CN86106602A - 新的头孢菌素衍生物，其制法及含有这些衍生物的医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及结构式为(I)的、其中R代表C1-4烷基的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-烷氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸及其医药上可接受的盐或酯。本发明的抗菌化合物可按头孢菌素化学中众所周知的方法制备。
Description
本发明涉及具下列结构式的新的7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸或其医药上可接受的盐或酯。
从文献资料中已知，人们进行了各种尝试，制得了3，7-二取代的头孢菌素衍生物，这些衍生物中可以有选择地在这两个位置上带有取代的5员杂环。已知的一些专利说明书（见后）中公开了在3位和7位分别带有取代的噻唑环和噻二唑环的7-氨基头孢烷酸衍生物的制法。还有已知的制备7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的尝试以及对其抗菌活性的试验（J.Antibiot.，Vol.XXXVI.，No.2.，179-180，1983）。
根据比利时专利说明书823，861号中的介绍，可以通过乙酰氨基在7-氨基头孢烷酸的7位引入一个2-氨基噻唑环。按照这份专利说明书制得的一些化合物具有和头孢唑啉｛7-（1-（1H）四唑基乙酰胺基）-3-[（2-（5-甲基-1，3，4-噻二唑基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸｝（MerckIndex，第10版，第1901页）相似的显著抗菌作用，这些化合物是7[2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰胺基]-3-[（1，3，4-噻二唑-2-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸、7[2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰胺基]-3-[5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸和7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰胺基]-3-[（5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸。可观察到它们有显著的抗普通变形菌和金黄色葡萄球菌作用。
比利时专利说明书889，913号中介绍了噻二唑部分的4位上带有一个C1-6烷基取代基的7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（取代的1，2，3-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸衍生物。如果此烷基是甲基，那么相应化合物对于革兰氏阴性细菌具有很强的广菌谱抗菌活性，但其抗革兰氏阳性菌的活性却极弱。
欧洲专利公开0，113，243号中述及7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸及其新戊酰氧甲基酯为药理学活性化合物。这些化合物与头孢噻肟｛7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]头孢菌素酸（cephalosporanic acid）}（Merck Index，第10版，第1907 页）相比，具有较好的抗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、普通变形菌、铜绿假单胞杆菌以及粘质沙雷氏菌作用。
现已发现，式（Ⅰ）中R代表C1-4烷基的新的7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸及其医药上可接受的盐和酯跟已知的并经过检验的同类化合物相比，具有更突出的抗菌性质。所以，本发明的一个方面涉及R代表C1-4烷基的式（Ⅰ）化合物及其医药上可接受的盐或酯。
首先，式（Ⅰ）化合物具有抗革兰氏阴性菌的作用。另外，已经发现，本发明化合物中的一种，即7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸及其可作医药用的盐和酯的抗菌作用超过本发明其它化合物的抗菌作用。这些化合物对于多种革兰氏阴性菌具有相当大的抗菌活性，并且，与类似的头孢菌素类相比，对于假单胞菌菌种（Pseudomonas Spp）具有更突出的抗菌作用。对上述7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸的钠盐进行了化学治疗试验。在下述各试验中，此衍生物的代号定为“SZMFO110”。
表1中所列是用微克/毫升表示的SZMFO11024小时后的MIC（最小抑制浓度）值。
表1
试验菌株 MIC（微克/毫升）
大肠杆菌K12 0.03
大肠杆菌6R 0.25
Escherichia coli poliresistens 0.16
大肠杆菌R-222 0.03
大肠杆菌R-15 0.16
克雷伯氏菌ATCC10031 0.007
普通变形菌XL 0.007
绿脓杆菌NTCT10.490 0.31
鼠伤寒沙门氏菌 0.06
苏耐氏志贺氏菌 0.06
枯草芽孢杆菌ATCC6633 0.08
金黄色葡萄球菌1110 6.2
金黄色葡萄球菌53 1.6
史密斯氏金黄色葡萄球菌 1.25
表皮葡萄球菌ACCI-12228 0.6
肺溶血性链球菌 0.03
（Streptococcus haemolyticus Pneumo）
溶血性链球菌A118 0.03
溶血性链球菌Robb 0.03
产气荚膜棱状芽胞杆菌 0.004
下面的表2清楚地证明，SZMEO110的抗绿脓杆菌活性比一些人所熟知并得到广泛应用的第三代头孢菌素衍生物强得多。
表2
试验化合物 MIC（微克/毫升）
SZMFO110 0.31
头孢哌酮（见后） 8.0
头孢噻肟（见前） 32.0
头孢吖亚酰胺1）（Ceftazimide） 4.0
头孢唑肟2）64.0
头孢甲肟3）64.0
1）1-[[（6R，7R）-7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）乙醛酰胺基]-8-氧代-5-硫砸-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]吡啶鎓
氢氧化物内盐7-（Z）-[O-（1-羧-1-甲基乙基）肟]（The Merck Index，第10版，第1915页）;
2）（6R，7R）-7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）乙醛酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸7-（Z）-[O-甲基肟]（The Merck Index，第10版，第1915页）;
3）（6R，7R）-7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）乙醛酰胺基]-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸72-（Z）-[O-甲基肟]（The Merck Index，第10版，第1902页）。
使用雌性CELP小鼠作为实验动物，对SZEFO110抗鼠伤寒沙门氏菌和普通变形菌的有效性进行了体内试验。每5只体重为79至125克的动物为一组。将实验化合物皮下给药。对照物采用一种已知的头孢菌素衍生物，即头孢哌酮｛7-[D-（-）-α-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基）-α-（4-羟苯基）乙酰胺基]-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]头孢-3-烯-4-羧酸（The Merck Index，第10版，第
1905页）。本试验的结果示于表3中。
表3
试验化合物 剂量 每组存活动物数目 ED（毫克/公斤）
（毫克/公斤） 第1天 第3天 第1天 第3天
0.2 0 0
1 4 4
SZMFO110 5 5 4 0.62 0.62
25 5 5
100 5 4
0.2 1 1
1 4 1
头孢哌酮 5 5 3 0.44 3.7
25 4 4
100 5 4
对以上表3中的数据可作如下解释。
在这些试验中，用人工方法使小鼠感染。感染要确保在不进行治疗的情况下致使小鼠死亡。这是通过将感染用微生物直接注射到小鼠腹腔中的方法实现的。经过这种处理，实验动物可在24小时内死亡。如果按小到每公斤体重1毫克的剂量给实验动物使用SZMFO110，那么实际上所有试验动物都能存活。使用更高剂量能得到相似的效果。这里，突出的特点是将SZMFO110一次给药即能使实验动物存活下来，这与头孢哌酮形成了鲜明的对比：头孢哌酮只有以高得多的剂量或多次使用时才能最终治愈实验动物。表3数据清楚地说明了这种解释：在第3天仍然活着的小鼠的数目在使用SZMFO110的情况下和使用头孢哌酮的情况下是不相同的。SZMFO110按每公斤体重1毫克的剂量使用时即可达到完全的治疗效果，而头孢哌酮只有按每公斤体重25毫克的剂量使用时才能达到同样的效果。
发明的另一方面涉及制备R代表C1-4烷基的式（Ⅰ）化合物及其可药用的盐及酯的方法。
该方法特征在于：
a）用式（Ⅴ）化合物（其中T为氨基保护基，R的定义同上）或其易反应衍生物将式（Ⅳ）化合物的羧酸被保护的衍生物酰化，然后除去各保护基;或
b）使式（Ⅶ）化合物的羧基被保护的衍生物与式（Ⅲ）化合物反应，然后除去保护基;或
c）除去式（Ⅰ′）化合物中的氨基保护基T和可能存在的羧基保护基，
式中R和T的定义同上，并且如果需要，把所得到的式（Ⅰ）化合物转变为其可作药用的盐或酯。
方法a）、b）和c），还有这些方法中所用的中间体的被保护衍生物的制备方法，除去保护基的方法以及最后将产品转变成其可作药用的盐及酯的方法，这些都是人们极为熟悉的方法。有关的专利文献数量极多;所以仅作为例子举出美国专利说明书4，421，912号、欧洲专利公开0，148，004号及西德“专利展出说明书”28，04，040号。
最好按下述程序实施方法a）。
为制备原料，使式（Ⅱ）的7-氨基头孢烷酸与式（Ⅲ）的2，5-二巯基-1，
3，4-噻二唑在乙腈中反应。把所得到的式（Ⅳ）的7-氨基-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸转变成相应的甲硅烷基酯，方法是用双（三甲基硅基）脲处理式（Ⅳ）化合物。
使所得到的式（Ⅳ）的保护起来的酸与预先制备的其中R定义同上的式（Ⅴa）的2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亚氨基乙酰氯在
冷却下反应。用甲酸处理所得的式（Ⅵ）的7β-[2-（2-三苯甲氨基噻唑
-4-基）-（Z）-2-烷氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸以除去其三苯甲基，并按已知的方法回收式（Ⅰ）的产品。
按照本技术领域中人们熟知的方法，例如欧洲专利公告0，113，243号中所述的方法，可将式（Ⅰ）的羧酸转变成盐，例如碱金属盐或碱土金属盐;或转变成酯，例如乙酰氧甲酯或新戊酰氧甲酯。
本发明的抗菌化合物，可以按照本领域中制备其它抗菌药剂的已知制法配制成任何便于作人或兽药使用的剂型。所以含有本发明的抗菌化合物-例如一种可作药用的式（Ⅰ）的化合物或其盐或其体内可水解的酯-以及一种医药上可接受的载体或赋形剂的药物组合物也包括在本发明范围内。
这些组合物可以配制成能以任何适宜途径使用的形式，如口服或肠胃外给药，或局部使用。这些组合物的剂型可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、乳膏或液体制剂，如口服用溶液或混悬液或灭菌的肠胃外使用的溶液或混悬液。
用于口服的片剂和胶囊可以是单位剂量形式的，其中可含有常用的赋形剂，包括粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸;压片润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇或硅胶;崩解剂，例如马铃薯淀粉;或适宜的湿润剂如十二烷基硫酸钠。片剂可按一般制药实践中人们熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水悬浮液或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂等剂型，也可以做成一种干产品形式，使用前将干产品用水或其它适宜载体配成口服液剂。这种液体制剂可含有传统的添加剂，包括悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的可食脂肪;乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶;非含水载体，包括食用油（例如杏仁油）、油状酯类（如甘油）、丙二醇或乙醇;防腐剂，例如对羟基苯甲酸的甲酯或乙酯或山梨酸，以及（如果需要的话）一般惯用的甜味剂或着色剂。
栓剂可含有一般常用的栓剂基质，例如可可油或其它甘油酯。
对于肠胃外给药，可将本发明化合物与一种灭菌载体制成液体单位剂型。载体以水为好。根据所用载体及浓度，本发明化合物既可以悬浮在载体中，也可以溶于其中。制备各种溶液时，可将本发明化合物溶于注射用水中，并在装入适宜的小瓶或安瓿并密封之前进行过滤灭菌。最好将如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂等药剂溶于载体中。为增加稳定性，在装入小瓶之后，可将组合物冷冻，并在真空下将水除去。然后将冷冻干燥后得到的干粉封存在小瓶中。装有药粉的小瓶可附带装有注射用水的小瓶，这样就可以在使用前配成药液。可按基本相同的方法制备肠胃外使用的悬浮液，只是要将本发明化合物悬浮在载体中，而不是溶于其中，并且灭菌也不能通过过滤法来完成。将本发明化合物悬浮于灭菌载体中之前，可将其暴露于环氧乙烷进行灭菌。最好在组合物中加入表面活性剂或湿润剂，以利于化合物的均匀分布。
依据给药方法，组合物中可含有0.1～99.5%，最好是10～60%重量百分比的活性物质。当化合物由剂量单位构成时，每单位最好含有50～500毫克有效成分。用于成人治疗时，每个成年患者（平均体重70公斤）每天的用药剂量最好在100毫克到12克的范围内，例如每天1500毫克，这取决于给药途径和给药次数。上述剂量相当于大约1.5～170毫克/公斤/天。适宜的剂量是每天1～6克。
上述日剂量的本发明化合物适宜于在24小时时间内分数次给药。典型的是250mg，每天四次。但对于每一个患者，最适给药量和给药次数尚应根据患者的年龄、体重以及对药物的反应性而定，并且有时医生可选择较高或较低的剂量和不同的给药次数。这种剂量制度包括在本发明范围内。
式（Ⅰ）的本发明的医药上可接受的化合物或其盐或酯，在上述剂量范围内给药时，未出现毒理学效应。
本发明还包括治疗人和动物的细菌传染病的方法，该方法包括给病人使用治疗有效量的式（Ⅰ）的本发明的医药上可接受的化合物或其盐或酯。
以下实施例说明本发明化合物的制备，但不限定本发明范围。
实施例1
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸的制备
a）用Vilsmeyer试剂活化2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸
在-5℃和0℃之间的温度下，把1.8毫升（19.7毫摩尔）磷酰氯在不断搅拌下加到1.5毫升（19.7毫摩尔）干燥的二甲基甲酰胺中。将所得化合物在40℃保温30分钟，然后冷却到20℃，再向其中加入60毫升乙酸乙酯。在-5℃和0℃之间，分几小部分将7.32克（16.47毫摩尔）2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸在不断搅拌下加到该混合物中。添加完毕后，在同样温度下搅拌反应混合物30分钟。
b）将7β-氨基-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸甲硅烷基化
把5.1克（14毫摩尔）7β-氨基-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸和19.8克（150毫摩尔）单甲硅烷基乙酰胺悬浮于180毫升乙酸乙酯中。在氮气中，并在不断搅拌下将悬浮液煮沸30分钟。
c）酰化
把在上面步骤b）中制得的溶液冷却到-20℃，在不断搅拌下，用15～20分钟向其中加入在上面步骤a）中制得的溶液。添加完毕后，让反应混合物升温至-10℃，并在此温度下搅拌2小时。反应结束后，将反应混合物慢慢加入到210毫升饱和氯化钾溶液和420毫升乙酸乙酯的冷却到-20℃的混合物中。在珍珠石床上除去不溶性沉淀物，分离各相，每次用100毫升乙酸乙酯提取水相两次。合并的有机相各用100毫升饱和氯化钾溶液提取两次，用硫酸镁干燥，减压蒸发至干。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗，最后先用空气干燥，再用五氧化磷真空干燥。
产量：8克
d）7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸
将0.6克7β-[2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸溶解在10毫升强度为85%的甲酸中。溶液于室温搅拌2小时。加入5毫升水后，滤出沉淀的三苯基甲醇并用少量水洗。于40～45℃将滤液蒸干，残余物用乙醚研磨，滤出并用乙醚洗，最后先将其空气干燥，再用五氧化磷真空干燥。
产量：0.4克
1H NMR（ppm）DMSO-d6：3.67（ABq，2H，H-2），3.95（s，3H，OCH3），4.23（ABq，2H，H-10），5.2（d，1H，H-6），5.8（q，1H，H-7），6.9（s，1H，s，H）.
实施例2
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸的制备
a）7-氨基-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸
将20克（7.34毫摩尔）7-氨基头孢烷酸和12克（7.98毫摩尔）2，5-二巯基-1，3，4-噻二唑悬浮在150毫升干乙腈中。在持续搅拌下将悬浮液冷却到-5℃。在此温度下加入30毫升氯磺酸，内部温度不应超过-5℃。添加完毕后，将反应混合物升温至10℃并于此温度下搅拌40分钟。反应结束后，在不断冷却和搅拌使内部温度不超过0℃的条件下，将反应混合物滴加到500毫升0℃水中。加完后，在0℃及冷却和搅拌下，先用10N氢氧化钠，后用5N氢氧化钠将所得溶液的PH值调到3.8。在0℃用2小时使沉淀物析出，然后用过滤法回收之。依次用PH3.8的水、甲醇和丙酮洗沉淀物，最后用五氧化磷将其真空干燥。
b）7β-[2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸
ⅰ）由2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸制备相应酰氯
将1.32克（3毫摩尔）2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸和0.42毫升（3毫摩尔）三乙胺溶解于24毫升干二氯甲烷中。将溶液冷却到-5℃至-10℃之间的某一温度，并于此温度下，把0.66克（3毫摩尔）五氧化磷在10毫升干二氯甲烷中的溶液于不断搅拌下滴加到该溶液中。加完后，于-5℃和-10℃间搅拌反应混合物10分钟。蒸去二氯甲烷。用干苯充分研磨残余物，然后将苯蒸除。残余物用石油醚充分研磨，倾析，蒸除剩余的石油醚。将所得固体溶于乙腈。此溶液用于酰化。
ⅱ）7β-氨基-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸的甲硅烷基化
将0.72克（2毫摩尔）7β-氨基-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸和1.2克（6.0毫摩尔）双（三甲硅基）脲悬浮在30毫升干乙腈中。在搅拌下并于氮气中，将悬浮液加热到其沸点，然后煮沸40分钟。
ⅲ）酰化
将上述步骤（ⅱ）中制得的溶液冷却到-10℃。在此温度下，在氮气中，将上述步骤中（ⅰ）制得的酰氯溶液逐滴加入该溶液内。滴加完毕后，将反应混合物升温至室温并在此温度下搅拌该混合物2小时。反应结束后，蒸去乙腈。于℃将残余物溶于水与乙酸乙酯的混合液内，滤除不溶物，分离各相。水相用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥合并的有机相，再蒸发之。用乙醚研磨残余物，过滤，并用五氧化磷真空干燥。
产量：0.6克。
1H NMR（ppm）DMSO-d6：3.60（ABq，2H，H-2），3.80（s，3H，OCH3），4.17（ABq，2H，H-10），5.10（d，1H，H-6），5.7（q，1H，H-7），6.7（s，1H，2，H），7.12-7.47（m，15H，H-Ar），8.92（s，1H，Ar-NH），9.57（d，1H，C-7NH）.
c）7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸
按实施例1的步骤d）操作。得到相同量的同一产物，其NMR谱也完全相同。
Claims (8)
1、R代表C1-4烷基的式(Ⅰ)的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-烷氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸或其医药上可接受的盐或酯。
2、7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸或其医药上可接受的盐或酯。
3、制备式（Ⅰ）R代表C1-4烷基的7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸或其医药上可接受的盐或酯的方法，
其特征在于：
a）用式（Ⅴ）化合物-其中T是氨基保护基、R的定义同上-或其易反应衍生物使式（Ⅳ）化合物的羧基被保护的衍生物酰化，然后除去各保护基，或者
b）以式（Ⅶ）化合物的羧基被保护的衍生物与式（Ⅲ）化合物反应，然后除去保护基，或者
c）除去式（Ⅰ′）化合物中的氨基保护基T和可能存在的羧基保护基，式（Ⅰ′）中R和T的定义同上，
并且如果需要，将所得到的式（Ⅰ）化合物转变为其医药上可接受的盐或酯。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于制备7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸或其医药上可接受的盐或酯。
5、一种药物组合物，其特征是含有治疗有效量的、其中R代表C1-4烷基的结构式（Ⅰ）的7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸或其医药上可接受的盐或酯。
6、根据权利要求5的组合物，其特征在于含有7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸或其医药上可接受的盐或酯。
7、治疗细菌性疾病的方法，其特征在于使用治疗有效量的、其中R代表C1-4烷基的结构式（Ⅰ）的化合物或其医药上可接受的盐或酯。
8、根据权利要求7的方法，其特征在于使用7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸或其医药上可接受的盐或酯。
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