HRP970559A2 - Cephalosporin pyridinium derivatives - Google Patents
Cephalosporin pyridinium derivativesInfo
- Publication number
- HRP970559A2 HRP970559A2 HR96116927.3A HRP970559A HRP970559A2 HR P970559 A2 HRP970559 A2 HR P970559A2 HR P970559 A HRP970559 A HR P970559A HR P970559 A2 HRP970559 A2 HR P970559A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- hydroxy
- amino
- aza
- Prior art date
Links
- -1 Cephalosporin pyridinium derivatives Chemical class 0.000 title claims description 175
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(O)=C1 OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSRDHRFIWBKYBR-UHFFFAOYSA-M [2-oxo-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1C([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=NC=C1 GSRDHRFIWBKYBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXAGBPWDGOTNBO-BKUYFWCQSA-N (2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-4-yl) (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetate Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC2CCCC2)\C(=O)OC=2C=3N=C(S)SC=3C=CC=2)=C1 AXAGBPWDGOTNBO-BKUYFWCQSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IKLKILBJNQZYHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 IKLKILBJNQZYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Br)C(Cl)=O OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFJPPNMBXMPHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CBr)C=C1 QLFJPPNMBXMPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQGIQUOFWETBE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC1=NN=C(NC(=O)CBr)S1 GDQGIQUOFWETBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSIXWXWTMQRGPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[(3-hydroxyphenyl)methyl]acetamide Chemical compound OC1=CC=CC(CNC(=O)CBr)=C1 HSIXWXWTMQRGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDBQZXYVWWRTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCC=C(C)C(O)=O KDBQZXYVWWRTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- UISNQGBURSTLKO-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC(=CCCCCC)C(=O)O Chemical compound Cl.Cl.CC(=CCCCCC)C(=O)O UISNQGBURSTLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUWKAXTAVNIJR-UHFFFAOYSA-N O,O-diethyl hydrogen thiophosphate Chemical compound CCOP(O)(=S)OCC PKUWKAXTAVNIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- VYOPOOHLTGOJKZ-UHFFFAOYSA-M [2-oxo-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1C([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=N1 VYOPOOHLTGOJKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUUSOVGJRJMLBT-UHFFFAOYSA-M [2-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1C([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CN=C1 NUUSOVGJRJMLBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WTHCMRMHMIAWLQ-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCCCC=C(C)C(O)=O WTHCMRMHMIAWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- VXMYGSDQWMTLOQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)-2-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NC(=O)CBr)=CC=C1O VXMYGSDQWMTLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- KJKHAALGVAKQIJ-NQUVTRGKSA-N o-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-4-yl) (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoethanethioate Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(=S)OC=2C=3N=C(S)SC=3C=CC=2)=N1 KJKHAALGVAKQIJ-NQUVTRGKSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na cefalosporin piridinijeve derivate opće formule I
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, niži alkil, cikloalkil ili acetil;
X je CH ili N;
n je 0, 1 ili 2;
m je 0 ili 1;
R2 predstavlja vodik, niži alkil, ω-hidroksi alkil, benzil ili niži alkil-heterociklil, pri čemu benzilna i heterociklilna skupina nisu supstituirane ili su supstituirane s najmanje jednom amino, cijano, karboksi, halogenim, hidroksi, nižom alkilnom, nižom alkoksi ili -CONR2 skupinom, gdje R predstavlja vodik ili niži alkil; ili R2 predstavlja -CH2CONR4R5; pri čemu
R4 i R5 neovisno predstavljaju vodik, ω -hidroksi alkil, fenil, naftil ili heterociklil, pri čemu fenil, naftil ili heterociklil nisu supstituirani ili su supstituirani s najmanje jednom po potrebi zaštićenom hidroksi, halogenim, po potrebi supstituiranom nižom alkilnom, po potrebi supstituiranom nižom alkoksi, oo-hidroksi alkilnom i/ili cijano skupinom; ili skupine R4 i R5 zajedno tvore skupinu formule
[image]
pod uvjetom da, ako piridinijev prsten A predstavlja piridinij-4-il, m je 1;
kao i njihovi esteri koji mogu odmah hidrolizirati, farmaceutski prihvatljive soli rečenih spojeva i hidrati spojeva formule I i njihovi esteri i soli.
U gornjim spojevima formule I supstituent u položaju 3 može biti prisutan u E-obliku (formula Ia) ili u Z obliku
(formula Ib)
[image]
Piridinijev prsten dodiruje jedinicu cefalosporina u položaju 2, 3 ili 4.
U posebnoj izvedbi spojeva formula I n je 1. Nadalje, R1 predstavlja ponajprije vodik ili ciklopentil, a R2 je niži alkil,
ω -hidroksi alkil, benzilna skupina koje nije supstituirana ili je supstituirana s barem jednom amino, cijano, karboksi, halogenim, hidroksi, nižim alkilnom, nižom alkoksi ili -CONR2 skupinom, pri čemu R predstavlja vodik ili niži alkil, ponajprije supstituiran s jednom cijano, karboksi ili hidroksi skupinom. Primjeri posebno prednosnih R2 jesu metil, etil, 2-hidroksietil, benzil, 2-, 3- ili 4-hidroksibenzil, 2-, 3- ili 4-cijanobenzil, 2-, 3-ili 4-karboksibenzil.
U drugoj posebnoj izvedbi R2 je -CH2CONR4R5. Spojevi formule I kojima se daje posebnu prednost, a u kojima R2 predstavlja -CH2CONR4R5, jesu oni u kojima R4 predstavlja vodik, a R5 je po potrebi supstituirani fenil, na primjer hidroksifenil, 2-fluor-4-hidroksi-fenil, 3-fluor-4-hidroksi-fenil.
Spojevi formule I su ponajprije u Z-obliku na oksimo skupini i u E-obliku što se tiče supstituenta u položaju 3.
Kako se ovdje rabi, pojam "niži alkil" odnosi se na obadvije vrste zasićenih ugljikovodičnih skupina, tj. ravne i razgranate, koje imaju 1 do 8, ponajprije 1 do 4 ugljikova atoma, na primjer metil, etil, n-propil, izopropil, tercijarni butil i slično.
Pojam "niži alkoksi" odnosi se na eterske skupine u kojima je alkil definiran kao gore.
Pojmom "cikloalkil" misli se na zasićenu karbocikličku jedinicu koja ima 3-7 ugljikovih atoma, na primjer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
Pojmom "po potrebi supstituirani niži alkil, po potrebi supstituirani niži alkoksi" podrazumijeva se oboje, nesupstituirani niži alkil ili niži alkoksi kako je gore definiran i niži alkil ili niži alkoksi supstituiran s najmanje jednim halogenim, posebno fluorom, na primjer, fluormetil, trifluormetil, fluoretil, trifluoretil; ili hidroksi, na primjer 1-hidroksietil, 2-hidroksimetil-propan-1,3-diol-2-il; ili amino ili alkilamino, na primjer 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-metilaminoetil itd.
Pojmom " ω -hidoksi alkil" misli se na ravne ili razgranate alkilne skupine koje imaju termminalni ugljikov atom supstituiran s hidroksi. Takove skupine jesu, na primjer, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, propan-1,3- diol-2-il, i slično.
Pojmom "niži alkilheterociklil" misli se na alkilnu skupinu kako je gore definirana supstituiranu sa četvero-, petero- ili šesteročlanim heterocikličkim prstenom, na primjer azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, izoksazolil, oksazolil itd.
Primjeri "benzila ili heterociklila supstituiranog s najmanje jednom amino, cijano, karboksi, halogenim, hidroksi, nižom alkilnom, nižom alkoksi ili -CONR2 skupinom, pri čemu R predstavlja vodik ili niži alkil" jesu 2-, 3- ili 4-cijanobenzil, 2-, 3- ili 4-hidroksibenzil, 2,4-dihidroksibenzil, 3,4-dihidroksibenzil, 2-, 3- ili 4-karboksibenzil.
Primjeri "fenila, naftila ili heterociklila koji nije supstituiran ili je supstituiran s najmanje jednom po potrebi zaštićenom hidroksi, halogenim, po potrebi supstituiranom nižom alkilnom, po potrebi supstituiranom nižom alkoksi, ω -hidroksialkilnom i/ili cijano skupinom" jesu 2-, 3- ili 4-fluorfenil, 2-, 3- ili 4-klorfenil, 2-, 3- ili 4-hidroksifenil, 2-, 3- ili 4-metoksifenil, 2-fluor-4-hidroksifenil, 3-fluor-4-hidroksifenil, 2-metoksi-4-hidroksifenil, 3-metoksi-4-hidroksifenil, 3-klor-4-hidroksifenil i slično.
Pojam "po potrebi zaštićena hidroksi skupina" odnosi se na hidroksi skupinu ili na zaštićenu hidroksi skupinu, na primjer t-butiloksikarbonil, trimetilsilil, t-butil-dimetilsilil, tetrahidropiranil, trifluoracetil, ili se odnosi na estersku skupinu, na primjer fosfatnu, sulfatnu i slično.
Kako se ovdje rabe "farmaceutski prihvatljive soli" u ovom izumu uključuju soli derivirane od metala, amonijeve soli, kvaterne amonijeve soli derivirane od organskih baza i soli amino kiselina. Primjeri prednosnih metalnih soli su one koji su derivirane od alkalijskih metala, na primjer litija (Li+) , natrija (Na+) i kalija (K+). Primjeri kvaternih amonijevih soli derivirani od organskih baza uključuju tetrametilenamonij (N+ (CH3)4), tetraetilamonij (N+ (CH2CH3)4), benziltrimetilamonij, (N+(C6H5CH2) (CH3)3), feniltrietilamonij (N+(C6H5(CH2CH3)3), i slično. Te soli derivirane od amina uključuju soli s N-etilpiperidinom, prokainom, dibenilaminom, N, N' -dibenziletilendiaminom, alkilaminima ili dialkilaminima, kao i soli s amino kiselinama kao, na primjer, soli s argininom ili lizinom. Nadalje, posebno prednosne soli su hidrokloridi, sulfati, fosfati, laktati, mezilati ili unutarnje soli.
Kao esteri spojeva formule I koji mogu odmah hidrolizirati ovdje se podrazumijevaju spojevi formule I čija karboksi skupina (skupine) (na primjer 2-karboksi skupina) je/jesu prisutna/prisutne u obliku esterskih skupina koje mogu odmah hidrolizirati. Primjeri takovih estera, koji može biti uobičajenog tipa, jesu niži alkaniloksi-alkil esteri (npr. acetoksimetil, pivaloil-oksimetil, 1-acetoksietil i 1-pivaloiloksietil ester), niži alkoksi-karboniloksialkil esteri (npr. metoksi karbonil- oksimetil, 1-etoksikarboniloksietil i 1-izopropoksi-karboniloksietil ester), laktonil esteri (npr. ftalidil i tioftalidil ester), niži alkoksimetil esteri (npr. metoksi-metil ester) i niži alkanoilaminometil esteri (npr. acetamidometil ester). Mogu se također upotrijebiti i drugi esteri (npr. benzil i cijanometil esteri). Drugi primjeri takovih estera jesu slijedeći: (2,2-dimetil -1-okso-propoksi)metil ester; 2-[ (2-metilpropoksi)karbonil]-2-pentenil ester; 1-[[ (1-metiletoksi) karbonil]oksi]etil ester; 1-(acetiloksi)etil ester; (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il) metil ester; 1-[[ (cikloheksiloksi]karbonil]oksi-etil ester; i 3,3-dimetil-2-oksobutil ester. Stručnjak može vidjeti da spojevi predloženog izuma mogu oblikovati estere, koji mogu odmah hidrolizirati, na slobodnoj hidroksi skupini spoja, na primjer na karboksi skupini u položaju 1 ili bilo kojoj drugoj karboksi skupini.
Prednosni spojevi formule I uključuju:
(6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
[image]
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(4- hidroksi -fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2- okso-pirolidin-3-iliden-metil]- 8-okso-5-tia-1- aza- biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2- karboksilat
[image]
(6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [ (3-fluor-4- hidroksi- fenil- karbamoil)-metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso- 5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt -2-en-2- karboksilat
[image]
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor-4-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-il-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]- 8-okso- 5-tia-1- aza- biciklo[4 .2 . 0]-okt-2-en-2-karboksilat
[image]
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-klor- 4-hidroksi-fenil- karbamoil)-metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8- okso-5-tia-1-aza- biciklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboksilat
[image]
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino- acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4-hidroksi-3-metoksi-fenil- karbamoil)-metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin- 3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2 -en-2- karboksilat
[image]
(6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino~tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-fluor-4- hidroksi-fenil- karbamoil)-metil]-piridin-1-ij-3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
[image]
Izum se također odnosi na farmaceutske sastave i na metode njihove upotrebe.
Spojevi formule I kao i njihove soli i esteri koji mogu odmah hidrolizirati mogu biti u obliku hidrata. Hidrataciju se može provesti tijekom proizvodnog postupka ili se ona može odvijati postupno kao posljedica higroskopnih svojstava početno bezvodnog proizvoda.
Spojevi predloženg izuma korisni su kao antibiotici koji imaju jako i široko antibakterijsko djelovanje, posebno protiv meticilin-rezistentnih stafilokoka (MRSA), enterokoka i pneumokoka.
Proizvodi u skladu s izumom mogu se upotrijebiti kao lijekovi, na primjer u obliku farmaceutskih pripravaka za parenteralno davanje, i za tu svrhu se ponajprije prerađuju u pripravke kao liofilizate ili suhe praške za razrjeđivanje s uobičajenim sredstvima kao što je voda ili izotonična opća otopina soli.
Ovisno o naravi farmakološki aktivnog spoja farmaceutski pripravci mogu sadržavati spoj za prevenciju i liječenje infekcijskih bolesti sisavaca, humanih i nehumanih, s uobičajenom dnevnom dozom od pribl. 10 mg do pribl. 4000 mg, naročito pribl. 50 mg do pribl. 3000 mg, s tim da stručnjaci znaju procijeniti da doza ovisi također o starosti, stanju sisavca, te o vrsti bolesti koju se želi spriječiti ili liječiti. Dnevna doza može se dati jednostrukom dozom ili podijeljena u nekoliko doza. Može se zamisliti prosječnu jednostruku dozu od pribl. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 1000 mg i 2000 mg.
Tipični spojevi predloženog izuma su ispitani.
Djelovanje in vitro određeno je pomoću minimalne koncentracije inhibicije spektra mikroorganizama razrjeđenjem pomoću araga metodom po Mueller Hintonu na agaru.
Ispitani su slijedeći spojevi:
A: (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat;
B (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[(4-hidroksi-fenil- karbamoil) -metil]-piridin-1-ij -4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3- ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 . 2 . 0]okt-2-en- 2-karboksilat;
C (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-fluor-4-hidroksi-f enil- karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2- karboksilat;
D (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1- [1- [(3-fluor-4-hidroksi-fenil- karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]- 8-okso-5-tia-1- aza-biciklo[4 .2.0]-okt-2-en-2-karboksilat;
E (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1 - [(3-klor-4-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1- aza- biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat;
F (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1- [1- [(4- hidroksi -3- metoksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1- aza- biciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilat;
G (6R, 7R)-7-[(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3- fluor-4- hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-il] -3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1- aza-biciklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat.
Antibakterijski spektar izgleda kako slijedi:
MIC: Minimalne vrijednosti koncentracije inhibicije (e.Minimum Inhibiting Concentraction)
In vitro djelovanje protiv osjetljivih i rezistentnih S. aureus:
[image]
MIC [μg/ml]; razređenja pomoću agara na Mueller-Hintonovom agaru.
* inokulum 104/CFU/mrlji
** inokulum 105/CFU/mrlji
Spojevi formule I u skladu s izumom kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili esteri koji mogu odmah hidrolizirati, mogu se proizvesti u skladu s izumom
(a) reakcijom spoja fromule II
[image]
u kojoj su R2, m i n definirani kao gore.
ili njegovog estera ili njegove soli s karboksilnom kiselinom opće formule III
[image]
u kojoj Rf predstavlja vodik ili amino zaštitnu skupinu, R1 i X su definirani kao gore, ili s njenim reaktivnim funkcionalnim derivatom, ili
(b) odcjepljenjem amino, hidroksi i/ili karboksi zaštitne skupine u spoju formule IV
[image]
u kojoj su R2, m i n definirani kao gore, Rf je vodik ili amino zaštitna skupina, Rg je vodik ili hidroksi zaštitna skupina, Rh je vodik ili karboksi zaštitna skupina, pod uvjetom da barem jedna od skupina Rf, Rg i Rh predstavlja odgovarajuću zaštitnu skupinu, ili.s njegove soli, ili
(c) alkiliranjem spoja formule •
[image]
u kojoj su R1, X, m i n definirani kao gore, sa sredstvom za alkiliranje, ili
(d) podvrgavanjem karboksilne kiseline formule I odgovarajućoj esterifikaciji, da se dobije ester spoja formule I koji može odmah hidrolizirati, ili
(e) pretvorbom spoja formule I u sol ili hidrat, ili u hidrat rečene soli, da se dobije sol ili hidrat spoja formule I ili hidrat rečene soli.
Reakcija spojeva formule II i III, ili reaktivnog derivata formule III, u skladu s izvedbom (e) može se provesti na sam po sebi poznat način. Karboksi skupina u spojevima II može se zaštititi, na primjer, esterifikacijom tako da se dobije ester koji se može odmah odcijepiti, kao što je silil ester (npr. trimetilsilil ester) p-metoksi-benzil ili benzhidril ester.
Amino skupina, prisutna u sredstvu za aciliranje formule III, može se zaštititi. Moguće zaštitne skupine Rf jesu, na primjer, zaštitne skupine koji se mogu odcijepiti kiselom hidrolizom (npr. terc.butoksikarbonil ili tritil skupine), bazičnom hidrolizom (npr. trifluoracetilna skupina), ili hidrazinolizom (npr. ftalimido skupina). Prednosne zaštitne skupine jesu t-butiloksi-kabonilna, fenilacetilna, kloracetilna, bromacetilna i jodacetilna skupina, naročito kloracetilna skupina. Posljednje spomenute zaštitne skupine mogu se odcijepiti reakcijom s tioureom. 7-amino skupina u spoju II može se zaštititi, na primjer, sa sililnom zaštitnom skupinom, kao što je trimetilsililna skupina.
U reakciji 7-amino spoja formule II s karboksilnom kiselinom formule III, ili s njenim reaktivnim funkcionalnim derivatom, na primjer, slobodna karboksilna kiselina može reagirati s gore spomenutim esterom spoja formule II u prisutnosti karbodiimida, kakav je dicikloheksilkarbodiimid u inertnom otapalu, kao što je etil acetat, acetonitril, dioksan, kloroform, metilen klorid, benzen ili dimetilformamid, i zatim se estersku skupinu može odcijepiti.
Prema drugoj izvedbi, sol kiseline formule II (npr. trialkilamonijeva sol, kao što je trietilamonijeva sol) reagira s reaktivnim funkcionalnim derivatom karboksilne kiseline formule III u inertnom otapalu (npr. tetrahidrofuranu, diklormetanu, dimetilformamidu i dimetil-sulfoksidu).
Prema slijedećoj izvedbi, aciliranje, tamo gdje amino skupinu prisutnu u sredstu za aciliranje formule III nije potrebno zaštititi, uključuje ponajprije upotrebu 2-benzo-tiazolil tioestera, 1-hidroksibenzotriazol estera ili miješanog anhidrida tiofosforne kiseline i karboksilne kiseline. Na primjer, 2-benziltiazolil ester može reagirati sa spojem II u inertnom organskom otapalu kao što je klorirani ugljikovodik, npr. metilen klorid, ili u dimetilformamidu, dimetil-sulfoksidu, acetonu, etil acetatu ili u mješavini takovih otapala s vodom. 1-hidroksibenzotriazolni ester može se upotrijebiti kod reakcije karboksilne kiseline s 1-hidroksibenzotriazolom i karbodiimidom, naročito N,N' -dicikloheksilkarbodiimidom ili N, N' -diizo-propilkarbodi-imidom u inertnom organskom otapalu, ponajprije metilen kloridu, dimetilformamidu, ponajprije metilen kloridu, dimetilformamidu, dimetil-sulfoksidu, tetrahidrofuranu, acetonitrilu ili etil acetatu.
Reakcija 7-amino spoja formule II s karboksilnom kiselinom formule III ili s njenim reaktivnim derivatom može se provesti uobičajeno pri temperaturi između -40°C i 60°C, npr. pri sobnoj temperaturi.
Izvedba (b) postupka predloženog izuma uključuje deprotekciju (odstranjivanje) zaštićenih amino, hidroksi ili karboksilnih skupina prisutnih u spoju formule IV i može se provesti kako slijedi:
Odstranjivanje amino zaštitnih skupina
Moguće amino zaštitne skupine jesu one koje se upotrebljavaju u kemiji peptida, kao što je alkoksi-karbonilna skupina, npr. t-butoksikarbonilna, aliloksi-karbonilna, itd., supstituirana alkoksikarbonilna skupina, npr. trikloretoksi-karbonilna itd., po potrebi supstituirana aralkiloksi-karbonilna skupina, npr. p-nitro-benziloksikarbonilna ili benziloksikarbonilna, aralkilna skupina kao što je tritilna ili benzhidrilna ili halogen-alkanoilna skupina, kao kloracetilna, bromacetilna, jod-acetilna ili trifluoracetilna skupina.
Prednosne zaštitne skupine jesu t-butsokikarbonil (t-BOC) i tritil.
Amino zaštitne skupine mogu se odcijepiti kiselom hidrolizom (npr. t-butoksikarbonilna ili tritilna skupina), npr. s vodenom mravljom kiselinom, s trifluoroctenom kiselinom, ili bazičnom hidrolizom (npr. trifluoracetilna skupina). Kloracetilna, bromacetilna i jodacetilna skupina se odcjepljuju reakcjom s tioureom.
Amino zaštitne skupine, koje se mogu odcijepiti kiselom hidrolizom, odstranjuju se ponajprije pomoću niže alkankarboksilne kiseline koja može biti halogenirana. Posebno se upotrebljavaju mravlja ili trifluoroctena kiselina. Reakcija se provodi u kiselini ili u prisutnosti ko-otapala kao što je halogenirani niži alkan, npr. metilen klorid. Kisela hidroliza se općenito provodi pri sobnoj temperaturi, iako se ona može provesti pri malo višoj ili pri malo nižoj temperaturi (npr. pri temperaturi u rasponu od -30°C dp + 40°C) . Zaštitne skupine, koje se odcjepljuju pod bazičnim uvjetima, općenito hidroliziraju s razrijeđenom vodenom kaustičnom alkalijom pri 0°C do 30°C. Kloracetilna, bromacetilna i jodacetilna zaštitna skupina mogu se odcijepiti upotrebom tiouree u kiseloj, neutralnoj ili alkalnoj sredini pri pribl. 0°C-30°C.
Odstranjivanje hidroksi zaštitnih skupina
Moguće hidroksi zaštitne skupine jesu one koje su općenito poznate u struci, npr:
- Za zaštitu hidroksi-imino skupina (u spojevima formule I R1 = vodik) obično se upotrebljavaju tritilna, niža alkanoilna, ponajprije acetilna, tetrahidropiranilna skupina.
Te se zaštine skupine odstranjuju, npr., kako slijedi:
- tritilna: u kiselim otapalima kao što je 90%-tna mravlja kiselina pri pribl. 0 do 50°C, ili trietilsilan u trifluoroctenoj kiselini pri pribl. -20 do 25°C;
- acetilna: sa slabim anorganskim bazama kao što je natrijev bikarbonat u metanolu ili etanol/vodi pri pribl. 0 do 50°C;
- tetrahidropiranilna: sa slabim organskim kiselinama kao što je p-toluensulfonska kiselina u alkoholu, npr. etanolu, pri pribl. 0°C do vrelišta mješavine.
Odstranjivanje zaštitnih skupina na karboksilnoj funkcionalnoj skupini
Kao karboksilna zaštitna skupina može se upotrijebiti esterski oblik koji se pod blagim uvjetima lako može pretvoriti u slobodnu karboksilnu skupinu, na primjer, benzhidril , t-butil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, alil, itd.
Te se zaštitne skupine mogu odstraniti kako slijedi:
- benzhidril : trifluoroctena kiselina s anisolom, fenolom, krezolom ili trietilsilanom pri pribl. -40°C do sobne temperature; vodik s Pd/C u alkoholu kao što je etanol ili u tetrahidrofuranu; BF3-eterat u octenoj kiselini pri pribl. 0 do 50°C;
- t-butil: mravlja kiselina ili trifluoroctena kiselina sa ili bez anisola, fenola, krezola ili trietilsilana i otapalo kao što je diklormetan pri pribl. -10°C do sobne temperature;
- p-nitrobenzil: natrijev disulfid u aceton/vodi pri pribl. 0°C do sobne temperature; ili vodik s Pd/C u alkoholu kao što je etanol ili u tetrahidrofuranu;
- p-metoksibenzil: mravlja kiselina pri pribl. 0°C do 50°C; ili trifluoroctena kiselina i anisol, fenol ili trietilsilan pri pribl -40°C do sobne temperature
- alil: reakcija transalkilacije katalizirana s paladijen(O) u prisutnosti natrijeve ili kalijeve soli 2-etilheksanske kiseline, vidi na primjer J. Org. Chem. 1982, 47, 587.
Za pripravljanje estera karboksilne kiseline formule I prema izumu, koji može odmah hidrolizirati, u skladu s izvedbom (c) postupka datog predloženim izumom, karboksilna kiselina formule I reagira ponajprije s odgovarajućim halidom, ponajprije s jodidom koji sadrži željenu estersku skupinu. Reakcija se može ubrzati pomoću baze kao što je hidroksid alkalijskog metala, karbonat alkalijskog metala ili organski amin kao što je trietilamin.
Esterifikacija se provodi ponajprije u inertnom organskom otapalu kao što je dimetilacetamid, heksametilfosforna kiselina triamid, dimetil sulfoksid ili, naročito, dimetilformamid. Reakcija se provodi ponajprije pri temperaturi u rasponu od pribl. 0-40°C.
Pripravljanje soli i hidrata spojeva formule I ili hidrata spomenutih soli u skladu s izvedbom (d) postupka datog predloženim izumom može se provesti na poznat način; na primjer reakcijom karboksilne kiseline formule I ili njegove soli s ekvivalentnom količinom željene baze, uobičajeno u otapalu kao što je voda ili organsko otapalo (npr. etanol, metanol, aceton i slično). Odgovarajući, do tvorbe soli dolazi dodatkom organske ili anorganske soli ili kiseline. Temperatura pri kojoj dolazi do tvorbe soli nije kritična. Tvorba soli vrši se obično pri sobnoj temperaturi, ali ona se može provesti pri temperaturi malo iznad ili malo ispod sobne temperature, na primjer u rasponu od 0°C do +50°C.
Do stvaranja hidrata dolazi obično spontano tijekom proizvodnog postupka ili kao posljedica higroskopnih svojstava polaznog bezvodnog proizvoda. Za kontroliranu proizvodnju hidrata može se potpuno ili djelomično bezvodna karboksilna kiselina formule I ili njena sol izložiti vlažnoj atmosferi (npr. pri pribl. +10°C do +40°C).
Postupak za dobivanje proizvoda u skladu s izumom prikazan je primjerice u slijedećim reakcijskim shemama u nastavku.
Shema 1
[image]
[image]
gdje n je 1 ili 2, Y je OH, halogen ili aktivacijska skupina, na primjer 2-benzotiazoliltioester, 1-hidroksi-benzotriazolil ili miješani anhidrid tiofosfonske kiseline, a preostali simboli su definirani kao gore.
Shema 2
[image]
[image]
(1) → (2)
Poznati oc-brom-co-klor kiselinski klorid (1) pretvara se u Wittigov reagens (2) najprije reakcijom s amino-piridinom (za m = 0), ili s pikolilaminom (za m = 1), čime se dobije odgovarajući bromlaktam, koji zatim reagira s trietilfosfinom u otapalima kao što su tetrahidrofuran (THF)r dimetilformamid (DMF) ili slično.
(4) → (4)
Reakcija poznatog 2-cefem aldehida (3) gdje Rh predstavlja karboksi zaštitnu skupinu definiranu kao gore, npr. benzhidril ester, a Rf je amino zaštitna skupina definirana kao gore, npr. terc.butiloksikarbonil, s Wittigovim reagensom, primjerice strukture (2) daje jedinicu cefalosporina (4) . Reakcija se odvija u prisutnosti baze koja može biti anorganska baza (natrijev ili kalijev hidroksid, natrijev ili kalijev karbonat itd.)/ organska baza (tercijarni amini, kalijev terc.butoksi), organolitij, kao što je butil litij ili fenil-litij, ili epoksid kao što je 1,2-butilenoksid. Prednost se daje reakciji u prisutnosti epoksida. Prednosna otapala, koja se upotrebljavaju u slučaju anorganske baze, jesu voda i otapala koja se miješaju s vodom (aceton tetrahidrofuran, ili alkoholi itd.); u slučaju organske baze upotrebljavaju se inertna otapala kao metilen klorid, diklormetan, kloroform, benzen, tetrahidrofuran; u slučaju organolitija upotrebljava se benzen ili tetrahidrofuran; i u slučaju epoksida upotrebljava se sam epoksid (npr. 1,2-butilenoksid ili mješavina npr. s dikloretanom). Temperatura reakcije ide od -20°C do 80°C. Prednosni uvjeti prikazani su primjerice u primjerima.
U normalnoj Wittigovoj reakciji prema shemi 1 pretežni proizvod je izomer E. Obrnuto, nastaje manje od 10% Z-izomera, pri čemu njegova količina ovisi o reagensima i o uvjetima.
(4) → (5)
Spoj (4) pretvara se u sulfoksid (5) sa sredstvom za oksidaciju, na primjer s vodikovim peroksidom, ponajprije 3-klorperbenzojevom kiselinom. Temperatura se kreće od -20°C do sobne temperature, a može se upotrijebiti bilo koje prikladno otapalo, ponajprije klorirani ugljikovodik ili benzen.
(5) → (6)
De-oksidacija sulfoksida (5) provodi se u prisutnosti fosfornog tribromida ili u miješanom otapalu od dimetil-formamida i N-metilacetamida. Reakcijska temperatura kreće se od pribl. -78°C do pribl. 0°C.
(6) → (7) i (12) → (10) (vidi shemu 2)
N-alkiliranje spoja (6), odnosno (12) provodi se ponajprije u inertnom otapalu, na primjer dimetilformamidu (DMF) upotrebom odgovarajućeg halogeno-derivata.
(7) → (8)
Zaštitne skupine Rf i Rh se odstranjuju, pri čemu se primjenjuju reakcijski uvjeti koji ovise o naravi zaštitnih skupina. U slučaju da je Rf terc.butoksikarbonil, a Rh je benzhidril, upotrebljava se trifluoroctena kiselina i anisol ili trietilsilan, pri temperaturi od pribl. -20°C do pribl. sobne temperature (pribl. 22°C).
(8) → (10) i (11) → (12)
Aciliranje spoja (8), odnosno (11) može se provesti s organskom kiselinom (9) koja je aktivirana s poznatim reagensima Y, ponajprije tionil kloridom, oksalil kloridom, dicikloheksilkarbonildiimidom, bis-[benztiazolil-(2)]-disulfidom, N-hidroksi-benzotriazolom, 2-halo N-metil-piridinijevom soli ili s miješanim anhidridom tiofosforne kiseline, npr. dietiltiofosforne kiseline. Reakcija se provodi sa ili bez baze (anorganske ili organske baze), ovisno o metodi aktivacije, a može se upotrijebiti širok izbor otapala, od vode i otapala koja se miješaju s vodom do inertnih otapala kao što je kloroform, diklormetan, dimetilformamid (DMF) ili dimetilsulfoksid (DMSO). Supstituenti u skupini R1, ako je potrebno, mogu se dalje deprotektirati pod reakcijskim uvjetima prikladnim za odstranjivanje zaštitne skupine.
(12) → (10)
Kvaternizacija piridilnog prstena može se provesti nakon stupnja izomerizacije (4) → (6) kako je gore opisano ili nakon stupnja acilacije (11) → (12) (shema 2). Međutim, kvaternizacija nakon acilacije zahtjeva intermedijarnu zaštitu drugih osjetljivih skupina u spoju (12).
Primjer 1
Reakcija (1) → (2), shema 1
[image]
1.1 (RS)-(2-okso-1-piridin-4-ilmetil-pirolidin-3-il)-trifenil-fosfonijev bromid
Miješanu otopinu od 4-pikolilamina (6,1 ml, 0,067 mola) i trietilamina (9,3 ml, 0,067 mola) u 400 ml diklormetana pomiješa se tijekom 30 minuta pri -55°C s otopinom od 2-brom-4-klor-butanoil klorida (14,67 g, 0,067 mola) u 100 ml diklormetana. Reakcijsku smjesu miješa se 3,5 sata pri -50°C do -10°C i zatim se prelije na 200 ml led/vode. Faze se odvoje, organsku fazu se ispere jednom s 200 ml led/vode i zatim se zgusne na volumen od otprilike 400 ml.
K organskoj fazi doda se 1,2 g Dowexa 2x10 i snažno miješanu smjesu pomiješa se tijekom 20 minuta pri 0°C sa 170 ml 50%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida. Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 18 sati. Faze se odvoje, vodenu fazu se ekstrahira jednom sa 170 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 200 ml led/vode, jednom sa zas. otopinom NaCl i osuše preko natrijevog sulfata. Nakon filtracije volumen se reducira na pribl. 30 ml i očisti kromatografijom na koloni (50 g SiO2, etil acetat). Frakcije koje sadrže čisti materijal se sjedine i reduciraju na volumen od 300 ml.
Prije odstranjivanja diklormetana k otopini se doda trifenilfosfin (17,5 g, 0,067 mola) i 50 ml DMF-a. Preostalu otopinu grije se 4 sata pri 80°C. Ostatak se otopi u diklormetanu i vodi, faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se isperu jednom s vodom, osuše preko magnezijevog sulfata i nakon filtracije zgusnu se na volumen od 200 ml. Tu otopinu doda se kap po kap uz miješanje u 1000 ml dietiletera, nakon čega se izluči proizvod. On se skupi filtracijom, ispere s dietileterom i osuši u vakuumu. Dobije se 10,3 g (30%) bezbojnih kristala. IR(KBr) 1689; 1641 cm-1; MS(ISP) 437,4 (M+H)+.
U skladu s postupkom prikazanim prethodnom primjeru pripravljeni su slijedeći spojevi:
1.2. (RS)-(2-okso-1-piridin-3-ilmetil-pirolidin-3-il)-trifenil-fosfonijev bromid
IR(KBr) 1686 cm-1; MS(ISP) 438,6 (M+H)+.
1.3. (RS)-(2-okso-1-piridin-2-ilmetil-pirolidin-3-il)-trifenil-fosfonijev bromid
IR(KBr) 1687 cm-1; MS(ISP) 437,5 (M+H)+.
Primjer 2
Reakcija (2) → (4), shema 1
[image]
2.1. (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-1-piridin-4-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l- aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
Suspenziju od (RS)-(2-okso-1-piridin-4-ilmetil-pirolidin-3-il)-trifenil-fosfonijevog bromida (62,0 g, 0,12 mola) i (2R, 6R, 7R)-terc.butoksikarbonil-amino-3-formil-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril estera (65,3 g, 0,13 mola) u mješavini od 300 ml butilenoksida i 300 ml diklormetana refluktira se 3,5 sata. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom na koloni (1000 g SiO2, etil acetat). Dobije se 70,0 g (89%) proizvoda kao narančasto-crvene pjene.
IR(KBr) 1780; 1743; 1714 cm-1; MS(ISP) 653,4 (M+H)+.
U skladu s postupkom prikazanom u prethodnom primjeru, pripravljeni su dodatno slijedeći spojevi:
2.2. (E)-(2R, 6R,7R)-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-1-piridin-3-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-1-aza-biciklo[4 . 2 . 0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril ester
IR(KBr) 1781; 1743; 1716 cm-1; MS(ISP) 653,4 (M+H)+.
2.3. (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-1-piridin-2-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril ester
IR(KBr) 1781; 1744 cm-1; MS(ISP) 653,4 (M+H)+.
Primjer 3
Reakcija (4) → (5), shema l
[image]
3.1. Smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i - (5S,6R,7R)-7-terc.butoksi- karbonilamino- 5,8-diokso- 3-(2- okso -1- piridin-4-il-metil-pirolidin-3-iliden-metil)-5-tia-1- aza-biciklo[4 . 2 . 0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina-benzhidrilnih estera
Otopinu od (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-1- piridin-4-ilmetil- pirolidin- 3-iliden- metil)-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril estera (70,0 g, 0,11 mola) u 700 ml diklormetana ohladi se na -10°C. K tome se kap po kap doda otopinu od m-klorperbenzojeve kiseline (70%, 29,0 g, 0,12 mola) u 400 ml diklormetana. Nakon 4,5 sata pri -10°C doda se 400 ml vodene otopine natrijevog tiosulfata (10%) i smjesu se miješa 15 minuta. Faze se odvoje i organske faze se isperu sa po 400 ml vodene otopine natrijevog tiosulfata (10%), natrijevog bikarbonata (10%) i konačno sa zas. otopinom NaCl. Otopinu se osuši preko magnezijevog sulfata, zgusne nakon filtracije i očisti kromatografijom na koloni (1000 g SiO2, gradijent etil acetata i metanola). Frakcije koje sadrže čisti proizvod se skupe, zgusnu i dodaju kap po kap heksanu. Proizvod se izluči, pri čemu se dobije se 45,0 g (61%) kristala bež boje.
IR(KBr) 1794; 1720 cm-1; MS(ISP) 669,4 (M+H)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru pripravljeni su dodatno slijedeći spojevi:
3.2. Smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i - (5S,6R,7R)-7-terc.butoksi-karbonilamino- 5,8-diokso- 3-(2- okso-1- piridin- 4-il-metil-pirolidin-3-ilidenmetil)-4-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril estera
IR(KBr) 1795; 1721 cm-1; MS (ISP) 669,3 (M+H)+.
3.4. Smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i -(5S,6R,7R)-7-terc.butoksi-karbonilamino-5,8-diokso-3-(2-okso-1- piridin- 2-il- metil- pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril ester
IR(KBr) 1795; 1721 cm-1; MS(ISP) 669,3 (M+H)+.
Primjer 4
Reakcija (5) → (6), shema l
[image]
4.1. (E)-(6R,7R)-7-terc.butoksi-karbonilamino- 8-okso-(2-okso-1-piridin-4-ilmetil-pirolidin- 3-ilidenmetil)- 5-tia-1- aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2~en-2-karboksilna kiselina-benzhidril ester hidrobromid
Otopinu od (E)-(5R,6R,7R)- i -(5S,6R,7R)-7-terc.-butoksikarbonilamino- 5,8-diokso-3-(2-okso-1- piridin-4-il- metil- pirolidin-3-iliden-metil)-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]-okt-3-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril estera (45 g, 0,067 mola) u 600 ml diklormetana, 60 ml DMF-a i 40 ml N-metilacetamida pri -78°C pomiješa se s forfornim tribromidom (26 ml, 0,269 mola). Nakon 3,5 sata smjesu se pusti zagrijati na -5°C, pogasi se s 500 ml vode i pH se namjesti na 3,5 upotrebom 4 N otopine natrijevog hidroksida. Faze se odvoje, vodenu fazu se ekstrahira jednom sa 600 ml diklormetana, sjedinjene organske faze se isperu jednom s 500 ml vode i osuše preko magnezijevog sulfata.
Nakon zgušnjavanja, otopinu se doda kap po kap u 1500 ml heksana, nakon čega se proizvod izluči, pri čemu se dobije se 40,1 g (92%) žućkastih kristla.
IR(KBr) 1784; 1719 cm-1; MS(ISP) 653,5 (M+H)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru pripravljeni su dodatno slijedeći spojevi:
4.2. (E)-(6R,7R)-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-3-(2-okso-1-piridin-3-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril ester
IR(KBr) 1784; 1718 cm-1/ MS(ISP) 675,3 (M+Na)+.
4.3. (E)-(6R,7R)-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-3-(2-okso-1-piridin~2- ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)- 5-tia-1- aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina-benzhidril ester
IR(KBr) 1783; 1720 cm-1; MS(ISP) 653,4 (M+H)+.
Primjer 5
[image]
5.1. Karbonska kiselina 4-(2-brom-acetilamino)-2-fluor-fenil ester terc.butil ester
Otopinu karbonska kiselina-4-amino-2-fluor-fenil ester-terc.butil estera (3 g, 13,2 mmolova), sintetiziranu prema Can. J. Chem. 63, 153 (1985) i trietilamina (1,8 ml, 13,2 mmolova) u 50 ml diklormetana pomiješa se s bromacetil bromidom (1,1 ml, 13,2 mmola) pri 0-5°C. Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se ekstrahira s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Uljasti ostatak se triturira s heksanom, pri čemu se dobije 4,2 g (91%) krute tvari bež boje.
IR(KBr) 1769 cm-1; MS(EI) 348 (M+H)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru, pripravljeni su dodatno slijedeći spojevi:
5.2. Karbonska kiselina-4-(2-brom-acetilamino)-fenil ester-terc.butil ester
5.3. Karbonska kiselina 3-(2-brom-acetilamino)-fenil ester-terc.butil ester
IR(KBr) 1751 cm-1; MS(EI) 329 (M+H)•.
5.4. Karbonska kiselina 2-(2-brom-acetilamino)-fenil estter-terc.butil ester
IR(KBr) 1770 cm-1; MS(EI) 229 (M+H)•
5.5. Karbonska kiselina 4-(2-brom-acetilamino)-3-fluor-fenil ester-terc.butil ester
IR(KBr) 1770; 1740 cm-1; MS(ISP) 367,2 (M+NH+)+.
5.6. Karbonska kiselina 4-(2-brom-acetilamino)-2-klor-fernil ester-terc.butil ester
IR(KBr) 1770 cm-1; MS(EI) 348 (M-CH3)•.
5.7. Karbonska kiselina 4-(2-brom-acetilamino)-2-metoksi-fenil ester-terc.butil ester
IR(KBr) 1759 cm-1; MS(EI) 286 (M-OtBu)•.
5.8. 2-brom-N~(3,4-difluor-fenil-acetamid
IR(KBr) 1666 cm-1; M(EI) 249 M•.
5.9. 2-brom-N-(3-hidroksi-benzil)-acetamid
IR(KBr) 1678 cm-1; M(EI) 245 M•.
5.10. 2-brom-N-[2 (terc.butil-dimetilsilaniloksi)-etil]-acet-amid
IR(KBr) 1659 cm-1; M(EI) 280 (M-CH3)•.
5.11. 2-brom-N-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-acetamid
IR(KBr) 1606 cm-1; MS(EI) 235 M•.
5.12. 2-brom-N-(4-metoksi-fenil)-acetamid
5.13. 2-brom-N-(2, 3-dihidro-indol-l-il)-etanon
IR(KBr) 1660 cm-1; M(EI) 239 M•.
5.14. N- (3-acetilamino-4-hidroksifenil) -2-brom-acetamid
5.15. (R)-3-(2-brom-acetilamino)-pirolidin-1-karboksina kiselina alil ester
IR(KBr) 1674 cm-1; MS(ISP) 308,1 (M+NH4)+.
Primjer 6
Reakcija (6) → (7) , shema 1
[image]
6.1. (E)- (6R, 7R) -4-[3-(2-benzhidriloksikarbonil- 7-terc.- butoksi karbonilamino -8-okso- 5-tia-1- aza- biciklo- [4.2.0]okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso~pirolidin-1-il-metil]-1-[ (4-terc.butoksikarboniloksi-3-fluor-fenil-karbamoil) -metil- piridinijev bromid
(E)-(6R,7R)-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-(2-okso-l-piridin-4-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina-benz-hidril ester (1 g, 1,53 mmola) u 25 ml DMF-a miješa se 25 sati pri sobnoj temperaturi s karboksilna kiselina-4- (2-brom-acetilamino)-2-fluor-fenil ester-terc.butil esterom (1,06 g, 3,00 mmola). Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se triturira s dietileterom, pri čemu se dobije 1,1 g (72%) proizvoda kao praha bež boje. IR(KBr) 1770; 1698 cm-1; MS(ISP) 920,5 M+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru pripravljeni su dodatno slijedeći spojevi:
6.2. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2. 0]- okt- 2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[(4-terc.butoksikarboniloksi-fenilkarbamoil)-metil]-piridinijev bromid
IR(KBr) 1783; 1758 cm-1; MS (ISP) 902,6 M+.
6.3. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]-okt- 2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[(3-terc.-butoksikarboniloksi-fenilkarbamoil)-metil]-piridinijev bromid
IR(KBr) 1781; 1761 cm-1; MS(ISP) 902,6 M+.
6.4. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc. -butoksikarbonilamino- 8-okso-5-tia-1- aza- biciklo- [4.2.0] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il-metil]-1-[ (2-terc.-butoksikarboniloksi-fenilkarbamoil)-metil]-piridinijev bromid IR(KBr) 1779; 1712 cm-1; MS (ISP) 902,6 M+.
6.5. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc. -butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il-metil]-1-[ (4-terc.-butoksikarboniloksi-2-fluor-fenil-karbamoil) -metil]- piridinijev bromid
IR(KBr) 1781; 1712 cm-1; MS(ISP) 920,5 M+.
6.6. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]- okt-2-en-3-ilmetilen) -2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[ (4-terc.-butoksikarboniloksi-3-klor-fenilkarbamoil)- metil]- piridinijev bromid
IR(KBr) 1772; 1701 cm-1; MS(ISP) 936,5 M+.
6.7. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc. -butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 . 2 . 0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[ (4-terc.-butoksikarboniloksi-3-metoksi-fenil-karbamoil) -metil]- piridinijev bromid
IR(KBr) 1783; 1770 cm-1; MS (ISP) 932,5 M+.
6.8. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[(3, 4-difluor-fenilkarbamoil) -metil]-piridinijev bromid
IR(KBr) 1783; 1697 cm-1; MS(ISP) 822,4 M+.
6.9. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[ (3-hidroksi-benzilkarbamoil) -metil]-piridinijev bromid
IR(KBr) 1781; 1691 cm-1; MS (ISP) 816,5 M+.
6.10. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il-metil]-1-[[ (2-terc.-butil-dimetil-silaniloksi)-etil-karbamoil]-metil]-piridinijev bromid
IR(KBr) 1784; 1718 cm"1; MS(ISP) 868,6 M*.
6.11. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc. -butoksikarbonilamino- 8-okso-5-tia-1- aza-biciklo- [4.2.0] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il-metil]-1-[(5-metil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-karbamoil) -metilj-piridinijev bromid
IR(KBr) 1783; 1712 cm-1; MS (ISP) 808,3 (M+H)+.
6.12. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il-metil]-1-[(4-metoksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridinijev bromid
IR(KBr) 1789; 1716 cm-1; MS(ISP) 816,5 M+.
6.13. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc. -butoksikarbonilamino-S-okso-S-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il-metil]-1-[2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-2-okso-etil]-piridinijev bromid
IR(KBr) 1782; 1717 cm-1; MS(ISP) 812,6 M+.
6.14. (E) - (6R, 7R) -1-[ (1-alilkarbonil-7-pirolidin-3-il-karbamoil)-ilmetil]-4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil- 7-terc. butoksikarbonil amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il-metil]-piridinijev bromid
IR(KBr) 1783; 1687 cm-1; MS(ISP) 863,5 M+.
6.15. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]-
okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-metil-piridinijev sulfat
IR(KBr) 1778; 1714 cm-1; MS(ISP) 667,5 (M)+.
6.16. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]-okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-karbamoilmetil-piridinijev bromid
IR(KBr) 1780; 1695 cm-1; MS(ISP) 710,4 (M+H)+.
6.17. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]-okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-benzil-piridinijev bromid
IR(KBr) 1781; 1717 cm-1; MS(ISP) 743,4 (M+H)+.
6.18. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil- 7-terc.- butoksi karbonil amino-8- okso- 5-tia-1- aza- biciklo [4 .2.0]-okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-(4-cijano-benzil-piridinijev bromid
IR(KBr) 1781; 1717 cm-1; MS(ISP) 768,4 (M+H)+.
6.19. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]-okt-2-en-3-ilmetilen) -2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-(3-hidroksi-benzil)-piridinijev bromid
IR(KBr) 1781; 1717 cm-1; MS(ISP) 759,2 (M+H)+.
6.20. (E)- (6R, 7R) -4-[3-(2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]-okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-(4-karboksi-benzil)-piridinijev bromid
IR(KBr) 1781; 1717 cm-1; MS(ISP) 784,4 (M+H)+.
6.20a. (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]-okt-2-en-3-ilmetilen) -2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[(4-terc.butoksikarboniloksi-2-trifluormetil-fenil karbamoil) -metil]-piridinijev bromid IR(KBr) 1780; 1766 cm-1; MS (ISP) 970,5 M+.
Slijedeći spojevi pripravljeni su na isti način upotrebom (E)-(6R,7R)-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-3- (2-okso-1-piridin-1-ilmetil-pirolidin-3-iliden-metil)-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-karboksilna kiselina-benzhidril estera.
6.21. (E)- (6R, 7R) -3-[3-(2-benzhidriloksikarbonil- 7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1- aza-biciklo [4 .2.0]okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[(5-metil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-ilkarbamoil) -metil]-piridinijev bromid IR(KBr) 1771; 1713 cm-1; MS(ISP) 920,5 (M+H)+.
6.22. (E)-(6R, 7R) -3-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1- aza-biciklo [4.2.0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[ (3-terc.butoksikarboniloksi-fenilkarbamoil)-metil]-piridinijev bromid IR(KBr) 1784; 1714 cm-1; MS (ISP) 902,7 M+.
6.23. (E)- (6R,7R) -3-[3-(2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso~pirolidin-1-ilmetil]-1-[(4-terc.-butoksikarboniloksi-fenilkarbamoil)-metil]-piridinijev bromid IR(KBr) 1784; 1759 cm-1; MS (ISP) 902,5 M+.
6.24 . (E) - (6R, 7R) -3-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[(4-terc.-butoksikarboniloksi-3-fluor-fenilkarbamoil)-metil]-piridinijev bromid IR(KBr) 1783; 1716 cm-1; MS(ISP) 808,4 M+.
Slijedeći spoj pripravljen je na isti način upotrebom (E)-(6R,7R)-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso- 3-(2-okso-1- piridin-2-ilmetil- pirolidin-3-iliden-metil)-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-karboksilna kiselina benzhidril estera.
6.25. (E)- (6R, 7R) -2-[3-(2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.- butoksikarbonilamino-8- okso-5-tia-1- aza-biciklo [4.2.0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-metil-piridinijev bromid tetrafluorborat
IR(KBr) 1782; 1716 cm-1; MS (ISP) 667,3 (M+H)+.
Primjer 7
Reakcija (7) → (8), shema 1
[image]
7.1. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroksi-fenil-karbamoil)metil]- piridin-1-il-4-ilmetil]-2-okso- pirolidin- 3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat Otopinu (E) - (6R, 7R) -4-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2.0]-okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-1-[(4-terc.butoksikarbonil-3-fluor-fenilkarbamoil)-metil]-piridinijevog bromida (1/1 g, 1/09 mmola) u 25 ml diklormetana pomiješa se s 1,2 ml anisola i 5 ml trifluor-octene kiseline pri 0-5°C. Miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi, smjesu se zgusne i triturira s dietileterom i dobije se 679 mg (96%) krute tvari bež boje.
IR(KBr) 1782; 1678 cm-1; MS(ISP) 554,3 (M+H)+
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru, pripravljeni su dodatno slijedeći spojevi:
7.2. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[ (4-hidroksi-fenil-karbamoil)metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2- okso-pirolidin- 3-iliden -metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1782; 1678 cm-1; MS (ISP) 558,2 (M+Na)+.
7.3. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[ (3-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-il-4-ilmetil]- 2-okso-pirolidin- 3- ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1781; 1680 cm-1; MS(ISP) 536,3 (M+Na)+.
7.4. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[(2-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4~ilmetil]-2~okso- pirolidin-3 - iliden-metil]-8- okso~5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1782; 1679 cm-1; MS(ISP) 536,3 (M+Na)+.
7.5. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[(2-fluor-4-hidroksi-fenil-karbamoil)metil]-piridin- 1-il -4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin -3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1785; 1680 cm-1; MS(ISP) 554,2 (M+H)+.
7.6. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[(3-klor-4-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-il-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin- 3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2~karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1783; 1689 cm-1; MS(ISP) 570,2 (M+H)+.
7.7. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroksi-3-metoksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-il-4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1783; 1689 cm-1; MS(ISP) 570,2 (M+H)+.
7.8. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[ (3, 4-difluor-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-il-4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1780; 1682 cm-1/ MS(ISP) 556,1 (M+H)+.
7.9. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[(3-hidroksi-benzil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1783; 1681 cm-1; MS(ISP) 550,4 (M+H)+.
7.10. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-hidroksi-etil-karbamoil)-metil]- piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin- 3-iliden- metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1783; 1680 cm-1; MS(ISP) 488,4 (M+H)+.
7.11. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[(S-metil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-ilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2- okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1781; 1681 cm-1; MS (ISP) 542,3 (M+H)+.
7.12. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[ (4-metoksifenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]- 2-okso-pirolidin- 3-iliden- metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1783; 1681 cm-1; MS (ISP) 550,2 (M+H)+.
7.13. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[2-(2, 3-dihidro-indol-1-il) -2-okso-etil]-piridin-1-ij -4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin -3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1783; 1675 cm-1; MS (ISP) 546,3 (M+H)+.
7.14. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-{1-[1-[(1-aliloksi-karbonil-3-metil-pirolidin-3-ilkarbamoil) metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil}- 2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-7-amino-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1790; 1691 cm-1; MS(ISP) 597,2 (M+H)+.
7.15. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[(1-metil-piridin-1-ij -4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil)- 8-okso- 5-tia-1- aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1784, 1677 cm-1; MS (ISP) 401,3 M+.
7.16. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-karbamoil-metil-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil) -8-okso -5- tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1779, 1683 cm-1; MS(ISP) 444,4 M+.
7.17. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-(1-benzil-piridin-1-ij-4-ilmetil) –2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5- tia-1- aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1782, 1690 cm-1; MS(ISP) 477,3 (M+H)+.
7.18. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-(4-cijano-benzil)-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2- okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso- 5- tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1781, 1679 cm-1; MS (ISP) 502,0 (M+H)+
7.19. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-(3-hidroksi-benzil)-piridin-l-ij- 4-ilmetil]-2-okso- pirolidin-3- iliden-metil]- 8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1774, 1676 cm-1; MS(ISP) 493,3 (M+H)+.
7.20. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-(4-karboksi-benzil)-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8- okso- 5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1780, 1680 cm-1; MS(ISP) 543,3 (M+Na)+.
7.21. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1- (2-metil-benzo-oksazol-5-ilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1764, 1679 cm-1; MS(ISP) 575,3 (M+H)+.
7.22. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1- (2-hidroksietil)-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin- 3-iliden-metil]- 8-okso- 5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1778, 1678 cm-1; MS(ISP) 453,3 (M+Na)+.
7.23. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[ (3-fluor-4-hidroksifenil-karbamoil) -metil]-piridin- 1-ij-3-ilmetil]- 2-okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1782, 1680 cm-1; MS (ISP) 554,1 (M+H)+.
7.24. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[ (4-hidroksifenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij -3-ilmetil]- 2-okso- pirolidin- 3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1780, 1670 cm-1; MS (ISP) 558,1 (M+Na)+.
7.25. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l-[ (3-hidroksifenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij- 3-ilmetil]-2- okso- pirolidin- 3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1781, 1680 cm-1; MS(ISP) 536,2 (M+H)+.
7.26. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[ (5-metil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-ilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij- 3-il metil]- 2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1783, 1679 cm-1; MS(ISP) 564,1 (M+Na)+.
7.27. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[ (4-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-2-ilmetil]- 2-okso-pirolidin- 3- iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1780, 1681 cm-1; MS(ISP) 536,3 (M+H)+.
7.28. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[ (3-hidroksi-benzil)-fenil-piridin-1-ij-2-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3- iliden- metil]- 8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1784, 1677 cm-1; MS(ISP) 493,3 (M+H)+.
7.29. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(1-metil-piridin-1-ij-2-ilmetil) –2-okso- pirolidin- 3-iliden-metil]- 8-okso- 5-tia-1- aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1782, 1680 cm-1; MS(ISP) 401,2 (M+H)+.
7.30. (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[ (4-hidroksi-2-trifluor-metil-fenilkarbamoil) -metil]-piridin- 11-ij- 4-il metil]- 2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1782, 1679 cm-1; MS(ISP) 604,2 (M+H)+.
Primjer 8
Reakcija (8) → (10), shema 1
[image]
8.1. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor- 4-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin- 3-iliden- metil]- 8- okso-5-tia- 1-aza- biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
Suspenziju (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[ (E) -1-[1-[ (3-f luor-4-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-bici-klo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoraceta (400 mg, 0,72 mmola) u 10 ml DMF-a miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi sa (Z)-(2-aminotiazol-4-il)-tritiloksimo-octena kiselina 1-benzotriazolil esterom (394 mg, 0,72 mmola). Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se triturira s etil acetatom, pri čemu se dobije 461 mg (60%) krute tvari bež boje. Krutu tvar se miješa s 3 ml trifluor-octene kiseline i trietilsilanom (0,2 ml, 0,85 mmola) 30 minuta pri 0-5°C. Reakcijsku smjesu doda se kap po kap u dietil eter, nakon čega se izluči proizvod kao kruta tvar bež boje. Tu tvar se očisti gel kromatograf ijom (MCI Gel 75-150 μ, upotrebom gradijenta vode s povećanjem koncentracije acetonitrila). Iskorištenje: 380 mg (28%).
IR(KBr) 1767; 1672 cm-1; MS(ISP) 723,4 (M+H)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru pripravljeni su slijedeći dodatni spojevi:
8.2. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4-hidroksi-f enil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1766 cm-1; MS(ISP) 727,4 (M+Na)+.
8.3. (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1765; 1665 cm-1; MS(ISP) 705f3 (M+H)+.
8.4. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino~acetilamino]-3-[ (E) –1-[1- [(2- hidroksi-fenil - karbamoil)-metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1770; 1669 cm-1; MS(ISP) 705,3 (M+H)+.
8.5. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(2-fluor-4- hidroksi -fenil-karbamoil) -metil]- piridin-1-ij-4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin- 3-iliden- metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1765; 1625 cm-1; MS(ISP) 723,3 (M+Na)+.
8.6. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-klor-4-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]- 2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza- biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1766; 1675 cm-1; MS(ISP) 739,2 (M+H)+.
8.7. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(4- hidroksi-3-metoksi-fenil-karbamoil)-metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1671 cm-1; MS(ISP) 735f5 (M+H)+.
8.7. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3, 4-dif luor- fenil- karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en- 2- karboksilat
IR(KBr) 1766; 1675 cm-1; MS(ISP) 725,0 (M+H)+.
8.9. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[(3-hidroksi-benzil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4- ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]~8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1688 cm-1; MS(ISP) 657,3 (M+H)+.
8.10. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (2-hidroksi-etil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1675 cm-1; MS(ISP) 719,3 (M+H)+.
8.11. (6R, 7R) -7-[(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E) -1-[1-[ (5-metil-[1, 3, 4] tiadiazol-2-ilkarbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1766; 1665 cm-1; MS(ISP) 711,3 (M+H)+.
8.12. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino~tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4-metoksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1770; 1680 cm-1; MS(ISP) 719f4 (M+H)+.
8.13. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[(2- (2,3-dihidro-indol-1-il) –2-okso-etil]~piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1771; 1670 cm-1; MS (ISP) 715,4 (M+H)+.
8.14. (6R,7R)-7-[(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-(1-metil-piridin-1-ij-4-ilmetil) -2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1767; 1666 cm-1; MS(ISP) 592,3 (M+Na)+.
8.15. (6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2~amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E)-1-(1-karbamoilmetil-piridin-
l-ij-4-ilmetil) -2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1764; 1672 cm-1; MS(ISP) 613,3 (M+H)+.
8.16. (6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1-benzil-piridin-1-ij-4-ilmetil) -2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1768; 1639 cm-1; MS(ISP) 646,4 (M+H)+.
8.17. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E) -1-[1- (4-cijano-benzil) -piridin-1-ij-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1775; 1677 cm-1; MS(ISP) 671,3 (M+H)+.
8.18. (6Rf 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- (3~hidroksi-benzil) -piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1774; 1676 cm-1; MS(ISP) 662,3 (M+H)+.
8.19. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- (4-karboksi-benzil) - piridin-1-ij-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1767; 1694 cm-1; MS(ISP) 690,2 (M+H)+.
8.20. (6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[(2-metil- benzo-oksazol- 5-il karbamoil)-metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1766; 1668 cm-1; MS(ISP) 744,6 (M+H)+.
8.21. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3- fluor- 4- hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-3-ilmetil]-2- okso-pirolidin-3-iliden-metil]- 8-okso-5- tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1767; 1668 cm-1; MS(ISP) 723,4 (M+H)+.
8.22. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(4- hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-3-ilmetil]- 2-okso- pirolidin- 3-iliden-metil]- 8-okso- 5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2~karboksilat
IR(KBr) 1766; 1671 cm-1; MS(ISP) 705,2 (M+H)+.
8.23. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1766; 1664 cm-1; MS(ISP) 705,3 (M+H)+.
8.24. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- hidroksi- imino- acetilamino] - 3-[(E)-1- [1-[(5- metil- [1,3,4]-tiadiazol-2-ilkarbamoil) -metil]-piridin-l-ij-3-il- metil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1- aza- biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1766; 1669 cm-1; MS(ISP) 711,2 (M+H)+.
8.25. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E) -1-[1- (3-hidroksi-benzil) -piridin-1-ij-2-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1771; 1672 cm-1 MS(ISP) 662,2 (M+H)+.
8.26. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3- [(E)-1-(1- metil- piridin-1-ij-2-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1775; 1678 cm-1; MS(ISP) 570,1 (M+H)+.
8.27. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi- imino- acetilamino]- 3-[(E)- 1-[1- [(4- hidroksi- 2- trifluor-metil-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1672 cm-1; MS(ISP) 773f4 (M+H)+.
Primjer 9
Reakcija (8) → (10), shema 1
[image]
9.1. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor-4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin- 1-ij-4-il- metil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza- biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
Suspenziju (E)- (6R, 7R)-7-amino-3-[1-[1[(3-fluor-4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetata (500 mg, 0,74 mmola) u 20 ml DMF-a miješa se 21 sat pri sobnoj tmepraturi sa (Z) -(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-tritiloksi-imino-tiooctena kiselina-2-merkaptobenzotiazolil esterom (434 mg, 0,74 mmola). Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se triturira s etil acetatom i dietileterom. Krutu tvar se miješa 30 minuta pri 0-5°C s 5 ml trifluoroctene kiseline i trietilsilanom (0,2 ml, 1,06 mmola). Reakcijsku smjesu se doda kap po kap u dietileter, nakon čega se proizvod izluči kao kruta tvar bež boje. Očisti se gel kromatografijom (MCI Gel 75-150 μ, upotrebom gradijenta vode s rastućim koncentracijama acetonitrila). Iskorištenje: 182 mg (47%). IR(KBr) 1767; 1673 cm-1; MS(ISP) 724,2 (M+H)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru proizveden je dodatno slijedeći spoj:
9.2. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (4-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(4- hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1780; 1671 cm-1; MS (ISP) 706,3 (M+H)+.
Primjer 10
Reakcija (8) → (10), shema 1
[image]
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2-acetoksimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- (2-hidroksi-etil]- piridin- 1-ij-1-il- metil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
Otopinu (E)-(6R, 7R)-7-amino-3-[1- [1-(2-hidroksi-etil]- piridin-1-ij- 4-ilmetil]- 2-okso- pirolidin- 3-iliden- metil]-8- okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetata (600 mg, 1,1 mmola) u 20 ml DMF-a miješa se 24 sata pri sobnoj tmepraturi sa (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-acetoksi-imino-octena kiselina dietoksi-fosforil esterom (420 mg, 1,1 mmola). Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se triturira s etil acetatom. Dobivenu krutu tvar se očisti gel kromatografijom (MCI Gel 75-150 μ, upotrebom gradijenta vode s rastućim koncentracijama acetonitrila). Iskorištenje: 67 mg (9%).
IR(KBr) 1768; 1669 cm-1; MS(ISP) 664,2 (M+Na)+.
Primjer 11
Reakcija (8) → (10), shema 1
[image]
11.1. (6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor- 4- hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-il-metil]-2- okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l- aza-biciklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
Suspenziju od (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-(3-fluor-4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso- pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetata (180 mg,- 0,26 mmola) u 5 ml DMF-a miješa se 24 sata pri sobnoj temepraturi sa (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-ciklopentil-oksi-imino-octena kiselina-2-merkaptobenzotiazolil esterom (109 mg, 0,72 mmola). Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se triturira s etil acetatom. Dobivenu krutu tvar se očisti kromatografijom reverznih faza (MERCK Lichroprep RP-18 silika gel, 25-40 μ, upotrebom gradijenta vode s rastućim koncentracijama acetonitrila). Iskorištenje: 64 mg (31%) .
IR(KBr) 1768; 1671 cm-1; MS(ISP) 791,3 (M+Na)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru proizvedeni su dodatno slijedeći spojevi:
11.2. (6R, 7R) -7-[(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1- [1-[ (4- hidroksi- fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso- pirolidin- 3-iliden-metil]-8- okso-5-tia-l- aza-biciklo-[4.2. 0] okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1674 cm-1; MS(ISP) 773,4 (M+H)+.
11.3. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-hidroksi- fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0] okt-2- en-2-karboksilat
IR(KBr) 1770; 1677 cm-1; MS(ISP) 773,3 (M+H)+.
11.4. (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (2- hidroksi- fenil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1676 cm-1; MS(ISP) 773,4 (M+H)+
11.5. (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (2-f luor-4- hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-il-metil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1767; 1673 cm-1; MS(ISP) 791,4 (M+H)+.
11.6. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-klor-4- hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2~okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-
[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1775; 1680 cm-1; MS(ISP) 807,3 (M+H)+.
11.7. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4- hidroksi- 3-metoksi-fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-il~ metil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza- biciklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1672 cm-1; MS(ISP) 803,4 (M+H)+.
11.8. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3, 4-difluor- fenil- karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1770; 1673 cm-1; MS(ISP) 793,3 (M+H)+.
11.9. (6R,7R) -7-[ (Z) ~2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -l-[l-[ (3- hidroksi- benzil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0] okt- 2 -en-2-karboksilat
IR(KBr) 1768; 1674 cm-1; MS(ISP) 787,7 (M+H)+.
11.10. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (2- hidroksi-etil-karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2~okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1778; 1675 cm-1; MS(ISP) 725,5 (M+H)+.
11.11. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (5-metil-[1, 3, 4]- tiadiazol-2-ilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1780; 1675 cm-1; MS(ISP) 779,5 (M+H)+.
11.12. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[(4- metoksi- fenil-karbamoil)-metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]~2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1771; 1676 cm-1; MS(ISP) 787,5 (M+H)+.
11.13. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2~amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (2- (2, 3- dihidro-indol-1-il)-2-okso~etil]-piridin-1-ij-4-il-metil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1770; 1669 cm-1; MS(ISP) 783,5 (M+H)+.
11.14. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1 (1-metil- piridin-l-ij-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1768; 1668 cm-1; MS (ISP) 638,4 (M+H)+
11.15. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- (2-hidroksi-etil) - piridin -1-ij-4-ilmetil) -2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1670 cm-1; MS(ISP) 690,4 (M4-Na)+.
11.16. (6R,7R)-7-[ (Z) -2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E)-1- (1-karbamoil- metil- piridin-1-ij-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1766; 1665 cm-1; MS(ISP) 681,4 (M+H)+.
11.17. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1- (1-benzil- piridin-1-ij-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1777; 1676 cm-1; MS(ISP) 714,4 (M+H)+.
11.18. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- (4-cijano- benzil-piridin-l-ij-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1670 cm-1; MS(ISP) 739,3 (M+H)+.
11.19. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2~ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- (3- hidroksi-benzil-piridin-l-ij-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2.0]okt-2-en-2-karboksilat IR(KBr) 1769; 1664 cm-1; MS(ISP) 730,4 (M+H)+.
11.20. (6Rf 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol~4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) –1-[1- (4- karboksil-benzil-piridin-l-ij-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat Na sol
IR(KBr) 1765; 1668 cm-1; MS(ISP) 758,4 (M+H)+.
11.21. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-f luor-4- hidroksi-fenil-karbamoil) -metil-]-piridin-1-ij-3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1674 cm-1; MS(ISP) 791,5 (M+H)+.
11.22. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2~ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4-hidroksi- fenil-karbamoil) -metil-]- piridin-l-ij-3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0] okt-2- en-2-karboksilat
IR(KBr) 1767; 1672 cm-1; MS(ISP) 773,3 (M+H)+.
11.23. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2~amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-hidroksi- fenil-karbamoil) -metil-]-piridin-1-ij-3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- en-2-karboksilat
IR(KBr) 1770; 1665 cm-1; MS(ISP) 773,3 (M+H)+.
11.24. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (5-metil-[1, 3, 4) – tiadiazol-2-ilkarbamoil) -metil-]-piridin-1-ij-3-ilmetil]-2~okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo [4.2.0]okt-2- en-2-karboksilat
IR(KBr) 1769; 1671 cm-1; MS(ISP) 779,2 (M+H)+.
11.25. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-(1- metil- piridin-l-ij-2-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1775; 1675 cm-1; MS(ISP) 638,3 (M+H)+.
Primjer 12
Reakcija (8) → (10), shema 1
[image]
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino~acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor-4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]- 8-okso-5-tia-1-aza- biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
Otopinu od (Z) - (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetat 1-alil-l-metil-pirolidinijeve soli u 10 ml DMF-a miješa se 1,5 sat pri sobnoj temperaturi s HBTU (170 mg, 0,45 mmola) . Doda se (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[(3-fluor-4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3~iliden- metil]-8- okso- 5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat (300 mg, 0,45 mmola) i miješa se 78 sati i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu i ekstrahira s vodom. Organsku fazu se ispari i ostatak se triturira s dietil eterom. Proizvod se očisti gel kromatografijom (MCI Gel, upotrebom gradijenta vode s rastućim koncentracijama acetonitrila). Iskorištenje: 40 mg (11%).
IR(KBr) 1767; 1670 cm-1; MS(ISP) 792,4 (M+H)+.
Primjer 13
Reakcija (6) → (11), shema 2
[image]
Slijedeći spojevi sintetizirani su primjenom postupka opisanog u primjeru 7.
13.1. (E)-(6R,7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-piridin-4-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0] okt- 2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat
IR(KBr) 1782; 1679 cm-1; MS(ISP) 387,2 (M+H)+.
13.2. (E)-(6R,7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-1-piridin-3-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt- 2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat
IR(KBr) 1782; 1677 cm-1; MS(ISP) 387,2 (M+H)+.
13.3. (E)-(6R,7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-piridin-2-il-metil-pirolidin- 3-ilidenmetil)-5-tia-l- aza- biciklo- [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat
IR(KBr) 1787; 1682 cm-1; MS(ISP) 387,2 (M+H)+.
Primjer 14
Reakcija (11) → (12), shema 2
Slijedeći spojevi sintetizirani su primjenom postupka opisanog u primjeru 8. Oni su pretvoreni u natrijeve soli namještanjem vodene suspenzije s 1N otopinom natrijevog hidroksida na pH 6. Čišćenje je izvršeno kromatografijom reverznih faza (MERCK Lichroprep RP-18 silika gel, 25-40 μ, upotrebom gradijenta vode s rastućim koncentracijama acetonitrila.
[image]
14.1. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2-hidroksi- imino- acetilamino]-8-okso-3- [ (E)-2-okso-1- piridin- 4-ilmetil-pirolidin-3-iliden-metil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina Na sol
IR(KBr) 1765; 1666 cm-1; MS(ISP) 600,3 (M+2Na-H)+
14.2. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[ (E) -2-okso- 1- piridin- 3-il-metil-pirolidin-3-iliden-metil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1769; 1666 cm-1; MS(ISP) 554,1 (M+H)+.
14.3. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[ (E) -2-okso- 1- piridin-2-il-metil-pirolidin-3-iliden-metil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1775; 1668 cm-1; MS(ISP) 556,2 (M+H)+.
Primjer 15
Slijedeći spojevi sintetizirani su primjenom postupka opisanog u primjeru 11. Oni su pretvoreni u natrijeve soli namještanjem vodene suspenzije s 1N otopinom natrijevog hidroksida na pH 6. Čišćenje je izvršeno kromatografijom reverznih faza (MERCK Lichroprep RP-18 silika gel, 25-40 μ, upotrebom gradijenta vode s rastućim koncentracijama acetonitrila.
[image]
15.1. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[ (E) –2-okso-1- piridin- 4-ilmetil-pirolidin-3-iliden-metil]-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina Na sol
IR(KBr) 1763 cm-1; MS(ISP) 624,3 (M-Na+2H)+.
15.2. (6R, 7R) –7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[ (E) -2-okso-1- piridin- 3-ilmetil-pirolidin-3-iliden-metil]-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina Na sol
IR(KBr) 1770; 1671 cm-1; MS(ISP) 624,2 (M+H)+.
15.3. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[ (E) -2-okso-1- piridin- 2-ilmetil-pirolidin-3-iliden~metil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1776; 1669 cm-1; MS(ISP) 624,2 (M+H)+.
Primjer 16
Reakcija (6) → (7), shema 1
[image]
16.1. (E) - (6R, 7R) -3-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-l-aza- biciklo[4.2.0]- okt- 2-en-3-ilmetilen) -2-okso-pirolidin-1-il]-1-terc.-butoksi-karboniloksi-fenilkarbamoil)-metil]-piridinijev bromid
Otopinu (E)-(6R,7R)-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-oksol-piridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-aza- biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril estera (vidi EP 620225-A1) (639 mg, 1,0 mol) u 10 ml diklormetan/acetonitrila (1:1) miješa se 48 sati s karbonska kiselina-4- (2-brom-acetilamino)fenil ester-terc.-butil esterom (494 mg, 1,5 mmola) . Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se triturira s dietileterom. Iskorištenje: 857 mg (88%).
IR(KBr) 1786; 1758 cm-1; MS(ISP) 888,4 (M)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru, pripravljeni su dodatno slijedeći spojevi:
16.2. (E) - (6R, 7R) -3-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza- biciklo [4.2.0] -okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-l-il]-l-karbamoilmetil-piridinijev bromid.
IR(KBr) 1783; 1703 cm-1; MS(ISP) 696,4 (M)+.
16.3. (E) - (6R, 7R) -3-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo [4 .2.0]- okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il]-1-metil-piridinijev jodid.
IR(KBr) 1782; 1712 cm-1; MS(ISP) 653,5 (M)+.
Primjer 17
Reakcija (7) → (8), shema 1
[image]
17.1 (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[1-[ (4-hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]- piridin-1- ij-3-il]- 2- okso- pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
Otopinu (E) - (6R, 7R) -3-[3- (2-benzhidriloksikarbonil-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-3-ilmetilen) -2-okso-pirolidin-1-il]-1-karbamoilmetil-piridinijevog bromida (840 mg, 0,867 mmola) u 10 ml diklormetana i 0; 84 ml anisola pomiješa se pri 0-5°C sa 4,2 ml trifluoroctene kiseline. Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, smjesu se zgusne u vakuumu, ostatak se prelije u 200 ml hladnog dietiletera. Talog se skupi filtracijom, pri čemu se dobije 518 mg (94%) proizvoda kao praha bež boje.
IR(KBr) 1776; 1683 cm-1; MS(ISP) 522,3 (M+H)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru proizvedeni su dodatno slijedeći spojevi:
17.2. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-(1-karbamoil- metil- piridin-1-ij- 3-il]-2- okso- pirolidin- 3-iliden metil]- 8- okso- 5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1780; 1692 cm-1; MS(ISP) 430,3 (M+H)+.
17.3. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (1-metil-piridin-l-ij-3-il) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso- 5-tia-1- aza- biciklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1756; 1617 cm-1; MS(ISP) 387,4 (M+H)+.
Primjer 18
Reakcija (8) → (10), shema 1
Slijedeći spojevi sintetizirani su primjenom postupka opisanog u primjeru 8.
[image]
18.1. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4-hidroksi- fenil- karbamoil) -metil]-piridin-1-ij-3-il]-2-okso- pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo- [4.2. 0]okt- 2-en- 2- karboksilat
IR(KBr) 1769; 1678 cm-1; MS(ISP) 691,2 (M+H)+.
18.2. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1- (1-karbamoil) -metil- piridin- 1-ij -3-il) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat trifluoracetat
IR(KBr) 1769; 1692 cm-1; MS(ISP) 599,3 (M+H)+.
18.3. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E) -1-(1-metil-piridin-1-ij-3-il) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1767; 1618 cm-1; MS(ISP) 556,0 (M+H)+.
Primjer 19
Reakcija (8) -» (10), shema 1
Slijedeći spojevi sintetizirani su primjenom postupka opisanog u primjeru 11.
[image]
19.1. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [ (4- hidroksi- fenil- karbamoil)-metil]-piridin-1-ij-3-il]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2- karboksilat
IR(KBr) 1770; 1676 cm-1; MS(ISP) 759,5 (M+H)+.
19.2. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[(E) -1- (1-karbamoil) - metil- piridin-1-ij-3-il)-2~okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4 .2 . 0]okt-2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1773; 1688 cm-1; MS(ISP) 667,4 (M+H)+.
19.3. (6Rf 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1- (1- metil- piridin-l-ij-3-il) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4 . 2 . 0]okt~2-en-2-karboksilat
IR(KBr) 1775; 1679 cm-1; MS(ISP) 624,2 (M+H)+.
Primjer 20
20.1. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1- [1- [(3-fluor-4-hidroksi- fenil karbamoil)-metil]-piridin -1-ij- 4-ilmetil]-2- okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8 -okso- 5-tia-1- aza-biciklo-[4.2. 0] okt- 2- en-2-karboksilat dihidroklorid
K suspenziji (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor-4- hidroksi- fenilkarbamoil) -metil]- piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]- 8-okso-5-tia -l-aza -biciklo[4 .2. 0]-okt-2-en-2-karboksilata (578,2 mg, 0,8 mmola) u 32 ml metanola doda se l ml zasićene otopine HC1 u dietileteru. Dobivenu otopinu doda se uz miješanje u 500 ml dietil-etera. Kruti materijal se skupi filtracijom, ispere s dietileterom i osuši. Dobije se 564 mg praha bež boje. Mikroanaliza: računato za C31H27FN8O8S2 -2HCl
izračunato: C 46,80; H 3,67; N 14,08; S 8,06; Cl 8,91
dobiveno: C 46,93; H 3,36; N 14,17; S 8,18; Cl 9,02
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru proizvedeni su dodatno slijedeći spojevi:
20.2. (6R, 7R)-7-[(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (3-f luor-4- hidroksi- fenil-karbamoil) -metil]-piridin-l-ij -4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0] okt- 2- en-2-karboksilat metansulfonat
Mikroanaliza: računato za C31H27FN8O8S2 -2CH3SO3H
izračunato: C 43,52; H 3,94; N 12,14; S 13,89;
dobiveno: C 43,61; H 3,66; N 11,93; S 13,95.
20.3. (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor- 4- hidroksi -fenil- karbamoil)-metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksilat hidrogensulfat
Mikroanaliza: izračunato za C31H27FN8O8S2-2H2SO4
izračunato: C 40,52; H 3,40; N 12,20; S 13,96;
dobiveno: C 42,02; H 3,42; N 11,99; S 13,96.
Claims (12)
1. Derivati cefalosporin piridinija opće formule I
[image]
naznačeni time, da
R1 predstavlja vodik, niži alkil, cikloalkil ili acetil;
X je CH ili N;
n je 0, 1 ili 2;
m je 0 ili 1;
R2 predstavlja vodik, niži alkil, ω-hidroksi alkil, benzil ili niži alkil-heterociklil, pri čemu benzilna i heterociklilna skupina nisu supstituirane ili su supstituirane s najmanje jednom amino, cijano, karboksi, halogenim, hidroksi, nižom alkilnom, nižom alkoksi ili -CONR2 skupinom, gdje R predstavlja vodik ili niži alkil; ili R2 predstavlja -CH2CONR4R5; pri čemu
R4 i R5 neovisno predstavljaju vodik, ω -hidroksi alkil, fenil, naftil ili heterociklil, pri čemu fenil, naftil ili heterociklil nisu supstituirani ili su supstituirani s najmanje jednom po potrebi zaštićenom hidroksi, halogenim, po potrebi supstituiranom nižom alkilnom, po potrebi supstituiranom nižom alkoksi, ω -hidroksi alkilnom i/ili cijano skupinom; ili skupine R4 i R5 zajedno tvore skupinu formule
[image]
pod uvjetom da, ako piridinijev prsten A predstavlja piridinij-4-il, m je 1;
kao i njihovi esteri koji mogu odmah hidrolizirati, farmaceutski prihvatljive soli rečenih spojeva i hidrati spojeva formule I i njihovi esteri i soli.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da n je 1.
3. Spojevi prema zahtjevima l ili 2, naznačeni time, da R1 predstavlja vodik ili ciklopentil.
4. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da R2 predstavlja niži alkil, o-hidroksi alkil, benzilnu skupinu koja nije supstituirana ili je supstituirana s najmanje jednom cijano, karboksi ili hidroksi skupinom.
5. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva l do 4, naznačeni time, da R2 predstavlja -CH2CONR4R5, a R4 predstavlja po potrebi supstituirani fenil.
6. Spojevi, naznačeni time, da su iz skupine:
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]-piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4 .2 .0]okt-2-en-2-karboksilat;
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[ (4- hidroksi-fenil-karbamoil) -metil]- piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]- 8-okso-5-tia-l- aza- biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat;
(6R, 7R) -7-[(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor- 4-hidroksi- fenil- karbamoil)- metil]- piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin- 3-ilidenmetil]- 8-okso-5-tia-1- aza-biciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilat;
(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (5-amino-[1, 2, 4]tiadiazol-3-il) -2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-fluor-4-hidroksi-fenilkarbamoil) -metil]- piridin-1-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8- okso-5-tia-1- aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksilat;
(6R,7R) -7-[(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- [(3-klor-4- hidroksi-fenil- karbamoil)-metil]-piridin-l-ij-4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat;
(6R, 7R) -7-[ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1-[(4- hidroksi- 3-metoksi-fenil-karbamoil) -metil]- piridin-1-ij- 4-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1- aza- biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat;
(6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[ (E)-1-[1-[(3-fluor-4- hidroksi-fenil- karbamoil) -metil]-piridin-l-ij-3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-l-aza- biciklo[4.2.0] okt-2- en-2-karboksilat;
kao i farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva i hidrati rečenih spojeva i soli.
7. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od l do 6, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao farmaceutske aktivne tvari, posebno za liječenje i profilaksu infekcijskih bolesti.
8. Postupak za proizvodnju spojeva prema bilo kojem zahtjeva od 1 do 6, naznačen time, da uključuje
(a) reakciju spoja fromule II
[image]
u kojoj su R2, m i n definirani kao u zahtjevu 1, ili njegovog estera ili njegove soli s karboksilnom kiselinom opće formule III
[image]
u kojoj Rf predstavlja vodik ili amino zaštitnu skupinu, R1 i X su definirani kao gore, ili s njenim reaktivnim funkcionalnim derivatom, ili
(b) odcjepljenje amino, hidroksi i/ili karboksi zaštitne skupine u spoju formule IV
[image]
u kojoj su R2, m i n definirani kao gore, Rf je vodik ili amino zaštitna skupina, Rg je vodik ili hidroksi zaštitna skupina, Rh je vodik ili karboksi zaštitna skupina, pod uvjetom da barem jedna od skupina Rf, Rg i Rh predstavlja odgovarajuću zaštitnu skupinu, ili s njegove soli, ili
(c) alkiliranje spoja formule
[image]
u kojoj su R1, X, m i n definirani kao gore, sa sredstvom za alkiliranje, ili
(d) podvrgavanje karboksilne kiseline formule I odgovarajućoj esterifikaciji, da se dobije ester spoja formule I koji može odmah hidrolizirati, ili
(e) pretvorbu spoja formule I u sol ili hidrat, ili u hidrat rečene soli, da se dobije sol ili hidrat spoja formule I ili hidrat rečene soli.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj u skladu s bilo kojim zahtjevom od 1 do 6 i terapeutski inertan nosač, posebno za liječenje i profilaksu infekcijskih bolesti.
10. Spojevi prema bilo kojem zahtevu od 1 do 6, naznačeni time, da su pripravljeni u skladu s postupkom opisanim u zahtjevu 8 ili postupkom koji mu očigledno kemij ski ekvivalentan.
11. Upotreba spojeva prema bilo kojem zahtevu od 1 do 6, naznačena time, da se oni koriste za liječenje ili profilaksu infekcijskih bolesti ili za proizvodnju lijekova za liječenje i profilaksu infekcijskih bolesti.
12. Novi spojevi, formulacije, postupci i metode naznačene time, da su uglavnom kao gore opisane.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96116927 | 1996-10-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970559A2 true HRP970559A2 (en) | 1998-10-31 |
Family
ID=8223321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR96116927.3A HRP970559A2 (en) | 1996-10-22 | 1997-10-21 | Cephalosporin pyridinium derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935950A (hr) |
| JP (1) | JP3004954B2 (hr) |
| KR (1) | KR100253783B1 (hr) |
| CN (1) | CN1184815A (hr) |
| AR (1) | AR009122A1 (hr) |
| AU (1) | AU727502B2 (hr) |
| BR (1) | BR9705113A (hr) |
| CA (1) | CA2214677A1 (hr) |
| CO (1) | CO4910143A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ333297A3 (hr) |
| HR (1) | HRP970559A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9701661A3 (hr) |
| IL (1) | IL121987A0 (hr) |
| MA (1) | MA24383A1 (hr) |
| NO (1) | NO974759L (hr) |
| NZ (1) | NZ328594A (hr) |
| PE (1) | PE9999A1 (hr) |
| PL (1) | PL322713A1 (hr) |
| SG (1) | SG55392A1 (hr) |
| TR (1) | TR199701185A2 (hr) |
| TW (1) | TW446707B (hr) |
| YU (1) | YU40097A (hr) |
| ZA (1) | ZA979244B (hr) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY106991A (en) * | 1989-09-04 | 1995-08-30 | Pfizer | Novel cephalosporin derivatives or compounds |
| DE69016719T2 (de) * | 1989-09-04 | 1995-06-01 | Beecham Group Plc | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen. |
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| ES2185634T3 (es) * | 1993-04-16 | 2003-05-01 | Basilea Pharmaceutica Ag | Derivados de cefalosporina. |
-
1997
- 1997-08-20 TW TW086111934A patent/TW446707B/zh active
- 1997-08-22 NZ NZ328594A patent/NZ328594A/en unknown
- 1997-09-04 CA CA002214677A patent/CA2214677A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-05 US US08/924,626 patent/US5935950A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 YU YU40097A patent/YU40097A/sh unknown
- 1997-10-09 SG SG1997003699A patent/SG55392A1/en unknown
- 1997-10-15 ZA ZA9709244A patent/ZA979244B/xx unknown
- 1997-10-15 NO NO974759A patent/NO974759L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 IL IL12198797A patent/IL121987A0/xx unknown
- 1997-10-16 TR TR97/01185A patent/TR199701185A2/xx unknown
- 1997-10-17 AR ARP970104818A patent/AR009122A1/es unknown
- 1997-10-17 MA MA24842A patent/MA24383A1/fr unknown
- 1997-10-17 HU HU9701661A patent/HUP9701661A3/hu unknown
- 1997-10-17 PE PE1997000922A patent/PE9999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-17 JP JP9285233A patent/JP3004954B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-20 CO CO97061359A patent/CO4910143A1/es unknown
- 1997-10-20 CN CN97121166A patent/CN1184815A/zh active Pending
- 1997-10-21 AU AU42775/97A patent/AU727502B2/en not_active Ceased
- 1997-10-21 HR HR96116927.3A patent/HRP970559A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-21 CZ CZ973332A patent/CZ333297A3/cs unknown
- 1997-10-21 KR KR1019970053950A patent/KR100253783B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-21 PL PL97322713A patent/PL322713A1/xx unknown
- 1997-10-22 BR BR9705113A patent/BR9705113A/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL322713A1 (en) | 1998-04-27 |
| AU4277597A (en) | 1998-04-30 |
| CA2214677A1 (en) | 1998-04-22 |
| SG55392A1 (en) | 1998-12-21 |
| JP3004954B2 (ja) | 2000-01-31 |
| HU9701661D0 (en) | 1997-12-29 |
| AU727502B2 (en) | 2000-12-14 |
| TW446707B (en) | 2001-07-21 |
| BR9705113A (pt) | 1998-10-27 |
| KR19980033013A (ko) | 1998-07-25 |
| YU40097A (sh) | 1999-12-27 |
| HUP9701661A2 (hu) | 1998-11-30 |
| ZA979244B (en) | 1998-04-22 |
| MA24383A1 (fr) | 1998-07-01 |
| TR199701185A3 (tr) | 1998-05-21 |
| NO974759L (no) | 1998-04-23 |
| CZ333297A3 (cs) | 1998-05-13 |
| IL121987A0 (en) | 1998-03-10 |
| KR100253783B1 (ko) | 2000-07-01 |
| NO974759D0 (no) | 1997-10-15 |
| PE9999A1 (es) | 1999-02-10 |
| MX9707716A (es) | 1998-06-28 |
| AR009122A1 (es) | 2000-03-08 |
| NZ328594A (en) | 1998-06-26 |
| JPH10120687A (ja) | 1998-05-12 |
| CO4910143A1 (es) | 2000-04-24 |
| CN1184815A (zh) | 1998-06-17 |
| US5935950A (en) | 1999-08-10 |
| TR199701185A2 (xx) | 1998-05-21 |
| HUP9701661A3 (en) | 2001-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001196B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| HU211830A9 (en) | Cephem compounds and a process for preparation thereof | |
| BG61450B1 (bg) | Цефалоспорини | |
| EP0357089B1 (en) | Novel cephem compound as an antimicrobial agent and its preparation | |
| US5925632A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalsporines | |
| KR920004837B1 (ko) | 세펨화합물의 제조방법 | |
| US4690921A (en) | Cephalosporin compounds and salts thereof | |
| HRP970559A2 (en) | Cephalosporin pyridinium derivatives | |
| CA1131618A (en) | Cephalosporin compounds | |
| HUT78025A (hu) | Szubsztituált oximinocsoportot tartalmazó cefalosporinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP0838465A1 (en) | Pyridinium-substituted (lactamylvinyl)cephalosporin derivatives, their preparation and their use as antibiotics | |
| EP0831093A1 (en) | 1-Carba-(dethia)-Cephalosporin Derivatives | |
| EP0492277A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US5939410A (en) | 1-carba-(dethia)-cephalosporin derivatives | |
| MXPA97007716A (en) | Derivatives of cefalosporin piridi | |
| IE55234B1 (en) | Process for the preparation of azetidine sulfonic acids | |
| EP0168327B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| MXPA97006187A (en) | Derivatives of 3-pirrolidiliden-2-ona-cefalospori | |
| GB2209524A (en) | Chemical compounds | |
| WO2001004127A1 (en) | Vinylpyrrolidinone derivatives with substituted thiazole ring | |
| MXPA96004017A (es) | Derivados de cefalosporina y procedimiento para su preparacion | |
| HRP970691A2 (en) | Vinyl-pyrrolidine cephalosporins with basic substituents | |
| EP0550775A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| MXPA97007201A (es) | Derivados de 1-carba-(detia)-cefalosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |