面之注$項再填寫本瓦)