CN1471399A - 头孢菌素抗生素和它们的前体药物 - Google Patents

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CN1471399A CNA01818071XA CN01818071A CN1471399A CN 1471399 A CN1471399 A CN 1471399A CN A01818071X A CNA01818071X A CN A01818071XA CN 01818071 A CN01818071 A CN 01818071A CN 1471399 A CN1471399 A CN 1471399A
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����ʲ��W�����ֿ�
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Abstract

本发明涉及新的头孢菌素抗生素，它们的前体药物和两者的药用盐，它们对广谱的细菌是有效的，所述广谱的细菌对现存的临床β－内酰胺抗生素耐受的。

Description

头孢菌素抗生素和它们的前体药物
发明领域
本发明涉及新的头孢菌素抗生素和它们的前体药物。还涉及合成所述化合物的方法和将它们用于抗广谱细菌的方法，所述细菌包括很多常规β-内酰胺抗生素耐受的细菌。
相关的申请
本申请涉及并要求2000年8月29日提交的临时专利申请系列号60/229,174的优先权，该专利通过参考结合于此，如同在此处完全所阐明。
发明背景
所提供的下文有助于理解本发明。相对于本发明而言，这部分的内容不应被解释为本发明的现有技术。
在过去的三十多年里，很多的抗生素已可用于临床。自从1965年以来，在70种已进入临床应用的抗生素中，已得到显著发展的一类抗生素是头孢菌素。
不幸地，抗生素的广泛应用已导致了令人担忧的耐药菌株，特别是在临床重要的细菌中耐药菌株数目的增加，所述临床重要的细菌例如那些葡萄菌属、沙门氏菌属、肠杆菌属(Enterobacteriacece)和假单胞菌属的细菌，特别是金黄色葡萄球菌(S.aureus)和肺炎链球菌(S.pneumonice)。
产生耐头饱头孢菌素的细菌主要是下述三种机制：(a)β-内酰胺酶破坏了抗生素；(b)由于细菌外膜组成改变导致渗透减少；和(c)由于β-内酰胺结合到青霉素-结合蛋白(PBPs)上产生的干扰。最后的机制是特别重要的，这是由于β-内酰胺与PBPs结合是在这类抗生素抑制糖蛋白生物合成过程中的一个必需步骤(糖蛋白是细菌细胞壁的一种必需成分)。
某些革兰氏阳性细菌对β-内酰胺抗生素具有高度的耐药性，例如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)和各种肠球菌。MRSA的耐药是由于存在已知作为PBP2a的PBP，其与β-内酰胺结合很弱。当前，为克服这种耐药性，不依赖于结合PBP的糖肽类万古霉素和替考拉宁是为治疗MRSA引起的菌血症所选择的抗生素。也已报道了喹诺酮抗菌药和某些碳青霉烯类(carbapenems)例如亚胺培南对几种MRSA菌株是有活性的，但由于耐MRSA菌株的出现导致它们的应用快速地受到限制。
近来在用于治疗由耐β-内酰胺抗生素的细菌引起的传染病的化合物、组合物和方法方面的进展描述于普通拥有的国际申请号PCT/US95/03976和1994年4月1日提交的美国专利申请系列号08/222,262；1995年1月6日提交的08/369,798；1995年3月29日提交的08/413,713，08/413,714，08/415,065，08/413,712，08/415,064和08/415,069；1995年5月31日提交的08/455,969；1995年6月1日提交的08/457,673；1997年9月29日提交的08/940,508和08/937,812；1996年10月11日提交的08/730,041，08/730,039，08/728,232，08/430,042，08/728,233和08/730,040；和1997年4月17日提交的08/842,915和1999年9月22日60/155,496；包括附图的全部均通过参考结合于此。另外，1994年9月8日提交的国际申请号PCT/WO95/07283描述了新的cephem化合物，其也同样通过参考结合于此。
尽管在对抗β-内酰胺细菌的战役中取得了一定的进展，但仍然需要更新并且更有效的抗生素来对付不断增加的耐药发生率。本发明提供了这类化合物。
发明概述
本发明涉及用于治疗由β-内酰胺抗生素耐药的细菌引起的哺乳动物传染病的化合物，组合物和方法。优选的化合物具有的最小抑制浓度(MIC)，小于抗β-内酰胺耐药生物，特别是甲氧西林耐药的葡萄球菌生物的头孢氨噻或亚胺培南的MIC。当然，相对于抗生物的常规β-内酰胺抗生素而言，本发明的化合物也是一种有效的备选物，所述生物对该常规化合物仍然是敏感的。
因此，在一方面，本发明涉及一种具有下述化学结构式的化合物或它的药用盐其中R1选自
Figure A0181807100132
和
Figure A0181807100134
R2选自氢，CH3-，FCH2-，F2CH-，
Figure A0181807100141
Figure A0181807100142
和
Figure A0181807100143
R3选自
Figure A0181807100144
Figure A0181807100145
和 其中X选自氢，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3；和n是0或1。
本发明的一个方面是化合物 1，其中R1选自和 本发明的一个方面是化合物 1，其中R2选自氢和
Figure A0181807100151
本发明的一个方面是化合物 1，其中R3选自和 其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。
本发明的一个方面是化合物 1，其中R1选自本发明的一个方面是化合物 1，其中R1选自
Figure A0181807100155
和 本发明的一个方面是化合物 1，其中R2选自CH3-，FCH2-，F2CH-，和 本发明的一个方面是化合物 1，其中R2选自
Figure A0181807100159
和 本发明的一个方面是化合物 1，其中R3选自
Figure A0181807100161
和
Figure A0181807100162
其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。
在本发明的另一个方面，在上述化合物中，X是-NH2。
本发明的一个方面是化合物 1，其中R1选自
Figure A0181807100164
和
Figure A0181807100165
本发明的一个方面是化合物 1，其中R2选自和
Figure A0181807100167
本发明的一个方面是化合物 1，其中R1是
Figure A0181807100168
R2是氢，和R3是
Figure A0181807100169
其中X是-NH2。
本发明的一个方面是具有结构式1的化合物，其中R1是
Figure A0181807100171
R2是氢；和R3是 其中X是-NH2。
本发明的一个方面是具有结构式 1的化合物，其中所述化合物对抗甲氧西林耐药的葡萄球菌是有效的，这可通过用比甲氧西林低的对金黄色葡萄球菌Col(MethR)(bla-)，金黄色葡萄球菌76(MethR)(bla+)，金黄色葡萄球菌ATCC 33593(MethR)，金黄色葡萄球菌西班牙#356(MethR)，和/或溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)05(MethR)的最小抑制浓度来证实。
本发明的一个方面是一种治疗甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的感染的方法，其包含对需要的患者给药治疗有效量的具有结构式 1的化合物。
本发明的一个方面是一种抗菌组合物，其包含一种治疗有效量的具有结构式1的化合物以及一种药用载体。
本发明的一个方面是使用上述组合物治疗甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的感染。
本发明的一个方面是一种具有结构式 2的前体药物，或它的药用盐：
Figure A0181807100173
其中R1选自
Figure A0181807100181
Figure A0181807100182
和
Figure A0181807100183
R2选自氢，CH3-，FCH2-，F2CH-， 和 R3选自
Figure A0181807100192
和 其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3；R4选自和
Figure A0181807100195
R5选自氢和CH3-；R6选自CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3CH(CH3)-，(CH3)3C-，CH3O-，CH3CH2O-，CH3CH2CH2O-，CH3CH(CH3)O-和(CH3)3CO-；和N是0或1。
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R1选自和
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R2选自氢和
Figure A0181807100198
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R3选自和
Figure A0181807100202
其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R1选自和
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R1选自和
Figure A0181807100206
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R2选自CH3-，FCH2-，F2CH-，
Figure A0181807100207
Figure A0181807100208
和
Figure A0181807100209
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R2选自
Figure A01818071002010
和
Figure A01818071002011
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R3选自
Figure A0181807100211
和 其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。
在本发明的另一个方面，在上述前体药物中，X是NH2。
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R1是
Figure A0181807100213
R2是氢；和R3是
Figure A0181807100214
其中X是-NH2。
本发明的一个方面是前体药物 2，其中R1是 R2是氢；和R3是 其中X是-NH2。
上述化合物和前体药物的药用盐也是本发明的一个方面。
在药用盐中，此处的化合物可以是阳离子或阴离子化合物，并且需要适当带电的抗衡离子。目前优选的药用盐包括(1)无机盐例如钠，钾，铵盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，磷酸盐或硫酸盐；(2)羧酸盐例如乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，马来酸盐，或延胡索酸盐；(3)烷基磺酸盐例如甲磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，正-丙基磺酸盐或异丙基磺酸盐；和(4)羟基羧酸盐例如乳酸盐，苹果酸盐和柠檬酸盐。药用盐通常通过使化合物与一种有机碱或一种无机碱反应来制得，所述药用盐中此处的化合物或前体药物形成阴离子物质，通常作为羧酸根阴离子，所述有机碱例如但不局限于benzathene，普鲁卡因(procain)，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，所述无机碱例如但不局限于锂、钠、钾、镁、钙、铝或锌的氢氧化物，醇盐，碳酸盐，碳酸氢盐，硫酸盐，硫酸氢盐，酰胺，烷基酰胺或二烷基酰胺。
本发明的另一个方面是本发明的化合物或前体药物，或它们的盐，它们对抗甲氧西林耐药的葡萄球菌是有效的，这可通过用比甲氧西林低的对金黄色葡萄球菌COL(MethR)(bla-)，金黄色葡萄球菌76(MethR)(bla+)，金黄色葡萄球菌ATCC 33593(MethR)，金黄色葡萄球菌西班牙#356(MethR)，和溶血葡萄球菌05(MethR)的最小抑制浓度来证实。
本发明的一个方面是一种组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或前体药物，或它们的盐，其可用于治疗由其它β-内酰胺抗生素耐药的细菌引起的感染。
本发明的一个方面是一种治疗由现存β-内酰胺抗生素耐药的细菌，特别是甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的感染的方法，其包含对患有这类b感染的患者给药治疗有效量的本发明的化合物或前体药物，或它们的盐。
当然，本发明的化合物，前体药物和盐也可用作对于被细菌感染的患者的一种备选疗法，所述细菌对当前β-内酰胺抗生素仍然是敏感的。
在本发明的另一个方面，此处的化合物可与药用载体或稀释剂一起配制以对患者给药。发明详述表格简述
表1表示本发明所选择的3-苯基硫代头孢菌素(3-phenylthiocephems)化合物对多种细菌种类的活性。
表2表示本发明所选择的3-(N-苯基吡唑-5-基)硫代头孢菌素(3-(N-phenypyrazol-5-yl)thiocephems)对多种细菌种类的活性。
表3表示本发明所选择的3-(吡啶-4-基)硫代头孢菌素(3-(pyrid-4-yl)thiocephems)对多种细菌种类的活性。
表4表示本发明所选择的3-杂芳基硫代头孢菌素(3-heteroarylthiocephems)对多种细菌种类的活性。
表5表示本发明所另外选择的3-杂芳基硫代头孢菌素对多种细菌种类的活性。定义
术语“β-内酰胺耐药的细菌”指的是抗具有大于32μg/mL最小抑制浓度(MIC)的β-内酰胺抗生素的细菌。
“患者”指的是能被一种细菌感染的任何生物。特别地，患者指的是一种哺乳动物和最特别地，指的是人。
“前体药物”指的是一种在体内转变成活性母体药物的化合物。前体药物通常是有用的，因为例如它们比母体药物更易于给药。例如，通过口服给药前体药物可被生物利用而母体药物却不可以。在药物组合物中前体药物也可比母体药物具有更强的溶解性。前体药物的一个实例但不局限于可以是β-内酰胺抗生素的酯，其中游离羧酸是活性形式。相对亲脂性的酯更易于穿过细菌细胞膜，并且一旦它处于有益的水溶性的细胞内部，它可通过代谢水解成羧酸。前体药物的另一个实例是一种短肽(聚氨基酸)，其中末端氨基结合到本发明化合物的羧酸部分，或末端羧酸基结合到本发明化合物的氨基上，并且该肽同样代谢以释放活性本体。本发明的化合物
本发明提供了化合物，前体药物和它们的盐，其用于治疗细菌感染，尤其是由已对现存的β-内酰胺抗生素包括常规的头孢菌素产生耐药的细菌引起的感染。此处还提供了包含本发明的化合物，盐和前体药物的组合物和将它们用于治疗细菌感染的方法。
本发明的化合物可作为药用盐或在这方面，作为非药用盐来制备。任一种这样的盐在本发明的范围内。这些盐通过使本文的化合物与一种酸或一种碱反应来制得。合适的酸包括但不局限于三氟乙酸，盐酸，甲磺酸和其它有机或无机酸。有用的碱包括但不局限于benzathene，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，甲葡胺，普鲁卡因和锂、钠、钾、镁、钙。铝或锌的氢氧化物，醇盐，碳酸盐，碳酸氢盐，硫酸盐，硫酸氢盐，酰胺，烷基酰胺或二烷基酰胺。此处的化合物的盐可作为每当量的化合物中一个或多个当量的酸或碱的混合物或每当量的酸或碱中一个或多个当量的化合物的混合物存在。合成
通常，本发明的头孢菌素可使用众所周知的方法和易于获得的材料来合成(参见例如March；Larock，COMPREHENSIVE ORGANICTRANSFORMATIONS(VCH Publishers，1989)；G.I.Georg，THEORGANIC CHEMISTRY OF β-LACTAMS，(VCH 1992)；和Greene和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，3rd Ed.，JohnWiley & Sons，New York，NY，1999，它们均通过参考结合于此)。那些本领域中熟练的技术人员可设计许多备选方法来获得这些化合物，所有这类方法均在本发明的范围内。因此，下述合成方案仅是为了举例的目的，如论如何不应以任何方式解释为限制本发明。
例如，可如下合成C-7酰基中间体：
Figure A0181807100251
酰氨基，下面的R1，可用多种众所周知的技术结合到头孢菌素中间体的C-7位置上(参见例如Barrett，J.C.S.Perkin I，1629(1979)或Chauvette，J.Org.Chem.36：1259(1971))。例如，具有C-7位酰氨基、R2为羧基保护基和R”1为离去基团的头孢菌素可与杂环硫醇反应：
R”1是离去基团例如但不局限于氯，溴，对-甲苯磺酸酯和其它芳基磺酸酯，烷基磺酸酯例如甲基磺酸酯和三氟甲基磺酸酯，氟磺酸酯和磷衍生物例如(R”2O)2PO-其中R”2选自氢和烷基。
在上述反应流程中R2是羧基保护基例如但不局限于对-甲氧基苄基，二苯甲基，烯丙基，对-硝基苄基，苄基，对-或邻-硝基苄基，2，2，2-三氯乙基，烯丙基，肉桂基，二苯甲基，2-氯烯丙基，叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯甲酰甲基，β-(三甲基甲硅烷基)乙基，苄基，4-或2-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，甲氧基甲基，二苯甲基，或3，3-二甲基烯丙基。目前优选的保护基是叔丁基，对-甲氧基苄基，对-硝基苄基，烯丙基和二苯甲基。利用这些和其它试剂进行羧基的保护和去保护在本领域中是众所周知的(参见例如上述的Greene和Wuts)。
可在上述或下述室温下实施该反应。为促进反应可加入有机或无机碱。如果加入碱，目前优选加入含氮碱。有用的含氮碱包括但不局限于氨，甲胺，三甲胺，三乙胺，苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，二异丙基乙基胺，吡咯烷，哌啶和吡啶或取代的吡啶(例如2.6-二-叔丁基吡啶)。可使用的其它碱包括但不局限于乙酸根和甲酸根阴离子。有用的无机碱包括但又不局限于氢氧化物，磷酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，氢硫化物和酰胺阴离子。基于此处所公开的内容，那些本领域的技术人员能选择满足反应条件要求的合适的碱。
实施该反应的溶剂体系可以是均相的或多相的。“均相的”表示所使用的溶剂是完全可溶混的，即它们只形成一个相。“多相的”表示溶剂是不可溶混的，因此形成一个以上的相，通常是两相。在很多情况下，一个相是水，另一个相是不溶于水的有机溶剂。
当使用多相溶剂体系时，通常在存在相转移催化剂的情况下实施该反应。普通的相转移催化剂包括但不局限于季铵盐。
上述的一种备选方案是在硫代杂环取代基连接到头孢菌素后加入7-酰基取代基：
或者，可将3-硫代基团加入到已具有7-酰基取代基的分子中，该分子可随后被进一步处理：
Figure A0181807100272
可如下合成亚砜头孢菌素(cephem)类似物：
头孢菌素核C-7和C-3侧链可通过各种程序来制备，例如Tatsuta，K.等.，Bull.Cher.Soc.Jpn.，1994，67，1701-1707；Csendes，B.，等.，Journal ofAntibiotics，1983，36，1020；和Bjoork，P.，等.，J.Heterocycl.Chem，1995.32(3)，751和它们改变的方法。
下述合成流程表示制备本发明化合物的其它方法：
Figure A0181807100282
本发明化合物的另一个合成方法如下：
同样，也可使用下述程序：
Figure A0181807100292
另一个涉及活性卤素取代的芳香杂环试剂的备选方法如下：
关于上述各种合成路线，需注意下述观测：
用于引入C-7酰基官能度的氨基噻唑乙酸和氨基氯噻唑乙酸中间体I和II的合成已在前描述(美国专利号6,025,352)。利用在Tatsuta K.；Kurita Y.；Inagaki T.；Yoshida R.；Process for preparing 1，2，4-Thiadiazole Derivatives.1992年9月10日提交的欧洲专利0536 900 A2中描述的Katayama路线来完成噻二唑乙酸中间体X的合成。它起始于3-氨基异噁唑，其通过在原位与产生的甲氧甲酰硫氰酸酯反应转变成硫脲IV。对氨基噻二唑衍生物V的热重排，然后醛氧化和酸酯化产生氨基噻二唑乙酸甲酯VII。VII与碘/二甲基亚砜的氧化产生酮酸酯VIII。在随后的肟形成步骤中，所需的顺式肟与它的反式肟异构体以大约7∶1的比例同时存在。然而，在O-三苯甲基化步骤之后，顺式肟酯IX可从粗反应混合物结晶，并以相对纯的状态分离。IX的小心水解提供了酸X的可结晶的钠盐，而没有噻二唑环的大量降解。
酸I，II和X连接到二苯甲基保护的7-氨基-3-甲磺酰氧基-(XII)或7-氨基-3-氯-(XII)以提供酰案XIV a-d。在与杂环硫醇的随后反应中，对非理想的Δ3头孢菌素异构体(最多80％)的碱诱导的异构化通常不能抑制，并且被保护的3-杂芳基硫醇头孢菌素的理想的Δ3异构体不得不通过色谱来分离。最后的3-杂环芳基硫代头孢菌素5-53通过与三氟乙酸的去保护而获得，并且在某些情况下，转变成相应的钠盐。
本发明化合物的前体药物通过使羧酸基例如钠盐与烷基卤反应来制备：
Figure A0181807100311
药物应用和制剂
治疗有效量的本发明化合物可用于治疗患有β-内酰胺耐药细菌感染的患者，所述感染例如但不局限于甲氧西林耐药的、万古霉素耐药的或氨苄青霉素耐药的感染。特别可用于治疗金黄色葡萄球菌耐药的感染。尤其重要的是由菌株例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)Col(MethR)(bla-)、金黄色葡萄球菌76(MethR)(bla+)、屎肠球菌(E.facecium)ATCC 35667，或粪肠球菌(E.faecalis)ATCC 29212引起的感染。当然，该化合物对甲氧西林、万古霉素和/或氨苄青霉素还敏感的细菌也是有效的。
一种包含本发明化合物的组合物可被治疗给药或预防给药。在治疗应用中，对已被感染的患者给药治疗有效量的该组合物，以治疗或至少部分防止感染的症状。“治疗有效量”取决于给药化合物的活性、感染的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。在预防应用中，将包含一种或几种本发明化合物的组合物给药给未被感染而是特别易于感染的患者。这类患者包括例如但不局限于免疫减弱的个体。也可对一种患者给药预防用量，其已被给药接受治疗量的组合物，并且其疾病已改善至一种状态，即为了预防感染的复发而给药更少量的组合物。作为所述症状的函数，可将给药的剂量或频率，或者两者减少至一个水平，在这个水平下改善的症状得以保持。此外，可达到预防有效量的精确剂量取决于患者的健康状态，体重等。
或者，当所述症状减弱至理想的水平，可停止治疗。然而，为防止疾病症状的复发，患者需要长期的间歇治疗。
通常，本发明化合物的合适的有效剂量为0.1-10000mg/天，优选20-2000mg/天。在一天中可在合适的间隔以一次，两次，三次，四次或多次亚剂量给药的方式给药理想的剂量。优选地，以约2.0mg/kg-250mg/kg患者体重的量给药本发明的化合物，每天约1-4次。
当可单独给药本发明的化合物时，优选以药用制剂的形式给药本发明的化合物。这种制剂可包含治疗或预防有效量的一个或多个本发明的化合物以及一种或多种药用载体。载体包括但不局限于固体物质或者液体载体和食用油，所述固体例如淀粉，乳糖，磷酸二钙，微晶纤维素，蔗糖，和高岭土，液体载体例如但不局限于无菌水，聚乙二醇，非离子表面活性剂，所述食用油例如玉米、花生和芝麻油。另外，在制剂中可包含各种助剂例如但不局限于调味剂，着色剂，防腐剂和抗氧化剂，例如维生素E，维生素C，BHT或BHA。在Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics第8版，(1990)，Pergamon印刷物；和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中描述了各种其它可能的剂型。在那些参考文献中也讨论了给药的方法例如但不局限于口服给药，静脉内给药，腹膜内给药或肌肉内给药。在MERCK INDEX，Merck & Co.，Rahway，(新泽西)中也描述了药用载体。
本发明的制剂可制成例如固体，半固体或液体形式，例如但不局限于片剂，丸剂，粉末，溶液，混悬液，脂质体等。优选的形式取决于意图给药的方式和治疗应用。可使用该化合物的药用盐以简化该组合物的制备。优选的盐包括那些钠盐，钾盐，精氨酸，甘氨酸，丙氨酸，苏氨酸和赖氨酸。这些可在包含一种表明活性剂例如羟丙基纤维素的水中制备。
取决于被治疗的具体的疾病，可系统或局部给药本发明的化合物、前体药物和盐。前述Remington′s Pharmaceutical Sciences中描述了配制和给药技术。给药的合适路线包括但不局限于口服，直肠，透皮，非肠道，肌肉内，皮下，髓内，鞘内，心室内，静脉内，腹膜内，鼻内和眼内给药。
对于注射液，可在水溶液，优选在生理上相容的缓冲液例如Hanks′溶液，Ringer′s溶液，或生理盐水缓冲液中配制本发明的化合物，前体药物和盐。
对于透粘膜给药，在制剂中使用适于穿透屏障的渗透剂。这类渗透剂在本领域中通常是已知的。在软胶囊中，将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。生物活性
下述表格表示本发明许多代表性化合物对多种细菌的活性，所述细菌包括一些对现存临床β-内酰氨抗生素具有耐药的细菌：
                                 表1 取代的3-苯基硫代头孢菌素
Figure A0181807100341
化合物编号 R1 R2             MIC(μg/mL)  ED50mg/kg(95％C.I.)
S.a.Smith S.a.29213 S.a.COL S.a.76 E.f.29212 E.f.35667
亚胺培南 - - 0.25 ＜0.02  16  32  1  4  0.15(0.06-0.25)
万古霉素 - - 0.5  0.5  1  0.5  1  0.25  2.1(1.3-2.9)
5 甲基 2-溴 - 0.5  16  16 ＞32  32  -
 6 甲基 4-溴 - ＜0.015  -  32  16  16  -
 7 H 2-碘 - ＜0.25  2  4  -  2  -
 8 甲基 2-碘 - 1  32  32  -  32  -
 9 环戊基 2-碘 - ＜0.25  1  2  2  2  -
 10 H 2-苯基 - 0.5  4  8  2  2  -
 11 3，3-二氯-丙烯-2-基 2-碘 - -  2  2  4  8  -
 12 环戊基 2-氰基 - 1  4  8  8  8  -
缩写：S.a.Smith，金黄色葡萄球菌Smith(MSSA)；S.a.29213，金黄色葡萄球菌ATCC29213(MSSA)；S.a.COL，金黄色葡萄球菌COL(MRSA，非β-内酰氨酶生产)；S.a.76，金黄色葡萄球菌76(MRSA，β-内酰氨酶生产)；E.f.29212，粪肠球菌ATCC 29212；E.f.35667，屎肠球菌ATCC 35667；ED50，50％致死剂量，金黄色葡萄球菌Smith，mg/kg；95％C.I.-95％置信区间。
 表2取代的3-(N-苯基吡唑-5-基)硫代头孢菌素
化合物编号 R1 R2                   MIC(μg/mL)  ED50mg/kg(95％C.I.)
S.a.Smith S.a.29213 S.a.，COL S.a.76 E.f.29212 E.f.35667
 13 环戊基 H  0.5  0.5  2  4  2  4 ＞10
 14 2-氟乙基 H  -  1  8  16  32  16 -
 15 H H  -  1  16  32  2  8 -
 16 2-氟乙基 Cl  0.5  0.5  2  4  1  4 -
 17 1-乙基丙基 H  -  0.5  2  4  2  4 ＞10
 18 1，1-二甲基乙基 H  1  1  8  16  2  16
 19 环丙基甲基 H  0.5  0.5  4  8  16  16 ＞10
 20 2-丙烯基 H  0.5  1  8  16  32  32  -
缩写：S.a.Smith，金黄色葡萄球菌Smith(MSSA)；S.a.29213，金黄色葡萄球菌ATCC29213(MSSA)；S.a.COL，金黄色葡萄球菌COL(MRSA，非β-内酰氨酶生产)；S.a.76，金黄色葡萄球菌76(MRSA，β-内酰氨酶生产)；E.f.29212，粪肠球菌ATCC 29212；E.f.35667，屎肠球菌ATCC 35667；ED50，50％致死剂量，金黄色葡萄球菌Smith，mg/kg。
        表3  取代的3-(吡啶-4-基)硫代头孢菌素
Figure A0181807100361
缩写：S.a.Smith，金黄色葡萄球菌Smith(MSSA)；S.a.29213，金黄色葡萄球菌ATCC29213(MSSA)；S.a.COL，金黄色葡萄球菌COL(MRSA，非β-内酰氨酶生产)；S.a.76，金黄色葡萄球菌76(MRSA，β-内酰氨酶生产)；E.f.29212，粪肠球菌ATCC 29212；E.f.35667，屎肠球菌ATCC 35667；HSB，人血清结合；HSB*，利用血清对MIC的影响计算的人血清结合；ED50，50％致死剂量，金黄色葡萄球菌Smith，mg/kg；95％C.I.-95％置信区间。
             表4  取代的3-杂芳基硫代头孢菌素
Figure A0181807100371
Figure A0181807100372
缩写：S.a.Smith，金黄色葡萄球菌Smith(MSSA)；S.a.29213，金黄色葡萄球菌ATCC29213(MSSA)；S.a.COL，金黄色葡萄球菌COL(MRSA，非β-内酰氨酶生产)；S.a.76，金黄色葡萄球菌76(MRSA，β-内酰氨酶生产)；E.f.29212，粪肠球菌ATCC 29212：E.f.35667，屎肠球菌ATCC 35667；HSB，人血清结合；HSB*，利用血清对MIC的影响计算的人血清结合。
          表5  取代的3-杂芳基硫代头孢菌素 缩写：S.a.Smith，金黄色葡萄球菌Smith(MSSA)；S.a.29213，金黄色葡萄球菌ATCC29213(MSSA)；S.a.COL，金黄色葡萄球菌COL(MRSA，非β-内酰氨酶生产)；S.a.76，金黄色葡萄球菌76(MRSA，β-内酰氨酶生产)；E.f.29212，粪肠球菌ATCC 29212；E.f.35667，屎肠球菌ATCC 35667；HSB，人血清结合：HSB*，利用血清对MIC的影响计算的人血清结合。
实施例化学
提供本发明某些化合物的下述化学合成只是为了解释本发明而无论如何不应被以任何方式解释为限制本发明的范围。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯
室温下向搅拌的4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-硫醇钠(330mg，2.17mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入3-甲磺酰氧基头孢菌素(3-methanesulfonyloxycephem)XIVd(1.98g，2.17mmol)。1小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸发溶剂后，将残余物在硅胶柱(乙酸乙酯/己烷1∶1)上进行色谱分析以提供标题化合物(990mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)；2.98(d，1H，J＝16Hz)；3.18(d，1H，J＝16Hz)；5.02(d，1H，J＝6Hz)；5.98(d，lH，J＝6Hz)；6.92(s，1H)；7.10-7.40(m，25H)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(34)
向(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(990mg，1.05mmol)在二氯甲烷(21mL)的溶液中加入三乙基硅烷(11mL)接着加入三氟乙酸(21mL)。室温下1小时后，将反应混合物在真空下浓缩。向油状残余物中加入二异丙醚。沉淀并过滤标题化合物，用另外的二异丙醚洗涤，并在真空下干燥(528mg，95％)。1H NMR(CD3OD)δ2.65(s，3H)；3.30(d，1H，J＝16Hz)；3.60(d，1H，J＝16Hz)；5.22(d，1H，J＝6Hz)；5.98(d，1H，J＝6Hz)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯
0℃下，向搅拌的5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇钠(100mg，0.64mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入3-氯头孢菌素(3-chloro cephem)XIVb(1.98g，2.17mmol)。在0℃下0.5小时后，在反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸发溶剂后，通过硅胶(乙酸乙酯/己烷5∶1)径向色谱分离标题化合物(150mg，33％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.0g(d，1H，J＝16Hz)；3.14(d，1H，J＝16Hz)；4.96(d，1H，J＝6Hz)；5.95(d，1H，J＝6Hz)；6.80(s，1H)；7.10-7.40(m，25H)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(36)
向(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(150mg，0.17mmol)在二氯甲烷(7.5mL)的溶液中加入三乙基硅烷(1.5mL)。将混合物冷却至0℃并加入三氟乙酸(7.5mL)。在0℃2小时后，在真空下浓缩反应混合物，并向油状残余物中加入二异丙醚。沉淀并过滤标题化合物，用另外的二异丙醚洗涤，并在真空下干燥(85mg，65％)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(36钠盐)
将(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(85mg，0.11mmol)溶解在水(2.0mL)中，并用1.0M的碳酸氢钠水溶液将pH调至6.0。将该溶液装入HP20柱，并通过用水彻底洗涤该柱而去除无机物。通过用2∶1的乙腈/水洗脱，在减压下去除乙腈并冻干剩余的混合物而分离到标题化合物(60mg，63％)。1H NMR(D2O)δ3.30(d，1H，J＝16Hz)；3.60(d，1H，J＝16Hz)；5.18(d，1H，J＝6Hz)；5.80(d，1H，J＝6Hz)。(7R)-7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲磺酰氧基-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(XIVc)
在-50C下，向甲苯磺酸盐XII(1.71g，3.98mmol)和酸X(2.52g，3.98mmol)在THF(40 mL)的混悬液中加入二异丙基乙胺(2.08mL，11.94mmol)，接着加入磷酰氯(0.52mL，3.98mmol)。在-35℃搅拌该反应混合物1.5小时，并用1.0M盐酸水溶液淬火。在水和乙酸乙酯之间分配之后，用无水硫酸钠干燥有机层，并使溶液穿过一段短的硅胶管塞。在减压下蒸发溶剂后，获得了泡沫状的微黄色的标题化合物(2.68g，77％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ2.77(s，3H)；3.40(d，1H，J＝16Hz)；3.70(d，1H，J＝16 Hz)；5.11(d，1H，J＝8Hz)；5.98(d，1H，J＝8Hz)；6.83(s，1H)；7.10-7.30(m，25H)。(7R)-7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(37)
向2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑钠盐(16mg，0.11mmol)在DMF(1.0Ml)的溶液中加入头孢菌素(cephem)XIVc(86mg，0.10mmol)。20分钟后，在稀盐酸和乙酸乙酯之间分配反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩。使用硅胶径向色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)分离理想的Δ3异构体。在减压下蒸发溶剂后，获得了微黄色的包含标题化合物的泡沫(11mg，11％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.30(d，1H，J＝16Hz)；3.39(d，1H，J＝16Hz)；5.05(d，1H，J＝8Hz)；5.98(d，1H，J＝8Hz)；6.88(s，1H)；7.10-7.30(m，25H)。
在环境温度下，用二氯甲烷/三氟乙酸/Et3SiH(20∶20∶5，1.0mL)处理1小时，接着在减压下浓缩，并用二异丙醚/己烷沉淀。获得了定量产率的头孢菌素(cephem)37的三氟乙酸盐。溶解在稀释的碳酸氢钠溶液中后，将头孢菌素37的钠盐装到HP20柱上，并通过用水/乙腈洗脱分离，然后冻干。1H NMR(D2O)δ3.15(d，1H，J＝16Hz)；3.62(d，1H，J＝16Hz)；5.18(d，1H，J＝8Hz)；5.80(d，1H，J＝8Hz)。(7R)-7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-([1，2，3]噻二唑-5-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(39)1H NMR(D2O)δ3.30(d，1H，J＝17Hz)；3.74(d，1H，J＝17Hz)；5.22(d，1H，J＝5Hz)；5.80(d，1H，J＝5Hz)；8.58(s，1H)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(40)1H NMR(D2O+NaHCO3)δ3.38(d，1H，J＝17Hz)；3.52(d，1H，J＝17Hz)；5.18(d，1H，J＝5Hz)；5.78(d，1H，J＝5Hz)；8.318(s，1H)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧-3-([1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯
将[1，3，4]噻二唑-2-硫醇(56mg，0.46mmol)，3-氯头孢菌素XIVb(360mg g，0.47mmol)和溴化四丁基铵(190mg，0.6mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液与碳酸氢钠水溶液(0.6mL，1.0M)一起剧烈搅拌。在室温下1小时后，在二氯甲烷和水之间分配反应混合物，并用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸发溶剂后，通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇200∶1)上进行径向色谱分离到标题化合物(43mg，11％)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧-3-([1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(41)
向(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧-3-([1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(43mg，0.05mmol)在二氯甲烷(2.2mL)的溶液中加入三乙基硅烷(0.45mL)。将混合物冷却至0℃并加入三氟乙酸(2.2mL)。在0℃反应1小时后，将反应混合物在真空下浓缩，并向油状残余物中加入二异丙醚。沉淀并过滤标题化合物，用另外的二异丙醚洗涤，并在真空下干燥(16mg，57％)。1H NMR(D2O+NaHCO3)δ3.38(d，1H，J＝16Hz)；3.80(d，1H，J＝16Hz)；5.20(d，1H，J＝6Hz)；5.82(d，1H，J＝6Hz)；9.30(s，1H)。(7R)-7-[2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)-噻唑-4-基)-2-(2-氟-乙氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-(5-氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸叔丁基酯
将(7R)-3-氯-7-[2-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-噻唑-4-基]-2-(2-氟乙氧基亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸叔丁基酯XV(45mg，0.057mmol)和5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇钠(10mg，0.064mmol)在DMF(0.5mL)的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂后，通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇50∶1)上进行径向色谱分离标题化合物(8mg，16％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.45(s，9H)；3.32(d，1H，J＝16Hz)；3.48(d，1H，J＝16Hz)；4.30-4.70(m，4H)5.00(d，1H，J＝6Hz)；5.82(d，1H，J＝6Hz)；7.15-7.30(m，16H)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟-乙氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-(5-氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(42)
向(7R)-7-[2-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-噻唑-4-基)-2-(2-氟-乙氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-(5-氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸叔丁基酯(8mg，0.009mmol)在二氯甲烷的溶液中加入三乙基硅烷(0.04mL)，然后加入三氟乙酸(0.16mL)。室温下3小时后，在真空下浓缩反应混合物，并向油状残余物中加入二异丙醚。沉淀并过滤标题化合物，用另外的二异丙醚洗涤，并在真空下干燥(3mg，32％)。1H NMR(D2O/CD3CN)δ3.82(d，1H，J＝16Hz)；4.03(d，1H，J＝16Hz)；4.70-5.20(m，4H)；5.40(d，1H，J＝6Hz)；6.22(d，1H，J＝6Hz)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧-3-([1，2，3]噻二唑-5-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯
在室温下，向搅拌的1，2，3-噻二唑-5-硫醇钠二水合物在DMF(5mL)的溶液中加入3-氯头孢菌素XIVb(1.04g，1.23mmol)。过夜搅拌反应混合物，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下去除溶剂。将残余物在硅胶柱(乙酸乙酯/己烷1∶2)上进行色谱层析以提供标题化合物(570mg，50％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.10(d，1H，J＝16Hz)；3.38(d，1H，J＝16Hz)；5.05(d，1H，J＝6Hz)；5.98(d，1H，J＝6Hz)；6.92(s，1H)；7.10-7.40(m，25H)；8.40(s，1H)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧-3-([1，2，3]噻二唑-5-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(43)
向(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧-3-([1，2，3]噻二唑-5-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(570mg，0.61mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入三乙基硅烷(2.5mL)，然后加入三氟乙酸(5mL)。在0℃下30分钟后，在真空下浓缩反应混合物，并向油状残余物中加入二异丙醚。沉淀并过滤标题化合物，用二异丙醚洗涤并在真空下干燥(380mg)。将粗产品溶解在水/1.0M碳酸氢钠水溶液中。将溶液装入HP20柱中，通过用水彻底洗涤该柱而去除无机物。通过用4∶1的乙腈/水混合物洗脱、在减压下去除乙腈和冻干残余物来分离标题化合物(145mg，43％)。1H NMR(D2O)δ3.30(d，1H，J＝16Hz)；3.72(d，1H，J＝16Hz)；5.20(d，1H，J＝6Hz)；5.81(d，1H，J＝6Hz)；8.58(s，1H)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-甲基硫烷基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(44)1H NMR(CD3OD)δ2.74(s，3H)；3.40(d，1H，J＝17Hz)；3.83(d，1H，J＝17Hz)；5.20(d，1H，J＝5Hz)；5.88(d，1H，J＝5Hz)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(45)1H NMR(D2O)δ2.20(s，3H)，3.43(d，1H，J＝17Hz)；3.85(d，1H，J＝17Hz)；5.25(d，1H，J＝5Hz)；5.82(d，1H，J＝5Hz)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氨基-[1，2，4]噻二唑-5-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(47)1H NMR(CD3OD)δ3.60(d，1H，J＝17Hz)；4.02(d，1H，J＝17Hz)；5.30(d，1H，J＝5Hz)；6.02(d，1H，J＝5Hz)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-([1，3，4]噁二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(48)1H NMR(D2O)δ3.40(d，1H，J＝17Hz)；3.80(d，1H，J＝17Hz)；5.22(d，1H，J＝5Hz)；5.82(d，1H，J＝5Hz)；8.80(s，1H)。3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-(7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(49)1H NMR(D2O)δ3.33(d，1H，J＝16Hz)；3.64(d，1H，J＝16Hz)；5.18(d，1H，J＝5Hz)；5.74(d，1H，J＝5Hz)；6.85(s，1H)。(7R)-7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧-3-([1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(50)1H NMR(D2O)δ 3.39(d，1H，J＝16Hz)；3.70(d，1H，J＝16Hz)；5.25(d，1H，J＝6Hz)；5.81(d，1H，J＝6Hz)；9.30(s，1H)。3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-(7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氨基]-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(51)1H NMR(CD3OD)δ3.33(d，1H，J＝17Hz)；3.44(s，2H)；3.58(d，1H，J＝17Hz)；5.00(d，1H，J＝5Hz)；5.47(d，1H，J＝5Hz)；6.40(s，1H)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(52)1H NMR(D2O)δ3.45(d，1H，J＝17Hz)；3.89(d，1H，J＝17Hz)；5.30(d，1H，J＝5Hz)；5.85(d，1H，J＝5Hz)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-5，8-二氧-5λ4-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(53)1H NMR(D2O)δ3.52(d，1H，J＝17Hz)；3.89(d，1H，J＝17Hz)；4.80(d，1H，J＝5Hz)；5.80(d，1H，J＝5Hz)。(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2，2，-二甲基丙酸基甲酯(54)
在氮气气氛下，向搅拌的(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(65mg，0.117mmol)在DMF(0.3mL)的溶液中加入碘甲基新戊酸酯(31mg，0.128mmol)。1小时后，逐滴加入水，并通过过滤去除沉淀的产物以提供60.9mg的标题化合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.39(d，1H，J＝16)，4.44(d，1H，J＝16)，4.99(d，1H，J＝8)，5.78(d，1H，J＝10)，5.80(d，1H，J＝8)，5.85(d，1H，J＝10)。(7R)-7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-氧-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2，2，-二甲基丙酸基甲酯(55)1H NMR(CD3OD)δ1.20(s，9H)；3.42(d，1H，J＝17Hz)；3.68(d，1H，J＝17Hz)；5.24(d，1H，J＝5Hz)；5.98(d，1H，J＝5Hz)；5.24(d，1H，J＝6Hz)；5.86-5.98(m，3H)。生物学敏感性检测
如NCCLS(NCCLS(National Committee for Clinical LaboratoryStandards).1993.有氧生长细菌的抗菌剂敏感性稀释方法(Methods fordilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically).NCCLS Document M7-A3，1993.In：NCCLS Antimicrobial SusceptibilityTesting，第三版)所推荐，使用肉汤微量稀释分析评估化合物对一组细菌菌株的抗菌活性。
将最小抑制浓度(MIC)定义为阻止细菌生长的化合物的最低浓度。接种物的制备
在脑-心灌输肉汤(BHIB)中，于37℃过夜培养金黄色葡萄球菌菌株Smith(ATCC 13709，青霉素敏感)或菌株75(甲氧西林耐药的)。在随后的清晨，将一部分培养物移至新鲜的BHIB中并在37℃额外培养4-5小时。通过离心收获细胞，用PBS洗涤两次，并调至理想的接种量。将细胞混悬液与等体积的无菌14％猪-胃粘蛋白(Comber K.R.；Osbome C.D.；Sutherland R.：Comparative effects of amoxicillin and ampicillin in thetreatment of experimental mouse infections.Antimicrobial Agents andChemotherapy 7(2)：179-185，1975)混合。将接种物置于冰浴中直至使用(优选小于1小时)。实验感染
将雄性Swiss-Webster小鼠腹膜内接种0.5mL金黄色葡萄球菌菌株Smith的细菌混悬液(LD50)。在接种后立即和接种2小时后皮下给药0.1mL测试化合物。观察动物72小时。使用概率单位法(Pasiello，A.P.，J.M.Essigmann，和G.N.Wogan.：Rapid and accurate determination of medianlethal dose(LD50)and its error with a small computer.J.Toxicol.Environ.Health.3：797-809，1977)确定与50％存活率(ED50)相关的总剂量。人血清结合
利用超滤确定在混合的人血清中本发明的几个典型化合物的结合。在摇动的水浴中，于37℃在血清中孵育化合物10分钟。通过在25℃离心(Amicon Centrifree)20分钟来完成血清超滤。通过HPLC定量在超滤液中化合物的含量。将通过下述相同程序获得不含添加的化合物的超滤液用作标准参照。
利用对金黄色葡萄球菌ATCC 29213的MIC值获得某些化合物的人血清结合(HSB*)的评估，所述MIC值是在生长培养基(GM)和在生长培养基和人血清的1∶1混合物(GM+HS)中确定的：
HSB*＝(MICGM+HS-MICGM)/MICGM 100％结论
那些本领域中的技术人员容易理解，本发明非常适合于完成本发明目的，并且可获得清楚描述的以及本发明固有的所有结果和利益。此处描述的代表本发明的当前优选实施方案的方法，程序，治疗，分子和具体化合物仅是例证，而不是意图或将它们解释为限制本发明的范围。基于此处公开的内容，那些本领域的技术人员可对本发明进行改变和进行其它的应用，这类改变和应用在本发明的范围内。
在说明书中提及的专利和出版物表现出本发明所属领域中技术人员的水平。所有的专利和出版物全部通过参考结合于此，如同每个独立的出版物被具体和独立地指出通过参考结合于此一样。
其它实施方案包含于下述权利要求中。

Claims (30)

1.一种化合物或其药用盐，所述化合物具有化学式：
Figure A0181807100021
其中R1选自R2选自氢，CH3-，FCH2-，F2CH-，
Figure A0181807100032
和
Figure A0181807100033
R3选自 和
Figure A0181807100036
其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3；和n是0或1。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R1选自
Figure A0181807100037
和
Figure A0181807100038
3.权利要求1的化合物或盐，其中R2选自氢，和
Figure A0181807100041
4.权利要求1的化合物或盐，其中R3选自和
Figure A0181807100043
其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。
5.权利要求1的化合物或盐，其中R1选自
Figure A0181807100044
和
Figure A0181807100045
6.权利要求1的化合物或盐，其中R1选自
Figure A0181807100046
和
Figure A0181807100047
7.权利要求1的化合物，其中R2选自CH3-，FCH2-，F2CH-
Figure A0181807100048
和
Figure A0181807100049
8.权利要求1的化合物或盐，其中R2选自和
Figure A01818071000411
9.权利要求1的化合物或盐，其中R3选自和 其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。
10.权利要求9的化合物或盐，其中X是NH2。
11.权利要求1的化合物，其中R1选自和
Figure A0181807100054
12.权利要求1的化合物，其中R1选自
Figure A0181807100055
Figure A0181807100056
和
13.权利要求1的化合物，其中R2选自
Figure A0181807100058
和
14.权利要求1的化合物或盐，其中R1是R2是氢；和R3是
Figure A0181807100062
其中X是-NH2。
15.权利要求1的化合物或盐，其中R1是R2是氢；和R3是 其中X是-NH2。
16.一种前体药物或它的药用盐，所述前体药物具有化学式
Figure A0181807100065
其中R1选自
Figure A0181807100066
和
Figure A0181807100073
R2选自氢，CH3-，FCH2-，F2CH-，
Figure A0181807100074
和 R3选自
Figure A0181807100077
和 其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。R4选自
Figure A0181807100083
和 R5选自氢和CH3-；R6选自CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3CH(CH3)-，(CH3)3C-，CH3O-，CH3CH2O-，CH3CH2CH2O-，CH3CH(CH3)O-和(CH3)3CO-；和n是0或1。
17.权利要求16的前体药物或盐，其中R1选自
Figure A0181807100085
和
Figure A0181807100086
18.权利要求16的前体药物或盐，其中R2选自氢，和
Figure A0181807100087
19.权利要求16的前体药物或盐，其中R3选自
Figure A0181807100088
和 其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。
20.权利要求16的前体药物或盐，其中R1选自和
Figure A0181807100092
21.权利要求16的前体药物或盐，其中R1选自
Figure A0181807100093
和
Figure A0181807100094
22.权利要求16的前体药物或盐，其中R2选自CH3-，FCH2-，F2CH-，
Figure A0181807100095
和
Figure A0181807100097
23.权利要求16的前体药物或盐，其中R2选自
Figure A0181807100098
和
Figure A0181807100099
24.权利要求16的前体药物或盐，其中R3选自
Figure A01818071000910
和 其中X选自氢，卤素，氰基，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2NH2，-SO2NH2和-SCH3。
25.权利要求24的前体药物或盐，其中X是NH2。
26.权利要求16的前体药物或盐，其中R1是 R2是氢；和R3是
Figure A0181807100102
其中X是-NH2。
27.权利要求16的前体药物或盐，其中R1是
Figure A0181807100103
R2是氢；和R3是
Figure A0181807100104
其中X是-NH2。
28.一种治疗甲氧西林耐药的葡萄球菌感染的方法，其包含对需要给药的患者给药治疗有效量的权利要求1或权利要求16任一项的化合物或其盐。
29.权利要求28的方法，其中葡萄球菌感染是由金黄色葡萄球菌Col(MethR)(bal-)，金黄色葡萄球菌76(MethR)(bla+)，金黄色葡萄球菌ATCC33593(MethR)，金黄色葡萄球菌西班牙#356(MethR)和溶血葡萄球菌05(MethR)引起的。
30.一种药用组合物，其包含：治疗有效量的权利要求1或权利要求16任一项的化合物或其盐；和药用载体。
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