HUT78025A - Szubsztituált oximinocsoportot tartalmazó cefalosporinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Description

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

3.5 30 33

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

SZUBSZTITUÁLT OXIMINOCSOPORTOT TARTALMAZÓ CEFALOSPORIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK

ROUSSEL UCLAF, Párizs, Franciaország

Feltalálók:

AZSODI József, Pontault Combault,

DINI Christophe, Le Plessis Pate,

FAUVEAU Patrick, Livry Gargan,

Franciaország

A bejelentés napja: 1993. 12. 10.

Elsőbbsége:

1993. 06. 10. (93-06975)

Franciaország

78488-1748 FE • ·

- 2 A találmány tárgyát új (I) általános képletű cefalosporin származékok képezik, amelyek az oldallánc 7-es helyzetében egy szubsztituált oximinocsoportot tartalmaznak. A találmány tárgyához tartozik e vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint idetartoznak e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az új közbenső vegyületek is.

Az (I) általános képletű vegyületek szin-izomerek, (R) vagy (S) alakban vagy (R,S) elegy formájában fordulhatnak elő; a találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületek belső sói, továbbá a szerves és szervetlen savakkal képzett sók is; az (I) általános képletben

Rl jelentése egy (K) általános képletű csoport, amelyben

R'l jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, vagy

Rl jelentése egy (L) képletű csoport,

A és A' jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, egy ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, magnézium, ammónium vagy egy szerves amino bázis, vagy a CO2A és a CC^A' csoportok közül az egyik vagy mindkettő CO2 csoportot jelent, a hullámos vonal azt jelenti, hogy a CH2R2 csoport E vagy Z helyzetben lehet,

R2 jelentése egy kvaterner ammóniumcsoport formájában egy (a), (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) vagy (i) általános képletű csoport, ahol a képletekben

X jelentése CH2, NH, oxigén- vagy kénatom,·

Q, J, Y, T, U, V, W és Z jelentése azonos vagy eltérő, egymás3 tói függetlenül CH vagy nitrogénatom, ahol a gyűrűs csoportok 1-5 heteroatomot tartalmaznak, ahol a heteroatomok közül legalább az egyik nitrogénatom, és ahol a gyűrűs csoportok egy vagy több R vagy R' csoporttal vannak szubsztituálva;

R és R' jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom, cianocsoport, CO2-Q1, CO-NQXÍQ2), NQ!(Q₂), SO₂-NQ₁(Q₂), CS-NH₂, NH-CO-Q₁₍ CH=N-OH, CH=N-O-Q₁, CH₂-CN, CH2-S-Q3. csoport, ahol a képletekben

Ql és Q2 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Pl, P2 és P3 jelentése azonos vagy eltérő, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben az R és R'-nél felsorolt csoportok egyikével lehetnek szubsztituálva, a szaggatott vonal azt jelenti, hogy Ρχ és P2 adott esetben a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képeznek.

1-4 szénatomos alkilcsoporton az alábbiakat értjük:

metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek—butil- vagy terc-butil-csoport.

Egy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporton az alábbi csopor tokát értjük: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.

Halogénatomon fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.

Az esetben, ha és P2 a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, ez pirrolidinil-, morfolinil- vagy piperidinilcsoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek sók formájában is keletkezhetnek. A és A' jelentései közül megemlítjük a nátriumot, káliumot, lítiumot, kálciumot, magnéziumot vagy ammóniumot. A szerves bázisok közül az alábbiakat említjük meg: metil—amin, propil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil—amin, N,N-dimetil-etanol-amin, trisz[(hidroxi-metil)-amino]—metán, etanol-amin, piridin, pikolin, diciklo-hexil-amin, morfolin, benzil-amin, prokain, lizin, arginin, hisztidin, N—metil-glukamin.

Az (I) általános képletű vegyületeket tiszta belső só formájában is előállíthatjuk₍sóvá alakítva vagy egy sav oldatával történő kezeléssel kombinálva. A sóképzéshez többek között az alábbi savakat alkalmazhatjuk: ecetsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluolszulfonsav, foszforsav, kénsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid.

A találmány egy kedvező megoldása szerint A' jelentése hidrogénatom és

CO2A jelentése CO2^-.

A kvaterner ammónium kifejezés azt jelenti, hogy az R2 csoport valamely e csoportban lévő nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekulához.

A találmány egy kedvező megoldása szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol a képletben R2 jelentése valamely (1)-(25) képletű csoport;

R.2 jelentése lehet továbbá valamely (26)-(52) képletű csoport.

A találmány egy kedvező megoldása szerint az (I) álta lános képletben

R2 jelentése kinolinium, izokinolinium, 4-(metil-tio) —piridinium, tieno[2,3-b]-piridinium, imidazo[1,2-a] —piridinium vagy 6,7-dihidro-5H-piridinium;

kedvezőek azok a vegyületek, amelyek képletében

Rl jelentése olyan (K) képletű csoport, amelyben

R'l jelentése ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil—csopoport .

Különösen előnyös az alábbi vegyület: [6R-[3-(E)-6α-7β-(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolil)-[[karboxi-5-ciano —3,4-dihidroxi-2-tienil)-metoxi]-imino]-acetil]-amino]-2-karboxi- 8-oxo-5 -tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3 -il]-2-propenil]—kinolinium belső sója.

A találmány tárgyához tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás; e vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű észterszármazékot - a képletben

X jelentése egy kiindulási csoport, vagy egy olyan csoport, amelyből in situ képezhető egy kiindulási csoport,

Rip jelentése a fentiekben R^ jelentésére megadottakkal azonos, de amelyben a hidroxi- vagy aminocsoportok védőcsoporttal vannak ellátva, és

R3 jelentése egy könnyen leszakítható észtercsoport mara déka - 6 N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk kívánt esetben egy aktiválószer jelenlétében, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, majd a kapott (IV) általános képletű 0-szubsztituált hidroxi-amin-származékot egy (V) általános képletű (2-amino—tiazol-4-il)-2-oxo-ecetsav-származékkal kondenzálunk, a képletben

R4 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoport védőcsoportja, majd az így kapott (VI) általános képletű a-alkoxiimino—ecetsav-származékot vagy ennek funkciós származékát kívánt esetben egy (VII) általános képletű 7-amino-3-(3-halogén-l-propenil)—8—oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-észter hidrogén-kloridjával vagy e vegyület sójával amidáljuk - a képletben

Hal jelentése halogénatom és

R5 jelentése egy könnyen leszakítható észter-maradék-csoport majd a kapott (VIII) általános képletű 7-(N-szubsztituált amido)-3-(3-halogén-l-propenil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat kívánt esetben az analóg (IX) általános képletű 3-(3-jód-propenil)-származékká alakítjuk, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet egy R2 általános képletű bázissal reagáltatjuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet kívánt esetben (E) vagy (Z) izomerekké különítjük el, vagy a (Z) izomereket (E) izomerekké alakítjuk át, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet kívánt esetben az alábbi reakciók egyikének vetjük alá bármely sorrendben :

a) hidrolízissel vagy tiokarbamiddal való kezeléssel az aminocsoporton vagy aminocsoportokon és/vagy hidroxilcsopor tón vagy hidroxilcsoportokon lévő észtercsoportokat, illetőleg védőcsoportokat teljesen vagy részben leszakítjuk,

b) a karboxilcsoportot vagy karboxilcsoportokat egy bá zis segítségével észterré vagy sóvá alakítjuk át,

c) savval való kezeléssel az aminocsoportot vagy amino csoportokat sóvá alakítjuk,

d) a kapott terméket R, S alakban, vagy R,S elegyként különítjük el.

A találmány tárgyához tartozik egy másik előállítási mód is, miszerint valamely (IV) általános képletű O-szubsztituált hidroxil-amin-származékot egy (XI) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk, amikoris egy (X) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos.

Az R]_p-ben lévő, védőcsoporttal ellátott hidroxicsoportok az alábbiak lehetnek: acil-oxi-csoport, így például formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, klór-acetoxi-, bróm—acetoxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxi-, trifluor-acetoxi-, metoxi-acetoxi-, fenoxi-acetoxi-, benzoil-oxi-, benzoil—formoxi-, p-nitro-benzoil-oxi-csoport. Megemlíthetjük ezenkívül a következő csoportokat is: etoxi-karbonil-oxi-, metoxi—karbonil-oxi-, propoxi-karbonil-oxi-, 2,2,2-triklór-etoxi—karbonil-oxi-, benzil-oxi-karbonil-oxi-, terc-butoxi-kar- 8 bonil—oxi-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-oxi-, ftaloil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, oxalil-oxi-, sukcinil-oxi- és pivaloil-oxi-, fenil-acetoxi-, fenil-propionil-oxi-, mezil-oxi-, klór-benzoil-oxi-, para—nitro-benzoil-oxi-, para-terc-butil-benzoil-oxi-, kaprilil—oxi-, akriloil-oxi-, metil-karbamoil-oxi-, fenil-karbamoil—oxi-, naftil-karbamoil-oxi-csoport.

Megemlítjük ezenkívül az alábbi csoportokat: fenoxi-, 4-klór-fenoxi-, tolil-oxi- vagy terc-butil-fenoxi-, tetrahidropiranil-oxi-, tetrahidro-tiopiranil-oxi-, metoxi—tetrahidropiranil-oxi-, tritil-oxi-, benzil-oxi-, 4-metoxi—benzil-oxi-, benzhidril-oxi-, triklór-etoxi-, 1-metil-l-metoxi-etoxi-csoportokat vagy az alkoxi-alkoxi-metil-csoportokat, mint a metoxi-etoxi-metil-csoportot.

A két hidroxicsoport is hordozhat védőcsoportot, íly módon az alábbi csoportokat képezve: metilén-dioxi-, izopropilén-dioxi-, 1,1-ciklohexil-bisz(oxi)-, difenil-metilén-dioxi-, hidroxi-boranil-bisz (oxi)-csoport vagy ennek karbonátja.

Az R-ip csoportban lévő, védőcsoporttal ellátott hidroxicsoportok célszerűen az alábbiak: metoxi-etoxi-metoxi-, propionil-oxi-metoxi-, acetoxi-metoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, hexil-oxi-, butiril-oxi-metoxi-, valeril-oxi-metoxi-, pivaloil-oxi-metoxi-, 2-acetoxi-etoxi-, 2—propionil-oxi-etoxi-, 2-butiril-oxi-etoxi-, 2-jód-etoxi-,

2,2,2-triklór-etoxi-, vinil-oxi-, allil-οχί-, etinil-oxi-, propinil-oxi-, benzil-oxi-, 4-metoxi-benzil-oxi-, 4-nitro—benzil-oxi-, fenil-etoxi-, tritil-oxi-, difenil-metil-oxivagy 3,4-dimetoxi-fenoxi-csoport.

- 9 Különösen előnyös a 2-metoxi-etoxi-metoxi-csoport (MEM-O).

Az R3 és R5~ben lévő könnyen leszakítható észtercsoportok közül megemlítjük a következőket: butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, izopropil-oxi-metil-, α-metoxi-etil-, α-etoxi-etil-, metil—tio-metil-, etil-tio-metil-, izopropil-tio-metil-, pivaloil—oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril—oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-, terc-butil-karbonil-oxi-metil-, hexadekanoil-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, propionil-oxi-etil-, isovaleril-oxi-etil-, 1-acetoxi-etil-, 2-acetoxi-etil-, 1-propionil-oxi-etil-, 2-propionil-oxi-etil-, 1-butiril-oxi—etil-, 2-butiril-oxi-etil-, 1-(terc-butil-karbonil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-propil-, 1-hexadekanoil-oxi-etil-, 1-propionil-oxi-propil-, 1-metoxi-karbonil-oxi-etil-, metoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-acetoxi-butil-, 1-acetoxi-hexil-, 1—acetoxi-heptil-, ftálidil-, 5,6-dimetoxi-ftálidil-, terc—butil-karbonil-metil-, vinil-, allil-, 2-klór-allil-, etinil-, propinil-, metoxi-karbonil-metil-, benzil-, 4-metoxi—benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, tritil-, difenil-metil-, fenil-, 4-klór-fenil-, tolil-, terc-butil-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, metoxi-etoxi-metil-, dimetil-amino-etil-, ciano-metil-, terc-butoxi-karbonil-metil-, 2,2-etilén-dioxi—etil-, ciano-etil-, 2,2-dimetoxi-etil-, 2-klór-etoxi-metil-, (2-hidroxi-etoxi)-etil-, 2,3-epoxi-propil-, 3-dimetil-amino—2—hidroxi-propil-, 2-hidroxi-etil-, 2-metil-amino-etoxi-metil—, (2-amino-etoxi)-metil-, 3-metoxi-2,4-tia-diazol-5-il-, tetra·· *··· ···· ·· • · · · • · · · · ··· • · · · · · · • · · » · · ·

- 10 hidro-pirann-2-il-, l-metoxi-1-metil-etil-, 2-hidroxi-l-metiletil-, izopropil-, karbamoil-metil-, klór-metil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-jód-etil-, acetil-, metil-, 2—metil-tio-etil-, tio-cianato-metil-, 2-klór-l-acetoxi-etil-,

2-bróm-l-acetoxi-etil-, 2-fluor-l-acetoxi-etil-, 2-metoxi—1acetoxi-etil-, 2-metil-l-acetoxi-propil-, 1-metil-l-acetoxi—etil-, 1-(metoxi-acetoxi)-etil-, 1-acetil-karbonil-oxi-etil-, 1-hidroxi-acetoxi-etil-, 1-(2-tienil)-karbonil-oxi-etil-, 1—(2-furil)-karbonil-oxi-etil-, 1-(5-nitro-2-furil)-karbonil—oxi-etil-, 1-(2-pirrolil)-karbonil-oxi-etil-, 1-(propionil—oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(metoxi-etoxi)-karbonil—oxi)-etil-, 1-(allil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, izopropoxi—karbonil-metil-, 1-[(2,3-epoxi-propil)-oxi-karbonil-oxi]-etil-, 1-[(2-furil)-metoxi-karbonil-oxi]-etil-, 1-[(2—fluor—etoxi)-karbonil-oxi]-etil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-1-metil-etil-, (metoxi-karbonil-oxi)-klór-metil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-2-klór-etil-, 1-(metoxi—karbonil-oxi)-2-metoxi-etil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-allilvagy 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-csoport.

R3 esetében a difenil-metil-csoport a legelőnyösebb,

R5 esetében előnyösek a 4-metoxi-benzil- vagy a difenil—metil-csoportok.

Az R4 helyében, valamint az R^p-ben lévő aminocsoportok védőcsoportjaként előnyösen például a következő csoportok szerepelhetnek: karbamoil-, metil-karbamoil-, fenil-karbamoil-, naftil-karbamoil-csoport, továbbá a megfelelő tio-karbamoil-csoportok, továbbá a szubsztituált vagy nem szubsztituált

4··

- 11 1-6 szénatomos alkilcsoportok, célszerűen triklór-etil-, terc—butil-, terc-amil-csoport, továbbá valamely aralkilcsoport, mint a benzil-, 4-metoxi-benzil-, fenetil-, tritil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, vagy benzhidrilcsoport, egy szubsztituált vagy nem szubsztituált alifás, aromás vagy heterociklusos acilcsoport, ezek közül említjük meg példaként a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, klór—acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, bróm-acetil-, trifluor-acetil-, benzoil-, toluolil-, naftoil-, klór-benzoil-, para-nitro-benzoil-, para-terc-butil-benzoil-, fenoxi—acetil-, kaprilil-, dekanoil-, akriloil-, ftáloil-, mezil-, fenil-acetil-, fenil-propionil-, oxalil-, szukcinil-, pivaloil-csoport, továbbá valamely rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy egy cikloalkoxi-karbonil-csoport, mint például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- , propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-csoport, továbbá egy aralkoxi—karbonil-csoport, mint a benzil-oxi-karbonil-csoport.

R4 helyében előnyösen tritilcsoport szerepel, R^p helyében pedig benzil-oxi-karbonil-csoport.

A fentiekben felsorolt csoportokat csak példaként említettük, nem korlátozó értelemben, hisz nyilvánvalóan a peptidkémiából ismert egyéb amino-védőcsoportok is alkalmazhatók.

Az X csoport jelentése lehet hidroxilcsoport, alkil-szulfonil-oxi-csoport, mint például metil-szulfonil-oxi-, továbbá egy aril-szulfonil-oxi-csoport, mint fenil- vagy tolil—szulfonil-oxi-csoport, vagy egy halogénatom, mint például é · ·

- 12 klór-, bróm- vagy jódatom. Különösen előnyösek a hidroxicsoport és a klóratom.

A (III) általános képletű vegyületek hidrolízisét a szakember számára ismert módon végezzük.

A (VI) általános képletű vegyület funkciós csoportjai közül megemlítjük például a halogenidet, a szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket, amidokat, azidokat, valamint az aktivált észtereket.

A vegyes anhidridek közül megemlítjük példaként a klór-hangyasav-izobutil-észterrel és a pivaloil-kloriddal képzett anhidrideket, valamint a karbonsav-szulfonsav vegyes anhidrideket, mint például azokat, amelyeket p-toluol-szulfonil—klorid segítségével állítanak elő.

Az aktivált észterek közül példaként említjük meg a 2,4—dinitro-fenollal képzett észtereket, valamint a hidroxi—benzotiazollal képzett észtereket.

A halogenidek közül példaként említjük meg a kloridokat, vagy bromidokat.

Az anhidrideket in situ állíthatjuk elő N,N'-diszubsztituált-karbodiimid, így például N,N-diciklo-hexil-karbodiimid segítségével.

Az acilezési reakciót célszerűen szerves oldószerben, így például metilén-kloridban végezzük. Azonban alkalmazhatunk egyéb oldószereket is, így például tetrahidrofuránt, kloroformot vagy dimetil-formamidot.

Abban az esetben, ha savhalogenidet alkalmazunk, és általában, ha egy hidrogén-halogénsav molekula szabadul fel a reakció során, a reakciót célszerű valamely bázis jelenlétében • *· ··*· ···· _β·· *·· * · «·· • · « « « · · • · · · · ·»

- 13 végezni; bázisként alkalmazhatunk nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, nátrium-acetátot, trietil-amint, piridint, morfolint vagy N-metil-morfolint.

A reakció hőmérsékletét általában szobahőmérsékleten vagy ez alatti értéken tartjuk.

Egy (VI) általános képletű vegyületet közvetlenül reagáltathatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel egy karbodiimid-származék, így például diizopropil-karbodiimid vagy 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid (EDC) jelenlétében. Ezen eljárási módot a kísérletes részben példával szemléltetjük.

Az R2 csoport bevitelére és a (X) általános képletű vegyület előállítására irányuló reakciót az alábbi körülmények között végezzük:

Az esetben ha Hal jelentése egy klóratom, a klóratomnak egy jódatommal való helyettesítését in situ vagy a reakcióelegytől elkülönítve végezzük nátrium-jodid jelenlétében, majd a kívánt reagenst a reakcióelegyhez adjuk egy oldószer jelenlétében vagy anélkül; oldószerként alkalmazhatunk diklór-metánt, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt.

A beviendő R2 vegyületet közvetlenül is reagáltathatjuk a (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületekkel; a műveletet ezüst-tetrafluor-borát jelenlétében végezzük.

A fentiek szerint előállított (X) általános képletű vegyület izomériája eltérő lehet a kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek izomer jellegétől. Abban az esetben, ha Z izomert kapunk termékként,

- 14 • · ·« ·· · ·« ezt az izomert szokásos módon E izomerré alakíthatjuk át, az átalakítást végezhetjük például jóddal való reakció útján.

Az R3, R4, R5 és Rip jelentésétől függően a (X) általános képletű vegyületen végzett átalakítást, így hidrolízist, hidrogenolízist vagy tiokarbamiddal való kezelést abból a célból végezzük, hogy az R4 csoportot eltávolítsuk amennyiben R4 jelentése az aminocsoport védőcsoportja; ezen műveletekkel az Rip csoportot Rj csoporttá alakíthatjuk, az esetben, ha Rí jelentésében álló hidroxilcsoport védőcsoportot hordoz, és/vagy eltávolíthatjuk az R3 és R5 csoportokat, amelyek valamely könnyen leszakítható észtercsoportot jelentenek, és ezek közül valamelyiket el kívánjuk távolítani.

Természetesen eljárhatunk úgy is, hogy R4~et eltávolítjuk és az Rip csoportot R^-é alakítjuk az esetben, ha ez utóbbi csoport egy hidroxil védőcsoportot hordoz, anélkül, hogy az R3 és R5 szubsztituenst érintenénk az esetben, ha ezeket a vegyületben meg kívánjuk tartani. A szakember számára ismert az, hogy ilyen esetben milyen reagenst kell alkalmazni. így például a különféle védőcsoportoknak különböző eltávolítás! módszerét ismertetik a 2 499 995 számú francia szabadalmi leírásban. Ezen típusú reakciókra nyújt példát a kísérletes rész.

Abban az esetben, ha a védőcsoportként tritilt használunk R4~nél, 2-metoxi-etoxi-metilt a hidroxicsoportok védelmére és benzil-oxi-karbonilt az R^-ben lévő aminocsoport védelmére, difenil-metilt R3 esetében és 4-metoxi-benzilt vagy difenil-metilt R5 esetében, célszerűen trifluor-ecetsavat alkalmazunk oldószer nélkül, vagy olyan oldószert használunk, * · · · · ·«· * · ♦ · · · · • · · ·« · ·

- 15 mint anizol, vagy használhatunk valamely oldószer elegyet is, int például az anizol/metilén-klorid elegy. Ebben az esetben trifluor-ecetsawal képzett sót kapunk. A kapott vegyületet szabad bázissá alakíthatjuk amennyiben e vegyületet valamely bázissal, így például trietil-amin-karbonáttal kezeljük.

A kapott terméket szokásos módon sóvá alakíthatjuk; így például sót állíthatunk elő a sav formájában kapott végtermékből vagy ennek szolvátjából, mint például etanolos szol vátjából vagy hidrátjából, a sóképzéshez szervetlen bázist, így például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium—karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot alkalmazva. A sóképzéshez az ásványi savak sóit, mint például trinátrium-fősz fátot is használhatunk. Alkalmazhatjuk a sóképzéshez ezen kívül a szerves savak sóit is, ezek közül említjük meg az 1-18, célszerűen 2-10 szénatomos telített vagy telítetlen egyenes vagy elágazó láncú alifás karbonsavak nátriumsóit. Ezen savak alifás szénlánca adott esetben egy vagy több heteroatommal, így oxigénnel vagy kénatommal lehet megszakítva; a karbonsavak adott esetben arilcsoporttal, mint például fenil-, tienil- vagy furilcsoporttal, egy vagy több hidroxilcso porttal, vagy egy vagy több halogénatommal, mint fluoratom, klóratom vagy brómatom, célszerűen klóratom, egy vagy több rövid szénláncú karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, célszerűen metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propil-oxi-karbonil-csoporttal, egy vagy több aril-oxi-csoporttal, célszerűen fenoxicsoporttal lehetnek szubsztituálva.

Ezenkívül szerves savként használhatunk kellően oldékony aromás savakat is, így például benzoesavat, amely adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve.

Ezen szerves savak közül példaként említjük meg az alábbiakat: hangyasav, ecetsav, akrilsav, vaj sav, adipinsav, izovajsav, n-kapronsav, izokapronsav, klór-propionsav, kroton sav, fenil-ecetsav, (2-tienil)-ecetsav, (3-tienil)-ecetsav, (4-etil-fenil)-ecetsav, glutársav, az adipinsav monoetil észtere, hexánsav, heptánsav, dekánsav, olaj sav, sztearinsav, palmitinsav, 3-hidroxi-propánsav, 3-metoxi-propánsav, 3-metil —tiovajsav, 4-klór-vajsav, 4-fenil-vajsav, 3-fenoxi-vajsav, 4-etil-benzoesav, valamint 1-propil-benzoesav.

Nátriumsóként célszerűen nátrium-acetátot, 2—etil-hexánsav-nátriumsót vagy nátrium-dietil-acetátot alkalmazunk .

A sóképzéshez használhatunk ezenkívül valamely szerves bázist is,· ezek közül említjük meg a trietil-amint, dietil-amint, trimetil-amint, propil-amint, N,N-dimetil-etanol-amint, trisz [ (hidroxi-metil)-amino]-metánt, metil-amint, eta nol—amint, piridint, pikolint, diciklohexil-amint, morfolint vagy benzil-amint.

Szerves bázisként ezenkívül használhatunk arginint, lizint, prokaint, hisztidint vagy N-metil-glukamint.

A sóképzést célszerűen oldószerben vagy oldószerek elegyében végezzük; oldószerként számításba jöhet víz, etil—éter, metanol, etanol vagy aceton.

Az alkalmazott reakciókörülményektől függően az előállított sót amorf alakban vagy kristályos formában kapjuk.

A kristályos sót célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat valamely fent említett alifás karbonsav sóval, · « • · *

- 17 célszerűen nátrium-acetáttal reagáltatjuk.

A szervetlen vagy szerves savakkal végzett sóképzés szokásos körülmények között történik.

A terméknek adott esetben végzett észterezését szokásos körülmények között végezzük. Általában a műveletet úgy végezzük, hogy a sav formájú (I) általános képletű vegyületet vagy ennek funkciós származékát valamely

Z-Re általános képletű származékkal reagáltatjuk, a képletben Z jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, így klóratom, brómatom, jódatom,

Re jelentése a beviendő észtercsoportot jelöli, amelyre vonatkozóan nem korlátozó jellegű példákat a fentiekben soroltunk fel.

Némely esetben előnyös lehet, ha a kapott terméket észterezzük, mielőtt az oxjhmino részen lévő aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A cefem gyűrűben két aszimmetriás szénatom van, e két szénatom R konfigurációjú. Továbbá az oxiimino részen lévő csoport szintén tartalmaz aszimmetriás szénatomot, amely R vagy S alakú lehet vagy R + S elegyet képezhet. A két diasztereoizomer elkülönítése a szakember számára ismert módon, így például kromatográfia segítségével történhet .

A (II) általános képletű származékok újak. E vegyületek, valamint e vegyületek közbenső termékként való alkalmazása az (I) általános képletű vegyületek előállításánál szín- 18 tén a találmány tárgyát képezik. A (II) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű származékokból kiindulva állítjuk elő, e vegyületben szükség esetén a reakcióképes csoportokat védőcsoporttal látjuk el, amikoris (XIII) általános képletű vegyületeket kapunk, majd a (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületeket (XIV) általános képletű α-hidroxi-sav-származékká alakítjuk át, majd ezen vegyületeket kívánt esetben a megfelelő halogénezett vagy alkil- vagy aril-szulfonált származékká alakítjuk át, majd ezt követően e vegyületeket észterezzük.

Az X helyében halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű aldehidet malononitrillel kezelünk, majd a kapott (XV) általános képletű vegyületet oxidálószerrel kezeljük, ezt követően a kapott (XVI) általános képletű etoxi-származékot egy hidrogén-halogénsawal kezeljük, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületet észterezzük .

A (III), (IV), (VI), (VIII), (IX) és (X) általános képletű származékok, továbbá a (XIV), (XV), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek szintén újak. E vegyületek, de különösen azok a közbenső termékek, amelyek az (I) általános képletű vegyület előállításához szükségesek, a találmány tárgyát képezik.

•t ···: .··

Az X helyében hidroxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet egy oxidálószer rel kezelünk, majd a kapott (XIX) általános képletű keton-származékot a megfelelő (II) általános képletű szekunder alkohol-szár mazékká redukáljuk. E műveletet a kísérleti részben szereplő példa szemlélteti.

A (XII) általános képletű vegyületek ismertek, így például a CA 111P194772, 108P150482, 101P38342, 97P215983,

95P203734 hivatkozásokból, vagy pedig a J. Am. Chem. Soc. 73 2956 (1951)-bán megjelent közleményből; e vegyületek előállíthatok a szakember számára ismert módon is, kiindulásként a fenti irodalmi helyeken említett vegyületek alkalmazásával.

A (XVIII) általános képletű vegyületek és ezeknek meg felelő savak az 136721 számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a J. of Antibiotics, 36. kötet, 8. szám, 1020. oldal (1983) közleményében vannak ismertetve. A (XVIII) általános képletű vegyületeket általában a savból kiindulva állítják elő a szakember számára ismert módon.

Az (I) általános képletű vegyületek igen kedvező anti biotikus hatást fejtenek ki a gram-( + )-baktériumokra; ezek kő zül említjük meg a staphylococcust, streptococcust, továbbá különösen kedvező hatással vannak a penicillinnel szemben rezisztens staphylococcusra. Az (I) általános képletű vegyületeknek igen kedvező hatása van azon enterobaktériumokra, amelyek kromoszóma vagy sejtanyag β—laktamázt termelnek.

E tulajdonságuk következtében a találmány szerinti ve gyületeket és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit gyó gyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk olyan fertőzések kezelésére, amit mikroorganizmusok, elsősorban a staphylococcusok, mint például staphylococcus septicaemia, valamint a bőrre és arcra nézve rosszindulatú staphylococcusok idéznek elő, továbbá a találmány szerinti vegyületeket eredmé nyesen alkalmazhatjuk a pyodermatitis-t, a septicus vagy gennyesedő sebek, furunkulus, a gennyes kötőszövetgyulladás, orbánc, heveny primer vagy influenzát követő staphylococcia, gócos tödőgyulladás és tüdőgennyesedés kezelésére.

A találmány szerinti vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk gyógyászati készítmények formájában a coli-bacilusok és hasonló fertőzések által okozott megbetegedések kezelésére, továbbá a proteus, kelbsiella és salmonella által okozott fertőzések, valamint egyéb gram-(-)-baktériumok által előidézett fertőzések kezelésére.

A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezeknek gyógyászatilag megfele lő savakkal képzett sóit tartalmazó gyógyászati készítmények is.

A találmány egy kedvező megoldását képezik azok a gyó gyászati készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amelyekben R2 jelentése kinolinium, izokinolinium, 4-(metil-tio)-piridinium-tieno[2,3-b]piridinium, imidazo[1,2-a]piridinium vagy 6,7-dihidro—5H—piridinium; továbbá azok a vegyületek, amelyek képletében Rj_ jelentése egy (K) általános képletű csoport, amelyben R'i jelentése ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil21 ··* • · #· ···· «··· «« • · · • · ·«· • · · · · • ♦· «·

-csoport.

A találmány egy igen kedvező megoldását képezik azok a gyógyászati készítmények, elsősorban antibiotikus készítmények, amelyekben hatóanyagként [6R-[3-(Ε)-6α,7β-(Z)]]-1-[3— 17- [[(2-amino-4-tiazolil)-[[karboxi-(5-ciano-3,4-dihidroxi-2—tienil) -metoxi] -imino] -acetil] -amino] -2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-propenil]-kinolinium belső sója, továbbá e vegyület gyógyászatilag megfelelő sói találhatók.

A találmány tárgyához tartoznak a fenti gyógyászati hatású készítmények, amelyekben legalább az egyik fent felsorolt vegyület szerepel hatóanyagként.

A találmány szerinti készítményeket adhatjuk orális, rektális vagy parenterális úton, különösen előnyösen alkalmazhatók intramuszkuláris úton vagy lokális kezeléssel a bőrön vagy a nyálkahártyákon keresztül.

Az (I) általános képletü vegyületeket, továbbá különösen azokat, amelyek képletében A jelentése egy leszakítható észtercsoport, előnyösen orális úton adjuk.

A találmány szerinti készítményeket szilárd vagy folyékony formában állíthatjuk elő, továbbá a humán gyógyászat számára olyan gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, mint a tabletták, cukorral bevont tabletták, granulák, kúpok, injekciós úton beadható készítmények, oldatok, krémek, gélek; e készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő.

A hatóanyagot vagy hatóanyagokat valamely hígítóanyaggal elegyítve visszük be a gyógyászati készítményekbe; vivőanyagként használhatunk talkumot, gumiarabikumot, laktózt, •· ···« ···« 4» t · · « ··· · · ··· ·.· · · · · · keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem—vizes vivőanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsíranyagokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különféle nedvesítő anyagokat, diszpergáló- vagy emulgeálószereket, továbbá konzerválószereket.

A találmány szerinti készítményeket előnyösen por formájában állítjuk elő, aholis a porokat felhasználás előtt a megfelelő vivőanyagban, így például pirogénmentes, steril vízben oldjuk.

A beadandó dózis nagysága függ a kezelt betegségtől, a beteg állapotától, a kezelés módjától és a választott terméktől. A beadott hatóanyag dózisa, így például 0,250 g és 4 g között lehet naponta, amennyiben a humán beteg kezelését orális úton végezzük, és az 1. példában ismertetett vegyületet alkalmazzuk; de a kezelést végezhetjük 0,500 g és 1 g közötti mennyiséggel is napi háromszori alkalommal, amikor is a gyógyszert intramuszkuláris úton adjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak arra is, hogy segítségükkel a sebészetben alkalmazott műszereket fertőtlenítsük.

Az (V) és (VII) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, ezek közül említjük meg a 864828 számú belga szabadalmi leírást, valamint a 0 333 154 számú európai szabadalmi leírást.

A találmány szerinti megoldást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák szemléltetik.

Előállítás [5-Ciano-3,4-bisz[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-tienil—klór-ecetsav-difenil-metil]-észter

A) lépés: 3,4-bisz[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-5—ciano-2-etoxi-karbonil-tiofén g 3,4-dihidroxi-5-ciano-2-etoxi-karbonil-tiofént (az 57116064 számú japán szabadalmi leírásban ismertetve) és 860 ml metilén-kloridot elegyítünk közömbös gáz atmoszférában 0 °C hőmérsékleten, az elegyhez ezután lassan 153 ml diizopropil-etil-amint, majd 102 ml metoxi-etoxi-metil-kloridot adagolunk.

perc eltelte után a reakcióelegyet 0,1 n sósav—oldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát 1 molos oldatával, végül nátrium-klorid telített, vizes oldatával mossuk. Az oldószert vízmentesítjük, majd betöményítjük, így 161 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben használunk fel.

NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm):

1,36	(t), 4,34	(q)	CO2Et;
3,36	(s), 3,38	(s)	2-OCH3;
3,50	-3,63 (m)	, (4H) ,	3,94 (m) , (4H) O-(CH2)2-O; t
5,36	(s), 5,42	(s)	I 2 =C-O-CH2-O;

IR-spektrum (CHCI3)

Abszorpciók 2225 cm^-1-nél (konjugált C=N); 1720 cm^-1 (C=0); 1554, 1490 cm'¹ (konjugált rendszer).

B) lépés: 3,4-bisz[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-5-ciano—2-hidroxi-metil-tiofén

161 g A) lépés szerint előállított vegyületet 1 li• · ·

- 24 tér tetrahidrofuránhoz adunk, az elegyet közömbös gáz bevezetése közben keverjük, majd 5 °C hőmérsékleten mintegy 5 óra alatt 262 g lítium-triterc-butoxi-alumínium-hidridet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 36 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót betöményítjük, majd 1,2 liter telített, vizes ammónium-klorid-oldat, 1,5 liter víz és 0,5 liter etil-acetát elegyéhez öntjük. A keverést további 18 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet leszűrjük, a szűrletet telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 108 g cím szerinti terméket kapunk, amit a következő lépésben használunk fel.

C) lépés: 3,4-bisz[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-5—ciano-2-formil-tiofén

450 ml metilén-kloridot adunk a B) lépés szerint kapott 108 g alkohol-termékhez. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd lassan 497 g magnézium-dioxidot adagolunk hozzá. A kiindulási termék teljes eltűnése után szűrést végzünk, a szűrőt ezután etil-acetáttal átöblítjük. A szűrletet szárazra betöményítjük, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk; ehhez eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 98:2, 97:3, majd 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk. így 67 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm):

3,35	(s)	(3H) ,	3,38	(s)	(3H)	O-CH3 csoportok;
3,58	(m)	(4H) ,	3,93	(m)	(4H)	O-(CH2)2_o csoportok;
5,37	(s)	(2H) ,	5,44	(s)	(2H)	O-CH2-O csoportok;

10,04 (s) (ÍH)

CHO

IR-spektrum (CHCI3)

Abszorpciók 2220 cm^-1-nél (C=N); 1670 cm^-1 (C=0, konjugált aldehid); 1582, 1550, 1485 cm^-1 (heterociklusos).

D) lépés: [5-ciano-3,4-bisz[(2-metoxi-etoxi)-metoxi] -tienil-klór-ecetsav-difenil-metil-észter

63,6 g C) lépés szerint előállított vegyületet, 1 liter toluolt, 15,8 g malonsav-dinitrilt és 0,4 nm átmérőjű molekuláris szitát elegyítünk. Az elegyet ezután 5 °C hőmér sékletre lehűtjük, majd 1,8 ml piperidint adunk hozzá; ezután 40 percig keverést végzünk.

A reakcióelegyhez 74 ml terc-butil-hidroperoxidnak toluollal készült 3 molos oldatát adjuk mintegy 5 perc alatt, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 11 °C fölé ne emelkedjen. 20 perc eltelte után az elegyet leszűrjük, a szűrőt etil-acetáttal átöblítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. 82 g olajos terméket kapunk, ez diciano-epoxid-származékból áll.

A kapott terméket 1,8 liter tetrahidrofuránnal felvesszük, majd az oldathoz mintegy 7 perc alatt 240 ml n sósav-oldatot adunk, ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat keverjük.

870 ml 0,38 molos, etil-éterrel készült difenil-diazo-metán-oldatot adagolunk a reakcióelegyhez mintegy 12 perc alatt. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-éterrel extraháljuk, ezt követően n nátrium-hidroxid- oldat tál, majd telített, vizes nátrium-klorid —oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert

- 26 elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4:1, 3:1, majd 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 68 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDCI3, 250 (MHz, ppm):

3,31	(s)	(3H) ,	3,36	(s)	(3H)	O-CH3 csoportok;
3,48	(m) ,	3,58	(m) ,	3,82	(m) ,
3,92	(m)	(8H)				0-(CH2)2° csoportok;
5,17 5,98	(AB (s)	rendszer), (1H)	5,41	(s) (2H)	O-CH2-O csoportok; C-C — ' \
						H
6,91	(s)	(1H)				co2-ch-ő2;
7,34	(m)	(10H)				fenilcsoportok.

IR-spektrum (CHCI3)

Abszorpciók 2221 cm^-1-nél (C=N); 1746 cm^-1 (C=0), 1603, 1589, 1496 cm^-1 (aromás heteroatom).

1. példa [6R- [3- (Ε)-6<χ,7β- (Z)]]-l- [3-[7- [[ (2-amino-4-tiazolil)-[ [karboxi-(5-ciano-3,4-dihidroxi-2-tienil)—metoxi]-imino]-acetil]-amino]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-propenil]—kinolinium belső sója

A) lépés: [5-ciano-3,4-bisz[(2-metoxi-etoxi) -metoxi] -tienil]-ftálimidoxi-ecetsav-difenil-metil-észtér

13,1 g N-hidroxi-ftálimidet, 6,55 g nátrium-hidrogén—karbonátot és 400 ml vizet elegyítünk, az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, majd 25 g [5-ciano-3,4-bisz[(2-metoxi27

-O-CH3;

-0-(CH₂)2-O; O-CH₂-O;

0% z c-cH

-CO₂-CH-0₂; ftálimid H.

—etoxi)-metoxi]-tienil-klór-ecetsav-difenil-metil-észternek 400 ml diklór-etánnal készült oldatát, majd 0,89 g trietil—benzil-ammónium-klóridőt adunk hozzá. A reakcióelegyet 13 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-etánnal extrahálunk. A szerves fázist nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, majd szárítjuk, ezt követően az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk, eluálószerként ehhez ciklohexán és etil-acetát 6:4, majd 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így 15,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm)

3,28 (s) (3H), 3,36 (s) (3H)

3,46 (m) (2H), 3,58 (m) (2H),

3,78 - 3,95 (m) (4H)

5,21 (AB) (2H), 5,37 (AB) (2H)

6,26 (s) (1H)

6,96 (s) (1H)

7,2 - 7,4 (m) (10H), 7,75 (m) (4H)

IR-spektrum (CHCI3)

Abszorpciók 2222 cm^-1-nél; -C=N; 1796 és 1740 cm^-1 C=0, 1610-1580 cm^-1 és 1496 cm^-1: konjugált redszer + aromás.

B) lépés: [5-ciano-3,4-bisz[(2-metoxi-etoxi)-metoxi] —tienil]-ecetsav-difenil-metil-aminoxi-észtér

5,06 g előző lépés szerint előállított vegyületet nit rogén atmoszférában 72 ml metanolban feloldunk, az elegyet

-11 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,35 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá; a reakcióelegyet -11 °C hőmérsékleten további 15 percig tartjuk, majd újabb adag 0,02 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá; 30 perc eltelte után ismét 0,04 ml hidrazin-hidrátot adagolunk a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután 45 percig keverjük. Ily módon a várt terméket kapjuk az oldatban, ezt, ahogy van, használjuk fel a következő lépésben.

C) lépés: [[[2-[5-ciano-3,4-bisz[(2-metoxi-etoxi) —metoxi] -tienil] -2-oxo-2- (difenil-metoxi) -etil] -oxi] -imino] — [2- [ (trifenil-metil) -amino]-tiazol-4-il]-ecetsav g oxo-[2-[(trifenil-metil)-amino]-tiazol-4-il]-ecetsavat (a 864 828 számú belga szabadalmi leírásban ismertetve) adunk az előző lépés szerint kapott oldathoz, hagyjuk, hogy az oldat szobahőmérsékletre felmelegedjen.

Az elegyhez ezután 10 ml metilén-kloridot adva kristályképződés következik be, ezeket a kristályokat elkülönítjük. A szűrletet szárazra betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; ehhez eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk; a keletkező terméket elkülönítjük. így összesen 5,5 g cím szerinti nyersterméket kapunk.

D) lépés: 7β-[[[[[2-[5-ciano-3,4-bisz[(2-metoxi—etoxi)—metoxi]-tienil]-2-oxo-2-(difenil-metoxi)-etil]-oxi]-imino]-[2-[(trifenil-metil)-amino]-tiazol-4-il]-acetil]-amino] -3-[(Z)-3-klór-l-propenil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(4-metoxi-benzil)-észter

2,44 g 7E-amino-3-[(Z)-3-klór-l-propenil]-8-oxo-5-tia —1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(4-metoxi-benzil) —észter-hidrogén-kloridot (a 0 333 154 számú európai szabadal mi leírásban ismertetve), 5,5 g elózó lépés szerint kapott terméket és 60 ml metilén-kloridot elegyítünk 0 °C hómérsékle ten, majd az elegyhez 1,75 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3—etil—karbodiimidet (EDC) adunk; a keverést 45 percig folytatjuk, közben hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedjen. Az elegyet ezután 100 ml 0,5 mól kálium—hidrogén-foszfáttal kezeljük, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert betöményítjük. 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. (Rf = 0,42, eluáló szerként metiién-klorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva.) A kapott anyagot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztíthatjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, 3,20 3,34

3,43 (m), 3,59 (m), 3,92 (m) , 3,45 3,90, 4,14 (m) (IH)

5,02 (m) ppm) :

-O-CH3, S-CH₂-;

-O-CH₂-CH₂-O, -CH-CH₂-X; H₆;

5,86 (m)	H7;
5,40 - 5,50	O-CH-OCO, O-CH2-O;
5,78 (m)	CH2-CH=CH-(Δ z) ;
6,20 - 6,35	CH2-CH=CH- (Az) ;
6,77 (s/d)	H5 tiazol;
6,91 (m) (4H)	aromások, -COo-CH-ó.

NH-COIR-spektrum (CHCI3)

Abszorpciók 3404 cm^-1-nél: =C-NH-; 2221 cm'¹: -C=N; 1791,

1730 és 1684 cm^-1: β-laktám; 1613, 1587, 1526, 1517 és 1496 cm^-1: aromás CMC, heteroatom és amid II.

E) lépés: 7β-[ [ [ [ [2- [5-ciano-3,4-bisz[(2-metoxi—etoxi)-metoxi]-tienil]-2-oxo-2-(difenil—metoxi)-etil]-oxi]-imino]-[(trifenil-metil)-amino] —tiazol-4-il]-acetil]-amino]-3- [ (Z)-3 - jód-1-propenil]-8-oxo-5-tia-l-aza biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(4-metoxi-benzil)-észter

1,5 g előző lépés szerint kromatográfiával tisztított terméket, 20 ml acetont és 0,5 g nátrium-jodidot elegyítünk, az elegyet 1 óra 10 percig szobahőmérsékleten 30 mg jód jelen létében keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a szerves fázist nátrium—tioszulfát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ehhez ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 0,9 g cím szerinti jódozott terméket kapunk.

*·♦ ·♦·· « V

- 31 F) lépés: 1-[3-[7β-[[[[[2-[5-ciano-3,4-bisz[(2-metoxi—etoxi)-metoxi]-tienil]-2-oxo-2-(difenil-metoxi)-etil]-oxi]—imino] -[2-[(trifenil-metil)-amino]-tiazol-4-il] -acetil]—amino]-2- [ (4-metoxi-benzil-oxi) -karbonil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-propenil]-kinolinium-jodid

0,450 g előző lépés szerint kapott vegyületet 5 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldathoz 185 μΐ kinolint adunk. A reakcióelegyet keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, a keverést további 1 óra 20 percig folytatjuk, a maradékot éterrel felvesszük, kristályosítjuk, elkülönítjük, szilikagélen kromatográfálást végzünk, ehhez metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,260 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,37 (eluálószerként metilén—klorid és metanol 90:10 arányú elegyét alkalmazva).

G) lépés: [6R-[3(Ε),6α-7β-(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-amino—4—tiazolil)-[[karboxi-(5-ciano-3,4-dihidroxi-2-tienil)-metoxi]-imino]-acetil]-amino]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-propenil]-kinolinium belső sója

0,255 g előző lépés szerint előállított terméket 3 ml trifluor-ecetsawal elegyítünk, az elegyhez 10% anizolt adunk, majd szobahőmérsékleten 2 óra és 45 percig keverjük. Ezután az elegyhez izopropil-étert adunk, az elegyet leszűrjük, mossuk, majd 16 óra hosszat csökkent nyomás alatt szobahőmérsékleten beszárítjuk; így 0,118 g keresett belső sót kapunk, ezt el32 különítjük.

a proton NMR-analízise (DMSO 300 MHz, ppm)

R/S szerkezet; Λ3 szín; ΔΕ/ Δ Z keverék - 70/30.

5,18 (m) és 5,30 (m) (1H): Hg;

5,65/5,90 (<4H): H7, (53)-as képletű csoport, =CH-CH2-N⁺ és =CH-CH₂ (Δζ)

6,39 (m) (0,7H): C=CH-CH₂ (ΔΕ) ;

6,61 (d, J=ll) (0,3H): C=CH-CH₂ (AZ);

6,70 (s) és 6,74 (s) (1H): H₅ tiazol;

6,95 (d, J=15,5): =C-CH-CH ( E);

8,07 (m) (1H), 8,29 (m) (2H), 8,51 (m) (2H), 9,34 (m) (1H) és 9,57 (m) (1H): a kinolinium H-ja;

11,6 (1): =C-NH-CH.

IR-spektrum (nujol)

Általános abszorpció OH/NH, 2215 cm’¹: kojugált C=N,

1778 cm^-1, β-laktám, 1672 cm'¹: egyéb C=0.

2. előállítás a-Bróm- [5- (tere-butoxi-karbonil) -amino] - 3- (1,2,4—tia-diazol-ecetsav-(difenil-metil) -észter

A) lépés: [5-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3—(1,2,4—tiadiazol)-ecetsav-difenil-metil)-észter

7,25 g [5-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(1,2,4—tiadiazol) -ecetsavat szobahőmérsékleten 90 ml metilén-kloriddal és 49 ml metanollal elegyítünk. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és 93,3 ml difenil-diazometánnak éterrel készült 0,3 molos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk mintegy 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így

- 33 ♦ ·♦

4,06 (s)

6,92 (m)

7,26 (s)

10,20 (sl)

13,66 g nyersterméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metilén-klorid és acetonitril 98:2 arányú elegyét alkalmazva. 8,38 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm)

1,52 (s) terc-butil

CH₂-CO₂ CO₂-CH-Ó₂ fenilek

NH

B) lépés: a-Bróm-[5-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(1,2,4-tia-diazol)-ecetsav-(difenil—metil)—észter

146 mg (47 μΐ) brómot adunk 390 mg A) lépés szerint előállított észternek 6 ml ecetsavval készült oldatához.

Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot metilén—kloriddal felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát 10%-os vizes oldatával mossuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 390 mg nyersterméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk, ehhez eluálószerként metilén-kloridot alkalmazva, így 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDCI3, 250 MHz, ppm)

1,55	terc-butil
6,95	fenilek
7,2 - 7,4	-CH-Br
9,23	NH

· · • · ··« ··

- 34 2. példa [6R-[3- (Ε)-6a,7β-(Z)]-1-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolil)— [[karboxi-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-metoxi] -imino]—acetil]-amino]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3—il]-2-propenil]-kinolinium belső sója

A) lépés: α-Ftálimid-oxi-[5-terc—butoxi—karbonil)-amino]-3-(1,2,4-tia-diazol)-ecetsav-(difenil-metil) -észter

130 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 252 mg hidroxi—ftálimidet 3 ml vízhez adunk, az elegyet 1 óra hosszat közöm bős atmoszférában keverjük, majd 390 mg a 2. előállítási eljárás szerint előállított bróm-észter-származékot, majd 17,6 mg trietil-benzil-ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 20 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd 10-20 ml metilén-kloridot adunk hozzá, ezután az elegyet dekantáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 426 mg nyersterméket kapunk, amit szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítunk; eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk; így 169 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-	spektrum
1,56	(s)
5,98	(s)
7,07	(s)
7,15	- 7,35
7, 72	(m) - 7
8,53	(sl)

(CDC1₃, 300 MHz, ppm) terc-butil

-CH-COO

CH-Ó2 fenil (m) ftálimid

-NH35

1,55 (Sl)

6,22 (s)

6,90 - 7,30

6,96 - 7,10

3,10

B) lépés: α-Aminoxi- [5-(tere-butoxi-karbonil)-amino] -3-(1,2,4-tia-diazol)-ecetsav-(difenil-metil)-észter mg előző lépés szerint kapott ftálimido-észtert 1 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldatot közömbös gáz bevezetése közben 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az oldathoz 5,5 μΐ hidrazin-hidrátot adunk; az elegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a csapadékot metilén-kloriddal átmossuk, az oldószert csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, így 58 mg nyers terméket kapunk, amit szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítunk, ehhez eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm) t-butil

-CH-COO fenilek

O-CH-0 mobil hidrogének

C) lépés: 1-[3-[7-[[2-(trifenil)-amino]-4-tiazolil] —(2-difenil-metoxi)-karbonil]-[5-(t-butoxi-karbonil)-amino]-(l,2,4-tia-diazol-3-il) -metoxi]-imino]-acetil]-amino]-2-[(4-metoxi]-benzil-oxi-karbonil]-8-oxo-5-tia—1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-propenil]-kinolinium-jodid

65,4 mg 1-[3-[7β-[[oxo-[2-(trifenil-metil)-amino]-4—tiazolil]-acetil]-amino]-2-[(4-metoxi)-benzil-oxi-karbonil] .... ...J —8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-propenil] —kinolinium-jodidot 1 ml metanollal és 0,3 ml metilén-kloriddal közömbös gáz atmoszférában, szobahőmérsékleten elegyítünk. Az előző lépésben előállított aminoxi-származékból 36 mg —ot 0,5 ml metilén-kloridban feloldva a fenti elegyhez adunk, majd ehhez 12,5 mg para-toluol-szulfonsavat elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot éterrel felvesszük. A diszperziót 15 percig keverjük, ezután a csapadékot szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson 1 óra hosszat szárítjuk; így 83 mg nyersterméket kapunk, amit a következő lépésben használunk fel.

D) lépés: [6R-[3 - (Ε)-6α, 7β-(Z) ] ]-1-[3-[7-[ [ (2-amino—4-tiazolol)-[[karboxi-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-il) -metoxi] —imino] -acetil] -amino] -2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0] okt-2-én-3 - il] -2-propenil] -kinolinium belső sója mg fentiek szerint előállított nyersterméket 0,8 ml, 10% anizol-tartalmú trifluor-ecetsav-oldatban feloldunk, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Szűrést, ezután trifluor-ecetsawal öblítést végzünk, majd mintegy 2 ml etil-étert adunk a szűrlethez, a keverést ezután 30 percig folytatjuk. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel átöblítjük, majd csökkentett nyomáson, 16 óra hosszat szobahőmérsékleten szárítjuk. 34 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm)

5,26	(d)	h6
5,48	(d,d) csere után 6,53 (d)	h7
6,09	(dt) Ae	ch=ch-ch2
6,53		ch=ch-ch2
6,75	(s)	a tiazol H5~je
9,73	(d, mobil)	-NH-

A fentiek szerint eljárva az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő.

Ri	R2	Ri	R2
(54) képletű	(55)	képletű	(61) képletű	(62)	képletű
csoport		csoport	csoport		csoport
II	(56)	11	11	(63)	II
II	(57)	II	11	(64)	II
II	(58)	II	II	(65)	11
II	(59)	11	II	(66)	11
II	(60)	II	II	(67)	II
			II	(68)	II
			11	(69)	11
			II	(70)	11

......: ♦··} • · · · ·

R1	R2	R1	R2
(71) képletű	(55) képletű	(71) képletű	(59) képletű
	csoport	csoport	csoport
csoport	(56)	II	(60)
II	(57)	II	(66)
II	(69)	II	(67)
II	(58)	II	(68)
II	(62)	II	(69)
II	(63)	II	(70)
II	(64)
II	(65)

3. példa

Injekciós célra szánt készítmény előállítása:

1. példa szerint előállított vegyület 500 mg steril víz ad 5 ml.

Farmakológiai vizsgálatok

In vitro körülmények között végzett hatásvizsgálat, hígításos módszer szilárd táptalajon

Petri csésze sorozatot készítünk, a csészékbe azonos mennyiségű, steril táptalajt helyezünk, a táptalajra növekvő mennyiségű vizsgálati vegyületet viszünk, majd a csészék tartalmát különféle baktérium-törzsekkel fertőzzük.

A csészéket 24 óra hosszat 37 °C hőmérsékletű kamrában *·· · · ··· • * · ·, * · « · · · · ·« inkubáljuk; a szaporodás inhibitálását a baktériumok szaporodásának elmaradása alapján értékeljük; ennek alapján megállapítjuk a minimális inhibitor koncentrációt (MIC), amit mikrogram/cm^ értékben határozunk meg.

Az eredményeket MIC5Q és MIC₉q értékekben fejezzük ki, ami az antibiotikumnak azt a minimális koncentrációját jelöli, amely a bektérium-törzsek növekedését 50, illetőleg 90%-ban inhibitálja. A kapott eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze.

Törzsek	< >	MIC5q	mic90
Penicillinre érzé-	0,04-0,15	0,15	0,15
kény Staphylococcus
aureus (14 törzs)
Penicillinnel szem-	0,08-1,2	0,15	0,15

ben ellenálló

Staphylococcus aureus (21 törzs)

Streptococcus D cső- 2,5-20	2,5	5
port (10 törzs)

β-Laktamázt termelő enterobakteriumok	< >	mic50	mic90
kromoszómáiis	0,15-5	1,2	5
Plazmid
SHV-2 (13 törzs)	0,08-1,2	0,3	1,2
SHV-4 (29 törzs)	0,6-20	2,5	5
TEM-3 (35 törzs)	0,15-20	1,2	2,5

Claims (15)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Az (I) általános képletű vegyületek, e vegyület szin—izomerje, ennek (R) vagy (S) alakja, vagy (R,S) elegye, valamint e vegyületek belső sója, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói, ahol a képletben

   Rl jelentése egy (K) általános képletű csoport, amelyben

   R'l jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, vagy

   Rl jelentése egy (L) képletű csoport,

   A és A' jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, egy ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, magnézium, ammónium vagy egy szerves amino bázis, vagy a CO2A és a CO2A' csoportok közül az egyik vagy mindkettő CO2^- csoportot jelent, a hullámos vonal azt jelenti, hogy a CH2R2 csoport E vagy Z helyzetben lehet,

   R2 jelentése egy kvaterner ammóniumcsoport formájában, egy (a), (b), (c), (d), (e), (f) , (g) , (h) vagy (i) általános képletű csoport, ahol a képletekben X jelentése CH2, NH, oxigén- vagy kénatom;

   Q, J, Y, T, U, V, W és Z jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül CH vagy nitrogénatom, ahol a gyűrűs csoportok 1-5 heteroatomot tartalmaznak, ahol a heteroatomok közül legalább az egyik nitrogénatom, és ahol a gyűrűs csoportok egy vagy több R vagy R' « ·

   - 42 csoporttal vannak szubsztituálva;

   R és R' jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom, cianocsoport,

   CO₂-Q_1z CO-NQ₁(Q₂), NQ!(Q₂), SO₂-NQ!(Q₂), cs-nh₂, NH-CO-Q_lz CH=N-OH, CH=N-O-Q_lz CH₂-CN, CH₂-S-Q₁ csoport, ahol a képletekben

   Qj és Q₂ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   Pl, P₂ és P3 jelentése azonos vagy eltérő, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben az R és R'-nél felsorolt csoportok egyikével lehetnek szubsztituálva, a szaggatott vonal azt jelenti, hogy P! és P₂ adott esetben a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képeznek.

   (Elsőbbsége: 1993.06.10.) (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

   R₂ jelentése egy (1) - (25) képletű csoport, vagy egy (26) - (52) képletű csoport.

   (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

   R₂ jelentése kinolinium, izokinolinium, 4-(metil-tio)—piridinium, tieno[2,3-b]piridinium, imidazo[l,2—a]piridínium vagy 6,7-dihidro-5H-piridinium-csoport.

   (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ri jelentése (K) általános képletű csoport, amelyben

   R’x jelentése ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport.

   (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
5. 5. [6R-[3-(E)-6a,7B-(Z)]]-l-[3—[7-[[(2-amino-4-tiazolil) -[[karboxi-5-ciano-3,4-dihidroxi-2-tienil)-metoxi]—imino]-acetil]-amino]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-propenil]-kinolinium belső sója. (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
6. 6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, e vegyületek belső sóinak, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóinak előállítására, a képletben

   R^ jelentése egy (K) általános képletű csoport, amelyben

   R'j jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, vagy

   Rl jelentése egy (L) képletű csoport,

   A és A' jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, egy ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, magnézium, ammónium vagy egy szerves amino bázis, vagy a CO2A és a CO2A' csoportok közül az egyik vagy mindkettő CÖ2~ csoportot jelent, a hullámos vonal azt jelenti, hogy a CH₂R2 csoport E vagy Z helyzetben lehet,

   R2 jelentése egy kvaterner ammóniumcsoport formájában θ9Υ (a) , (b), (c), (d) , (e), (f) , (g) , (h) vagy (i) általános képletű csoport, ahol a képletekben X jelentése CH₂, NH, oxigén- vagy kénatom;

   Q, J, Y, T, U, V, Wés Z jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül CH vagy nitrogénatom, ahol a gyűrűs csoportok 1-5 heteroatomot tartalmaznak, ahol a heteroatomok közül legalább az egyik nitrogénatom, és ahol a gyűrűs csoportok egy vagy több R vagy R' csoporttal vannak szubsztituálva;

   R és R* jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom, cianocsoport,

   CO₂-Qi, CO-NQ₁(Q₂), NQ_x(Q₂), SO₂-NQ_x(Q₂), cs-nh₂, NH-CO-Q_X, CH=N-OH, CH=N-O-Q_1z CH₂-CN, CH₂-S-Q₁ csoport, ahol a képletekben

   Q_x és Q₂ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   P_x, P₂ és P₃ jelentése azonos vagy eltérő, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben az R és R'-nél felsorolt csoportok egyikével lehetnek szubsztituálva, a szaggatott vonal azt jelenti, hogy P_x és P₂ adott esetben a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képeznek, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben

   X jelentése egy kiindulási csoport, vagy egy olyan csoport, amelyből in situ képezhető egy kiindulási csoport,

   RlP jelentése a fentiekben Rí jelentésére megadottakkal azonos, de amelyben a hidroxi- vagy aminocsoportok védócsoporttal vannak ellátva és

   R3 jelentése egy könnyen leszakítható észtercsoport mara déka N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk, kívánt esetben egy aktiválószer jelenlétében, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, majd a kapott (IV) általános képletű O-szubsztituált hidroxi-amin-származékot egy (V) általános képletű (2-amino—tiazol-4-il)-2-oxo-ecetsav-származékkal kondenzálunk, a képletben

   R4 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoport védőcsoportja, majd az így kapott (VI) általános képletű a-alkoxiimino-ecetsav-származékot vagy ennek funkciós származékát kívánt esetben egy (VII) általános képletű 7-amino-3-(3-halogén-l-propenil)-8—oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-észter hidrogén-kloridjával vagy e vegyület sójával amidáljuk - a képletben

   Hal jelentése halogénatom és

   R5 jelentése egy könnyen leszakítható észter-maradék-csoport majd a kapott (VIII) általános képletű 7-(N-szubszti tuált amido)-3-(3-halogén-l-propenil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat kívánt esetben az analóg (IX) általános képletű 3-(3-jód-propenil)-származékká alakítjuk, • · ·

   - 46 majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet egy R2 általános képletű bázissal reagáltatjuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet kívánt esetben (E) vagy (Z) izomerekké különítjük el, vagy a (Z) izomereket (E) izomerekké alakítjuk át, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet kívánt esetben az alábbi reakciók egyikének vetjük alá bármely sorrendben:

   a) hidrolízissel vagy tiokarbamiddal való kezeléssel az aminocsoporton vagy aminocsoportokon és/vagy hidroxilcsoporton vagy hidroxilcsoportokon lévó észtercsoportokat, illetőleg védőcsoportokat teljesen vagy részben leszakítjuk,

   b) a karboxilcsoportot vagy karboxilcsoportokat egy bázis segítségével észterré vagy sóvá alakítjuk át,

   c) savval való kezeléssel az aminocsoportot vagy aminocsoportokat sóvá alakítjuk,

   d) a kapott terméket R, S alakban, vagy R,S elegyként különítjük el.

   (Elsőbbsége: 1993.06.10.)
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy valamely (IV) általános képletű O-szubsztituált-hidroxi-amint egy (XI) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, amikoris (X) általános képletű vegyületet kapunk.

   (Elsőbbsége: 1993.06.10.)
8. 8. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletű vegyület reakcióképes • · · « · «

   - 47 csoportjait - a képletben jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos szükség esetén védőcsoporttal látjuk el, majd a kapott (XIII) általános képletű, védőcsoportot tartalmazó származékot - a képletben

   R^p jelentése a 6. igénypontban megadottal azonos vagy a (XII) általános képletű vegyületet (XIV) általános képletű homológ vegyületté alakítjuk át, majd kívánt esetben e vegyületet a megfelelő halogénezett vagy alkil- vagy aril-szulfonilezett származékká alakítjuk, majd észterezzük.

   (Elsőbbsége: 1993.06.10.)
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az X helyében halogénat atomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű aldehidet, a szubsztituensek jelentése a 8. igénypontban megadottal azonos, malonsav-nitrillel reagáltatunk, majd a kapott (XV) általános képletű vegyületet oxidálószerrel kezelünk, majd a kapott (XVI) általános képletű epoxidot hidrogén-halogenid-sawal reagáltatunk, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületet észterré alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1993.06.10.)
10. 10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve hogy a készítmény hatóanyagként valamely (I) általános képletű ···

    - 48 vegyületet - a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit tartalmazza.

    (Elsőbbsége: 1993.06.10.) (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az hatóanyagként valamely 2-5. igénypont szerint definiált (I) általános képletű vegyületet, vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savas sóit tartalmazza. (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
12. 12. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve hogy az hatóanyagként valamely 10. vagy 11. igénypont szerint definiált vegyületet tartalmazza. (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
13. 13. A (II), (III), (IV), (VI), (VIII), (IX) és (X) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése a 6. igénypontban megadottal azonos.

    (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
14. 14. A (XIV), (XV), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése a 8. és 9. igénypontban megadottal azonos.

    (Jogérvényesítés kezdete: 1994.07.01.)
15. 15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ennek sóját vagy izomerjét, ahol a szubsztituensek jelentése a 6. igénypontban megadottal azonos, a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1993.06.10.)