CZ405797A3 - Derivát cefalosporinu, způsob jeho přípravy a jeho použití a meziprodukt pro jeho přípravu - Google Patents
Derivát cefalosporinu, způsob jeho přípravy a jeho použití a meziprodukt pro jeho přípravu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ405797A3 CZ405797A3 CZ974057A CZ405797A CZ405797A3 CZ 405797 A3 CZ405797 A3 CZ 405797A3 CZ 974057 A CZ974057 A CZ 974057A CZ 405797 A CZ405797 A CZ 405797A CZ 405797 A3 CZ405797 A3 CZ 405797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- group
- hydrogen
- amino
- formula
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 23
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- -1 pyrrolidin-2-ylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 203
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 46
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound NC1=NC=NS1 VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLXNFSXWAROCEM-UHFFFAOYSA-N [N]C1CCCC1 Chemical compound [N]C1CCCC1 NLXNFSXWAROCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBYYDHSFIQMDU-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CC(C)C(O)=O GUBYYDHSFIQMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCRKOOWDIOIJIN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-prop-2-enylpyrrolidin-1-ium Chemical class C=CC[N+]1(C)CCCC1 JCRKOOWDIOIJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSTXMDSWOHKOR-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H]1CCN(C(O)=O)C1 MKSTXMDSWOHKOR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- NBIBQTIDYPGMTF-BZYBDVKJSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[(e)-[1-(azetidin-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N(CC5CNC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 NBIBQTIDYPGMTF-BZYBDVKJSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-1-ium-1-ylidenemethanediamine;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=NC=N1 JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCN12 IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRRJTQMMXJUNP-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpyrrolidine Chemical group C1CCCN1N1CCCC1 QGRRJTQMMXJUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HYGIBAUBTRUHDB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class CC(C)(OC(=O)NC1=C(N2C(CC2SC1)=O)C(=O)O)C HYGIBAUBTRUHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GEMYQOVONCEVEQ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GEMYQOVONCEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HROJPBONTUKAPJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1=CCCC2CCC12 HROJPBONTUKAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-M dehydroglycinate Chemical compound [O-]C(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Derivát cefalosporinu, způsob jeho přípravy a jeho použití a meziprodukt pro jeho přípravu
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu cefalosporinu, způsobu jeho přípravy a jeho použití jakožto farmaceuticky účinné látky zvláště pro ošetřování a profylaxi infekčních nemocí především infekčních nemocí, způsobovaných Staphylococcus aureus, odolných proti působení methicillinu (MRSA), a způsobovaných Pseudomonas aeruginosa. Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které derivát cefalosporinu podle vynálezu obsahují.
Dosavadní stav techniky
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát cefalosporinu obecného vzorce I
COOR3 O kde znamená methylidinovou skupinu nebo atom dusíku,
R1 atom vodíku nebo cyklopentylovou skupinu,
R2 skupinu obecného vzorce
• · • <
► · ·
R3
atom vodíku, iont alkalického kovu nebo terciární amoniovou skupinu,
R4 atom vodíku, skupinu chránící aminoskupinu, pyrrolidin-2ylmethylovou, azetidin-3-ylmethylovou iminomethylovou nebo 1-karbamimidoylovou skupinu,
R5 atom vodíku, dialkylkarbamoylovou, hydroxyalkylovou, cJ-aminoalkylovou, pyridinium-1-ylmetby 1 ovou, l-hydroxy-3aminomethylpropy 1 ovou, nebo (hydroxy)(pyrrolidin-2-yl)methylovou skupinu,
R6 atom vodíku, trifluormethylovou nebo hydroxylovou skupinu a
R7 alkylovou, cJ-hydroxyalkylovou, cykloalkylovou, 3-pyrroli dinylovou, 3-azetidinylovou, iminomethylovou nebo 1-karba mimidoylovou skupinu, jeho snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty a estery a soli hydrátů.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
X methylidinovou skupinu nebo atom dusíku,
R1 atom vodíku,
R2 skupinu obecného vzorce 'U' ýl,.
R6
R3 atom vodíku, iont alkalického kovu nebo terciární amoniovou skupinu,
R4 atom vodíku, skupinu chránící aminoskupinu, iminomethylovou nebo 1-karbamimidoylovou skupinu,
R5 atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu,
R6 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a
R7 methylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, jeho snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli • · • ·
- 4 • · · · • · fl • · « a hydráty a estery a soli hydrátů.
Derivát cefalosporinu obecného vzorce I je účinný zvláště pro ošetřování a profylaxi infekčních nemocí především infekčních nemocí, způsobovaných bakteriálními pathogeny zejména Staphy1ococcus aureus ÍMRSA) a Pseudomonas aeruginosa odolných proti působení methici11 inu.
V derivátu cefalosporinu obecného vzorce I může být jakožto R2 substituovaná pyrrolidinonová skupina ve formě E mebo ve formě Z
( Ia) ( Ib)
Sloučeninám obecného vzorce Ia, to znamená sloučeninám, ve kterých je pyrrolidinonová skupina v E formě, se obecně dává přednost.
Výrazem skupina chrániči aminoskupinu se míní skupiny používané v chemii peptidů, jako jsou alkoxykarbonylová skupina, například terč.-butoxykarkarbonylová skupina a allyloxykarbonylová skupina; substituovaná alkoxykarbonylová skupina, například trichlorethoxykarbonylová skupina; popřípadě substituovaná aralkyloxykarbonylová skupina, například p-nitrobenzyloxykarbonylová nebo benzy1oxykarbonylová skupina; aralkylová skupina například tritylová nebo benzhydrylová skupina; alkanoylová skupina například formylová nebo acetylová skupina; halogenalkanoylová skupina například chloracetylová, bronacetylová, jodacetylová nebo trifluoracetylová skupina; nebo silylová chránící skupina například trimethylsilylová skupina.
« · · ·
Výhodnými ohřáni čími skupinami jsou terč.-butoxykarkarbonylová skupina (t-BOC), al1yloxykarbony1ová skupina (ALLOC) a tri tylová skupina.
Výrazem alkylová skupina se vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou například skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová a terč.-butylová skupina.
Výrazem od-hydroxyalkylová skupina se vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem shora definovaná mající hydroxylovou skupinu na koncové pozici, jako jsou například skupina hydroxymethylová, 2-hydroxyethylová a 3-hydroxypropylová skupina.
Výrazem u>aminoalkylová skupina se vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem shora definovaná mající aminoskupinu na koncové pozici jako jsou například skupina aminomethylová, 2-aminoethylová a 3-aminopropyl ová skupina.
Výrazem farmaceuticky vhodné soli se vždy míní soli odvozené od kovu, soli odvozené od aminokyselin a soli minerálních nebo organických kyselin. Jakožto příklady výhodných kovových solí se uvádějí soli, odvozené od alkalických kovů, například soli lithné, sodné a draselné, soli od kovů alkalických zemin, například soli hořečnaté. Solemi odvozenými od aminokyselin jsou například soli s argininem nebo soli s lysinem. Jakožto příklady solí s minerálními kyselinami se příkladně uvádějí chloridy, sírany nebo fosforečnany; jakožto příklady solí s organickými kyselinami se příkladně uvádějí mesyláty, napsyláty, besyláty, maleáty, salicyláty, tartráty, laktáty, citráty, benzoáty, sukcináty a acetáty. Obzvláště výhodnými solemi jsou chloridy, sulfáty, fosfáty, laktáty nebo • · ·· ··
mesyláby.
Snadno hydrolyzovate1nými estery sloučenin obecného vzorce I, jsou sloučeniny obecného V2orce I, kde karboxyskupina je v poloze 2 ve formě snadno hydrolyzovate1 né esterové skupiny. Příklady takových esterů, které mohou být běžného typu, jsou nižší a1kanoyloxyalkyiestery (například acetoxymethylový, pivaloyloxymethylový, 1-acetoxyethylovy a 1-pivaloyloxyetbylový ester), nižší a1koxykarbonyloxyalkylestery (například methoxykarbonyloxymetbylový, 1-ethoxykarbonyloxyethylový a 1 - isopropoxykarbony1oxyetbylový ester), 1aktonylestery (například ftalidylester a thioftalidylestěr), nižší alkoxymetbylestery (například metboxymetbylester) a nižší alkanoylaminomethylestery (například acetamidomethy1 ester) . Mohou se používat také jiné estery (například benzylestery a kyanomethylestery). Jakožto jiné příklady takových esterů se uvádějí:
( 2,2-di methyl)- 1 -oxopropoxy)methyl ester: 2-[(2-methylpropoxy)karbonyl]-2-pentylester; 1 -[[(1-methylethoxy)karbonyl]oxy]ethylester: 1-(acetyloxy)ethylester: (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol4-yl)methylester; 1 -[[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethyl ester! 3,3-dimethy1 -2-oxobuty1 ester. Pro pracovníky v oboru není obtížné převádět volnou kyrboxylovou skupinu sloučeniny obecného vzorce I na snadno hydrolyzovatelnou esterovou skupinu.
Příklady solí sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny ve stati o farmaceuticky vhodných solích.
Jakožto výhodné provedení vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methyl idinovou skupinu nebo atom dusíku a R2 skupinu obecného vzorce
R4
R6 • · kde znamená
R4 atom vodíku nebo iminomethylovou nebo 1-karbamimidoylovou skupinu,
R5 atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu a
R6 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.
Jakožto další výhodné provedení vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methylidinovou skupinu nebo atom dusíku a R2 skupinu obecného vzorce kde R4, R5 a R6
maj í shora
R
R6 uvedený význam.
Jakožto obzvláště výhodné provedení vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R5 a R6 vždy atom vod i ku.
Jakožto další obzvláště výhodné provedení vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methylidinovou skupinu a R2 skupinu obecného vzorce
kde má R4 shora uvedený význam.
Jakožto další obzvláště výhodné provedení vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom dusíku a R2 skupinu obecného vzorce
• Λ • · · : :: : ·: : . · *· ·· »· ···· ·· *,»
- 8 kde má R4 shora uvedený význam.
Jakožto další obzvláště výhodné provedení vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methy1 idi novou skupinu nebo atom dusíku
R1 atom vodíku nebo cyklopentylovou skupinu,
R2 skupinu obecného vzorce
| R3 | atom | vodíku, |
| skupinu, | ||
| R4 | atom | vodíku, |
| R5 | atom | vodíku |
| R6 | atom | vodíku |
iont alkalického kovu nebo terciární amoniovou jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky soli a hydráty a estery a soli hydrátů.
vhodné
Takové obzvláště výhodné sloučeniny jsou například A: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyim i noacetylam i no]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo-[1,3 ]bipyrroli diφφφφ • Φ ·· • φ φ fe • · ··
Φ·· · · φ φ φ
ΦΦ ΦΦ nyl -3-yl idenmethyl ] -5-thia- 1 -aza-bicyklo[4.2. O]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
B: (6R, 7R) -7-[(Z)-2-(5-amino-[l,2, 4] thi ad i azol -3-yl ) - 2-hydroxy i m i noacety1ami no]-8-oxo-3-[ ( E)-ÍS)-2-oxo-[1,3 ]b i pyrrolidinyl -3-yl idenmethyl ] - 5- thi a - 1 -aza-bicykl o[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina
C: (6R, 7R) -7-[(Z)-2-(5-amino-[l,2, 4] thi adi azol - 3-yl 1 -2-bydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-(R) - 1 -iminomethyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrol idinyl - 3-yl i denmethyl 1 - 8 - oxo - 5 - thi a - 1 - aza-bicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina
D ·· (6R, 7R) -7-[(Z) -2-(5-ami no- [1,2, 4] thiadiazol-3-yl 1 -2-hydroxy iminoacetyl ami no]-3-[ í El-(R) - 1 -karbamimidoyl-2-oxo-[ 1,3 ]bipyrrol idinyl - 3-yl idenmethyl ] -8 - oxo-5- thi a- 1 -aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina ·· »« ♦ tttt • tt tt·* ♦ · tt · • · · · • tt tttt • tt ·· • tttt · • · · tttttt tttt· tttt ···· • tt ·· • tttt · • · tttt • tttttt · • · · • tt tttt
E: ( 6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxy im inoacetyl amino]-3-[(E)-l-azet idi n-3-ylmethyl-2-oxopyrroli din-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1-aza-b i cyklof4.2.0]okt-2-en2-karboxy1ová kyselina
F: (6R, 7R)-7- [ ( Z)-2-( 5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetylami no]-3-t(E)-5 -hydroxymethyl-2-oxo-[ 1,3 ]bipyrroli di nyl-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylová kyselina
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli a snadno hydro1yzovatě1 né estery se mohou hydratovat. K hydrataci může docházet v průběhu výroby nebo postupně jako výsledek hygroskopických vlastností zpočátku bezvodého produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou užitečnými antibiotiky a mají mocnou a širokou antibakteriální účinnost. Jsou obzvláště účinné proti k methi cil linu odolným
Staphylococcus aureus (MRSA) a Pseudomonas aeruginosa.
•4 44 • · 4
4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 ·
44 ·· 4» ••44 4 • · · · · · ·
Ζ · · 4 444 4 4 • · · 4 4 4 ♦· ·444 44 44
- 11 Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou používat jakožto léčiva například ve formě farmaceutických prostředků pro parenterální podávání a k tomuto účelu se s výhodou zpracovávají na lyofilizáty nebo na suché prášky pro ředění běžnými činidly, jako jsou voda nebo isotonický roztok běžné soli nebo uhlohydrátů (například glukózy).
V závislosti na povaze farmakologicky účinné látky mohou farmaceutické prostředky obsahovat sloučeninu pro prevenci a pro ošetřování infekčních nemocí savců jak lidí tak zvířat. Denní dávka je přibližně 10 mg až přibližně 4000 mg a zvláště přibližně 50 mg až přibližně 3000 mg. Tuto dávku určuje vždy lékař v závislosti na věku, stavu ošetřovaného jedince a druhu nemoci, které se má předcházet nebo která se ošetřuje. Denní dávka se podává jako jednotlivá dávka nebo se může rozdělit na několik denních dávek. Jako střední jednotlivá dávka se podává přibližně 50, 100, 250, 500, 1000 a 2000 mg.
Testují se representativní sloučeniny (A a B - shora definované) podle vynálezu. Aktivita in vitro se stanovuje podle minimální inhibiční koncentrace agarovou zřeďovaci metodou v Mueller Hintonově agaru, inokulum = 104 CFU/vzorek.
In vitro aktivita (MIC [ug/ml])
A
MIC S. aureus 6538 (MSSA) 0,5
MIC S. aureus 743 (MRSA) 2
MIC S. aureus 270A (MRSA) 2
MIC90 (MRSA, n=38)x 4
MIC P. aeruginosa
ATCC27853 2
B
0, 25 x agarovou zřeďovaci metodou v Mueller Hintonově agaru, inoφφ ·· • · · φ · · · · • φ φ · • · φ · φφ ··
·· «··«
- 12 kul um « ΙΟ4 CFU/vzorek.
Účinnost i η vivo se stanovuje sc abcesovými modely myší infikovaných S. aureus 270 A (MRSA). Dávka (ip) je 10 mg/kg. Stanovuje se medián log kolonie vytvářející jednotky (CFU). Více než 100 násobného sníženi počtu CFU se dosahuje při použití sloučeniny A ve srovnání s neošetřenou kontrolou. Sloučenina A je účinnější než vancomycin, což je standardní droga pro klinické infekce v důsledku MRSA.
In vitro aktivita
Sloučenina Počet žádná 3 vancomycin 3 A 3 myšéí Medián log CFU
6, 92 5, 28 4, 72
Způsob přípravy derivátu cefalosporinu obecného vzorce I podle vynálezu, jeho farmaceuticky vhodných solí, hydrátů nebo snadno hydrolyzovatelných esterů, spočívá podle vynálezu v tom, al že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde má R2 shora uvedený význam, nebo jej í ester nebo sůl, jejíž aminoskupina a karboxylová skupina jsou chráněny nebo nechráněny, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
(III/ • * • · ··· ··· • ·
4 • · • · · » · » · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·»··
- 13 kde 2namená Rf atom vodíku nebo skupinu chránící arainoskupinu, R1 atom vodíku, cyklopentylovou skupinu nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu a X má shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, nebo
b) odštěpuje se skupina chránící aminoskupinu, hydroxylovou skupinu a/nebo karboxylovou skupinu ze sloučeniny obecného vzorce IV
civ;
kde R2 má shora uvedený význam, Rf znamená atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, R1 atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu, Rh atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, za podmínky, že alespoň jeden ze symbolu R^.R1 a Rh znamená odpovídající chránící skupinu, nebo z její soli.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II a III nebo reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce III způsobem podle odstavce (a) se může provádět o sobě známým způsobem. Karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce II se může chránit například esterifikací na formu snadno odštěpí telného esteru, jako silylesteru (například trimethylsilylesteru), terc.-butylesteru, allylesteru, p-methoxybenzylesteru nebo benzhydrylesteru.
Aminoskupina, obsažená v acylačním činidle obecného vzorfefe·
- 14 ce III, se může chránit. Možnými chránícími skupinami Rf jsou například chránící skupiny, které se mohou odštěpovat kyselou hydrolýzou (například terč.-butoxykarbonylová nebo tritylová skupina), zásaditou hydrolýzou (například trifluoracetylová skupina), hydrazinolýaou (například ftalimidoskupina) nebo katalytickým odštěpováním v přítomnosti palladia (mapříklad al1yloxykarbonylová skupina). Výhodnými chránícími skupinami jsou allyloxykarbonylová, terč.-butyloxykarbonylová, chloracetylová, bromacetylová a jodacetylová skupina, zvláště však chloracetylová skupina. Tyto posledně jmenované chrániči skupiny se mohou odštěpovat zpracováním thiomočovinou. 7-Aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce II se může chránit například silylovou chránící skupinou, jako trimethylsilylovou skupinou.
Reakce 7-aminosloučeniny obecného vzorce II s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím reaktivním funkčním derivátem, například reakce volné karboxylové kyseliny se shora uvedeným esterem sloučeniny obecného vzorce II se provádí v přítomnosti karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodii midu v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, acetonitril, dioxan, chloroform, methylenchlorid, benzen nebo dimethyl formám i d s následným odštěpením chránící skupiny.
Podle jiného provedení se sůl kyseliny obecného vzorce II (například tri a1ky1amoniová sůl jako triethylamoniová sůl) nechává reagovat s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III v inertním rozpouštědle (například v dimethy1formamidu nebo v dimethylacetamidu).
Další provedení, výhodná acylace, přičemž aminoskupina acylačniho činidla obecného vzorce III nemusí být chráněna, zahrnuje použití reaktivního funkčního derivátu acylačního činidla obecného vzorce III, například směsného anhydridu thiofosforečné kyseliny karboxylové kyseliny, 1 -hydroxybenzotria-
• 4
44 • 4 4 ·
4 4
4 4
4»
4444
- 15 2olesteru nebo 2-benzothiazolylthioesteru. Například směsný anhydrid thiofosforečné kyseliny se může nechávat reagovat se sloučeninou obecného vzorce II s výhodou v polárním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF), dichlormethan nebo směs dimethylformamidu, isopropanolu a vody, v přítomnosti zásady, například triethylaminu. 1-Hydroxybenzotriazolester stejně jako 2-benzthiazolylthioester se mohou nechávat reagovat se sloučeninou obecného vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, jako je chlorovaný uhlovodík, například methylenchlorid, nebo v rozpouštědle jako jsou dimethylformamid, dimethylacetamid, aceton, ethylacetát nebo směsi takových rozpouštědel s vodou. Takovým reaktivním 2-benzLhiazolylthioesterem je například sloučenina vzorce lila
která je novou sloučeninou a vynález se j í rovněž týká.
Reakce 7-ami nosíoučenny obecného vzorce II s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem se zpravidla provádí při teplotě přibližně -40 až +60
C, například při teplotě místnosti.
Provedení způsobu podle vynálezu podle odstavce (b) zahrnuje odstraňování chránící skupiny z chráněné aminoskupiny v poloze 2 thiazolového nebo thiadiazolového kruhu a/nebo z chráněného pyrrolidinového kruhu (R4 znamená chránící skupinu) a/nebo z chráněné hydroxylové nebo karboxylové skupiny, obsažené ve sloučenině obecného vzorce IV, které se provádí následujícím způsobem:
·· <
• · * • o · · · ·· · · • · * «· ·· * · » · • · ·· »»« · · • · · »· »·
Odstraňování skupiny chránící aminoskupinu
Skupiny, chránící aminoskupinu se mohou odštěpovat kyselou hydrolýzou (například terč.-butoxykarbonylová nebo tritylová skupina), například vodnou kyselinou mravenčí, trifluoroctovou kyselinou nebo zásaditou hydrolýzou (například trifluoracetylová skupina). Mohou se odštěpovat také hydrazinolýzou (napříA11yloxykarbonylová skupina se muže katalyzovaným palladiem na nukleofil.
Chloracety1ová, bromacetylová a jodacetylová skupina se můše odštěpovat zpracováním thiomočovinou.
klad ftalimidoskupina) odštěpovat transferem
Skupina, chránící aminoskupinu, která je odštěpitelná kyselou hydrolýzou, se s výhodou odstraňuje za pomoci nižší alkankarboxylové kyseliny, která můše být halogenovaná. Obzvláště se poušivá kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové. Reakce se provádí v kyselině nebo v přítomnosti korozpouštědla, jako je halogenovaný nišší alkan, například methylenchlorid. Kyselá hydrolýza se obecně provádí při teplotě místnosti, jakkoliv se můše provádět při mírně nišší nebo při mírně vyšší teplotě (například při teplotě -30 aš +40 Cl. Chránící skupina, která se odštěpuje za zásaditých podmínek se obecně hydrolyzuje zředěným vodným roztokem alkálie při teplotě O aš 30 C. Chloracetylová, bromacetylová a jodacetylová chránící skupina se můše odštěpovat zpracováním thiomočovinou v kyselém, neutrálním nebo v alkalickém rostředí při teplotě O aš 30 C.
Odstraňování skupiny chránící hydroxylovou skupinu
Výrazem skupina chránící hydroxylovou skupinu se míní chránící skupiny bešně používané v oboru, jako je například skupina tritylová (trifenylmethylová), trimethylsilylová, terč.-butyldimethylsilylová, dimethylfenylsilylová, trifenylmethylová, nišší alkanoylová, acetylová, tetrahydropyranylová, benzylová a p-nitrobenzylová skupina.
99
9 9 • · ··· • · · · · • · 9 · φ« «· «
999.
99 • · 9 9 • · 99
999 « ·
9 9
99
- 17 Výhodné skupiny, chránící hydroxylovou skupinu, jsou v oboru dobře známy, např í k 1 ad pro chráněn í hydroxy imi noskup i ny (R1 znamená atom vodíku ve sloučenině obecného vzorce I) je to zpravi d1a skup i na tr i ty1ová, n i žš í a1kanoy1ová, zv1áště acetylová a tetrahydropyranylová skupina.
Tyto chránící skupiny se odstraňují následujícími způsoby: tritylová v kyselých rozpouštědlech jako v 90% kyselině mravenčí při teplotě přibližně o
až 50 C nebo tri ethylsilanem v kyselině trifluoroctové při teplotě přibližně -20 až 25 *C5 v organických roztocích chlorovodíkové kyseliny při teplotě přibližně -50 až 25 o
C;
acetylová slabými anorganickými zásadami jako hydrogenuhličitanem sodným v methanolu nebo v systému ethanol/voda při teplotě přibližně O až 50 C;
tetrahydropyranylová slabými organickými kyselinami jako kyselinou p-toluensulfonovou v alkoholu, například v ethanolu při teplotě přibližně 0 C až teplotě varu reakční směsi.
Odstraňování skupiny chránící karboxylovou skupinu
Výrazem skupina chránící karboxylovou skupinu se míní chránící skupiny běžně používané v oboru k náhradě kyselého protonu karboxylové kyseliny. Jako skupiny chránící karboxylovou skupinu se může používat esterové formy, která se snadno převádí na formu volné karboxylové skupiny za mírných podmínek jako jsou například skupina methoxymethylová, methy1thiomethy··· ···· 9 9 9 9
99999 99 9 · 9 9·
99 ··· · · · ···· · • 9 · · ··· ···
99 99 9999 99 99
- 18 lová, 2,2,2-trichlorethylová, 2-balogenethylová, 2-(Lrimetbylsilyl)ethylová, terč.-butylová, allylová, benzylová, trifenylmethylová ítritylová, difenylmethylová, p-nitrobenzylová, pmethoxybenzy1ová, trimethylsilylová, triethylsilylová, terc.butyldimethylsilylová a isopropyldimethylsilylová skupina. Jako výhodné chránící skupiny se uvádějí skupina benzhydrylová, terč.-butylová, p-nitrobenzylová, p-methoxybenzylová a allylová skupina.
Tyto chránící skupiny se odstraňují následujícími způsoby:
benzhydrylová trifluoroctovou kyselinou v přítomnosti anisolu, fenolu, kresolu nebo triethylsilanu při teplotě přibližně -40 C až teplotě místnosti: vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí v alkoholu, jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu: etherátem fluoridu boritébo v kyselině
O octové při teplotě přibližně 0 až 50 C:
terč.-butylová kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou v přítomnosti nebo v nepřítomnosti anisolu, fenolu, kresolu nebo triethylsilanu, a rozpouštědla, jako je dichlormethan při teplotě přibližně
O
-10 C až teplotě místnosti;
ρ-nitrobenzy1ová sulfidem sodným v systému aceton/voda při tep9 lotě přibližně O C až teplotě místnosti; vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí v alkoholu, jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu;
p-methoxybenzylová kyselinou mravenční při teplotě přibližně O
O až 50 C nebo kyselinou trifluoroctovou a anisólem, fenolem nebo triethylsilanem při lotě přibližně -40 C až teplotě místnosti teptransa1ky1ační reakcí katalyzovanou oxidem palladia v přítomnosti tri-n-butylcínhydridu a kyseliny octové (například F. Guibé a kol.,
J. Org. Chem. 52, str. 4984 až 4993, 1987).
4 4 · · · · ·
4 4 4 4 «4 4 4
44 444 4 4 4 4444 4
- 19 a 11ylová
Další způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou v oboru o sobě známy. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat například obdobnými způsoby, jako je popsáno v americkém patentovém spise čislo 5 523400 a podle níže uvedených příkadů.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení_vy n á 1ezu
Příklad 1
Příprava acylačnlho Činidla S-benzotbizol-2-ylesteru (Z)-(5-am ino - [1,2,4] thi ad i azol - 3-yl) -tri tyloxyiminotbiooctové kysel iny
Do suspense 1-allyl-1-methylpyrrolidiniové soli (Z)-(5am ino-[ 1,2, 4] thi adi azol-3-yl) tr i tyloxy iminoacetátu (1,89 g,
3,4 mmol) ve 25 ml acetonitrilu se přidá při teplotě O C
2,2 -ditbio-bisbenzothiazol (1,36 g, 4,1 mmol). V průběhu 40 minut se přidá roztok triethylfosfi tu (0,7 ml, 5,8 mmol) v 7 ml acetonitrilu a směs se míchá při teplotě místnosti 27 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje se acetoniLrilem a nbexanem.
AAA · A · A AAAA
A AAAA A A A A AAA
A AA AAA A A A AAAA A AAAA AAA AAA
AA AA AA AAAA AA AA
- 20 Výběžek-· 1,615 g (82 % teorie) v podobě béžových krystalů IR(KBr) 1704, 1619, 1003 σκι'1
MS(ISP) 580,2 ( M + H) + .
Příklad 2
2.1 Příprava směsi allylesteru (IR,3 R)- a (1S,3 R)-3-brora-2oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-1 -karboxylové kyseliny
Roztok allylesbertrifluoracetátu (R)-3-aminopyrrolidin1 -karboxylové kyseliny (1=3,2) (47,84 g, 0,089 mol) ve 180 ml dichlormethanu se zpracuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (72 ml, 0,894 mol). Do intenzivně míchané směsi se přidá
A v průběhu 18 minut při teplotě 0 C roztok 2-brom-4-chlorbutanolchloridu (21,62 g, 0,098 mol) v 90 ml dichlormethanu. ReakA ční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 C. Fáze se odděl i, vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se promyji dvakrát 50 ml vody. Vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbylý žlutý olej se znovu rozpustí ve 380 ml dichlormethanu a ve 190 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a za intenzivního míchání při teplotě místnosti se přidá 3,23 g Dovex 2x10. Po 6 hodninách se fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát 150 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyji jednou 100 ml vody, jednou solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruj i se.
Výtěžek: 28,7 g (kvantitativní) v podobě žlutého oleje
IR(čistý) 1697 cm'1
MS(ISP) 317,2 (M)+.
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následují• ·
I « • · ·· • · • · « ·
- 21 cí další sloučeniny'·
2.2 Směs allylesteru (1R,3S)- a íIS,3 S)-3-brom-2-oxo-[1,3'3bipyrrolidinyl-1 -karboxylové kyseliny
IRÍčistý) 1697 cm“1
MSÍISP) 317,1 ÍM) + .
2.3 Směs allylesteru (3RS,3 RS)- a (3RS,3 SR)-3-brom-2-oxo[1,3 ]bipyrrolidinyl-1 -karboxylové kyseliny
IRÍčistý) 1695 c·’1
MSÍISP) 259 (M-OC3H5)'.
2.4 Allylester íRS)-3-í3-brom-2-oxopyrrolidiη-1 -yl)azetidin1-karboxylové kyseliny
IRÍči stý) 1700 cm-1
MSÍISP) 303,2 ÍM) + .
2.5 Allylester íRS)-4-í3-brom-2-oxo-pyrrolidiη-1-ylmethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny
IR(čistý) 1699 cm-1
MSÍISP) 345,2 ÍM)*.
2.6 Diallylester ÍRS)-4-í3-brom-2-oxo-pyrrolidin-l-yl)pyrazo1 idin-1,2-dikarboxylové kyseliny
IR(čistý) 1704 cm’1
MSÍISP) 404 ÍM + H)+.
2.7 Směs allylesteru 1:1 í3S,4R)-3-[íR)- a -íS)-3-brom-2-oxopyrrolidin-1-ylmethyl]-4-tri fluormetbylpyrrolidin-1-karboxylové kyseliny
IRÍKBr) 1702 cm1
MSÍISP) 401,3 ίΜ + H)+.
2.8 Směs allylesteru Í3R,3 S,5 S)- a Í3S,3 S,5 S)-3-brom-5 dimethylkarbamoyl-2-oxo-[1,3]bipyrrolidinyl)-1 -karboxylové • · · ·· ·· kyše1 i ny
IRíKBr) 1699, 1649 αία1
MSÍEl) 388 (Μ + H) + .
2.8 Směs allylesberu (3R,3*S,5-R)- a (3S,3*S,5R)-3-brom-5'di methylkarbamoyl-2-oxo-[1,3]bipyrroli diny1)-1 -karboxylové kysel i ny
IRíKBr) 1698, 1654 cm1
MSÍEI) 388,1 (Μ + H)+.
2.10 Allylester (RS)-3-(3-brom-2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)azetidiη-1 -karboxylové kyseliny IRíKBr) 1698 cm’*
MSÍ ISP) 319, 2 (Μ + H) + .
Přiklad 3
3.1 Směs (IR,3 R)- a (1S,3 R)-<1 -al1 yl oxykarbonyl-2-oxo[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-yl)tri fenylfosfoniumbromidu
Trifenylfosfin (23,62 g, 0,090 mol) a směs allylesteru (IR,3 R) a ί1S,3 R)-3-brom-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-1 -karboxylové kyseliny (28,56 g, 0,090 mol) se rozpustí v 80 ml dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbylý olej se udržuje 2 hodiny na teplotě 100 C. Výsledná pevná látka se rozpustí ve 130 ml dichlormethanu a za míchání se přidá do 1500 ml n-hexanu, což vede k vyloučení produktu. Rozpouštědlo se dekantuje a zbytek se trituruje ve 1500 ml diethyletheru. Takto vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se n-hexanem a diethyletherem, vysuší se ve vakuu, čímž se získá 45,1 g (78 % teorie) produktu v podobě bezbarvých krystalů.
• · · · ·
4 9 44
4 44 4 4 4
4 9
4944 44 44 ··
- 23 IRÍKBr) 1682 cm'1
MS(ISP) 499,3 ( M) + .
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující da1š í s1oučeni ny:
3.2 Směs Í3R,3 S) - a Í3S, 3 S)-íl -al1yloxykarbonyl-2-oxo[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-yl) tri fenylfosfoniumbroraidu IRÍKBr) 1684 cm-*
MSÍISP) 499,2 ÍM) + .
3.3 Směs Í3RS,3 RS)- a Í3RS, 3 SR)-ί1'-al1yloxykarbonyl-2-oxo[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-yl)tri fenylfosfoniumbromidu
IRÍKBr) 1684 cm'i
MS(ISP) 499,4 ÍM+H)+.
3.4 ( RS)-[1-(1-Allyl oxykarbonylazet idin-3-yl)-2-oxopyrroli din-3-yl]tri fenylfosfoniumbromid
IRÍKBr) 1687 cm'1
MSÍISP) 485,4 ÍM + H) +.
3.5 í RS)-[l-íl-Allyloxykarbonylpi peridin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]tri fenylfosfoniumbromid
IRÍKBr) 1688 cm-‘
MSÍISP) 527,3 ÍM) + .
3.6 íRS)-[l-íl,2-Bis-allyloxykarbonylpirazolidin-4-yl) -2-oxopyrrol idin-3-yl]tri fenylfosfoniumbromid
IRÍKBr) 1688 cm'*
MSÍISP) 585,5 ÍH) + .
3.7 1:1 Směs [ÍR)- a [í S) - 1 - [íS)-1-allyloxykarbonylpirro1idin2-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]tr i fenylfosfon iumbromidu IRÍKBr) 1682 cnr1
MSÍISP) 513,4 ÍM) + .
» · · » · <
• · · ·
- 24 3.8 Směs IM ( 3S,4R)-[(R)- a -[(S)-1-(1-al1yloxykarbonyl-4tr i f 1 uormethyl pyrrol idin-3-yl methyl 1 - 2 - oxopyrrol idin-3-yl]tri f enylfosf oni umbrom idu
IR(KBr) 1690 cm‘l
MS(ISP) 581,2 (Μ + H) + .
3.9 1:l Směs (3R,3'S,5 S)- a (3S,3 *S,5 S)-(1'-allyloxykarbonyl-5 -dimethylkarbamoyl)-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-yl]tri fenylfosfon iumbromidu
IR(KBr) 1687 cm-1
MS(ISP) 570,3 ( Ml + .
3.10 1:1 Směs ( 3R,3'S,5 R)- a (3S,3 R, 5 S)-3-(1 -al1yloxykarbonyl-5 -dimethy1karbamoyl-2-oxo-[ 1,3 Ibipyrrolidinyl-3-yl)tr i f enylfosfon i umbrom i du
IR(KBr) 1686 cm’1
MS(ISP) 570,3 (M) + .
3.11 ( RS) -(1-(1-Allyloxykarbonylazet idin-3-ylmethyl 1 -2-oxopyrrol idin-3-yl]-trifenylfosfon i umbrom i d ( 1 : )
IR(KBr) 1679 cm-1
MS(ISP) 499,2 <M)+.
Příklad 4
4.1 Benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-3-[R-1 -al1yloxykarbonyl-2oxo-[1,3 ]b i pyrroli d i nyl-3-yli denmethy1]-7-terč.-butoxykarbonyl amino-8-oxo-5- thi a - 1 -azab i cykl o[ 4.2. O] okt-3-en-2-karboxy lové kyseliny
·· ··
- 25 Na teplotě zpětného toku se udržuje 1,5 hodiny suspense směsi (IR,3 R) - a (1S,3 R) - ( 1 -allyloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-yl)-tri feny1fosfoniumbromidu (43,5 g, 0,075 mol) a benzhydrylesteru (2R,6R,7R)- terč.-butoxykarbonylamino3-f ormyl-8-oxo-5-thi a-1-azab i cyklo[ 4.2.O]okt-3-en-2-karboxy1ové kyseliny (33,74 g, 0,068 mol) v 950 ml butylenoxidu. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (300 g oxidu křemičitého, eluční činidlo systém ethylacetát:n-hexan = 2:1, 3:1), čímž se získá
67,8 g směsi (1:1 molární poměr) obsahující produkt a trifenylfosf inoxid v podobě žluté pěny. K pokračování v dalším kroku není další čištění nutné.
IR(KBr) 1781, 1744 cm-‘
MS(ISP) 732,5 (M + NH4)+.
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
4.2 Benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-3-[(S)- 1 -allyloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-terč.-butoxykarbonyl am ino-8-oxo-5-thi a-1 -azabi cyklo[4.2.O]okt-3-en-2karboxylové kyseliny
TR(KBr) 1782, 1744, 1705 cm'1
MS(ISP) 732,4 (M + NH4) + .
4.3 Směs benzhydrylesteru (E)-(2R,6R,7R)-3-[(R)- a -[ÍS)-1 allyloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7terc.-butoxykarbonylam ino-8-oxo-5-thi a-1 -azabi cyklo[4.2.0]okt3-en-2-karboxy1ové kyseliny
IR(KBr) 1780, 1744, 1704 cm1
MS(ISP) 715,4 (Μ + H) * .
4.4 Benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-3-[1-(1-allyloxykarbonylazetidin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-terc.-butoxykarbonyl am i no- 8 - oxo- 5- thi a- 1 -azabi cyklo[4.2.0]okt-3-en-2-kar26 boxylové kyseliny
IR(KBr) 1782, 1743, 1713 cm*
MS(ISP) 718,4 (M + NH4)+.
4.5 Benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-3-[l-(l-allyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-terc.butoxykarbonylam i no-8-oxo-5-thi a-1-azab i cyklo[4.2.O]okt-3-en2-karboxy1ovó kyseliny
IR(KBr) 1779, 1743, 1692 cm-*
MS(ISP) 760,5 (M + NH4)+.
4.6 Benzhydrylester (El -(2R,6R,7R1-3-[1 -[ ( 3S, 4R)-1-allyloxykarbonyl-4-tr i f 1uormethylpyrrolidin-3-ylmethyl]-2-oxopyrroli di n-3-yli denmethyl1-7-terc.-butoxykarbonylami no-8-oxo-5-thia1 -azab i cyklo[4.2.O]okt-3-en-2-karboxy1ové kysel i ny
IR(KBr) 1782, 1711 cm1
MS(ISP) 797,0 (M + H)+.
Příklad 5
5.1 1:1 Směs benzhydrylesteru (El -(5R,6R,7R)- a -(5S,6R,7R)-3[(R)-1 -a11yloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl ]-7-terc.-butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-5-tbia-1-azabi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ové kysel i ny
Roztok shora uvedené směsi benzhydrylesteru (E)-(2R,6R,7R)3-[(R)-l -al1yloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-yli denmethyl]-7-terč.-butoxykarbonylam i no-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bi cyklo-(4.2.O]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny a trifenylfosfin• φ • · · • φ · · · · φ · · φφφφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φφ
- 27 oxidu (67,8 g, 0,068 mol) ve 400 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu -10 C. Přikape se roztok m-chlorbenzoové kyseliny (70%, 16,82 g, 0,068 mol) ve 250 ml dichlormethanu. Výsledný e
roztok se míchá 2,5 hodiny při teplotě -5 až 0 C, přidá se 150 ml vodného roztoku thiosul fátu sodného (5%) a směs se míchá 15 minut. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí pokaždé 150 ml vodného roztoku thiosulfátu sodného (5%), uhličitanu draselného (5%) a nakonec solankou. Roztok se vysuší síranem hořeČnatým, po filtraci se zkoncentruje a vyčistí se sloupcovou chromatografií (1000 g oxidu křemičitého, ethyl acetát:n-hexan = 3: 1,1:0 a ethylacetát:methanol = 9:1).
Výtěžek: 36,3 g (73 % teorie)
IR(KBr) 1797, 1711 cm~1
MS(ISP) 748,5 (M+NH4)+.
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
5.2 Směs benzhydrylesteru (E)-(5R,6R,7R)- a -(5S,6R,7R)-3-[(S)1 -al1yloxykarbony1-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]7-terč.-butoxykarbonylam ino-5, 8-di oxo-5-thi a-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ové kyseliny
IR(KBr) 1796, 1710 cm*
MS(ISP) 748,5 (M+NH4)+.
5.3 Směs benzhydrylesteru (E)-(5R,6R,7R)- a -(5S,6R,7R)-3-(1 allyloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7terc.-butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-5-tbia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (konfigurace u C3 v bipyrrolidinovém podíle R a S).
IR(KBr) 1796, 1716 c«-‘
MS(ISP) 748,5 (M+NH4)+.
5.4 Směs benzhydrylesteru (E)-(5R,6R,7R)- a - ( 5S,6R,7R)-3-[1 (1-al1yloxykarbonylazetidin-3-yl)-2-oxo-pyrro1idin-3-yliden• · · · • 4 4 r · 4 4 * 4 · · ·
44 44* 4 4 4 4444 4
4444 444 444
44 ·· <444 44 44
- 28 methyl ] - 7- terč . -butoxykarbonyl am i no-5, 8 - d i oxo-5-th i a - 1 - azab i cyklo-[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxy1ové kvselíny IR(KBr) 1797, 1718 cm“1
MS(ISP) 734,5 (M+NH4)+.
5.5 Směs benzhydrylesteru (1:1) ( E) - (5R,6R,7R)- a -(5S,6R,7R)3-(1-( 1-allyloxykarbonylpiperi di n-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin3 - yli denmetby1]-7-terč. -butoxykarbony1am i no-5, 8-d i oxo-5-th i a1 -aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové kyše1 i ny
IR(KBr) 1795, 1721, 1692 «-I
MS(ISP) 776,5 (M+NH4)+.
5.6 Směs benzhydrylesteru (E)-(5R,6R,7R) - a -(5S,6R,7R)-3[ 1 - [ ( 3S, 4R) -1 - allyloxykarbonyl-4-tri fluormethylpyrrolidin-3-ylmethyl ] -2-oxo-pyrrol idin-3-yl idenmethyl ] -7-terc. -butoxykarbonyl am i no-5,8-d i oxo-5-tbi a-1-aza-bicyklo-(4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1796, 1716 cm1
MS(ISP) 813,4 (M+H)+.
Příklad 6
6.1 Benzbydrylester (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1 -allyloxykarbonyl-2oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-terc.-butoxykarbonyl am i no-8 -oxo -5 - th i a - 1 - aza-bi cyklo - [4.2. O] okt-2-en-2-karboxy1ové kyše 1 i ny
Do roztoku směsi 1:1 benzhydrylesteru (E)-(5R,6R,7R)- a - ( 5S,6R,7R)-3-[(R) - 1 -al 1yloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrroli • 4
4 • · 4
4 4 4
4444 4 4 4
44 444 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 44 4444
- 29 di ny1-3-yli denmethy1] -7-terč.-butoxykarbonylam i no-5, 8-di oxo-5thia- 1 -aza-bi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ové kyše1iny (36,3 g, 0,050 moll ve 370 ml dichlormethanu, 30 ml dimethylformamidu a 44 ml N-methylacetamidu se přidá během 20 minut při teplotě -30 C roztok bromidu fosforitého (19,1 ml, 0,203 mol) v 56 ml dichlormethanu. Po 1,5-hodinovém míchání při tepα o lotě -30 C se směs nechá ohřát na teplotu -5 Ca reakce se ukončí 800 ml studené vody. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát 300 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 500 ml vody a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Ro odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek zpracuje směsí 1:1 ethylacetátu a n-hexanu (700 ml). Vysrážený produkt se odfiltruje. Výtěžek: 32,9 g (91 % teorie) v podobě oranžových krystalu.
IR(KBr) 1785, 1715 cm“1
MS(ISP) 732,5 (M+NH4)+.
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
6.2 Benzhydrylester (E)-(6R,7R)-3-[(S)- 1 -al1yloxykarbonyl-2oxo-[1,3 ]b i pyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-terč.-butoxykarbonyl am i no-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ové kyše1 i ny
IR(KBr) 1786, 1712 cm-‘
MS(ISP) 732,5 (M+ NH4)+.
6.3 Směs benzhydrylesterů (E)-(6R,7R)-3-[ (R) - a -[(S)-1 -allyloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-terc.butoxykarbonylam i no-8-oxo-5-thi a-1-aza-bi cyklo-[4.2.0]okt-2en-2-karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1785, 1712 cm'1
MS(ISP) 732,6 (M+ NH4)+.
6.4
Benzhydrylester (E)-(6R,7R)-3-[1-(l-allyloxykarbonylaze4 4 4 4 · 4 · 4 4 4 · • · ··· 4 · · · 4 ·♦ • 4 4 · 4 · 4 4 4 4444 4 • · · 4 444 444
44 44 4444 44 44
- 30 tidin-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-terc.-butoxykarbonyl am i no-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2karboxylové kyseliny
IRÍKBr) 1786, 1717 cm~l
MS(ISP) 718,6 (M + NH4) +
6.5 Benzhydrylester (E)-(6R,7R)-3-[1 -(1-allyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2en-2-karboxy1ové kyše 1 i ny
IRÍKBr) 1784, 1688 er‘
MS(ISP) 760,6 (M+ NH4)+.
6.6 Diallylester (El-(6R,7R1-4-[3-(2-benzhyryloxykarbonyl-7terc.-butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicykl o-[4.2.0]okt-2-en-3-ylmetbylen)-2-oxopyrrolidin-l-yl]-pyrazolidin-1,2dikarboxylové kyseliny
IRÍKBr) 1785 cnr1
MSÍISP) 800,6 ( M+ H) + .
6.7 Benzhydrylester (El -(6R,7R)-3-[1 -[(S)-1-al1yloxykarbonylpyrrolidinylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-terc.butoxykarbonylam i no-8-oxo-5-tb i a-1 -aza-b i cyklo-[4.2.0]okt- 2 en-2-karboxylové kyseliny
IRÍKBr) 1784 cnr1
MSÍISP) 729,3 ( M+H) + .
6.8 Benzhydrylester (E)-(6R,7R)-3-[1 -[(S3,R4)-1-allyloxykarbonyl-4-tri fluormethylpyrrolidin-3-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl]-7-terc.-butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabi cykl o- [4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IRÍKBr) 1790, 1713 cm~i
MSÍISP) 797,4 (M+H)+.
6.9 Benzhydrylester (E)-í6R,7R)-3-[í3 S,5 S)-1 -al1yloxykarbo• · · · • · · · • · · · · • · ·
- 31 nyl-5 -dimethylkarbamoyl-2-oxo-[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmetbyl 1-7-terč. -butoxykarbonylami no-8-oxo-5-th i a-1-azah i cyk1 o[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyše1 i ny
IR(KBr) 1787, 1713 cm1
MS(ISP) 786,4 (M+H)+.
6.10 Benzbydrylester ( E) - ( 6R, 7R) -3-[ ( 3 S,5 Rl-l -allyloxykarbonyl-5 -di methylkarbamoyl-2-oxo-[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-yli denmetbyl]-7-terč.-butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyk1 o - [ 4.2.O]okt-2-en-2-karboxy1ové kyše1 i ny
IR(KBr) 1786, 1712 cm*
MS(ISP) 786,5 (M+H)+.
6.11 Benzbydrylester ( E)-( 6R, 7R) - 3-[ 1-( 1 - al 1 yl oxykarbonyl aze t idin-3-ymethyl1 -2-oxopyrrolidin-3-yli denmetbyl]-7-terč.-butoxykarbonyl am i no-8-oxo-5-tbi a-1 -azab i cyklo-[4.2.O]okt-2-en-2karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1780, 1700 cm’1
MS(ISP) 715,3 (M+H)*.
Příklad 7
7.1 Trifluoracetát (E)-(6R,7R)-3-[(R)-( 1 -al1yloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmetbyl]-7-amino-8-oxo-5tbia-1-aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku benzbydrylesteru (E)-í6R,7R)-3-[(R)-( 1 -allyloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7terc.-butoxykarbonylamino-8-oxo-5-tbia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny <32,9 g, 0,046 mol) ve 320 ml • · · · · · · · • · ·· · · · · · ·· • ·· ··· · · « ··· · · • · · · · · · »··
9· ·· ·· 4«·· ·· ··
- 32 β dichlormethanu se přidá při teplotě O C 32 ml anisolu a 180 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, ^koncentruje se na objem 50 ml a vlije se do 1OOO ml ledového diethyletheru. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a vysuší se.
Výtěžek: 24,9 g (98 % teorie) v podobě béžové pevné látky IR(KBr) 1782, 1680 cm'1
MS(ISP) 466,4 <M+NH4>+.
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
7.2 Trifluoracetát (E)-(6R,7R)-3-[(S)-(1 -al1yloxykarbonyl2-oxo-[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-amino-8-oxo-5thi a-1 -aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ové kysel i ny IR(KBr) 1782, 1679 cr*
MS(ISP) 466,3 <M+NH4)+.
7.3 Směs trifluoracetátu (E)-(6R,7R)-3-[(R)- a-[(S)-(1'-al1yloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 1-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-amino-8-oxo-5-thi a-1-aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxy1ové kysel i ny
IR(KBr) 1783, 1678 αιτ*
MS(ISP) 449,5 (M+H1 + .
7.4 Trifluoracetát (E)-(6R,7R)-3-[1-(1 -al1yloxykarbonylazeti din-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-amino-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ové kysel i ny
IR(KBr) 1783, 1681 cm‘‘
MS(ISP) 435,5 (M+H1 + .
7.5 Trifluoracetát (E)-(6R,7R)-3-[1 -(1-allyloxykarbonylpiperi din-4-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-amino-8-oxo-5-thi a-1-aza-bi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kysel i ny
IR(KBr) 1784, 1681 cm’* >·· · · · · 4 · · · • · ··· · · · * · *· ······· ·· ··· · 4 ···· · · · · · · ·· ·· »· ♦··· ·· ··
- 33 MS(ISP) 492,3 (M-H+NH3) - .
7.6 ( Ε)- ( 6R,7R)-7-Amino-3-(1-(1,2-bis-allyloxykarbonylpyrazo1 idin-4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
Teplota tání 148 až 149 °C.
7.7 Trifluoracetát (E)-(6R,7R)-3-[1 -[(S)-1-allyloxykarbonylpyrrol idin-2-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-amino-8-oxo-5-thi a-1 -azabi cyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:0,2)
IR(KBr) 1780, 1690 cm'1
MS(XSP) 463,3 (M+H) + .
7.8 (E)-(6R,7R)-3-[l-[(3S,4R)-1-al1yloxykarbonyl-4-tri f1uormethylpyrrol idin-3-ylmetbyl ] -2-oxo-pyrrol idin-3-yl idenmethyl ] 7-amino-8-oxo-5-thi a-1-azabi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kysel i na.
IR(KBr) 1779, 1686 cm-‘
MS(ISP) 531,3 (M+H)+.
7.9 Trifluoracetát (E)-(6R,7R)-3-[(3 S,5 S)-1 -allyloxykarbonyl-5 -dimethylkarbamoyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl )-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:0,4)
IR(KBr) 1779, 1681 cm‘l
MS(ISP) 520,2 (M+H) + .
7.10 Trifluoracetát ( E) - ( 6R, 7R)-3-[ ( 3 S,5 R)-1 -allyloxykarbonyl-5 -dimethylkarbamoyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-yli denmethyl)-7-am i no-8-oxo-5-thi a-1-azabi cyklo-[4.2.0]okt-2-en2-karboxylové kyseliny (1:0,5)
IR(KBr) 1779, 1681 c«r‘
MS(ISP) 520,3 (M+H) + .
Příklad 8
8.1 ( 6R, 7R) - 3-[ ( Ε) - ( R) - 1 -Al1yloxykarbony1-2-oxo-[1,3 Ibipyrro1idiny1-3-yli denmethyl]-7-[(Z)-2-(5-amino-[l,2,4]thi adiazol-3yl)-2-tr i tyloxyi m i noacetylami no]-8-oxo-5-thi a-1 -azab icyklo[4.2.O]okt-2-en-2-karboxy1ová kyše 1 i na • · · · • · · ·
Roztok trifluoracetátu ( E) - ( 6R, 7R) - 3-[ ( R) - 1 -allyloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl)-7-amino-8-oxo-5-thi a-1 -azab i cyk1 o-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové kyše1 i ny (3,90 g, 7,06 mmol) v 75 ml dimethylfoormamidu se zpracovává 48 hodin S-benzotbiazol-2-yl-esterem (Z)-5-amino-[l,2,4]thiadiazol-3-yl)trityloxyiminotbiooctové kyseliny (4,5 g, 7,76 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 550 ml ethylacetátu a 375 ml vody. Pevná látka se vyhodí, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se zkoncentrujί, přičemž se produkt oddělí: odfiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší se.
Výtěžek: 4,42 g (68 % teorie) v podobě béžových krystalů IR(KBr) 1785, 1681 cm1
MS(ISP) 878,6 (Μ+ΝΗ4)+Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
8.2 ( 6R,7R)-3-[(E)-(S)- 1 '-Al1y1oxykarbonyl-2-oxo-[1,3']-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]-thia- 35 di azol-3-y1)-2-tr i ty1oxyi m i noacetylam i no]-8-oxo-5-thi a - 1 -azab i cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ová kyše1 i na IR(KBr) 1784, 1680 cm1
MS(ISP) 878,6 (M+NH4)+.
8.3 Směs ( 6R, 7R) - 3-[ ( E) - ( R) - a -<S)- 1 '-al1yloxykarbonyl- 2-oxo[1,3 ]bi pyrrolidinyl-3-yli denmethyl )-7-[(Z)-2-(5-am i no-[1,2,4]thi adi azol- 3-yl)-2-tr i ty1oxyi mi noacetylamino]-8-oxo-5-thi a - 1 azabicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylových kyselin
IR(KBr) 1783, 1681 cm'1
MS(ISP) 861,5 ÍM+H1 + .
8.4 (6R, 7R)-3-[(E)-l-(l-Allyloxykarbonylazeitidin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[(Z)-2 - (5-amino-[1,2,4]thiadiazol 3-yl1-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1784, 1683 cnf1
MS(ISP) 864,3 <M+NH4)+.
8.5 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1- (1,2-bis-allyloxykarbonylpyrazolidin-4-yl-3-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Teplota tání 184 aá 185 C
MS(ISP) 946,1 (M+H)+.
8.6 (6R,7R)-3-[(E)-1 -[(S)-1 -Allyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl methyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-7-[(Z)-2-(5-amino[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina IR(KBr) 1790, 1681 cm1
MS(ISP) 875,4 (M+H)+.
8.7 (6R,7R)-3-[(E)-1-[(3S,4R)-1-Allyloxykarbonyl-4-trifluormethylpyrrolidin-3-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] - 36 7-[(2)-2-(5-am i no-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-tr i ty1oxyi m i noacety 1 am i no]-8-oxo-5-thi a-1-aza-b i cyklo-[4.2.O]okt-2-en-2karboxylová kyselina
IR(KBr) 1790, 1687 Μ'1
MS(ISP) 943,7 (M+H)+.
Příklad 9
9.1 Směs ( 6R, 7R)-3-[ (E) - (R) - a -(S)-1'-allyloxykarbonyl-2-oxo [1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol
4-yl)-2-tri tyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-tbia-1 -aza-bicyklo[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylových kyselin
Roztok trif1uoracetátu ( E) - ( 6R, 7R)-3-[ (R) - a -[(S)-l -allyloxykarbonyl -2-oxo-[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl)-7-amino-8-oxo-5-thi a-1-aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (721 mg, 1,3 mmol) ve 25 ml dimethylformamidu se zpracovává 36 hodin při teplotě místnosti s 1-benzotriazolyl esterem (Z)-( 2-aminothiazol-4-y1)-tri tyloxyiminooctové kyseliny (782 mg, 1,43 mmol). Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zytek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Nerozpustný materiál se odfiltruje, fáze se oddělí a organická fáze se zkoncentruje, načež se produkt vysráží. Pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se.
Výtěžek: 725 mg (60 % teorie)
IR(KBr) 1783, 1681 cm’1
MS(ISP) 860,6 (M+H)+.
- 37 Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
9.2 ( 6R,7R)-3-[ ( E)-(R)-1'-Allyloxykarbonyl-2-oxo-[1,3'Jbipyrro1idinyl-3-ylidenmethyl1-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1783, 1679 cm'1
MS(ISP) 860,5 (M+H)+.
9.3 (6R,7R)-3-[(E)-l-(l-Allyloxykarbonylazetidin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-2tri tyloxyimi noacety1amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina IR(KBr) 1785, 1680 cm'1
MS(ISP) 846,6 (M+H)+.
9.4 (6R,7R)-3-[(E)-l-(Allyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethyl)-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-tri tyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-thia-1 -azabicykΙοί 4. 2. O] okt-2-en-2-karboxyl ová kyselina
IR(KBr) 1782, 1673 cm’1
MS(ISP) 888,5 (M)+.
9.5 ( 6R, 7R)-3-[(E)-l-íl,2-Bisal1yloxykarbonylpyrazolidin-4-yl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(Z)-2-<2-aminothiazol-4yl)-2-tri tyloxyi m i noacety1am i no]-8-oxo-5-thi a-1 -azabi cyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina IR(KBr) 1756 cm'1
MS(ISP) 536,3 (M+ H) + .
9.6 ( 6R, 7R)-3-[(E)-1-[(3S, 4R)-1-Allyloxykarbonyl-4-tri fluormethylpyrrolidin-3-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl] 7- [(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-tri tyloxyiminoacetylamino]8- oxo-5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová ky• · • 9 • Λ se 1 i na
IR(KBr) 1790, 1686 cm'1
MS(ISP) 942,4 (M + H)+.
9.7 ( 6R, 7R) -3-[< E) - 1 - Al 1 yl oxykarbonyl pyrrol idin-2-yl methyl ] - 2- oxopyrrol idin-3-yl i denmethyl ]-7-[(Z)-2-( 2-am i noťhi azol -4-yl) -2 - tri tyl oxy i m i noacetylami no] - 8-oxo-5- thi a - 1 -azabi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1783, 1685 cm-1
MS(ISP) 874,5 (M + H) + .
Příklad 10
10.1 D i hydrochlorid ( 6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2, 4]thiadiazol -3 - y 1) - 2 - tr i ty 1 oxy i m i no-acetyl am i no] - 8 - oxo-3- [(E)-( R) -2 - oxo[1,3 ]bi pyrrol idinyl -3-yl i denmethyl ]-5-tbia-l -azabicyklo[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny pPfb
Do suspense ( 6R,7R)-3-[(E)-(R)-1 -allyloxykarbonyl-2-oxo[1,3] -b i pyrrol idinyl -3-yl i denmethyl) -7 - [ ( Z) -2-(5-amino[1,2,4] thiadiazol -3-yl) - 2-tr i ty 1 oxy i mino-acetyl amino] - 8-oxo-5thi a- 1 -azab i cykl o-[ 4.2 . O] okt-2-en-2-karboxyl ové kyseliny (4,12 g, 4,79 mmol) ve 280 ml dichlormethanu se přidá 1,87 ml (7,66 mmol) N, 0-bis( trimethylsi lyl) aeetamidu 2a vzniku oranžového roztoku, který se dále zpracuje 84 mg (0,12 mmol)bis-( trifenyl fosf in) pal ladiumí II)-dichloridu, 5,48 ml (95,8 mmol) octové kyseliny a 11,7 ml (44,1 mmol) tributylcínhydridu a směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Po přidání několika kapek vody se směs vlije do 1500 ml diethyletheru, obsahujícího
0
00 • 0 0 0 • 00 0 0
0 00
- 39 12 ml roztoku 6 M chlorovodíku v diethyletheru. Suspense se míchá dvě hodiny a produkt se odfiltruje.
Výtěžek: 4,04 g (99 % teorie) v podobě béžové pevné látky IR(KBr) 1781, 1659 cm-*
MS(ISP) 777,4 (M+H)+.
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny*·
10.2 Dihydrochlorid (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]-thiazol 3-yl)-2-tri tyl-oxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)-(S)-2-oxo[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.O]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1779, 1660 cm-*
MS(ISP) 777,4 (M+H) + .
10.3 Směs dihydrochloridu (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[ ( E) (R)- a -(S)-2-oxo-[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-5thi a-1-azabicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kysel i ny IR(KBr) 1780, 1660 cm'*
MS(ISP) 777,3 (M+H)+.
10.4 Dihydrochlorid (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2, 4]-thiadiazol-3-yl)-2-tri tyloxyimi no-acetylamino]-3-[(E)-1-azet idin-3yl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bi cyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1780, 1667 cm’1
MS(ISP) 763,3 (M+H)+.
10.5 Směs dihydrochloridu (6R,7R)-7-[(Z)-2-( 2-aminothiazol-4yl)-2-tri tyloxyimino-acety1amino]-8-oxo-3-[(E)-(R)- a -(S)-2oxo-[1,3 ]-bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1780, 1659 cm'*
MS(ISP) 776,4 (M+H)+.
• · • · • · 4 • · • ·
- 40 10.6 Dihydrochlorid (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-yl-2-oxopyrrolidin-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabi cyklo-[4.2.0]-okt-2en-2-karboxylové kyseliny
IRíKBr) 1780, 1661 cm1
MSÍISP) 762,5 (M+H)+.
10.7 Dihydrochlorid (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2trityloxyimino-acetylamino]- 8-oxo-3-[ ( E)-2-oxo-l-piperidin-4ylmethylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thi a-1-azabicyklo-[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IRíKBr) 1778, 1661, 1631 cm’1
MSÍ ISP) 804,7 ÍM+H) + .
10.8 Hydrochlorid (1=1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[l,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)2-oxo-l-pyrazolidin-4-ylpyrrolidin
-3-ylidenmethyl]-5-thia1- aza-bicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Teplota tání 163 aš 164 ’ C
IRíKBr) 1785 cm1
MSÍISP) 778,4 ÍM+H)+.
10.9 Hydrochlorid (1:2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-( 5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-tri tyloxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[ί E)- 1-oxo2- [((3R4R)4-tri fluormethyl-pyrrolidin-3-ylmethyl]pyrrolidin-3ylidenmethyl]-5-thia-l-aza-bicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxy1ové kyše1 i ny
IRíKBr) 1790, 1633 cm'1
MSÍISP) 859,4 (M+H)+.
Příklad 11
11.1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxy imi no- ace tyl amino]-8-oxo-3-[(E)-ÍR)-2-oxo-[1,3 Ibipyrroli dinyl-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2 • · • · • · 4
- 41 karboxylové kyselina
Do roztoku dibydrochloridu (6R,7R)-7-[(Z)-2-( 5-amino11,2,4]- thi adiazol-3-yl)-2-tr i ty1oxyi mi no-acetylam i no]-8-oxo 3-[(E)-(R)-2-oxo-[1,3 ]b i pyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-5-thi a1 -azabicyk1 o-[4.2.O]-okt-2-en-2-karboxy1ové kyseliny (4,04 g, 4,76 mmol) ve 26 ml trifluoroctové kyseliny se přidá při teplotě 0-5 C 1,69 ml triethylsilanu a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se za míchání vlije do 780 ml ledového dietbyletheru, načež se produkt izoluje v podobě béžové pevné látky. Po jednohodinovém míchání se pevná látka odfiltruje. Produkt se čistí gelovou chromatografií ( gel MCI 75 až 150 um, pomocí gradientu vody s rostoucí koncentrací acetonitrilu).
Výtěžek: 1,24 g (49 % teorie)
IR(KBr) 1764, 1658 cm’1
MS(ISP) 535,1 (M+H)+.
ÍH-NMR(DMSO) , 250 MHz): kromě jiných Z 1,92 až 2,16 (m,2H), 3,60 ( d, J= 17 Hz, 1H) , 3,79 (d,J=17 Hz, 1H) , 4,66 (m,lH), 5,07 (d, J=8Hz,1H), 5,75 (dd,J=5 Hz,J=8Hz,1H), 7,30(s,lH), 8,05 (s,2H), 9, 46(d, J = 8Hz, 1H) , 10,3 (s široké, 1H), 12,0 (s široké,
1H) ppm.
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
11.2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-(S)-2-oxo-[ 1,3 ]bipyrroli dinvl-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-aza-bi cyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2karboxylová kyselina • 0 • 0
- 42 IRÍKBr) 1766, 1687 cm-1
MSÍISP) 535,2 (M+H)+.
IH-NMRÍDMSO),250 MHz): kromě jiných Z 1,92 aš 2,16 ím,2H), 3,69 ís,2H), 4,58 ím,lH), 5,08 íd,J=8Hz,IH), 5,75 (dd,J=5Hz,J=8HzlH) 7,30ís,lH), 8,05ís,2H), 9,44 íd,J=8Hz,1Η), 10 ís široké, IH) ppm
11.3 Směs (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[l,2,4]-thiadiazol-3-yl)-2hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-(R) - a -(S)-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-yli denmethyl]-5-thi a-1-azabi cyklo-[4.2.0]-okt2- en-2-karboxylové kyseliny
IRÍKBr) 1765, 1659 cm’1
MSÍISP) 535,3 (M+H) + .
11.4 í6R,7R)-7-[í Z)-2-í5-amino-[1,2,4]-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyim ino-acetylamino]-3-[(E)-l-azet idin-3-yl-2-oxopyrrolidin3- yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2karboxylová kyselina
IRÍKBr) 1762, 1689, 1668 cm’1
MSÍISP) 521,2 (M+H)+.
11.5 í6R,7R)-7-[í Z)-2 - í2-aminotbiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl amino] -8-oxo-3-[ ί E)-í R)-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidiny1-3-ylidenmethyl]-5-thi a-1-aza-bi cyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IRÍKBr) 1766, 1670 cm“1
MSÍISP) 534,2 (M+H) + .
11.6 Směs dihydrochloridu í6R,7R)-7-[íZ)-2-í2-aminothiazol-4yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ίE)-íR)- a -(S)-2-oxo[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-yli denmethyl]-5-thi a-1-aza-bicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IRÍKBr) 1775, 1667 cm-1
MS(ISP) 534,3 ( M+H) + .
11.7 Dihydrochlorid í6R,7R)-7-[íZ)-2-í2-aminothiazol-4-y1)-2» ·· • · • · · · ► · · ► · « ··· ·
- 43 hydroxyi m i no-acety1am ino]-3-[(E)-l-azetidin-3-yl-2-oxo-pyrro1idin-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-4 -aza-bi cyklo-[4.2.0]okt2- en-2-karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1776, 1669 cm-‘
MSÍTSP) 520,2 (M+H)*.
11.8 Trifluoracetát (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ ( E)-2-oxo-1-piperidin-4-ylmethylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1774, 1664 cm“1
MS(ISP) 562,4 (M+H)+.
11.9 7-[ ( Z)-2-(5-amino-[4,2, 4]thiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ ( El-2-oxo-1-pyrazolidin-4-ylpyrroli din -3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyklo-[4,2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1756 cm1
MS(ISP) 536,3 (M+H)+.
11.10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(El-2-oxo-1-pyrazolidin-4-ylpyrrolidin3- y1 i denmethyl]-5-thia-l-aza-bi cyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Teplota tání 239 aá 240 C
IR(KBr) 1764 c«r‘
MS(ISP) 535,3 (M+H)*.
11.11 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyiminoacetylami no]-8-oxo-3-[ ( E)- ( S)-2-oxo-1-pyrrolidin2-ylmethylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1785, 1624 cm-1
MS(ISP) 549,1 (M+H)+.
·· ·· • · · • · · ·· ·· • · • · · · · · ·· ·
- 44 11.12 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(El- (S)-2-oxo-1-pyrrolidin-2-ylmethyl pyrrolidin-3-ylidenmethyl1-5-thia-l-aza-bicykl o-[4.2.0]-okt2- en-2-karboxvlová kyselina
IR(KBr) 1767 c»-‘
MS(ISP) 548,2 (M+H)+.
11.13 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thi azol-4-yl1-2-hydroxyimino acetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-1 - [ (3R,4R)-4-tri fluormethylpyrrolidin-3-ylmethylpyrrolidin-3-yli denmethyl]-5-thi a-1-azabi cyklo-[ 4. 2. O] -okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1770, 1665 cm~i
MS(ISP) 616,3 (M+H)+.
11.14 ( 6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyi m i noacety1am ino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1 - [ (3R,4R)-4tri f1uormethylpyrrolidin-3-ylmethylIpyrrolidin-3-ylidenmethyl 1-5-thia-l-aza-bi cyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyselina
IR(KBr) 1768, 1625 cm“1
11.15 (6R,7R)-7-[íZ)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl 1 -2hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-[(3 S,5 R)-5 -dimethylkarbamoyl -2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l azabícyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1768, 1656 cm-1
MS(ISP) 606,1 (M+H)*.
11.16 Formát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol3- yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-[(3 S,5 S)-5 -dimethylkarbamoyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kysel i ny IR(KBr) 1768 cm’1
MS(ISP) 606,1 (M+H)*.
• · * · ·· ♦· t · · <
»· ·· > · · » • ··
- 45 11.17 ( 6R, 7R) -7-[ ( Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl1 -2-hydroxyimi noacetylamino]-3-[(E)-(3 S,5 R)-5 -dimethylkarbamoyl-2-oxo-[1,3 ] bipyrro1idinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1766, 1656 cm“1
MS(ISP) 605,3 (M+H)+.
11.18 ( 6R, 7R) - 7 - [ ( Z)-2-(2-ara i no-thi azol-4-yl)-2-hydroxyi mi noacetylamino]-3-[(E)-(3 S,5 S)-5 -dimethylkarbamoyl-2-oxo-[ 1,3 bi pyrro1 i di nyl-3-yli denmethy1]- 8-oxo-5-thi a-1-aza-b i cykl o - [4.2 okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IR(KBr) 1767, 1657 cm'1
MS(ISP) 605,1 (M+H)+.
Příklad 12
12.1 Směs (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[l,2,4]thiadiazol-3-yl)-2cyklopentyloxyiraino-acetylamino]-8-ΟΧΟ-3-[ ( E)-(R)- a -(S)2-oxo-[1,3 ]b i pyrro1 i di nyl-3-yli denmethyl]-5-thi a1 -aza-b i cyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kysel i na
0]
Do suspense 454 mg (1,19 mmol) 1-allyl-1 -methylpyrrolidiniové soli ( Z) - ( 5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetátu v 9,5 ml dimethylformamidu se přidá 451 mg (1,19 mmol) 0-benzotriazol-1-yl-Ν,Ν, N , N -tetramethy1uroňiumhexaf luorfosf át (HBTU) a směs se míchá jednu hodinu. Do výsledného oranžového roztoku se přidá směs trif1uoracetátu (E)(6R,7R)-3-[(R)- a -[(S)- 1 -allyloxykarbonyl-2-oxo-[ 1,3 ]bi·» ·* «« • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· ·« • · « · • · .· ·»· . · • » · ·* ·· • · o .
• · • · ··
- 46 pyrrol i di nyl -3-yl i denmet.hy 11 - 7 - am i no - 8 - oxo - 5 - thi a - 1 - azab i cyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (600 mg, 1,08 mmol) a směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 70 ml vody. Fáze se oddělí a organická fáze se zkoncentruje a produkt se při tom vysráží. Pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylecetátem a vysuší se, čímž se získá 291 mg (39 % teorie) v podobě béžového amorfního prášku. Odstranění a 11yloxykarbamoy1ové chránící skupiny se provede podle příkladu 9. Produkt se čistí gelovou chromatografií (MCI Gel 75 až 150 u.m, pomocí gradientu vody s rostoucí koncentrací aceton i tri 1u) .
Výtěžek: 40 mg (16 % teorie) v podobě béžové pevné hmoty IR(KBr) 1771, 1672 cm1 MS(ISP) 603,3 (M+H)♦.
12.2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-t1,2,4]thiadiazol-3-yl) -2cyklopenty1oxyi m i no-acetylam i no]- 8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-aza-bicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxy1ová kysel ina
IR(KBr) 1777, 1670 cm’1
MS( ISP) 603,2 (M+H)+.
Příklad 13
13.1 Směs (6R,7R)-3-[(E)-(R)- a -(S)-(l -allyloxykarbonyl-2-oxo [1,3 ]b i pyrroli d inyl-3-yli denmethy1]-7-[(Z)-2-( 2-am inothiazol4-yl)-2-cyklopentyloxyimi noacetylamino]r8-oxo-5-thia-1-azabicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
CO2H ·· ·· ·· ·· ·· ..
• · · ···· ·**· • ···· · · · · ··· • · · ··· · » « ·<( , . ···· ··· · · · ·· ·· ·· ···· ·» (,
- 47 Suspense trifluoracetátu ( 6R,7R)-3-[(E)-(R)- a -[(S)-(l al1yloxykarbonyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7aroi no-8-oxo-5-tbia-1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (555 mg, 1,0 mmol) ve 20 ml dimethylformámidu se zpracovává 12 hodin při teplotě místnosti S-benzothiazol-2-ylesterem [ ( Z)-2-í 2-aminotbi azol-4-yl)-2-cyklopentyloxyi minothiooctové kyseliny (445 mg, 1,1 mmol). Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje v 70 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, ethylacetátem a vysuší se.
Výtěžek: 484 mg (71 % teorie)
IRÍKBr) 1778, 1677, 1629 cm'1
MSÍISP) 686,4 (M+H)+.
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
13.2 (6R,7R)-3-[(E)-l-(l-Allyloxykarbonylazetidin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl-7-[(Z)-2-í2-aminothiazol-4-yl)-2 cyklopenty1oxyim inoacetylam i no]-8-oxo-5-tbia-1 -aza-i cyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyše1 i na
IRÍKBr) 1774, 1673 cnfi
MSÍISP) 672,4 (M+H)*.
13.3 (6R,7R)-3-[(E)-l-(Al1yloxykarbonylpiperidin-4-ylmethyl)2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl-7-[(Z)-2-í 2-aminothiazol-4-yl)2-cyk1openty1oxy i m i noacety1am i no]-8-oxo-5-th i a-1 -azab i cyk1o[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
IRÍKBr) 1779, 1676, 1630 cm-1
MSÍISP) 714,5 (M+H) + .
Příklad 14
14.1 Směs í6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-ΟΧΟ-3-[(E)-ÍR)- a -ÍS)-2-oxo• ·
- 48 [1,3 ]b i pyrroli d i ny1-3-yli denmethyl ] - 5- th i a -1 -aza-bicykló[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxy1ové kyše1 i ny
Chrániči skupina ve směsi ( 6R, 7R) - 3-[ ( E) - ( R) - a -[(S)-(l a11yloxykarbony1 -2-oxo-[1,3 ]b i pyrrol i d i ny1-3-yli denmethyl1-7[ ( Z)- 2 - ( 2-am i noth i azol- 4-yl1-2-cykl openty1oxyi minoacety1ami no]8-oxo-5-thi a-1-aza-bicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxy1ových kyselin se odstraní způsobem popsaným v příkladu 9. Surový produkt (328 mg) se čistí gelovou chromatografii (MCI Gel 75 až 150 um, za použití jako elučního činidla gradientu vody s rostoucí koncentrací acetonitrilu). Čistý produkt se nechá vykrystalovát z chromatografických frakcí a odfiltruje se. Výtěžek: 102 mg (28 % teorie) v podobě žlutých krystalů IR(KBr) 1770, 1666, 1625 cm'1
MS(ISP) 602,4 (M+H) + .
Obdobně jako podle tohoto příkladu se připraví následující další sloučeniny:
14.2 Dihydrochlorid ( 6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-a2etidin)-3-yl-2-oxopyrrol idin-3-yl idenmethyl ] - 8-oxo-5-thi a - 1 - azab i cykl o - [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IR(KBr) 1780, 1661 cm~l
MS(ISP) 588,3 (M+H)+.
14.3 Hydrochlorid (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2cyk 1 open ty loxy im i noacety lamino] - 8-oxo-3- [ ( E) - 2-oxo- 1 -piperi 9 ·
- 49 d i η - 4 - yl methy 1 pyrrol idin-3-yl i denmethy 1 ] - 5 - thi a - 1 -azabicyk lo[4.2.01okt-2-en-2-karboxy1ové kyše1 i ny IRÍKBr) 1771, 1665, 1627 cm1
MSÍISP) 630,6 íM+H)+.
Př í klad 15 í 6R, 7R) - 7-[ÍZ)-2-í5-Amino-[l,2,4]thi adi azo1-3-yl)-2-hydroxyiminoacety1ami no]-3-[ίE)-í R) - 1 - i minomethyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrol idinyl -3-yl idenmethyl ] -8-oxo-5-thi a - 1 -aza-bicyklo[4.2.0]-okt- 2-en- 2-karboxylová kyše 1 i na
Do suspense 66 mg hydridů sodného í 65% v minerálním oleji) ve 2 ml dimethylsulfoxidu se přidá 200 mg hydrochloridu ethylformimidátu a 100 mg ÍO,2 mmol) í6R,7R)-7-[íZ)-2-í5-amino-[1 2,4] tb i ad i azol - 3- yl) - 2 - hydroxy i m i noacety 1 am ino] - 8-oxo-3 - [ ί E) í R)-2-oxo-[1,3 ]bi pyrrolidinyl-3-yli denmetbyl]-5-tb i a-1-azab i cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se hydrolyzuje několika kapkami vody. Vyčistí se gelovou chromatografií na gelu MCI za použití jako elučního činidla systému voda:acetonitri 1 = 9:1.
Výtěžek: 30 mg
IRÍKBr) 1767 cm1
MSÍISP) 562,2 ÍM+H)+.
Příklad 16 í 6R, 7R) -7- [ í Z) -2-í 5-Amino-[ 1,2, 4]thiadiazol -3-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[ίE)-ÍR)-1 -karbamimidoy1-2-oxo-[1,3 ]bipyrrol idinyl -3-yl idenmethyl ] - 8-oxo-5- thi a - 1 -aza-bicyklo• · » · » · • · · « ·
- 50 [4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ová kyše1 i na
Do roztoku 150 mg [1,2,4]triazol-1 -karboxamidinhydroohloridu v 1 ml dimethylsulfoxidu se přidá 13 yl tetramethylguanidinu a 53 mg <6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2, 4]thi adiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-ÍR)-2-oxo-[1,3 ]bipyrroli d i nyl-3-yli denmethyl]-5-tbi a-1 -aza-bi cyk1o-[4.2.01okt-2-en-2karboxylové kyseliny. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vyčistí reversní fázovou chromatografií na gelu MCI za použití elučního systému voda·acetonitril = 9 : 1 .
Výtěžek: 30 mg
IR(KBr) 1769 cm’1
MSÍISP) 577,0 ÍM+H)+.
Příklad 17
Způsobem podle předchozích příkladů se připraví následují cí sloučeniny:
17.1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2, 4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-5 -hydroxymethyl-2-oxo-[1,3 ]b i pyrrolidi nyl-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-b i cykΙοί 4. 2. 0]okt-2-en-2-karboxylová kysel i na.
Cr OH ♦ · ·· ·* ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · · · ϊ ♦ :: : ·: : .· · ··::
·· ·· ·· ···· ·· .,
- 51 17.2 (6R,7R)-3-[(Ε)-5'-Aminomethy1-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl 3-ylidenmethyl]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl ) - 2hydroxyi m i noacety1am i no]-8-oxo-5-th i a- 1 -azab i cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ová kyselina.
17.3 (6R,7R)-7- [ ( Z)-2-(5-Amino-[1,2, 4]thiadiazol-3-yl1 -2-hydroxy i m i noacety1am ino]-8-oxo-3-[ ( El-2-oxo-5 -pyr i din- 1 -ium1 -y1 methyl-[1,3 ]b i pyrroli d i ny1-3-yli denmethyl]-5-thia-l-azabicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxy1át.
17.4 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thi adiazol-3-yl)-2-hydroxy imi noacety1am i no]-3-[(E)-5 -(1-hydroxy-3-methy1am i nopropyl)-2-oxo-[1,3 ]-b i pyrroli di nyl-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thia1-azabicyklo-[4.2.O]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
OH
17.5 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2-( 5-Amino-[ 1,2, 4] thi ad i azol - 3-yl ) -2-hydroxy iminoacetylamino]-3-[(E)-4 -hydroxy-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2karboxylová kyselina.
• 9 • · • · « • · ► · · ► · « • · · ·
17.6 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxy i m i noacetylam i no]-3-[(E)-5 -(hydroxypyrrolidin-2-yl methyl ) - 2-oxo [1,3 ]b i pyrrol idinyl-3-yli denmetbyl]-8 -oxo-5-tbia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
OH
17.7 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazo1-3-yl 1 -2-hydroxy iminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyrrolidin-3-ylmethyl pyrrolidin-3-yli denmetbyl]-5-tb i a-1 -aza-bi cyklo-[4.2.0]-okt-2-en 2-karboxylová kyselina.
17.8 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]ťhiadiazol-3-yl 1 -2-hydroxy im inoacety1ami no]-3-[(E)-1-azet i di n-3-ylmethyl - 2-oxopyrrol idin-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo - [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
O
O'
• · · • · o
·· ··
- 53 17.9 (6R,7R)-7-[(Z)-2-( 5-Am i no-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxy i tn i noacety1am i no] - 3-[(E)-l - azet idin-3-yl methyl -2-oxo[1,3 ]b i pyrroli diny1-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -azab i cyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylová kysel i na.
17.10 (6R,7R)-7-[(Z)-2- ( 5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-1 -pyrrolidin2-ylmethyl[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-aza-bi cyk1 o-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxy1ová kyše 1ina.
17.11 (6R,7R)-7-I(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-bydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-[(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]2-oxopyrroli din-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
17.12 (6R,7R)-7-[(Z)-2-( 5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1 -(2-methylaminoetbyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thi a-1-azab i cyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kysel i na.
• 9 • 9 9 99 · • · · · · · • · · · · ·· ·4 • · · · • · ·· 99
17.13 ( 6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyi m i noacetylam i no]-3-[(E)-1 -<2-cyklopropylam i noetbyl1 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ová kyše1 i na.
17.14 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyi m i noacetylam i no]-3-[(E)-1 - [(2-i m inomethylam i no)ethyl]2-oxopyrrol idin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kysel i na.
OH fRÓ-ýňn·
17.15 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl) -2hydroxyi minoacetylamino]-3-[(E)-1 -(2-guan i dinoetbyl ) - 2-oxopyrrol idin-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1-aza-bicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kyše lina.
» · A » AAAA ► A A « • 9 A «
AA A A • ·
A fl » · A
17.16 ( 6R,7R)-7-[ (Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyi m i noacetylam ino]-8-oxo-3-[ ( E)-2-oxo-1 - ( 2-pi perazin-1y1ethy11pyrrolidin-3-yli denmethyl]-5-thia-l-aza-b i cyklo[4.2.O]okt-2-en-2-karboxy1ová kyše lina.
/~\
17.17 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyi mi noacetylam i no]-8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-1 -[ ( 2-pyrrolidin-3ylamino)ethyl]pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylová kysel i na.
17.18 ( 6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl ) -2hydroxyim i noacetylamino]-3-[(E)-1-[2-(azet i d i n-3-y1am ino)ethyl ]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thi a-1-azabicyklo - [4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ová kyselina.
O
O
- 56 17.19 ( 6R,7R)-7-[(Z)-2-( 5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2bydroxyi m i noacety 1 am i no] -3-[(E) -1 - karbaní imi doyl methyl 2-oxopyrrolidin-3-yli denmethy1]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxy1ová kyšelina.
17.20 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(l-iminomethylazetidin-3yl)2-oxopyrrolidin-3-yli denmethy1]- 8-oxo-5-thi a-1 -azab i cyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylová kysel i na.
17.21 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxy i m i noacetylam ino]-3-[(E)-l-(l-karban i m idoylazeti di n-3-yl)2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.O]okt-2-en-2-karboxy1ová kyše1 i na.
17.22 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyim i noacetylamino]-3-[(E)-l-(l-iminomethylazet idi n-3ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabi cykl o- [4.2.O]okt-2-en-2-karboxylová kysel i na.
> 44 • · ·
44 ♦ 4 4 • 4 4 44
444 4 4 4
17.23 (6R,7R)-7-[(Z)- 2-(5-Ami no-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2hydroxyi mi noacetylam i no]-3-[(E)-l-(l-karbami m i doylazetidin-3ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azab i cyklo-[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylová kyše1 i na.
17.24 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Am inothiazol-4-yl1 - 2-hydroxyi m inoacetyl amino]-3-[(E)-5 -hydroxymethyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bicyklo-[4.2.O]okt-2en-2-karboxylová kyselina.
17.25 (6R,7R)-3-[(E)-5 -Aminomethyl-2-oxo-[1,3 Ibipyrrolidinyl -3-yl idenmethyl]-7-[(Z)-2-(2-ami nothiazol-4-yl1-2-bydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina.
OH
Η,Ν-^
O
Ο ΌΗ ·· ♦ · · • · • · · ·· ·· • · · · • · ··· · • · · · · · • · · · · ·· ·· • · ····
- 58 17.26 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Ami noíhi azol-4-yl)-2-hydroxyim i noacetyl am i no]-8-oxo-3-[(El -2-oxo-5 -pyr idin-l-ium-1-ylmethyl [1,3 ]b i pyrrolidi nyl-3-yli denmethyl)-5-thi a-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1át.
17.27 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminotbi azol-4-yl)-2-hydroxyiminoacety1am ino]-3-[(E)-5 -(1-hydroxy-3-methylam i nopropyl)-2-oxo[1,3 ]b i pyrroli d i nyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxy1ová kyše1 i na.
17.28 (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (2-Ami notbi azol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[( El-4 -hydroxy-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3y1 i denmethyl]- 8-oxo-5-thi a- 1 -azabi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2karboxy1ová kyše1 i na.
17.29 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyirainoacetyl amino]-3-[(E)-5 -(hydroxypyrrolidin-2-ylmethyl)-2-oxo[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo-[4.2.O]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
·· φφ φ φ φ φ φ · φ •φφφ • φ · ·· φφφφ ·· ·· • · · • φ φ · φφφ φ • · ·· ·· • φ φ • φ ··· • · · • φ φ φ ·· ··
17.30 (6R,7R)-7-[(Ζ)-2-(2-Aminothiasol-4-yl1-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Ε)-2-oxo-1-pyrroli din-3-ylmethylpyrro1i di n-3-ylidenmethyl]-5-thia-1 -azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina.
17.31 (6R, 7R)-7-[ ( Z)-2-(2-Ami nothiazol-4-yl)-2-hydroxyi mi noacetylamino]-3-[(E)-l-azetidin-3-yImethyl-2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo-[4.2.O]okt-2-en-2karboxy1ová kyše1 i na.
17.32 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl am i no]-3-[(El-l -azeti di n-3-ylmethyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl1-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo-[4.2.01okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
,OH
O^*OH ° » ·· • · · 00 «0 • 0 0 4 • 0 0 0 • 0 0 0 I
0 «
00
17.33 ( 6R, 7R)-7-[(Ζ)-2-(2-Am inothi azol-4-y1) -2-hydroxyi m i noacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1 -pyrrolidin-2-ylmethyl-[1,3 ]bipyrroli di ny1-3-yli denmethyl]-5-thi a- 1 -azabicyklo-[4.2.0]okt-2en-2-karboxylová kyselina.
17.34 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Ami nothi azol-4-yl)-2-hydroxyi m i noacetylam i no]-3-[(E)-l-[2-(2-hydroxyethy1am i no)ethyl]- 2-oxopyrrolidin-3-yli denmethyl]- 8 -oxo-5-thi a-1 -a2abi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
17.35 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylam ino]-3-[(E)-l-(2-methylam i noethyl)-2-oxopyrrol idi n3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bi cyklo-[4.2.0]okt-2-en2-karboxylová kyselina.
O • · • ·
17.36 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Am i nothi azol- 4-yl)-2-hydroxyi minoacetyl am ino]-3-[(E)-1 -(2-cyklopropy1am i noethy1)-2-oxopyrroli di n3-y1 i denmethyl)-8-oxo-5-thi a-1 -aza-b icyklo-[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina.
·· 4 » · · ► · 4 • · · · • · ·· «
17.37 í 6R, 7R)- 7 - [ ( Z)- 2 - í 2 - Am i noth i azol-4-y 1 )-2-hydroxyi m i noacetyl am i no]-3-[(E)-l-[2-( imi nomethy1am i noethyl)-2-oxo-pyrro1idin-3-yli denmethyl]-8 -oxo-5-th i a -1 -azabi cyklo-[4.2.0]okt-2en-2-karboxylová kyselina.
17.38 (6R,7R)-7-[(Z)-2-í2-Ami nothi azol-4-yl1 -2-hydroxyim inoacetyl ami no] -3-[(E)-1-í2-guanidinoethyl)-2-oxopyrrolidin-3y 1 i denmethyl]-8-oxo-5-th i a-1 -azab i cyk1 o-[4.2.O]okt-2-en-2karboxylová kyselina.
17.39 ( 6R, 7R)-7 - [ ( Z)-2 - (2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl ami no] -8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1 -(2-piperazin-1-ylethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-aza-bi cyklo-[4.2.O]okt2-en-2-karboxylová kyselina.
·· • · ·
00 » · 0 • · 0« ► 0 0 1 ··
17.40 í 6R,7R)-7-[(Ζ)-2-(2-Am i notb i azol-4-y1) -2-hydroxyi mi noacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1 -(2-pyrroli din-3-ylamino)ethyl]pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabi cyklo-[4,2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
17.41 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylam ino]-3-[(E)-1-(2-( azetidin-3-ylamino)ethyl]- 2-oxopyrrol idin-3-yli denmethyl] - 8-oxo-5-thi a-1-aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
17.42 (6R,7R)-7-[(Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-karbami midoylmethyl-2-oxopyrrolidin-3y1 i denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-2karboxy1ová kyše lina.
**<! i
φφ φφ • · φφ φφ • φ φ φ φ · ·φ «*» « φ φ φ · φφ Φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφ
17.43 (6R,7R)-7-[(Z)-2-( 2-Am i noíhiazol-4-yl)-2-hydroxyim inoace ty 1 am i no]-3-[(E)-l-(l-iminomethylazetidin-3-yl)-2-oxopyrrol idin-3-yli denmethy]]- 8 -oxo-5-th i a- 1 -aza-bicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxy1ová kyselina.
φφ φφ • · φ • φφφφ • φ φ φ φ · · φ φφ φφ φ
φφφφ
17.44 (6R,7R)-7-[ ( Z)-2-(2-Ami noth i asol -4-y]) -2-hydroxyi m i noacety1am i no]-3-[(E)-l-(l-karbami mi doy1azetidin-3-yl)-2-oxopyrrol idin-3-yli denmethy!]-8-oxo-5-th i a-1 -aza-bi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
17.45 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Am i noth i azol-4-yl)-2-hydroxyi m i noacety1am i no]-3-[(E)-l-(l-iminomethylazetidin-3-ylmethyl)-2-oxopyrrol idin-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bi cyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
17.46 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl1-2-hydroxyiminoacetyl am ino]-3-[ÍE)-l-(l - karbaní i mi doy 1 azet i di n-3-yl methyl ) - 2-oxo
- 64 pyrrol i din-3-yl i denmethyl 1 -8-oxo-5- thi a -1 - aza-bi cykl o - [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina.
• · · · • ···· · · · · · · · • ·· ··· · · · ···· · • · · · ··· · · · ·· · * · · · · · · · o ··
N
S
Průmyslová využitelnost
Derivát cefalosporinu pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro ošetřování a profylaxi infekčních onemocnění.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát cefalosporinu obecného vzorce I (I) kde znamenáX methyl idinovou skupinu nebo atomR1 atom vodíku nebo cyklopentylovou dus í ku, skupinu,R2 skupinu obecného vzorceR6R4 R4R<Fc-O >R3 atom vodíku, iont alkalického kovu nebo terciární amoniovou skupinu, • · · ···· ···· • ···· · · · · ··· • ·· · · · · · «* · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··- 66 R4 atom vodíku, skupinu chránící aminoskupinu, pyrrolidin-2ylmethy1ovou, azetidin-3-ylmethylovou iminomethylovou nebo 1 -karbamimidoy1ovou skupinu,R5 atom vodíku, dialkylkarbamoylovou, - hydroxyal kyl ovou, tJ-aminoalkylovou, pyridini um- 1 -ylmethylovou, 1-hydroxy-3aminomethylpropylovou nebo (hydroxy)(pyrrolidin-2-yl)methylovou skupinu,R6 atom vodíku, trifluormethylovou nebo hydroxylovou skupinu aR7 alkylovou, u)-hydroxyalkylovou, cykloalkylovou, 3-pyrrolidinylovou, 3 - azet i d i ny 1 ovou, i tn i nomethy 1 ovou něho 1-karbaní i m i doy 1 ovou skupinu, jeho snadno hydro1yzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty a estery a soli hydrátů.
- 2. Derivát cefalosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenáX methyl idinovou skupinu nebo atom dusíku,R1 atom vodíku,R2 skupinu obecného vzorce- 67 R3 atom vodíku, iont alkalického kovu nebo terciární amoniovou skupinu,R4 atom vodíku, skupinu chránící aminoskupinu, iminomethylovou nebo 1-karbamimidoylovou skupinu,R5 atom vodíku nebo hydroxymethy1ovou skupinu,R6 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu aR7 methylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, jeho snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty a estery a soli hydrátů.
- 3.vzorce I, siku a R2Derivát cefalosporinu podle nároku 1 nebo 2 obecného kde znamená X methylidinovou skupinu nebo atom duskupinu obecného vzorce kde znamenáR4 atom vodíku nebo skupinu,R5 atom vodíku nebo R6 atom vodíku nebo iminomethylovou nebo 1-karbamimidoylovou hydroxymethylovou skupinu a hydroxylovou skupinu.• ··- 68 4. Derivát cefalosporinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená X methy1 idi novou skupinu nebo atom dusíku a R2 skupinu obecného vzorceR4R5 • R6 kdeR4R5R6 znamená atom vodíku nebo iminomethylovou nebo 1 -karbamimidoylovou skupinu, atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu a atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.5.vzorce ma j í vDerivát cefalospori nu podle nároku 1 až 4 obecného I, kde znamená R5 a R6 atom vodíku a ostatmní symboly nároku 1 až 4 uvedený význam.6. Derivát cefalosporinu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, přičemž pyrrolidinion je v E-formě a jednotlivé symboly mají v nároku i až 5 uvedený význam.7. Derivát cefalosporinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená X methyl idinovou skupinu a R2 skupinu obecného vzorceR48.kde kde má R4 a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.Derivát cefalosporinu podle nároku 2 obecného vzorce I, znamená X atom dusíku a R2 skupinu obecného vzorce- 69 kde má R4 a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.9. Derivát cefalosporinu podle nároku i obecného vzorce I, kde znamenáX methylidinovou skupinu nebo atom dusíkuR1 atom vodíku nebo cyklopentylovou skupinu,R2 skupinu obecného vzorceR3 atom vodíku, iont alkalického kovu nebo terciární amoniovou skupinu,R4 atom vodíku, skupinu chránící aminoskupinu,R5 atom vodíku nebo dialkylkarbamoylovou skupinu,R6 atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu a jeho snadno bydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty a estery a soli hydrátu.9. Derivát cefalosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl1-2-hydroctě α • · ··- 70 xyim i noacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)- 2-oxo-[1,3 ]bi pyrrolidinyl -3-yl i denmethyl ] -5-thia-l - a za -b i cyklo[ 4.2.0] okt - 2 - en - 2-karboxylovou kyselinu, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxy i mi noacetylam i no]-8-oxo-3-[ ( E)- ( S)-2-oxo-[1,3 ]b i pyrrolidinyl -3-yl i denmethyl 1-5 - th i a - 1 - aza-bi cyklo[4.2. O] okt - 2 - en - 2- kaicboxylovou kyselinu, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thi ad i azol- 3 - yl ) -2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-(R)-1 - iminomethyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrroli d i nyl-3-yl i denmethyl1 -8-oxo-5-th i a-1 -aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylovou kysel inu, ( 6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[l,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-(R)- 1 -karbamimidoyl-2-oxo-[1,3 ]bipyrrolidinyl-3-yli denmethyl]- 8 -oxo-5-thia-1-aza-bi cyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylovou kysel inu, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadi azol-3-yl)-2-hydroxy i m i noacetylam i no]-3-[(E)-1-azetidin-3-ylmethyl-2-oxopyrroli di n-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1 -aza-bicyklo[4.2.O]okt-2-en2-karboxylovou kyselinu, (6R,7R)-7-[( Z)-2-(5-amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl 1 -2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-5 -hydroxymethyl-2-oxo- [ 1,3 ]bipyrrolidinyl-3-yli denmethyl]-8-oxo-5-thi a-1-aza-bicyklo[4.2.O]okt2-en-2-karboxylovou kyselinu,11. Způsob přípravy derivátu cefalosporinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, jeho farmaceuticky vhodných solí, hydrátů nebo snadno hydrolyzovateIných esterů podle nároku 1 až 10, vyznačuj ící setím,a) že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II h2n, co2hN—R2 cn;N- 71 • · 4 4 · • 4 4·· · · · · 4 4 4
- 4 44 444 4 4 4 444 4 44444 444 44444 44 44 4444 44 44 kde má R2 shora uvedený význam, nebo její ester nebo sul, jejíž aminoskupina a karboxylová skupina jsou chráněny nebo nechráněny, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IIIRfHN (lil) kde znamená Rf atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, R1 atom vodíku, cyklopentylovou skupinu nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu a X má shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, nebob) odštěpuje se skupina chránící aminoskupinu, bydroxylovou skupinu a/nebo karboxylovou skupinu ze sloučeniny obecného vzorce TV kde R2 má shora uvedený význam, Rf znamená atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, R1 atom vodíku nebo skupinu chránící bydroxylovou skupinu, Rh atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, za podmínky, ěe alespoň jeden ze symbolů Rf,R* a Rh znamená odpovídající chránící skupinu, nebo 2 její sol i.12.S-benztbi azol-2-ylester ( Z) - (5-am i no-[1,2,4]tb iadi azol4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 44 4 4 44 4 · · 9 9 444 44 444 4 4 4 44 4 4 · • 444 444 44444 44 44 4444 44 44- 72 3-yl1triLyloxyiminothiooctové kyseliny vzorce lila jako meziprodukt pro přípravu derivát cefalosporinu obecného vzorce I.13. Derivát cefa 1ospori nu obecného vzorce I, podle nároku 1 až 10 pro použití jako farmaceuticky účinné látky zvláště pro ošetřování a profylaxi infekčních onemocnění.14. Farmaceutický prostředek zvláště pro ošetřování a profylaxi infekčních onemocnění , vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku derivát cefalospori nu obecného vzorce I podle nároku 1 aš 10 a farmaceuticky vhodný nos i č.15. Použití derivátu cefalosporinu obecného vzorce I, podle nároku 1 aš 10 pro výrobu farmaceutických prostředku zvláště pro ošetřování a profylaxi infekčních onemocnění.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96120472 | 1996-12-19 | ||
| EP97119528 | 1997-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ405797A3 true CZ405797A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=26142379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ974057A CZ405797A3 (cs) | 1996-12-19 | 1997-12-17 | Derivát cefalosporinu, způsob jeho přípravy a jeho použití a meziprodukt pro jeho přípravu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5981519A (cs) |
| EP (1) | EP0849269B9 (cs) |
| JP (2) | JP3264877B2 (cs) |
| KR (3) | KR100395985B1 (cs) |
| CN (5) | CN1183141C (cs) |
| AT (1) | ATE220402T1 (cs) |
| AU (1) | AU729653B2 (cs) |
| CA (2) | CA2224438C (cs) |
| CY (1) | CY2400B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ405797A3 (cs) |
| DE (1) | DE69713865T2 (cs) |
| DK (1) | DK0849269T3 (cs) |
| ES (1) | ES2179996T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9702474A3 (cs) |
| IL (1) | IL122604A0 (cs) |
| MA (1) | MA26457A1 (cs) |
| NO (1) | NO975901L (cs) |
| NZ (1) | NZ329363A (cs) |
| PT (1) | PT849269E (cs) |
| TW (1) | TW415949B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977381A (en) * | 1998-01-12 | 1999-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives |
| HUP0105426A3 (en) * | 1998-06-15 | 2002-12-28 | Hoffmann La Roche | Derivatives of 3-(2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl)-cephems and pharmaceutical compositions thereof |
| US6232306B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-05-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of 3-(2-oxo-[1,3′]bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl)-cephams |
| AU1654900A (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bi-pyrrolidinylvinl (carba) cephalosporins |
| ATE370146T1 (de) | 1999-07-05 | 2007-09-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Verfahren zur herstellung von cephalosporin- derivaten |
| AU6267100A (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vinylpyrrolidinone derivatives with substituted thiazole ring |
| DK1148140T3 (da) | 2000-04-19 | 2007-01-08 | Basilea Pharmaceutica Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af D-asparaginderivater |
| US6504025B2 (en) * | 2000-05-24 | 2003-01-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Process for the preparation of vinyl-pyrrolidinone cephalosporin derivatives |
| MXPA03001310A (es) * | 2000-08-14 | 2003-06-30 | Basilea Pharmaceutica Ag | Preparacion de sales de fosfonio sustituidas con 3-pirrolidin-lactama n-protegida. |
| ITMI20012363A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Antibioticos Spa | Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine |
| JP5230934B2 (ja) * | 2003-03-27 | 2013-07-10 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | 結晶形態のセファロスポリン |
| US7511159B2 (en) * | 2003-12-25 | 2009-03-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidine ring compounds and drugs comprising the same |
| US7569691B2 (en) * | 2005-04-20 | 2009-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Protected piperazino group-bearing organoxysilane compound and making method |
| CN101245079B (zh) * | 2007-02-14 | 2010-07-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 头孢抗生素衍生物 |
| CN101245081B (zh) * | 2007-02-14 | 2010-10-13 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 头孢菌素衍生物 |
| CN101835777A (zh) | 2007-10-25 | 2010-09-15 | 尔察祯有限公司 | 碳头孢烯β-内酰胺抗生素 |
| AR071318A1 (es) | 2008-04-15 | 2010-06-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso |
| WO2010030810A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Achaogen, Inc. | Carbacephem beta-lactam antibiotics |
| WO2010072672A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Basilea Pharmaceutica Ag | New crystal polymorphs of ceftobiprole |
| CN101899059B (zh) * | 2009-01-21 | 2012-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有吡咯烷并环的头孢菌素衍生物 |
| ES2565952T3 (es) * | 2009-05-25 | 2016-04-07 | Sandoz Ag | Método para la producción de ceftobiprol medocaril |
| CN102030766B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-08-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素 |
| CN103864851B (zh) * | 2014-03-25 | 2016-08-17 | 华润赛科药业有限责任公司 | 作为前药的头孢吡普衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2024079094A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | Basilea Pharmaceutica International Ag, Allschwil | Methods of treating staphylococcus aureus bacteremia infections |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL94946A0 (en) * | 1989-07-13 | 1991-06-10 | Eisai Co Ltd | 3-substituted vinyl cephalosporin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2147609A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-11 | Kohji Kawabata | Cephem compounds, and their pharmaceutical compositions |
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| ATE227728T1 (de) * | 1993-04-16 | 2002-11-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin-derivate |
| US5827845A (en) * | 1993-09-29 | 1998-10-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cephalosporin derivative |
| JPH08319291A (ja) * | 1995-05-25 | 1996-12-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフェム誘導体 |
| AT403161B (de) * | 1995-07-19 | 1997-11-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
-
1997
- 1997-12-01 TW TW086118048A patent/TW415949B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 US US08/986,549 patent/US5981519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-09 NZ NZ329363A patent/NZ329363A/xx unknown
- 1997-12-10 CA CA002224438A patent/CA2224438C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 CA CA2628224A patent/CA2628224C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 EP EP97121833A patent/EP0849269B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 DE DE69713865T patent/DE69713865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 ES ES97121833T patent/ES2179996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 PT PT97121833T patent/PT849269E/pt unknown
- 1997-12-11 AT AT97121833T patent/ATE220402T1/de active
- 1997-12-11 DK DK97121833T patent/DK0849269T3/da active
- 1997-12-15 IL IL12260497A patent/IL122604A0/xx unknown
- 1997-12-15 HU HU9702474A patent/HUP9702474A3/hu unknown
- 1997-12-16 NO NO975901A patent/NO975901L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 CZ CZ974057A patent/CZ405797A3/cs unknown
- 1997-12-17 KR KR1019970069917A patent/KR100395985B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 AU AU48463/97A patent/AU729653B2/en not_active Expired
- 1997-12-18 CN CNB001337637A patent/CN1183141C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 MA MA24904A patent/MA26457A1/fr unknown
- 1997-12-18 CN CN97120875A patent/CN1104436C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 CN CNB001337629A patent/CN1163496C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 JP JP35041397A patent/JP3264877B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-03 CN CNB001337645A patent/CN1198833C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CN CN00133761A patent/CN1132833C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-29 KR KR1020010016369A patent/KR100310384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-29 KR KR1020010016370A patent/KR100331212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-28 JP JP2001158260A patent/JP4043203B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-31 CY CY0300097A patent/CY2400B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ405797A3 (cs) | Derivát cefalosporinu, způsob jeho přípravy a jeho použití a meziprodukt pro jeho přípravu | |
| MXPA04008320A (es) | Compuestos de cefemo que tienen un amplio espectro antibacteriano. | |
| US6458950B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU708676B2 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| AU624810B2 (en) | Acyl derivatives | |
| HU207088B (en) | Process for producing 3-propenylcefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US6025352A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| EP0630899B1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same | |
| EP0700916B1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and antibacterial containing the compound | |
| CA2247232C (en) | Antimicrobial composition | |
| US6030965A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| JP2002518505A (ja) | プロペニルセファロスポリン誘導体 | |
| MXPA97010004A (en) | Vinyl-pirrolydinone cephalosporins with substitute basi | |
| US5698547A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| HRP970691A2 (en) | Vinyl-pyrrolidine cephalosporins with basic substituents | |
| WO2000032605A1 (en) | Bi-pyrrolidinylvinl (carba) cephalosporins | |
| WO2001004127A1 (en) | Vinylpyrrolidinone derivatives with substituted thiazole ring | |
| PH26648A (en) | Acyl derivatives | |
| MXPA98007489A (en) | Antimicrobi composition | |
| CA2140854A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| IL92091A (en) | Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |