JPH10182656A - セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、種々のグラム陽性病原菌に対して
優れた抗菌作用を有し、水溶性が高く、しかも低毒性で
あるセフェム化合物を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明のセフェム化合物は、一般式 【化１】 ［式中Ｒ¹はカルボキシル基等、Ｒ²は５〜６員の芳香環
基、Ｒは 【化２】 を示す。ここでＲ³は低級アルキル基等、Ｂ^-は陰イオン
を示す。ｆは０又は１を示す。Ｃで表わされる環は窒素
数４以下の５員複素環を示す。］で表される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グラム陽性病原菌に対
して優れた抗菌作用を有する新規セフェム化合物、及び
該化合物を含む医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、第３世代のセファロスポリンの広
範な使用に伴い、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲ
ＳＡ）が起こす感染症が重要な問題となっている。第３
世代のセファロスポリンはグラム陰性桿菌に対する抗菌
力は強いもののグラム陽性球菌に対する抗菌力が低下し
ているため、β−ラクタム系抗生物質に耐性の黄色ブド
ウ球菌が増加し、難治性感染症として深刻な問題となっ
ている。現在ＭＲＳＡの引き起こす感染症の治療薬とし
て有効なものとしては、ポリペプチド系抗生物質である
バンコマイシンのみであるが、バンコマイシンは湿疹、
腎毒性の副作用等があり慎重な投与が必要である。

【０００３】従来、抗菌作用を有する３−チオビニルセ
ファロスポリン誘導体としては、例えば、特公昭６２−
１７５９２号公報及び特開昭５９−１３０２９２号公報
（欧州特許公開第１１１２８１号明細書）に記載された
化合物が知られている。特に、後者の公報中にはセファ
ロスポリン骨格の３位にチオビニル−第４級アンモニウ
ム塩を有する化合物が記載されている。しかしながら、
これら先行技術には３−チオビニルセファロスポリン誘
導体がＭＲＳＡに有効であるとの開示も示唆もない。

【０００４】また、第４級アンモニウム塩を有するセフ
ァロスポリン化合物は数多く知られている（特開昭５９
−１３０２９２号公報、国際公開ＷＯ９４／０６８０４
号公報等参照）。これらの化合物は優れた抗菌活性を示
すが、水に対する溶解度が低く、医薬品としての開発が
断念されている。一般的に、従来のセファロスポリン系
化合物においては、ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対す
る抗菌活性は水溶性が高くなればその抗菌活性は低下
し、水溶性と抗菌活性とは相反する関係にあり、高い水
溶性と強い抗菌活性とを兼備するセファロスポリン系化
合物の開発は困難であった。また水に対する溶解性が比
較的高いセファロスポリン化合物も開発されているが、
これらのセファロスポリン化合物はグラム陽性菌及びグ
ラム陰性菌の両方に有効ないわゆるブロードスペクトル
を示すものである。近年ブロードスペクトルを示す抗生
物質を投与する治療方法に替わって、感染症を引き起こ
している菌を特定しその菌にのみに有効な抗生物質を投
与する治療方法が提唱され、そのような抗生物質の出現
が切望されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、グラム陽性
菌、殊にＭＲＳＡに対して優れた抗菌力を有し、水に対
する溶解性が高く且つ低毒性で安全性の高い新規なセフ
ェム化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記課題を
解決するために、種々のセフェム化合物を合成し、検討
した結果、セファロスポリン骨格の３位にチオビニル−
第４級アンモニウム塩を有する化合物の７位の側鎖部分
に特定の置換基を導入したセフェム化合物がグラム陽性
菌に対してのみ優れた抗菌活性を有し、特にＭＲＳＡに
有効で、また水に対する溶解性も高く、しかも低毒性で
安全性が高い化合物であることを見い出し、ここに本発
明を完成するに至った。

【０００７】本発明によれば、一般式

【０００８】

【化５】

【０００９】［式中Ｒ¹はカルボキシレート又はカルボ
キシル基を示す。Ｒ²は置換基を有することのある窒素
原子、硫黄原子又は酸素原子を含有してもよい５〜６員
の芳香環基を示す。該芳香環基上には置換基が置換して
いてもよい。Ｒは

【００１０】

【化６】

【００１１】を示す。ここでＲ³は低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基又は基−Ａ−ＣＯ−Ｒ⁴（基中、Ａは炭素数１
〜６のアルキレン基、フェニレン基、ベンジレン基又は
キシリレン基を、Ｒ⁴は水酸基、低級アルキル基、水酸
基で置換されることのあるフェニル基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基又はアミノ酸のアミン残基をそれぞれ
示す。）を示す。Ｂ^-は陰イオンを示す。ｆはＲ¹がカル
ボキシレートを示す場合には０を、Ｒ¹がカルボキシル
基を示す場合には１を示す。Ｃで表わされる環は低級ア
ルキル基で置換されることのある窒素数４以下の５員複
素環を示す。］で表されるセフェム化合物、そのセフェ
ムカルボキシ保護エステル及びその非毒性塩が提供され
る。

【００１２】本発明によれば、Ｒが

【００１３】

【化７】

【００１４】（Ｒ³、Ｂ^-及びｆは前記に同じ）である上
記一般式（１）のセフェム化合物、そのセフェムカルボ
キシ保護エステル及びその非毒性塩が提供される。

【００１５】本発明によれば、Ｒが

【００１６】

【化８】

【００１７】（Ｒ³、Ｃ、Ｂ^-及びｆは前記に同じ）であ
る上記一般式（１）のセフェム化合物、そのセフェムカ
ルボキシ保護エステル及びその非毒性塩が提供される。

【００１８】本発明によれば、Ｃで表わされる環がオキ
サゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾー
ル、オキサチアゾール、チアジアゾール、オキサチアジ
アゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリ
アゾール、オキサトリアゾール、チアトリアゾール、テ
トラゾール等の１個の酸素原子又は硫黄原子を含有する
ことのある窒素数４以下の５員複素環である上記一般式
（１）のセフェム化合物、そのセフェムカルボキシ保護
エステル及びその非毒性塩が提供される。

【００１９】更に本発明によれば、上記一般式（１）の
セフェム化合物、そのセフェムカルボキシ保護エステル
及びその非毒性塩から選ばれる少なくとも１種と薬学的
に許容される担体とからなる、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌が起こす感染症を治療するための医薬組成物が提
供される。

【００２０】

【発明の実施の形態】本明細書において示される基は、
より具体的にはそれぞれ次の通りである。

【００２１】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜
６のアルキル基を例示できる。

【００２２】低級アルケニル基としては、ビニル、アリ
ル、クロチル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の
炭素数２〜６のアルケニル基を例示できる。

【００２３】低級アルキニル基としては、エチニル、１
−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メ
チル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニ
ル基等の炭素数２〜６のアルキニル基を例示できる。

【００２４】ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒド
ロキメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチ
ル、６−ヒドロキシヘキシル基等のアルキル部分の炭素
数が１〜６のヒドロキシアルキル基を例示できる。

【００２５】炭素数１〜６のアルキレン基としては、メ
チレン、エチレン、１−メチルエチレン、トリメチレ
ン、２−エチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン基等を例示できる。

【００２６】水酸基で置換されることのあるフェニル基
としては、フェニル基、フェニル基に１〜３個の水酸基
が置換したｏ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフ
ェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキ
シフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４，
５−トリヒドロキシフェニル基等を例示できる。

【００２７】低級アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、
ヘキシルアミノ基等の炭素数１〜６のモノアルキルアミ
ノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジヘキシルアミノ基等の炭素数
２〜１２のジアルキルアミノ基等を例示できる。

【００２８】アミノ酸のアミン残基とはアミノ酸を構成
するアミノ基から１個の水素原子が脱離した基を意味す
るものである。アミノ酸としては、アラニン、イソロイ
シン、グリシン、セリン、トレオニン、バリン、ノルバ
リン、イソバリン、ロノルロイシン、ロイシン、メチオ
ニン等の炭素数３〜１０のαアミノ酸やβアミノ酸を例
示できる。

【００２９】Ｃで表わされる環は低級アルキル基で置換
されることのある窒素数４以下の５員複素環であり、そ
の具体例としては、オキサゾール、チアゾール、イソキ
サゾール、イソチアゾール、オキサチアゾール、チアジ
アゾール、オキサチアジアゾール、ピラゾール、ピロー
ル、イミダゾール、トリアゾール、オキサトリアゾー
ル、チアトリアゾール、テトラゾール等の１個の酸素原
子又は硫黄原子を含有することのある窒素数４以下の５
員複素環を挙げることができる。これらの複素環の窒素
原子や炭素原子上には低級アルキル基が１個置換してい
てもよい。

【００３０】Ｒ²は置換基を有することのある窒素原
子、硫黄原子又は酸素原子を含有してもよい５〜６員の
芳香環基であり、具体的には、フェニル、チエニル、フ
リル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピラジル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアジア
ゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、オキサチア
ジアゾリル基等を例示でき、これらの中でもフェニル、
チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル基
等が好ましい。

【００３１】上記芳香環基上には置換基が置換していて
もよい。置換基としては低級アルキル基、ニトロ基、ア
ミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基等を例
示できる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、沃素原子が例示できる。

【００３２】本発明におけるＲ³として、好ましくは低
級アルキル基であり、具体的には好ましくはメチル、エ
チル、プロピル基であり、より好ましくはメチル基であ
る。

【００３３】Ｂ^-で示される陰イオンとしては、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸の酸残
基、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−クロロ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、ｐ
−エチルスルホン酸、ｐ−クロルスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の有機酸の酸
残基等を例示できる。

【００３４】セフェムカルボキシ保護エステルには、セ
フェム合成において汎用される保護エステル及び薬学的
に許容される保護エステルが包含される。セフェム合成
において汎用される保護エステルとは、β−ラクタム化
合物に種々の化学的修飾を施す際に安定であり、且つ後
記の薬学的に許容される保護エステルに導く際には容易
に脱離させることができるエステルである。薬学的に許
容される保護エステルとは、in vivoで容易に加水分解
され得るものであり、ヒトの血中や組織において迅速に
分解され得る非毒性のエステルである。これらエステル
としては、抗生物質の分野で通常用いられている公知の
ものでよく、具体的には例えば特開昭４９−８１３８０
号公報及びエッチ．イー．フライン編セファロスポリン
アンドペニシリンズ、ケミストリー アンド バイオ
ロジー（１９７２年 アカデミックプレス発行）に記載
のものをいずれも使用できる。好ましいものとしては、
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−シクロプロピ
ルメチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル
基等の炭素数１〜１８のアルキル基、ヨードデシル、ク
ロルメチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル基等の
塩素、臭素又は沃素原子が１〜３個置換したハロゲノ低
級アルキル基、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル
基等のニトロ基又はアルコキシ基が置換していてもよい
フェニル基が１〜３個置換したメチル基、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ｎ−プロピルオキシメチル、イソ
プロピルオキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブト
キシメチル基等の低級アルコキシメチル基、アセトキシ
メチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチ
ル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチ
ル、ピバロイルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピ
ル、１−プロピオニロキシブチル基等の低級アルキルカ
ルボニルオキシ低級アルキル基、シクロペンチルカルボ
ニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメ
チル基等の炭素数５〜７のシクロアルキルカルボニルオ
キシ−低級アルキル基、ベンジルカルボニルオキシメチ
ル基等のベンジルカルボニルオキシ低級アルキル基、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル基等の
ベンゾイルオキシ低級アルキル基、メトキシ−カルボニ
ルオキシメチル、１−エトキシ−カルボニルオキシエチ
ル、３−メトキシ−カルボニルオキシプロピル基等の低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、ベンジ
ルオキシメチル、ベンジルオキシエチル基等のベンジル
オキシ低級アルキル基等の他、２−シアノ−１，１−ジ
メチルエチル、ブロモベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベ
ンゾイルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルチオメ
チル、フェニルチオメチル、スクシンイミドメチル、
１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，３−ジメチル
−３−ブテイル、３−フタリジル、クロトノラクトン−
４−イル、γ−ブチロラクトン−４−イル、テトラヒド
ロピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルクロロシ
リル、トリクロロシリル、（２−オキソ−１，３−ジオ
キソデン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチル、（５−
フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イ
ル）メチル、ピリジン−１−オキサイド−２−メチル、
キノリン−１−オキサイド−２−メチル基等を例示でき
る。

【００３５】一般式（１）の化合物の非毒性塩として
は、医薬上許容される塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、
マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カルボン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸
塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩等の有機スルホン酸塩、アルギニン塩、リジン
塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グ
リシン酸塩等のアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
また、本発明のセフェム化合物、そのセフェムカルボキ
シ保護エステル又はその非毒性塩は、水和物に代表され
る溶媒和物として存在することもある。

【００３６】上記一般式（１）の化合物及びその非毒性
塩の中で好ましいものは、７−〔２−フェニルアセトア
ミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チ
オビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又は
その塩、７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−
３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又はその
塩、７−〔２−（１Ｈ）−テトラゾリルアセトアミド〕
−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又はその
塩、７−〔２−（３−チエニル）アセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート又はその塩、７−
［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート又はその塩、７−
〔２−（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾリルアセトアミ
ド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオ
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又はそ
の塩、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジ
ニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート又はその塩、７−〔２−（２−チエニル）アセトア
ミド〕−３−〔２−（１−カルバモイルメチル−４−ピ
リジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート又はその塩、７−〔２−（チアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−カルバモイルメ
チル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２−（２−チ
エニル）アセトアミド〕−３−｛２−〔１−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−ピリジニオ〕チオビニル｝−３−
セフェム−４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２
−（チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−｛２
−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ〕
チオビニル｝−３−セフェム−４−カルボキシレート又
はその塩、７−〔２−（チアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔２−（１−カルボキシメチル−４−ピ
リジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート又はその塩、７−〔２−（チアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−アセトニル−４
−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート又はその塩、７−〔２−（チアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−｛２−〔１−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノカルボニルメチル）−４−ピリジニオ〕
チオビニル｝−３−セフェム−４−カルボキシレート又
はその塩、７−〔２−（チアゾール−４−イル〕アセト
アミド〕−３−〔２−（１−アリル−４−ピリジニオ）
チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又
はその塩、７−〔２−（チアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔２−（１，４−ジメチル−１，２，４
−トリアゾリオ−５−イル）チオビニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２−（チ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（１，３−ジメチル−イミダゾリオ−２−イル）チオビ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又はその
塩、及び７−〔２−（チアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−〔２−（１，３−ジメチル−１，２，３−
トリアゾリオ−５−イル）チオビニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート又はその塩から選ばれる少なく
とも１種の化合物である。

【００３７】これらの中でも特に好ましい化合物は、７
−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３−〔２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート又はその塩である。

【００３８】本発明において、本発明の化合物（１）及
び原料化合物には、シス異性体、トランス異性体、及び
シス，トランス混合物が包含されるものとする。

【００３９】本発明化合物（１）については、例えばシ
ス異性体は下記一般式（２）で表される部分構造を有す
る幾何異性体を意味し、トランス異性体は下記式（３）
で表される部分構造を有する他の幾何異性体を意味す
る。

【００４０】

【化９】

【００４１】本発明の化合物（１）及びその塩は、種々
の方法によって製造されるが、その好ましい方法を示せ
ば下記製造法−１に従い製造される。

【００４２】

【化１０】

【００４３】〔式中Ｒ⁴はセフェムカルボキシ保護基
を、Ｒ'は

【００４４】

【化１１】

【００４５】を示す。ここでＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、
Ｂ^-及びＣは前記に同じ。〕 上記製造法−１によれば、一般式（１）で表される本発
明の化合物は、一般式（４）で表されるアミン化合物と
一般式（５）で表されるカルボン酸化合物又はそのカル
ボキシ基が活性化された反応性誘導体とを通常のアミド
結合生成反応させ、次いで得られる生成物から保護基を
除去することにより製造できる。

【００４６】ここでＲ⁴で示されるセフェムカルボキシ
基の保護基としては、トリメチルシリル基等のトリ低級
アルキルシリル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル
基、フェナシル基等の通常この分野に用いられる、容易
に除去し得るカルボキシ基の保護基を例示できる。

【００４７】一般式（４）で表されるアミン化合物と一
般式（５）で表されるカルボン酸化合物又はその反応性
誘導体との反応には、通常用いられている公知のアミド
結合生成反応の条件が適用できる。

【００４８】一般式（５）で表されるカルボン酸化合物
の反応性誘導体の例としては、例えば酸塩化物、酸臭化
物等の酸ハライド、置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、
亜硫酸、チオ硫酸、炭酸アルキル、有機カルボン酸等の
酸との酸無水物及び対称酸無水物、イミダゾール、ジメ
チルピラゾール等との活性酸アミド、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、フェニルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル又はＮ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒド
ロキシサクシノイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等
のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等の活性エステル
が挙げられる。

【００４９】上記反応において、化合物（５）を遊離の
カルボン酸の状態で使用する場合には、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等の縮合剤を用いることが好ましい。

【００５０】上記反応で用いられる溶媒は反応に関与し
なければ特に制限はなく、また反応温度は通常冷却下又
は室温付近で行われる。溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエ
チルアミン等のアミン類、酢酸エチル、ギ酸エチル等の
エステル類、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性
極性溶媒、アセトン等やこれらの混合溶媒を例示でき
る。

【００５１】更に用いられる化合物（５）の反応性誘導
体によっては塩基性化合物の存在下に行うことが好まし
い場合もある。斯かる塩基性化合物としては、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン
類、ピリジン、ピコリン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７等の有機塩基、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機
塩基を例示できる。上記反応において一般式（４）で表
されるアミン化合物に対する一般式（５）で表されるカ
ルボン酸化合物又はその反応性誘導体の使用量は、通常
１〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量程度
がよい。また一般式（４）で表されるアミン化合物に対
する塩基性化合物の使用量は、通常１〜３０倍モル量程
度、好ましくは２〜１０倍モル量程度とするのがよい。
反応時間は通常１〜２４時間程度、好ましくは１〜６時
間程度である。

【００５２】上記で得られたアミド結合生成物から保護
基を除去するには、例えば保護基がトリ低級アルキルシ
リル基等である場合には、水で処理することにより行う
ことができる。また、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基である場合
には、ギ酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、アニソール−ト
リフルオロ酢酸、酢酸、フェノール、クレゾール類等で
処理すれば除去できる。

【００５３】上記反応終了後、生成する一般式（１）の
本発明化合物は、各種の合成吸着剤やイオン交換樹脂、
より具体的にはダイヤイオンＨＰ−２０、ＨＰ−２１、
ＳＰ−２０７、ＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化成工業）等のハ
イポーラスポリマー、アンバーライトＸＡＤ−２（ロー
ム＆ハス社）等を用いたカラムグラフィー等の慣用手段
に従い、反応混合物から単離、精製することにより得る
ことができる。

【００５４】また、上記で得られる一般式（１）の化合
物は、公知の方法に従い、所望の生理学的に受容され且
つ代謝上不安定な無毒のエステルへと変換され得る。

【００５５】また、一般式（１）の化合物の非毒性塩
は、上記で得られる一般式（１）の化合物に例えば塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸等の無機酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸等の有機カルボン酸、メ
タンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、タウリ
ン、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸、アルギニン、リジン、セリン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、グリシン等のアミノ酸、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウム等のアルカリ金属炭酸化物、炭酸カルシウム、
炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸化物等を慣
用の方法に従い作用させることにより、容易に製造され
得る。

【００５６】本発明の化合物（１）は、適当な製剤用担
体を用いて通常の方法に従い、医薬組成物とされる。こ
こで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される
各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。

【００５７】本発明医薬組成物を人を含む哺乳動物の感
染症、殊にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の引き起こす
感染症の治療剤として使用する際の投与単位形態として
は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具
体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤
等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき
る。

【００５８】上記各種薬剤は、この分野で通常知られた
製剤方法により製剤化される。錠剤、散剤、顆粒剤等の
経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギ
ン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロッ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリ
ドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチル
セルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン
酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

【００５９】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００６０】カプセル剤は上記で例示した各種の担体と
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填
して調製される。

【００６１】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリ
ン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録
商標ダイナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を
添加して使用できる。

【００６２】注射剤の形態に成形するに際しては、担体
として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、
クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウ
ム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、
エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸
等の安定化剤等を使用できる。なお、この場合等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセ
リンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。
これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静
脈内用注射剤を製造することができる。

【００６３】液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、
シロップ、エリキシル剤であってもよく、これらは通常
の添加剤を用いて常法に従い、調製される。

【００６４】軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲ
ルの形態に調製するに際しては、希釈剤として例えば白
色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト
等を使用できる。

【００６５】上記製剤中に含有されるべき本発明化合物
（１）の量としては、剤型、投与経路、投与計画等によ
り異なり一概には言えず広い範囲内から適宜選択される
が、通常製剤中に１〜７０重量％程度とするのがよい。

【００６６】上記製剤の投与方法は、例えば経腸投与、
経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等特に制限
されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例え
ば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセ
ル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合に
は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗
布される。

【００６７】本発明の化合物（１）の投与量は、用法、
患者の年齢、状態、病気の種類、投与する本発明化合物
（１）の種類等に応じて適宜選択される。一般に本発明
化合物（１）は、１日１００ｍｇから約１０ｇ、更には
それ以上の量が患者に投与できる。病原菌感染症の治療
には、本発明化合物（１）の１回当りの平均投与量とし
て約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、１０００ｍ
ｇ、２０００ｍｇの量が使用できる。

【００６８】

【実施例】以下に実施例及び試験例を挙げ、本発明を具
体的に説明する。

【００６９】実施例１

【００７０】

【化１２】

【００７１】（ａ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナト
リウム塩２９０ｍｇ（０．６８ミリモル）、７−アミノ
−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・二トシ
ル酸塩４２０ｍｇ（０．５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジエ
チルアニリン０．３ｍｌ（３当量）を量り取り、塩化メ
チレン５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、内温が０℃になる
まで氷浴中で冷却した。この溶液に、オキシ塩化リンを
５分で滴下し、室温で１時間攪拌した。この溶液を塩化
メチレン１００ｍｌで希釈して、水５０ｍで１回洗浄し
た。硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行い、溶媒を減圧
留去、減圧乾燥を行って、褐色泡状固体５８０ｍｇを得
た。

【００７２】得られた粗生成物を、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル２５ｇ，展開溶媒；クロロホルム→
クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製を行
い、褐色泡状固体の７−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４
−ピリジル）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル２３０ｍｇを得た。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．８Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．７
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），６．２３
（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．１５〜７．５０（２
８Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ）。

【００７５】（ｂ） ２５ｍｌナス型フラスコに、７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル２００ｍｇ（０．２３ミリモル）を量り取り、塩
化メチレン０．５ｍｌに溶解し、アセトニトリル１ｍｌ
を加え、沃化メチル０．１ｍｌ（１．６ミリモル）を加
え、室温で７時間攪拌した。溶媒を減圧留去、減圧乾燥
して黄色結晶の７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メ
チル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・沃化物１８５
ｍｇを得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．８Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
８．１Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１
Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），
７．１５〜７．５０（２６Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．７
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

【００７８】（ｃ） ７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・沃化
物１７０ｍｇ（０．１７ミリモル）のクロロホルム
（０．９ｍｌ）溶液に８８％ギ酸（０．６ｍｌ）及び濃
塩酸（０．０４２ｍｌ）を加え、２５℃にて４時間撹拌
した。反応終了後クロロホルム（１ｍｌ）を加え、分液
後、上層をクロロホルムにて洗浄し（１ｍｌ×３回）、
その後ギ酸層をジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）及
びアセトン（２００ｍｌ）の混合液中に滴下し、生成し
た沈殿物をアセトンにて洗浄し、塩酸塩として脱保護体
（７０ｍｇ）を得た。次にこれを０．１Ｎ−塩酸水溶液
（５ｍｌ）として、常法に従い、ダイヤイオンＨＰ−２
１カラムにより精製（溶出液；アセトニトリル／水）
し、凍結乾燥品として７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メチ
ル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート（２８ｍｇ）を得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．８Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ），４．３４（３Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
８．１Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７０（１
Ｈ，ｄ，１５．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｓ），７．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），８．１４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）。

【００８０】実施例２

【００８１】

【化１３】

【００８２】（ａ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、７−
アミノ−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・
二トシル酸塩２．０ｇ（２．３ミリモル）を量り取り、
塩化メチレン１５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、内温が０
℃になるまで氷浴中で冷却した後、塩化フェニルアセチ
ル０．３７５ｍｌ（２．８ミリモル）を塩化メチレン５
ｍｌで希釈して、５分で滴下した。ＨＰＬＣにて原料の
消失を確認した後に、この溶液を酢酸エチル１００ｍｌ
で希釈して、水５０ｍｌ＋飽和食塩水２０ｍｌで１回、
水５０ｍｌ＋０．１Ｎ−塩酸３０ｍｌで１回、水５０ｍ
ｌ＋飽和食塩水２０ｍｌで３回、飽和食塩水５０ｍｌで
１回洗浄した。硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行い、
溶媒を減圧留去、減圧乾燥を行って、黄色泡状固体１．
１７ｇを得た。

【００８３】得られた粗生成物を、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル３０ｇ，展開溶媒；クロロホルム→
クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製を行
い、黄色泡状固体の７−〔２−フェニルアセトアミド〕
−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル９６０ｍ
ｇを得た。

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５２（２Ｈ，ＡＢｑ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１７．４Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈ
ｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），６．９７
（１Ｈ，ｓ），７．０８〜７．５０（１９Ｈ，ｍ），
８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

【００８６】（ｂ） ２５ｍｌナス型フラスコに、７−
〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔２−（４−ピリ
ジル）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル８７０ｍｇ（１．４ミリモル）を
量り取り、塩化メチレン０．５ｍｌに溶解し、アセトニ
トリル１ｍｌ及び沃化メチル０．３０７ｍｌ（４．９ミ
リモル）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、減圧乾燥して黄色結晶の７−〔２−フェニルア
セトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル・沃化物９７０ｍｇを得た。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【００８８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．５５
（２Ｈ，ＡＢｑ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４
Ｈｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
８，８．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．２０〜７．５０
（１７Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

【００８９】（ｃ） ７−〔２−フェニルアセトアミ
ド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオ
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル・沃化物９３０ｍｇ（１．２ミリモル）のク
ロロホルム（５．４ｍｌ）溶液に８８％ギ酸（３．６ｍ
ｌ）及び濃塩酸（０．２ｍｌ）を加え、２５℃にて３時
間撹拌した。反応終了後クロロホルム（６ｍｌ）を加
え、分液後、上層をクロロホルムにて洗浄し（６ｍｌ×
３回）、その後ギ酸層をジイソプロピルエーテル（７５
ｍｌ）及びアセトン（１５０ｍｌ）の混合液中に滴下
し、生成した沈殿物をアセトンにて洗浄し、塩酸塩とし
て脱保護体（４．１ｇ）を得た。次にこれを重曹水溶液
（２２０ｍｌ）として、常法に従い、ダイヤイオンＨＰ
−２１カラムにより精製（溶出液；アセトニトリル／
水）し、凍結乾燥品として７−〔２−フェニルアセトア
ミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チ
オビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（１
３０ｍｇ）を得た。

【００９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．５０
（２Ｈ，ＡＢｑ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４
Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
８，８．１Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３
Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｂｓ），７．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），８．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

【００９１】実施例３

【００９２】

【化１４】

【００９３】（ａ） ３５０ｍｌ三つ口フラスコに、７
−アミノ−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
・二トシル酸塩２０ｇ（２３．６ミリモル）を量り取
り、塩化メチレン１５０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、内
温が−４０℃になるまでドライアイス−アセトン浴中で
冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０
ｍｌ（０．１１モル）を加え、均一溶液とした。この溶
液に、塩化−２−チエニルアセチル３．５ｍｌ（２．８
ミリモル）を１５分で滴下した。ＨＰＬＣにて原料の消
失を確認した後に、内温が０℃になるまで昇温した。こ
の溶液を酢酸エチル１リットルで希釈して、水１リット
ルで１回、水０．９リットル＋飽和重曹水０．１リット
ルで１回、水１リットル＋飽和食塩水０．２リットルで
３回、飽和食塩水０．５リットルで１回洗浄した。硫酸
マグネシウムを加えて乾燥を行い、溶媒を減圧留去、減
圧乾燥を行って、褐色固体の７−〔２−（２−チエニ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−ピリジル）チオ
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル１３．５ｇを得た。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．７６
（２Ｈ，ｂｓ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈ
ｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．１Ｈｚ），６．９０
〜７．５０（１８Ｈ，ｍ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）。

【００９６】（ｂ） １００ｍｌ四つ口フラスコに、７
−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３−〔２−
（４−ピリジル）チオビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル１３．５ｇ（２１．６
ミリモル）を量り取り、塩化メチレン１３．５ｍｌに溶
解し、アセトニトリル２７ｍｌを加え、沃化メチル１
３．５ｍｌ（０．２２モル）を加え、室温で２２時間攪
拌した。生じた結晶を濾別し、塩化メチレンで洗った
後、減圧乾燥してクリーム色結晶の７−〔２−（２−チ
エニル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４
−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル・沃化物９．０ｇを得
た。

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水＝６００：４００，流速：２．０ｍｌ／分，追跡波
長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成を確認した。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．９０
（２Ｈ，ｂｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
８．１Ｈｚ），６．９０〜７．５０（１６Ｈ，ｍ），
８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．７２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）。

【００９９】（ｃ） ７−〔２−（２−チエニル）アセ
トアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル・沃化物９．０ｇ（１１．７ミリモ
ル）のクロロホルム（５４ｍｌ）溶液に８８％ギ酸（３
６ｍｌ）及び濃塩酸（２．０ｍｌ）を加え、２５℃にて
３時間撹拌した。反応終了後クロロホルム（５０ｍｌ）
を加え、分液後、上層をクロロホルムにて洗浄し（５０
ｍｌ×３回）、その後ギ酸層をジイソプロピルエーテル
（６５０ｍｌ）及びアセトン（１３００ｍｌ）の混合液
中に滴下し、生成した沈殿物をアセトンにて洗浄し、塩
酸塩として脱保護体（４．１ｇ）を得た。次にこれを重
曹水溶液（１．５リットル）として、常法に従い、ダイ
ヤイオンＨＰ−２１カラムにより精製（溶出液；アセト
ニトリル／水）し、凍結乾燥品として７−〔２−（２−
チエニル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−
４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（１．８ｇ）を得た。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．７５
（２Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈ
ｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
８．１Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），
７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．６４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）。

【０１０１】実施例４

【０１０２】

【化１５】

【０１０３】（ａ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、１−
テトラゾリル酢酸１８０ｍｇ（１．４ミリモル）、７−
アミノ−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・
二トシル酸塩１．０ｇ（１．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−
ジエチルアニリン３．８ｍｌ（２３．８ミリモル）を量
り取り、塩化メチレン１０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、
内温が０℃になるまで氷浴中で冷却した。この溶液に、
オキシ塩化リン０．１６５ｍｌ（１．７ミリモル）を５
分で滴下し、室温で１時間攪拌した。この溶液を塩化メ
チレン２００ｍｌで希釈して、水１００ｍｌ＋飽和重曹
水２００ｍｌで２回洗浄した。溶媒を減圧留去を行っ
て、得られた褐色オイルにジイソプロピルエーテル２０
０ｍｌを加えて粉末化し、固体を濾取、減圧乾燥を行っ
て茶色粉末の７−〔２−（１Ｈ）−テトラゾリルアセト
アミド〕−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
７００ｍｇを得た。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｓ），５．８
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ），６．９６
（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈ
ｚ），７．２０〜７．６０（１３Ｈ，ｍ），８．５２
（２Ｈ，ｂｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），９．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

【０１０６】（ｂ） ２５ｍｌナス型フラスコに、７−
〔２−（１Ｈ）−テトラゾリルアセトアミド〕−３−
〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５００ｍｇ
（０．８２ミリモル）を量り取り、ジメチルホルムアミ
ド１ｍｌに溶解し、沃化メチル０．５ｍｌを加え、室温
で２０時間攪拌した。この溶液をジイソプロピルエーテ
ル１００ｍｌ＋アセトン５０ｍｌの混合溶媒中に滴下し
て粉末化し、固体を濾取、減圧乾燥してクリーム色粉末
の７−〔２−（１Ｈ）−テトラゾリルアセトアミド〕−
３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル・沃化物３４０ｍｇを得た。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水＝６００：４００，流速：２．０ｍｌ／分，追跡波
長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成を確認した。

【０１０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．１９
（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４
０（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，
８．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．２０〜７．４６（１
１Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
８．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．３８（１
Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

【０１０９】（ｃ） ７−〔２−（１Ｈ）−テトラゾリ
ルアセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリ
ジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル・沃化物３４０ｍｇ（０．４５
ミリモル）のクロロホルム（２．４ｍｌ）溶液に８８％
ギ酸（１．６ｍｌ）及び濃塩酸（０．０７７ｍｌ）を加
え、２５℃にて３時間撹拌した。反応終了後クロロホル
ム（２．５ｍｌ）を加え、分液後、上層をクロロホルム
にて洗浄し（２．５ｍｌ×３回）、その後ギ酸層をジイ
ソプロピルエーテル（２５ｍｌ）及びアセトン（５０ｍ
ｌ）の混合液中に滴下し、生成した沈殿物をアセトンに
て洗浄し、塩酸塩として脱保護体（１４０ｍｇ）を得
た。次にこれを重曹水溶液（３０ｍｌ）として、常法に
従い、ダイヤイオンＨＰ−２１カラムにより精製（溶出
液；アセトニトリル／水）し、凍結乾燥品として７−
〔２−（１Ｈ）−テトラゾリルアセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート（３０ｍｇ）を得
た。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，
ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３
７（２Ｈ，ＡＢｑ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
１，８．１Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３
Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），
７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．６５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｓ），
９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

【０１１１】実施例５

【０１１２】

【化１６】

【０１１３】（ａ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、４−
チアゾール酢酸１３５ｍｇ（０．９４ミリモル）、７−
アミノ−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・
二トシル酸塩６６５ｍｇ（０．７９ミリモル）及びＮ，
Ｎ−ジエチルアニリン２．５ｍｌ（１５．６ミリモル）
を量り取り、塩化メチレン１０ｍｌを加え、窒素雰囲気
下、内温が０℃になるまで氷浴中で冷却した。この溶液
に、オキシ塩化リン０．１１ｍｌ（１．２ミリモル）を
５分で滴下し、室温で１時間攪拌した。この溶液を塩化
メチレン１００ｍｌで希釈して、水７０ｍｌ＋飽和重曹
水３０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を減圧留去を行って、
得られた褐色オイルにジイソプロピルエーテル１００ｍ
ｌを加えて粉末化し、固体を濾取、減圧乾燥を行って肌
色粉末の７−［２−（チアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１
３０ｍｇを得た。

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【０１１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．７７
（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈ
ｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．８Ｈｚ），６．９９
（１Ｈ，ｓ）７．０５〜７．５０（１５Ｈ，ｍ），８．
４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，
ｓ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【０１１６】（ｂ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、７−
［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１２５ｍｇ
（０．２７ミリモル）を量り取り、塩化メチレン０．２
５ｍｌに溶解し、アセトニトリル０．５ｍｌを加え、沃
化メチル０．１２５ｍｌ（２．７ミリモル）を加え、室
温で２４時間攪拌した。生じた結晶を濾別し、塩化メチ
レンで洗った後、減圧乾燥して緑色粉末の７−［２−
（チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・沃化
物１６０ｍｇを得た。

【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水＝６００：４００，流速：２．０ｍｌ／分，追跡波
長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成を確認した。

【０１１８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．７６
（２Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，
７．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０５〜７．
５０（１３Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ），８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．
０１（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）。

【０１１９】（ｃ） ７−［２−（チアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピ
リジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル・沃化物１６０ｍｇ（０．２
ミリモル）のクロロホルム（０．９ｍｌ）溶液に８８％
ギ酸（０．６ｍｌ）及び濃塩酸（０．０３５ｍｌ）を加
え、２５℃にて３時間撹拌した。反応終了後クロロホル
ム（１ｍｌ）を加え、分液後、上層をクロロホルムにて
洗浄し（１ｍｌ×３回）、その後ギ酸層をジイソプロピ
ルエーテル（３０ｍｌ）及びアセトン（６０ｍｌ）の混
合液中に滴下し、生成した沈殿物をアセトンにて洗浄
し、脱保護体（５８ｍｇ）を得た。次にこれを希塩酸水
溶液（８ｍｌ）として、常法に従い、ダイヤイオンＨＰ
−２１カラムにより精製（溶出液；アセトニトリル／
水）し、凍結乾燥品として７−［２−（チアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４
−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（１２ｍｇ）を得た。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．７５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，
ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，
７．８Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈ
ｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），８．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．０
１（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）。

【０１２１】実施例６

【０１２２】

【化１７】

【０１２３】（ａ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、１Ｈ
−１，２，３−トリアゾリル酢酸２００ｍｇ（１．４ミ
リモル）、７−アミノ−３−〔２−（４−ピリジル）チ
オビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル・二トシル酸塩１．１ｇ（１．３ミリモ
ル）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン４．２ｍｌ（２６．
２ミリモル）を量り取り、塩化メチレン１０ｍｌを加
え、窒素雰囲気下、内温が０℃になるまで氷浴中で冷却
した。この溶液に、オキシ塩化リン０．２２ｍｌ（２．
４ミリモル）を５分で滴下し、室温で１時間攪拌した。
この溶液を塩化メチレン１００ｍｌで希釈して、水１０
０ｍｌ＋飽和重曹水１０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を減
圧留去を行って、得られた褐色オイルにジイソプロピル
エーテル１００ｍｌを加えて粉末化し、固体を濾取、減
圧乾燥を行って肌色粉末の７−〔２−（１Ｈ）−１，
２，３−トリアゾリルアセトアミド〕−３−〔２−（４
−ピリジル）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル３１０ｍｇを得た。

【０１２４】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【０１２５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，
ｓ），５．２４（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
７．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０５〜７．
５０（１５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０８
（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【０１２６】（ｂ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、７−
〔２−（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾリルアセトアミ
ド〕−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２７
０ｍｇ（０．４４ミリモル）を量り取り、塩化メチレン
１．１ｍｌに溶解し、アセトニトリル１．１ｍｌを加
え、沃化メチル０．２８ｍｌ（４．５ミリモル）を加
え、室温で２４時間攪拌した。生じた結晶を濾別し、塩
化メチレンで洗った後、減圧乾燥して黄色粉末の７−
〔２−（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾリルアセトアミ
ド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオ
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル・沃化物２７０ｍｇを得た。

【０１２７】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水＝６００：４００，流速：２．０ｍｌ／分，追跡波
長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成を確認した。

【０１２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，
ｓ），５．２４（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
７．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０５〜７．
５０（１３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．００
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，
ｓ），８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．４
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【０１２９】（ｃ） ７−〔２−（１Ｈ）−１，２，３
−トリアゾリルアセトアミド〕−３−〔２−（１−メチ
ル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・沃化物２３５ｍ
ｇ（０．３１ミリモル）のクロロホルム（１．４ｍｌ）
溶液に８８％ギ酸（０．９ｍｌ）及び濃塩酸（０．０５
２ｍｌ）を加え、２５℃にて３時間撹拌した。反応終了
後クロロホルム（０．５ｍｌ）を加え、分液後、上層を
クロロホルムにて洗浄し（０．５ｍｌ×３回）、その後
ギ酸層をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）及びアセ
トン（４０ｍｌ）の混合液中に滴下し、生成した沈殿物
をアセトンにて洗浄し、脱保護体（１１０ｍｇ）を得
た。次にこれを希塩酸水溶液（３０ｍｌ）として、常法
に従い、ダイヤイオンＨＰ−２１カラムにより精製（溶
出液；アセトニトリル／水）し、凍結乾燥品として７−
〔２−（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾリルアセトアミ
ド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオ
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（２０
ｍｇ）を得た。

【０１３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，
ｓ），５．０３（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
７．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．
７０（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）。

【０１３１】実施例７

【０１３２】

【化１８】

【０１３３】（ａ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、３−
チエニル酢酸２００ｍｇ（１．４ミリモル）、７−アミ
ノ−３−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・二ト
シル酸塩１．０ｇ（１．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジエ
チルアニリン３．８ｍｌ（２３．８ミリモル）を量り取
り、塩化メチレン１０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、内温
が０℃になるまで氷浴中で冷却した。この溶液に、オキ
シ塩化リン０．１６５ｍｌ（１．７ミリモル）を５分で
滴下し、室温で１時間攪拌した。この溶液を塩化メチレ
ン２００ｍｌで希釈して、水１００ｍｌ＋飽和重曹水２
００ｍｌで２回洗浄した。溶媒を減圧留去を行って、得
られた褐色オイルにジイソプロピルエーテル２００ｍｌ
を加えて粉末化し、固体を濾取、減圧乾燥を行って肌色
粉末の７−［２−（３−チエニル）アセトアミド〕−３
−〔２−（４−ピリジル）チオビニル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４４０ｍｇを
得た。

【０１３４】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水：リン酸＝７００：３００：０．３，流速：２．０ｍ
ｌ／分，追跡波長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成
を確認した。

【０１３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），６．９８
（１Ｈ，ｓ）７．００〜７．５０（１７Ｈ，ｍ），８．
４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【０１３６】（ｂ） ２５ｍｌ三つ口フラスコに、７−
［２−（３−チエニル）アセトアミド〕−３−〔２−
（４−ピリジル）チオビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル４２０ｍｇ（０．６７
ミリモル）を量り取り、塩化メチレン０．５ｍｌに溶解
し、アセトニトリル１ｍｌを加え、沃化メチル０．４２
ｍｌ（６．７ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。生じた結晶を濾別し、塩化メチレンで洗った後、減
圧乾燥してクリーム色結晶の７−［２−（３−チエニ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピ
リジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル・沃化物３２０ｍｇを得た。

【０１３７】¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ），移動相：アセトニトリル：
水＝６００：４００，流速：２．０ｍｌ／分，追跡波
長：２５４ｎｍ）より上記化合物の合成を確認した。

【０１３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
７．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．０５〜７．
５０（１６Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ），８．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．
０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【０１３９】（ｃ） ７−［２−（３−チエニル）アセ
トアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル・沃化物３２０ｍｇ（０．４２ミリ
モル）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に８８％ギ酸
（１．３ｍｌ）及び濃塩酸（０．０７０ｍｌ）を加え、
２５℃にて３時間撹拌した。反応終了後クロロホルム
（２ｍｌ）を加え、分液後、上層をクロロホルムにて洗
浄し（２ｍｌ×３回）、その後ギ酸層をジイソプロピル
エーテル（２５ｍｌ）及びアセトン（５０ｍｌ）の混合
液中に滴下し、生成した沈殿物をアセトンにて洗浄し、
塩酸塩として脱保護体（１４５ｍｇ）を得た。次にこれ
を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）にて処理し、
常法に従い、ダイヤイオンＨＰ−２１カラムにより精製
（溶出液；アセトニトリル／水）し、凍結乾燥品として
７−［２−（３−チエニル）アセトアミド〕−３−〔２
−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート（５２ｍｇ）を得た。

【０１４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
３．５３（２Ｈ，ｂｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
７．８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），
７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），８．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【０１４１】試験例１ 本発明化合物（１）の有用性を示すために、本発明の代
表的化合物の寒天平板希釈法により各種細菌に対する抗
菌力試験を行ない、各種細菌に対する菌発育最小阻止濃
度（ＭＩＣ値）をＦＭＯＸ（フロモキセフ）と比較して
試験した結果を表１に示す。尚、試験化合物は以下の通
りである。

【０１４２】試験化合物 （ａ）７−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（実施例２） （ｂ）７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート（実施例３） （ｃ）７−〔２−（３−チエニル）アセトアミド〕−３
−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート（実施例７） （ｄ）７−［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオ
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（実施
例５）

【０１４３】

【表１】

【０１４４】試験例２ マウス（ｄｄｙ系、体重約２０ｇ）にＭＲＳＡ９２−１
１９１を接種（接種菌量：１．７×１０⁸ＣＦＵ／マウ
ス）して感染させた。上記試験化合物（ｂ）を投与し、
菌発育最小阻止濃度（ＭＩＣ値）及び５０％治癒するの
に有効な投与量（ＥＤ₅₀値）を求めた。比較化合物とし
てＦＭＯＸ（フロモキセフ）及びＩＰＭ（イミペネム）
を使用した。結果を表２に示す。

【０１４５】

【表２】

【０１４６】試験例３（水に対する溶解性試験） 上記試験化合物（ａ）〜（ｄ）につき、２０℃の水１０
０ｇに対する溶解性を調べた。また比較化合物として、
国際公開ＷＯ９４／０６８０４号公報記載の下記化合物
の溶解性も調べた。結果を表３に示す。

【０１４７】比較化合物１：７−〔２−ヒドロキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−〔２−（１−カルバモイルメチル−４−ピ
リジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（トランス異性体） 比較化合物２：７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート（トランス異性
体）

【０１４８】

【表３】

【０１４９】表３から明らかなように、本発明の化合物
は、比較化合物と比較して１０〜２００倍の水溶解性を
示した。これより、本発明薬剤を注射、点滴等により患
者に投与するとき、溶媒量、投与時間が少なくて済み、
患者への負担の軽減につながる他、溶解性を高めるため
に溶解補助剤等を混入させる必要がなく、製剤としての
操作性の向上が考えられる。また、本発明薬剤を製造す
るに当たっては、大量生産が可能になる他、凍結乾燥の
時間が短縮できる等の生産性の向上が示唆される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 昌弘 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 兵頭 昭夫 徳島県徳島市川内町平石夷野224−２ 大 鵬薬品工業株式会社内 (72)発明者 花木 秀明 神奈川県平塚市長持560−４

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中Ｒ¹はカルボキシレート又はカルボキシル基を示
   す。Ｒ²は置換基を有することのある窒素原子、硫黄原
   子又は酸素原子を含有してもよい５〜６員の芳香環基を
   示す。該芳香環基上には置換基が置換していてもよい。
   Ｒは 【化２】 を示す。ここでＲ³は低級アルキル基、低級アルケニル
   基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は
   基−Ａ−ＣＯ−Ｒ⁴（基中、Ａは炭素数１〜６のアルキ
   レン基、フェニレン基、ベンジレン基又はキシリレン基
   を、Ｒ⁴は水酸基、低級アルキル基、水酸基で置換され
   ることのあるフェニル基、アミノ基、低級アルキルアミ
   ノ基又はアミノ酸のアミン残基をそれぞれ示す。）を示
   す。Ｂ^-は陰イオンを示す。ｆはＲ¹がカルボキシレート
   を示す場合には０を、Ｒ¹がカルボキシル基を示す場合
   には１を示す。Ｃで表わされる環は低級アルキル基で置
   換されることのある窒素数４以下の５員複素環を示
   す。］で表されるセフェム化合物、そのセフェムカルボ
   キシ保護エステル及びその非毒性塩。
2. 【請求項２】 Ｒが 【化３】 （Ｒ³、Ｂ^-及びｆは前記に同じ）である請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 Ｒが 【化４】 （Ｒ³、Ｃ、Ｂ^-及びｆは前記に同じ）である請求項１記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｃで表わされる環が、窒素原子１〜４個
   を含有し且つ１個の酸素原子又は硫黄原子を含有するこ
   とのある含窒素５員複素環である請求項３記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｃで表わされる環がオキサゾール、チア
   ゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサチア
   ゾール、チアジアゾール、オキサチアジアゾール、ピラ
   ゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、オキ
   サトリアゾール、チアトリアゾール又はテトラゾールで
   ある請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 ７−〔２−フェニルアセトアミド〕−３
   −〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕
   −３−セフェム−４−カルボキシレート又はその塩、７
   −〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３−〔２−
   （１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２−
   （１Ｈ）−テトラゾリルアセトアミド〕−３−〔２−
   （１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２−
   （３−チエニル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メ
   チル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート又はその塩、７−［２−（チアゾ
   ール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（１−メ
   チル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２−（１Ｈ）
   −１，２，３−トリアゾリルアセトアミド〕−３−〔２
   −（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニル〕−３−
   セフェム−４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
   −３−〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオビニ
   ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又はその
   塩、７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３−
   〔２−（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ）チ
   オビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又は
   その塩、７−〔２−（チアゾール−４−イル）アセトア
   ミド〕−３−〔２−（１−カルバモイルメチル−４−ピ
   リジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
   シレート又はその塩、７−〔２−（２−チエニル）アセ
   トアミド〕−３−｛２−〔１−（２−ヒドロキシエチ
   ル）−４−ピリジニオ〕チオビニル｝−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２−（チアゾ
   ール−４−イル）アセトアミド〕−３−｛２−〔１−
   （２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ〕チオビニ
   ル｝−３−セフェム−４−カルボキシレート又はその
   塩、７−〔２−（チアゾール−４−イル）アセトアミ
   ド〕−３−〔２−（１−カルボキシメチル−４−ピリジ
   ニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
   ート又はその塩、７−〔２−（チアゾール−４−イル）
   アセトアミド〕−３−〔２−（１−アセトニル−４−ピ
   リジニオ）チオビニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
   シレート又はその塩、７−〔２−（チアゾール−４−イ
   ル）アセトアミド〕−３−｛２−〔１−（Ｎ，Ｎ−ジエ
   チルアミノカルボニルメチル）−４−ピリジニオ〕チオ
   ビニル｝−３−セフェム−４−カルボキシレート又はそ
   の塩、７−〔２−（チアゾール−４−イル〕アセトアミ
   ド〕−３−〔２−（１−アリル−４−ピリジニオ）チオ
   ビニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート又はそ
   の塩、７−〔２−（チアゾール−４−イル）アセトアミ
   ド〕−３−〔２−（１，４−ジメチル−１，２，４−ト
   リアゾリオ−５−イル）チオビニル〕−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート又はその塩、７−〔２−（チアゾ
   ール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（１，３
   −ジメチル−イミダゾリオ−２−イル）チオビニル〕−
   ３−セフェム−４−カルボキシレート又はその塩、及び
   ７−〔２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
   ３−〔２−（１，３−ジメチル−１，２，３−トリアゾ
   リオ−５−イル）チオビニル〕−３−セフェム−４−カ
   ルボキシレート又はその塩から選ばれる少なくとも１種
   の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物と薬学的に許容さ
   れる担体とからなる、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が
   起こす感染症を治療するための医薬組成物。