HU196814B

HU196814B - Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HU196814B
Application number: HU854064A
Authority: HU
Inventors: Katalin Marossy; Miklos Mihok; Sandor Jancso; Gyulane Huszti; Tamasne Kiss; Sandor Elek; Borbely Ildiko Mihokne; Almosne Prekopa; Jenoene Soltesz; Istvan Kocka
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1985-10-22
Filing date: 1985-10-22
Publication date: 1989-01-30
Also published as: EP0221719A3; AU6696586A; HUT42491A; FI864266A0; EP0221719A2; FI864266A; IL80383A0; JPS6299381A; GR862590B; AU586308B2; KR870004040A; CN86106602A

Description

Találmányunk tárgya eljárás új cefalosporin származékok, nevezetesen a (I) általános képletű 7 - béta /2-(2- aminotiazol - 4 - il) - /Z/ - 2 - metoxiimino acetilamino/ -3-(2- merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol 5 - il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav, farmakológiailag hatásos sói cs észterei előállítására, ahol M jelentése hidrogénatom, alkálifématom, vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport.

Számos kísérlet ismert olyan 3,7 - diszubsztituált cefalosporin származékok előállítására, amikor mindkét helyzetű szubsztituens öttagú, adott esetben szubsztituált heterociklusos gyűrű. Számos olyan szabadalmi leírás is ismert, amelyben a találmányunk tárgya szerinti eljárással előállított származékhoz hasonlóan szubsztituált, tiazol illetve tiadiazol gyűrűk kerültek beépítésre a 7-ACA 3. illetve 7. pozíciójába. Egyidejűleg ismertek azok a próbálkozások is, amelyek kifejezetten 7 - béta - /2 - (aminotiazol - 4 - il) /Z/ - 2 - alkoxiimino - acetil - amino/ - 3 - (1, 2, 3 -tiadiazol - 5 -il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 -karbonsavak előállítását és antibakteriális hatásvizsgálatát tűzték célul (J. Antibiot. Vol. XXXVI., No.2., 179-180, 1983.).

A 7-ACA 3. helyzetébe acetilamino-csoporton keresztül 2-amino-tiazol gyűrű beépítését írja le a 823.861 számú belga szabadalmi leírás. A leírás szerint előállítoll egyes molekulák a 7 - /2 - (2 - amínoliazol - 4 - il) - acetilamino/ - 3 - (1, 3, 4 - tiadiazol - 2 -il) - tiometil - cef -3 - em - 4 - karbonsav, a 7 - /2 (2 - aminotiazol - 4 - il) - acetilamino/ -3-(5- metil

- 1, 3, 4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil - cef - 3 - em 4 - karbonsav és a 7 -/2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) acetilamino/ -3-(5- merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol 2 -il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav jelentős, a cefazolinhoz hasonló antibakteríáiis hatást mutatnak. Kiemelkedő hatást mértek Proteus vulgáris és Staphylococcus aureus ellen.

A 889.913 számú belga szabadalmi leírás olyan származékokat ismertet, ahol 7 - béta -/2-(2- aminotiazol - 4 - il - 2 - metoxiimino) - acetilamino/ - 3 (szubsztituált - I, 2, 3 - tiadiazol - 5 - il) - tiometil cef - 3 - em - 4 - karbonsavakban a tiadiazol gyűrű 4. helyzetű szubsztituense 1-6 szénatomszámú alkilcsoport. Ha jelentése metil-csoport, akkor a molekula széles spektrumban mutat igen jelentős Gram (-) baktériumok elleni hatást, de a Gram (T) baktériumok ellen alig hal.

A 113.243 számú európai szabadalmi leírás a 7 béta -/2-(2- aminotiazol - 4 - il) - 2 - metoxiimino

- acetilamino/ -3-(2- amino - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5

- il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat és pivaloiloximetil származékát írja le, mint farmakológiáikig hatásos vegyületeket. A származékok Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Proteus vulgáris, Pseudomonas aeruginosa és Serratia marcescens baktériumok ellen cefotaximnál jobb hatást mutatnak.

Figyelembe véve az ismertetett kísérleteket és előállított származékokat további olyan új molekulákat állítottunk elő, amelyek a 7 - ACA 3. pozíciójában az amino-tiazol gyűrű metoxiimino - acetilamino - csoporton keresztül, míg a 7. pozíciójában 2 - merkapto

- I, 3, 4 - tiadiazol gyűrű metiltiocsoporton keresztül kapcsolódik. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az általunk előállított új cefalosporin származékok, a (I) általános képletű 7 -béta/2 - (2 - aminotiazol - 4 2 il) - /Z/ - 2 - metoxi - imino - aec lamino/ -3-(2merkaplo - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - .) - tio - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavak tovább, farmakológiailag hatásos sóik és észtereik, ahol M elentése hidrogénatom, alkálifematom vagy 1-5 színatomszámú alkilcsoport, az eddig előállított és víz .gall származékokhoz viszonyítva az (1) általános képjel szerinti vegyületek rendkívül jó baktérium ellenes hatást mutatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális spektruma főként a Gram ( —) kórokozókra terjed ki. A Gram ( —) kórokozók széles körében kifejtett antibakteriális hatás kifejezetten kiemelkedő a Pseudomonas törzsek ellen. A származékot laboratóriumunkban SZívíEO 110 néven tartottuk nyilván, a továbbiakban e szerint nevezzük.

Az SZMFO 119 molekula kemoterápiás hatásvizsgálatának eredményeit (24 órás) az első táblázat mutatja:

/. táblázat

Vizsgáit baktérium törzs MIC (mcg/ml)

Escherichia coli K12 0,12

Eschcriehia coli 6R 0,25

Escherichia coli poliresislens 6,2

Escherichia coli R-222 0,12

Escherichia coli R-l5 0,16

Klebsiella sp. ATCC 10031 0,015

Proteus vulgáris XL 0,06

Pseudomonas pyoeyanca NTCT 10.490 0,31 Salmonella typhimurium 0,08

Shigella sonnei 0,06

Bacillus subtilis ATCC 6633 0,16

Staphylococcus aureus 1110 6,2

Staphylococcus aureus 53 3,1

Staphylococcus aureus Smith 1,25

Staphylococcus epidermidis ATCC 1,25

I-12228 , Slreptococcus haemolylicus Pneumo 0,08

Streptococcus haemolyticus Al 18 0,03

Streptococcus haemolyticus Robb 0,03

Vizsgáltuk az SZMIO 110 jelű vegyület hatásosságát in vivő állatkísérletekben. Salmonella typhimurium és Proteus vulgáris baktériumtörzsekkel fertőztünk nőnemű CFLP egereket (súly: 79-125 g). Tesztmolekulánkat sub cutan (s.c.) juttattunk az egerekbe. Vizsgálati kontrollként ismert cefalosporin származékokat - cefoperazont, - használtunk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. (Egy állatcsoport 5 CFLP egeret tartalmaz.)

Mint a 2. táblázatból látható, az SZMFO 110 jelű molekula az in vivő kísérletben a modellként kiválasztott és bevezetett cefoperazonhoz viszonyítva, hatékony védelmet nyújt a vizsgált mikroorganizmusokkal szemben.

A (I) általános képletű vegyületek előállítására az alábbi eljárást dolgoztuk ki:

(11) képletű 7 - amino - cefalosporánsavat acetonitrilben (III) képletű 2,5 - dimerkapto - 1, 3, 4 - tiadiazollal reagáltatunk, ennek eredményeként (IV) képletű 7 -amino - 3 -/2 - merkapto - 1,3,4- tiadiazol - 5

196 814

2. táblázat

Vizsgálat anyag	dózis mg/kg	élőál- latok 1. nap	/cso- port 3. nap	ED_SOi 1. nap	(mg/kg) 3. nap
	0,2	0	0
	1	4	4
SZMFO 110	5	5	4	0,62	0,62
	25	5	5
	100	5	4
	0,2	1	1
	1	4	1
cefoperazon	5	5	3	0,44	3,7
	25	4	4
	100	5	4

- il/ - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk, amit bisz - trimetilszilil - karbamid segítségével szililezünk.

Az előzetesen előállított (V) képletű 2-/2 -tritil amino - tiazol - 4 - il/ - /Z/ - 2 - alkoxiimino - ecetsav -kloridot hűtés közben reagáltatjuk a szililezett (IV) képletű 7 - amino - 3 - /2 - merkapto - 1,3,4- tiadiazol

- 5 - il/ - tiometil -cef -3 -em - 4 - karbonsavval, majd az (I) általános képletű 7 - béta - (2 - /2 - aminotiazol

- 4 -11/ - 2 - alkoxiimino -acetilamino) - 3 - /2 - merkapto -I, 3, 4 -tiadiazol -5 - il/ - tiometil - cef - 3 - em 4 - karbonsavat extrakcióval nyerjük ki a reakcióelegyből.

Eljárásunkat az alábbi példákkal kívánjuk alátámasztani :

l. példa:

Eljárás 7 - béta - (2 -/2 - aminotiazol - 4 - il/ - /Z/

- 2 - matoxiimino - acetilamino) -3-/2 -merkapto 1,3,4- tiadiazol - 5 -il/ - tiometil - cef - 3 - em - 4 karbonsav előállítására.

a) 7 - amino - 3 - /2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol

- 5 - il/ - tiometil - cef -3 - em -4 - karbonsav előállítása 20 g (7,34 mmól) 7 - amino - cefalosporánsavat és 12 g (7,98 mmól) 2,5 -dimerkapto - 1, 3, 4 - ti&diazolt fölszuszpendálunk 150 ml vízmentes acctonitrilben és állandó keverés közben — 5 ’C-ra hűtjük. Ezen a hőfokon beadagolunk 30 ml klórszulfonsavat olyan ütemben, hogy a belső hőfok ne emelkedjék - 5 ’C fölé. A beadagolás után a reakcióelegyet 10 ’C-ra fölmelegedni hagyjuk és ezen a hőfokon kevertetjük 40 percen át. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 500 mi 0 ’C-os vízhez csepegtetjük állandó hűtés és kevertetés közben olyan ütemben, hogy a belső hőfok ne emelkedjék 0 °C-fölé. A beadagolás után az oldat pH-ját előbb 10 N majd 5 N nátrium-hidroxid oldattal 3,8-ra állítjuk külső hűtés és keverés közben 0 ’C-on. A kicsapódó anyagot 2 órán át 0 ’C-on ülepedni hagyjuk, majd szűrjük. 3,8-as pH-jú vízzel, metanonnal, majd acetonnal mossuk, foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk.

b) 7 - béta - (2 - /2 - tritilamino - 4 -tiazolil/ - /Z/

- metoxiimino - acetilamino) - 3 - /2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il/ - tio -metil -cef - 3 - em - 4 karbonsav előállítására.

- Savklorid készítése 2 -/2 -tritilamino - 4 -tiazolil/

- /Z/ - metoxiimino - ccclsavból.

1,32 g (3 mmól) 2 - /2 - tritilamino - 4 - tiazolil/ /Z/ - 2 - metoxiimino - ecetsavat és 0,42 ml (3 mmól) trietilamint oldunk 24 ml vízmentes diklórmetánban. Az oldatot (-5)-(- 10) ’C közé hűtjük és állandó kevertetés közben ezen a hőfokon hozzácscpegletjük 0,66 g (3 mmól) foszforpcnlaklorid 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát. A. beadagolást követően 10 percig kevertetjük (-5)-(-10) ’C-on, majd lepároljuk ró'a a diklórmetánt. A maradékot vízmentes benzollal alaposan átdolgozzuk, végül lepároljuk róla a benzolt. A párlási maradékot vízmentes petrolétcrrel alaposan cldörzsöljük, dekantáljuk, lepároljuk róla a maradék petrolétert. Az így nyert szilárd anyagot acetonitrilben föloldjuk. Ezt az acetonitriles oldatot használjuk föl acilezésre.

- 7 - béta - amino - 3 - /2 - merkapto - 1, 3, 4 tiadiazol - 5 -il/ - tiometil -cef - 3 - em - 4 -karbonsav szililczésc

0,72 g (2 mmól) 7 - béta - amino -3 - /2 - merkapto

- 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il/ - tiometil - cef -3 -em - 4

- karbonsavat és 1,2 g (6 mmól). bisz - trimetilszilil karbamidot szuszpendálunk 30 ml vízmentes acelonitiilben. lilénk keverés mellett nitrogén atmoszférában forrpontra melegítjük és 40 percig forraljuk.

- Acilezés

Az a) pontban nyert oldatot - 10 ’C-ra hűtjük, állandó keverés közben nitrogén atmoszférában - 10 ’C-on hozzácsepegtetjük a b) pontban nyert acetonitrilcs savklorid oldatot. A beadagolás után szobahőmérsékletre fölmelegedni hagyjuk és ezen a hőfokon kevertetjük 2 órán át. A reakció befejeződése után csökkentett nyomáson lepároljuk róla az acetonitrilt, a párlási maradékokat 0 ’C-on etilacetát-víz elegyben fölvesszük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal újból extraháfuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat magnézium szulfáton szárítjuk, oldószermentesre pároljuk, a párlási maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk.

Súly: 0,60 g

Ή NMR (ppm) DMSO-d₆: 3,60 (ABq, 2H, H2), 3,80 (s, 3H, — OCH₃), 4,17 (ABq, 2H, H-10), 5,10 (d, IH, H-6), 5,67 (q, IH, H-7), 6,7 (s, IH, s H), 7,12-7,47 (m, 15H, H-Ar), 8,92 (s, ÍH, Ir-NH), 9,57 (d, IH, C-7NH).

2. példa

Eljárás 7 - béta -(2-(2- aminotiazol - 4 - il) - (Z)

- 2 - metoxiimino - acetilamino] -3-(2- merkapto I, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il) - tiometil - cef - 3 - em - 4

- karbonsav előállítására

a) 2 - (- tritilamino - 4 - tiazolil) - (Z) - 2 - metoxiimino - ccclsav aktiválása Vilsmcycr reagenssel

1,8 ml (19,7 mmól) foszforoxikloridot adagolunk állandó keverés közben 0-(-5) ’C-on 1,5 ml (19,7 mmól) száraz dimetilformamidhoz. A beadagolás

196 814 után 30 percen át 40 °C-on tartjuk, majd 20 ’C-ra hűtjük cs hozzáadunk 60 ml ctilacctálot. 0-(-5) °C-on állandó keverés közben kis adagokban hozzáadjuk a 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - (Z)- 2 metoxiimino - ecetsavat. A beadagolás után 30 percig 0 —(—5) ’C-on kevertetjük.

b) 7 - béta - amino -3-(2- merkapto - 1, 3, 4 tiadiazol - 5 - il) - tio - metil - cef - 3 -cm - 4 - karbonsav szililezésc

5,1 g (14 mmól) 7 - béta - amino -3-(2- merkapto -1,3,4- tiadiazol - 5 - il) - tiometil - cef - 3 - em -4 -karbonsavat és 19,8 g (150 mmól) monoszilil-acetamidot szuszpendálunk 180 ml etilacetátban és állandó keverés közben nitrogén atmoszférában 30 percig forraljuk.

c) Acilezés:

A b) pontban nyert oldatot -20 ’C-ra hütjük és 15 — 20 perc alatt állandó keverés közben nitrogén atmoszférában hozzáadjuk az a) pontban nyert oldatot. A beadagolás után — 10 ’C-ra fölmclcgcdni hagyjuk és ezen a hőfokon kevertetjük 2 órán át.

A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lassan 210 ml telített káliumklorid oldat és 420 ml etilacetát

- 20 ’C-ra hűtött keverékéhez öntjük. Az oldhatatlan csapadékot perül ágyon kiszűrjük, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 2 x 100 ml etiiacetáttal cxlraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat 2x 100 ml telített káliumklorid oldattal mossuk, magnézium szulfáton szárítjuk. Szárítás után csökkentett nyomáson oldószermentesre pároljuk, a párlási maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk. Szobalevegőn, majd foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk.

Súlya: 8 g

d) 7 - béta - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - (Z) - 2

- metoxiimino - acetil - amino] -3-(2- merkapto 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - ii) - tiometil - cef - 3 -em -4 karbonsav előállítása

0,6 g 7 - béta - [2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - (Z)

- 2 - metoxi - imino - acetilamino] -3-(2- merkapto

- 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il) - tiometil - cef -3 - em - 4

- karbonsavat föloldunk 10 ml 85%-os hangyasavban és két órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá, kiszűrjük a kivált trifenilkarbinolt, kevés vízzel átmossuk, a szürletet 40-45 ’C-on szárazra pároljuk, éterrel cldörzsöljük, szüljük, éterrel mossuk. Szobalevegőn, majd foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk.

Súlya: 0,4 g

Ή NMR (ppm) DMSO-d₆: 3,67 (ABq, 2H, H - 2), 3,95 (s, 3H, —OCHj), 4,23 (ABq, 2H, H -10). 5,2 (d, IH, H—6), 5,8 (q, IH, H—7), 6,9 (s, IH, s, H).

3. példa

Eljárás az SZMFO-110 kódjelű molekula nátrium sójának előállítására

Állandó kevertclcs közben 0 ’C-on 1,05 g 7 - beta]2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - 2 - metoxiimino - acetilamino] -3-(2- merkapto -1,3,4- tiadiazol - 5 - il 4 liomclil) - ccf - 3 - cm - 4 -karbonsavat .'..agolunk 4 ml 0,5 N vizes nátrium-hidroxid oldal;a. Az oldat pH-ját szükség esetén 0,1 N nátrium-l·. iroxid oldattal, vagy 0,1 N kénsav oldattal 2-re álli. uk. Ezt követően az oldószert lepároljuk az oldatró, a maradékot 20 ml vízmentes metanolban felold, ik. Az oldatot szűrjük és a szűrletet 200 ml viznentes acetonhoz csepegtetjük állandó kevertetés közi i n. A kicsapódó anyagot szűrjük, acetonnal alaposan átmossuk, majd szárítjuk.

Kihozatali 0,95 g (88%).

Op.: 200-210 ’C, bomlik.

4. példa

Eljárás pivaloil - oximetil - észter előállítására az SZMFO-110 kódjelű molekulából ml N,N - dimetil - formamidban feloldunk 4 g 7 - beta[2 - (2 - aminotiazol - 4 - il)2 - metoxiimino acetil - amino] - 3 - 2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol

- 5 - il - tiometil - cef - 3 - cm - 4 -karbonsavat és 2,7 ml diciklohcxil-amint. 4 g brómmctil-pivalát hozzáadása után az oldatot 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Csökkentett nyomáson 20 ’C-on eltávolítjuk a dimetil-formamid fő tömegét és a párlási maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyében feloldjuk. A fázisokat szétválasztva a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, oldószcrmcntcsrc pároljuk. A párlási maradékot éterrel eldörzsölve kapjuk a végterméket.

Kitermelés: 35%.

3. példa

- B - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - (Z) - 2 metoxiimino - acetilamino) -3-(2- merkapto -1,3, 4 - tiadiazol - 5 -il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 karbonsav - pivaloiloximetil - észter előállítása g (1,83 mmól) 7 - B - [2 - (2 - amino - 4 -tiazolil)

- (Z) - 2 - metoxi - imino - acetilamino] -3-(2merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 -il) - tiometil - cef 3 - em - 4 - karbonsavat és 0,6 g (2,47 mmól) jódmetilpivalátot szuszpendálunk 7 ml vízmentes dimetilacetamidban, majd - 10 ’C-ra hütjük. Ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt állandó keverés közben beadagoljuk 0,52 ml (3,8 mmól) trietilamin 3 ml dimetilacetamiddal készített oldalát. A reakcióelegyet ezt követően 60 percen át - 5 - 0 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,1 g káliumkarbonátot adunk hozzá és további 30 percig kevertetjük, a reakcióelegyet ezután 15 ml etilacetát és 15 ml 3%-os nátrium-hidrokarbonát clcgychcz öntjük. A fázisokat szétválasztva az etilacetátos fázist 5 ml I N sósavval 5 ml 2% nátrium-hidrokarbonátot tartalmazó telített só oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd oldószermentesre pároljuk. A párlási maradékot petroléterrel eldörzsölve kapjuk a végterméket.

Súly: 1 g

Kitermelés: 83%

Ή NMR (δ ppm) BMSO d_e:

1,18 (s, 9H, CH₃X3); 3,70 (ABq, 2H, H-2); 3,87 (s, 3H, —OCHj); 4,40 (ABq, 2H, H- 10); 5,15 (d,

196 814

IH, Η-6); 5,72 (m, 2H, —O—CH₂—Ο—); 5,80 (q, IH, H-7); 6,75 (s, IH, H-Ar); 9,65 (d, IH, CONH);

6. példa

- β - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - (Z) - 2 metoxiimino - acetilamino] -3-(2- merkapto -1,3,

- tiadiazol - 5 - il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 karbonsav - acetoximetil - észter ! g (1,83 mmól) 7 - Β τ [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil)

- (Z) - 2 -metoxiimino - acetilamino] -3-(2- merkapto

- 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 -il) - tiometil - cef - 3 -em -4 karbonsavat szuszpendálunk 7 ml vízmentes dimetil 15

- acetamidban és hozzáadunk 0,49 g (2,47 mmól) jódmetil-acetátot. A szuszpenzióhoz — 10 ’C-on 30 perc alatt állandó keverés közben hozzáadjuk 0,52 ml (3,8 mmól) trietilamin 3 ml dimetil-acctamiddal készített oldatát. A továbbiakban az előző példában leír- ²⁰tak szerint eljárva kapjuk a végterméket.

Súly: 0,85 g

Kitermelés: 75%

Ή NMR (δ ppm) DMSO d_e:

2,11 (s, 3H, CHj—CO); 3,75 (ABq, 2H, H-2); 25

3,89 (s, 3H, — OCH₃); 4,38 (ABq, 2H, H- 10); 5,15 (d, IH, H-6); 5,75 (q, IH, H-7); 5,84 (ABq, 2Η, —OCH₂—O); 6,78 (s, IH, H—Ar); 9,65 (d, 1Η, CONH).

Claims

Szabadalmi igénypontok

I. Eljárás (I) általános képletű 7 - béta - [2 - (2 amino - tiazol - 4 - il) - (Z) - 2 - metoxiimino - 35 acetilamino] -3-(2- merkapto - 1, 3, 4 -tiadiazol 5 - il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav és farmakológiailag hatásos sói előállítására, ahol M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom azzal jellemezve, hogy a 7 - amino - cefalosporánsavat 2,5 - 40 dimcrkaplo - 1, 3, 4 -tiadiazollal, majd az így kapott 7 -amino -3-(2- merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - il)

- tiometil - cef - 3 -em - 4 - karbonsavat 2 - (2 - tritil

- aminotiazol) - (Z) - 2 - metoxiimino - ecetsav kloriddal reagáltatjuk, majd a tritil - csoportot hidrolizáljuk cs a keletkezett (1) általános képletű vegyületet az elegyből izoláljuk, kívánt esetben tisztítjuk és/ vagy alkálifémsóvá alakítjuk. (1985. 10. 22.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) általános képletű vegyület, amikor M jelentése hidrogénatom, alkálifém sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7

- béta - [2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - 2 - metoxiimmo

- acetilamino] -3-(2- merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazoi

- 5 - il - tiometil) - cef - 3 -em - 4 - karbonsavat nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a keletkezett nátrium sót önmagában ismert módon izoláljuk és tisztítjuk. (1985. 10. 22.)
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállítót' (I) általános képletű vegyületet - ahol M jelentése az 1. igénypont szerinti - a szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. (1985. 10. 22.)
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyüld, amikor M jelentése I —5 szénatomgzáinú alkilcsoport, előállítására azzal jellemezve, hogy 7

- béta - [2 - (2 - aminotiazol - 4 -il) - 2 - metoxiimino

- acetilamino - ] - 3 - (2 -merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazo.'

- 5 -il)tiometil - cef -3 - cm -4 - karbonsavat diciklohcxil - amin jelenlétében brómmetil-pivaláttal reagálta tünk, majd a kapott pivaloil-oximetílésztert izoláljuk és tisztítjuk. (1987. II, 24.)
5. Eljárás az I. igénypont szerinti (I) általános kép · 'etü vegyület, amikor M jelentése 1 - 5 szénatomszáinú alkilcsoport, előállítására azzal jellemezve, hogy 7

- béta - [2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - 2 - metoxiimino

- acetilamino -] - 3 - (2 - merkapto - !, 3, 4 - tiadiazol

- 5 - il) - tiometil -cef - 3 - em -4 - karbonsavat dimetil

- acetamid jelenlétében jódmetil - acetálta! reagáltatunk, majd a kapott acetoximetilésztert izoláljuk és tisztítjuk. (1988. 05. 27.)