CN1216246A - 抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有联合应用的通式Ⅰ的乙烯基－吡咯烷酮头孢菌素衍生物与碳青霉烯抗生素或β－内酰胺酶抑制剂的抗微生物组合物,涉及该组合物用于生产治疗和预防包括MRSA感染的感染性疾病的药物的应用,以及含有所述联合应用药物的药物组合物。

Description

抗微生物组合物
本发明涉及含有联合应用的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物(Ⅰ)与碳青霉烯抗生素或β-内酰胺酶抑制剂的抗微生物组合物，涉及该组合物用于生产治疗和预防包括MRSA感染的感染性疾病的药物的应用，以及含有所述联合应用药物的药物组合物。
在过去的数十年中，β-内酰胺抗生素广为应用，结果导致对该类抗生素耐药的病原菌大大增加。主要的威胁来自由对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的感染。据报道已有多种类型的MRSA菌株不仅对β-内酰胺耐药，还对包括氨基糖甙类、红霉素、氯霉素和喹诺酮类在内的许多其他抗微生物剂也耐药。
于1997年1月10日递交的欧洲专利申请96117710.2记述了乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物(Ⅰ)及其制备方法。这些化合物对不产生β-内酰胺酶的MRSA菌株表现出较高的抗微生物活性。在产生β-内酰胺酶的MRSA菌株中，乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素类可发生部分水解。
现已发现将式(Ⅰ)的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素类与β-内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸、他佐巴坦、舒巴坦或(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(欧洲专利申请EP-A-0640607中描述的化合物)可避免这些化合物被金黄色葡萄球菌的β-内酰胺酶水解，从而产生协同作用。
碳青霉烯类如亚胺培南或米诺培南(Meropenem)是具有广谱抗菌活性的β-内酰胺抗生素，另外也是很好的β-内酰胺酶抑制剂。但是它们对MRSA无效。
现在发现将式Ⅰ的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素与碳青霉烯类联合应用可产生协同作用。
与公知的例如Banyu Pharmaceutical Co.Ltd在欧洲专利EP-A-384410记载的两种β-内酰胺抗生素联合应用相比，以及与Sumitomo在日本公开特许专利公报JP-02-279627A中记载的头孢菌素如头孢曲松与米诺培南的合用相比，本发明的联合应用对MRSA更有效。
此外，该联合应用具有独特的广谱抗菌活性，包括革兰氏阳性病原菌如对甲氧西林敏感和对甲氧西林耐药的葡萄球菌(staphylococci)、肠球菌(enterococci)，对青霉素敏感的和对青霉素耐药的肺炎球菌，以及革兰氏阴性病原菌如大肠杆菌(E.Coli)、阴沟杆菌(E.cloacae)、肺炎克氏杆菌(K.pneumoniae)、普通假杆菌(P.vulgaris)、粘质沙雷氏菌(S.marcescens)、弗氏柠檬酸杆菌(C.freundii)和绿脓杆菌(P.aeruginosa)。
因此，本发明提供了一种抗微生物组合物，它包含联合应用的(1)第一种成分，选自通式Ⅰ的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物其中R1     是低级烷基、卤素、苯基、苄基、苯乙烯基、萘基或杂环基；被
    至少一个选自下述的取代基任意取代的低级烷基、苯基、苄基、
    苯乙烯基、萘基和杂环基，所述取代基选自卤素、羟基、任意取
    代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基、任意取代的苯基、氨基、
    低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷基羧基、氨基甲
    酰基或低级烷基氨基甲酰基；R4,R5  独立地是氢、低级烷基或苯基；X       是S、O、NH或CH2；n       是0、1或2；m       是0或1；s       是0或1；R2    是氢、羟基、氨基甲酰甲基、-CH2-CO-NH-R6、低级烷基-Or、
   环烷基-Qr、低级烷氧基、低级链烯基、环烯基-Qr、低级炔基、
   芳烷基-Qr、芳基-Qr、芳氧基、芳烷氧基、杂环基或杂环基-Qr；
   可被至少一个选自下述的取代基取代的低级烷基-、环烷基-、低
   级烷氧基-、低级链烯基-、环烯基-、低级炔基-、芳烷基-、芳基-、
   芳氧基-、芳烷氧基-和杂环基-，所述取代基选自羧基、氨基、硝
   基、氰基、-SO2-NH-R6、任意地氟取代的低级烷基、低级烷氧基、
   羟基、卤素、-CONR6R7、-CH2-CONR6R7、N(R7)COOR8、
   R7CO-、R7OCO-、R7COO-、C(R7R9)CO2R8、
   -C(R7R9)CONR7R10，
   其中
   R6是氢、低级烷基、环烷基或芳基；
   R7和R9独立地是氢或低级烷基；
   R8是氢、低级烷基、低级链烯基或羧酸保护基；且
   R10是氢、ω-羟基烷基、苯基、萘基或杂环基；
   未取代的或者被至少一个选自下述的取代基取代的苯基、萘基或
   杂环基，所述取代基是任意保护的羟基、卤素、任意取代的低级
   烷基或ω-羟基烷基；任意取代的低级烷氧基和/或氰基；或R7和
   R10一起形成下式的基团：
Figure A9811919200071
Q      是-CH2-、-CH-低级烷基、-CO-或-SO2-；r      是0或1；并且R3     是羟基、-O-或-OM并且M表示碱金属；
   及其易水解的酯、所述化合物的可药用盐和式Ⅰ化合物的水合
   物以及它们的酯和盐；和(2)第二种成分，选自碳青霉烯类抗生素及其可药用盐或者选自β-内酰胺酶抑制剂及其可药用盐。
术语“碳青霉烯抗生素”是指含有下述结构的化合物
Figure A9811919200072
并表现出抗生素活性，如亚胺培南或米诺培南。亚胺培南是优选的。
优选的“β-内酰胺酶抑制剂”是他佐巴坦、舒巴坦、克拉维酸或欧洲专利EP-0640607 B1中记载的3-β-链烯基-青霉烷(penam)-嗍砜化合物，尤其是下式的(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸及其可药用盐
Figure A9811919200081
本发明的组合物对对β-内酰胺抗生素高度耐药的MRSA有效，并且与单独使用的化合物相比具有协同作用。
本文采用的用于本发明的可药用盐包括由金属衍生的盐，铵盐，由有机碱衍生的季铵盐，胺和氨基酸盐。优选的金属盐是那些由碱金属衍生的盐如锂盐(Li+)、钠盐(Na+)和钾盐(K+)。从有机碱得到的季铵盐实例包括四甲基铵盐(N+(CH3)4)、四乙基铵盐(N+(CH2CH3)4)、苄基三甲基铵盐(N+(C6H5CH2)(CH3)4)和苯基三乙基铵盐(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等。那些由胺衍生的盐包括与N-乙基哌啶、普鲁卡因、利多卡因、二苄基胺、N,N’-二苄基亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺以及与氨基酸的盐例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。对于带有碱性或四价(quaternary)取代基R2的乙烯基-吡咯烷酮衍生物，还包括其与无机酸或有机酸形成的盐。特别优选的是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐或内盐。
对于式Ⅰ化合物的易水解酯应理解为其一个或多个羧基(例如2-羧基)是以易水解的酯基形式存在的式Ⅰ化合物。这类酯的实例可以是常见的酯，例如低级烷酰氧基-烷基酯(如乙酰氧甲基酯、戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯和1-戊酰氧乙基酯)、低级烷氧羰基氧烷基酯(如甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯和1-异丙氧羰基氧乙基酯)、内酯(如2-苯并[c]呋喃酮基和硫代-2-苯并[c]呋喃酮基酯)、低级烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)和低级烷酰基氨基甲基酯(如乙酰氨基甲基酯)。也可采用其他的酯(如苄基和氰基甲基酯)。这类酯的其他实例包括：(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酰氧基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂戊环烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；和3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。本领域普通专业技术人员清楚地知道本发明化合物的易水解酯可在该化合物的游离羧基上形成。
式Ⅰ化合物以及其盐和易水解酯可以被水合。水合作用发生在生产过程中或由于起始的无水产物吸湿而逐渐发生。
式Ⅰ化合物的盐的实例如上述“可药用盐”所定义。
在上述式Ⅰ化合物中，3位取代基可以E-构型(Ⅰa)或Z-构型(Ⅰb)形式存在。
式Ⅰa化合物，即其中3位取代基是E-构型的化合物是优选的。
在式Ⅰ化合物的特定实施方案中，n是1。
除非另有说明，本文采用的术语“卤素”或“卤代”均指所有四种元素，即氯或氯代、溴或溴代、碘或碘代以及氟或氟代。
本文采用的术语“烷基”和“低级烷基”是指有1-8个，优选1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基等。
术语“任意取代的低级烷基”是指被例如卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、氨基甲酰基等取代的上述定义的“低级烷基”，例如羧甲基、2-氟代乙酰基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、羟甲基、2-羟乙基和氨基甲酰甲基等。
本文采用的术语“低级烷氧基”是指直链或支链烃氧基，其中的“烷基”部分是上述定义的低级烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。“烷基”部分可如上述那样被取代。
本文采用的“链烯基”和“低级链烯基”是指有2-8个，优选2-4个碳原子的并具有至少一个链烯双键的未取代的或取代的烃链基团，如烯丙基、乙烯基等。
本文采用的“低级炔基”是指有2-8个，优选2-4个碳原子的未取代的或取代的并具有至少一个三键的烃链基团。
术语“环烷基”是指3-7元饱和碳环结构，如环丙基、环丁基、环己基等。
本文采用的“环烯基”是指含至少一个烯双键的碳环基团。
术语“芳基”是指由芳烃通过消除一个氢原子而衍生的基团，该基团可以被取代或是未取代的。芳烃可以是单环或多环的。单环芳基包括苯基、甲苯基、二甲苯基、
Figure A9811919200101
基、枯烯基等。多环芳基的实例包括萘基、蒽基、菲基等。芳基可带有至少一个取代基，所述取代基选自例如卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基；例如2,4-二氟苯基、4-羧基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、4-氨磺酰基苄基。
术语“芳烷基”是指含有芳基的烷基。它是同时带有芳族和脂族结构的烃基，即低级烷基的氢原子被单环芳基，如苯基、甲苯基等取代的烃基，如苄基-等。
本文采用的“芳氧基”是指带有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。
本文采用的“芳烷氧基”是指带有芳烷基取代基的氧基。
本文采用的术语“低级烷基氨基和二低级烷基氨基”是指一或二烷基氨基，其中的低级烷基如上述所定义，例如甲氨基、2-乙氨基、-CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等。
本文采用的“杂环”或“杂环基”是指含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的不饱和的或饱和的、未取代的或取代的、单或双环的4、5、6或7元杂环。杂环的实例包括，但不限于例如：氮杂环丁烷基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌啶子基、N-氧化-吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、哒嗪基、N-氧化-哒嗪基、吡唑基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基；呋喃基、1H-吖庚因基、苯硫基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑啉基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基、5-氧代-2,5-二氢-[1,2,4]三嗪-3-基、2-氧代-3,7-二氢-2H-嘌呤-6-基等。杂环的取代基包括例如低级烷基(如甲基、乙基、丙基等)、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、卤素(如氟、氯、溴等)、卤素取代的烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)、氨基、巯基、羟基、氨基甲酰基或羧基。其他取代基是氧，如2-氧代-噁唑啉-3-基、1,1-二氧代-四氢噻吩-3-基。取代的杂环的实例还有6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲基-异噁唑-3-基、1-甲基-吡啶鎓-2-基、1-甲基-吡啶鎓-3-基、1-甲基-吡啶鎓-4-基、1-氨基甲酰甲基-吡啶鎓-2-基、1-氨基甲酰甲基-吡啶鎓-3-基、1-氨基甲酰甲基-吡啶鎓-4-基、1-[N-(4-羟基)苯基]-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓-4-基、1-[N-(3-氟-4-羟基)苯基]-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓-4-基。
术语“取代的苯基”是指被卤素、任意取代的低级烷基、任意被护的羟基或氨基、硝基或三氟甲基单或二取代的苯基。
术语“任意被护的羟基”是指羟基或例如用叔丁氧羰基、三甲硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、四氢吡喃基、三氟乙酰基等保护的羟基，或者指酯基，例如磷酸酯或磺酸酯。
术语“任意保护的氨基”是指氨基或例如用BOC[叔丁氧羰基；其他名称：(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]、苄氧羰基和烯丙基氧羰基保护的氨基。
术语“羧酸的保护基”是指常用于置换羧酸的酸性质子的保护基。
这类基团的实例记载于Greene,T.,有机合成中的保护基，第5章，第152-192页(John Wiley and Sons,Inc.1981)，该文献结合到本文中以供参考。优选的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、2-(三甲硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、三苯甲基(三苯甲游基)、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三甲硅烷基、三乙硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、异丙基二甲硅烷基。优选二苯甲基、叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和烯丙基。
本发明的优选实施方案是式Ⅰ化合物其中R1       是苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4,5-
      三氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟甲基苯基、
      3,4-二甲氧基苯基、2-萘基、苄基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁
      唑基、4-甲基-1,2,4-三唑-5-基、1-甲基-四唑-5-基、苯并咪唑-
      2-基、(2-氨基)-噻唑-4-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡啶鎓-1-
      基、吡啶鎓-2-基、吡啶鎓-3-基或吡啶鎓-4-基；R2       是环丙基、环丙甲基、1,1,1-三氟乙基、2-、3-或4-羟基苄基、
      4-羟基苯基、4-氨磺酰苄基、吡咯烷-3-基或下式的基团
Figure A9811919200121
其中Q1        是-CH2-；r          是0或1；R11       是氢、低级烷基、ω-羟基烷基、苄基或烷基杂环基；
       苄基和杂环基是未取代的或者被至少一个氰基、羧基或羟基取
       代；或者是-CH2CONR7R10，其中R7和R10定义如上；R3        是羟基、-O-或-OM并且M表示碱金属；X          是S；(CR4R5)m是-CH2-；s          是1；和其可药用盐。
本发明的另一个特别优选的实施方案是式Ⅰ化合物，其中R1        是苯基、2-萘基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4,5-三氯苯
       基、2-苯并噻唑基、4-吡啶基；R2        是环丙基、甲基-环丙基、3-或4-羟基苄基、4-羟基苯基、4-
       氨磺酰苄基、吡咯烷-3-基、1-[N-(4-羟基)苯基]-氨基甲酰甲基-
       吡啶-1-鎓-4-基、1-[N-(3-氟-4-羟基)苯基]-氨基甲酰甲基-吡啶-
         1-鎓-4-基；R3          是羟基、-O-、低级烷氧基或-OM并且M表示碱金属；X            是S；(CR4R5)m 是-CH2-；s            是1；和其可药用盐。
特别优选的式Ⅰ化合物是：(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(2,4,5-三氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例1)，
Figure A9811919200131
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(1-苯并噻唑-2-基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例2)，
Figure A9811919200132
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基]-3-(1-环丙基甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(实施例3)，
Figure A9811919200141
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例4)，(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[2-(萘-2-基-硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例5)，(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(2,4,5-三氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(实施例6)，
Figure A9811919200151
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(实施例7)，
Figure A9811919200152
(E)-(6R,7R)-3-[(R)-和[(S)-2-氧代-[1,3’]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(2,4,5-三氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐的混合物(实施例8)，
Figure A9811919200153
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-苯基-硫基-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例9)，
Figure A9811919200161
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-二氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-3-[1-(3-氟-4-羟基苯基-氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例10)，
Figure A9811919200162
(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-[(R)-2-氧代-[1,3’]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-7-[2-(苯硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(实施例11)，
Figure A9811919200163
(E)-(6R,7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-7-[2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(实施例12)，
Figure A9811919200171
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-羟基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(1∶1)(实施例13)，
Figure A9811919200172
(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-氨磺酰苄基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[2-苯硫基-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(实施例14)，
Figure A9811919200173
本发明一方面将上述定义的第一种成分和第二种成分配制在同一种组合物中；在另一个实施方案中，将第一种成分和第二种成分分别配制在不同的组合物中。因此，本发明还包括含有式Ⅰ化合物的以剂量单位形式的第一种组合物和含有前述定义的碳青霉烯抗生素或β-内酰胺酶抑制剂的以剂量单位形式的第二种组合物。
第一种与第二种成分的比例可在较宽范围内进行变化，但通常为约1∶20-约20∶1。
本发明的组合物可以与单独使用活性成分相同的方式给药，即可经非胃肠道、口服或局部给药。对于非胃肠道给药，优选将组合物配制成冻干物或干粉制剂，用常规溶剂，如水、等渗盐溶液或糖类稀释。
同时含有第一种和第二种成分的组合物的给药总量为0.25-8克/天。
本发明组合物的协同作用可通过测试本发明的代表性化合物来证明。通过琼脂稀释方法，在Mueller Hinton琼脂上接种物=105CFU/菌落，用最低抑制浓度(MIC)测定体外活性。
表1显示选定的头孢菌素与4mg/L亚胺培南联合应用对抗17株高耐药MRSA菌株的体外活性(MIC,[mg/L])。
表1
实施例  MIC50  MIC90  MIC100 MIC范围
亚胺培南米诺培南头孢哌酮头孢替安头孢匹胺头孢曲松头孢噻肟 ＞16＞16＞64＞64＞64＞64＞64 ＞16＞16＞64＞64＞64＞64＞64 ＞16＞16＞64＞64＞64＞64＞64 16-＞1616-＞16＞64＞64＞64＞64＞64
头孢哌酮+亚胺培南1)头孢替安+亚胺培南1)头孢匹胺+亚胺培南1)头孢曲松+亚胺培南头孢噻肟+亚胺培南头孢曲松+米诺培南2)头孢噻肟+米诺培南2) ＞64＞64＞64＞64＞64＞64＞64 ＞64＞64＞64＞64＞64＞64＞64 ＞64＞64＞64＞64＞64＞64＞64 ＞6464-＞6432-＞64＞64＞64＞64＞64
实施例1实施例1+亚胺培南 ＞160.5 ＞161 ＞162 2-＞16≤0.12-2
实施例2实施例2+亚胺培南 ＞161 ＞161 ＞162 2-＞160.25-2
实施例3实施例3+亚胺培南 162 ＞164 ＞164 2-＞161-4
实施例4实施例4+亚胺培南 ＞161 ＞162 ＞162 4-＞160.25-2
实施例5实施例5+亚胺培南 ＞160.5 ＞162 ＞162 2-＞16≤0.12-2
实施例6实施例6+亚胺培南 162 ＞164 ＞164 1-＞16≤0.12-4
实施例7实施例7+亚胺培南 161 164 164 2-160.5-4
实施例8实施例8+亚胺培南 ＞160.5 ＞162 ＞164 2-＞16≤0.12-4
实施例9实施例9+亚胺培南 160.5 161 ＞161 1-＞16≤0.12-1
实施例10实施例10+亚胺培南 ＞160.5 ＞161 ＞162 1-＞16≤0.12-2
实施例11实施例11+亚胺培南 160.5 ＞161 ＞162 4-＞16≤0.25-2
实施例12实施例12+亚胺培南 162 ＞164 ＞164 4-＞160.5-4
实施例13实施例13+亚胺培南 161 ＞162 ＞162 2-＞16≤0.25-2
实施例14实施例14+亚胺培南 161 ＞164 ＞168 1-＞16≤0.25-8
1)EP-A-0384410描述的联合应用
2)JP-02-279627 A中描述的联合应用
表2显示选定的头孢菌素与4mg/L下式的化合物B((Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠)联合应用
Figure A9811919200201
对抗17株高耐药MRSA菌株的体外活性(MIC,[mg/L])。
表2
实施例 MIC50  MIC90  MIC100  MIC范围
化合物B ＞16 ＞16 ＞16 ＞16
实施例1实施例1+化合物B ＞162 ＞162 ＞162 2-＞161-2
实施例2实施例2+化合物B ＞162 ＞162 ＞164 2-＞162-4
实施例4实施例4+化合物B ＞164 ＞168 ＞168 4-＞164-8
实施例5实施例5+化合物B ＞162 ＞162 ＞162 2-＞161-2
实施例6实施例6+化合物B 162 ＞162 ＞164 1-＞161-4
实施例7实施例7+化合物B 162 164 164 2-162-4
实施例8实施例8+化合物B ＞162 ＞164 ＞164 2-＞160.5-4
实施例9实施例9+化合物B 162 162 ＞162 1-＞160.5-2
实施例10实施例10+化合物B ＞161 ＞162 ＞162 1-＞160.5-2
实施例11实施例11+化合物B 162 ＞162 ＞164 4-＞161-4
实施例12实施例12+化合物B 164 ＞168 ＞168 4-＞162-8
式Ⅰ化合物及其可药用盐、水合物、或易水解的酯可采用如下方法制备(a)将式Ⅱ化合物其中
R2和n定义如上；
Rf是氢或三甲硅烷基；并且
Rg是氢、二苯甲基、对甲氧基苄基、叔丁基、三甲硅烷基或烯丙基
或者其盐，用通式Ⅲ的羧酸处理，
Figure A9811919200212
其中
R1、X、s、R4、R5和m定义如上，并且
Y是-OH或者其反应性官能团衍生物(其中Y是例如卤素如氯或溴，或1-
咪唑基、2-巯基苯并三唑基、1-羟基苯并三唑基或新戊酰氧基)；
(b)为制备其中X是S、O或NH的化合物，将式Ⅳ的化合物
Figure A9811919200213
其中R4、R5、m、n、R2和Rg定义如上并且Hal表示卤素如溴
或氯或碘，优选溴，在碱的存在下，用适宜的硫醇或硫醇化物或者适宜的醇或醇化物或者适宜的胺处理，(c)为制备式Ⅰ化合物的易水解酯，将式Ⅰ的羧酸化合物相应酯化，或者(d)为制备式Ⅰ化合物的盐或水合物或所述盐的水合物，将式Ⅰ化合物转化为其盐或水合物或者转化为所述盐的水合物。
按照实施方案(a)，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其反应性衍生物的反应可以先前已知的方式进行。式Ⅱ化合物中的羧基(2位羧基和/或任选地存在于R2上的羧基)和式Ⅲ化合物中的羧基(任选地存在于R1上的羧基)可在中间或就地被保护，例如通过酯化形成易裂解的酯，如硅烷基酯(如三甲硅烷基酯)、对甲氧基苄基酯或二苯甲基酯。
此外，式Ⅱ化合物中(7位的和/或任选地存在于R2上)存在的氨基和/或任选地存在于式Ⅲ化合物的R1上的氨基可被保护，例如采用可通过酸水解裂解的保护基(如叔丁氧羰基或三苯甲基)、可通过碱水解裂解的保护基(如三氟乙酰基)、可通过肼解裂解的保护基(如苯二甲酰亚胺基)或可通过在Pd存在下催化裂解的保护基(烯丙氧羰基)进行保护。优选的保护基是叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基，尤其是氯乙酰基。这些后面描述的保护基可通过用硫脲处理裂解掉。另一个优选的保护基是苯乙酰基，该基团可通过用PCl5或酶处理裂解掉。
式Ⅱ化合物的7位氨基可就地被保护，例如采用硅烷基保护基，如三甲硅烷基。
式Ⅱ的7位氨基化合物与式Ⅲ的羧酸化合物或式Ⅲ的反应性官能团衍生物，在活化试剂，如CDI(1,1’-羰基二咪唑)、CDT(1,1’-羰基-1,2,4-二三唑)、DCC(N,N’-二环己基碳化二亚胺)、EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、HBTU(邻苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基
Figure A9811919200221
-六氟磷酸盐)、氯碳酸异丁酯、ⅡDQ(1-异丁氧羰基-2-异丁氧基-1,2-二氢喹啉)和新戊酰氯等的存在下，在惰性溶剂如乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、苯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。随后将酯基裂解。
按照另一个实施方案，将式Ⅱ酸的盐(如三烷基铵盐，如三乙基铵盐)与式Ⅲ羧酸的反应性官能团衍生物在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜等)中反应。
式Ⅱ的7位氨基化合物与式Ⅲ的羧酸或其反应性衍生物的反应可方便地在-40℃-60℃的温度，如室温下进行。
方案(b)包括将式Ⅳ化合物用适宜的硫醇或硫醇化物或者适宜的醇或醇化物或者适宜的胺在碱，例如三烷基胺如三甲胺、三乙胺、碳酸氢钠、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1,5-5))的存在下处理，形成相应的硫醚、醚或胺。任选存在的氨基、羟基或羧基可采用所述的保护基在中间被保护。
存在于式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物中被护的氨基、羟基或羧基的脱保护可如下进行：氨基保护基的脱除
可采用的氨基保护基是那些在肽化学中使用的保护基，例如上述的保护基。优选的这些实例包括氨基甲酸酯类，如芴甲基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、三苯甲基、烯丙基、苄基的酯。其他的保护基是对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、苄基、甲酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基，N-邻苯二甲酰、N-三甲硅烷基、N-苯磺酰基、N-甲苯磺酰基的环亚胺。优选BOC[叔丁氧羰基；其他名称：(1,1-二甲基乙氧基)羰基]、苄氧羰基、烯丙氧羰基或三甲硅烷基。
氨基保护基可通过酸水解脱除(如叔丁氧羰基或三苯甲基)，如甲酸水溶液、三氟乙酸或通过碱水解脱除(如三氟乙酰基)。氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基可通过用硫脲处理脱除。三甲硅烷基可通过水解或醇解脱除。
可通过酸水解脱除的氨基保护基优选借助低级链烷羧酸脱除，该羧酸可以是卤代的。尤其可使用甲酸和三氟乙酸。该反应在酸或共溶剂例如卤代低级烷烃(如二氯甲烷)的存在下进行。酸水解通常在室温进行，但也可在稍高或稍低的温度下(如约-30℃-+40℃)进行。可在碱性条件下脱除的保护基通常用稀苛性碱水溶液于0℃-30℃水解。氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基保护基可使用硫脲在酸性、中性或碱性介质中在约0℃-30℃脱除。苯二甲酰亚胺基可使用肼在-20℃-+50℃脱除。羟基保护基的脱除
可使用的羟基保护基是例如本领域中常用的，如三甲硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、二甲基苯基硅烷基、三苯基甲基、低级链烷酰基、乙酰基、三氟乙酰基、四氢吡喃基、苄基、对硝基苄基或叔丁氧羰基。这些基团可分别在酸性溶剂、弱有机酸或弱无机碱如碳酸氢钠的存在下脱除。羧基官能基上保护基的脱除
作为羧基保护基一种是可利用在温和条件下易转化为游离羧基的酯的形式，例如二苯甲基、叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、烯丙基等。
这些保护基可如下脱除：二苯甲基      三氟乙酸与茴香醚、苯酚、甲苯酚或三乙基硅烷在约-40
          ℃至室温；氢气与Pd/C在醇如乙醇或四氢呋喃中；BF3-
          乙醚化物在乙酸中于约0-50℃；叔丁基        甲酸或三氟乙酸在有或没有茴香醚、苯酚、甲苯酚或三
          乙基硅烷的存在下，以及溶剂如二氯甲烷在约-10℃至室
          温；对硝基苄基    硫化钠在丙酮/水中，于约0℃至室温；或者氢气与Pd/C
          在醇如乙醇或四氢呋喃中；对甲氧基苄基  甲酸于约0-50℃；或三氟乙酸和茴香醚、苯酚或三乙
          基硅烷在约-40℃至室温下；烯丙基钯(O)   在2-乙基己酸的钠或钾盐存在下的催化转烷基反应，参
          见例如有机化学杂志，1982,47,587。三甲硅烷基    在室温下水解或醇解。
为制备式Ⅰ羧酸的易水解酯，按照方案(c)，优选将式Ⅰ的羧酸与含有所需酯基的相应的卤化物，优选是碘化物反应。借助碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺(如三乙胺)可加速该反应。酯化优选在惰性有机溶剂，如二甲基乙酰胺、六甲基三磷酰胺、二甲基亚砜或尤其是二甲基甲酰胺中进行。该反应优选在约0-40℃的温度下进行。
按照方案(d)，式Ⅰ化合物的盐和水合物或所述盐的水合物的制备可以先前已知的方法进行；例如通过将式Ⅰ的羧酸或其盐与等当量的所需碱反应，该反应通常在溶剂如水或者有机溶剂(如乙醇、甲醇、丙酮等)中进行。相应地，盐的形成可通过加入有机或无机盐或者酸进行。盐形成的温度并不十分严格。盐的形成通常在室温进行，但也可在稍高或稍低的温度下进行，例如在0℃-+50℃。
水合物的制备常在生产过程中或由于起始的无水产物吸湿而自发进行。对于水合物的控制制备，可将完全或部分无水的式Ⅰ羧酸或其盐放置在潮湿气氛中(例如在约-10℃-+40℃)。
获得本发明产物的方法实例是下面的反应路线1和2。路线1，方案(a)
Figure A9811919200251
其中X是O、S、NH且因此X’是OH或O-、SH或S-或者NH2并且其余的取代基定义如上。
实施例实施例1(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(2,4,5-三氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
Figure A9811919200261
在搅拌和氢气氛下往68.4mg(0.25mmol)(2,4,5-三氯苯基-硫基)乙酸的3ml N,N-二甲基乙酰胺的溶液中加入40.9mg(0.25mmol)1,1’-羰基二咪唑。30分钟后，一次性加入136.4 mg(0.21mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。3小时后，将反应混合物倾入乙醚中。过滤收集固体产物并用乙酸乙酯研制。收率：112.0mg(67.5％)棕米色粉末IR(KBr):1770,1678,1642cm-1MS(ISP):790.2(M+)按照实施例1的方法制备下列化合物：实施例2(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(1-苯并噻唑-2-基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
Figure A9811919200271
使用在4ml N,N’-二甲基乙酰胺中的70.0mg(0.43mmol)1,1’-羰基二咪唑，96.0mg(0.43mmol)(苯并噻唑-2-基硫基)乙酸和233.8mg(0.36mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。收率：92.0mg(34.4％)黄色粉末IR(KBr):1769,1679,1643,1625cm-1MS(ISP):743.3(M+H+)实施例3(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基]-3-(1-环丙基甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4,2.0]辛-2-烯-2-甲酸使用在7ml N,N’-二甲基甲酰胺中的220.0mg(1.35mmol)1,1’-羰基二咪唑，304.1mg(1.35mmol)(苯并噻唑-2-基硫基)乙酸和394.8mg(1.13mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。收率：173.0mg(27.5％)橙色粉末IR(KBr):1772,1665,1623cm-1MS(ISP):557.1(M+H+)实施例4(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
Figure A9811919200281
使用在4ml N,N’-二甲基乙酰胺中的70.0mg(0.43mmol)1,1’-羰基二咪唑，72.8mg(0.43mmol)(吡啶-2-基硫基)乙酸和232.8mg(0.36mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。该棕色固体经MCI胶(75-150μ,Mitsubishi KaseiCorporation)柱色谱纯化，用水∶乙腈(1∶0,4∶1,3∶1,2∶1,1∶1)梯度洗脱。在旋转蒸发器中除去有机溶剂，将水相冻干。收率：58.0mg(30.0％)棕米色冻干物IR(KBr):1772,1670,1625cm-1MS(ISP):743.3(M+H+)实施例5(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[2-(萘-2-基-硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
Figure A9811919200291
使用在4ml N,N’-二甲基乙酰胺中的58.3mg(0.36mmol)1,1’-羰基二咪唑，78.5mg(0.36mmol)(萘-2-基硫基)乙酸和200.0mg(0.30mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。所得固体经MCI胶(75-150μ,MitsubishiKasei Corporation)柱色谱纯化，用水∶乙腈(1∶0,4∶1,3∶1,2∶1,1∶1)梯度洗脱。在旋转蒸发器中除去有机溶剂，将水相冻干。收率：55.0mg(24.0％)棕米色冻干物IR(KBr):1770,1680,1650,1628cm-1MS(ISP):754.3(M+H+)实施例6(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(2,4,5-三氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
Figure A9811919200292
使用在5ml N,N’-二甲基乙酰胺中的146.0mg(0.90mmol)1,1’-羰基二咪唑，244.4mg(0.90mmol)(2,4,5-三氯苯基-硫基)乙酸和301.0mg(0.73mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-(3-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。收率：180.0mg(37.7％)棕米色粉末IR(KBr):1767,1664,1614cm-1MS(ISP):654.1(M+H+)实施例7(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
Figure A9811919200301
使用在5ml N,N’-二甲基乙酰胺中的146.0mg(0.90mmol)1,1’-羰基二咪唑，196.5mg(0.90mmol)(萘-2-基-硫基)乙酸和301.0mg(0.73mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-(3-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。所得固体经MCI胶(75-150μ,Mitsubishi Kasei Corporation)柱色谱纯化，用水∶乙腈(1∶0,4∶1,3∶1,2∶1,1∶1)梯度洗脱。在旋转蒸发器中除去有机溶剂，将水相冻干。收率：65.0mg(14.6％)棕米色冻干物IR(KBr):1771,1663,1589cm-1MS(ISP):602.2(M+H+)实施例8(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-[(R)-和[(S)-2-氧代-[1,3’]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(2,4,5-三氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐的混合物步骤a:(E)-(6R,7R)-3-[(R)-和[(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-[1,3’]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(2,4,5-三氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的混合物
Figure A9811919200312
按照实施例A1制备，使用在6ml N,N’-二甲基乙酰胺中的115.2mg(0.71mmol)1,1’-羰基二咪唑，193.4mg(0.71mmol)(2,4,5-三氯苯基-硫基)乙酸和329.1mg(0.59mmol)(E)-(6R,7R)-3-[(R)-和[(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-[1,3’]联吡咯烷-3-亚基甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。收率：220.0mg(66.0％)棕米色粉末IR(KBr):1774,1678,1624cm-1MS(ISP):703.2(M+H+)步骤b:(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-[(R)-和[(S)-2-氧代-[1,3’]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-(2,4,5-三氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐的混合物将步骤a制得的产物(220.0mg,0.31mmol)悬浮在12ml二氯甲烷中并加入124μl(0.50mmol)N,O-二-(三甲硅烷基)-乙酰胺。待形成透明溶液后，加入5.60mg(8.56μmol)二-(三苯膦)-二氯化钯、0.36mg(6.30mmol)乙酸和0.8ml(3.0mmol)三丁基氢化锡。45分钟后，将40μl水加到该悬浮液中并在搅拌下将反应混合物倾入含2ml盐酸-饱和的乙醚溶液的200ml乙醚中。过滤收集固体并用40ml乙酸乙酯研制。收率：180.0mg(87.8％)棕米色粉末IR(KBr):1771,1661,1582cm-1MS(ISP):619.1(M+H+)实施例9(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-苯基-硫基-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
Figure A9811919200321
使用在4ml N,N’-二甲基乙酰胺中的175.0mg(1.08mmol)1,1’-羰基二咪唑，182.0mg(1.08mmol)2-(苯硫基)乙酸和500.0mg(0.75mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。所得固体经MCI胶(75-150μ,MitsubishiKasei Corporation)柱色谱纯化，用水∶乙腈(1∶0,4∶1,3∶1,2∶1)梯度洗脱。在旋转蒸发器中除去有机溶剂，将水相冻干。收率：90.0mg(20.6％)棕米色冻干物IR(KBr):1772,1680,1648cm-1MS(ISP):704.4(M+H+)实施例10(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-二氯苯基-硫基)-乙酰氨基]-3-[1-[(3-氟-4-羟基苯基-氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
Figure A9811919200331
使用在4ml N,N’-二甲基乙酰胺中的72.9mg(0.45mmol)1,1’-羰基二咪唑，106.5mg(0.45mmol)(2,5-二氯苯硫基)乙酸和250.0mg(0.37mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐。所得固体经MCI胶(75-150μ,Mitsubishi Kasei Corporation)柱色谱纯化，用水∶乙腈(1∶0,4∶1,3∶1,2∶1,1∶1)梯度洗脱。在旋转蒸发器中除去有机溶剂，将水相冻干。收率：74.5mg(21.3％)棕米色冻干物IR(KBr):1772,1680,1650cm-1MS(ISP):772.3(M+H+)实施例11(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-[(R)-2-氧代-[1,3’]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-7-[2-(苯硫基)-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐
Figure A9811919200332
将(E)-(6R,7R)-3-[(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-[1,3’]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-8-氧代-7-[2-苯硫基-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(370.0mg,0.62mmol)溶于20ml二氯甲烷中并依次用二(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(10.9mg,0.015mmol)、乙酸(0.71ml,12.4mmol)和三丁基氢化锡(1.67ml,6.20mmol)处理。40分钟后，将该悬浮液倾入含3ml盐酸饱和的乙醚溶液的250ml乙醚中并搅拌1小时。过滤该悬浮液，固体用乙酸乙酯研制1小时并高真空干燥。收率：25.5mg棕米色固体MS(ISP):515.3(M+H+)IR(KBr):1776,1666,1632cm-1实施例12(E)-(6R,7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-7-[2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸咪唑盐(1∶1)收率：42.6 mg棕米色固体MS(ISP):536.3(M+H+)IR(KBr):1769,1664,1624cm-1实施例13(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-羟基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(1∶1)
Figure A9811919200351
使用在4ml N,N’-二甲基乙酰胺中的140.0mg(0.86mmol)1,1’-羰基二咪唑，187.7mg(0.86mmol)(2-萘硫基)乙酸和230.0mg(0.60mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[1-(4-羟基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。将所得黄色固体悬浮到3ml水中并通过用500μl 1M NaOH处理转化为钠盐。该溶液经MCI胶色谱，用水∶乙腈(1∶0,9∶1)梯度洗脱。在旋转蒸发器中除去有机溶剂，将水相冻干。收率：46.0％黄色冻干物MS(ISP):588.3(M+H+)IR(石蜡)：1761,1659,1591cm-1实施例14(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-氨磺酰苄基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-7-[2-苯硫基-乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
Figure A9811919200352
收率：75.3％棕米色固体MS(ISN):613.2(M+H+)IR(KBr):1770,1667,1602cm-1
下列实施例说明含有本发明提供的抗微生物组合物的药物制剂。
                    实施例A
          供非胃肠道给药的干燥安瓿的生产按常规方法制备0.25-8g乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物和0.25-8g碳青霉烯抗生素或0.25-8gβ-内酰胺酶抑制剂的混合物并将其以下述形式填充到安瓿中a)乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物和碳青霉烯抗生素或β-内酰胺酶抑制剂的干粉混合物；或b)乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物和碳青霉烯抗生素或β-内酰胺酶抑制剂的混合溶液的冻干物。乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物和碳青霉烯抗生素或β-内酰胺酶抑制剂的干粉混合物(结晶、无定形粉末或冻干粉末)可填充到独立的安瓿中，在使用前混合。

Claims (10)

1．抗微生物组合物，它含有联合应用的(1)第一种成分，选自通式Ⅰ的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物
Figure A9811919200021
其中
R1  是低级烷基、卤素、苯基、苄基、苯乙烯基、萘基或杂环基；被至少一个选自下述的取代基任意取代的低级烷基、苯基、苄基、苯乙烯基、萘基和杂环基，所述取代基选自卤素、羟基、任意取代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基、任意取代的苯基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷基羧基、氨基甲酰基或低级烷基氨基甲酰基；
R4,R5独立地是氢、低级烷基或苯基；
X     是S、O、NH或CH2；
n     是0、1或2；
m     是0或1；
s     是0或1；
R2 是氢、羟基、氨基甲酰甲基、-CH2-CO-NH-R6、低级烷基-Or、环烷基-Qr、低级烷氧基、低级链烯基、环烯基-Qr、低级炔基、芳烷基-Qr、芳基-Qr、芳氧基、芳烷氧基、杂环基或杂环基-Qr；可被至少一个选自下述的取代基取代的低级烷基-、环烷基-、低级烷氧基-、低级链烯基-、环烯基-、低级炔基-、芳烷基-、芳基-、芳氧基-、芳烷氧基-和杂环基-，所述取代基选自羧基、氨基、硝基、氰基、-SO2-NH-R6、任意地氟取代的低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、-CONR6R7、-CH2-CONR6R7、N(R7)COOR8、R7CO-、R7OCO-、R7COO-、C(R7R9)CO2R8、-C(R7R9)CONR7R10,
    其中
    R6是氢、低级烷基、环烷基或芳基；
    R7和R9独立地是氢或低级烷基；
    R8是氢、低级烷基、低级链烯基或羧酸保护基；且
    R10是氢、ω-羟基烷基、苯基、萘基或杂环基；未取代的或者被至少一个选自下述的取代基取代的苯基、萘基或杂环基，所述取代基是任意保护的羟基、卤素、任意取代的低级烷基或ω-羟基烷基；任意取代的低级烷氧基和/或氰基；或R7和R10一起形成下式的基团：
Figure A9811919200031
Q   是-CH2-、-CH-低级烷基、-CO-或-SO2-；
r   是0或1；并且
R3 是羟基、-O-或-OM并且M表示碱金属；及其易水解的酯、所述化合物的可药用盐和式Ⅰ化合物的水合物以及它们的酯和盐；和
(2)第二种成分，选自碳青霉烯类抗生素及其可药用盐或者选自β-内酰胺酶抑制剂及其可药用盐。
2．权利要求1的抗微生物组合物，含有的第一种成分选自通式Ⅰ的乙烯基吡咯烷酮头孢菌素衍生物，其中
R1        是苯基、2-萘基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4,5-三氯苯基、2-苯并噻唑基、4-吡啶基；
R2        是环丙基、环丙基甲基-、3-或4-羟基苄基、4-羟基苯基、4-氨磺酰苄基、吡咯烷-3-基、1-[N-(4-羟基)苯基]-氨基甲酰甲基-吡啶-1-鎓-4-基、1-[(N-3-氟-4-羟基)苯基]-氨基甲酰甲基-吡啶-1-鎓-4-基；
R3         是羟基、低级烷氧基或-OM并且M表示碱金属；
X           是S；
(CR4R5)m是-CH2-；
s     是1；
和其可药用盐。
3．权利要求1或2的抗微生物组合物，含有联合应用的(1)第一种成分，选自如权利要求1定义的通式Ⅰ的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物和其可药用盐；以及(2)第二种成分，选自碳青霉烯抗生素和其可药用盐。
4．权利要求3的抗微生物组合物，其中的碳青霉烯抗生素是亚胺培南。
5．权利要求1或2的抗微生物组合物，含有联合应用的(1)第一种成分，选自如权利要求1定义的通式Ⅰ的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物和其可药用盐；以及(2)第二种成分，选自β-内酰胺酶抑制剂和其可药用盐。
6．权利要求5的抗微生物组合物，其中的β-内酰胺酶抑制剂是(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,5,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸。
7．权利要求1-6任一项的抗微生物组合物，其中的第一种成分与第二种成分的重量比为约1∶20-约20∶1。
8．权利要求1-7任一项的抗微生物组合物用作药物活性物质的用途，尤其是用于治疗和预防感染性疾病，包括MRSA感染。
9．一种药物制剂，含有权利要求1-7任一项的抗微生物组合物和治疗上惰性的载体，尤其用于治疗和预防感染性疾病，包括MRSA感染。
10．权利要求1的抗微生物组合物用于生产治疗和预防感染性疾病，包括MRSA感染的药物的应用。
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