JPS6299381A - 新規セフアロスポリン誘導体、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式： で表わされる新規な７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）　−２−アルコキシイミノ−ア
セトアミド）−３−〔（２−メルカプト−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチルシーセフ−３−
エム−４−カルボン酸ならびにそれらの薬学的に受容さ
れる塩およびエステルに関する。

従来技術 ３位と７位の両方の位１ｇに直換または非１１換の５員
複素環を含む３，７−ジ置換セファロスポリン誘導体は
文献により知られている。いくつかの特許明細書（以下
参照）は３位と７位のそれぞれに置換チアゾールおよび
チアジアゾール環を含む７−ＡＣ：Ａ誘導体の製法を開
示している。また、７β−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）　−２−アルコキシイミノ−ア
セトアミド〕−３−［：（１，２，３−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸の製法およびそれらの抗菌活性に関する試験につ
いても知られティる（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　Ｖ
ｏｌ。

ＸＸＸＶＩ、４２，１７９−１８０．　１９８３　　を
参照）。

ベルギー特許第８２３８６１細帯細舊によれば、７−Ａ
ＣＡの７位にアセチルアミノ基を介して２−アミノチア
ゾール環を導入することができる。

この特許明細書によって製造された化合物のうちいくつ
かの化合物、すなわち７−（２−（２−アミ／チアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔（１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−セフ−３−
エム−４−カルボン酸、７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド）−３−〔（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
〕−セフ−３−エム−４−カルボン酸および７−　（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミｒ）
−３−１：（５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−セフ−３−エム−４−
カルボン酸はセファゾリン（Ｃｅｆａ−ｚｏｌｉｎ；　
７−　（１−（ＩＨ）−テトラゾリル−アセトアミド）
−３−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリ
ル）チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボン酸：
メルクインデックス第１０版、１９０１を参照）と同様
の実質的な抗菌活性を有する。顕著な抗菌活性はプロテ
ウス菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）および黄
色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ
ｅｕｓ）　　に対して観察された。

ベルギー特許第８８９９１３細帯細誉はチアンアゾール
部分の４位に置換基としてＣ１−６アルキル基を含む７
β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２〜
メトキシイミノ−アセトアミド）−３−〔（Ｉｔ換１，
２．３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸誘導体を開示している。

このアルキル基がメチル基である場合、対応する化合物
はダラム陽性菌に対してほとんど活性を示さないが、広
い範囲のダラム陰性醒に対して非常に活性である。

欧州特許第０１１３２４３号明細書は７β−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキンイミノ
−アセトアミド）−３−〔（２−アミノ−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル）−チオメチル〕−セフー３
−エム−４−カルボン酸およびその薬理学的に活性な化
合物としてのピバロイルオキシメチルエステルを開示し
ている。

これらの化合物はセフォタキシム（Ｃｅｆｏ　ｔａｘｉ
ｍｅ　；７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキンイミノアセトアミドシーセファロスポラン
酸；メルクインデックス第１０版、１９０７を参照）よ
りも大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ）、　黄色ブドウ球菌（Ｓ
、　ａｕｒｅｕｓ）１１　　プロテウス菌（Ｐ、　ｖｕ
ｌｇａ−ｒｉｓ）、　緑；原菌（Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ）およびレイ菌（Ｓ、　ｍａｒｃｅｓｃａｎ日）
に対して優れた抗菌活性を有する。

発明の構成 今や、新規な７β−〔２−（２−アミノチアゾール−１
１−イル）　−（Ｚ）　−２−アルコキシイミノ−アセ
トアミド）−３−〔（２−メルカプト−１゜３．４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル〕−セフー３−エ
ム−４−カルボン酸（式ｌ、式中ＲはＣ１−４アルキル
基を意味する）およびそれらの薬学的に受容される塩お
よびエステルは試’１みの既知類似体と比較して顕著な
抗萌特性を有することが判明した。

従って、１つの面において、本発明は次式：（式中Ｒは
Ｃ１−４アルキル基を意味する）で表わされる化合物な
らびにそれらの薬学的に受容される塩およびエステルに
関する。

式（１）の化合物は特にダラム陰性菌に対して活性であ
る。さらに本発明化合物の１つである７β−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）　−（Ｚ）−２−メト
キンイミノ−アセトアミド）　−３−〔（２−メルカプ
ト−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−セフー３−エム−４−カルボン酸およびその薬学
的に受容される活性な塩およびエステルは、本発明の他
の化合物より憂れた抗菌作用を有することが確認された
。これらの化合物は広範囲のダラム陰性菌に対してむし
ろ活性であり、類似のセファロスポリン類と対照的にシ
ュードモナス属（Ｐｓθｕｄｏｍｏｎａｓ）の菌種に対
して卯著な作用を有する。上記の７β−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）　−（Ｚ）　−２−メトキ
ンイミノ−アセトアミド）−３−〔（２−メルカプト−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕
−セフー３−エム−４−カルボン酸はそのナトリウム塩
の形で化学療法試験を行った。

この誘導体は以下に述べる試験において”ＳＺＭＦＯ１
１０″　というコート°番号で呼ばれる。

２４時間俊のＳＺＭＦＯ１１０のＭ工０値（ｎａｇ／ｍ
で表示）を表１に示す。

表１ 次の表２は、ＳＺＭＦＯ１１０が数種の広く使用されて
いる公知の第三世代セファロスポリン訪導体よりも緑膿
菌に対して一層活性であることを明確に示している。

表２ 試験化合物　　　　　　　　　　ＭＩＣ（ｍｃｇ／ｍＡ
’）ＳＺＭＦＯ１１００，３１ １１ｔ−〔（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）クリオキシルアミド〕−２−カルボ
キシ−８−オキソ−５−チア−ニーアザビシクロ〔４，
２，ｏ）オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕ビリン
ニウムヒドロキシド分子内塩７２−（Ｚ）−（０−（１
−カルボキン−１−メチルエチル）オキシムコ；メルク
インデックス第１Ｏ版、１９１３を参照。

２）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）グリオキシルアミドシー８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビンクロ〔４゜２．０〕−オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸７−（Ｚ）−（０−メチルオキシム
）；メルクインデックス第１０版、１９１５を参照。

３）（６Ｒ，７）（）−７−（２−（２−アミノ−４−
チ°〕′ゾリル）グリオキシルアミド）−３−〔〔（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ〕メチ
ル〕−８−オキソー５−チア−■−アザビシクロ（４，
２，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸７−（Ｚ）
−（０−メチルオキシム）；メルクインデックス第１０
版、１９０２を参照。

ＳＺＭＦＯ１１０の有効性は、１群５匹からなる雌ＣＦ
ＬＰ　マウス（体重７９〜１２５９）を使ってネズミチ
フス閑およびプロテウス菌に対してｉｎ　ｖｉｖｏ　　
で試験された。試験化合物は皮下に投与した。対照物質
として既知のセファロスポリン誘導体、すなわちセフオ
ベラゾン（Ｃθｆｏｐθｒａｚｏｎｅ；７−ＣＤ−（−
１−α−（４−エチル−２，３−ジオキノ−１−ピはラ
ジンカルボキサミド）−α−（４−ヒドロキシフェニル
）−アセトアミド〕−３−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テ
トラグールー５−イル）チオ〕メチル〕−セフー３−エ
ム−４−カルボン改；メルクインデックス第１０版、１
９０５を参照）を使用した。このｆｆｆの結果を表３に
示す。

表　　３ ０．２　　　　　０　　　　　　０ ＳＺＭＦＯＩＩＯ５５４０，６２０，６２０，２１１ セフオペラゾン　　　５　　　　　５　　　　　３　　
０．４４　　３．７表３に示すデータに関して次の説明
がなされる。

当該試験において、マウスは非治療下で確かに死亡する
方法により人為的に感染させた。これは感染用微生物を
マウスの腹部に直接注入することにより行った。この処
置により動物は２４時間以内に死亡した。ＳＺＭＦＯ１
１０を１η／に９（体重）程度の低用量で使用した場合
に、はとんど全部の試験や物は生き残った。同様にそれ
より多い用量も効果的であった。ＳＺＭＦＯ１１０の１
回投与が動物を救ったことは著しく特徴的であり、セフ
オベラゾンがより多い用量でまたは数回投与したときの
み試ｙｆＪ動物を最終的に救うことができたのときわめ
て対照的である。表３のデータはこの説明をはっきりと
裏付けている：すなわち３日目に生き残ったマウスの数
はＳＺＭＦＯ１１０とセフオＲラゾンの場合に相違して
いる。ＳＺＭＦＯｌｌｏの場合ば１１ｎｑ／に９（体重
）の用量で完全な治療効果が得られるが、セフオにラゾ
ンの場合は２５■／に９（体重）の用層でのみ同じ効果
が得られる。

他の而において、本発明は次式： （式中ＲはＣ１−４アルキル、基を意味する）で表わさ
れる化合物ならびにそれらの薬学的に受容される塩およ
びエステルの製造方法に関する。この方法は下記のａ）
　、ｂ）またはＣ）から成る；ａ）次式 の化合物のカルボキシ保護誘２４体を次式（式中Ｔはア
ミノ保誦基であり、Ｒは上記定義通シである）の化合物
またはその反応性誘導体でアシル化し、次いで保護基を
除去する；またはｂ）次式　− の化合物のカルボキシ保物誘導体を次式の化合物と反応
させ、次いで保護基を除去する；または Ｃ）次式 （式中ＲおよびＴは上記定義通りである）の化合物のＴ
アミノ保護基および、存在する場合には、カルボキン保
護基を除去する；そして所望により斯く得られた式（１
）の化合物を薬学的に受容される塩またはエステルに転
化する。

方法ａ）　、ｂ）およびＣ）、これらの方法で用いる中
間体の保護誘導体の製法、保護基の除去、および生成物
の薬学的に受容される塩およびエステルへの最終的転化
はすべて公知方法である。それぞれの特許文献はおびた
だしい数にのぼるので、例として米国特許第４４２１９
１２号、欧州特計第０１４８００４号および独国特許公
開第２８０４０４０号を引用しておく。

方法ａ）は好ましくは次のように実施される。

出発物質を製造するために１次式： の７−ＡＣＡと次式ニ −Ｎ Ｈ３−１Ｌ８ＬＳＨ ＯＩＩ） の２，５−ジメルカプト−１，３，４−チアジアゾール
とをアセトニトリル中で反応させる。斯く得られた式■
の７−アミノ−３−（：（２−メルカプト−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕−セフー３
−エム−４−カルボン酸ヲヒス（トリメチルシリル）尿
素で処理して、それを対応するシリルエーテルに転化す
る。

こうして得られた式■の保護酸をあらかじめ製造してお
いた次式二 （式中Ｒは上記定義通りである）の２−（２−トリチル
アミノ−チアゾール−４−イル）　−（Ｚ）　−２−ア
ルコキシイミノアセチルクロリドと冷却下に反応させる
。斯く得られた次式 ％式％ ３−エム−４−カルボン酸のトリチル基を蟻酸で処理す
ることにより除去し、そして式（１）の生成物をそれ自
体既知の方法で回収する。

式（１）のカルボン酸は当分野でよく知られた方法、例
えば欧州特許第０１１３２４３号に記載の方法により塩
（例えばアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩）ｉたは
エステル（例えばアセトキシメチルエステルやピバロイ
ルオキシメチルエステル）に転化することができる。

本発明による抗生物質は、他の抗生物質に関連した当分
野で知られた技術や手法を用いて、ヒトまたは動物の医
療のために適切な方法で投与すべく処方される。従って
、本発明はその範囲内に本発明の抗生物質（例えば薬学
的に受容される式（２）の化合物またはその塩もしくは
生体内で加水分解しうるそのエステル）を薬学的に受容
されるキャリアーまたは賦形剤と共に含有してなる医薬
組成物を包含する。

本発明組成物は経口または非経口のような適当な経路に
より、あるいは局部適用により投与すべく処方される。

本組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼン
ジ剤、クリーム剤もしくは液状製剤（例えば経口または
無菌の非経口溶液剤もしくＶｉ懸濁削）の形であり得る
。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量表示形体
をとることができ、結合剤（例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまた
はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、ショ
糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン）；錠剤用滑沢剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた
はシリカ）：崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉）；または
許容される湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）な
どの慣用賦形剤を含みうる。錠剤は裂削学の分野でよく
知られた方法によりコーティングすることができる。経
口液状製剤は例えば水性または油性の懸濁剤、溶液剤、
乳剤、シロップ削またはエリーＩｉ’ンル剤の形であり
得、水や他の適当なビヒクルで用時調製するための乾燥
製剤としても提供される。この種の液状製剤は懸濁化剤
（レリえはソルビトール、メチルセルロース、グリコー
スシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは食用水素添加油脂）；乳化剤（例えばレン
チン、ンルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム）
；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油のような食用油
、グリセリンの油状エステル類、フロピレンゲリコール
またはエチルアルコール）；防腐剤（例えばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルまたはプロピル、もしくはソルビン
酸）；および所望により慣用風味料または着色料などの
一般に使用される添加剤を含みうる。

原剤は慣用基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリド
を含みうる。

非経口投与用の液状単位用量形体は本発明化合物と無菌
ビヒクル（好ましくは水）を用いて調製される。本化合
物は、用いるビヒクルおよび濃度に応じて、そのビヒク
ルに懸濁または溶解することができる。溶液剤を調製す
る場合は本化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌を
行い、その後適当なバイアルまたはアンプルに充填して
密封する。有利には局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤の
ような薬剤がビヒクル中に溶解される。安定性を高める
ために１本組成物はバイアル充填後に凍結し、真空下に
水を除去することもできる。次いで、凍結乾燥粉末はバ
イアル中に密封され、注射用蒸留水の付随バイアルを用
意して使用前に液体を再調製しうる。非経口懸濁剤も実
質的に同じ方法で調製されるが、本化合物をビヒクル中
に溶解する代わりに懸濁する。滅菌は濾過法が使用でき
ないので、本化合物をエチレンオキシドにさらすことに
より滅菌し、その後無菌ビヒクル中に懸濁する。

有利には、界面活性剤や湿潤剤を本組成物に配合して、
本化合物の均質分数を容易にする。

本発明組成物は投与方法に応じてＯ２１〜９９５重量％
、好ましくは１０〜６０重肴チの活性成分を含有する。

本組成物が用量単位である場合、各単位は好ましくは５
０〜５００ηの活性成分を含むであろう。成人の治療に
用いられる投与ｔは投与経路および投与回数に応じて平
均の成人患者（７０Ｋｐ）に対して１００■〜１２ｇ／
日の範囲、ＮＪえば１５００■／日であるだろう。この
用量は約１．５〜１７０■／に９／日に相皇し、１〜６
９／日の用量が適当である。

ＩＥＩｔは２４時間以内に数回に分けて本発明化合物を
投与することにより与えられるのが有利である。一般的
には２５０■が１日４回投与されるが、実際には個々の
患者にとって最も適する投与量および投与回数は患者の
年令、体重および応答により変化し、医師がより多いか
またはより少ない投与量および異なる投与回数を選択す
る場合もあるだろう。このような投与量規制も本発明の
範囲に含１れる。

本発明の薬学的に受容される式（１）の化合物またはそ
の塩もしくはエステルを上記の用量範囲で投与する場合
は、毒物学的作用が全く表われない。

本発明はさらに治療上有効な量の薬学的に受容される式
（１）の抗生物質またはその塩もしくはエステルを投与
することから成る、ヒトおよび動物における細隋感染の
治療方法を包含する。

次の実施例は本発明化合物の製法を例示するものであり
、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１ （ａ）２−（２−）ジチルアミノ−チアゾール−４−イ
ル）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノ酢酸のピルスメ
イア−（Ｖｉｉｍｅｙｅｒ）試薬による活性化ニ ー５℃〜０℃の温度で絶えず攪拌しなからオキシ塩化燐
１．８ｍ／（１９，７ミリモル）を乾燥ジメチルホルム
アミド”１．５ｍＡ’（１９，７ミリモル）に加えた。

こうして得られた混合物を４０℃で３０分間保ち、次に
２０℃に冷却し、これに酢酸エチル６０ｔｔｌを加えた
。この混合物に一５℃〜０℃の温度で絶えず攪拌しなが
ら２−　（２−ト’Ｊチルアミノ−チアゾール−４−イ
ル）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノ酢酸７．３２９
　（１６４７ミリモル）を少量ずつ加えた。添加後この
反応混合物を同一温度で３０分間攪拌した。

（ｂ）７β−アミノ−３−〔（２−メルカプト−１゜３
．４−チアジアゾール−５−イル）チオメチルシーセフ
−３−エム−４−カルボン酸のシリル化ニ アメ−アミノ−３−〔（２−メルカプト−１，３゜４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチルシーセフ−３−
エム−４−カルボン酸５．１　！ｌ）　（１４ミリモル
）およびモノシリルアセトアミド”１９．８ｇ（１５０
ミＩＪモル）を酢酸エチル１８０ｄ中に懸濁した。この
懸濁液を窒素雰囲気下に絶えず攪拌しながら３０分間沸
騰させた。

（Ｃ）　　アンル化： 上記の工程（ｂｌで得られた溶液を一２０℃に冷却し、
これに工程（ａ）で得られた溶液を窒素雰囲気下に絶え
ず攪拌しながら１５〜２０分かけて加えた。

添加後反応混合物を一１０℃に温め、この温度で２時間
攪拌した。反応終了後、−２０℃に冷却した飽和塩化カ
リウム溶１２１０ｍＪ？と酢酸エチル４２０　ｍｌの混
合物にこの反応混合物を徐々に加えた。不溶性沈殿物を
パーライト床により除き、相を分離し、水相を酢酸エチ
ルｌｏｏ＋ｘ／ずつで２回抽出した。合わせた有機相ｉ
ｌ″ｉ飽和塩化カリウム溶液ｌｏｏｍｌずつで２回抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固さ
せた。残留物をエーテルで細かくすりつぶし、濾過し、
エーテルで洗い、最後に空気中で次に五酸化型を用いて
真空中で乾燥した。収）ル：８ｇ。

（ｄ）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノ−アセトアミド）
　−３−〔（２−メルカプト−１゜３．４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチルシーセフ−３−エム−４−
カルボン酸ニアβ−Ｃ２−Ｃ２−トリチルアミノ−チア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）　−２−メトキシイミノ−
アセチルアミン）　−３−〔（２−メルカプト−１，３
゜４−チアジアゾール−５−イル）チオメチルシーセフ
−３−エム−４−カルボン酸０．６９を８５チ濃度の蟻
酸１０ｍ／に溶解した。この溶液を室温で２時間攪拌し
た。水５　ｒｒｔｌを添加後、沈殿したトリフェニルカ
ルビノールを濾過し、少量の水で洗った。Ｆ液を４０〜
４５℃で蒸発乾固させ、残留物をエーテルで細かくすり
つぶし、濾過し、エーテルで洗い、最後に空気により次
に真空中で五酸化型により乾燥した。収量＝０４ｇ。

’ＨＮＭＲ（ｐｐｍ）ＤＭＳＱ−ａ６：　３．６７　（
ＡＢｑ　、　２Ｈ、Ｈ−２）、３．９５（日、　３Ｈ，
０ＣＨ３）、　４．２３　（ＡＢ（１゜２Ｈ，Ｈ−１０
）、　５．２（ａ、ｔＨ，Ｈ−６）、５．８〔（１１１
Ｈ，Ｈ−７）、６．９（日、ＩＨ，θ、Ｈ）。

実施例２ ド）　−３−〔（２−メルカプト−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル〕−セフ−（ａ）７−
アミノ−３−〔（２−メルカプト−１゜３．４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチルシーセフ−３−エム−
４−カルボン酸＝７−ＡＣＡ２０９　（７，３４ミリモ
ル）および２゜５−ジメルカプト−１，３，４−チアジ
アゾール１２　！ｉ）　（７，９８ミリモル）を乾燥ア
セトニトリル１５０ｍＡ’中に懸濁した。この懸濁液を
絶えず攪拌しながら一５℃に冷却した。この温度でクロ
ロ硫酸３０−を加え、その間内部温度が一５℃を超えな
いようにした。添加終了後、反応混合物を１０℃に温め
、この温度で４０分間攪拌した。反応終了後、反応混合
物は内部温度がｏ’ｃ’を超えないように絶えず冷却お
よび攪拌しなから０℃の水５００ｄに滴下した。滴下終
了後、得られた溶液のｐＨを０℃に冷却下攪拌しながら
初めにＩＯＮ、次に５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用い
て３．８に調整した。析出した物質を０℃で２時間沈殿
させ、その後濾過により回収した。それをｐＨ３，ｓの
水、メタノールおよびアセトンで連続的に洗い、最後Ｋ
Ｘ空中五酸化燐により乾燥した。

（ｂ）７β−（２−（２−トリチルアミノ−チアゾール
−４−イル）　−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミ
ド）　−３−〔（２−メルカプ）−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチルシーセフ−３−エム−
４−カルボン酸： （＋）　　２−　（２−トリチルアミノ−チアゾール−
４−イル）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノ酢酸から
酸塩化物の製造： ２−（２−１−ジチルアミノ−チアゾール−４−イル）
　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノ酢酸１．３２９（３
ミリモル）およびトリエチルアミン０．４２ｄ（３ミリ
モル）を乾燥ジクロルメタン２４ｒｒｔｌ中に溶解した
。この溶液を一り℃〜−１Ｏ℃に冷却し、この温度で乾
燥ジクロルメタンｌｏｗＪ中の五塩化ｉｏ、６６ｆ（３
ミＩＪモル）の溶液を絶えず攪拌しながら滴下した。滴
下後この反応混合物を一り℃〜−１Ｏ℃で１０分間攪拌
した。ジクロルメタンを蒸発させた。残留物を乾燥ベン
ゼンで十分にすりつぶし、次いでベンゼンを蒸発させた
。残留物を乾燥石油エーテルで十分にすりつぶし、デカ
ントし、石油エーテルの残部を蒸発により除いた。

こうして得られた固体物質をアセトニトリルに溶解し、
この浴液ヲアシル化のために使用した。

（ＩＩ）　　７β−アミノ−３−〔（２−メルカプト−
１゜３．４−チアジアゾール−５−イル）チオメチルシ
ーセフ−３−エム−４−カルボン酸のシリル化ニ アセトアミド−３−〔（２−メルカプト−１，３゜４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕−七フー３−
エム−４−カルボン酸０．７２ｇＣ２ミリモル）および
ビス（トリメチル７リル）尿素１．２９（６，０ミリモ
ル）を乾燥アセトニトリル３０−に懸濁した。この懸濁
液を′Ｓ８Ｉ索雰囲気下攪拌しながらその沸点まで加熱
し、次いで４０分間沸騰させた。

（叫　アンル化： 上記の工程（１１）で得られた溶液を一１０℃に冷却し
、この溶液に工程（１）で１０られた酸塩化物の溶液を
窒素雰囲気下この錨度で滴下した。滴下後１反応混合物
を室部まで湛め、この温度で２時間攪拌した。反応終了
後、アセトニトリルを蒸発させて除いた。残留物は０℃
で水と酢酸エチルの混合物に溶解し、不溶物全濾過によ
り除き、相を公爵させた。水相は酢酸エチルで抽出した
。合わせた４様相（ｆ−硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させ、残留物をエーテルで＋ｌａｔかくすりつぶし、
濾過し、そして真空中で五酸化燐を用いて乾燥した。収
１１：０６０ｇ。

”ＨＮＭＲ（ｐｐ）ＤＭＳＯ−ａ、：　３．６０　（Ａ
Ｂｑ、　２Ｈ。

Ｈ−２）　、３−８０　（ｓ　、３　Ｈ、０ＣＨａ）、
４．１７　（ＡＢｑ。

２Ｈ，Ｈ−１０）、５．１０（ｄ、ＩＨ，Ｈ−６）、５
．７（ｑ、ＬＨ，Ｈ−７）、６．７（ｓ、１１（，２，
Ｈ）。

７．１２−７．４７（ｍ、１５Ｈ，Ｈ−Ａｒ、）、　　
８．９２（８゜ＩＨ，Ａｒ−ＮＨ）、９．５７（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｃ−７ＮＨ）。

（Ｃ）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）　−２−メトキシイミノ−アセトアミド）−
３−Ｃ（２−メルカプト−１゜３．４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチルシーセフ−３−エム−４−カル
ボン酸：冥施例１の工程（ｄ）　Ｋ従って実施した。同
一の生成物が同量得られ、これは同じＮＭＲス投クトり
を有していた。

（外５名）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中ＲはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）で表わさ
   れる７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −（Ｚ）−２−アルコキシイミノ−アセトアミド〕−３
   −〔（２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−
   ５−イル）チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸、またはその薬学的に受容される塩もしくはエステ
   ル。
2. （２）７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３
   −〔（２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−
   ５−イル）チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸またはその薬学的に受容される塩もしくはエステル
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中ＲはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）で表わさ
   れる７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −（Ｚ）−２−アルコキシイミノ−アセトアミド〕−３
   −〔（２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−
   ５−イル）チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸またはその薬学的に受容される塩もしくはエステル
   の製造方法であつて、 （ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物のカルボキシ保護誘導体を次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｔはアミノ保護基であり、Ｒは上記定義通りであ
   る）の化合物またはその反応性誘導体でアシル化し、次
   いで保護基を除去する；または （ｂ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒは上記定義通りである）の化合物のカルボキシ
   保護誘導体を次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物と反応させ、次いで保護基を除去する；または （ｃ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１′） （式中ＲおよびＴは上記定義通りである）の化合物のＴ
   アミノ保護基および、もし存在するならば、カルボキシ
   保護基を除去する；そして所望により斯く得られた式（
   １）の化合物を薬学的に受容される塩またはエステルに
   転化する；ことから成る上記製造方法。
4. （４）７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３
   −〔（２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−
   ５−イル）チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸またはその薬学的に受容される塩もしくはエステル
   を製造する、特許請求の範囲第３項記載の方法。
5. （５）治療上有効な量の次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中ＲはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）で表わさ
   れる化合物またはその薬学的に受容される塩もしくはエ
   ステルを含有してなる医薬組成物。
6. （６）７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３
   −〔（２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−
   ５−イル）チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸またはその薬学的に受容される塩もしくはエステル
   を含有する、特許請求の範囲第５項記載の組成物。