KR0162866B1 - 3-치환 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 세팔로스포린 유도체 및 그의 약리 학상 허용 가능한 염 또는 에스테르 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 티아졸, 2-메틸티오티아졸 2-페닐티오티아졸, 2-메톡시카르보닐티오펜이며, R2는 수소, 또는 카르복시 보호기로서 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 또는 디페닐메틸이며, R3는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로펜틸이며, R4는 수소, 또는 아미노 보호기로서 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 또는 디페닐메틸이고, 파상선은 신(syn) 또는 안티(anti) 이성체 위치중 어느 한 위치에 있을 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 얻어진 세팔로스포린 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 균주들에 대해 높은 항균력을 보이는 항생제로서 유용하다.

Description

3-치환 세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 항생제로서 유용한 3-치환 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 말하자면, 본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 세팔로스포린 유도체와 그의 약리 학상 허용 가능한 염 또는 에스테르 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 티아졸, 2-메틸티오티아졸 2-페닐티오티아졸, 2-메톡시카르보닐티오펜이며, R2는 수소, 또는 카르복시 보호기로서 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 또는 디페닐메틸이며, R3는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로펜틸이며, R4는 수소, 또는 아미노 보호기로서 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 또는 디페닐메틸이고, 파상선은 신(syn) 또는 안티(anti) 이성체 위치중 어느 한 위치에 있을 수 있음을 의미한다.
지금까지의 세팔로스포린 유도체의 합성에 관한 많은 연구는 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)의 제 7위치를 각종 아실 유도체로 치환시키거나 상기 일반식(I)에서 R1을 비닐, 프로펜일, 메톡시메틸, 헤테로고리가 치환된 티오메틸 등 제 3 위치의 유도체로 전환하여 광범위한 항균력을 갖거나, 특정한 항균 범위를 가지는 화합물을 합성하는 연구가 일반적이다(J. Antibiotics, 1990년도 Vol. 43,1122-1130 페이지).
이러한 상황에서 본 발명자들은 광범위한 항균작용을 가진 세팔로스포린계 항생제를 개발하기 위해 연구하던중, 7-아미노세팔로스포린산(7-ACA)의 제 3 위치에 헤테로고리가 직접 치환된 상기 일반식(I)으로 표시되는 세팔로스포린 유도체 또는 그의 약리학상 허용 가능한 염 또는 에스테르를 개발하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 일반식(I)으로 표시되는 3-치환 세팔로스포린 유도체 및 그의 약리학상 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다음 일반식(IV)의 화합물을 촉매 존재하에서 다음 일반식(IV)의 헤테로사이클릴 틴 화합물과 반응시켜, 아미노기가 보호된 다음 일반식(III)의 중간체 화합물을 얻고, 이 화합물의 아미노 보호기를 제거하는 제1단계 및 아실화제로서 다음 일반식(II)으로 표시되는 활성화된 에스테르 화합물을 사용하여 얻어진 일반식(III)의 화합물의 7-아미노기를 아실화시키고, 임의로 아미노 보호기 및 카르복시 보호기를 제거하는 제2단계로 이루어진 상기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 이전에 정의된 것과 같으며, X는 1-히드록시벤조트리아졸, 2-메르캅토피리딘 또는 2-메르캅토벤조티아졸이며, Y는 트리플루오로메탄술포닐 또는 메탄술포닐이며, Z는 트리메틸스타닐, 트리에틸스타닐, 또는 트리부틸스타닐이고, R5는 아미노 보호기로서 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 2-티오펜일아세틸, 또는 2-푸란일아세틸이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는데 사용된 다음 일반식(III)의 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 이전에 정의된 것과 같다. 이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체는 3-위치가 헤테로고리 화합물, 예를들어 티아졸, 치환 티아졸, 치환 카르보닐티오펜으로 직접 치환된 화합물로 이전에 전혀 알려진 바 없는 새로운 세팔로스포린 유도체이다. 본 발명에 따른 세팔로스포린 유도체는 이후 구체적으로 설명되는 바와 같이 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 균주들에 대하여 높은 항균력을 갖고 있다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 일반식(III)의 화합물을 제조하는 단계는 상기 일반식(IV)의 화합물을 촉매 존재하에 상기 일반식(V)의 헤테로사이클릴 틴 화합물과 반응시킨다음, 아미노 보호기를 제거하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 제조방법에서 사용된 상기 일반식(V)의 헤테로사이클릴 유기틴 화합물은 본 발명자들이 개발하여 발표한 공지 화합물로서 J. Antibiotics, 1994년도, Vol 47, 606-608 페이지에 기술되어 있다.
또한, 상기 일반식(IV)의 화합물도 공지 화합물로서 J. Org. Chem. 1990년도 Vol. 55, 5833-5847 페이지에 그 제조방법이 상세히 기술되어 있다.
이와 같이 일반식(IV)의 화합물과 유기틴 화합물과의 반응에 의하여 세팔로스포린 화합물을 제조하는 방법은 Farina 등에 의하여 많이 연구된 바 있다(J. Org. Chem. 1993년도 Vol. 58, 2296-2301 페이지; Tetrahedron Lett. 1993년도 Vol. 34, 7229-7230 페이지). 그러나 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 헤테로사이클릴틴 화합물과 반응시키는 예는 이전에 알려진 바 없으며, 따라서 헤테로고리 화합물들이 세팔로스포린 화합물의 제 3 위치에 직접 연결된 세팔로스포린 유도체의 제조가 본 발명의 특징을 이루고 있다고 할 수 있다.
이 공정에서 사용된 촉매는 팔라듐 촉매, 할로겐화 금속 촉매 및 포스핀 화합물의 혼합물을 사용할 수 있다. 팔라듐 촉매로서 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리딘아세톤일)팔라듐[Pd(dba)2], 및 트리스(디벤질리딘아세톤일)비스팔라듐[Pd2(dba)3] 등을 들 수 있으며, [Pd2(dba)3]가 바람직하다. 할로겐화 금속 촉매로서는 LiCl, LiBr, MgCl2및 ZnBr2, ZnCl2등을 사용할 수 있으며, ZnCl2가 바람직하다. 포스핀 화합물로서는 트리페닐포스핀, 트리(3-플루오로페닐)포스핀, 디페닐메틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-티에닐)포스핀, 및 트리(2-푸릴)포스핀 등을 사용할 수 있으며, 트리(2-푸릴)포스핀이 바람직하다.
반응 용매로서는 비양자성 극성 용매를 사용하는 것이 적당하며, 그 예로는 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 헥사메틸포스포러스아미드, N-메틸피롤리돈(NMP), 1-메틸-2-피롤리돈 등이 있으며, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈을 사용한다. 반응 온도는 -20℃ 내지 90℃이며, 15℃ 내지 30℃의 온도가 바람직하다.
한편, 아미노 보호기가 있는 일반식(III)의 화합물에서 아미노 보호기는 다음과 같이 제거할 수 있다.
2 내지 10 당량, 바람직하게는 4당량의 PCl5와 2 내지 10 당량, 바람직하게는 4당량의 피리딘의 혼합 용액에 아미노 보호기가 존재하는 일반식(III)의 화합물을 -78℃ 내지 -40℃의 온도에서 가한다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 5℃, 바람직하게는 -10℃의 온도에서 5 시간 동안 교반한 후에 과량의 적당한 알코올을 가하고, 다시 10 내지 20 시간동안 반응 혼합물을 방치하면 아미노 보호기가 제거된 일반식(III)의 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 일반적으로 적절한 불활성 용매 중에서 수행한다. 이러한 용매의 예로서는 클로로메탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직하다. 반응을 완결시키기 위한 알코올로는 1,3-프로판디올, 메탄올, n-부탄올 및 물 또는 이들 용매의 혼합물을 사용한다. 1,3-프로판디올이 바람직하다.
상기 단계에서 얻어진 일반식(III)의 화합물로부터 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계는 상기 일반식(II)의 활성화된 에스테르 화합물로서 일반식(III)의 화합물을 아실화시키고, 아미노 보호기 및 에스테르 보호기를 제거하는 것으로 이루어진다.
반응은 일반적으로 적절한 불활성 용매 중에서 수행한다. 이러한 용매의 예로서는 클로로메탄, 디클로로메탄, 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디메틸포름아미드, 디아세틸아미드; 아세톤; 물 및 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.
상기 아실화 반응을 위한 활성 에스테르 화합물의 비율은 통상 일반식(III)의 화합물에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 1 내지 2 몰당량을 사용한다. 이 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행한다. 반응 시간은 1 내지 12 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다. 아실화 반응에 이어서, 필요에 따라 아미노 보호기 및 에스테르 보호기를 제거한다. 이러한 아미노 보호기 및 에스테르 보호기의 제거제로서는 개미산, 트리플루오로아세트산, 초산 및 염산을 무수물 또는 수용액의 형태로 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 세팔로스포린 유도체를 공지의 화합물인 세픽심(cefixime)과 세포탁심(cefotaxime)과 비교하여 광범위한 균주에 대해 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 평가하였다. 최소억제농도는 뮐러-힌튼 한천(Mueller-Hinton Agar)에서 한천희석법으로 조사하였고, 배양 접시에 5× 104cfu의 균주를 37℃에서 24시간 동안 배양하여 구하였으며, 그 결과를 다음 표에 제시한다.
표에서 알수 있는 바와 같이, 본 발명의 세팔로스포린 화합물들은 녹농균(슈도모나스균, Pseudomonas aeruginosa)에 대해서는 대조물질인 세픽심과 세포탁심의 경우와 마찬가지로 항균력이 떨어지는 것으로 나타났다. 그러나, 본 발명의 세팔로스포린 화합물들은 이외의 균주에 대해서는 모두 균형이 있게 광범위하며 우수한 항균력을 나타내고 있어서 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 균주들에 대하여 높은 항균력을 보이고 있다.
특히, 스타필로코코스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대해서 대조물질인 세픽심의 최소 억제 농도가 50㎍/㎖인 반면에, 본 발명의 화합물들은 0.2-12.5㎍/㎖의 최소억제농도를 나타내어 세픽심보다 4배 내지 250 배의 월등한 항균력을 보이고 있을 뿐만 아니라, 심지어 세포탁심과도 거의 동등한 항균력을 나타내고 있다. 또한, 스트렙토코코스 페시움(Streptococcus faecium MD 8b)에 대해서 대조물질인 세픽심과 세포탁심의 최소억제농도가 100 ㎍/㎖ 이상인 반면에, 본 발명의 화합물들은 12.5-100 ㎍/㎖의 최소억제농도를 나타내어 세포탁심 보다 4배 이상의 항균력을 보이고 있는 것으로 보아 본 발명의 화합물들이 대조 약제로 사용된 세픽심 보다 더 광범위하며, 유용하다는 사실을 시사하고 있다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 예증하여 줄 것이며 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
디페닐메틸 7β-(페닐아세트아미도)-3-(5-티아졸릴)-3-세펨-4-카르복실레이트
디페닐메틸 7β-(페닐아세트아미도)-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트(5g,7.91mmol)를 정제된 N-메틸피롤리돈(5㎖)에 용해시킨 후,ZnCl(2.16g,15.8mmol)와 트리(2-푸릴) 포스핀(73㎎, 0.31mmol)과 Pd(dba )(72㎎,0.16mmol)를 가하고 상온에서 10분동안 교반하였다.
반응 혼합물에 5-티아졸일-트리-n-부틸스타난(3.26g, 8.70mmol)을 가하고 1시간 더 교반한 후, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, 물과 소금물로 차례대로 세척하고, 건조 후 용매를 감압에서 증발시켰다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 헥산과 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 체적비가 6:2:1인 혼합 용액으로 용출하여 순수한 상태의 표제 화합물을 얻었다.
수율 : 60%
[실시예 2]
디페닐메틸 7β-(페닐아세트아미도)-3-(2-메틸티오-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실레이트
5-티아졸일-트리-n-부틸스타난 대신에 (2-메틸티오-5-티아졸일)-트리-n-부틸스타탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
수율 : 25%
[실시예 3]
디페닐메틸 7β-(페닐아세트아미도)-3-(2-페틸티오-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실레이트
5-티아졸일-트리-n-부틸스타난 대신에 (2-페닐티오-5-티아졸일)-트리-n-부틸스타난을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
수율 : 14%
[실시예 4]
디페닐메틸 7β-(페닐아세트아미도)-3-(2-메톡시카르보닐-5-티엔일)-3-세펨-4-카르복실레이트
5-티아졸일-트리-n-부틸스타난 대신에 (2-메톡시카르보닐-5-티엔일)-트리-n-부틸스타난을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
수율 : 74%
[실시예 5]
디페닐메틸 7β-아미노-3-(5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실레이트
PCl5(1.12g, 5.36mmol)를 디클로로메탄(10㎖)에 현탁시킨 후, 피리딘(0.43㎖, 5.36mmol)을 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액의 온도를 -78℃로 냉각시킨 후, 디페닐메틸 7β-(페닐아세트아미도)-3-(5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실레이트(800 ㎎, 1.34mmol)를 가하였다. -10℃의 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 1,3-프로판디올(1㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 15시간 동안 방치한 후, 온도를 실온으로 올리고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수와 소금물로 차례대로 세척하고, 건조후 용매를 감압에서 증발시켰다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 헥산과 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 체적비가 5:3:1인 혼합 용액으로 용출하여 순수한 상태의 표제 화합물을 얻었다.
수율 : 91%
실시예 5와 유사한 방법으로 실시예 2-4에서 얻어진 표제 화합물로부터 각각 다음 표제 화합물을 제조하였다. 이들 화합물은 불안정하므로 다음 반응에 바로 사용하였다.
[실시예 6]
디페닐메틸 7β-아미노-3-(2-메틸티오-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실레이트
수율 : 50%
[실시예 7]
디페닐메틸 7β-아미노-3-(2-페닐티오-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실레이트
수율 : 50%
[실시예 8]
디페닐메틸 7β-아미노-3-(2-메톡시카르보닐-5-티엔일)-3-세펨-4-카르복실레이트
수율 : 90%
[실시예 9]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3-(5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실산(I-a)
테트라히드로푸란(2㎖)에 디페닐메틸 7β-아미노-3-(-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실레이트(140 ㎎, 0.29mmol)와 벤조티아졸-2-메르캅토2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트(113㎎, 0.32mmol)를 가하고 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 헥산과 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 체적비가 2:3:1인 혼합 용액으로 용출하여 순수한 상태의 디페닐메틸 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3-(5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄(2.5㎖)에 녹인 후, 트리플루오로아세트산(1㎖)과 아니솔(0.75㎖)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 아세토니트릴과 물의 체적비가 10:1인 혼합 용액으로 용출하여 순수한 상태의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염의 상태로 얻었다.
수율 : 81%
실시예 5-8로부터 얻어진 표제 화합물을 일반식(II)에 해당하는 아실화제로서 실시예 9와 동일한 벤조티아졸-2-메르캅토 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트를 사용하거나 다른 아실화제를 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 각각 다음의 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 10]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3-(2-메틸티오-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실산(I-b)
수율 : 71%
[실시예 11]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3-(2-페닐티오-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실산(I-c)
수율 : 38%
[실시예 12]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3-(2-메톡시카르보닐-5-티엔일)-3-세펨-4-카르복실산(I-d)
수율 : 64%
[실시예 13]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로펜틸옥시이미노]아세트아미도-3-(5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실산(I-e)
수율 : 61%
[실시예 14]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로펜틸옥시이미노]아세트아미도-3-(2-메틸티오-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실산(I-f)
수율 : 78%
[실시예 15]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로펜틸옥시이미노]아세트아미도-3-(2-메톡시카르보닐-5-티엔일)-3-세펨-4-카르복실산(I-g)
수율 : 68%
[실시예 16]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노]아세트아미도-3-(5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실산(I-h)
수율 : 17%
[실시예 17]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노]아세트아미도-3-(2-메틸티오-5-티아졸일)-3-세펨-4-카르복실산(I-i)
수율 : 13%
[실시예 18]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노]아세트아미도-3-(2-메톡시카르보닐-5-티엔일)-3-세펨-4-카르복실산(I-j)
수율 : 12%

Claims (9)

  1. 다음 일반식(IV)의 화합물을 촉매 존재하에 다음 일반식(V)의 헤테로사이클릴 틴 화합물과 반응시켜 아미노기가 보호된 다음 일반식(III)의 중간체 화합물을 얻고, 이 화합물의 아미노 보호기를 제거하는 제1단계 및 아실화제로서 다음 일반식(II)으로 표시되는 활성화된 에스테르 화합물을 사용하여 얻어진 일반식(III)의 화합물의 7-아미노기를 아실화 시키고 임의로 아미노 보호기 및 카르복시 보호기를 제거하는 제2단계로 이루어진 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법
    상기식에서, R1은 티아졸, 2-메틸티오티아졸 2-페닐티오티아졸, R2는 수소 또는 카르복시 보호기로서 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 또는 디페닐메틸이며 R3는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로펜틸이며 R4는 수소 또는 아미노보호기로서 산가수분해나 염기가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 p-메톡시벤질, p-니트로벤질 또는 디페닐메틸이고 파상선은 신 또는 안티 이성체 위치중 어느 한 위치에 있을 수 있음을 의미하며, X는 1-히드록시벤조트리아졸, 2-메르캅토피리딘 또는 2-메르캅토벤조티아졸이며, Y는 트리플루오로메탄술포닐 또는 메탄술포닐이며, Z는 트리메틸스타닐, 트리에틸스타닐, 또는 트리부틸스타닐이고, R5는 아미노보호기로서 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 2-티오펜일아세틸, 또는 2-푸란일아세틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 제1단계에서 촉매가 팔라듐 촉매, 할로겐화 금속 촉매 및 포스핀 화합물의 혼합물인 것이 특징인 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리딘아세톤일)팔라듐 또는 트리스(디벤질리딘아세톤일)비스팔라듐이며, 할로겐화 금속 촉매가 LiCl, LiBr, MgCl2, ZnBr2또는 ZnCl2이며, 포스핀 화합물이 트리페닐포스핀, 트리(3-플루오로페닐)포스핀, 디페닐메틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-티에닐)포스핀, 또는 트리(2-푸릴)포스핀인 것이 특징인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 제1단계가 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 헥사메틸포스포러스아미드, N-메틸피롤리돈 및 1-메틸-2-피롤리돈중에서 선택된 반응용매내에내에서 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 제1단계가 -20℃ 내지 90℃의 반응 온도에서 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 제2단계가 틀로로메탄, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디아세틸아미드, 아세톤, 물 및 이들의 혼합물중에서 선택된 반응용매내에서 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 제2단계에서, 일반식(II)의 에스테르 화합물이 일반식(III)의 화합물에 대해 1 내지 5 몰당량인 것이 특징인 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 제2단계가 -20℃ 내지 40℃의 반응 온도에서 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 제2단계가 1 내지 12시간의 반응시간 동안 수행되는 것이 특징인 제조방법.
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