MXPA96004017A

MXPA96004017A - Derivados de cefalosporina y procedimiento para su preparacion

Info

Publication number: MXPA96004017A
Application number: MXPA/A/1996/004017A
Authority: MX
Inventors: Hebeisen Paul; Heinzekrauss Ingrid; Stalder Henri; Richter Hans; Weiss Urs; Runtz Valeri; Petros Yiannikouros George
Original assignee: Hoffmannla Roche Inc
Priority date: 1995-09-12
Filing date: 1996-09-11
Publication date: 1997-12-01

Abstract

El presente invención se refiere a derivados de cefalosporina de la fórmula general I:en donde R1 es un grupo elegido entre 2-, 3- y 4-hidroxifenilo, 2- y 3-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2- y 3-fluoro-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-2-hidroxifenilo, 3-, 4-dihidroxi-fenilo, bencilo, -CHR-fenilo, 3-hidroxibencilo, 4-amino-bencilo, 2-, 3- y 4-fluorobencilo, 2-, 3- y 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-carboxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-naftilo y 2-naftilo, estando todos los sustituyentes hidroxilo, amino, carboxilo y carbamoilo opcionalmente sustituidos, o es piridinilo mono-sustituido por halógeno, pirimidilo, piracinilo di-sustituido por alquilo inferior, piridacinilo mono-sustituido por halógeno, piperidinilo en donde el grupo amino puede estar sustituido por un grupo acilo, tiadiazolilo, oxo-tetra-hidrofuranilo, tiofenilo mono-sustituido por alcoxicarbonilo inferior o carbamoilo, tetrazolil-alquilo inferior, tetrahidrofuranil-alquilo inferior, tiofenil-alquilo inferior o bencimidazolil-alquilo inferior;y R es carboxilo o carboxilo esterificado;susésteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de susésteres y sales, asícomo su empleo y el procedimiento para la preparación de estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE CEFALOSPORINA Y PROCEDIMIEN1O PARA SU PREPARACIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a derivados de cefa-losporina de la fórmula general I en donde Rl es un grupo elegido entre 2-, 3- y 4- hidroxifenilo, 2- y 3-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2- y 3-fluoro-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro- 2-hidroxifenilo, 3-, 4-dihidroxi-fenilo, bencilo, -CHR-feni- lo, 3-hidroxibencilo, 4-amino-bencilo, 2-, 3- y 4-fluoro- bencilo, 2-, 3- y 4-metoxibenci'lo, 4-nitrobencilo, 4-carboxi- bencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-naftilo y 2-naftilo, estando todos los sustituyentes hidroxilo, amino, carboxilo y carbamoilo opcionalmente sustituidos, o es piridinilo mono- sustituido por halógeno, pirimidilo, piracinilo di-sustituido por alquilo inferior, piridacinilo mono-sustituido por halógeno, piperidinilo en donde el grupo amino puede estar sustituido por un grupo acilo, tiadiazolilo, oxo-tetra- hidrofuranilo, tiofenilo mono-sustituido por alcoxicarbonilo inferior o carbamoilo, tetrazolil-alquilo inferior, tetrahi- drofuranil-alquilo inferior, tiofenil-alquilo inferior o bencimidazolil-alquilo inferior; y R es carboxilo o carboxilo esterificado; REF: 23080 asi como sus esteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales. En los compuestos anteriores de fórmula I el sustituyente en posición 3' puede estar presente en la forma E, véase la fórmula la o en la forma Z, véase la fórmula Ib: Los compuestos de la fórmula I están, de preferencia, en la forma E. El sustituyente en "carboxilo sustituido" es un grupo convencionalmente utilizado para sustituir el protón acídico de un ácido carboxílico. Ejemplos de estos grupos son bencidrilo, ter-butilo, trifenilmetil~, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo y aliló. El sustituyente en "hidroxilo sustituido" es un grupo convencionalmente utilizado para sustituir el protón de un grupo hidroxilo. Ejemplos de estos grupos son ter-butiloxicarbonilo, trifenilmetilo, ter-butildimetilsililo y similares. El sustituyente en "amino sustituido" y "carbamoilo sustituido" es un grupo utilizado convencionalmente para sustituir el protón de un grupo amino. Ejemplos de estos grupos son bencidrilo, aliloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo, succinilo y similares.

Como aquí se utiliza el término "alquilo inferior" se refiere a grupos hidrocarbúricos saturados de cadena lineal y ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo terciario y similares". Los mas preferidos son metilo y etilo. Como aquí se utiliza el término "alquenilo inferior" se refiere a radicales de cadena hidrocarbúrica que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia 2 a 4 átomos de carbono y con por lo menos un doble enlace olefínico, por ejemplo alilo, vinilo, etc. El mas preferido es alilo. Con el término "alcoxicarbonilo inferior" como aquí se utiliza se entiende una fracción de la fórmula Ra-0-CO-, en donde Ra es alquilo inferior, de preferencia etilo. Con el término "carbamoilo" como se utiliza aquí se entiende una fracción de la fórmula -C0-NR2R3, en donde R2 y R3 significan hidrógeno o alquilo inferior. El átomo de nitrógeno en el anillo de piperidinilo puede estar sustituido por un grupo de acilo, convenientemente por alcoxicarbonilo inferior tal como etoxicarbonilo, por alquenil-oxicarbonilo inferior tal como aliloxicarbonilo o por un grupo de carboxi-alcanoilo inferior, tal como el radical succinato de la fórmula HOOC-CH2-CH -CO-. Como aquí se utiliza, "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo, respectivamente. Se prefiere el cloro. Los compuestos preferidos de fórmula I son compuestos en donde R^ es un grupo elegido entre 2-, 3- y 4-hidroxifenilo, 2- y 3-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-tri- fluorometilfenilo, 2- y 3-fluorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-2-hidroxi-fenilo, 3-, 4-dihidroxifenilo, bencilo, -CHR-fenilo, 3-hi-droxibencilo, 4-aminobencilo, 2-, 3- y 4-fluoro-bencilo, 2-, 3-y 4- metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-carboxi-bencilo, 4-trifluorometilbencilov 1-naftilo y 2-naftilo, estando todos los sustituyentes hidroxilo, amino, carboxilo y carbamoilo opcionalmente sustituidos; y R es como se ha definido antes. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I son compuestos en donde R^ es un grupo elegido entre 4-hi-droxifenilo, 3-nitrofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, bencilo, 3-hidroxibencilo, 4-aminobencilo y 4- (succinilamino) bencilo. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen: ácido (6R, 7R) -l- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-ace-tilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden-metil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [ .2.0] oct-2-en-2-carboxílico ácido (6R, 7R) -7- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[ (E)-l- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico ácido (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirro-lidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxiiminoace-tilamino] -3- [ (E) -1- (4-aminobencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenme-til] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico ácido (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiiminoace-tilamino] -3- [ (E) -1- (3-hidroxibencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxí-lico.

Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I son compuestos en donde R* es piridinilo mono-sustituido por halógeno, pirimidilo, piracinilo di-sustituido por alquilo inferior, piridacinilo mono-sustituido por halógeno, piperi-dinilo en donde el grupo a íno puede estar sustituido por un grupo acilo, tiadiazolilo, oxo-tetrahidrofuranilo, tiofenilo mono-sustituido por alcoxicarbonilo inferior o carbamoilo, tetrazolil-alquilo inferior, tetrahidrofuranil-alquilo inferior, tiofenil-alquilo inferior o bencimidazolil-alquilo inferior. Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I en donde R1 es 2-cloro-piridin-3-ilo, l-pirimidin-2-ilo, 3,5-dimetilpiracin-2-ilo, 6-cloropiridacin-3-ilo, l-piperidin-4-ilo, l-etoxicarbonil-piperidin-4-ilo, l-aliloxicarbonil-piperidin-4-ilo, l-carboxipropionil-piperidin-4-ilo, l,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 2-oxo-tetrahidrofuranil-3-ilo, 3-etoxicarboniltiofen-2-ilo, 3-carbamoil-tiofen-2-ilo, lH-tetrazol-5-il-metilo, tetrahidro-furan-2-ilo, metilo, tiofen-2-il-metilo o lH-bencimidazol-2-il-metilo. Los compuestos mas preferidos son los de fórmula general I en donde R1 es 1, 3, 4-tiadiazolil-2-ilo, lH-bencimidazo-2-il-metilo o l-piperidin-4-ilo. Los compuestos mas preferidos de fórmula I incluyen: ácido (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (lH-bencimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pi-rrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico ácido (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-ace-tila ino] -8-OXO-3- [ (E) -2-oxo-l-piperidin-4-il-pirrolidin-3-ilidenmetíl] -5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico ácido (6R, 7R) -7-[ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-ace-tilamino]-8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -pirro-lidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-car-boxilico El invento se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos de empleo de estas. Como aquí se utiliza sales farmacéuticamente aceptables útiles en este invento incluyen sales derivadas de metales, la sal amónica, sales amóninocuaternarias de bases orgánicas, y aminas y sales de aminoácido. Ejemplos de sales de metal preferidas son las derivadas de los metales alcalinos, por ejemplo, litio (Li+) , sodio (Na+) y potasio (K+) , y de sales alcalinotérreas, por ejemplo, calcio (Ca++) y magnesio (Mg++) , si bien quedan dentro del alcance de este invento formas catiónicas de otros metales, tal como hierro (Fe++ o Fe+++), aluminio (Al+++) , y zinc (Zn++) . Ejemplos de sales amónicas cuaternarias derivadas de bases orgánicas incluyen tetra- etilamonio (N+(CH3)4), tetraetilamonio (N+ (C6H5CH2) (CH3) 3) , feniltrietilamonio (N"1" (C5H5) (CH2CH3) , y similares. Las sales derivadas de aminas' incluyen sales con N-etil-piperidina, procaina, dibencilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, alquilami-das o dialquilaminas y las derivadas de aminoácidos incluyen, por ejemplo, sales con arginina o lisina. En calidad de esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos de fórmula I han de entenderse compuestos de fórmula I, el (los) grupo(s) carboxilo de los que está/están presente(s) en forma de grupos de ester fácilmente hidrolizables. Ejemplos de estos esteres, que pueden ser de tipo convencional, son los esteres de alcanoiloxi-alquilo inferior (por ejemplo el éster de acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1-acetoxietilo y 1-piva-loiloxietilo) , los esteres de alcoxicarboniloxialquilo inferior (por ejemplo el éster de metoxicarboniloximetilo, 1-etoxi-carboniloxietilo y 1-isopropiloxicarboniloxietilo) , los esteres de lactonilo (por ejemplo el éster de ftalidilo y tioftalidilo) , los esteres de alcoximetilo inferior (por ejemplo el éster de metoximetilo) y los esteres de alcanoilaminometilo (por ejemplo el éster de acetamidometilo) . Pueden utilizarse también otros esteres (por ejemplo los esteres de bencilo y cianometilo) . Otros ejemplos de estos esteres son los siguientes: (éster de (2, 2-dimetil-l-oxopropoxi) metilo; éster de 2-[ (2-metilpro-poxi) carbonil] -2-pentenilo; éster de l-[ [ (1-metiletoxi) - carbonil ]oxi] etilo; éster de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)me- tilo; éster de l-[ [ (ciclohexiloxi) carboil]oxi] etilo; y éster de 3, 3-dimetil-2-oxobutilo. Se apreciará por los expertos en el arte que los esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos del presente invento pueden formarse en un grupo carboxilo libre del compuesto, por ejemplo, en el grupo carboxilo en posición 2. Los compuestas de fórmula I, así como sus sales y esteres fácilmente hidrolizables pueden hidratarse. La hidratación puede efectuarse en el curso del proceso de preparación o puede ocurrir gradualmente como resultado de las propiedades higroscópicas de un producto inicialmente anhidro. Los compuestos del presente invento son útiles como antibióticos que tienen potente y amplia actividad acti-bacteriana. Poseen también buenas propiedades de absorción oral. Los productos de conformidad con el invento pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos para administración enteral (oral) . Los productos de conformidad con el invento pueden admi— nistrarse, por ejemplo, peroralmente, tal como en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, o rectalmente, tal como en forma de supositorios . Las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales familiares a los expertos en el arte, tal como combinando los ingredientes en una forma de dosificación junto con materiales de vehículo apropiados, atóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles sólidos o líquidos y si se desea, los coadyuvanetes farmacéuticos usuales.

Se contempla que los compuestos se elaboren finalmente en composiciones de formas de dosifación oral o parenteral apropiadas. Las composiciones de este invento pueden contener, como ingredientes opcionales, cualquiera de los diversos coadyuvantes que se utilizan normalmente en la producción de preparados farmacéuticos. Asi, por ejemplo, en la formulación de las presentes composiciones en las formas de dosificación oral deseadas, puede utilizarse, como ingredientes opcionales, rellenos, tal como hidróxido de aluminbio-carbonato calcico coprecipitado, fosfato dicálcico o lactosa; agentes desintegrantes, tal como almidón de maiz; y agentes lubricantes, tal como talco, estearato calcico y similares. Sin embargo debe enenderse por completo que los ingredientes opcionales aquí citados se dan únicamente a título de ejemplo y que el invento no se limita a su empleo. Otros coadyuvantes, que son bien conocidos en el arte pueden utilizarse en la puesta en practica de este invento. En calidad de materiales de vehículo apropiados de eta índole no se encuentran solo los materiales inorgánicos, sino también los materiales de vehículo orgánicos. Asi pues, para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales. Vehículos apropaidos para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa; sin embargo no se requieren vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales de vehículo apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, po-lióles, sacarosa, azúcar de inversión y glucosa. Materiales de vehículo apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Como coadyuvanrtes farmacéuticos se contemplan los usuales conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento y antioxidantes. Los compuestos de fórmula I y sus sales, o hidratos, pueden utilizarse, de preferencia, para administración parenteral, y para esta finalidad se obtienen, de preferencia, en forma de preparados como liofilizados o polvos secos para dilución con agentes usuales, tal como agua o solución de sal común isotónica. Dependiendo de la naturaleza del compuesto farmacológicamente activo los preparados farmacéuticos pueden contener- el compuesto para la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas en mamíferos, humanos y no humanos, es usual una dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 4000 mg, especialmente entre alrededor de 50 mg y alrededor de 3000 mg, apreciando los expertos en el arte que la dosis dependerá también de la edad, condiciones de los mamíferos, y tipo de enfermedad que se previene o trata. La dosis diaria puede administrarse de una vez o puede divirse en varias dosis. Puede contemplarse una dosis única media de alrededor de 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg.

Se probaron compuestos reperesentativos del presente invento. La actividad in vitro se determinó mediante concentración inhibidora mínima en un espectro de microorganismo con el método de dilución* de agar en agar Mueller Hinton. Se probaron los compuestos siguientes: A: ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi-imino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbo-xilico, B: ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi-imino-acetilamino]-3-[ (E) -1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, C: trifluoroacetato de ácido (6R,7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi-iminoacetilamino]-3-[ (E)-l- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-azabici-clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbo-xílico, D: tr-ifluoroacetato de ácido (6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetilamino]-3-[ (E) -1- (4-aminobencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, E: ácido (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi-imino- acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-hidroxibencil) -2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbo- xílico, F: trifluoroacetato de ácido (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4- il) -2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-(l,3, 4-tiadiazol-2-il) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo-[4.2. O ]oct-2-en-2-carboxílico (1:1) G: clorhidrato de ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-OXO-3- [ (E) -2-oxo-l-piperidin-4-il-pirrolidin-3-ilidenmefeil] -5-tia-l-aza-biciclo- [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (1:1) H: trifluoroacetato de ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E)-l- (lH-bencimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilico (1:1:1) El espectro antibacteriano se ofrece a continuación: Espectro antibactepano (MIC, µg/ml B D G H p SM GSUS 6538 0.25 0.25 0.5 1 0.5 1 1 1 0.5 4 S. aureus 734 MRSA 4 4 4 8 16 16 8 8 >32 >32 Sfyogenes B15 =0.06 =O.Oß =0.06 =0.06 =0.12 =0.06 =0.06 =0.06 =0.06 =0.06 S .pneumoniae Q19 0.12 =O.Oß =0.06 =0.06 =O.Oß =O.Oß =0.12 =0.12 0.25 =0.06 Sxtgalactiae QK44 0.25 0.5 0.06 0.25 0.12 0.25 0.25 0.25 0.25 =O.Oß S.viridans group 016 0.25 1 0.12 0.5 0.5 0.5 =0.12 0.5 2 0.25 E. faecalis 6 0.5 0.25 1 1 0.5 1 1 2 8 >32 L.monocytogenes 4 4 1 4 2 4 4 4 16 >16 BES H.inßuenzae 1 0.25 0.5 nd nd nd nd nd nd 0.5 <0.06 M.catarrhalis RA21 16 >16 nd 4 2 >16 2 4 1 1 N.meningitidis 69480 =0.06 ¿0.06 nd nd nd nd nd nd =0.06 <0.01 .E-coZi 25922 =0.06 0.12 0.12 0.25 =0.12 0.12 =0.06 0.12 0.25 =o.oß ELpneumoniae 418 =O.Oß 0.25 0.12 0.25 0.25 0.25 =0.06 0.12 0.12 =0.06 £.cioa«H. 908SSÍ 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5 1 0.25 0.5 32 0.25 E.cloacae 908 16 2 32 >32 8 >32 4 4 >32 >32 C.freundü 902 nd 0.12 0.12 0.25 0.25 0.12 =0.06 0.12 16 0.25 C.freundii 43 4 1 4 8 4 8 2 2 >32 32 P.mirabüis 2117 £0.06 0.12 =O.Oß 0.12 =O.O? 0.25 =0.06 0.25 0.12 =0.06 P.vulgaris 1028 32 16 8 >32 16 >32 >32 16 1 0.12 M.morganii 6H-137 =O.Oß =O.Oß =O.Oß 0.12 =0.06 0.5 ¿0.06 0.25 8 =O.Oß S-marscescens 69438 0.5 1 1 1 0.5 32 1 1 16 0-25 Px?eruginosa 2n853 4 16 4 >32 8 >32 8 >32 >32 16 Xjnaltophilia 1AC739 >32 32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 32 >32 Acinetob cter sp-51- 16 16 32 32 32 >32 32 >32 >32 32 156 B.fragüis ATCC25285 4 2 nd 8 8 nd 16 8 P.asaccharolyticus 0.25 =0.12 nd 1 =0.12 nd 1 1 29743 Cdifßci ZH1 16 nd 16 nd 16 16 MIC : Valores de Concentración Inhibidora Mínima I (Cefdinir ) : ácido [ 6R- [ 6al fa , 7beta ( Z ) ] ] -7- ( 2-amino-4-tiazo- lil ) [ (hidroxiimino) ] acetil ] amino ] -3-etenil-8- -oxo-5-tia-l-azabiciclo- [ 4 .2 . 0 ] oct-2-en-2-car- boxí l ico II (Ceftriaxona) : [6R- [ßalfa, 7beta (Z) ] ]-7-( [ [2-amino-4-tiazolil) - (metoxiimino) acetil] amino] -8-oxo-3- [[(1,2,5, 6- -tetrahdiro-2-metil-5, 6-dioxo-l, 2, 4-triacin-3- -il) tio]metil] -5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct- -2-en-,2-carboxílico Los compuestos de la fórmula I de conformidad con el invento así como sus sales hidratos o esteres fácilmente hidrolizables aceptables en farmacia ueden prepararse de conformidad con el invento (a) tratando un compuesto que tiene la fórmula II en donde R^ tiene el significado expuesto en la fórmula I, y R1 es hidrógeno o un grupo protector carboxilo o un éster o sal respectiva, con un agente acilante de la fórmula general III en donde R2 es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; y R3 es hidroxilo o un grupo activante tal como 1-hidroxibenzotriazol o 2-benzotiazoliltio, f es hidrógeno o un grupo protector amínico o bien (b) disociando el grupo protector amino, hidroxilo y/o carboxilo en un compuesto que tiene la fórmula IV en donde R^ es como se ha definido antes, Rf es hidrógeno o un grupo aminoprotector, R^ es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, - es hidrógeno o un grupo protector carboxilo, con la condición de que por lo menos uno de R y Rn sea un grupo protector correspondiente o una sal respectiva, o bien (c) para la preparación de un éster fácilmente hidrolizable de un compuesto de fórmula I, sometiendo un ácido carboxílico de fórmula I a una esterificación correspondiente, o bien (d) para la preparación de sales o hidratos de un compuesto de fórmula I o hidratos de dichas sales, convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hidrato de dichas sales. El grupo carboxilo en los compuestos de fórmulas II y IV puede protegerse, por ejemplo, mediante esterificación para formar un éster fácilmente disociable tal como silil éster (por ejemplo el trimetilsilil éster) o bencidril éster. El grupo carboxilo puede protegerse también en forma de uno de los esteres fácilmente hidrolizables antes citados. Además, el grupo carboxilo puede protegerse mediante formación de sal con una base inorgánica u orgánica terciaria tal como trietilamina. Posibles grupos protectores carboxilo Rn son, por ejemplo, bencidrilo, t-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, alilo. El grupo 7-amino en los compuestos de fórmula II puede protegerse, por ejemplo, mediante un grupo protector de sililo tal como el grupo trimetilsililo. El grupo amino presente en el agente acilante de fórmula III puede estar protegido. Posibles grupos protectores amino R son, por ejemplo, grupos protectores que son disociables mediante hidrólisis de ácido (por ejemplo el grupo ter-butoxicarbonilo o tritilo) o medíante hidracinolisis (por ejemplo el grupo ftalimido) . Otros grupos protectores son el grupo fenilacetilo, el grupo cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo. El grupo carboxilo en los compuestos de fórmula III puede' activarse con reactivos conocidos, de preferencia cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, diciclohexilcarbodiimida, bis- [benzotiazolil- (2) ]disulfuro, N-hidroxibenzotriazol o una sal 2-halo N-metilpiridinio. Posibles grupos activantes R3 son, por ejemplo, benzotiazolil-2-tio, o 1-hidroxibenzotriazolilo. Posibles grupos protectores hidroxilo R^ son, por ejemplo, acetilo, tetra idropiranilo o tritilo. La reacción de compuestos de fórmulas II y III de conformidad con la modalidad (a) puede llevarse a cabo en forma de por sí conocida.

Por ejemplo, un ácido carboxilico activado de la fórmula III puede reaccionar con una sal de un ácido de la fórmula II (por ejemplo trifluoroacetato) . La reacción se lleva a cabo con o sin una base (bases inorgánicas u orgánicas) dependiendo del método de activación " y puede utilizarse una amplia gama de disolventes, desde agua y disolvente miscible en agua a disolventes inertes tal como cloroformo, dimetilformamida (DMF) o sulfóxido de dimetilo (EMSO) . La reacción de un compuesto 7-amino de fórmula II con el ácido carboxílico activado de fórmula III puede llevarse a cabo, convenientemente, a una temperatura entre alrededor de -40°C y +60°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La modalidad (b) del procedimiento del presente invento implica desprotección (separación de grupos protectores) de grupos amino, hidroxilo o carboxilicos protegidos presentes en un compuesto de fórmula IV y puede llevarse a cabo como sigue: Separación de grupos protectores amínicos . Posibles grupos protectores aminicos son los utilizados en la química de los péptidos, tal como un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo ter-butoxicarbonilo, etc., un grupo alcoxicarbonilo sustituido, por ejemplo tricloroetoxicarbonilo, etc., un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, por ejemplo 4-nitrobenciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, un grupo aralquilo tal como trietilo o bencidrilo o un grupo ha- logen-alcanoilo tal como cloroacetilo, bromoacetilo, yodo-ace- tilo, trifluoroacetilo o fenilacetilo. Los grupos protectores preferidos son ter-butoxicarbonilo (t-BOC) y tritilo.

Los grupos protectores amino pueden disociarse mediante hidrólisis de ácido (por ejemplo el grupo ter-butoxicarbonilo o tritilo), por ejemplo ácido fórmico acuoso. Los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo se disocian mediante tratamiento con tiourea y el grupo fenilacetilo mediante tratamiento con PCI5 o mediante catálisis enzimática. Los grupos protectores amino que son disociables mediante hidrólisis acida se separan, de preferencia, con la ayuda de un ácido alcancarboxílico inferior que puede estar halogenado. En particular se utiliza ácido fórmico o ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo en el ácido o en presencia un co-disolvente tal como un alcano inferior halogenado, por ejemplo cloruro de metileno. La hidrólisis de ácido se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente, si bien puede llevarse a cabo a una temperatura ligeramente superior o ligeramente inferior (por ejemplo a una temperatura en la gama de alrededor de -30°C a +40°C) . Los grupos protectores de cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo pueden disociarse utilizando ti?urea en medio acídico, neutral o alcalino a alrededor de 0°C-30°C, fenilacetilo mediante tratamiento con PCI5. Separación de grupos protectores hidroxilo Posibles grupos protectores hidroxilo son como se conoce comunmente en el arte, por ejemplo - para protección de grupos hidroxilo (R^ = grupo protector en compuestos de fórmula IV), usualmente se utilizan grupos protectores de tritilo, alcanoilo inferior, de preferencia acetilo, tetrahidropiranilo Estos grupos protectores se se separan, por ejemplo, como sigue: -tritilo en disolventes acídicos como ácido fórmico al 90% a alrededor de 0 a 50°C de trietilsilano en ácido trifluoroacético a alrededor de -20 a 25°C; en disolventes orgánicos de ácido clorhídrico a alrededor de -40°C y 25°C; - acetilo con bases inorgánicas débiles como bicarbonato sódico en metanol/agua a alrededor de O a 50°C; -tetrahidropiranilo con ácidos orgánicos débiles como ácido 4- toluensulfónico en un alcohol, por ejempoo metanol o etanol, entre alrededor de 0°C y la tempe- ratura del punto de ebullición de la mezcla. Separación de grupos protectores en la función carboxilo En calidad de grupos protectores de éster puede utilizarse una forma de éster que pueda convertirse fácilmente en un grupo carboxilo libre bajo condiciones suaves, ejem-plificándose el grupo protector de éster, por ejemplo, por ter-butilo, 4-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bencidrilo, alilo, etc. Estos grupos protectores pueden separarse como sigue: - bencidrilo ácido trifluoroacético con anisol, fenol cresol o trietilsilano a alrededor de -40°C hasta temperatura ambiente; hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano; BF3~eterato en ácido acético entre alrededor de O y 50°C; - ter-butilo ácido fórmico o ácido trifluoroacético con o sin anisol, fenol, cresol o trietilsilano y un disolvente tal como diclorometano entre alrededor de -10°C y temperatura ambiente; - 4-nitrobencilo sulfuro sódico en acetona/agua entre alrededor de 0 y la temperatura ambiente; o hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano; - 4-metoxibencilo ácido fórmico entre alrededor de 0 y 50°C; o ácido trifluoroacético y anisol, fenol o trie- tilsilano entre alrededor de -40°C y temperatura ambiente; - alilo reacción de transalquilación catalizada por paladio (O) en presencia de, por ejemplo sal sódica o potásica de ácido 2-etil hexanoico, véase por ejemplo J. Org. Chem. 1982, 47, 587 o con hidruro tribul-estañoso [ (C4H9) 3S1H] . Con el fin de preparar un éster fácilmente hidrolizable de los ácidos carboxílicos de fórmula I de conformidad con la modalidad (c) del procedimiento proporcionado por el presente invento se hace reaccionar, de preferencia, un ácido carboxílico de fórmula I con un haluro correspondiente, de preferencia un yoduro, conteniendo el grupo de éster deseado. La reacción puede acelerarse con la ayuda de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica tal como trietilamina. La esterificación se lleva a cabo, de preferencia, en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilacetamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, sul-fóxido de dimetilo o, especialmente, dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo, de preferencia, a una temperartura en la gama de alrededor de 0-40°C. La preparación de las sales e hidratos de los compuestos de fórmula I o los hidratos de dichas sales de conformidad con la modaldiad (d) del procedimiento proporcionado por el presente invento puede llevarse a cabo en modo de por sí conocido; por ejemplo haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula I o una sal respectiva con una cantidad equivalente de la base deseada, convenientemente en un disolvente tal como agua o un disolvente orgánico (por ejemplo etanol, metanol, acetona y similares) . Correspondientemente, la formación de sal se lleva a cabo mediante la adición de una sal orgánica o inorgánica. La temperatura con la que se lleva a cabo la formación de sal se lleva a cabo, generalmente, a temperatura ambiente, pero puede llevarse a cabo a una temperatura ligeramente superior o inferior a la temperatura ambiente, por ejemplo en la gama de 0°C a +50°C. La preparación de los hidratos tiene lugar, usualmente, automáticamente en el curso del proceso de preparación o como resultado de las propiedades higroscópicas de un producto inicialmente anhidro. Para la preparación controlada de un hidrato un ácido carboxílico completa o parcialmente anhidro de fórmula I o su sal puede exponerse a una atmósfera húmeda (por ejemplo entre alrededor de +10°C y +40°C) . Ejemplos de los procedimientos para la obtención de productos de conformidad con el invento son los esquemas reaccionales 1 y 2 que siguen.

Esquema 1 o 2 + 3 ?4 La reacción del aldehido 2-cefem (1) o del aldehido 3-cefem (2) conocida en donde Rr es un grupo protector carboxilo como se ha definido antes, por ejemplo éster bencidrílico y R es un grupo protector amino como se ha definido antes por ejemplo ter-butil-carbonilo, con un reactivo Wittig, ejemplificado mediante la estructura 3, proporciona el producto de copulación 4. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base que sea una base inorgánica (hidróxido sódico o potásico, carbonato sódico o potásico, etc.), una base orgánica (aminas terciarias) , un organolitio tal como butil litio o fenil litio o un epóxido tal como 1,2-butilenoxido. Se prefiere la reacción en presencia de un epóxido. Los disolventes preferidos, en el caso de utilizar base inorgánica son, agua y disolvente miscible en agua (acetona, tetrahidrofurano, o alcoholes, etc.); en el caso de utilizarse base orgánica, un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tetrahidrofurano; en el caso de utilizarse organolitio, benceno o tetrahidrofurano; y en el caso de utilizarse un epóxido, el propio epóxido (por ejemplo 1,2-butilenóxido) . La temperatura para la reacción oscila entre -20°C y 80°C. Las condiciones preferidas se ejemplifican en los ejemplos. En la Reacción Wittig normal de conformidad con el esquema 1, el isómero E es el producto predominante. Inva-riablemente se forma menos del 10% de Z-isómero, dependiendo la cantidad de los reactivos y condiciones. 4 ? 5 El compuesto 4 se convierte en el sulfóxido 5 con un agente oxidante que puede ser peróxido de hidrógeno o un perácido, de preferencia ácido 3-cloroperbenzoico. La tem-peratura oscila entre -20°C y la temperatura ambiente y puede utilizarse cualquier disolvente apropiado, de preferencia hidrocarburo clorado o benceno. 5 ? 6 La desoxigenación del sulfóxido 5 se lleva a cabo en presencia de tribromuro de fósforo en dimetilformamida o en el disolvente mixto de dimetilformamida y N-metilacetamida. La temperatura de reacción para la reacción se encuentra entre alrededor de -78°C y alrededor de 0°C. 6 ? 7 Los grupos protectores Rr y Rf se separan y las condiciones de reacción utilizadas dependen de la naturaleza de los grupos protectores. En caso que Rf sea ter-butoxicarbonilo y Rr sea bencidrilo, se utiliza ácido trifluoroacético y anisol o trietilsilano, a una temperatura entre alrededor de -20°C y la temperatura ambiente aproximadamente (unos 22°C) . 7 ? 8 La acilación del compuesto 7 puede llevarse a cabo con un ácido orgánico que se activa con reactivos conocidos, de preferencia cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, dici- clohexiIcarbodiimida, bis- [benzotiazolil- (2) ]disulfuro, N-hi- droxi-benzotriazol o una sal de 2-halo N-metilpiridinio. La reacción se lleva a cabo con o sin la base (bases inorgánicas u orgánicas) dependiendo del método de activación y puede utilizarse una amplia gama de disolventes, desde agua y disolvente miscible en agua a disovlentes inertes tal como cloroformo, dimetilformamida (DMF) o sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Los sustituyentes en el grupo R1, de ser necesario, pueden desprotegerse adicionalmente con una condición de reacción apropiada para la separación del grupo protector. 8 ? 9 El grupo protector hidroxilo R^ se separa con ácido trifluoroacético y trietilsilano o ácido fórmico al 90%. El reactivo Wittig se prepara de conformidad con el esquema 2 Esquema 2 (D (i) (2) (4) (3) R-L = como se ha definido en la fórmula I Ph = fenilo Los procedimientos en el esquema 2 se llevan a cabo como sigue: 1 ? 2 El cloruro de ácido dibromo conocido (1) puede convertirse en las amidas (2) utilizando las aminas apropiadas o aminohi-drohaluros y bases inorgánicas tal como hidróxido sódico o potásico, carbonato sódico o potásico, etc., bases orgánicas tal como metóxido sódico, piridinas o aminas terciarias tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etc. La reacción se lleva a cabo en mezclas disolventes bifásicas como agua/diclorometano o agua/cloroformo, etc., cuando se utilizan bases inorgánicas. En caso de utilizarse bases orgánicas o aminas terciarias se prefiere un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, - ^ro-formo, benceno, tetrahidrofurano, etc. Las temperaturas de reacción oscilan entre -10°C y 100°C. 1 ? 2 El ácido dibromo conocido (1 ' ) que se activa con reactivos conocidos, por ejemplo con diciclohexilcarbodiimida puede convertirse a las amidas (2) utilizando las aminas apropiadas y bases orgánicas tal como dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, diclorometano o acetonitrilo. 2 ? 3 La ciclización de las dibromoamidas N-sustituidas (2) puede llevarse a cabo bajo las condiciones catalíticas de transferencia de fase usuales utilizando catalizadores tal como Dowex 2 x 10, sales de tetraalquilamonio, sales de tetra-alquilarila onio, éteres crown, etc. con bases como hidróxido sódico o potásico acuoso, carbonato sódico o potásico, etc. Alternativamente pueden utilizarse bases fuertes como hidruro sódico, diisopropilamida lítica, ter-butóxido potásico en disolventes como tetrahidrofurano, diclorometano, dimetoxi-etano o dietileter a temperaturas de reacción entre -78°C y +80°C. 1 ? 3 La conversión directa de los cloruros de ácido en las bromolactamas es posible cuando la primera etapa (1 ? 2) se lleva a cabo en mezclas disolventes bifásicas como agua/diclorometano o agua/cloroformo, etc. junto con hidróxido sódico o potásico como base. Cuando la amida (2) se ha formado según análisis de TLC o HPLC se adiciona un catalizador como Dowex 2 x 10, sales de tetralquilamonio, sales de tetra-alquilarilamonio, éteres crown, etc. Las temperaturas oscilan entre 0°C y 50°C. Alternativamente la conversión directa de los cloruros de ácido en las bromolactamas puede llevarse a cabo sin catalizador utilizando el compuesto amino apropiado en una base orgánica tal como piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina o en carbonato potásico acuoso. 3 ? 4 Las sales de trifenilfosfonio (4) pueden prepararse tratando las bromolactamas con trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, benceno, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetona, etc. a temperaturas entre 0 y 150°C.

Ejemplos 1. Conversión de los cloruros de ácidos dibrómicos en amidas (esquema 2, 1 ? 2) l.l. Empleando, una base orgánica l.l.l. Preparación del éster terc-butílico del éster de (RS) -4- (2, 4-dibromo-bu irilamino) -fenilo del ácido carbónico A una solución de 15,7 g (75 mmoles) del éster terc-butílico del éster de 4-amino-fenilo del ácido carbónico (preparado según Can. J. Chem. 63, 153 (1985) en 200 ml de diclorometano y 11,13 ml (80 mmoles) de trietilamina, se añadió una solución de 21,15 g (80 mmoles) de cloruro del ácido 2, 4-dibromobutanoico ll en 100 ml de diclorometano a la temperatura de - 20°C a - 10°C. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se extrajo con agua, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente se obtuvo un aceite incoloro que se cristalizó con éter die ílico/hexano obteniéndose 21,24 g (66,8%) de cristales incoloros. P.f. 105-106°C; IR (KBr): 1758, 1682 crn"1 l)H . Ikuta y col., J. Med. Chem., 30, 1995 (1987) 1.1.2. éster etílico del ácido (RS) -4- (2, 4-dibromo-butirilamino) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 23,3 g (141 mmoles) de 4-aminopiperidin-1-carboxilato en 400 ml de diclorometano y 11,1 g (141 mmoles) de piridina enfriada a - 10°C se añadieron en el intervalo de 30 minutos, gota a gota, una solución de 33,5 g (128 mmoles) de cloruro del ácido 2,4-dibromobutanoicol> en 130 ml de diclorometano. Después de 40 minutos a 0°C, se añadieron 350 ml de agua, se separó la solución orgánica y" se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio y sal muera y se secó con sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se obtuvo un aceite rojo, que se cristalizó con éter dietilico. Rendimiento 39,5 g (73%) de cristales amarillentos. ' P.f. 124-126°C IR (KBr) : 1695, 1656, 1553 crn"1, EM (El): 318 (M-HBr)+ "H. Ikuta y col., J. Med. Chem., 30, 1995 (1987) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: 1.1.3. (RS) -2,4-dibromo-N- (3-nitro-fenil) -butiramida P.f. 75-76°C; IR (KBr): 1677 cprf\ EM (El) 366 (M) * 1.1.4. Ester alílico del ácido (RS) -4- (2,4-dibromo-butirilamino) -piperidin-1-carboxílico IR (KBr): 1687, 1650, 1557 cpf\ EM (ISP) : 412,9 (M+H)* 1.2. empleando una base orgánica 1.2.1. Preparación de la (RS) -2, -dibromo-N- (4-nitro-bencil) -butiramida A una solución de 15,7 g (83,2 mmoles) de hidrocloruro de 4-nitrobencilamina en 9 ml de agua, se añadieron 46 ml de diclorometano y la mezcla se agitó vigorosamente. A 0°C, se añadió una solución de 20 g (75,7 mmoles) de cloruro de ácido 2, 4-dibromobutanoico11 en 11 ml de diclorometano, seguido de una solución de 7 g de hidróxido de sodio en 11 ml de agua. Después de 5 horas, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con solución al 10% de bicarbonato de sodio y sal muera y se secaron con sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente proporcionó un aceite que purificado mediante cromatografía con sílica gel (acetato de etilo: hexano = 1:1) ; rendimiento 22,1 g (70%) de cristales incoloros; IR(KBr) : 1655, 1515 crn"1; EM (El): 299 (M-Br) "'H. Ikuta y col., J. Med. Chem., 30, 1995 (1987) 1.2.2. (RS) -2, 4-dibromo-N- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -bu iramida A una solución de 10,8 g (45,4 mmoles) de dihidrocloruro de 2-aminometil) -benzimidazol en 5 ml de agua, se añadieron 25 ml de diclorometano y la mezcla se agitó vigorosamente. A 0°C, se añadió una solución de 10,9 g (41,2 mmoles) de cloruro del ácido 2, 4-dibromobutanoico1' en 10 ml de diclorometano, seguido de una solución de 5,45 g de hidróxido de sodio en 10 ml de agua. Después de 1,5 horas, se vertió la mezcla sobre agua. Se añadió acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y sal muera y se secaron con sulfato de magnesio. Después de concentrar el producto dio comienzo la cristalización de la solución. Se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó. Rendimiento 11,52 g (75%) de cristales incoloros IR (KBr) : 1660, 1625, 1533 cm"1; EM (El) : 375 (M+) llH. Ikuta y col., J. Med. Chem., 30, 1995 (1987) De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: 1.2.3. (RS) -2, 4-dibromo-N-naftalen-2-il-butiramida IR (KBr) : 1659, 1560, crn"1; EM (El): 371 (M+) 1.2.4. (RS) -4- (2,4-dibromo-butirilamino) -N-tritil-benz-amida IR(KBr) : 1656, 1486 crn"1; EM (El) : 606 (M+) 1.2.5. Mezcla de éster terc-butílico del ácido (RS) - y (SR) - [ (RS) -2,4-dibromo-butirilamino] -fenil-acético IR(KBr) : 1724, 1665, 1520 cm"1; EM (El) : 334 (M-COOtBu) 1.2.6. (RS) -2, -dibromo-N- (2-fluoro-bencil) -butiramida IR (KBr): 3273, 1649, 1550 cm"1; EM (El): 272 (M-Br) 1.2.7. (RS) -2,4-dibromo-N- (2-metoxi-bencil) -butiramida IR(KBr) : 3282, 1643, 1545 cm"1; EM (El): 284 (M-Br) 1.2.8. (RS) -2,4-dibromo-N- (3-fluo. ^-bencil) -butiramida IR (KBr) : 3289, 1658, 1551 Cttf1; EM El): 272 (M-Br) 1.2.9. (RS) -2,4?-dibromo-N- (3-metox -bencil) -butiramida IR (KBr) : 3287, 1658, 1601 cm"1; EM ISP) : 366, (M-H) + 1.2.10. Ester terc-butílico del icido (RS) - [4- [2,4-dibromo-butirilamino) -metil] -fenil] -carb. tico IR (KBr) : 1700, 1663, 1529 cm"1; EM (1 P) : 468, (M+NH4) + 1.2.11. Ester terc-butílico del a.ido (RS)-4-[2,4-dibromo-butirilamino) -metil] -benzoico R(KBr) : 3300, 1712, 1661 cm'1; EM (El) : 354, (M-Br) 1.2.12. (RS) -2, 4-dibromo-N- (4-metoxi-bencil) -butiramida IR (KBr) : 3279, 1647, 1549 cm"1; EM (El) : 284 (M-Br) 1.2.13. (RS) -2 , 4-dibromo-N- (4-fluoro-bencil) -butiramida IR(KBr) : 3284, 1676, 1644, 1611 cm"1; EM (El) : 272 (M-Br) 1.2.14. (RS) -2,4-dibromo-N- (4-trifluorometil-bencil) -butiramida IR(KBr): 3294, 1655, 1568 ern"1; EM (El): 322 (M-Br) 1.2.15 (RS) -N-bencil-2,4-dibromo-butiramida P.f. 76,2 - 77,0°C IR(KBr): 3277, 1647, 1545 cm"1; EM (El): 256 (M-Br) 1.2.16. (RS) -2,4-dibromo-N-tiofen-2-ilmetil-butiramida IR (KBr): 3269, 1645, 1542 cm"1; EM (El): 260 (M-Br) + 1.2.17. Mezcla de (RS) - y (SR) -2,4-dibromo-N- [ (RS) -tetra-hidro-furan-2-ilmetil] -butiramida IR (KBr): 3298, 1662, 1549 cm"1; EM (ISP): 330,1 (M+H) + 1.2.18. (RS) -2,4-dibromo-N- (l-tritil-lH-tetrazol-5-ilme-til) -butiramida EM (ISP) : 570,3 (M+H) + 2. Conversión de un ácido dibromo en amidas (esquema 2,1' ? 2) 2.1. (RS) -2, 4- ibromo-N- (6-cloro-piridazin-3-il) -butir-amida 42,4 g (207 mmoles) de N,N' -diciclohexilcarbodiimida, se añadieron a temperatura ambiente a una solución en agitación de 24,5 g (189 mmoles) de 3-amino-6-cloropiridazina, 46,3 g (189 mmoles) de ácido 2, 4-dibromobutanoico y 0,5 g (4 mmoles) de 4-dime ilamino-piridina en 550 ml de dimetilformamida. Después de 2,5 horas se filtró la suspensión y el residuo lavado completamente con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con 1 litro de acetato de etilo, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía con sílica gel (hexano: acetato de etilo 4:1) . Rendimiento: 57,0 g (85%) P.f. 126 - 127, 5°C (muestra recristalizada con acetato de etilo) . IR(KBr) : 1706, 1584, 1519 cm"1; EM (El) : 357 (M*) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo precedente, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: 2.2 (RS) -2, 4-dibromo-N- (3,5-dimetil-pirazin-2-il) -bu-tiramida IR(KBr) : 1668 cm"1; EM (El) : 351 (M+) 2.3. Mezcla de (RS) - y (SR) -2 , 4-dibromo-N- [ (RS) -2-oxo-tetrahidro-furan-3- Ll] -butiramida IR(KBr): 1768, 1653, 1554 cm"1; EM (El): 221 (M-CH2=CHBr) + 2.4. (RS) -2,4-dibromo-N- (2-cloro-piridin-3-il) -butiramida IR (puro) : 1683 cm"1; EM (El): 356 (M+) 3. Ciclación de las dibromoamidas N-substituidas (esquema 2,2 ? 3) 3.1. Preparación del éster terc-butílico del éster de (RS) -4- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenilo del ácido carbónico 1,8 g de Dowex 2x10 se añadió a una mezcla vigorosamente agitada de 18,39 g (42,86 mmoles) del éster terc-butílico del éster de (RS) -4- (2, 4-dibromo-butirilamino) -fenilo del ácido carbónico en 200 ml de diclorometano y 15 g de solución al 50% de hidróxido de sodio. Después de 4 horas a temperatura ambiente se lavó la mezcla dos veces con agua y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio 14,6 g (97%) del producto en forma de cristales incoloros. P.f. 148-150°C; IR (KBr): 1751, 1697 cm"1 3.2 . (RS) -3-bromo-l- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -pirroli-din-2-ona Se añadieron 0,98 g de Dowex 2x10 a una mezcla vigorosamente agitada de 11,52 g (31 mmoles) de (RS)-2,4-dibromo-N- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -butiramida en 175 ml de acetato de etilo y 36 ml de solución al 50% de hidróxido de sodio. Después de 15 minutos a temperatura ambiente se vertió la suspensión sobre una mezcla de hielo y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y sal muera y se secaron con sulfato de magnesio. Después de concentrar, el producto se separó de la solución. Se recogió por filtración obteniéndose 7,11 g (79%) de un polvo amarillo. IR(KBr): 1698, 1622, 1490 cm"1; EM (El): 293 (M*) - De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se prepararon los siguientes compuestos adicionales : 3.3 (RS) -3-bromo-l- (3-nitro-fenil) -pirrolidin-2-ona P.f. 100-102°C; IR (KBr): 1703 cm"1 3.4. (RS) -4- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il) -N-tritil-benzamida IR (KBr): 1730, 1688, 1487 cm*1, EM (El): 524 (M) * 3.5. (RS) -3-bromo-l-naftalen-2-il-pirrolidin-2-ona IR (KBr): 1702 cm"1, EM (El): 289 (M) + 3.6. (RS) -3-bromo-l- (2-fluoro-bencil) -pirrolidin-2-ona IR (KBr): 1703, 1586, 1490 cm"1, EM (El): 192 (M-Br) 3.7. (RS) -3-bromo-l- (2-metoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona IR (KBr): 1700, 1602 cm"1, EM (El): 283 (M) + 3.8. (RS) -3-bromo-l- (3 -metoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona IR (puro): 170.3, 1600 cm"1, EM (El): 283 (M) + 3.9. Ester terc-butílico del ácido (RS) -4- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil) -benzoico IR (puro) : 1705, 1612 cm"1, EM (El) : 274 (M-Br) 3.10. (RS) -3-bromo-l- (4-nitro-bencil) -pirrolidin-2-ona IR (KBr) : 1685, 1604, 1517 cm"1, EM (El) : 219 (M-Br) 3.11. (RS) -3 -bromo-1- (4-trifluorometil-bencil) -pirroli-din-2-ona IR (puro): 1703, 1620 cm"1, EM (El): 242 (M-Br) 3.12. (RS) -l-bencil-3-bromo-pirrolidin-2-ona IR (puro): 1701, 1426 cm"1, EM (ISP): 256,3 (M+H) + 3.13. Ester terc-butílico del ácido (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-1-il) -fenil-acético (1 config. isómero) IR (KBr): 1743, 1686 cm"1, EM (El): 252 (M-COOtBu) 3.14 Ester terc-butílico del ácido (RS) - [4- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -carbámico IR (KBr): 3425, 1692, 1527 cm"1, EM (ISP): 289 (M-HBr) 3.15 Ester alílico del ácido (RS) - [4- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -carbámico IR (KBr): 3288, 1686, 1536 cm"1, EM (Cl) : 370 (M+NH * 3.16 Mezcla de la (RS) - y la (SR) -3-bromo-l- [ (RS) -tetrahidro-furan-2-ilmetil] -pirrolidin-2-ona IR (puro): 1698 cm"1, EM (ISP): 250,2 (M+H) * 3.17. (RS) -3-bromo-l-tiofen-2-ilmetil-pirrolidin-2-ona IR (puro) : 3105, 1699 cm"1, EM (El) : 180 (M-Br) + 3.18. (RS) -3-bromo-l- (3, 5-dimetil-pirazin-2-il) -pirroli-din-2-ona IR (KBr): 1704.cm"1, EM (El): 269 (M+) 3.19. (RS) -3-bromo-l- (6-cloro-piridazin-3-il) -pirroli-din-2-ona IR (KBr) : 1717 cm"1, EM (El) : 275 (M*) 3.20. (RS)- ó (SR) -3-bromo-l- [ (RS) -2-oxo-tetrahidro-furan-3-il] -pirrolidin-2-ona IR (KBr) : 1775, 1707 cm"1, EM (El) : 168 (M-Br) + 3.21. (RS) -3-bromo-l- (l-tritil-lH-tetrazol-5-ilmeti?) -pirrolidin-2-ona IR (KBr): 1704, 1632, 1492 cm"1 3.22. Ester alílico del ácido (RS) -4- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-carboxílico IR (puro): 1697, 1648 cm"1, EM (ISP): 331,1 (M+HP 3.23. Ester etílico del ácido (RS) -4- (3 -bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il) -piperidin-1-carboxílico IR (KBr): 1698, 1670 cm"1, EM (ISP): 319,3 (M+H)* 4. Conversión directa de los cloruros de ácido en bromolactamas (esquema 2, 1 ? 3) 4.1. Empleando el catalizador Dowest 4.1.1. Preparación del (RS) -3-bromo-l- (3 -fluoro- fenil) -pirrolidin-2-ona A una solución de 7 ml (72,8 mmoles) de m-fluoroanilina en 175 ml de diclorometano, se añadieron 35 ml de agua y la mezcla bifásica obtenida se enfrió a 0°C y se agitó vigorosamente. Se añadió gota a gota, una solución de 17,5 g (66,2 mmoles) de cloruro del ácido 2, -dibromobutanoico en ml de diclorometano, durante 10 minutos, seguido de 3,18 g (79,4 mmoles) de NaOH disueltos en 6 ml de agua. Después de 2,5 horas a 0-10°C se añadieron otros 170 ml de solución de hidróxido de sodio al 50% y 3 g de Dowex 2x10. Después de 2,5 horas a temperatura ambiente se vertió la mezcla sobre 300 ml de hielo-agua, las fases se separaron y la fase acuosa extraída dos veces con 250 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 300 ml de agua y 300 ml de sal muera y se secaron con sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente se obtuvo un polvo de color beige que se digirió en éter dietílico obteniéndose 10,9 g (63%) de un material incoloro. IR (KBr) : 1703 cm'1, EM (El) : 257 (M+) H. Ikuta y col., J. Med. Chem., 30, 1995 (1987) 4.1.2. (RS) -3-bromo-l- (2-cloro-piridin-3-il) -pirrolidin-2-ona Se enfrió a 10°C una solución vigorosamente agitada de 7,1 ml (55 mmoles) de 3-amino-2-cloropiridina en 25 ml de NaOH 2 N y 1,25 ml de THF, y se añadió cloruro del ácido 2,4-dibromo-butanoico x) (13,2 g, 50 mmoles), gota a gota, durante 40 minutos, seguido de 50 ml de diclorometano. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron 70 ml de diclorometano, 38 m} de solución al 50% de hidróxido de sodio y 1,6 g de Dowex 2x10. Después de 18 horas más, se vertió la mezcla sobre 120 ml de hielo-agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de diclorometano.

Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 200 ml de agua y 200 ml de sal muera, y se secaron con sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente se obtuvo un sólido de color beige que se purificó por cromatografía flash con silica gel (acetato de etilo) . Rendimiento: 7,61 g (56%) de aceite amarillo IR (puro) : 1712, 1563 Cm"1, EM (El) : 274 (M*) llH. Ikuta y col., J. Med. Chem., 30, 1995 (1987) De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: 4.1.3. (RS) -3-bromo-l-naftalen-l-il-pirrolidin-2-ona IR (KBr): 1702 cm"1, EM (El): 289 (M) * 4.1.4. (RS) -3-bromo-l- (3-trifluorometil-fenil) -pirroli-din-2-ona IR (KBr): 1700 cm"1, EM (El): 307 (M) * 4.1.5. (RS) -3-bromo-l- (3-metoxi-fenil) -pirrolidin-2-ona IR (KBr): 1689 Cltl'1, EM (El): 269 (M) * 4.1.6. (RS) -3-bromo-l- (2, 2-difenil-l,3-benzodioxal-5-il) -pirrolidin-2-ona IR (KBr) : 1688 cm"1, EM (El) : 435 (M*) 4.1.7. Ester terc-butílico del éster de (RS) -3- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenilo del ácido carbónico IR (KBr) : 1754, 1701 cm"1, EM (El) : 298 (M-t-Bu) 4.1.8. Ester terc-butílico del éster de (RS) -4- [3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il) -2-fluoro-fenilo del ácido carbónico IR (KBr) : 1765, 1703 cm"1, EM (El) : 358 (M-CH,) 4.1.9. (RS) -3-bromo-l- (2-metoxi-fenil) -pirrolidin-2-ona IR (KBr) : 1707 cm"1, EM (El) : 269 (M*) 4.1.10. Ester terc-butílico del ácido (RS) -N- [4- (3-bromo-2 -oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -succinámico IR (KBr): 1723, 1681, 1602, 1536 cm"1, EM (ISP): 427,4* (M+H)* 4.1.11. Ester terc-butílico del éster de (RS) -3- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -fenilo del ácido carbónico IR (KBr): 1757, 1703, 1610 cm"1, EM (ISP): 387,2 (M+NH * 4.1.12. (RS) -3-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -pirrolidin-2-ona IR (película) : 1701, 1616, 1591 cm"1, EM (El) : 192 (M-Br) 4.1.13. (RS) -3-bromo-1- (4-metoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona IR (KBr): 1682, 1610 cm"1, EM (El): 204 (M-HBr) 4.1.14. (RS) -3-bromo-l- (4-fluoro-bencil) -pirrolidin-2-ona IR (película) : 1699, 1510 cm"1, EM (El) : 192 (M-Br) 4.1.15. 5-bromo-6- (2, 2-dimetoxi-propil) -1, 3-benzodioxol 'H-RMN (CDC13, 250 MHz): 8,8 (sb, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 7,6 (dd, 1H) , 4,8 (q, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H) 4.1.16. Ester terc-butílico del éster de 4- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-fluoro-fenilo del ácido carbónico XH-RMN (CDClj, 250 MHz): 7,4 (t, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 4,6 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) , 1,5 (s, 9H) 4.1.17. (RS) -3-bromo-l- (2-fluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona IR (KBr): 1710, 1610 cm"1, EM (El): 259 (M) * 4.1.18. Ester terc-butílico del éster de (RS) -2- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenilo del ácido carbónico IR (KBr): 1752, 1699, 1604 cm"1, EM (ISP): 356,3 (M+H)* 4.1.19. Ester etílico del ácido (RS) -2- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-1-il) -tiofen-3-carboxílico IR (KBr): 1710, 1534 cm"1, EM (El): 317 (M) * 4.1.20. Ester alílico del ácido (RS) -2- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-1-il) - iofen-3-carboxílico IR (KBr): 1717, 1534 cm"1, EM (El): 329 (M) * 4.2. Sin catalizador, empleando una base orgánica 4.2.1. (RS) -3-bromo-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -pirrolidin-2-ona Una solución de 36,7 g (363 mmoles) de 2-amino-l, 3,4-tiadiazol y 3,5 g (29 mmoles) de 4-dime ilaminopiridina en 500 ml de l,3-dimetilimidazolin-2-ona y 145 ml de trietilamina se enfrió a 0°C y se añadieron 104,8 g (400 mmoles) de cloruro del ácido 2, 4-dibromobutanoico x) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de 2 horas se añadió agua, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y sal muera, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía con sílica gel (hexano : acetato de etilo = 1:1) obteniéndose 19,45 c (21,5%) de un producto de color amarillo. IR (KBr) : 1723, 1685 cm"1, EM (El) : 249 (M*) 1( H. Ikuta y col., J. Med. Chem., 30, 1995 (1987) 4.3. Sin catalizador empleando una base inorgánica 4.3.1. (RS) -3-bromo-l-pirimidin-2-il) -pirrolidin-2-ona Una solución de 4,3 g (45,5 mmoles) de 2-aminopirimidina y 3,67 ml (45,5 mmoles) de piridina en 22 ml de diclorometano, se enfrió a 0°C. Una solución de 13,22 g (50 mmoles) de cloruro del ácido 2, -dibromobutanoico x> en 22 ml de diclorometano se añadió gota a gota durante 1 hora y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la evaporación del disolvente, se añadieron 300 ml de agua y 6,3 g (45,5 mmoles) de carbonato de potasio y la solución se calentó a reflujo durante 1,5 horas. A continuación se extrajo con diclorometano, se lavaron las fases orgánicas reunidas con agua y sal muera y se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía con silica gel (acetato de etilo ¡metanol = 9:1) obteniéndose 2,3 g (21%) de cristales de color beige. P.f. 94-97°C, IR (KBr): 1723, 1685 cm'1, EM (El): 241 (M*) 11 H. Ikuta y col., J. Med. Chem., 30, 1995 (1987) 5. Preparación de sales de trifenilfosfonio, reactivo Wittig (esquema 2, 3 -* 4) 5.1. Preparación del bromuro de (RS) - [l- (4-terc-bu-toxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenilfosfonio Una solución de 14,6 g (41 mmoles) del éster terc-butílico del éster de (RS) -4- (3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenilo del ácido carbónico, y 14 g (53,4 mmoles) de trifenilfosfina, se calentaron a reflujo en 250 ml de benceno durante 48 horas. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con benceno y n-hexano y se secó al vacío (14 ,,72 g) . El líquido madre se calentó a reflujo durante 72 horas más, obteniéndose 4,4 g adicionales del producto. Total obtenido: 19,12 g (75,5%) de cristales incoloros. P.f. 147-150°C; IR (KBr): 1756, 1690 cm'1; EM (ISP): 538,5 (M)* 5.2. Bromuro de (RS) - [1- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenilfosfonio Una solución de 7,11 g (24,1 mmoles) de (RS) -3-bromo-l- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -pirrolidin-2-ona y 6,7 g (25,5 mmoles) de trifenilfosfina se calentaron a reflujo en 110 ml de THF durante 7 días. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con THF y se secó. Rendimiento: 11,63 g (87%) de polvo incoloro IR (KBr): 1695, 1485, 1437 cm"1; EM (ISP): 476,3 (M*) De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se prepararon los siguientes compuestos adi-cionales: 5.3. Bromuro de (RS) - [1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio P.f. 135-137°C; IR (KBr): 1695 cm"1; EM (ISP): 467,4 (M) * .4. Bromuro de (RS) - (l-naftalen-l-il-2-oxo-pirrolidin-3-il) -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1691 cm'1; EM (ISP): 472,6 (M) * 5.5. Bromuro de (RS) - [1- (4-terc-butoxicarbonil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1700 cm'1; EM (ISP): 522,5 (M)* 5.6. Bromuro de (RS) - (l-naftalen-2-il-2-oxo-pirrolidin-3-il) -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1691 cm'1; EM (ISP): 472,4 (M)* 5.7. Bromuro de (RS) - [1- (3-metoxi-fenil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1685 cm'1; EM (ISP): 452,5 (M) * 5.8. Bromuro de (RS) - [1- (3-trifluorometil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1697 cm'1; EM (ISP): 490,4 (M)* 5.9. Bromuro de (RS) - [1- (3-fluoro-fenil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1695 cm"1 ; EM (ISP): 440,4 (M)* 5.10 Bromuro c-1.3 (RS) - [1- (2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-5-il) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1688 cm"1; EM (ISP): 618,3 (M) * 5.11. Bromuro de (RS) - [1- (3-terc-butoxicarboniloxi-fe-nil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1694 cm'1; EM (ISP): 538,4 (M) * 5.12. Bromuro de (RS) - [1- (4-terc-butoxicarboniloxi-3-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1764, 1693 cm'1; EM (ISP): 556,3 (M) + 5.13. Bromuro de (RS) - [2-oxo-l- (4-tritilcarbamoil-fenil) -pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1692 cm'1; EM (ISP): 707,4 (M) * 5.14. Bromuro de (RS) - [1- (2-metoxi-fenil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1684 cm'1; EM (ISP): 452,4 (M)* 5.15. Bromuro de (RS) - [1- (3-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio 'H-RMN (DMSO, 250 MHz) : 10,2 (sb, 1H) , 7,9 (m, 15H) , 7,2 (dd, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 5,7 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) 5.16. Bromuro de (RS) - [1- (4-terc-butoxicarboniloxi-2-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio XH-RMN (DMSO, 250 MHz): 7,7-8,0 (m, 15H) , 7,1-7,4 (m, 3H) , 5,9 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) , 1,5 (s, 9H) 5.17. Bromuro de (RS) - [1- (2-fluoro-fenil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1707, 1502 cm"1; EM (ISP): 440,4 (M)* 5.18. Bromuro _ de (RS) - [1- (2-terc-butoxicarboniloxi-fe-nil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio XH-RMN (DMSO, 250 MHz): 7,7-8,0 (m, 15H) , 7,3 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 6,9 (dd, 1H) , 6,7 (m, 1H) , 5,8 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) , 1,4 (s, 9H) 5.19. Mezcla de bromuro de (RS) - y (SR) - [1- [ (RS) -tercbutoxicarbonil-fenil-metil] -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenilfosfonio IR {KBr) : 1733, 1688, 1438 cm"1; EM (ISP): 536,5 (M) * 5.20. Bromuro de (RS) - [1- (2-fluoro-bencil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1684, 1586, 1438 cm"1; EM (ISP): 454,4 (M) * 5.21. Bromuro de (RS) - [1- (2-metoxi-bencil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1685, 1436 cm"1; EM (ISP): 466,4 (M) * 5.22. Bromuro de (RS) - [1- (3-terc-butoxicarboniloxi-ben-cil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1756, 1687, 1438 cm'1; EM (ISP): 552,1 (M)* 5.23. Bromuro de (RS) - [1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 2748, 1691, 1588 cm'1; EM (ISP): 454,3 (M) * 5.24. Bromuro de (RS) - [1- (3-metoxi-bencil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1683, 1436 cm"1; EM (ISP): 466,4 (M* 5.25. Bromuro de (RS) - [1- [4- (3-terc-butoxicarbonil-pro-pionilamino) -bencil] -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1724, 1688, 1602 cm"1; EM (ISP): 607 (M) * 5.26. Bromuro de (RS) - [1- (4-aliloxicarbonilamino-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-.Ll] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 3427, 1720, 1687 cm"1; EM (ISP): 535 (M) * 5.27. Bromuro de (RS) - [1- (4-terc-butoxicarbonil-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenilfosfonio IR (KBr): 1690, 1611, 1438 cm"1; EM (ISP): 536,4 (M) * 5.28. Bromuro de (RS) - [2-oxo-l- (4-nitro-bencil) -pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1688, 1603, 1602, 1518 cm"1; EM (ISP): 481,3 (M)* 5.29. Bromuro de (RS) - [1- (4-metoxi-bencil) -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1684, 1615, 1512 cm"1; EM (ISP): 466,3 (M)* 5.30. Bromuro de (RS) - [1- (4-fluoro-bencil] -2-oxo-pirroli-din-3-il] -trifenilfosfonio IR (KBr): 1685, 1602, 1509 cm'1; EM (ISP): 454,4 (M) * 5.31. Bromuro de (RS) - [2-oxo-l- (4-trifluorometil-bencil] -pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1686, 1617, 1438 cm'1; EM (ISP): 504,4 (M) * 5.32. Bromuro de (RS) - (l-bencil-2-oxo-pirrolidin-3-il) -trifenil-fosfonio IR (KBr): 2796, 1682, 1438 cm"1; EM (ISP): 436,8 (M)* 5.33. Bromuro de (RS) -trifenil- (1-tiofen-2-ilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-il) -fosfonio IR (KBr): 2784, 1685, 1480 cm'1; EM (ISP): 442,5 (M*) 5.34. Bromuro de (RS) - [2-oxo-l- (l-tritil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 3432, 1695, 1439 cm"1; EM (ISP): 670,2 (M*) 5.35. Mezcla de bromuro de [(RS)- y [ (SR) -2-oxo-l- [ (RS) -tetrahidro-furan-2- lmetil] -pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (puro): 1684, 1590, 1437 cm"1; EM (ISP): 430,5 (M*) 5.36. Bromuro de (RS) - [1- (3, 5-dimetil-pirazin-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1699, 1438 cm"1; EM (ISP): 452,4 (M+) 5.37. Bromuro de (RS) - (2-oxo-l-pirimidin-2-il-pirroli-din-3-il) -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1717, 1658, 1566 cm"1; EM (LDP) : 424,2 (M+H)* .38. Bromuro de (RS) - [1- (6-cloro-piridazin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1708 cm"\ EM (ISP): 458,3 (M*) 5.39. Bromuro de (RS) - [1- (2-cloro-piridin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1695 cm'1; EM (ISP): 457,4 (M*) 5.40. Bromuro de [1- (l-etoxicarbonil-piperidin-4-il] -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1683, 1436 cm'1; EM (ISP): 501,5 (M*) 5.41. Bromuro de (RS) - [1- (l-aliloxicarbonil-piperidin-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1684, 1437 cm"1; EM"(ISP): 513 (M*) 5.42. Mezcla de bromuro de [(RS)- y [ (SR) -2-oxo-l- [ (RS) -2 -oxo- tetrahidro-furan-3-il] -pirrolidin-3-il] -trifenilfosfonio IR (KBr): 1776, 1689 cm'1; EM (ISP): 430,4 (M*) 5.43. Bromuro de (RS) - [2-oxo-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr): 1698, 1685, 1471 cm"1; EM (ISP): 430,3 (M+) 5.44. Bromuro de (RS) - [1- (3-etiloxicarbonil-tiofen-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr) : 1703, 1435 cm"1; EM (ISP) : 500 (M+) 5.45. Bromuro de (RS) - [1- (3-alilcarbonil-tiofen-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio IR (KBr) : 1705, 1437 cm'1; EM (ISP) : 512 (M+) 6. Reacción de un aldehido 2-cefem (l) ó aldehido 3-cefem (2) con un reactivo Wittig (3) esquema 1. 6.1. Preparación del éster bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [l- (4-terc-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8- oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico Una mezcla de 12,11 g (24,49 mmoles) del éster bencidrílico del ácido (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino- 3-formil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico, y 17,17 g (27,77 mmoles) de bromuro de (RS) - [l-(4-terc-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenil-fosfonio, en 250 ml de l, 2-dicloroetano/l, 2 óxido de butileno (1:1) se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel (25 g, Merck, 40 - 63 mm, 230 a 400 mallas, diclorometano:acetato de etilo = 9:1), obteniéndose 9,81 g (53%) de cristales incoloros. IR (KBr): 1781, 1750, 1691 cm"1; EM (ISP): 754,5 (M+H)* 6.2. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -3- [1-(lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico Una mezcla de 5,25 g (10,6 mmoles) del éster bencidrílico del ácido (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3-formil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico, y 6,5 g (11,7 mmoles) de bromuro de (RS) - [l- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -trifenilfosfonio, en 175 ml de óxido de 1,2 -butileno y 85 ml de DMSO se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel (diclorometano: acetato de etilo = 9,:l) obteniéndose 9,81 g (53%) de cristales incoloros . IR (KBr): 1782, 1719, 1684 cm"1; EM (ISP): 692,5 (M+H*) De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: 6.3. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr): 1782, 1726, 1696 cm"1; EM (ISP): 683,4 (M+H)* 6.4. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino- (1-naftalen-l-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenme il) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr): 1782, 1719 cm'1; EM (ISP): 688,5 (M+H)* 6.5. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxicarbonil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3 -en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1708 cm'1; EM (ISP): 738,5 (M+H)* 6.6. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-terc-butoxicarbonil-oxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3 - ilidenmetil] -8 -oxo-5 -tia-1-aza-biciclo[4.2.0] oct-3 -en-2-carboxílico IR (KBr): 1782, 1754, 1692 cm"1; EM (ISP): 754,3 (M+H)* 6.7. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-difenil-l, 3-benzodioxol-5-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1718, 1686 cm'1; EM (ISP): 834,2 (M+H)* 6.8. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxicarbonil-oxi-3-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1783, 1695 cm'1; EM (ISP) : 772,2 (M+H)* 6.9. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (4-tritilcarbamoil-fenil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oc -3 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1783, 1726, 1683 cm'1; EM (ISP) : 923,4 (M+H)* 6.10. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-metoxi-f enil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1782, 1741, 1716, 1691 cm'1; EM (ISP) : 668,3 (M+H)* 6.11. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico "H-RMN (CDC13, 250 MHz) : 9,1 (S, 1H) , 7,3 (m, 10H) , 6,8 -7,1 (m, 5H) , 6,7 (s, 1H) , 5,2 - 5,5 (m, 4H) , 3,6 - 3,9 (m, 2H) , 2,8 - 3,1 (m, 2H) , 1,5 (s. 9H) 6.12. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxicarbonil-oxi-2-f luoro-fenil) -2-oxo.-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza -biciclo [4.2.0] oct -3 -en- 2 -carboxílico LH-RMN (CDC13, 250 MHz) : 7,5 (t, 1H) , 7,3 (m, 10H) , 7,1 (m, 5H) , 6,9 (s, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 5,2 - 5,5 (m, 4H) , 3,7 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 1,6 (s, 9H) , 1,5 (s, 9H) 6.13. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2 -f luoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0 ]óct-3 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1781, 1701 cm'1; EM (ISP) : 656,2 (M+H)* 6.14. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-terc-butoxicarbonil-oxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico ?-RMN (CDC13, 250 MHz) : 6,9 - 7,4 (m, 15H) , 6,9 (S, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 5,2 - 5,5 (m, 4H) , 3,5 - 3,8 (m, 2H) , 3,7 - 3,0 (m, 2H) , 1,5 (S, 9H) 6.15. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (2R,6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- [ (R) - y -[(S)-terc-butoxicarbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct- 3 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1784, 1737, 1687, 1641 cm"1; EM (ISP) : 751,9 (M+H)* 6.16. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3 - [1- (2-f luoro-bencil) -2-oxo- pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo (4.2.0]oct-3 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1782, 1743, 1716, 1682 cm"1; EM (ISP) : 670,3 (M+H)+ 6.17. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3 - [1- (2 -metoxi-bencil ) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1782, 1742, 1715, 1682 cm'1; EM (ISP) : 682,3 (M+H)* 6.18. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) *7-terc -butoxicarbonilamino-3- [1- (3-terc-butoxicarbonil-oxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1783, 1756, 1718, 1684 cm'1; EM (ISP) : 768,1 (M+H)* 6.19. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3 -f luoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1780, 1744, 1715, 1680 cm'1; EM (ISP) : 669,9 (M+H)* 6.20. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3 -metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct- 3-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1781, 1743, 1716, 1680 cm'1; EM (ISP) : 682,2 (M+H)* 6.21 Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino - 3 - [1- [4- ( 3 - tere -butoxicarbonil -propionilamino) -bencil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5 -tia- 1-aza -biciclo J4.2.0] oct-3 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1783, 1723, 1688 cm"1; EM (ISP) : 840,5 (M+NH * 6.22. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -3- [1-(4-aliloxicarbonilamino-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1781, 1727, 1679 cm"1; EM (ISP) : 751,7 (M+H);* 6.23. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxicarbonil-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3- il i denme il ] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1783, 1712, 1638 cm'1; EM (ISP) : 752,4 (M+H)* 6.24. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-tercrbutoxicarbonilamino-3 - [1- (4-nitro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3 - en- 2 - carboxílico IR (KBr) : 1781, 1742, 1716, 1682 cm'1; EM (ISP) : 697,3 (M+H)* 6.25. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3 - [l- (4-metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-3-en-2-carboxílico IR {KBr) : 1782, 1742, 1715, 1680 cm'1; EM (ISP) : 682,3 (M)* 6.26. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7- terc-butoxicarbonilamino- 3 [1- (4 -f luoro-bencil ) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 178,2, 1743, 1717, 1681 cm"1; EM (ISP) : 670,3 (M+H)* 6.27. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (4-tri-fluorometil-bencil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct- 3 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1781, 1718, 1684 crn'1; EM (ISP) : 720,3 (M+H)* 6.28. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -3- (l-bencil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -3 -en -2 -carboxílico IR (KBr) : 1782, 1743, 1717, 1682 cm'1; EM (ISP) : 652,3 (M+H)* 6.29. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-tiofen-2-ilmetil-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -3 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1781, 1741, 1716, 1682 cm'1; EM (ISP) : 658,4 (M+H)* 6.30. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (1- ritil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1741, 1717, 1690 cm'1; EM (ISP): 903,4 (M+NH * 6.31. Mezcla 1:1 del éster bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3 - [2-oxo-l-[ (R) - y - [ (S) -tetrahidro-furan-2-ilmetil] -pirrolidin-3-ili-denmetil] -5-tia-l-as-a-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr): 1781, 1743, 1716, 1680 cm"1; EM (ISP): 646,2 (M+H)* 6.32. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (l-etoxicarbonil-piperidin-4-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5- tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3 -en-2-carboxílico IR (KBr): 1784, 1744, 1689 cm-1; EM (ISP): 717,5 (M+H)* 6.33. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -3- [1- ( l-aliloxicarbonil-piperidin-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -7-tere-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1701, 1645 cm"1; EM (ISP): 729,4 (M+H)* 6.34. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-cloro-piridin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR (KBr): 1782, 1743, 1700, 1635 cm'1; EM (ISP): 673,4 (M+H)* 6.35. Mezcla 1:1 del éster bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7- erc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3 - [2-oxo-l- [(R)- y - [ (S) -2-oxo-tetrahidrofuran-3-il] -pirrolidin-3-ili-denmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico IR {KBr) : 1781, 1741, 1716, 1686, 1639 cm'1; EM (ISP): 646,3 (M+H)* 6.36. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [1- (3-etoxicarbonil-tiofen-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -3 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1773, 1703 cm"1; EM (ISP) : 716,4 (M+H)* 6.37. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [1- (3-aliloxicarbonil-tiofen-2-il) -2 -oxo-pirrolidin- 3 - ilidenmetil] - 5 - t ia- 1 -aza-biciclo [4.2.0] oct -3 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1782, 1713 cm'1; EM (ISP) : 750 (M+Na)* 6.38. Ester bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [1- (3-carbamoil-tiofen-2-il) -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-3 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1779, 1664 cm'1; EM (ISP) : 687,3 (M+H)* 6.39. Ester bencidrílico del ácido (E6.30) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [1- (3 -carboxi- tiof en-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-3-en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1782, 1712 cm"1; EM (ISP) : 688,2 (M+H)* 7. Conversión del compuesto (4) en el sulfóxido (5) esquema 1 7.1. Preparación de la mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonil-amino-3- [1- (4- ere -butoxicarboniloxi- fenil) -2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico t-BuOCOHN O " OCHPh2 ° ~a .X? t-BuOCOHN, • . • : OCHPh?2 ~ „hk A una solución de 11,3 g (15 inmoles) del éster bencidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonil-amino-3- [1- (4- ere-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3 -en-2-carboxílico, en 120 ml de diclorometano, se añadió una solución de 3,27 g (15 mmoles) de ácido m-cloroperoxibenzoico al 80-90% en 60 ml de diclorometano a 4°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con soluciones frías de tiosulfato de sodio acuoso al 10%, bicarbonato de sodio acuoso al 5%, y agua. Después de secar con sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash de columna con silica gel (3:2 acetato de etilo/hexano) , obteniéndose 10,59 g (91,7%) del producto en forma de una espuma amarilla. IR (KBr): 1799, 1757, 1723 cm'1; EM (ISP): 770,5 (M+H)* 7.2. Mezcla 1:1 del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R,6R,7R)- y - (5S , 6R, 7R) -3- [1- {lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico A una solución de 5,27 g (7,62 mmoles) del éster bencidrílico del ácido (E) - (2R,6R, 7R) -3- [1- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-3-en- 2 -carboxílico, en 45 ml de diclorometano, se añadió una solución de 1,73 g (7,62 mmoles) de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70-75% en 25 ml de diclorometano a 4°C. Después de 2 horas la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con soluciones frías de tiosulfato de sodio acuoso al 10%, bicarbonato de sodio acuoso al 5%, y agua. Después de secar con sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía flash de columna con silica gel (acetona: exano = 2:1), obteniéndose 4,85 g (90%) del producto en forma de una espuma amarilla. IR (KBr): 1797, 1721, 1496 cm'1; EM (ISP): 708 (M+H)* De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se prepararon los siguientes compuestos adi-cionales : 7.3. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1797, 1721 cm*1; EM (ISP): 716,4 (M+H)* 7.4. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1-naftalen-l-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil) -5, 8-dioxo-5-tia-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1797, 1722, 1049 cm"1; EM (ISP): 704,5 (M+H) 7.5. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxicarbonil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1799, 1710 cm"1; EM (ISP): 754,3 (M+H)* 7.6. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [l- (3-terc-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1798, 1758, 1723 cm'1; EM (ISP): 770,2 (M+H)* 7.7. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-difenil-1, 3-benzodioxol-5-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5- ia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1798, 1723 cm'1; EM (ISP): 850,2 (M+H)* 7.8. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxicarboniloxi- 3 -fluoro-fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5, 8 -dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1789 1767, 1723 cm'1; EM (ISP): 788,3 (M+H)* 7.9. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamíno-5 , 8-dioxo-3- [2-oxo-l- (4-tritilcarbamoil-fenil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR {KBr) : 1795, 1718, 1671 cm'1; EM (ISP): 939,4 (M+H)* 7.10. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-metoxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1797, 1719 cm"1; EM (ISP): 684,3 (M+H)* 7.11. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- ( ere -butoxicarbonil- fenil -me il) -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (config. en la parte -fenil-metil R:S = 1:1) IR (KBr): 1798, 1727, 1695 cm'1; EM (ISP): 768,1 (M+H)* 7.12. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-fluoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1796, 1721, 1689 cm'1; EM (ISP): 686,3 (M+H)* 7.13. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-metoxi-bencil) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5, 8 -dioxo-5- tia -l-aza-biciclo [4.2.0] oct- 2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1795, 1721, 1687 cm"1; EM (ISP) : 698,3 (M+H)* 7.14 Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S,6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3 - [1- (3-tere -butoxicarboniloxi -bencil ) - 2 -oxo-pirrol idin-3 -ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1797, 1758, 1723, 1690 cm'1 7.15. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-f luoro -bencil) -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenme il] -5, 8 -dioxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1795, 1721, 1690 cm'1; EM (ISP) : 686 (M+H)* 7.16. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-metoxi -bencil) - 2 -oxo-pirrolidin- 3- ilidenmetil] -5, 8 -dioxo- 5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1795, 1721, 1685 cm'1; EM (ISP) : 698,2 (M+H)* 7.17. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- [4- (3-terc-bu oxicarbonil -prop i oni lami no -bencil ) -2 -oxo-pirrolidin- 3- ilidenmetil] -5, 8 -di oxo-5- ia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 3425, 1796, 1723 cm'1; EM (ISP) : 856,8 (M+NH * 7.18. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -3- [1- (4-aliloxicarbonilamino-ben-cil) - 2 - oxo-pirrol idin- 3 - ilidenmetil ] - 7 - tere -butoxi -carboni lamino- 5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1796, 1723, 1525 cm"1; EM (ISP): 789,9 (M+Na)* 7.19. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [l- (4-terc-butoxicarbonil-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1798, 1715 cm'1; EM (ISP): 768,5 (M+H)* 7.20. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-nitro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1795, 1721, 1688 cm"1; EM (ISP): 713,3 (M+H)* 7.21. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1796, 1722, 1684 cm'1; EM (ISP): 698,2 (M+H)* 7.22. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-fluoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1795, 1721, 1686 cm"1; EM (ISP): 686,2 (M+H)* 7.23. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-5, 8-di-oxo-3- [2-oxo-l- (4- rifluorometil -bencil ) -pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1797, 1722, 1498 cm'1; EM (ISP): 736,3 (M+H)* 7.24. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R,6R,7R)- y - (5S , 6R, 7R) -3- (1-bencil -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil) -7-terc-butoxicarbonilamino-5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1796, 1722, 1686 cm"1; EM (ISP): 668,3 (M+H)* 7.25. Ester bencidrílico del ácido (E) - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-terc-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5, 8-dioxo-tia-l-aza-bici-clo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1798, 1723 cm"1; EM (ISP): 770,0 (M+H)* 7.26. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1-T3-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oc -2-en-2-carboxílico 'H-RMN (CDC13, 250 MHz): 8,9 (s, 1H) , 6,7 - 7,5 (m, 15H) , 5,7 - 5,9 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 3,6 - 3,8 (m, 2H) , 3,2 (d, 1H) , 2,6 - 3,0 (m, 2H) 7.27. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxicarboniloxi-2-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico XH-RMN (CDClj, 250 MHz): 7,2 - 7,5 (m, 11H) , 7,0 (m, 4H) , 5,7 - 5,9 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 3,5 - 3,8 (m, 2H) , 3,2 (d, 1H) , 2,5 - 2,9 (m, 2H) , 1,6 (s, 9H) , 1,5 (s, 9H) 7.28. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico 'H-RMN (CDCl,, 250 MHz): 6,9 - 7,5 (m, 16H) , 5,7 - 5,9 (m, 2H) , 4,5 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 3,6 - 3,9 (m, 2H) , 3,2 (d, 1H) , 2,5 - 3,0 (m, 2H) , 1,5 (s, 9H) 7.29. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-5, 8-di-oxo-3- (2-oxo-l-tiofen-2-ilmetil-pirrolidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oc -2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1796, 1721, 1687, 1633 cm"1; EM (ISP): 674,3 (M+H)* 7.30. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-5, 8- * dioxo-3- [2-oxo-l- (l-tritil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -pirrolidin-3 - ilidenmetil] -5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1797, 1722, 1495, cm"1; EM (ISP): 919,4 (M+NH * 7.31. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-5, 8-di-oxo-3- [2-oxo-l- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (config. en la parte del furan R:S = 1:1) IR (KBr): 1795, 1721, 1684, cm'1; EM (ISP): 662,2 (M+H)* 7.32. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5S, 6R, 7R) - y - (5R, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (1-etoxicarbonil-piperidin-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1797, 1723, 1691, cm'1; EM (ISP): 733,5 (M+H)* 7.33. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R,6R,7R)- y - (5S,6R,7R) -3- [1- (l-aliloxicarbonil-piperidin-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-il idenme til ] -7-terc-butoxi-carbonilamino-5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1797, 1720, 1699, 1499 cm"1; EM (ISP): 745,1 (M+H)* 7.34. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-cloro-piridin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5,8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1797, 1720 cm'1; EM (ISP): 689,4 (M+H)* 7.35. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) -(5R,6R,7R)- y - (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-5 , 8-di-oxo-3- [2-oxo-l- (2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oc -2-en-2-carboxílico (config. en la parte del furan R:S = 1:1) IR (KBr): 1790, 1722, 1695 cm'1; EM (ISP): 662,3 (M+H)* 7.36. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R,6R,7R)- ó - (5S,6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-5, 8-di-oxo-3- [2-oxo-l- (3 -carbamoil-tiofen-2-il) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2 ,0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1793, 1716 cm'1; EM (ISP): 703,2 (M+H)* 8.- Desoxigenación del sulfóxido (5) esquema 1 8.1. En presencia de tribromuro de fósforo 8.1.1. Preparación del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-terc-butoxi-carboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico t-BuOCOHN. OCHPh2 A una solución de 10,45 g (13,57 mmoles) de una mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4 - tere -butoxicarboniloxi- fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2 -carboxílico, en 120 ml de diclorometano, 12,1 ml de N-metil acetamida y 12,8 ml de N,N- dime il formamida, se añadió a - 30°C una solución de 5,1 ml de tribromuro de fósforo en 15 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se vertió en una solución agitada de 20 g de bicarbonato de sodio en 250 ml de hielo-agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se digirió con n-hexano y el material sólido se separó por filtración (9,85 g, 96,3%) . IR (KBr) : 1787, 1758, 1722 cm'1; EM (ISP) : 754,4 (M+H)* 8.1.2. Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (1H-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2 -carboxílico A una solución de 5,1 g (7,2 mmoles) de una mezcla de una mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R) -3- [1- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-5, 8-dioxo-5-tia-?-aza-biciclo[4.2.0] oc -2-en-2-carboxílico, en 53 ml de diclorometano, 6,3 ml de N-metil acetamida y 6,8 ml de N,N-dimetilformamida se añadió a - 30°C una solución de 2,7 ml (28,8 mmoles) de tribromuro de fósforo en 13 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se vertió sobre hielo-agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía con silica gel (acetona:hexano = 2:1) . Rendimiento: 3,1 g (62%) en forma de polvo amarillo.

IR (KBr): 1786, 1721, 1627 cm"1; EM (ISP): 426,6 (M+H)* De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se obtuvieron los siguientes compuestos adicionales,- 8.1.3. Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1787, 1721 cm'1 8.1.4. Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1-naf talen-l-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2-carboxílico IR (KBr): 1785, 1720 cm'1, EM (ISP): 688,3 (M+H)* 8.1.5 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2, 2-difenil-l, 3-benzo-dioxol-5-il) - 2 -oxo-pirrolidin- 3- ilidenmetil ] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr): 1786, 1721, 1679 cm'\ EM (ISP): 834,2 (M+H)* 8.1.6 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-terc-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3 -il idenme il ] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1787, 1758, 1721 cm'\ EM (ISP): 754,3 (M+H)* 8.1.7 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4- ere-butoxicarboniloxi-3-fluorofenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1772, 1721 cm'1, EM (ISP): 772,3 (M+H)* 8.1.8 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (4-tritil-carbamoil-fenil) -pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5 -tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1787, 1722, 1682 cm"1, EM (ISP) : 923,4 (M+H)* 8.1.9 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2 -metoxi -fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1786, 1721, cm'1, EM (ISP) : 668,3 (M+H)* 8.1.10 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-f luoro-bencil) - 2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 5- tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1780, 1721, 1687 cm"1, EM (ISP) : 670,3 (M+H)* 8.1.11 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2 -metoxi -bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8 -oxo- 5- tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1784, 1721, 1687 cm"1, EM (ISP) : 682,3 (M+H)* 8.1.12 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxi carboni lamino- 3- [1- (3- tere -butoxicarboniloxi -bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1786, 1758, 1721 cm"1, EM (ISP) : 785,1 (M+H)* 8.1.13 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-f luoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenme il] -8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2- carboxílico IR (KBr) : 1784, 1721, 1688 cm"1, EM (ISP) : 669,8 (M+H)* 8.1.14 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino- 3- [1- (3 -metoxi -bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1720, 1686 cm"1, EM (ISP) : 682,2 (M+H)* 8.1.15 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino- 3 - [1- [4- ( 3 - tere -butoxicarbonil -propionilamino) -bencil] -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxí lico IR (KBr) : 1787, 1722, 1687 cm"1, EM (ISP) : 845,8 (M+Na) * 8.1.16 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -3- [l- (4-aliloxicarbonilamino-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1784, 1722, 1529 cm'1, EM (ISP) : 773,6 (M+Na)* 8.1.17 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4 -tere -butoxicarbonil -bencil) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct- 2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1787, 1714 cm'1, EM (ISP) : 752,5 (M+H)* 8.1.18 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-nitro-bencil] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1720, 1688 cm"1, EM (ISP) : 697,3 (M+H)* 8.1.19 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc- butoxicarbonilamino-3- [1- (4 -metoxi -bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8 -oxo- 5- tia-l-aza -biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1784-, 1722, 1685 cm"1, EM (ISP) : 682,2 (M+H)* 8.1.20 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (4-f luoro-bencil] - 2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1783, 1722, 1685 cm'1, EM (ISP) : 670,2 (M+H)* 8.1.21 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (4-trif luoro-metil-bencil] -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct- 2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1786, 1721, 1689 cm'1, EM (ISP) : 720,4 (M+H)* 8.1.22 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -3- (1-bencil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1785, 1721, 1686 cm'1, EM (ISP) : 652,3 (M+H)* 8.1.23. Mezcla del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- [ (R) - y -[(S)-terc-butoxicarbonil- fenil -metil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1788, 1728, 1690 cm'1, EM (ISP) : 752,1 (M+H)* 8.1.24 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3 -metoxi -fenil) -2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil] -8 -oxo- 5- tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1786, 1721 cm"1, EM (ISP) : 668,4 (M+H)* 8.1.25 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarboni lamino- 3- (1-naf talen- 1-il- 2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] - 8 -oxo-5- tia -l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1721 cm"1, EM (ISP) : 688,4 (M+H)* 8.1.26 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-f luoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1787, 1721 cm"1, EM (ISP) : 656,3 (M+H)* 8.1.27 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (3-trif luoro-metil-fenil) -pirrolidin-3 - ilidenmetil - fenil ) -pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1721 cm'1, EM (ISP) : 706,3 (M+H)* 8.1.28 Mezcla 1:1 del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- [ (R) - y - [ (S) -tetrahidro-furan-2-ilmetil] -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1720, 1685 cm'1, EM (ISP) : 646,3 (M+H)* 8.1.29 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (l-tritil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1720, 1640 cm"1, EM (ISP) : 903,4 (M+NH4)* 8.1.30 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3 , 5-dimetil-pirazin-2-il) -2-oxo- pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2. O]oct-2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1787, 1719 cm'1, EM (ISP) : 668,2 (M+H)* 8.1.31 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (1-al iloxicarbonil -piperidin-4 - il ) - 2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -7- tere -butoxicarbonilamino- 8 -oxo- 5- tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1786, 1701 cm"1, EM (ISP) : 729,0 (M+H)* 8.1.32 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8 -oxo- 3 - (2 -oxo-1 -piperidin-4-il -pirrolidin- 3 -ilidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1785, 1719, 1682, 1494 cm"1, EM (ISP) : 645,4 (M+H)* 8.1.33 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (l-etoxicarbonil-piperidin-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1787, 1720, 1689 cm'\ EM (ISP) : 717,4 (M+H)* 8.1.34 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- [1- (3-terc-butoxicarbonil-propionil) -piperidin-4-il] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8 -oxo- 5- tia- 1-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1786, 1722, 1688, 1645 Cm'1, EM (LPD) : 823,8 (M+Na)* 8.1.35 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-bu tox i carbón i lamino -8 -oxo- 3- (2-oxo-l-pirimidin-2-il-pirrolidin-3 -ilidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1784, 1717 cm'1, EM (ISP): 640,4 (M+H)* 8.1.36 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamin -8-oxo-3- [2-oxo-l- (1,3, 4-tiadiazol-2-il) -pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1787, 1719, cm'1, EM (ISP): 646,2 (M+H)* 8.1.37 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (6-cloro-piridazin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1787, 1714 cm'1, EM (ISP): 674,2 (M+H)* 8.1.38 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbónilamino- 8 -oxo- 3- ( 2 -oxo- 1- tiofen-2-ilmetil-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1720, 1686, 1633 cm"1, EM (ISP): 658,3 (M+H)* 8.1.39 Mezcla 1:1 del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- [ (R) - y - [ (S) -2-oxo- etrahidro-furan-3-il] -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1720, 1692 cm"1, EM (ISP): 646,3 (M+H)* 8.1.40 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-cloro-piridin-3 -il ) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1785, 1718, crn"1, EM (ISP): 696,1 (M+Na)* 8.1.41 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- (2-oxo-l- (3-etoxicarbonil-tiofen-2-il) -pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2 -carboxílico , XH-RMN (CDC13) d [ppm] = 1,29 (t, 3H) ; 1,49 (s, 9H) ; 2,63 (m, 1H) ; 2,82 (m, 1H) ; 3,61 (m, 3H) ; 3,81 (m, 1H) ,- 4,25 (q, 2H) ; 5,03 (d, 1H) ; 5,29 (d, 1H) ; 5,67 (m, 1H);7,01 (s, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,3 - 7,5 (m, 12H) 8.1.42 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (3-ciano-tiofen-2-il) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr): 1786, 1720, cm"1, EM (ISP): 686,4 (M+NH * 8.1.43 Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (3-carbamoil-tiofen-2-il) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1785, 1682, cm"1, EM (ISP): 687,4 (M+H)* 8.2. En presencia de yoduro de sodio 8.2.1. Preparación del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico A una solución de 3,92 g (5,22 mmoles) del éster bencidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y (5S, 6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (3-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, en 60 ml de acetona, se añadieron 3,86 g (26,1 mmoles) de yoduro de sodio. La mezcla se enfrió a - 20°C y se añadieron 3,6 ml (26,1 mmoles) de anhídrido trifluoroacético en el intervalo de 10 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. Después de 1 hora, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó dos veces con 50 ml de solución de bisulfito de sodio al 10% y sal muera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se agitó con éter dietílico y hexano y el sólido se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 3,07 g (88%). "H-RMN (250 MHZ, CDC13) : 6,8 - 7,5 (m, 15H) ; 5,7 (m, 1H) ; 5,4 (d, 1H) ; 5,0 (d, 1H) ; 3,5 - 3,9 (m, 4H) ; 2,5 - 2,9 (m, 2H) ; 1,5 (S, 9H) . De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo precedente, se prepararon los siguientes compuestos adi- cionales : 8.2.2. Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [1- (2-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8 -oxo ..-5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico XH-RMN (CDC13, 250 MHz) : 7,1 - 7,4 (m, 15H) ; 7,0 (s, 1H) ; 5,7 (m, 1H) ; 5,4 (dd, 1H) ; 3,6 - 3,8 (m, 4H) ; 2,5 - 2,9 (m, 2H) ; 1,5 (S, 9H) . 8.2.3. Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonil amino- 3- [1- (4-terc-butoxicarboniloxi-2-f luorofenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico XH-RMN (CDCI3, 250 MHz) : 7,2 - 7,5 (m, 12H) ; 7,0 (m, 3H) ; 5,7 (m, 1H) ; 5,3 (d, 1H) ; 5,0 (d, 1H) ; 3,5 - 3,8 (m, 4H) ; 2,5-2,9 (m, 2H) ; 1,6 (s, 9H) ; 1,5 (s, 9H) . 8.2.4. Ester bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxi carboni lamino- 3- [1- (2-terc-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3 -il i enme til ] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en-2- carboxílico IR (KBr) : 1784, 1721, cm"1, EM (ISP) : 753,9 (M+H)* 9. Eliminación de los grupos protectores amino y/o carboxilo (esquema 1 (6) ? (7) 9.1. En presencia de ácido trifluoroacético y anisol 9.1.1 Preparación del trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8 -oxo- 5- tia -l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico A una solución de 9,78 g (12,97 mmoles) del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-3- [l- (4-terc-butoxicarboniloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, en 100 ml de diclorometano y 10 ml de anisol, se añadieron 50 ml de ácido trifluoroacético a 0°C. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla y se vertió sobre éter dietílico. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico y hexano (5,12 g, 96,2%) . IR {KBr) : 1778, 1676, cm'1, EM (ISP) : 388,4 (M+H)* 9.1.2. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- ( lH-benzimidazol - 2 - ilmetil ) - 2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia-l-aza- biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico A una solución de 0,5 g (0,72 mmoles) de 0,5 g (0,72 mmoles) del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (1H-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2. OToct-2 -en-2-carboxílico, en 4,8 ml de diclorometano y 0,45 ml de anisol, se añadieron 2,42 ml de ácido trifluoroacético a 0°C. Después de 4,5 horas, se concentró la mezcla y el residuo se disolvió en diclorometano y se trató con éter dietílico. El sólido resultante se recogió por filtración, se agitó con acetato de etilo y se separó por filtración. Rendimiento: 185 mg (60%) de un polvo de color beige IR (KBr): 1777, 1677, 1625 cm"\ EM (ISP): 692,8 (M+H)* De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes se obtuvieron los siguientes compuestos adicionales : 9.1.3. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [l- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1785, 1690 cm'1, EM (ISP): 415,4 (M-H) ' 9.1.4. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (4-carboxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8 - oxo - 5 -tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1786, 1691 cm"1, EM (ISP): 416,3 (M+H)* 9.1.5. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (3-metoxi-fenil) : 2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1789, 1687 cm'1, EM (ISP): 402,4 (M+H)* 9.1.6. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (3-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oc -2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1795, 1692 cm"1, EM (ISP): 390 (M+H)* 9.1.7. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (3 -hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785 cm'1 9.1.8. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (3, 4-dihidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1775, 1673 cm'1, EM (ISP): 404,2 (M+H)* 9.1.9. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1776, 1678 crn'1, EM (ISP): 406,3 (M+H)* 9.1.10. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (2-metoxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1781, 1684 cm'1, EM (ISP): 402,3 (M+H)* 9.1.11. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (3-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8 -oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2-carboxílico lH-RMN (DMSO, 250 MHz): 9,8 (b, 1H) ; 6,8 - 7,4 (m, 6H) ; 5,2 (dd, 2H) ; 4,0 (b, 2H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,1 - 3,3 (m, 2H) 9.1.12. Trifl^oracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (2-fluoro- -hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oc -2-en-2-carboxílico XH-RMN (DMSO, 250 MHz): 10,1 (sb, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,2 (m, 2H) ; 6,9 - 7,2 (m, 2H) ; 6,7 (m, 2H) ; 5,2 (dd, 2H) ; 4,0 (dd, 2H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,0 - 3,3 (m, 2H) 9.1.13. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (2-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico LH-RMN (DMSO, 250 MHz): 6,9 - 7,6 (m, 7H) ; 5,1 (d, 1H) ; 4,9 (d, 1H) ; 3,9 (sb, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,1 - 3,4 (m, 2H) 9.1.14. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (2-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1794, 1620 cm'1, EM (ISN) : 386,2 (M-H)" 9.1.15. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1-[(R)- y - [ (S-carboxi-fenil-metil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenme il] -8 -oxo-5 -tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1786, 1743, 1681, 1623 cm'1, EM (ISP): 430,2 (M+H)* 9.1.16. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (2-fluoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 3435, 1785, 1682 cm"\ EM (ISP): 404,3 (M+H)* 9.1.17. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (2 -metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1788, 1680, 1623 cm"1, EM (ISP): 416,4 (M+H)* 9.1.18. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (3-hidroxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1788, 1677, 1617 cm"1, EM (ISP): 402,3 (M+H)* 9.1.19. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxd-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1787, 1682, 1616 cm"1, EM (ISP): 404,3 (M+H)* 9.1.20. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (3-metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oc -2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1687, 1681, 1610 cm"1, EM (ISP): 416,4 (M+H)* 9.1.21. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (4- (3-carboxi-propionilamino) -bencil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5 -tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1781, 1670, 1605 cm'1, EM (ISP): 523,5 (M+H)* 9.1.22. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (4-aliloxicarbonilamino-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 3411, 1781, 1724, 1676 cm'1, EM (ISP): 507,5 (M+Na)* 9.1.23. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (4-carboxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1784, 1682, 1614 cm'1, EM (ISP): 430,3 (M+H)* 9.1.24. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (4-nitro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1781, 1679, 1611 cm'\ EM (ISP): 431,3 (M+H)* 9.1.25. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino- (4-metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 3433, 1786, 1679, 1613 cm'1, EM (ISP): 4?"6,4 (M+H)* 9.1.26. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (4-fluoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1683, 1605 cm'\ EM (ISP): 404,3 (M+H)* 9.1.27 Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (4-trifluorometil-bencil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1681, 1620 cm'1, EM (ISP): 454,4 (M+H)* 9.1.28. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- (1-bencil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1786, 1682, 1619 cm'1, EM (ISP): 386,3 (M+H)* 9.1.29. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- [2-oxo-l- (l-tetrazol-5-ilmetil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1781, 1679, 1630 cm'1, EM (ISP): 378,3 (M+H)* 9.1.30. Mezcla 1:1 del trifluoroacetato del ácido (E) -(6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- [2-oxo-l- [ (R) - y -[ (S) -tetrahidrofuran- 2 - ilmetil ] -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5- tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1680, 1622 cm'1, EM (ISP) : 380,3 (M+H)* 9.1.31. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- (3,5-dimetil-pirazin-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1786, 1694, 1619 cm"1, EM (ISP) : 402,3 (M+H)* 9.1.32. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l-pirimidin-2-il-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-t±a-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1781, 1701, 1620 cm'1, EM (ISP) : 374,3 (M+H)* 9.1.33. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (6-cloro-piridazin-3-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1782, 1699, 1625 cm"1, EM (ISP) : 408,2 (M+H)* 9.1.34. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (2-cloro-piridin-3-il) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1782, 1694 cm"1, EM (ISN) : 422,3 (M-H+NH3) ' 9.1.35. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- [1- (3 -carboxi -propionil) -piperidin-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2-carboxílico IR (KBr) : 1784, 1674, 1626 cm'1, EM (LDP) : 501,1 (M+Na)* 9.1.36. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (1-aliloxicarbonil-piperidin-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1778, 1695 cm-1, EM (ISP): 463,0 (M+H) + 9.1.37. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[1- ( l-etoxicarbonil-piperidin-4-il ) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8 -oxo-5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1789, 1685 cm'1, EM (ISP): 451,3 (M+H)* 9.1.38. Mezcla 1:1 del trifluoroacetato del ácido (E) -(6R,7R) -7-amino-8-oxo-3- [2-oxo-l- [ (R) - y - [ (S) -2-oxo-tetra-hidro-furan-3-il] -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1777, 1678, 1632 cm'1, EM (ISP): 380,3 (M+H)* 9.1.39. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l- (l,3,4-tiadiazol-2-il) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1694, 1621 cm"1, EM (ISP): 380,2 (M+H)* 9.1.40. Trifluoracetato del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l- tiofen-2-ilmetil -pirrolidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1785, 1681, 1622, 1406 cm'1, EM (ISP): 392,3 (M+H)* 9.1.41. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l- (3-etoxicarbonil-tiofen-2-il) -pirrolidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1773, 1703 cm'\ EM (ISP): 450 (M+H)* 9.1.42. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l- (3 -carbamoil - tiofen-2 -il) -pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2 -carboxílico IR (KBr): 1792, 1682 cm"1, EM (ISN): 419,2 (M-H) " 9.1.43. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l- (?-ciano-tiofen-2-il) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2-carboxílico IR (KBr): 1785, 1685 cm"\ EM (ISP): 403,1 (M+H)* 9.2. En presencia de ácido trifluoroacético y trietilsilano 9.2.1. Preparación del trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (4-carbamoil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmet il ] - 8 -oxo - 5 - tia- l - aza- biciclo [4 . 2 . 0 ] oct - 2 -en-2 -carboxílico A una solución enfriada de 1,39 ml (8,78 mmoles) de trietilsilano en 28 ml de ácido trifluoroacético, se añadieron en porciones 7,72 g (8,36 mmoles) del éster bencidrílico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-terc-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- (2-oxo-l- (4-tritilcarbamoil-fenil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico. Después de 45 minutos a 0°C y 4 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla a 1/2 de su volumen, y se vertió sobre 50 ml de éter dietílico enfriado -con hielo, y se agitó durante 1 hora. Se recogió el sólido por filtración y se secó, obteniéndose 3,88 g (99%) de un material amarillo. IR (KBr): 1778, 1666 cm"1, EM (ISP): 415,3 (M+H)* De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo precedente, se prepararon los siguientes compuestos adi-cionales •. 9.2.2. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- [2-oxo-l- ( 3 -trifluorometil-fenil) -pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1791, 1691 cm"1, EM (ISP): 440,4 (M+H)* 9.2.3. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- (l-naftalen-2-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR {KBr) : 1787, 1686 cm'1, EM (ISP): 422,4 (M+H)* 9.2.4. Trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-2- (l-naftalen-1-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1779, 1686 cm'1, EM (ISP): 422,4 (M+H)* 10. Acilación del compuesto (7) (esquema i (7) ? (8)) 10.1. Preparación del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico A una suspensión en agitación de 820 mg (2 mmoles) del trifluoracetato del ácido (E) - (6R,7R) -7-amino-3- [1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, se añadieron 1,4 g (2,56 mmoles) del éster 1-benzotriazólico del ácido 2- (2-aminotiazol-4-il) - (Z) -2-tritiloxiimino-acético. Después de 20 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla y el residuo se disolvió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con 25 ml de agua. La fase orgánica se concentró a aproximadamente 1/3 de su volumen, después de lo cual el producto empezó a cristalizar. Se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y éter dietílico y se secó obteniéndose 1,12 g (70%) de cristales amarillos. IR (KBr): 1784, 1679 cm'1, EM (ISP): 779,4 (M+H)* 10.2. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2-amino-tiazol-4-il) -2-tritil-oxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2- oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico A una suspensión agitada de 670 mg (1,31 mmoles) de trifluoracetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (1H-benzimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, en 22 ml de DMF, se añadieron 0,785 g (1,44 inmoles) del éster l-benzotriazólico del ácido 2- (2-aminotiazol-4-il) - (Z) -2-tritiloxiimino-acético. Después de 21 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla y el residuo se suspendió en 700 ml de acetato de etilo y el sólido se separó por filtración. Dicho sólido se suspendió en 10 ml de agua y se agitó durante 1,5 horas, se separó por filtración, se lavó con agua, etanol y éter dietílico y se secó obteniéndose 635 mg (58%) de un polvo de color beige. IR (KBr): 1777, 1677, 1625 cm*1, EM (ISP): 837,2 (M+H)* De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se prepararon los siguientes compuestos adi- cionales : 10.3. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tri-tiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-nitro-f enil) -2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1689 cm'1, EM (ISP) : 828,4 (M+H)* 10.4. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino- tiazol-4-il) -2-tri-tiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l-naf talen-l-il-2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1785, 1687 cm'1, EM (ISP) : 833,2 (M+H)* 10.5. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tri-tiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) - l-naf talen-2 -il-2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] - 8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1785, 1686 cm"1, EM (ISP) : 848,2 (M-H+NH3)* 10.6. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tri-tiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3 -metoxi -fenil) -2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2 -carboxílico IR (KBr): 1784, 1684 cm"\ EM (ISP): 828,1 (M-H+NH3)" 10.7. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tri-tiloxiimino-acetilaminoj -3- [ (E) -l- (4-carboxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1785, 1691 cm'1, EM (ISP): 825,2 (M-H) ' 10.8. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tri-tiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (3-trifluoro- fenil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr): 1785, 1689 cm"1, EM (ISP) : 851,2 (M+H)* 10.9. Acido (6X, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tri-tiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (3 -hidroxi -fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr): 1783, 1679 cm'1, EM (ISP): 799,2 (M+H)* 10.10. Acido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -l- (3 , 4-dihidroxi-fenil) - 2 -oxo-pirrolidin- 3 - il idenmet il] - 5 - tia- 1 -aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1777, 1671 cm"1, EM (ISP) : 815,2 (M+H)* 10.11. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-f luoro-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr): 1782, 1678 cm"1, EM (ISP): 817,0 (M+H)* 10.12. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (4 -metoxi -fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en- 2 - carboxílico IR (KBr): 1782, 1680 cm"1, EM (ISP): 813,3 (M+H)* 10.13. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-carbamoil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1766, 1666 cm"1, EM (ISP): 848,2 (M+H)* 10.14. Acido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-f luoro-2-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico ?-RMN (DMSO, 250 MHz) : 10 (d, 1H) ; 9,8 (s, 1H) ; 6,8 - 7,4 (m, 20H) ; 6,6 (S, 1H) ; 6,05 (q, 1H) ; 5,3 (d, 1H) ; 4,0 (b, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,1 - 3,4 (m, 2H) 10.15. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico XH-RMN (DMSO, 250 MHz) : 10,1 (s, 1H) ; 10,0 (d, 1H) ; 7,3 (m, 17H) ; 6,7 (m, 4H) ; 6,1 (m, 1H) ; 5,3 (d, 1H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,0 - 3,3 (m, 2H) 10.16. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (2-f luoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct- 2 -en- 2 -carboxílico XH-RMN (DMSO, 250 MHz) : 14,0 (b, 1H) ; 10,0 (d, 1H) ; 7,9 (S, 1H) ; 7,4 - 8,0 (m, 3H) ; 7,2 - 7,4 (m, 17H) ; 6,6 (S, 1H) ; 6,0 (dd, 1H) ; 5,3 (d, 1H) ; 4,0 (sb, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,1 - 3,4 (m, 2H) 10.17. Mezcla del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [ (R) - y - [ (S) -carboxi-fenil-metil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1780, 1675, 1630 cm"1, EM (ISP): 841,3 (M+H)* 10.18. Acido (6R, 7R) -3- [ (E) -1- (4-aliloxicarbonilamino- bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1781, -1725, 1678 cm"1, EM (ISP) : 911,9 (M+NH3-H)" 10.19. Acido (6R, 7R) -3- [ (E) -1- (4-amino-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 3428, 1778, 1669 cm*1, EM (ISP) : 812,2 (M+H)* 10.20. Acido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (2-f luoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 - en- 2 - carboxí 1 ico IR (KBr) : 1782, 1680 cm"1, EM (ISP) : 815,2 (M+H)* 10.21. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tÍazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (2 -metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 - en- 2 - carboxílico IR (KBr) : 1782, 1678, 1626 cm"1, EM (ISP) : 827,3 (M+H)* 10.22. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3 -hidroxi -bencil) -2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1780, 1670, 1625 cm'1, EM (ISN) : 811,5 (M-H)' 10.23. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-f luoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2 - en- 2 - carboxí 1 ico IR (KBr) : 1784, 1683, 1619 c "1 10.24. Acido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino- tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-J -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1785, 1682, 1612 cm'1, EM (ISP) : 827,2 (M+H)* 10.25. Acido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetil amino] -3- [ (E) -1- [4- ( 3 -carboxi -propionilamino) -bencil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1784, 1666 Citl'1, EM (ISP) : 693,0 (M+Na*- (CsH5f3C) .26. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4 -carboxi -bencil) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1786, 1685, 1620 cm'1, EM (ISP) : 841,4 (M+H)* 10.27. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-nitro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1785, 1684, 1521 cm'1, EM (ISP) : 842,3 (M+H)* 10.28. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4 -metoxi -bencil) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1782, 1679, 1618 cm'\ EM (ISP) : 827,3 (M+H)* 10.29. Acido (6R,7R)-7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-f luoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2 -en-2 -carboxílico IR (KBr): 1780, 1675, 1627 cm'1, EM (ISP): 815,3 (M+H)* 10.30. Acido '6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-ace ilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (4 -trifluorometil-bencil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1786, 1683, 1620 cm"1, EM (ISP): 865,2 (M+H)* 10.31. Acido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l-bencil-2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil3 -8 -oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oc -2 -en-2-carboxílico IR (KBr): 1784, 1682, 1625 cm"1, EM (ISP): 797,2 (M+H)* 10.32. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) - 2-oxo-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1662 cm'1, EM (ISP): 791,0 (M+H)* 10.33 Mezcla 1:1 del trifluoroacetato del ácido (6R,7R)-7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-OXO-3- [ (E) -2-oxo-l- [ (R) - y [ (S) -2-oxo-tetrahidro-furan-3-il] -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr): 1780, 1681, 1627 cm*1, EM (ISP): 791,1 (M+H)* 10.34. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (2-cloro-piridin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1689, 1623 cm"1, EM (ISP): 818,3 (M+H)* 10.35. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (6-cloro-piridazin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1786, 1695, 1621 cm"1, EM (ISP): 819,1 (M+H)* 10.36. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-1-pirimidin-2-il-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1785, 1693, 1668, 1625 cm"1, 10.37. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1-(3, 5-dimetil-pirazin-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1784, 1687, 1624 cm'1, EM (ISP): 813,2 (M+H)* 10.38. Acido (6R,7R)- 3- [ (E) - (1-aliloxicarbonil-piperi-din-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1786, 1686, 1625 cm'\ EM (ISP): 874,5 (M+H)* 10.39. Hidrocloruro del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-1-?iperidin-4 -il -pirrolidin-3 -ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1781, 1659, 1630 cm'1, EM (ISP): 790,4 (M+H)* 10.40. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- (3-carboxi-propionil) -piperidin-4-il] -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8 -oxo- 5- tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1784, 1726, 1680, 1630, 1530 cm'1, EM (ISP) : 890,5 (M+H)* 10.41. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-etoxicarbonil-piperidin-4-il) -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1784, 1677 cm*1, EM (ISP) : 862,5 (M+H)* 10.42. Mezcla 1:1 del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo--1-[(R)- y - [ (S) -tetrahidrofuran- 2 -ilmetil] -pirrolidin-3-il idenmet il] -5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1784, 1681, 1626 cm'1, EM (ISP) : 791,2 (M+H)* 10.43. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (lH-tetrazol-5 - ilmetil ) -pirrolidin-3-il i denme til ] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1775, 1674, 1631 c '1, EM (ISP) : 789,3 (M+H)* 10.44. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-tiofen-2-ilidenme til -pirrolidin -3 -ilidenme il] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1784, 1681, 1625, 1447 cm'1, EM (ISP) : 803,2 (M+H)* 10.45. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-etoxicarbonil-tiofen-2-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2 -carboxílico IR (KBr) : 1786, 1704 cm'1 11. Eliminación del grupo protector (esquema 1 (8) ? (9)) 11.1. Eliminación del grupo protector ll.l.l. Preparación del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico A 10 ml de ácido trifluoroacídico enfriado con hielo se añadieron en porciones, 1,1 g (1,38 mmoles) del ácido (6R,7R)-7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5- tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico, manteniendo la tem-peratura por debajo de 5°C. Después de 20 minutos, se añadieron 0,4 ml de trietilsilano gota a gota, obteniéndose una suspensión de color beige que se vertió sobre 100 ml de éter dietílico. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y el sólido se separó por filtración y se cristalizó con 15 ml de acetona 90%. Rendimiento: 552,5 mg de cristales amarillos (72%) IR (KBr): 1774, 1667 cm'1, EM (ISP): 557,4 (M+H)* 11.1.2. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (1H-benzimidazol-2-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico A 4 ml de ácido trifluoroacético enfriado con hielo se añadieron en porciones 530 mg (0,63 mmoles) del ácido (6R,7R)-7- [ (Z) -2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (lH-benzimidazol-2-ilmetil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5- ia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Se añadió trietilsilano (0,23 ml, 1,45 mmoles) gota a gota, obteniéndose una suspensión de color beige que se vertió sobre 100 ml.de éter dietílico después de 2,5 horas. Se agitó esta mezcla durante 1,5 horas y el sólido se separó por filtración.

Se resuspendió en 10 ml de acetato de etilo y se agitó durante 1 hora, se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 400 mg de polvo de color beige . IR (KBr): 1774, 1675, 1630 cm'1, EM (ISP): 595,2 (M+H)* De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: 11.1.3. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1779, 1679 cm'\ EM (ISP): 586,4 (M+H)* 11.1.4. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1-naftalen-1-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1781, 1675, 1633 cm'1, EM (ISP): 591,3 (M+H)* 11.1.5. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l-naftalen-l-il-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1779, 1677, 1630 cm'1, EM (ISP): 591,2 (M+H)* 11.1.6. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-metoxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1778, 1675 cm'1, EM (ISP): 639,3 (M+H)* 11.1.7. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (4-carboxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1775_ 1686 cm"1, EM (ISP) : 585,3 (M+H)* 11.1.8. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-f luoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1775, 1674 cm*1, EM (ISP) : 559,2 (M+H)* 11.1.9. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-1- (3-trif luorometil -fenil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1775, 1675, 1631 cm*1, EM (ISP) : 609,0 (M+H)* 11.1.10. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-hidroxi- fenil) -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1770, 1765 cm'1, EM (ISP) : 557,2 (M+H)* ll.l.ll. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -1- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 5 - tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1776, 1654 cm'1, EM (ISP) : 573,0 (M+H)* 11.1.12. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi imino -acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2 -oxo -pirrolidin- 3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1774, 1669 cm"1, EM (ISP) : 575,2 (M+H)* 11.1.13. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (2-metoxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr): 1778, 1674 cm"1, EM (ISP): 571,2 (M+H)* 11.1.14. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2 -oxo-pirrolidin- 3- ilidenmetil ] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1777, 1673 cm"1, EM (ISP) : 575,1 (M+H) + 11.1.15. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (2-fluoro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2- carboxílico 'H-RMN (DMSO, 250 MHz): 11,8 (sb, 1H) ; 9,7 (d, 1H) ; 8,0 (b, 1H) ; 7,1 - 7,6 (m, 7H) ; 5,9 (dd, 1H) ; 5,2 (d, 1H) ; 4,0 (Sb, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,0 - 3,4 (m, 2H) 11.1.16. Mezcla del trifluoroacetato del ácido (6R,7R)-7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [ (R) - y - [ (S) -carboxi-fenil-metil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1778, 1671, 1632 cm-1, EM (ISP): 614,0 [(M+NH3)-H]' 11.1.17. Trifluoracetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (2-fluoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en-2-carboxílico IR (KBr): 1777, 1672, 1634 cm"1, EM (ISP): 573,2 (M+H)* 11.1.18. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) - 2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (2-metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1784, 1674, 1634 cm*1, EM (ISP): 585,3 (M+H)* 11.1.19. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-hidroxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico r IR (KBr): 1777, 1671, 1631 cm'1, EM (ISN): 586,2 ( (M+NH3) -H)" 11.1.20. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1779, 1675, 1632 cm'1, EM (ISP): 596,1 ((M+Na)* 11.1.21. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1780, 1675, 1632 cm'1, EM (ISP): 585,3 (M+H)* 11.1.22. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-carboxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1775, 1698, 1665, 1642 cm'1, EM (ISP): 599,2 (M+H)+ 11.1.23. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-nitro-bencil) -2-oxo^pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia -1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1782, 1673, 1635 cm'1, EM (ISP): 600,3 (M+H)* 11.1.24. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-metoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1781, 1673, 1634 cm'1, EM (ISP): 585,3 (M+H)* 11.1.25. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l- (4-fluoro-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1778, 1671, 1634 cm"1, EM (ISP): 573,3 (M+H)* 11.1.26. Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (4-trifluorometil-bencil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1780, 1675, 1633 cm"1, EM (ISP): 623,2 (M+H)* 11.1.27. Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l-bencil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenme il] -8-oxo- 5- ia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1779, 1671, 1634 cm'1, EM (ISP): 555,3 (M+H)* 11.1.28 Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2- oxo-l- (1,3, 4-tiadiazol-2-il) -pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -5 -tia-l-aza -biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1777, 1680, 1627 cm*1, EM (ISP) : 549,0 (M+H)* 11.1.29. Mezcla 1:1 del trifluoroacetato del ácido (6R,7R) -7- [(Z) -2- ( 2 -amino- 1 iazol -4 - il ) -2 -hidroxi imino -acetilamino] -8-0x0-3- [ (E) -2-oxo-l- [ (R) - y - [ (S) -2-oxo-tetra-hidro-furan-3-il] -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1774, 1674, 1633 cm'1, EM (ISP) : 549,2 (M+H)* 11.1.30 Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -l-*(2-cloro-piridin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1781, 1677, 1634 cm'1, EM (ISP) : 576,2 (M+H)* 11.1.31 Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-1-pirimidin- 2 -il -pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oc -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1779, 1667, 1629 cm'1, EM (ISP) : 543,2 (M+H)* 11.1.32 Trif luoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3,5-dimetil-pirazin-2-il) -2 -oxo -pirrolidin- 3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1779, 1676, 1633 cm"1, EM (ISP) : 571,3 (M+H)* 11.1.31 Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -3- [ (E) - (1-aliloxicarbonil -piperidin-4 - il ) - 2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] - 8 -oxo- 5- tia-l-aza- biciclo [4.2.0]oct-2-en-2- carboxílico IR (KBr) : 1782, 1677, 1530 cm"1, EM (ISP) : 632,4 (M+H)* 11.1.34. Hidrocloruro del ácido (6R, 7R) -7- (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidr xiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l-piperidin-4-il-pirrolidin-3 - ilidenmetil] -5- tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1774, 1631 cm"1, EM (ISP) : 548,2 (M+H)* 11.1.35 Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-etoxicarbonil-piperidin-4-il) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8 -oxo- 5- tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1778, 1675, 1630 cm"1, EM (ISP) : 620,4 (M+H) * 11.1.36 Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-carboxi-propionil) -piperidin-4-il] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8 -oxo-5-tia-l- aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1779, 1672, 1632 cm'1, EM (ISN) : 663,2 (M+NH3-H) ' 11.1.37. Mezcla 1:1 del trifluoroacetato del ácido (6R,7R) -7- [(Z) -2- ( 2 -amino- iazol -4 - il ) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -8-0x0-3- [ (E) -2-oxo-l- [ (R) - y - [ (S) -tetrahidro-furan-2-ilmetil] -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1780, 1669 cm'1, EM (ISP) : 549,2 (M+H)* 11.1.38. Acido (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi imino- ace ilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct- 2 -en- 2 -carboxílico IR (KBr) : 1769, 1674, 1633 cm*1, EM (ISP): 547,0 (M+H)* 11.1.39 Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2. -hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-tiofen-2-ilidenmetil-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) : 1776, 1671, 1632 cm'1, EM (ISP): 561,2 (M+H)* 11.1.40 Trifluoroacetato del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z> -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -i- (3-etoxicarbonil-tiofen-2-il] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1783, 1680 cm'1, EM (ISP): 619,4 (M+H)* 11.1.41 Acido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-carbamoil-tiofen-2-il) -2 -oxo-pirrolidin- 3 - ilidenmetil] - 8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 1774, 1667 cm'1, EM (ISP): 590,2 (M+H)* 11.2. Preparación de la sal de sodio 11.2.1. Preparación de la sal Na del ácido (6R,7R)-7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-carbamoil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5- tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico El grupo tritilo de 1,2 g (1,45 mmoles) del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloxiiminb-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-carbamoil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia- l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, se eliminó de acuerdo con el procedimiento empleado más arriba. Sin embargo, el producto se convirtió en la sal de sodio. 910 mg mmoles de la sal del ácido trifluoracético del ácido crudo (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (4-carbamoil-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, se suspendió en 9 ml de agua y l ml de acetonitrilo. A 0°C el pH se ajustó a 7 empleando NaOH 1 N. La solución pardo oscura se purificó por cromatografía de fase invertida (gel OPTI-UP, agua: acetonitrilo = 1:0,9:1,4:1). Rendimiento: 165 mg (19%); IR (KBr): 1763, 1664 cm'1, EM (ISN) : 599,2 (M-Na-NH3) ' 11.2.2 Sal de sodio del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2-amino-tiazol-4-il- [ (E) -1- (6-cloro-piridazin-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico El grupo tritilo de 2,43 (2,6 mmoles) del ácido (6R,7R)-7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -tritiloxiimino-acetilamino] -3-[(E)-l-(6-cloro-piridizan-3-il)-2 -oxo -pirrolidin -3 -ilidenmetil] - 8 -oxo- 5- tia- l-aza-biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2 -carboxílico, se eliminó de acuerdo con el procedimiento empleado más arriba. A continuación, el producto se convirtió a temperatura ambiente en la sal de sodio por suspensión del material crudo (1,9 g) en 240 ml de agua y se ajustó el pH a 6,5 con NaOH 1 N. La solución pardo oscura se purificó t?or cromatografía de fase invertida (RP-18 LiChroPrep gel, agua: acetonitrilo = 98:2). Rendimiento: 571 mg (32%) IR (KBr): 1765, 1673, 1616 cm'1, EM (ISP): 577,1 (M+H)* De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos precedentes, se prepararon los siguientes compuestos adicionales : 11.2.3 Sal disódica del ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2-amino-tiazol-4-il-) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [4- (3-carboxi -propionilamino) -bencil] - 2 -oxo-pirrol idin- 3 -ilidenmetil] - 8 -oxo- 5- tia-l-aza -biciclo [4.2.0] oct -2 -en- 2-carboxílico IR (KBr) : 1765, 1625, 1536 Cltl'1, EM (ISP) : 668,3 (M-2Na+H)* 11.2.4 Sal Na del ácido (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (2-hidroxi-fenil) -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 5 -tia-l-aza- biciclo [4.2.0] oct-2-en-2 -carboxílico IR (KBr): 1764, 1621 cm"1, EM (ISP): 579 (M+H)* 11.2.5 Sal de sodio del ácido (6R, 7R) -3- [ (E) -1- (4-amino-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr): 3427, 1763, 1619 cm'1, EM (ISP): 570,2 (M+H)* del ácido. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la prese te descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Derivados de cefalosporina de la fórmula general I caracterizados porque R1 es un grupo elegido entre 2-, 3- y 4-hidroxifenilo, 2- y 3-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2- y 3-fluoro-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro- 2-hidroxifenilo, 3-, 4-dihidroxi-fenilo, bencilo, -CHR-feni- lo, 3-hidroxibencilo, 4-amino-bencilo, 2-, 3- y 4-fluoro- bencilo, 2-, 3- y 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-carboxi- bencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-naftilo y 2-naftilo, estando todos los sustituyentes hidroxilo, amino, carboxilo y carbamoilo opcionalmente sustituidos, o es piridinilo mono- sustituido por halógeno, piri idilo, piracinilo di-sustituido por alquilo inferior, piridacinilo mono-sustituido por halógeno, piperidinilo en donde el grupo amino puede estar sustituido por un grupo acilo, tiadiazolilo, oxo-tetra- hidrofuranilo, tiofenilo mono-sustituido por alcoxicarbonilo inferior o carbamoilo, tetrazolil-alquilo inferior, tetrahi- drofuranil-alquilo inferior, tiofenil-alquilo inferior o bencimidazolil-alquilo inferior; y R es carboxilo o carboxilo esterificado; así como sus esteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente ' aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales.
2.- Derivados de cefalosporina, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R es un grupo elegido entre 2-, 3-y 4-hidroxifenilo, 2- y 3-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2- y 3-fluorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 3-fluoro-2-hidroxi-fenilo, 3-, 4-dihidroxifenilo, ben-cilo, -CHR-fenilo, 3- hidroxibencilo, 4-aminobencilo, 2-, 3- y 4-fluoro-bencilo, 2-, 3- y 4- metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-carboxi-bencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-naftilo y 2-naftilo, estando todos los sustituyentes hidroxilo, amino, carboxilo y carbamoilo opcionalmente sustituidos; y R es carboxilo o carboxilo esterificado; así como sus esteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos y de sus esteres y sales.
3.- Derivados de cefalosporina, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es piridinilomono-sustituido por halógeno, pirimidilo, piracinilo disustituido por alquilo inferior, piridacinilo mono-sustituido por halógeno, piperidinilo en donde el grupo amino puede estar sustituido por un grupo acilo, tiadiazolilo, oxo-tetrahidrofuranilo, tiofenilo mono-sustituido por alcoxicarbonilo inferior o carbamoilo, tetrazolil-alquilo inferior, tetrahidrofuranil-alquilo inferior, tiofenil-alquilo inferior o bencimidazolil-alquilo inferior; así como sus esteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos y de sus esteres y sales .
4 . - Compuestos, de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 , caracterizados porque R1 es un grupo elegido entre 4- hidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-hi- droxibencilo, 4-aminobencilo, succinilaminobencilo y bencilo .
5. - Compuestos de la reivindicación 4 , caracterizados porque R es 4-hidroxif enilo .
6. - Compuestos de las reivindicación 4, caracterizados porque R1 es 3-nitrof enilo.
7 . - Compuestos de las reivindicación 4, caracterizados porque R1 es 3-fluoro-4-hidroxifenilo
8 . - Compuestos de la reivindicación 4 , caracterizados porque R1 es 4-aminobencilo.
9. - Compuestos de la reivindicación 4, caracterizados porque RÍ es 3-hidroxibencilo .
10 . - Compuestos de la reivindicación 4, caracterizados porque R1 es bencilo.
11 . - Derivados de cefalosporina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, caracterizados porque Rl es 2-cloro-piridin-3-ilo, l-pirimidin-2-ilo, 3, 5-dimetil- piracin-2-ilo, 6-cloro-piridacin-3-ilo, l-piperidin-4-ilo, 1- etoxicarbonil-piperidin-4-ilo, l-aliloxicarbonil-piperidin-4- ilo, l-carboxipropionil-piperidin-4-ilo, 1, 3, 4-tiadiazolil-2-il, 2-oxo-tetrahidrofuranil-3-ilo, 3-etoxicarboniltiofen-2-ilo, 3- carbamoil-tiofen-2-ilo, lH-tetrazol-5-il-metilo, tetrahidro- furan-2-il-metilo, tiofen-2-il-metilo o lH-bencimidazol-2-il-metilo .
12. - compuestos de la reivindicación 11 , caracterizados porque R1 es 1, 3, 4-tiadiazolil-2-ilo, lH-bencimidazol-2-il-metilo o 1-piperi-din-4-ilo .
13. - Compuestos de la reivindicación 12 , caracterizados porque R1 es 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo .
14 . - Compuestos de la reivindicación 12 , caracterizados porque R1 es l-piperidin-4-ilo .
15. - Compuestos de la reivindicación 12 , caracterizados porque Rl es lH-bencimidazol-2-il-metilo .
16. - Compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizados porque el 3-sustituyente está en la forma E.
17 . - Los compuestos ácido ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi-imino-acetila ino] -3- [ (E) -1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbo-xílico, ácido ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-hidroxi-imino-ace-tilamino] -3- [ (E) -l- (3-nitro-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi-imino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-f luoro-4-hidroxi-f enil) -2-oxo-pirro- lidin-3-ilidenmetil ] -8-oxo-5-tia-l-azabici-clo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxílico, ácido ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi-iminoace- tilamino] -3- [ (E) -1- (4-aminobencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ili- denmetil ] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico, ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxi-imino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (3-hidroxibencil) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden etil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbo-xílico, así como las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto e hidratos de dichos compuestos y sales.
18.- Los compuestos ácido (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-ace-tilamino] -3- [ (E) -1- (lH-bencilimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-pirro-lidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico; ácido (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-ace-tilamino] -8-0x0-3- [ (E) -2-oxo-l-piperidin-4-il-pirrolidin-3-i1idenmetil] -5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico; ácido (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-ace-tilamino]-8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-l- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -pirro-lidin-3-ilidenmetil]-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-en-2-car-boxílico; así como las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto e hidratos de dichos compuestos y sales.
19.- Compuestos de la fórmula II caracterizados porque R1 tiene el significado expuesto en la reivindicación 1 y Rn es hidrógeno o un grupo protectector carboxilo, o sus esteres o sales.
20.- Compuestos, de conformidad con cualqueira de las reivindicaciones 1 a 18 para uso como sustancias farmacéuticamente activas, particularmente para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas.
21.- Procedimiento para la preparación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 18, caracterizado porque comprende (a) tratar un compuesto que tiene la fórmula II en donde R1 tiene el significado expuesto en la fórmula I, y Rp es hidrógeno o un grupo protector carboxilo o un éster o sal respectiva, con un agente acilante de la fórmula general III en donde R2 es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; y R3 es hidroxilo o un grupo activante tal como 1-hidroxiber. -triazol o 2-benzotiazoliltio, R^ es hidrógeno o un grupo protector amínico o bien (b) disociar el grupo protector amino, hidroxilo y/o carboxilo en un compuesto que tiene la fórmula IV en donde R^ es como se ha definido antes, Rf es hidrógeno o un grupo aminoprotector, R^ es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, Rn es hidrógeno o un grupo protector carboxilo, con la condición de que por lo menos uno de Rf y Rn sea un grupo protector correspondiente o una sal respectiva, o bien (c) para la preparación de un éster fácilmente hidrolizable de un compuesto de fórmula I, someter un ácido carboxílico de fórmula I a una esterificación correspondiente, 0 bien (d) para la preparación de sales o hidratos de un compuesto de fórmula I o hidratos de dichas sales, convertir un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hidrato de dichas sales.
22.- Unpreparado farmacéutico, caracterizado porquecontiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo terapéuticamente inerte, particularmente para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas.
23.- Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, siempre que se preparen de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 21 o mediante un equivalente químico obvio respectivo.
24.- El empleo de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas o para la preparación de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a derivados de cefalosporina de la fórmula general I en donde R es un grupo elegido entre 2-, 3- y 4-hidroxir¿nilo, 2- y 3-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2- y 3-fluoro-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro- 2-hidroxifenilo, 3-, 4-dihidroxi-fenilo, bencilo, -CHR-feni- lo, 3-hidroxibencilo, 4-amino-bencilo, 2-, 3- y 4-fluoro- bencilo, 2-, 3- y 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-carboxi- bencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-naftilo y 2-naftilo, estando todos los sustituyentes hidroxilo, amino, carboxilo y carbamoilo opcionalmente sustituidos, o es piridinilo mono- sustituido por halógeno, pirimidilo, piracinilo di-sustituido por alquilo inferior, piridacinilo mono-sustituido por halógeno, piperidinilo en donde el grupo amino puede estar sustituido por un grupo acilo, tiadiazolilo, oxo-tetra- hidrofuranilo, tiofenilo mono-sustituido por alcoxicarbonilo inferior o carbamoilo, tetrazolil-alquilo inferior, tetrahi- drofuranil-alquilo inferior, tiofenil-alquilo inferior o bencimidazolil-alquilo inferior; y R es carboxilo o carboxilo esterificado; sus esteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales, así como su empleo y el procedimiento para la preparación de estos compuestos.