KR100395985B1 - 염기성치환기를갖는비닐-피롤리디논세파로스포린 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 세파로스포린 유도체, 이의 쉽게 가수분해가능한 에스테르 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학식 1의 화합물, 이의 에스테르 및 염의 수화물에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 사이클로펜틸이고;
R2는 하기 일반식의 기이고,
Figure pat00002
R3은 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고;
R4는 수소, 아미노 보호기, 피롤리딘-2-일메틸, 아제티딘-3-일메틸, 이미노메틸, 1-카밤이미도일이고;
R5는 수소, 디알킬카바모일, ω-하이드록시알킬, ω-아미노알킬, 피리디늄-1-일메틸, 1-하이드록시-3-아미노메틸-프로필 또는 (하이드록시)-(피롤리딘-2-일)메틸이고;
R6는 수소, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시이고;
R7은 알킬, ω-하이드록시-알킬, 사이클로알킬, 3-피롤리디닐, 3-아제티디닐, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이다.
본 발명은 추가로 화학식 1의 화합물의 제조 방법, 특히 감염성 질환의 치료와 예방을 위한 약학적으로 활성인 물질로서의 이들의 용도, 및 화학식 1의 화합물을 함유하는 감염성 질환의 치료와 예방을 위한 약제에 관한 것이다.

Description

염기성 치환기를 갖는 비닐-피롤리디논 세파로스포린{VINYL PYRROLIDINONE CEPHALOSPORINS WITH BASIC SUBSTITUENTS}
본 발명은 비닐-피롤리디논 세파로스포린에 관한 것이다.
본 발명은 염기성 치환기를 갖는 비닐-피롤리디논 세파로스포린, 및 이를 함유하는 감염성 질환의 치료와 예방을 위한 약제를 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 세파로스포린 유도체, 이의 쉽게 가수분해가능한 에스테르 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학식 1의 화합물, 이의 에스테르 및 염의 수화물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pat00003
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 사이클로펜틸이고;
R2는 하기 일반식의 기이고,
Figure pat00004
R3은 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고;
R4는 수소, 아미노 보호기, 피롤리딘-2-일메틸, 아제티딘-3-일메틸, 이미노메틸, 1-카밤이미도일이고;
R5는 수소, 디알킬카바모일, ω-하이드록시알킬, ω-아미노알킬, 피리디늄-1-일메틸, 1-하이드록시-3-아미노메틸-프로필 또는 (하이드록시)-(피롤리딘-2-일)메틸이고;
R6는 수소, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시이고;
R7은 알킬, ω-하이드록시-알킬, 사이클로알킬, 3-피롤리디닐, 3-아제티디닐, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이다.
추가로, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조, 특히 감염성 질환의 치료와 예방을 위한 약학적으로 활성인 물질로서의 이들의 용도, 및 감염성 질환, 특히 메티실린 내성의 스타필로코커스 아우레어스(Staphylococcus aureus; MRSA)에 의해 유발된 감염성 질환의 치료와 예방을 위한 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은,
X가 CH 또는 N이고;
R1이 수소이고;
R2가 하기 일반식의 기이고,
Figure pat00005
Figure pat00006
R3가 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고;
R4가 수소, 아미노 보호기, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고;
R5가 수소, 하이드록시메틸이고;
R6가 수소 또는 하이드록시이고;
R7이 메틸 또는 2-하이드록시에틸인 화합물, 쉽게 가수분해가능한 이들의 에스테르 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학식 1의 화합물, 이들의 에스테르 및 염의 수화물이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 특히 메티실린 내성의 스타필로코커스 아우레어스(MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에서 박테리아성 병원균에 의해 유발되는 감염성 질환의 치료에 유용하다.
화학식 1의 상기 화합물에서, R2치환된 피롤리디논은 E-형태의 화학식 1a 또는 Z-형태의 화학식 1b로 나타낼 수 있다.
Figure pat00007
Figure pat00008
화학식 1a의 화합물, 즉 피롤리디논이 E-형태인 화합물이 일반적으로 바람직하다.
"보호된 아미노 기"란 3급-부톡시카보닐, 알릴옥시 카보닐 등과 같은 알콕시카보닐 기, 트리클로로에톡시카보닐 등의 치환된 알콕시카보닐 기, p-니트로벤질옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 등의 임의로 치환된 아르알킬옥시카보닐 기, 트리틸 또는 벤즈하이드릴 등의 아르알킬 기, 포밀 또는 아세틸 등의 알카노일 기, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸 또는 트리플루오로아세틸 등의 할로겐-알카노일 기, 트리메틸실릴 기 등의 실릴 보호기와 같은, 펩타이드 화학물질에 사용된 것과 같은 작용기를 의미한다.
바람직한 아미노 보호기는 3급-부톡시카보닐(t-BOC), 알킬옥시카보닐(ALLOC)및 트리틸이다.
본원에서, "알킬"이란 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 선형 또는 분지형 쇄 둘다의 포화된 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급 부틸등이 있다.
본원에서, "ω-하이드록시-알킬"이란 말단 위치에 하이드록시 기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 선형 및 분지형 쇄 둘다의 포화된 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 등이 있다.
본원에서, "ω-아미노-알킬"이란 말단 위치에 아미노 기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 쇄 둘다의 포화된 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 등이 있다.
본원에서, 본 발명에 유용한 약학적으로 허용가능한 염으로는 금속으로부터 유도된 염, 아미노산으로부터 유도된 염 및 무기산 또는 유기산의 염이 있다. 바람직한 금속염의 예는 알칼리 금속, 예를 들면 리튬(Li+), 나트륨(Na+) 및 칼륨(K+)으로부터 유도된 염, 알칼리 토금속, 예를 들면 마그네슘(Mg++)으로부터 유도된 염이다. 아미노산으로부터 유도된 염은 예를 들면 알기닌 또는 리신에 의한 염이다. 무기산 염의 예로는 염화물, 황산염 또는 인산염이 있고, 유기산 염의 예로는 메실레이트, 나프실레이트, 베실레이트, 말리에이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트 등이 있다. 염화물, 황산염, 인산염, 락테이트 또는 메실레이트가 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르는 2-위치에서 카복시 기가 쉽게 가수분해가능한 에스테르 기의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물로 이해되어야 한다. 통상의 형태일 수 있는 상기 에스테르의 예로는 저급 알카노일옥시-알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르), 저급 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시메틸 에스테르(예: 메톡시메틸 에스테르) 및 저급 알카노일아미노메틸 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)가 있다. 다른 에스테르(예: 벤질 및 시아노메틸 에스테르)가 사용될 수도 있다. 이러한 에스테르의 다른 예로는, (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르, 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르, 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르, 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르 및 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르가 있다. 당해 분야의 숙련가라면 본 발명의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르가 화합물의 유리 카복시 기에서 형성될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 1의 화합물의 염의 예는 상기 "약학적으로 허용가능한 염"에서 정의되었다.
본 발명의 바람직한 태양은 X가 CH 또는 N이고, R2가 하기 일반식의 기로 표시되는 화학식 1의 화합물이다:
Figure pat00009
(여기서, R4는 수소, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고, R5는 수소 또는 하이드록시메틸이고, R6는 수소 또는 하이드록시이다).
화학식 1의 화합물의 또다른 바람직한 태양에서, X는 CH 또는 N이고, R2는 하기 일반식의 기로 표시된다:
Figure pat00010
(여기서, R4, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다).
R5및 R6이 수소인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 태양은 X가 CH이고, R2가 하기 일반식의 기인 화합물이다:
Figure pat00011
(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같다).
보다 특별히 바람직한 화합물의 그룹은 X가 N이고, R2가 하기 일반식의 기인 화합물로 구성된다:
Figure pat00012
(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같다).
추가로 바람직한 태양은,
X가 CH 또는 N이고,
R1이 수소 또는 사이클로펜틸이고,
R2가 하기 일반식의 기이고,
Figure pat00013
R3가 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고,
R4가 수소, 아미노 보호기이고,
R5가 수소, 디알킬카바모일이고,
R6가 수소 또는 트리플루오로메틸인 화학식 1의 화합물, 이의 쉽게 가수분해가능한 에스테르 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 1의 화합물, 이의 에스테르 및 염의 수화물이다.
이러한 특히 바람직한 화합물들은 예를 들면,
A: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00014
B: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00015
C: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(R)-1'-이미노메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00016
D.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-((R)-1'-카밤이미도일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸)]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00017
E: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00018
F: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-5'-하이드록시메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00019
화학식 1의 화합물과 이의 염 및 쉽게 가수분해가능한 에스테르는 수화될 수 있다. 수화는 제조 공정 과정시 수행될 수 있거나, 초기 무수 생성물의 흡습성의결과로서 점진적으로 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물은 강력하고 광범위한 항 박테리아 활성; 특히 메티실린 내성의 스타필로코커스(MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사를 억제하는 활성을 갖는 항생제로서 유용하다.
본 발명에 따른 생성물은, 예를 들면 경구 투여용 약제의 형태인 약품으로서 사용될 수 있고, 상기 목적을 위해 바람직하게는 통상의 시약, 예로서 물 또는 등장성의 통상의 염 또는 탄수화물(예: 글루코즈) 용액으로 희석하기 위해 무수 분말 또는 동결건조물로서의 제제로 제조된다.
약리학적 활성 혼합물의 성상에 따라서, 약제는 포유동물, 인간 및 인간 이외의 동물에서 감염성 질환의 예방 및 치료를 위해 상기 화합물을 함유할 수 있다. 약 10㎎ 내지 약 4000㎎, 특히 약 50㎎ 내지 약 3000㎎의 1일 투여량이 유용하고, 당해 분야의 숙련가라면 이러한 투여량은 포유동물의 연령, 증상 및 예방되거나 치료될 질환의 종류에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 1일 투여량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 몇몇의 용량으로 분할될 수 있다. 약 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎, 1000㎎ 및 2000㎎의 평균 단일 용량이 고려될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물(상기 A 및 B)을 시험하였다. 생체외 활성은 뮤엘러 힌톤 아가(Mueller-Hinton agar)에서 아가 희석 방법[접종=104CFU/스폿(spot)]을 사용하여 최소 억제 농도에 의해 측정되었다.
생체외 활성(MIC[㎍/㎖])
A B
MIC 스타필로코커스. 아우레어스6538 (MSSA) 0.5 0.25
MIC 스타필로코커스. 아우레어스743 (MRSA) 2 2
MIC 스타필로코커스. 아우레어스270A (MRSA) 2 4
MIC 90 (MRSA, n=38)* 4 4
MIC 슈도모나스 아에루기노사ATCC 27853 2 4
* 뮤엘러-힌톤 아가 상에서의 아가 희석 방법, 접종: 105CFU/스폿
생체내 효능은 스타필로코커스. 아우레어스 270 A(MRSA)로 감염된 쥐의 sc 농양 모델에 의해 측정되었다. 투여량(복강내)는 10㎎/㎏이었다. 콜로니 형성 유닛(CFU)의 중간(median) 로그를 측정하였다. 미처리 대조군에 비해 화합물 A로 처리한 경우 CFU 수가 100배 이상 감소하였다. 화합물 A는 MRSA에 기인한 임상적 감염에 대한 표준 약물인 밴코마이신에 비해 보다 활성이 컸다.
생체내 효능
화합물 쥐의 수 미디언 로그 CFU
없음 3 6.92
밴코마이신 3 5.28
A 3 4.72
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 수화물 또는 쉽게 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들면
(a) 존재하는 아미노 기 및 카복실 기가 보호되지 않거나 보호될 수 있는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 에스테르 또는 염을 화학식 3의 카복실산 또는 이의 반응성의 작용성 유도체로 처리하거나, 또는
(b) 화학식 4의 화합물 또는 이의 염에서 아미노, 하이드록시 및 /또는 카복시 보호기를 절단해냄으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다:
Figure pat00020
(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다).
Figure pat00021
(여기서, Rf는 수소 또는 아미노 보호기이고, R1'은 수소, 사이클로펜틸 또는 하이드록시 보호기이고, X는 상기 정의된 바와 같다).
Figure pat00022
(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고, Rf는 수소 또는 아미노 보호기이고, R1"는 수소 또는 하이드록시 보호기이고, Rh는 수소 또는 카복시 보호기이고, 단 Rf, R1"및 Rh중 하나 이상은 상응하는 보호기이다).
벙법 (a)에 따른 화학식 2 및 3의 화합물, 또는 화학식 3의 반응성 유도체의 반응은 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 화학식 2의 화합물에서 카복시 기는, 예를 들면 에스테르화에 의해 보호되어 실릴 에스테르(예: 트리메틸실릴 에스테르), 3급-부틸, 알릴, p-메톡시벤질 또는 벤즈하이드릴 에스테르 등의 쉽게 절단해낼 수 있는 에스테르를 형성할 수 있다.
화학식 3의 아실화제에 존재하는 아미노 기는 보호될 수 있다. 가능한 보호기 Rf는, 예를 들면 산 가수분해에 의해 절단해낼 수 있는 보호기(예: 3급 부톡시카보닐 또는 트리틸 기), 염기 가수분해에 의해 절단해낼 수 있는 보호기(예: 트리플루오로아세틸 기), 가하이드라진 분해에 의해 절단해낼 수 있는 보호기(예: 프탈이미도 기), 또는 Pd의 존재하의 촉매적 분리에 의해 절단해낼 수 있는 보호기(예:알릴옥시카보닐 기)가 있다. 바람직한 보호기는 알릴옥시 카보닐, 3급-부틸옥시-카보닐, 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 기이고, 특히 클로로아세틸 기가 바람직하다. 후에 언급된 보호기들은 티오우레아로 처리함으로써 절단해낼 수 있다. 화학식 2의 화합물에서 7-아미노 기는, 예를 들면 트리메틸실릴 기와 같은 실릴 보호기에 의해 보호될 수 있다.
화학식 2의 7-아미노 화합물과 화학식 3의 카복실산 또는 이의 반응성의 작용성 유도체를 반응시킬 경우, 예를 들면 유리 카복실산은 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매내에서 디사이클로헥실카보디이미드 등의 카보디이미드의 존재하에 화학식 2의 화합물의 상술된 에스테르와 반응되고, 후속적으로 에스테르 기는 쪼개질 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라서, 화학식 2의 산의 염(예: 트리에틸암모늄 염 등의 트리알킬암모늄 염)을 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드)내에서 화학식 3의 카복실산의 반응성의 작용성 유도체와 반응시킨다.
추가의 태양에 따라서, 화학식 3의 아실화제에 존재하는 아미노 기가 보호될 필요가 없는 바람직한 아실화반응은 화학식 3의 아실화제의 반응성의 작용성 유도체, 예를 들면 티오인산과의 혼합 무수물, 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르 또는 2-벤조티아졸릴 티오에스테르를 사용함을 포함한다. 예를 들면, 티오인산의 혼합 무수물을, 바람직하게는 디메틸 포름아미드(DMF), 디클로로메탄 또는 DMF/i-프로판올/물의 혼합물 등의 극성 용매내에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 화학식 2의 화합물과 반응시킬 수 있다. 1-하이드록시-벤조트리아졸 에스테르 및 2-벤즈티아졸일 티오에스테르를 염소화 탄화수소, 예를 들면 염화메틸렌 등의 불활성 유기 용매내에서, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 상기 용매와 물의 혼합물내에서 화학식 2의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응성 2-벤즈티아졸일 티오에스테르는, 예를 들면 하기 화학식 3a의 화합물이고, 이 화합물은 신규하고 본 발명의 일부이다.
Figure pat00023
화학식 2의 7-아미노 화합물과 화학식 3의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체의 반응은 약 -40℃ 내지 +60℃의 온도(예: 실온)에서 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명의 방법 (b)는 보호된 피롤리딘 환(보호기로서 R4) 및/또는 티아졸 또는 티아디아졸 환의 2위치에 있는 보호된 아미노 기, 또는 화학식 4의 화합물에 존재하는 보호된 하이드록시 또는 카복실 기를 탈보호(제거)함을 포함하고, 이는 하기와 같이 수행될 수 있다.
아미노 보호기의 제거
상술된 바와 같이 아미노 보호기는 수성 포름산, 트리플루오로아세트산 등의산 가수분해(예: 3급-부톡시카보닐 또는 트리틸 기), 또는 염기성 가수분해(예: 트리플루오로아세틸 기)에 의해 절단해낼 수 있다. 또한, 보호기는 가하이드라진 분해(예: 프탈이미도 기)에 의해 절단해낼 수 있다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 기는 티오우레아로 처리함으로써 절단해낼 수 있다.
산 가수분해에 의해 절단해낼 수 있는 아미노 보호기는 할로겐화될 수 있는 저급 알칸카복실산의 도움에 의해 제거되는 것이 바람직하다. 특히, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용한다. 반응은 산 내에서 또는 할로겐화 저급 알칸(예: 염화메틸렌) 등의 보조 용매의 존재하에 수행된다. 산 가수분해는 일반적으로 실온에서 수행되지만, 보다 약간 높거나 낮은 온도에서 수행될 수 있다(예를 들면, 약 -30℃ 내지 약 +40℃의 온도). 염기성 조건하에 절단해낼 수 있는 보호기는 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 희석된 수성의 가성 알칼리에 의해 가수분해된다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 보호기는 산성, 중성 또는 알칼리성 매질중 티오우레아를 사용하여 0℃ 내지 30℃에서 절단해낼 수 있다.
하이드록시 보호기의 제거
"하이드록시 보호기"란 트리틸(트리페닐메틸), 트리메틸실릴, 3급-부틸-디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 트리페닐메틸, 저급 알카노일, 아세틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, p-니트로벤질 등과 같은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 보호기를 의미한다.
바람직한 하이드록시 보호기는, 예를 들면 하이드록시이미노 기(화학식 1의화합물에서 R1= 수소)의 보호를 위한 당해 분야에 공지된 보호기로서 일반적으로 트리틸, 저급 알카노일, 특히 아세틸, 테트라하이드로피라닐 등이 있다.
이러한 보호기는 예를 들면 하기와 같이 제거된다:
-트리틸: 약 0℃ 내지 50℃에서 90% 포름산, 또는 약 -20℃ 내지 25℃에서 트리플루오로아세트산중 트리에틸실란과 같은 산성 용매내에서 제거된다; 약 -50 내지 25℃에서 염산의 유기 용액내에서 제거된다.
-아세틸: 약 0℃ 내지 50℃에서 메탄올 또는 에탄올/물중 중탄산나트륨과 같은 무기 약염기에 의해 제거된다.
-테트라하이드로피라닐: 약 0℃ 내지 혼합물의 비점에서, 에탄올 등의 알콜중 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 약산에 의해 제거된다.
카복시 작용기에서 보호기의 제거
"카복실산 보호기"란 카복실산의 산성 양성자를 대체하기 위해 통상적으로 사용되는 보호기를 의미한다. 카복실 보호기로서는, 온화한 조건하에 유리 카복실 기로 쉽게 전환될 수 있는 에스테르 형태를 사용할 수 있고, 예를 들면 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 3급-부틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 디페닐메틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, i-프로필-디메틸실릴이 있다. 벤즈하이드릴, 3급-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 알릴이 바람직하다.
이러한 보호기는 다음과 같이 제거될 수 있다;
벤즈하이드릴: 아니졸, 페놀, 크레졸 또는 트리에틸실란과 함께 트리플루오로아세트산에 의해, 에탄올 등의 알콜 또는 테트라하이드로푸란중 Pd/C와 함께 수소에 의해, 약 0 내지 50℃에서 아세트산중 BF3-에테레이트에 의해 제거된다.
3급-부틸: 약 -10℃ 내지 실온에서 아니졸, 페놀, 크레졸 또는 트리에틸실란의 존재 또는 부재하의 포름산 또는 트리플루오로아세트산에 의해 제거된다.
p-니트로벤질: 약 0℃ 내지 실온에서 아세톤/물중 황화나트륨, 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란중 Pd/C와 함께 수소에 의해 제거된다.
p-메톡시벤질: 약 0℃ 내지 50℃에서 포름산, 또는 약 -40℃ 내지 실온에서 트리플루오로아세트산 및 아니졸, 페놀 또는 트리에틸실란에 의해 제거된다.
알릴: 트리-n-부틸틴하이드리드 및 아세트산의 존재하에 팔라듐(O) 촉매화된 트랜스알킬화 반응에 의해 제거되고, 예를 들면 에프. 가이베(F. Guibe) 등의 문헌[J. Org. Chem.(1987)52, 4984-4993]을 참조한다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 또다른 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 화학식 1의 화합물은 예를 들면 미국 특허 제 5,523,400호에 기술된 방법과 유사하게 후술되는 실시예에 따라 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1
아실화제 (Z)-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-트리틸-옥시이미노-티오아세트산S-벤조티아졸-2-일 에스테르의 제조
Figure pat00024
25㎖의 아세토니트릴중 (Z)-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-트리틸옥시이미노-아세테이트-1-알릴-1-메틸-피롤리디늄 염(1.89g, 3.4 밀리몰)의 현탁액에 2,2'-디티오-비스벤조티아졸(1.36g, 4.1 밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 7㎖의 아세토니트릴중 트리에틸포스파이트(0.7㎖, 5.8 밀리몰)를 40분 내에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, 아세토니트릴 및 n-헥산으로 세척하였다.
수율: 1.615(82%) 베이지색 결정
IR(KBr) 1704, 1619, 1003cm-1
MS(ISP) 580.2(M+H)+.
실시예 2
2.1.(1R,3'R)- 및 (1S,3'R)-3-브로모-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 알릴 에스테르의 혼합물의 제조
Figure pat00025
180㎖의 디클로로메탄중 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 알릴 에스테르 트리플루오로아세테이트(1:3.2)(47.84g, 0.089 몰) 용액을 50% 수산화나트륨 수용액(72㎖, 0894 몰)로 처리하였다. 격심하게 교반된 혼합물에 90㎖의 디클로로메탄중 2-브로모-4-클로로-부타노일 클로라이드(21.62g, 0.098 몰) 용액을 0℃에서 18분내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 100㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합쳐진 유기상을 50㎖의 물로 2회 세척하였다. 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류한 황색 오일(32g)을 380㎖의 디클로로메탄 및 190㎖의 50% 수산화나트륨 수용액에 재용해시키고, 3.32g의 도웩스(Dowex) 2×10을 실온에서 격심히 교반하며 첨가하였다. 6시간 후, 상을 분리하고, 수성상을 150㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 100㎖의 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다.
수율: 28.7g(양)의 황색 오일
IR(neat) 1697cm-1
MS(ISP) 317.2(M)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
2.2.(1R,3'S)- 및 (1S,3'S)-3-브로모-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 알릴 에스테르의 혼합물
IR(neat) 1697cm-1
MS(ISP) 317.1(M)+.
2.3.(3RS,3'RS)- 및 (3RS,3'SR)-3-브로모-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 알릴 에스테르의 혼합물
IR(neat) 1695cm-1
MS(EI) 259(M-OC3H5)+.
2.4.(RS)-3-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일)-아제티딘-1-카복실산 알릴 에스테르
IR(neat) 1700cm-1
MS(ISP) 303.2(M)+.
2.5.(RS)-4-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 알릴 에스테르
IR(neat) 1699cm-1
MS(ISP) 345.2(M)+.
2.6.(RS)-4-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일)-피라졸리딘-1,2-디카복실산 디알릴 에스테르
IR(KBr) 1704cm-1
MS(ISP) 404(M+H)+.
2.7.(3S,4R)-3-[(R)- 및 -[(S)-3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카복실산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물
IR(KBr) 1702cm-1
MS(ISP) 401.3(M+H)+.
2.8.(3R,3'S,5'S)- 및 (3S,3'S,5'S)-3-브로모-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 알릴 에스테르의 혼합물
IR(KBr) 1699, 1649cm-1
MS(EI) 388(M+H)+.
2.9.(3R,3'S,5'R)- 및 (3S,3'S,5R)-3-브로모-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물
IR(KBr) 1698, 1654cm-1
MS(ISP) 388.1(M+H)+.
2.10.(RS)-3-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-아제티딘-1-카복실산 알릴 에스테르
IR(KBr) 1698cm-1
MS(ISP) 319.2(M+H)+.
실시예 3
3.1.(1R,3'R) 및 (1S,3'R)-(1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물
Figure pat00026
트리페닐포스핀(23.62g, 0.090 몰) 및 (1R,3'R)- 및 (1S,3'R)-3-브로모-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 알릴 에스테르의 혼합물(28.56g, 0.090 몰)을 80㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류한 오일을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 생성된 고형분을 130㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 1500㎖의 n-헥산에 교반하에 첨가하여 생성물을 분리시켰다. 용매를 따라붓고, 잔류물을 1500㎖의 디에틸에테르로 연화(硏和)시켰다. 이로써 형성된 고형분을 여과하여 수거하고, n-헥산 및 디에틸에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 45.1g(78%)의 생성물을 무색 결정으로 수득하였다.
IR(KBr) 1682cm-1
MS(ISP) 499.3(M)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
3.2.(3R,3'S) 및 (3S,3'S)-(1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물
IR(KBr) 1684cm-1
MS(ISP) 499.2(M)+.
3.3.(3RS,3'RS) 및 (3RS,3'SR)-(1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물
IR(KBr) 1684cm-1
MS(ISP) 499.4(M+H)+.
3.4.(RS)-[1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3일)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드
IR(KBr) 1687cm-1
MS(ISP) 485.4(M+H)+.
3.5.(RS)-[1-(1-알릴옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드
IR(KBr) 1688cm-1
MS(ISP) 527.3(M)+.
3.6.(RS)-[1-(1,2-비스-알릴옥시카보닐-피라졸리딘-4-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드
IR(KBr) 1688cm-1
MS(ISP) 585.5(H)+.
3.7. [(R)- 및 [(S)-1-[(S)-1-알릴옥시카보닐-피롤리딘-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 1:1 혼합물
IR(KBr) 1682cm-1
MS(ISP) 513.4(M)+.
3.8.(3S,4R)-[(R)- 및 -[(S)-1-(1-알릴옥시카보닐-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 1:1 혼합물
IR(KBr) 1690cm-1
MS(ISP) 581.2(M+H)+.
3.9.(3R,3'S,5'S)- 및 (3S,3'S,5'S)-(1'-알릴옥시카보닐-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 1:1 혼합물
IR(KBr) 1687cm-1
MS(ISP) 570.3(M)+.
3.10.(3R,3'S,5'R)- 및 (3S,3'R,5'S)-(1'-알릴옥시카보닐-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 1:1 혼합물
IR(KBr) 1686cm-1
MS(ISP) 570.3(M)+.
3.11.(RS)-[1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드(1:1)
IR(KBr) 1679cm-1
MS(ISP) 499.2(M)+.
실시예 4
4.1.(E)-(2R,6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
Figure pat00027
950㎖의 산화부틸렌중 (1R,3'R) 및 (1S,3'R)-(1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물(43.5g, 0.075 몰) 및 (2R,6R,7R)-3급-부톡시카보닐아미노-3-포밀-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르(33.74g, 0.068 몰)의 현탁액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(300g SiO2, 에틸 아세테이트:n-헥산= 2:1, 3:1)로 정제하여 67.8g의 1:1(몰 비) 혼합물을 함유한 생성물 및 산화트리페닐포스핀을 황색 포움으로서 수득하였다. 다음 단계를 진행하기 위해 추가의 정제가 필요하지 않았다.
IR(KBr) 1781, 1744cm-1
MS(ISP) 732.5(M+NH4)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
4.2.(E)-(2R,6R,7R)-3-[(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1782, 1744, 1705cm-1
MS(ISP) 732.4(M+NH4)+.
4.3.(E)-(2R,6R,7R)-3-[(R)- 및 -[(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물
IR(KBr) 1780, 1744, 1704cm-1
MS(ISP) 715.4(M+H)+.
4.4.(E)-(2R,6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1782, 1743, 1713cm-1
MS(ISP) 718.4(M+NH4)+.
4.5.(E)-(2R,6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1779, 1743, 1692cm-1
MS(ISP) 760.5(M+NH4)+.
4.6.(E)-(2R,6R,7R)-3-[1-[(3S,4R)-1-알릴옥시카보닐-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1782, 1711cm-1
MS(ISP) 797.0(M+H)+.
실시예 5
5.1.(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물
Figure pat00028
400㎖의 디클로로메탄중 (E)-(2R,6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 상기 혼합물 및 산화트리페닐포스핀(67.8g, 0.068 몰)의 용액을 -10℃으로 냉각하였다. 여기에 250㎖의 디클로로메탄중 m-클로로퍼벤조산(70%, 16.82g, 0.068 몰)의 용액을 적하하였다. 생성된 용액을 2.5시간 동안 -5 내지 0℃에서 교반하고, 150㎖의 티오황산나트륨 수용액(5%)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 100㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 각각 150㎖의 티오황산나트륨(5%) 수용액, 중탄산나트륨(5%) 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과후 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(1000g SiO2, 에틸 아세테이트:n-헥산= 3:1,1:0 및 에틸 아세테이트:메탄올= 9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 36.3(73%)
IR(KBr) 1797, 1711cm-1
MS(ISP) 748.5(M+NH4)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
5.2.(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-3-[(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물
IR(KBr) 1796, 1710cm-1
MS(ISP) 748.5(M+NH4)+.
5.3.(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-3-(1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물(비피롤리딘-잔기 R 및 S중 C'3에서의 배위)
IR(KBr) 1796, 1716cm-1
MS(ISP) 748.5(M+NH4)+.
5.4.(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일)-2-옥소-비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물
IR(KBr) 1797, 1718cm-1
MS(ISP) 734.5(M+NH4)+.
5.5.(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물
IR(KBr) 1795, 1721, 1692cm-1
MS(ISP) 776.5(M+NH4)+.
5.6.(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-3-[1-[(3S,4R)-1-알릴옥시카보닐-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물
IR(KBr) 1796, 1716cm-1
MS(ISP) 813.4(M+NH4)+.
실시예 6
6.1.(E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
Figure pat00029
370㎖의 디클로로메탄, 30㎖의 DMF 및 44㎖의 N-메틸아세트아미드중 (E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물(36.3g, 0.050 몰)의 용액에 56㎖의 디클로로메탄중 삼브롬화인(19.1㎖, 0.203 몰)의 용액을 20분 내에 -30℃에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 -30℃에서 교반한 후, 혼합물을 -5℃로 승온시키고, 800㎖의 냉수로 담금질하였다. 상을 분리하고, 수성상을 300㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 500㎖의 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 1:1의 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 1:1 혼합물(700㎖)로 처리하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수거하였다.
수율: 32.9g(91%) 오렌지색 결정
IR(KBr) 1785, 1715cm-1
MS(ISP) 732.5(M+NH4)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
6.2 (E)-(6R,7R)-3-[(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1786, 1712cm-1
MS(ISP) 732.5(M+NH4)+.
6.3.(E)-(6R,7R)-3-[(R)- 및 [(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물
IR(KBr) 1785, 1712cm-1
MS(ISP) 732.6(M+NH4)+.
6.4.(E)-(6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1786, 1717cm-1
MS(ISP) 718.6(M+NH4)+.
6.5.(E)-(6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1784, 1688cm-1
MS(ISP) 760.6(M+NH4)+.
6.6.(E)-(6R,7R)-4-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피라졸리딘-1,2-카복실산 디알릴 에스테르
IR(KBr) 1785cm-1
MS(ISP) 800.6(M+H)+.
6.7.(E)-(6R,7R)-3-[1-[(S)-1-알릴옥시카보닐-피롤리딘-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1784cm-1
MS(ISP) 729.3(M+H)+.
6.8.(E)-(6R,7R)-3-[1-[(3S,4R)-1-알릴옥시카보닐-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1790, 1713cm-1
MS(ISP) 797.4(M+H)+.
6.9.(E)-(6R,7R)-3-[(3'S,5'S)-1'-알릴옥시카보닐-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1787, 1713cm-1
MS(ISP) 786.4(M+H)+.
6.10.(E)-(6R,7R)-3-[(3'S,5'R)-1'-알릴옥시카보닐-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1786, 1712cm-1
MS(ISP) 786.5(M+H)+.
6.11.(E)-(6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르
IR(KBr) 1780, 1700cm-1
MS(ISP) 715.3(M+H)+.
실시예 7
7.1.(E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pat00030
320㎖의 디클로로메탄중 (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르(32.9g, 0.046 몰) 용액에 32㎖의 아니졸 및 180㎖의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 50㎖의 부피로 농축하고, 1000㎖의 빙냉 디에틸에테르 상에 부었다. 침전된 고형분을 여과하여 수거하고, 건조시켰다.
수율: 24.9g(98%) 베이지색 고형분
IR(KBr) 1782, 1680cm-1
MS(ISP) 466.4(M+NH4)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
7.2.(E)-(6R,7R)-3-[(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트
IR(KBr) 1782, 1679cm-1
MS(ISP) 466.3(M+NH4)+.
7.3.(E)-(6R,7R)-3-[(R)- 및 -[(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트의 혼합물
IR(KBr) 1783, 1678cm-1
MS(ISP) 449.5(M+H)+.
7.4.(E)-(6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트
IR(KBr) 1783, 1681cm-1
MS(ISP) 435.5(M+H)+.
7.5.(E)-(6R,7R)-3-[1-(1-알릴옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트
IR(KBr) 1784, 1681cm-1
MS(ISP) 492.3(M-H+NH3)-.
7.6.(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(1,2-비스-알릴옥시카보닐-피라졸리딘-4-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
융점 148 내지 149℃
7.7.(E)-(6R,7R)-3-[1-[(S)-1-알릴옥시카보닐-피롤리딘-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.2)
IR(KBr) 1780, 1690cm-1
MS(ISP) 463.3(M+H)+.
7.8.(E)-(6R,7R)-3-[1-[(3S,4R)-1-알릴옥시카보닐-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1779, 1686cm-1
MS(ISP) 531.3(M+H)+.
7.9.(E)-(6R,7R)-3-[(3'S,5'S)-1'-알릴옥시카보닐-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸)-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.4)
IR(KBr) 1779, 1681cm-1
MS(ISP) 520.2(M+H)+.
7.10.(E)-(6R,7R)-3-[(3'S,5'R)-1'-알릴옥시카보닐-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸)-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.5)
IR(KBr) 1779, 1681cm-1
MS(ISP) 520.3(M+H)+.
실시예 8
8.1.(6R,7R)-3-[(E)-(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00031
75㎖의 DMF중 (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(3.90g, 7.06 밀리몰) 용액을 (Z)-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-트리틸옥시이미노-티오아세트산 S-벤조티아졸-2-일 에스테르(4.5g, 7.76 밀리몰)로 48시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 550㎖의 에틸 아세테이트 및 375㎖의 물에 분배시켰다. 고형분을 버리고, 상을 분리하고, 수성상을 150㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 농축시키고, 생성물을 분리하였다. 여과하여 이를 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다.
수율: 4.42g(68%) 베이지색 결정
IR(KBr) 1785, 1681cm-1
MS(ISP) 878.6(M+NH4)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
8.2.(6R,7R)-3-[(E)-(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1784, 1680cm-1
MS(ISP) 878.6(M+NH4)+.
8.3.(6R,7R)-3-[(E)-(R)- 및 (S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 혼합물
IR(KBr) 1783, 1681cm-1
MS(ISP) 861.5(M+H)+.
8.4.(6R,7R)-3-[(E)-1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1784, 1683cm-1
MS(ISP) 864.3(M+NH4)+.
8.5.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1,2-비스-알릴옥시카보닐-피라졸리딘-4-일)-3-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
융점 184 내지 185℃
MS(ISP) 946.1(M+H)+.
8.6.(6R,7R)-3-[(E)-1-[(S)-1-알릴옥시카보닐-피롤리딘-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1790, 1681cm-1
MS(ISP) 875.4(M+H)+.
8.7.(6R,7R)-3-[(E)-1-[(3S,4R)-1-알릴옥시카보닐-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1790, 1687cm-1
MS(ISP) 943.7(M+H)+.
실시예 9
9.1.(6R,7R)-3-[(E)-(R)- 및 -(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 혼합물
25㎖의 DMF중 (E)-(6R,7R)-3-[(R)- 및 [(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(721㎎, 1.3 밀리몰) 용액을 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-트리틸옥시이미노-아세트산 1-벤조트리아졸릴 에스테르(782㎎, 1.43 밀리몰)로 실온에서 36시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 100㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 물에 분배시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 상을 분리시키고, 유기상을 농축하고, 이때 생성물이 침전하였다. 고형분을 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다.
수율: 725㎎(60%)
IR(KBr) 1783, 1681cm-1
MS(ISP) 860.6(M+H)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다.
9.2.(6R,7R)-3-[(E)-(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1783, 1679cm-1
MS(ISP) 860.5(M+H)+.
9.3.(6R,7R)-3-[(E)-1-(알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1785, 1680cm-1
MS(ISP) 846.6(M+H)+.
9.4.(6R,7R)-3-[(E)-1-(알릴옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1782, 1673cm-1
MS(ISP) 888.5(M+H)+.
9.5.(6R,7R)-3-[(E)-1-(1,2-비스-알릴옥시카보닐-피라졸리딘-4-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1756cm-1
MS(ISP) 536.3(M+H)+.
9.6.(6R,7R)-3-[(E)-1-(3S,4R)-1-알릴옥시카보닐-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1790, 1686cm-1
MS(ISP) 942.4(M+H)+.
9.7.(6R,7R)-3-[(E)-1-[(S)-1-알릴옥시카보닐-피롤리딘-2-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1783, 1685cm-1
MS(ISP) 874.5(M+H)+.
실시예 10
10.1.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드
Figure pat00033
280㎖의 디클로로메탄중 (6R,7R)-3-[(E)-(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4.12g, 4.79 밀리몰)의 현탁액에 1.87㎖(7.66 밀리몰)의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 첨가하여 오렌지색 용액을 형성하고, 후속적으로 84㎎(0.12 밀리몰)의 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-디클로라이드, 5.48㎖(95.8 밀리몰)의 아세트산 및 11.7㎖(44.1 밀리몰)의 트리부틸틴 하이드리드로 처리하고, 40분 동안 실온에서 교반하였다. 수 방울의 물을 적하한 후, 현탁액을 12㎖의 6M 염화수소/디에틸에테르 용액을 함유하는 1500㎖의 디에틸에테르 상에 부었다. 2시간 동안 현탁액을 교반하고, 생성물을 여과하여 수거하였다.
수율: 4.04(99%) 베이지색 고형분
IR(KBr) 1781, 1659cm-1
MS(ISP) 777.4(M+H)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
10.2.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드
IR(KBr) 1779, 1660cm-1
MS(ISP) 777.4(M+H)+.
10.3.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)- 및 (S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드의 혼합물
IR(KBr) 1780, 1660cm-1
MS(ISP) 777.3(M+H)+.
10.4.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드
IR(KBr) 1780, 1667cm-1
MS(ISP) 763.3(M+H)+.
10.5.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)- 및 -(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드의 혼합물
IR(KBr) 1780, 1659cm-1
MS(ISP) 776.4(M+H)+.
10.6.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드
IR(KBr) 1780, 1661cm-1
MS(ISP) 762.5(M+H)+.
10.7.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드
IR(KBr) 1778, 1661, 1631cm-1
MS(ISP) 804.7(M+H)+.
10.8.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-피롤리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드(1:1)
융점 163 내지 164℃
IR(KBr) 1785cm-1
MS(ISP) 778.4(M+H)+.
10.9.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-옥소-2-[(3R,4R)-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드(1:2)
IR(KBr) 1790, 1633cm-1
MS(ISP) 859.4(M+H)+.
실시예 11
11.1.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00034
26㎖의 트리플루오로아세트산중 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드(4.04g, 4.76 밀리몰)의 용액에 1.69㎖의 트리에티실란을 0 내지 5℃에서 첨가하고, 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 780㎖의 빙냉 디에틸에테르 상에 교반하에 부었고, 이때 침전물은 베이지색 고형분으로서 분리되었다. 1시간 동안 교반한 후, 고형분을 여과하여 수거하고 건조시켰다. 생성물을 겔 크로마토그래피(MCI 겔 75 내지 150㎕, 아세토니트릴의 농도를 증가시키면서 물의 구배를 사용함)하여 정제하였다.
수율: 1.24g(49%)
IR(KBr) 1764, 1658cm-1
MS(ISP) 535.1(M+H)+.
1H-NMR(DMSO, 250 MHz): δ 1.92-2.16(m, 2H); 3.60(d,J = 17 Hz, 1H); 3.79(d,J = 17 Hz, 1H); 4.66(m, 1H); 5.07(d,J = 8Hz, 1H); 5.75(dd,J = 5Hz, J = 8 Hz, 1H); 7.30(s, 1H); 8.05(s, 2H); 9.46(d,J = 8 Hz, 1H); 10.3(s br, 1H); 12.0(s br, 1H) ppm.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
11.2.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1766, 1687cm-1
MS(ISP) 535.2(M+H)+.
1H-NMR(DMSO, 250 MHz): δ 1.92-2.16(m, 2H); 3.69(s, 2H); 4.58(m, 1H); 5.08(d,J = 8Hz, 1H); 5.75(dd,J = 5Hz, J=8 Hz, 1H); 7.30(s, 1H); 8.05(s, 2H); 9.44(d,J = 8 Hz, 1H); 10(s br, 1H)ppm.
11.3.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)- 및 -(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 혼합물
IR(KBr) 1765, 1659cm-1
MS(ISP) 535.3(M+H)+.
11.4.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1762, 1689, 1668cm-1
MS(ISP) 521.2(M+H)+.
11.5.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1766, 1670cm-1
MS(ISP) 534.2(M+H)+.
11.6.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)- 및 -(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드의 혼합물
IR(KBr) 1775, 1667cm-1
MS(ISP) 534.3(M+H)+.
11.7.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드
IR(KBr) 1776, 1669cm-1
MS(ISP) 520.2(M+H)+.
11.8.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트
IR(KBr) 1774, 1664cm-1
MS(ISP) 562.4(M+H)+.
11.9.7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피라졸리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1756cm-1
MS(ISP) 536.3(M+H)+.
11.10.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피라졸리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
융점 239 내지 240℃
IR(KBr) 1764cm-1
MS(ISP) 535.3(M+H)+.
11.11.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(S)-(2-옥소-1-피롤리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1785, 1624cm-1
MS(ISP) 549.1(M+H)+.
11.12.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(S)-(2-옥소-1-피롤리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1767cm-1
MS(ISP) 548.2(M+H)+.
11.13.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-[(3R,4R)-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1770, 1665cm-1
MS(ISP) 616.3(M+H)+.
11.14.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-[(3R,4R)-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-일메틸]-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1768, 1625cm-1
11.15.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(3'S,5'R)-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1768, 1656cm-1
MS(ISP) 606.1(M+H)+.
11.16.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(3'S,5'S)-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 포메이트(1:1)
IR(KBr) 1768cm-1
MS(ISP) 606.1(M+H)+.
11.17.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(3'S,5'R)-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1766, 1656cm-1
MS(ISP) 605.3(M+H)+.
11.18.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(3'S,5'S)-5'-디메틸카바모일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1767, 1657cm-1
MS(ISP) 605.1(M+H)+.
실시예 12
12.1.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)- 및 -(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 혼합물
Figure pat00035
9.5㎖의 디메틸포름아미드중 454㎎(1.19 밀리몰)의 (Z)-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-사이클로펜틸옥시이미노-아세테이트-1-알릴-1-메틸-피롤리디늄 염의 현탁액에 451㎎(1.19 밀리몰)의 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 오렌지색 용액에 (E)-(6R,7R)-3-[(R)- 및 [(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(600㎎, 1.08 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 100㎖의 에틸 아세테이트 및 70㎖의 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 농축하고, 이때 생성물이 침전되었다. 고형분을 여과하여 수거하고,에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜서 291㎎(39%)의 베이지색 비결정질 분말을 수득하였다. 알릴옥시카보닐-보호기를 실시예 9에 따라서 제거하였다. 생성물을 겔 크로마토그래피(MCI 겔 75 내지 150㎕, 아세토니트릴의 농도를 증가시키면서 물의 구배를 사용)하여 정제하였다.
수율: 40㎎(16%) 베이지색 고형분
IR(KBr) 1771, 1672cm-1
MS(ISP) 603.3(M+H)+.
12.2. (6R,7R)-7[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1777, 1670cm-1
MS(ISP) 603.2(M+H)+.
실시예 13
13.1.(6R,7R)-3-[(E)-(R)- 및 -(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 혼합물
Figure pat00036
20㎖의 DMF중 (E)-(6R,7R)-3-[(R)- 및 [(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(555㎎, 1.0 밀리몰)의 현탁액을 12시간 동안 실온에서 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-사이클로펜틸옥시이미노-티오아세트산 S-벤조티아졸-2-일 에스테르(445㎎, 1.1 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 70㎖의 에틸 아세테이트와 50㎖의 물의 혼합물에서 연화시켰다. 고형분을 여과하여 수거하고, 물, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 484㎎(71%)
IR(KBr) 1778, 1677, 1629cm-1
MS(ISP) 686.4(M+H)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물을 제조하였다:
13.2.(6R,7R)-3-[(E)-1-(1-알릴옥시카보닐-아제티딘-3-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1774, 1673cm-1
MS(ISP) 672.4(M+H)+.
13.3.(6R,7R)-3-[(E)-1-(알릴옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
IR(KBr) 1779, 1676, 1630cm-1
MS(ISP) 714.5(M+H)+.
실시예 14
14.1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)- 및 -(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 혼합물
Figure pat00037
(6R,7R)-3-[(E)-(R)- 및 -(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 실시예 9에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 조 생성물(328㎎)을 겔 크로마토그래피(MCI 겔 75 내지 150㎕, 아세토니트릴의 농도를 증가시키면서 물의 구배를 사용)하여 정제하였다. 순수한 생성물을 크로마토그래피 분획으로부터 결정화하고, 여과하여 수거하였다.
수율: 102㎎(28%) 황색 결정
IR(KBr) 1770,1666, 1625cm-1
MS(ISP) 602.4(M+H)+.
선행 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 추가의 화합물들을 제조하였다:
14.2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드
IR(KBr) 1780, 1661cm-1
MS(ISP) 588.3(M+H)+.
14.3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 하이드로클로라이드
IR(KBr) 1771, 1665, 1627cm-1
MS(ISP) 630.6(M+H)+.
실시예 15
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(R)-1'-이미노메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00038
2㎖의 DMSO중 66㎎의 수산화나트륨(광유중 65%)의 현탁액에 200㎎의 에틸포름이미데이트 하이드로클로라이드 및 100㎎(0.2 밀리몰)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수 방울의 물로 가수분해하기 전에 이를 30분 동안 실온에서 교반하였다. MCI 겔 상에서 9:1의 물:아세토니트릴로 용출하면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 30㎎
IR(KBr) 1767cm-1
MS(ISP) 562.2(M+H)+.
실시예 16
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-((R)-1'-카밤이미도일-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸)]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00039
1㎖의 DMSO중 150㎎의 [1,2,4]트리아졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드의 용액에 13㎕의 테트라메틸구아니딘 및 53㎎의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 첨가하였다. 실온에서 교반한지 1시간 후, 반응 혼합물을 MCI 겔 상에서 9:1의 물:아세토니트릴로 용출하면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 30㎎
IR(KBr) 1769cm-1
MS(ISP) 577.0(M+H)+.
실시예 17
상기 실시예에 제시된 절차를 따라서, 하기 화합물들을 제조할 수 있다:
17.1.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-5'-하이드록시메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00040
17.2.(6R,7R)-3-[(E)-5'-아미노메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00041
17.3.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-5'-피리딘-1-이윰-1-일메틸-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
17.4.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-5'-(1-하이드록시-3-메틸아미노-프로필)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00043
17.5.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-4'-하이드록시-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00044
17.6.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-5'-(하이드록시-피롤리딘-2-일-메틸)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00045
17.7.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피롤리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00046
17.8.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00047
17.9.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1'-아제티딘-3-일메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00048
17.10.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1'-피롤리딘-2-일메틸-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00049
17.11.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00050
17.12.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-메틸아미노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00051
17.13.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-사이클로프로필아미노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00052
17.14.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[2-(이미노메틸아미노)-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00053
17.15.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-구아니디노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00054
17.16.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2-피페라진-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00055
17.17.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-[2-(피롤리딘-3-일아미노)-에틸]-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00056
17.18.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[2-(아제티딘-3-일아미노)-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00057
17.19.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-카밤이미도일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00058
17.20.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-이미노메틸-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00059
17.21.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-카밤이미도일-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00060
17.22.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-이미노메틸-아제티딘-3-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00061
17.23.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-카밤이미도일-아제틴-3-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00062
17.24.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-5'-하이드록시메틸-2-옥소[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00063
17.25.(6R,7R)-3-[(E)-5'-아미노메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00064
17.26.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-5'-피리딘-1-이윰-1-1-일메틸-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
Figure pat00065
17.27.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-5'-(1-하이드록시-3-메틸아미노-프로필)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00066
17.28.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-4'-하이드록시-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00067
17.29.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-5'-(하이드록시-피롤리딘-2-일-메틸)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00068
17.30.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피롤리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00069
17.31.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00070
17.32.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1'-아제티딘-3-일메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00071
17.33.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1'-피롤리딘-2-일메틸-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00072
17.34.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00073
17.35.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-메틸아미노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00074
17.36.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-사이클로프로필아미노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00075
17.37.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[2-(이미노메틸아미노)-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00076
17.38.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-구아니디노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00077
17.39.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2-피페라진-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00078
17.40.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-[2-(피롤리딘-3-일아미노)-에틸]-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00079
17.41.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-[2-(아제티딘-3-일아미노)-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00080
17.42.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-카밤이미도일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00081
17.43.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-이미노메틸-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00082
17.44.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-카밤이미도일-아제티딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00083
17.45.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-이미노메틸-아제티딘-3-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00084
17.46.(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-카밤이미도일-아제티딘-3-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure pat00085
본 발명에 따라서, 염기성 치환기를 갖는 비닐-피롤리디논 세파로스포린이 제공되었고, 이는 특히 감염성 질환의 예방 및 치료에 효과적이었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1c의 세파로스포린 유도체, 그의 쉽게 가수분해가능한 에스테르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00086
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R2는 일반식
    Figure pat00087
    ,
    Figure pat00088
    ,
    Figure pat00089
    또는
    Figure pat00090
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    R3은 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고;
    R4는 수소, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고;
    R5는 수소, ω-하이드록시-C1-C4-알킬 또는 ω-아미노-C1-C4-알킬이고;
    R6은 수소 또는 하이드록시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고;
    R5가 수소 또는 하이드록시메틸인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 일반식
    Figure pat00091
    의 기이고;
    R4가 수소, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고;
    R5가 수소 또는 하이드록시메틸이고;
    R6이 수소 또는 하이드록시인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5및 R6이 각각 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    피롤리디논이 E-형태인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    X가 CH이고;
    R2가 일반식
    Figure pat00092
    의 기이고;
    R4가 제 2 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    X가 N이고;
    R2가 일반식
    Figure pat00093
    의 기이고;
    R4가 제 2 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH 또는 N이고;
    R2가 일반식
    Figure pat00094
    ,
    Figure pat00095
    ,
    Figure pat00096
    또는
    Figure pat00097
    의 기이고;
    R3이 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기인 화합물, 그의 쉽게 가수분해가능한 에스테르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 화합물.
  10. 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 3의 카복실산과 반응시키고, R1'로서 나타낸 하이드록시 보호기를 절단시킴을 포함하는, 하기 화학식 1c의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1c
    Figure pat00098
    (상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R2는 일반식
    Figure pat00099
    ,
    Figure pat00100
    ,
    Figure pat00101
    또는
    Figure pat00102
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    R3은 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고;
    R4는 수소, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고;
    R5는 수소, ω-하이드록시-C1-C4-알킬 또는 ω-아미노-C1-C4-알킬이고;
    R6은 수소 또는 하이드록시이다)
    Figure pat00103
    (상기 식에서,
    R2는 일반식
    Figure pat00104
    ,
    Figure pat00105
    ,
    Figure pat00106
    또는
    Figure pat00107
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    Rh는 수소 또는 카복시 보호기이다)
    화학식 3
    Figure pat00108
    (상기 식에서,
    Rf는 수소 또는 아미노 보호기이고;
    R1'는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
    X는 CH 또는 N이다).
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는, 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물.
  12. 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염에서 아미노 보호기, 하이드록시 보호기 및 카복시 보호기중 하나 이상을 절단시킴을 포함하는, 하기 화학식 1c의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1c
    Figure pat00109
    (상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R2는 일반식
    Figure pat00110
    ,
    Figure pat00111
    ,
    Figure pat00112
    또는
    Figure pat00113
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    R3은 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고;
    R4는 수소, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고;
    R5는 수소, ω-하이드록시-C1-C4-알킬 또는 ω-아미노-C1-C4-알킬이고;
    R6은 수소 또는 하이드록시이다)
    화학식 4
    Figure pat00114
    (상기 식에서,
    R2는 일반식
    Figure pat00115
    ,
    Figure pat00116
    ,
    Figure pat00117
    또는
    Figure pat00118
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    Rf는 수소 또는 아미노 보호기이고;
    R1"는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
    Rh는 수소 또는 카복시 보호기이나, 단,
    Rf, R1"및 Rh중 하나 이상은 상응하는 보호기이다).
  13. 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르와 반응시키고, R1'로서 나타낸 하이드록시 보호기를 절단시킴을 포함하는, 하기 화학식 1c의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1c
    Figure pat00119
    (상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R2는 일반식
    Figure pat00120
    ,
    Figure pat00121
    ,
    Figure pat00122
    또는
    Figure pat00123
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    R3은 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고;
    R4는 수소, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고;
    R5는 수소, ω-하이드록시-C1-C4-알킬 또는 ω-아미노-C1-C4-알킬이고;
    R6은 수소 또는 하이드록시이다)
    화학식 2a
    Figure pat00124
    (상기 식에서,
    R2는 일반식
    Figure pat00125
    ,
    Figure pat00126
    ,
    Figure pat00127
    또는
    Figure pat00128
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    Rh는 수소 또는 카복시 보호기이다)
    화학식 3
    Figure pat00129
    (상기 식에서,
    Rf는 수소 또는 아미노 보호기이고;
    R1'는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
    X는 CH 또는 N이다).
  14. 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 2-벤조티아졸릴 티오에스테르와 반응시키고, R1'로서 나타낸 하이드록시 보호기를 절단시킴을 포함하는, 하기 화학식 1c의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1c
    Figure pat00130
    (상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R2는 일반식
    Figure pat00131
    ,
    Figure pat00132
    ,
    Figure pat00133
    또는
    Figure pat00134
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    R3은 수소, 알칼리금속 이온 또는 3급 암모늄 기이고;
    R4는 수소, 이미노메틸 또는 1-카밤이미도일이고;
    R5는 수소, ω-하이드록시-C1-C4-알킬 또는 ω-아미노-C1-C4-알킬이고;
    R6은 수소 또는 하이드록시이다)
    화학식 2a
    Figure pat00135
    (상기 식에서,
    R2는 일반식
    Figure pat00136
    ,
    Figure pat00137
    ,
    Figure pat00138
    또는
    Figure pat00139
    의 기이거나, 또는 구아니디노에틸 또는 하이드록시에틸아미노에틸이고;
    Rh는 수소 또는 카복시 보호기이다)
    화학식 3
    Figure pat00140
    (상기 식에서, Rf는 수소 또는 아미노 보호기이고;
    R1'는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
    X는 CH 또는 N이다).
  15. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(R)-1'-이미노메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-((R)-1'-카밤이미도일-2-옥소-[1,3']비피롤리딘-3-일리덴메틸)]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-아제티딘-3-일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산, 및
    (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-5'-하이드록시메틸-2-옥소-[1,3']비피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
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