JPH10182657A - 塩基性置換基を有するビニルピロリジノンセファロスポリン類 - Google Patents

塩基性置換基を有するビニルピロリジノンセファロスポリン類

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JPH10182657A
JPH10182657A JP9350413A JP35041397A JPH10182657A JP H10182657 A JPH10182657 A JP H10182657A JP 9350413 A JP9350413 A JP 9350413A JP 35041397 A JP35041397 A JP 35041397A JP H10182657 A JPH10182657 A JP H10182657A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 特にＭＲＳＡおよび緑膿菌に対する抗菌活性
を有する、抗生物質として有用な新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供すること。 【解決手段】 【化９３】 〔ＸはＣＨまたはＮ；Ｒ1 は水素またはシクロペンチ
ル；Ｒ2 は下式： 【化９４】 で示される基など；Ｒ3 は水素、アルカリ金属イオン、
または第三級アンモニウム基；Ｒ4 は水素、アミノ保護
基、ピロリジン−２−イルメチルなど；Ｒ5 は水素、ジ
アルキルカルバモイルなど；Ｒ6 は水素、トリフルオロ
メチルまたはヒドロキシル；Ｒ7 はアルキル、ω−ヒド
ロキシアルキルなど〕で示されるセファロスポリン誘導
体、容易に加水分解できるそれらのエステル、製薬上許
容され得る該化合物の塩、ならびに式Ｉの化合物および
それらエステルや塩の水和物。式Ｉの化合物の製造法。
更に、特に感染性疾患の治療および予防のための製薬上
の活性物質としての用途、ならびに式Ｉの化合物を含有
する医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１２】
【０００３】〔式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1
は、水素またはシクロペンチルであり；Ｒ2 は、下式：
【０００４】
【化１３】
【０００５】で示される基であり；Ｒ3 は、水素、アル
カリ金属イオン、または第三級アンモニウム基であり；
Ｒ4 は、水素、アミノ保護基、ピロリジン−２−イルメ
チル、アゼチジン−３−イルメチル、イミノメチルまた
は１−カルバムイミドイルであり；Ｒ5 は、水素、ジア
ルキルカルバモイル、ω−ヒドロキシアルキル、ω−ア
ミノアルキル、ピリジニウム−１−イルメチル、１−ヒ
ドロキシ−３−メチルアミノ−プロピルまたは（ヒドロ
キシ）−（ピロリジン−２−イル）メチルであり；Ｒ6
は、水素、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであ
り；そしてＲ7 は、アルキル、ω−ヒドロキシアルキ
ル、シクロアルキル、３−ピロリジニル、３−アゼチジ
ニル、イミノメチルまたは１−カルバムイミドイルであ
る〕で示されるセファロスポリン誘導体および容易に加
水分解できるそれらのエステル、製薬上許容され得る該
化合物の塩、ならびに式Ｉの化合物、それらのエステル
および塩の水和物に関する。
【０００６】そのうえ、本発明は、式Ｉの化合物の製
造；特に感染性疾患の治療および予防のための、製薬上
の活性物質としてのそれらの用途、ならびに感染性疾
患、特にメチシリン耐性ブドウ球菌Staphylococcus aur
eus （ＭＲＳＡ）によって生じる感染性疾患の治療およ
び予防のための、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に
関する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、細菌
性病原体、特にメチシリン耐性ブドウ球菌Staphylococc
us aureus （ＭＲＳＡ）および緑膿菌Pseudomonas aeru
ginosaによって生じる感染性疾患の治療に有用な化合物
を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】好適な式Ｉの化合物は、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1 が、水素であり；Ｒ2
が、下式：
【０００９】
【化１４】
【００１０】で示される基であり；Ｒ3 が、水素、アル
カリ金属イオンまたは第三級アンモニウム基であり；Ｒ
4 が、水素、アミノ保護基、イミノメチルまたは１−カ
ルバムイミドイルであり；Ｒ5 が、水素またはヒドロキ
シメチルであり；Ｒ6 が、水素またはヒドロキシであ
り；そしてＲ7 が、メチルまたは２−ヒドロキシエチル
である式Ｉの化合物および容易に加水分解できるそれら
のエステル、製薬上許容され得る該化合物の塩、ならび
に式Ｉの化合物、それらのエステルおよび塩の水和物で
ある。
【００１１】上記の式Ｉの化合物中、Ｒ2 の置換ピロリ
ジノンは、下記のいずれかで存在できる。
【００１２】
【化１５】
【００１３】式Ｉａの化合物、すなわちピロリジノンが
Ｅ型である化合物が、一般に、好適である。
【００１４】
【発明の実施の形態】用語「保護されたアミノ基」は、
ペプチド化学で用いられるそれのような基、例えば、te
rt−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなど
のようなアルコキシカルボニル基；トリクロロエトキシ
カルボニルなどのような置換アルコキシカルボニル基；
場合により置換されたアラルキルオキシカルボニル基、
例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルもしくはベ
ンジルオキシカルボニル；トリチルもしくはベンズヒド
リルのようなアラルキル基；ホルミルもしくはアセチル
のようなアルカノイル基；クロロアセチル、ブロモアセ
チル、ヨードアセチルもしくはトリフルオロアセチルの
ようなハロゲン−アルカノイル基；またはトリメチルシ
リル基のようなシリル保護基を意味する。
【００１５】好適なアミノ保護基は、tert−ブトキシカ
ルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａ
ＬＬＯＣ）およびトリチルである。
【００１６】本明細書で用いられる用語「アルキル」
は、１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有す
る、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチ
ルなどを意味する。
【００１７】本明細書で用いられる用語「ω−ヒドロキ
シアルキル」は、末端位にヒドロキシ基を有する、上記
に定義されたとおりの直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素
基、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピルなどを意味する。
【００１８】本明細書で用いられる用語「ω−アミノア
ルキル」は、末端位にアミノ基を有する、上記に定義さ
れたとおりの直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例え
ばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピ
ルなどを意味する。
【００１９】本明細書で用いられる、本発明に有用な製
薬上許容され得る塩は、金属から誘導された塩、アミノ
酸からの塩、および鉱酸（無機酸）または有機酸の塩を
包含する。好適な金属塩の例は、アルカリ金属、例えば
リチウム（Ｌｉ+)、ナトリウム（Ｎａ+)およびカリウム
（Ｋ+)から、ならびにアルカリ土類金属、例えばマグネ
シウム（Ｍｇ++）から誘導された塩である。例えば、ア
ルギニンまたはリシンとの塩のようなアミノ酸から誘導
された塩。鉱酸の塩の例は、例えば、塩酸塩、硫酸塩ま
たはリン酸塩であり、有機酸の塩の例は、メシラート、
ナプシラート、ベシラート、マレイン酸塩、サリチル酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハ
ク酸塩、酢酸塩などである。特に好適であるのは、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩またはメシラートであ
る。
【００２０】式Ｉの化合物の容易に加水分解できるエス
テルとしては、２位のカルボキシル基が、容易に加水分
解できるエステルの基の形態で存在する式Ｉの化合物と
解される。慣用の種類であり得るそのようなエステルの
例は、低級アルカノイルオキシ−アルキルエステル（例
えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−
アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエ
ステル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエ
ステル（例えばメトキシカルボニルオキシメチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニルエ
ステル（例えばフタリジルおよびチオフタリジルエステ
ル）、低級アルコキシメチルエステル（例えばメトキシ
メチルエステル）、ならびに低級アルカノイルアミノメ
チルエステル（例えばアセトアミドメチルエステル）で
ある。その他のエステル（例えばベンジルおよびシアノ
メチルエステル）も用い得る。そのようなエステルのそ
の他の例は、下記のとおりである：（２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２
−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエ
ステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕
オキシ〕エチルエステル；１−（アセチルオキシ）エチ
ルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シク
ロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステ
ル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステ
ル。本発明の化合物の容易に加水分解できるエステル
は、該化合物の遊離のカルボキシル基にて形成され得る
ことは、当業者の認識できることである。
【００２１】式Ｉの化合物の塩の例は、上の「製薬上許
容され得る塩」の項で定義される。
【００２２】本発明の好適な実施態様は、ＸがＣＨまた
はＮであり；そしてＲ2 が、下式：
【００２３】
【化１６】
【００２４】〔式中、Ｒ4 は、水素、イミノメチルまた
は１−カルバムイミドイルであり；Ｒ5 は、水素または
ヒドロキシメチルであり；そしてＲ6 は、水素またはヒ
ドロキシである〕で示される基を表す式Ｉの化合物であ
る。
【００２５】式Ｉの化合物の更に好適な実施態様では、
ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2 は、下式：
【００２６】
【化１７】
【００２７】〔式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は、上記に
定義されたとおりである〕で示される基を表す。
【００２８】特に好適であるのは、Ｒ5 およびＲ6 が水
素である式Ｉの化合物である。
【００２９】本発明の特に好適な実施態様は、ＸがＣＨ
であり、Ｒ2 が、下式：
【００３０】
【化１８】
【００３１】〔式中、Ｒ4 は、上記に定義されたとおり
である〕で示される基である式Ｉの化合物である。
【００３２】更に特に好適な群の化合物は、ＸがＮであ
り、Ｒ2 が、下式：
【００３３】
【化１９】
【００３４】〔式中、Ｒ4 は、上記に定義されたとおり
である〕で示される基である式Ｉの化合物よりなる。
【００３５】更に特に好適な実施態様は、Ｘが、ＣＨま
たはＮであり；Ｒ1 が、水素またはシクロペンチルであ
り、Ｒ2 が、下式：
【００３６】
【化２０】
【００３７】で示される基であり、Ｒ3 が、水素、アル
カリ金属イオン、または第三級アンモニウム基であり、
Ｒ4 が、水素またはアミノ保護基であり、Ｒ5 が、水素
またはジアルキルカルバモイルであり、そしてＲ6 が、
水素またはトリフルオロメチルである式Ｉの化合物、容
易に加水分解できるそれらのエステル、製薬上許容され
得る該化合物の塩、または式Ｉの化合物、それらのエス
テルまたは塩の水和物である。
【００３８】そのような特に好適な化合物は、例えば下
記のものである： Ａ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ
−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリ
ジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸：
【００３９】
【化２１】
【００４０】Ｂ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−
オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸：
【００４１】
【化２２】
【００４２】Ｃ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−イミノメチル−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００４３】
【化２３】
【００４４】Ｄ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−（（Ｒ）−１′−カルバムイミドイル−２−
オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメ
チル）〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００４５】
【化２４】
【００４６】Ｅ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イルメチル−２−オキ
ソピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸：
【００４７】
【化２５】
【００４８】Ｆ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−５′−ヒドロキシメチル−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【００４９】
【化２６】
【００５０】式Ｉの化合物はもとより、それらの塩、お
よび容易に加水分解できるエステルは、水和物となり得
る。水和は、製造工程の過程で実施できるか、または最
初は無水である生成物の吸湿特性の結果として、徐々に
生じ得る。
【００５１】本発明の化合物は、強力かつ広範囲な抗菌
活性；特にメチシリン耐性ブドウ球菌属Staphylococci
（ＭＲＳＡ）および緑膿菌Pseudomanas aeruginosaに対
するそれを有する抗生物質として役立つ。
【００５２】本発明による生成物は、例えば非経口投与
のための医薬組成物の形態の医薬として用いることがで
き、この目的のために、好ましくは、慣用の薬剤、例え
ば水、または等張常用塩類もしくは炭水化物（例えばグ
ルコース）の溶液で希釈するため、凍結乾燥物または乾
燥粉末としての調合物にする。
【００５３】薬学的に活性な化合物の性質に応じて、該
医薬組成物は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物での感染
性疾患の予防と治療のための化合物を含有できる。約１
０〜約４，０００mg、特に約５０〜約３，０００mgの日
次投与量が通常であるが、当業者は、この投与量は、哺
乳動物の年齢、状態、および予防または治療しようとす
る疾患の種類にもよることを認識すると思われる。この
日次投与量は、１回で投与するか、または数回分に分割
することができる。１回当たり約５０mg、１００mg、２
５０mg、５００mg、１，０００mgおよび２，０００mgの
平均投与量が考えられる。
【００５４】本発明の代表的化合物（上記のＡおよび
Ｂ）を試験した。ミュラー−ヒントン（Mueller Hinto
n）寒天での寒天希釈法により、最小阻害濃度によってi
n vitro活性を決定した（接種＝１０4 ＣＦＵ／スポッ
ト）。
【００５５】
【表１】
【００５６】in vivo 薬効は、S. aureus 270A株（ＭＲ
ＳＡ）に感染させたマウスの皮下膿瘍モデルを用いて決
定した。用量（腹腔内）は１０mg/kg であった。コロニ
ー形成単位（ＣＦＵ）の中央値対数を決定した。投与し
なかった対照と比較して、１００倍以上のＣＦＵ数の減
少が、化合物Ａによって達成された。化合物Ａは、ＭＲ
ＳＡによる臨床的感染に対する標準薬物である、バンコ
マイシンより活性であった。
【００５７】
【表２】
【００５８】本発明による式Ｉの化合物はもとより、製
薬上許容され得るそれらの塩、水和物、または容易に加
水分解できるエステルは、本発明によれば、例えば、
（ａ）式II：
【００５９】
【化２７】
【００６０】〔式中、Ｒ2 は、上記のとおり定義され
る〕で示される化合物、またはそのエステルもしくは塩
（式IIの化合物中に存在するアミノ基およびカルボキシ
ル基は、保護されていないか、または保護されていても
よい）を、一般式III ：
【００６１】
【化２８】
【００６２】〔式中、Ｒf は、水素、またはアミノ保護
基であり、Ｒ1'は、水素、シクロペンチル、またはヒド
ロキシ保護基であり、そしてＸは、上記に定義されたと
おりである〕で示されるカルボン酸、または反応性であ
るその官能性誘導体で処理するか、あるいは、
【００６３】（ｂ）式IV：
【００６４】
【化２９】
【００６５】〔式中、Ｒ2 は、上記に定義されたとおり
であり、Ｒf は、水素、またはアミノ保護基であり、Ｒ
1"は、水素、またはヒドロキシ保護基であり、Ｒh は、
水素、またはカルボキシル保護基であるが、Ｒf 、Ｒ1"
およびＲh のうち少なくとも一つは、対応する保護基で
なければならない〕で示される化合物、またはその塩の
アミノ、ヒドロキシおよび／もしくはカルボキシル保護
基を開裂除去することによって製造することができる。
【００６６】実施態様（ａ）による式IIおよびIII の化
合物、または式III の反応性誘導体の反応は、それ自体
は公知である方法で実施することができる。式IIの化合
物中のカルボキシル基は、例えば、シリルエステル（例
えばトリメチルシリルエステル）、tert−ブチル、アリ
ル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンズヒドリルエステ
ルのような、容易に開裂できるエステルを形成するエス
テル化によって、保護することができる。
【００６７】式III のアシル化剤中に存在するアミノ基
は、保護することができる。あり得る保護基Ｒf は、例
えば、酸加水分解によって（例えばtert−ブトキシカル
ボニルまたはトリチル基）、塩基加水分解によって（例
えばトリフルオロアセチル基）、加ヒドラジン分解によ
って（例えばフタルイミド基）、またはＰｄの存在下で
の接触開裂によって（アリルオキシカルボニル基）開裂
できる保護基である。好適な保護基は、アリルオキシカ
ルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、クロロアセ
チル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、特にク
ロロアセチル基である。これら最後に挙げた保護基は、
チオウレアでの処理によって開裂することができる。式
IIの化合物の７−アミノ基は、例えば、トリメチルシリ
ル基のようなシリル保護基によって保護することができ
る。
【００６８】式IIの７−アミノ化合物を式III のカルボ
ン酸、または反応性のその誘導体と反応させる場合、例
えば、遊離カルボン酸を、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、
ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミ
ドの存在下で、式IIの化合物の前述のエステルと反応さ
せることができ、その後、そのエステル基を開裂除去す
ることができる。
【００６９】もう一つの実施態様によれば、式IIの酸の
塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩のようなトリア
ルキルアンモニウム塩）を、不活性溶媒（例えばジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド）中で、式
III のカルボン酸の反応性の官能性誘導体と反応させ
る。
【００７０】もう一つの実施態様によれば、好適なアシ
ル化は、式III のアシル化剤中に存在するアミノ基を保
護する必要がなく、式III のアシル化剤の反応性の官能
性誘導体、例えば、該カルボン酸の混合チオリン酸無水
物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、また
は２−ベンゾチアゾリルチオエステルの使用を伴う。例
えば、混合チオリン酸無水物を、好ましくはジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、またはＤＭＦ
／ｉ−プロパノール／水の混合物のような極性溶媒中、
例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式II
の化合物と反応させてよい。１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステルはもとより、２−ベンズチアゾリルチ
オエステルも、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンの
ような不活性有機溶媒中、またはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトンもしくは酢酸エチ
ル中、あるいはそのような溶媒と水との混合物中で、式
IIの化合物と反応させてよい。そのような反応性２−ベ
ンズチアゾリルチオエステルは、例えば、式 IIIａ：
【００７１】
【化３０】
【００７２】で示される。この化合物は、新規であり、
本発明の一部である。
【００７３】式IIの７−アミノ化合物と、式III のカル
ボン酸、またはその反応性誘導体との反応は、好都合に
は、約−４０〜＋６０℃、例えば室温で実施することが
できる。
【００７４】本発明の方法の実施態様（ｂ）は、式IVの
化合物中に存在する、チアゾールもしくはチアジアゾー
ル環の２位の保護されたアミノ基、および／または保護
されたピロリジン環（保護基としてのＲ4)、および／ま
たは保護されたヒドロキシルもしくはカルボキシル基の
脱保護（除去）を伴い、下記のとおり実施することがで
きる。
【００７５】アミノ保護基の除去 上記のとおり、アミノ保護基は、酸加水分解（例えばte
rt−ブトキシカルボニルまたはトリチル基）、例えば水
性ギ酸、トリフルオロ酢酸によってか、または塩基加水
分解（例えばトリフルオロアセチル基）によって開裂除
去してよい。それ以上の保護基は、加ヒドラジン分解
（例えばフタルイミド基）によって開裂除去してよい。
アリルオキシカルボニル基は、求核剤へのＰｄ触媒によ
る移動によって開裂し去ってよい。クロロアセチル、ブ
ロモアセチルおよびヨードアセチル基は、チオウレアで
の処理によって開裂除去する。
【００７６】酸加水分解によって開裂できるアミノ保護
基は、好ましくは、ハロゲン化されていてよい低級アル
カンカルボン酸を援用して除去する。特に、ギ酸または
トリフルオロ酢酸を用いる。反応は、酸中でか、または
ハロゲン化低級アルカン、例えば塩化メチレンのような
補助溶媒（co-solvent）の存在下で実施する。酸加水分
解は、室温で実施するのが一般的であるが、やや高い
か、またはやや低い温度（例えば、約−３０〜＋４０℃
の範囲の温度）で実施することもできる。塩基性条件下
で開裂できる保護基は、一般に、０〜３０℃で、希薄な
水性カセイアルカリで加水分解する。クロロアセチル、
ブロモアセチルおよびヨードアセチルである保護基は、
酸性、中性またはアルカリ性媒体中、約０〜３０℃で、
チオウレアを用いて開裂除去することができる。
【００７７】ヒドロキシル保護基の除去 用語「ヒドロキシル保護基」は、トリチル（トリフェニ
ルメチル）、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリル、ジメチルフェニルシリル、トリフェニルメチ
ル、低級アルカノイル、アセチル、テトラヒドロピラニ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどのような、当該
分野で常用される保護基を意味する。
【００７８】好適なヒドロキシル保護基は、例えばヒド
ロキシイミノ基（Ｒ1 ＝式Ｉの化合物中の水素）の保護
のための、当該分野で一般的に公知であるようなもの、
通常、トリチル、低級アルカノイル、特にアセチル、テ
トラヒドロピラニルである。
【００７９】これらの保護基は、例えば、下記のとおり
に除去する：−トリチル ： 約０〜５０℃で、９０％ギ酸のような酸
性溶媒中、または約−２０〜２５℃で、トリフルオロ酢
酸中のトリエチルシラン中で；約−５０〜２５℃で、塩
酸の有機溶液中で；−アセチル ： 約０〜５０℃で、メタノールまたはエタ
ノール／水への重炭酸ナトリウムのような弱い無機塩基
を用いて；−テトラヒドロピラニル ： 約０℃ないし混合物の沸点
で、アルコール、例えばエタノール中のｐ−トルエンス
ルホン酸のような弱い有機酸を用いて；
【００８０】カルボキシル官能の保護基の除去 用語「カルボン酸保護基」は、カルボン酸の酸性プロト
ンを置換するのに常用される保護基を意味する。カルボ
キシル保護基としては、穏やかな条件下で遊離のカルボ
キシル基へと容易に転換できるエステル形態、例えばメ
トキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシリ
ル）エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、トリフ
ェニルメチル（トリチル）、ジフェニルメチル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、
ｉ−プロピル−ジメチルシリルを用いてよい。好適なの
は、ベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジルおよびアリルである。
【００８１】これらの保護基は、下記のとおりに除去し
てよい：ベンズヒドリル ： 約−４０℃ないし室温で、アニソー
ル、フェノール、クレゾールまたはトリエチルシランと
ともにトリフルオロ酢酸で；エタノールのようなアルコ
ール中、またはテトラヒドロフラン中でＰｄ／Ｃととも
に水素で；約０〜５０℃で、酢酸中でＢＦ3 エーテル付
加物（etherate）で；tert−ブチル ： 約−１０℃ないし室温で、アニソー
ル、フェノール、クレゾールまたはトリエチルシラン、
およびジクロロメタンのような溶媒とともにか、または
それらなしで、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で；ｐ−ニトロベンジル ： 約０℃ないし室温で、アセトン
／水中で硫化ナトリウムで；あるいはエタノールのよう
なアルコール中、またはテトラヒドロフラン中でＰｄ／
Ｃとともに水素で；ｐ−メトキシベンジル ： 約０〜５０℃でギ酸で；ある
いは約−４０℃ないし室温で、トリフルオロ酢酸および
アニソール、フェノールまたはトリエチルシランで；アリル ： 水素化トリ−ｎ−ブチルスズおよび酢酸の存
在下でパラジウム（Ｏ）触媒によるアルキル交換反応で
〔例えば、J. Org. Chem. (1987) 52:4984-4993のF. Gu
ibeらを参照されたい〕。
【００８２】本発明による化合物の製造のためのこれ以
上の方法は、当該分野で公知である。式Ｉの化合物は、
例えば、米国特許第５，５２３，４００号明細書に記載
の方法と同様にして、かつ下記に示す実施例に従って製
造することができる。
【００８３】
【実施例】
実施例１ アシル化剤である（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，
４〕チアジアゾール−３−イル）トリチルオキシイミノ
−チオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルの
調製：
【００８４】
【化３１】
【００８５】アセトニトリル２５ml中の（Ｚ）−（５−
アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）ト
リチルオキシイミノ酢酸１−アリル−１−メチル−ピロ
リジニウム塩（１．８９ｇ、３．４ミリモル）の懸濁液
に、０℃で２，２′−ジチオ−ビスベンゾチアゾール
（１．３６ｇ、４．１ミリモル）を加えた。４０分以内
にアセトニトリル７ml中の亜リン酸トリエチル（０．７
ml、５．８ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で２
７時間撹拌した。濾過によって沈澱を捕集し、アセトニ
トリルおよびｎ−ヘキサンで洗浄した。 収率：１．６１５ｇ（８２％）、淡黄褐色の結晶 IR (KBr): 1704, 1619, 1003cm-1 MS (ISP): 580.2 (M+H)+
【００８６】実施例２ ２．１．（１Ｒ，３′Ｒ）−および（１Ｓ，３′Ｒ）−
３−ブロモ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル
−１′−カルボン酸アリルエステルの混合物の調製
【００８７】
【化３２】
【００８８】ジクロロメタン１８０ml中の（Ｒ）−３−
アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルト
リフルオロ酢酸塩（１：３．２）（４７．８４ｇ、０．
０８９モル）の溶液を、５０％水酸化ナトリウム水溶液
（７２ml、０．８９４モル）で処理した。活発に撹拌し
た混合物に、０℃で１８分以内にジクロロメタン９０ml
中の２−ブロモ−４−クロロ−ブタノイルクロリド（２
１．６２ｇ、０．０９８モル）の溶液を加えた。反応混
合物を０℃で１時間撹拌した。相を分離し、水相をジク
ロロメタン１００mlで２回抽出し、合わせた有機相を水
５０mlで２回洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発によって溶媒を除去した。残渣の黄色の油
（３２ｇ）を、ジクロロメタン３８０ml、および５０％
水酸化ナトリウム水溶液１９０mlに再溶解し、室温で活
発に撹拌しつつ、３．２３ｇのDowex 2x10を加えた。６
時間後、相を分離し、水相をジクロロメタン１５０mlで
２回抽出した。合わせた有機相を水１００mlで１回、食
塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥かつ濃縮
した。 収率：２８．７ｇ（定量的）の黄色の油 IR (正味): 1697cm-1 MS (ISP): 317.2 (M)+
【００８９】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【００９０】２．２．（１Ｒ，３′Ｓ）−および（１
Ｓ，３′Ｓ）−３−ブロモ−２−オキソ−〔１，３′〕
ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルの混
合物 IR (正味): 1697cm-1 MS (ISP): 317.1 (M)+
【００９１】２．３．（３ＲＳ，３′ＲＳ）−および
（３ＲＳ，３′ＳＲ）−３−ブロモ−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−１′−カルボン酸アリル
エステルの混合物 IR (正味): 1695cm-1 MS (EI): 259 (M-OC3H5)+
【００９２】２．４．（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−２
−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アゼチジン−１−
カルボン酸アリルエステル IR (正味): 1700cm-1 MS (ISP): 303.2 (M)+
【００９３】２．５．（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−２
−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−
１−カルボン酸アリルエステル IR (正味): 1699cm-1 MS (ISP): 345.2 (M)+
【００９４】２．６．（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−２
−オキソ−ピロリジン−１−イル）ピラゾリジン−１，
２−ジカルボン酸ジアリルエステル IR (KBr): 1704cm-1 MS (ISP): 404 (M+H)+
【００９５】２．７．（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
および−〔（Ｓ）−３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジ
ン−１−イルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ピロ
リジン−１−カルボン酸アリルエステルの１：１混合物 IR (KBr): 1702cm-1 MS (ISP): 401.3 (M+H)+
【００９６】２．８．（３Ｒ，３′Ｓ，５′Ｓ）−およ
び（３Ｓ，３′Ｓ，５′Ｓ）−３−ブロモ−５′−ジメ
チルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリ
ジニル−１′−カルボン酸アリルエステルの混合物 ＩＲ （ＫＢｒ）： １６９９， １６４９ｃｍ−１ ＭＳ （ＥＩ）： ３８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】２．９．（３Ｒ，３′Ｓ，５′Ｒ）−およ
び（３Ｓ，３′Ｓ，５Ｒ）−３−ブロモ−５′−ジメチ
ルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジ
ニル−１′−カルボン酸アリルエステルの１：１混合物 ＩＲ （ＫＢｒ）： １６９８， １６５４ｃｍ−１ ＭＳ （ＩＳＰ）： ３８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】２．１０．（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−
２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−アゼチジ
ン−１−カルボン酸アリルエステル IR (KBr): 1698cm-1 MS (ISP): 319.2 (M+H)+
【００９９】実施例３ ３．１．（１Ｒ，３′Ｒ）−および（１Ｓ，３′Ｒ）−
（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニルホス
ホニウムブロミドの混合物
【０１００】
【化３３】
【０１０１】トリフェニルホスフィン（２３．６２ｇ、
０．０９０モル）と、（１Ｒ，３′Ｒ）−と（１Ｓ，
３′Ｒ）−３−ブロモ−２−オキソ−〔１，３′〕ビピ
ロリジニル−１′−カルボン酸アリルエステルとの混合
物（２８．５６ｇ、０．０９０モル）とをジクロロメタ
ン８０mlに溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残渣の油
を１００℃で２時間加熱した。得られた固体をジクロロ
メタン１３０mlに溶解し、ｎ−ヘキサン１，５００mlに
撹拌しつつ加えて、生成物の分離を生じた。溶媒を傾瀉
し、残渣をジエチルエーテル１５００mlで摩砕した。こ
れによって形成された固体を濾過によって捕集し、ｎ−
ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾
燥して、生成物４５．１ｇ（７８％）を無色の結晶とし
て得た。 IR (KBr): 1682cm-1 MS (ISP): 499.3 (M)+
【０１０２】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１０３】３．２．（３Ｒ，３′Ｓ）−および（３
Ｓ，３′Ｓ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−
オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−ト
リフェニル−ホスホニウムブロミドの混合物 IR (KBr): 1684cm-1 MS (ISP): 499.2 (M)+
【０１０４】３．３．（３ＲＳ，３′ＲＳ）−および
（３ＲＳ，３′ＳＲ）−（１′−アリルオキシカルボニ
ル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イ
ル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの混合物 IR (KBr): 1684cm-1 MS (ISP): 499.4 (M+H)+
【０１０５】３．４．（ＲＳ）−〔１−（１−アリルオ
キシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ
−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホスホニウ
ムブロミド IR (KBr): 1687cm-1 MS (ISP): 485.4 (M+H)+
【０１０６】３．５．（ＲＳ）−〔１−（１−アリルオ
キシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−
オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホス
ホニウムブロミド IR (KBr): 1688cm-1 MS (ISP): 527.3 (M)+
【０１０７】３．６．（ＲＳ）−〔１−（１，２−ビス
−アリルオキシカルボニル−ピラゾリジン−４−イル）
−２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル
−ホスホニウムブロミド IR (KBr): 1688cm-1 MS (ISP): 585.5 (H)+
【０１０８】３．７．〔（Ｒ）−および〔（Ｓ）−１−
〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−
２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
ル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの１：１混
合物 IR (KBr): 1682cm-1 MS (ISP): 513.4 (M)+
【０１０９】３．８．（３Ｓ，４Ｒ）−〔（Ｒ）−およ
び〔（Ｓ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−４−
トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−
ホスホニウムブロミドの１：１混合物 IR (KBr): 1690cm-1 MS (ISP): 581.2 (M+H)+
【０１１０】３．９．（３Ｒ，３′Ｓ，５′Ｓ）−およ
び（３Ｓ，３′Ｓ，５′Ｓ）−（１′−アリルオキシカ
ルボニル−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニ
ル−ホスホニウムブロミドの１：１混合物 IR (KBr): 1687cm-1 MS (ISP): 570.3 (M)+
【０１１１】３．１０．（３Ｒ，３′Ｓ，５′Ｒ）−お
よび（３Ｓ，３′Ｒ，５′Ｓ）−３−（１′−アリルオ
キシカルボニル−５′−ジメチルカルバモイル−２−オ
キソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリ
フェニル−ホスホニウムブロミドの１：１混合物 IR (KBr): 1686cm-1 MS (ISP): 570.3 (M)+
【０１１２】３．１１．（ＲＳ）−〔１−（１−アリル
オキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−２
−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニル−ホ
スホニウムブロミド（１：１） IR (KBr): 1679cm-1 MS (ISP): 499.2 (M)+
【０１１３】実施例４ ４．１．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン
−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
【０１１４】
【化３４】
【０１１５】ブチレンオキシド９５０ml中の（１Ｒ，
３′Ｒ）−および（１Ｓ，３′Ｒ）−（１′−アリルオ
キシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジ
ニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミ
ドの混合物（４３．５ｇ、０．０７５モル）と、（２
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（３３．７４ｇ、０．０６８モ
ル）との懸濁液を１．５時間還流した。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ３
００ｇ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、３：１）
によって精製して、該生成物およびトリフェニルホスフ
ィンオキシドを含有する１：１（モル比）混合物６７．
８ｇを黄色の泡状物として得た。次の段階で進行させる
のに、それ以上の精製は不要であった。 IR (KBr): 1781, 1744cm-1 MS (ISP): 732.5 (M+NH4)+
【０１１６】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１１７】４．２．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
３−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチ
ル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル IR (KBr): 1782, 1744, 1705cm-1 MS (ISP): 732.4 (M+NH4)+
【０１１８】４．３．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシ
カルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル
−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルの混合物 IR (KBr): 1780, 1744, 1704cm-1 MS (ISP): 715.4 (M+H)+
【０１１９】４．４．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン
−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル IR (KBr): 1782, 1743, 1713cm-1 MS (ISP): 718.4 (M+NH4)+
【０１２０】４．５．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
３−〔１−（１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン
−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル IR (KBr): 1779, 1743, 1692cm-1 MS (ISP): 760.5 (M+NH4)+
【０１２１】４．６．（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
３−〔１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イル
メチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル IR (KBr): 1782, 1711cm-1 MS (ISP): 797.0 (M+H)+
【０１２２】実施例５ ５．１．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５
Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシ
カルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル
−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルの１：１混合物
【０１２３】
【化３５】
【０１２４】ジクロロメタン４００ml中の（Ｅ）−（２
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシ
カルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル
−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルおよびトリフェニルホスフィンオキ
シドの上記混合物の溶液（６７．８ｇ、０．０６８モ
ル）を−１０℃に冷却した。これに、ジクロロメタン２
５０ml中のｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１６．８２
ｇ、０．０６８モル）の溶液を滴加した。得られた溶液
を−５〜０℃で２．５時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム
水溶液（５％）１５０mlを加え、混合物を１５分間撹拌
した。相を分離し、水相をジクロロメタン１００mlで２
回抽出した。合わせた有機相をそれぞれ１５０mlのチオ
硫酸ナトリウム水溶液（５％）、重炭酸ナトリウム水溶
液（５％）、および最後に食塩水で洗浄した。溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後濃縮し、カラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 １，０００ｇ、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝３：１、１：０、および酢酸エチ
ル：メタノール＝９：１）によって精製した。 収率：３６．３（７３％） IR (KBr): 1797, 1711cm-1 MS (ISP): 748.5 (M+NH4)+
【０１２５】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１２６】５．２．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１′−
アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビ
ピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの混合物 IR (KBr): 1796, 1710cm-1 MS (ISP): 748.5 (M+NH4)+
【０１２７】５．３．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１′−アリルオ
キシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジ
ニル−３−イリデンメチル）−７−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（Ｃ３′の立体配置は、
ビピロリジン部分ＲおよびＳ）の混合物 IR (KBr): 1796, 1716cm-1 MS (ISP): 748.5 (M+NH4)+
【０１２８】５．４．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリ
ルオキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの混合物 IR (KBr): 1797, 1718cm-1 MS (ISP): 734.5 (M+NH4)+
【０１２９】５．５．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（１−アリ
ルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの１：
１混合物 IR (KBr): 1795, 1721, 1692cm-1 MS (ISP): 776.5 (M+NH4)+
【０１３０】５．６．（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔（３Ｓ、
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−トリフルオ
ロメチル−ピロリジン−３−イルメチル〕−２−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの混合物 IR (KBr): 1796, 1716cm-1 MS (ISP): 813.4 (M+H)+
【０１３１】実施例６ ６．１．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′
−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕
ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル
【０１３２】
【化３６】
【０１３３】ジクロロメタン３７０ml中の（Ｅ）−（５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−および−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３
−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキ
ソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチ
ル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの１：１混合物（３６．３ｇ、０．０５０モ
ル）、ＤＭＦ３０ml、およびＮ−メチルアセトアミド４
４mlの混合液の溶液にジクロロメタン５６ml中の三臭化
リン（１９．１ml、０．２０３モル）の溶液を−３０℃
で２０分以内で加えた。−３０℃で１．５時間撹拌した
後、混合物を−５℃まで暖め、冷水８００mlで反応を止
めた。相を分離させ、水相をジクロロメタン３００mlで
２回洗浄した。合わせた相を水５００mlおよび食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で溶媒
を除去した後、残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：
１混合物（７００ml）で処理した。沈澱した生成物を濾
過によって捕集した。 収率：３２．９ｇ（９１％）、橙色結晶 IR (KBr): 1785, 1715cm-1 MS (ISP): 732.5 (M+NH4)+
【０１３４】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１３５】６．２．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ
−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕
−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル IR (KBr): 1786, 1712cm-1 MS (ISP): 732.5 (M+NH4)+
【０１３６】６．３．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカル
ボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３
−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルの混合物 IR (KBr): 1785, 1712cm-1 MS (ISP): 732.6 (M+NH4)+
【０１３７】６．４．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３
−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル IR (KBr): 1786, 1717cm-1 MS (ISP): 718.6 (M+NH4)+
【０１３８】６．５．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−（１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４
−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル IR (KBr): 1784, 1688cm-1 MS (ISP): 760.6 (M+NH4)+
【０１３９】６．６．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−３イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−イ
ル〕−ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸ジアリルエ
ステル IR (KBr): 1785cm-1 MS (ISP): 800.6 (M+H)+
【０１４０】６．７．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリ
ジン−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル IR (KBr): 1784cm-1 MS (ISP): 729.3 (M+H)+
【０１４１】６．８．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル IR (KBr): 1790, 1713cm-1 MS (ISP): 797.4 (M+H)+
【０１４２】６．９．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（３′Ｓ、５′Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル
−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル IR (KBr): 1787, 1713cm-1 MS (ISP): 786.4 (M+H)+
【０１４３】６．１０．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（３′Ｓ、５′Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル
−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル ＩＲ （ＫＢｒ）： １７８６， １７１２ｃｍ−１ ＭＳ （ＩＳＰ）： ７８６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】６．１１．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３
−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル IR (KBr): 1780, 1700cm-1 MS (ISP): 715.3 (M+H)+
【０１４５】実施例７ ７．１．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′
−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕
ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢
酸塩
【０１４６】
【化３７】
【０１４７】ジクロロメタン３２０ml中の（Ｅ）−（６
Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボ
ニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−
イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（３２．９ｇ、０．０４６モル）の溶液
に、０℃でアニソール３２mlおよびトリフルオロ酢酸１
８０mlを加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、５
０mlの容量まで濃縮し、氷冷ジエチルエーテル１，００
０mlに注いだ。沈澱した固体を濾過によって捕集し、乾
燥した。 収率：２４．９ｇ（９８％）、淡黄褐色の固体 IR (KBr): 1782, 1680cm-1 MS (ISP): 466.4 (M+NH4)+
【０１４８】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１４９】７．２．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ
−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕
−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr): 1782, 1679cm-1 MS (ISP): 466.3 (M+NH4)+
【０１５０】７．３．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカル
ボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３
−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の混合物 IR (KBr): 1783, 1678cm-1 MS (ISP): 449.5 (M+H)+
【０１５１】７．４．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３
−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr): 1783, 1681cm-1 MS (ISP): 435.5 (M+H)+
【０１５２】７．５．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−（１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４
−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr): 1784, 1681cm-1 MS (ISP): 492.3 (M-H+NH3)-
【０１５３】７．６．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−（１，２−ビス−アリルオキシカルボ
ニル−ピラゾリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸 融点：１４８〜１４９℃
【０１５４】７．７．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリ
ジン−２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１：０．２） IR (KBr): 1780, 1690cm-1 MS (ISP): 463.3 (M+H)+
【０１５５】７．８．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1779, 1686cm-1 MS (ISP): 531.3 (M+H)+
【０１５６】７．９．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（３′Ｓ、５′Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル
−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−ア
ミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロ酢酸塩（１：０．４） IR (KBr): 1779, 1681cm-1 MS (ISP): 520.2 (M+H)+
【０１５７】７．１０．（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（３′Ｓ、５′Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル
−５′−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−ア
ミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロ酢酸塩（１：０．５） IR (KBr): 1779, 1681cm-1 MS (ISP): 520.3 (M+H)+
【０１５８】実施例８ ８．１．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′
−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕
ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１５９】
【化３８】
【０１６０】ＤＭＦ７５ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−
オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメ
チル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸トリフルオロ酢酸塩（３．９０ｇ、７．０６ミリ
モル）の溶液を、（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，
４〕チアジアゾール−３−イル）−トリチルオキシイミ
ノ−チオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル
（４．５ｇ、７．７６ミリモル）で室温で４８時間処理
した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル
５５０mlと水３７５mlとに分配した。固体を廃棄し、相
を分離させ、水相を酢酸エチル１５０mlで抽出した。合
わせた有機相を濃縮したところ、生成物が分離した。こ
れを濾過によって捕集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し
た。 収率：４．４２ｇ（６８％）、淡黄褐色の結晶 IR (KBr): 1785, 1681cm-1 MS (ISP): 878.6 (M+NH4)+
【０１６１】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１６２】８．２．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チア
ジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−
アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 IR (KBr): 1784, 1680cm-1 MS (ISP): 878.6 (M+NH4)+
【０１６３】８．３．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
（Ｒ）−および−（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニ
ル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イ
リデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリ
チルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸の混合物 IR (KBr): 1783, 1681cm-1 MS (ISP): 861.5 (M+H)+
【０１６４】８．４．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−
イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，
４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸 IR (KBr): 1784, 1683cm-1 MS (ISP): 864.3 (M+NH4)+
【０１６５】８．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３
−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１，２−ビス−アリルオキ
シカルボニル−ピラゾリジン−４−イル）−３−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸 融点：１８４〜１８５℃ MS (ISP): 946.1 (M+H)+
【０１６６】８．６．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジ
ン−２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリ
チルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1790, 1681cm-1 MS (ISP): 875.4 (M+H)+
【０１６７】８．７．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
１−〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−
４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チ
アジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ
−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 IR (KBr): 1790, 1687cm-1 MS (ISP): 943.7 (M+H)+
【０１６８】実施例９ ９．１．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−およ
び−（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキ
ソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチ
ル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混
合物
【０１６９】
【化３９】
【０１７０】ＤＭＦ２５ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキ
シカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニ
ル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（７２１
mg、１．３ミリモル）を、（Ｚ）−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−トリチルオキシイミノ酢酸１−ベン
ゾトリアゾリルエステル（７８２mg、１．４３ミリモ
ル）で室温で３６時間処理した。反応混合物を減圧下で
濃縮し、残渣を酢酸エチル１００mlと水５０mlとに分配
した。不溶性物質を濾過によって除去し、相を分離さ
せ、有機相を濃縮したところ、生成物が沈澱した。固体
を濾過によって捕集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し
た。 収率：７２５mg（６０％） IR (KBr): 1783, 1681cm-1 MS (ISP): 860.6 (M+H)+
【０１７１】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１７２】９．２．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1783, 1679cm-1 MS (ISP): 860.5 (M+H)+
【０１７３】９．３．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３−
イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1785, 1680cm-1 MS (ISP): 846.6 (M+H)+
【０１７４】９．４．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
１−（アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル
メチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1782, 1673cm-1 MS (ISP): 888.5 (M)+
【０１７５】９．５．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
１−（１，２−ビス−アリルオキシカルボニル−ピラゾ
リジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 IR (KBr): 1756cm-1 MS (ISP): 536.3 (M+H)+
【０１７６】９．６．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
１−〔（３Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−
４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1790, 1686cm-1 MS (ISP): 942.4 (M+H)+
【０１７７】９．７．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−
１−〔（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジ
ン−２−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−
アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ＩＲ （ＫＢｒ）： １７８３， １６８５ｃｍ−１ ＭＳ （ＩＳＰ）： ８７４．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】実施例１０ １０．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−
アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−
２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オ
キソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸二塩酸塩
【０１７９】
【化４０】
【０１８０】ジクロロメタン２８０ｍｌ中の（６Ｒ，７
Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−アリルオキシカル
ボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３
−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ
−〔１，２，４〕チアゾール−３−イル）−２−トリチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸（４．１２ｇ、４．７９ミリモ
ル）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド１．８７ml（７．６６ミリモル）を加え、そ
れによって橙色溶液を形成し、次いで、ビス−（トリフ
ェニル−ホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド８
４mg（０．１２ミリモル）、酢酸５，４８ml（９５．８
ミリモル）および水素化トリブチルスズ１１．７ml（４
４．１ミリモル）で処理し、室温で４０分間撹拌した。
数滴の水を加えた後、ジエチルエーテル中の６モル塩化
水素溶液１２mlを含有するジエチルエーテル１，５００
mlに懸濁液を注いだ。懸濁液を２時間撹拌し、濾過によ
って生成物を捕集した。 収率：４．０４ｇ（９９％）、淡黄褐色の固体 IR (KBr): 1781, 1659cm-1 MS (ISP): 777.4 (M+H)+
【０１８１】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１８２】１０．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−２−オキソ
−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕
−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩 IR (MIR): 1779, 1660cm-1 MS (ISP): 777.4 (M+H)+
【０１８３】１０．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−
（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩
酸塩の混合物 IR (KBr): 1780, 1660cm-1 MS (ISP): 777.3 (M+H)+
【０１８４】１０．４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イル−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩 ＩＲ （ＫＢｒ）： １７８０， １６６７ｃｍ−１ ＭＳ （ＩＳＰ）： ７６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】１０．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−
３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩の混合物 ＩＲ （ＫＢｒ）： １７８０， １６５９ｃｍ−１ ＭＳ （ＩＳＰ）： ７７６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】１０．６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）
−１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸二塩酸塩 IR (KBr): 1780, 1661cm-1 MS (ISP): 762.5 (M+H)+
【０１８７】１０．７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−
３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル
メチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸二塩酸塩 IR (KBr): 1778, 1661, 1631cm-1 MS (ISP): 804.7 (M+H)+
【０１８８】１０．８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−
ピラゾリジン−４−イル−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１：１） 融点：１６３〜１６４℃ IR (KBr): 1785cm-1 MS (ISP): 778.4 (M+H)+
【０１８９】１０．９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−１−オキソ−２−
〔（３Ｒ，４Ｒ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジ
ン−３−イルメチル〕−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１：２） IR (KBr): 1790, 1633cm-1 MS (ISP): 859.4 (M+H)+
【０１９０】実施例１１ １１．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−
アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−
２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ
−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビ
ピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸
【０１９１】
【化４１】
【０１９２】トリフルオロ酢酸２６ml中の（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，
４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）
−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−
３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸二塩
酸塩（４．０４ｇ、４．７６ミリモル）の溶液に、トリ
エチルシラン１．６９mlを０〜５℃で加え、混合物を３
０分間撹拌した。反応混合物を氷冷ジエチルエーテル７
８０mlに、撹拌しつつ注いだところ、生成物が淡黄褐色
の固体として分離された。１時間撹拌した後、濾過によ
って固体を捕集し、乾燥した。ゲルクロマトグラフィー
（ＭＣＩゲル７５〜１５０μ、アセトニトリルの濃度が
上昇する水の勾配を用いる）によって、生成物を精製し
た。
【０１９３】
【表３】
【０１９４】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０１９５】１１．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸
【０１９６】
【表４】
【０１９７】１１．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）
−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリ
デンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物 IR (KBr): 1765, 1659cm-1 MS (ISP): 535.3 (M+H)+
【０１９８】１１．４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イル−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1762, 1689, 1668cm-1 MS (ISP): 521.2 (M+H)+
【０１９９】１１．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリ
ジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 IR (KBr): 1766, 1670cm-1 MS (ISP): 534.2 (M+H)+
【０２００】１１．６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩の混合物 IR (KBr): 1775, 1667cm-1 MS (ISP): 534.3 (M+H)+
【０２０１】１１．７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸二塩酸塩 IR (KBr): 1776, 1669cm-1 MS (ISP): 520.2 (M+H)+
【０２０２】１１．８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルメチ
ル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr): 1774, 1664cm-1 MS (ISP): 562.4 (M+H)+
【０２０３】１１．９．７−〔（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３
−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピラゾリジン−４−イル
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 IR (KBr): 1756cm-1 MS (ISP): 536.3 (M+H)+
【０２０４】１１．１０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピラゾリジン−４
−イルピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−
１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸 融点：２３９〜２４０℃ IR (KBr): 1764cm-1 MS (ISP): 535.3 (M+H)+
【０２０５】１１．１１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−（２−
オキソ−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピロリジン
−３−イリデンメチル）〕−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸 IR (KBr): 1785, 1624cm-1 MS (ISP): 549.1 (M+H)+
【０２０６】１１．１２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−（Ｓ）−（２−オキソ−１−ピロリ
ジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−カルボン酸 IR (KBr): 1767cm-1 MS (ISP): 548.2 (M+H)+
【０２０７】１１．１３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−〔（３Ｒ、４Ｒ）
−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチ
ル〕ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カ
ルボン酸 IR (KBr): 1770, 1665cm-1 MS (ISP): 616.3 (M+H)+
【０２０８】１１．１４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１
−〔（３Ｒ、４Ｒ）−４−トリフルオロメチル−ピロリ
ジン−３−イルメチル〕−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−カルボン酸 IR (KBr): 1768, 1625cm-1
【０２０９】１１．１５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｓ、５′Ｒ）−５′−
ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピ
ロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−カルボン酸 IR (KBr): 1768, 1656cm-1 MS (ISP): 606.1 (M+H)+
【０２１０】１１．１６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｓ、５′Ｓ）−５′−
ジメチルカルバモイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピ
ロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸ギ酸塩（１：１） IR (KBr): 1768cm-1 MS (ISP): 606.1 (M+H)+
【０２１１】１１．１７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−（３′Ｓ、５′Ｒ）−５′−ジメチルカルバ
モイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 IR (KBr): 1766, 1656cm-1 MS (ISP): 605.3 (M+H)+
【０２１２】１１．１８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−（３′Ｓ、５′Ｓ）−５′−ジメチルカルバ
モイル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 IR (KBr): 1767, 1657cm-1 MS (ISP): 605.1 (M+H)+
【０２１３】実施例１２ １２．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−
アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−
２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−
８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−
２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデ
ンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の混合物
【０２１４】
【化４２】
【０２１５】ジメチルホルムアミド９．５ml中の（Ｚ）
−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−
イル）シクロペンチルオキシイミノ酢酸１−アリル−１
−メチル−ピロリジニウム塩４５４mg（１．１９ミリモ
ル）の懸濁液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−ヘキサ
フルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）４５１mg（１．１９
ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌した。得られた
橙色溶液に、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２
−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデン
メチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩の混合物（６００mg、１．
０８ミリモル）を加え、混合物を室温で４０時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル１
００mlと水７０mlとに分配した。相を分離させ、有機相
を濃縮したところ、生成物が沈澱した。濾過によって固
体を捕集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、淡黄褐色
無定形の粉末２９１mg（３９％）を得た。実施例９に従
って、アリルオキシカルボニル保護基の除去を行った。
生成物を、ゲルクロマトグラフィー（ＭＣＩゲル７５〜
１５０μ、アセトニトリルの濃度が上昇する水の勾配を
用いる）によって精製した。 収率：４０mg（１６％）、淡黄褐色の固体 ＩＲ （ＫＢｒ）： １７７１， １６７２ｃｍ−１ ＭＳ （ＩＳＰ）： ６０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】１２．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−
オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメ
チル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ （ＫＢｒ）： １７７７， １６７０ｃｍ−１ ＭＳ （ＩＳＰ）： ６０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】実施例１３ １３．１．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−お
よび−（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチ
ル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の
混合物
【０２１８】
【化４３】
【０２１９】ＤＭＦ２０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）
−３−〔（Ｒ）−および−〔（Ｓ）−１′−アリルオキ
シカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニ
ル−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の混合物
（５５５mg、１．０ミリモル）の懸濁液を、（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−シクロペンチル
オキシイミノ−チオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ルエステル（４４５mg、１．１ミリモル）で室温で１２
時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、
酢酸エチル７０mlと水５０mlとの混合物中で摩砕した。
濾過によって固体を捕集し、水および酢酸エチルで洗浄
し、乾燥した。 収率：４８４mg（７１％） IR (KBr): 1778, 1677, 1629cm-1 MS (ISP): 686.4 (M+H)+
【０２２０】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０２２１】１３．２．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）
−１−（１−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−３
−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1774, 1673cm-1 MS (ISP): 672.4 (M+H)+
【０２２２】１３．３．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）
−１−（アリルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセ
チルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 IR (KBr): 1779, 1676, 1630cm-1 MS (ISP): 714.5 (M+H)+
【０２２３】実施例１４ １４．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸の混合物
【０２２４】
【化４４】
【０２２５】実施例９に記載の手順を用いて、（６Ｒ，
７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−および−（Ｓ）−１′
−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕
ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸の混合物のアリルオキ
シカルボニル保護基の除去を行った。粗生成物（３２８
mg）を、ゲルクロマトグラフィー（ＭＣＩゲル７５〜１
５０μ、アセトニトリルの濃度が上昇する水の勾配を用
いる）によって精製した。純粋な生成物をクロマトグラ
フィーの分画から結晶させ、濾過によって捕集した。 収率：１０２mg（２８％）、黄色の結晶 IR (KBr): 1770, 1666, 1625cm-1 MS (ISP): 602.4 (M+H)+
【０２２６】先行実施例に述べた手順に従って、下記の
化合物を更に調製した：
【０２２７】１４．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸二塩酸塩 IR (KBr): 1780, 1661cm-1 MS (ISP): 588.3 (M+H)+
【０２２８】１４．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シ
クロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オ
キソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピペリジン−４
−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸塩酸塩 IR (KBr): 1771, 1665, 1627cm-1 MS (ISP): 630.6 (M+H)+
【０２２９】実施例１５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−
（Ｒ）−１′−イミノメチル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３０】
【化４５】
【０２３１】ＤＭＳＯ２ml中の水素化ナトリウム（鉱油
中６５％）６６mgの懸濁液に、エチルホルムイミデート
２００mg、および（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−
オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸１００mg（０．２ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、数滴の
水で加水分解した。これを、水：アセトニトリル＝９：
１での溶離によるＭＣＩゲルでの逆相クロマトグラフィ
ーによって精製した。 収率：３０mg IR (KBr): 1767cm-1 MS (ISP): 562.2 (M+H)+
【０２３２】実施例１６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−
（Ｒ）−１′−カルバムイミドイル−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３３】
【化４６】
【０２３４】ＤＭＳＯ１ml中の〔１，２，４〕トリアゾ
ール−１−カルボキサミジン塩酸塩１５０mgの溶液に、
テトラメチルグアニジン１３μl 、および（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，
４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸５３
mgを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、
水：アセトニトリル＝９：１での溶離によるＭＣＩゲル
での逆相クロマトグラフィーによって精製した。 収率：３０mg IR (KBr): 1769cm-1 MS (ISP): 577.0 (M+H)+
【０２３５】実施例１７ 上記実施例に述べた手順に従って、下記の化合物が調製
できる：
【０２３６】１７．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−５′−ヒドロキシメチル−２−オキソ
−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３７】
【化４７】
【０２３８】１７．２．（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）
−５′−アミノメチル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピ
ロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔（Ｚ）−２
−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−
イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２３９】
【化４８】
【０２４０】１７．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−５′−ピリ
ジン−１−イウム−１−イルメチル−〔１，３′〕ビピ
ロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボキシレート
【０２４１】
【化４９】
【０２４２】１７．４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−５′−（１−ヒドロキシ−３−メチル
アミノ−プロピル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロ
リジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸
【０２４３】
【化５０】
【０２４４】１７．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−４′−ヒドロキシ−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２４５】
【化５１】
【０２４６】１７．６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−５′−（ヒドロキシ−ピロリジン−２
−イル−メチル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリ
ジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸
【０２４７】
【化５２】
【０２４８】１７．７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピロリ
ジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸
【０２４９】
【化５３】
【０２５０】１７．８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イルメチル−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸
【０２５１】
【化５４】
【０２５２】１７．９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕
−３−〔（Ｅ）−１′−アゼチジン−３−イルメチル−
２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２５３】
【化５５】
【０２５４】１７．１０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−
１′−ピロリジン−２−イルメチル−〔１，３′〕ビピ
ロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸
【０２５５】
【化５６】
【０２５６】１７．１１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（２−ヒドロキシ
−エチルアミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸
【０２５７】
【化５７】
【０２５８】１７．１２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−メチルアミノ−エ
チル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２５９】
【化５８】
【０２６０】１７．１３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−シクロプロピルア
ミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６１】
【化５９】
【０２６２】１７．１４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（イミノメチルア
ミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６３】
【化６０】
【０２６４】１７．１５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−グアニジノ−エチ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６５】
【化６１】
【０２６６】１７．１６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１
−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２６７】
【化６２】
【０２６８】１７．１７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１
−〔２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−エチル〕−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸
【０２６９】
【化６３】
【０２７０】１７．１８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−〔２−（アゼチジン−３
−イルアミノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸
【０２７１】
【化６４】
【０２７２】１７．１９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−カルバムイミドイルメチ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２７３】
【化６５】
【０２７４】１７．２０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−イミノメチル−ア
ゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸
【０２７５】
【化６６】
【０２７６】１７．２１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−カルバムイミドイ
ル−アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸
【０２７７】
【化６７】
【０２７８】１７．２２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−イミノメチル−ア
ゼチジン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸
【０２７９】
【化６８】
【０２８０】１７．２３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
アミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１−カルバムイミドイ
ル−アゼチジン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸
【０２８１】
【化６９】
【０２８２】１７．２４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−５′−ヒドロキシメチル−２−オキソ−
〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２８３】
【化７０】
【０２８４】１７．２５．（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（Ｅ）−５′−アミノメチル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸
【０２８５】
【化７１】
【０２８６】１７．２６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−５′−ピリジン−１−
イウム−１−イルメチル−〔１，３′〕ビピロリジニル
−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシレ
ート
【０２８７】
【化７２】
【０２８８】１７．２７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−５′−（１−ヒドロキシ−３−メチルアミノ
−プロピル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニ
ル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸
【０２８９】
【化７３】
【０２９０】１７．２８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−４′−ヒドロキシ−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸
【０２９１】
【化７４】
【０２９２】１７．２９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−５′−（ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル
−メチル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸
【０２９３】
【化７５】
【０２９４】１７．３０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピロリジン−３−
イルメチル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸
【０２９５】
【化７６】
【０２９６】１７．３１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−アゼチジン−３−イルメチル−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸
【０２９７】
【化７７】
【０２９８】１７．３２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１′−アゼチジン−３−イルメチル−２−オ
キソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０２９９】
【化７８】
【０３００】１７．３３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１′−ピロリジン−２
−イルメチル−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリ
デンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３０１】
【化７９】
【０３０２】１７．３４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔２−（２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ）−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３０３】
【化８０】
【０３０４】１７．３５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸
【０３０５】
【化８１】
【０３０６】１７．３６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３０７】
【化８２】
【０３０８】１７．３７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔２−（イミノメチルアミノ）−エチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３０９】
【化８３】
【０３１０】１７．３８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（２−グアニジノ−エチル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸
【０３１１】
【化８４】
【０３１２】１７．３９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２−ピペラジン
−１−イル−エチル）ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸
【０３１３】
【化８５】
【０３１４】１７．４０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−〔２−（ピロリジ
ン−３−イルアミノ）−エチル）−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３１５】
【化８６】
【０３１６】１７．４１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−〔２−（アゼチジン−３−イルアミノ）
−エチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３１７】
【化８７】
【０３１８】１７．４２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−カルバムイミドイルメチル−２−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸
【０３１９】
【化８８】
【０３２０】１７．４３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（１−イミノメチル−アゼチジン−３−
イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３２１】
【化８９】
【０３２２】１７．４４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（１−カルバムイミドイル−アゼチジン
−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３２３】
【化９０】
【０３２４】１７．４５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ−アゾール−４−イル）
−２−ヒドドドシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（１−イミノメチル−アゼチジン−３−
イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０３２５】
【化９１】
【０３２６】１７．４６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（１−カルバムイミドイル−アゼチジン
−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸
【０３２７】
【化９２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パウル・ヘーバイゼン スイス国、ツェーハー−4052 バーゼル、 レンヴェーク 102 (72)発明者 イングリット・ハインツ−クラウス ドイツ連邦共和国、デー−79418 シュリ ーンゲン、ヘルマン−ブルテ−シュトラー セ ６ (72)発明者 マルコルム・パージェ スイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、 ヴィンターガッセ 18 (72)発明者 ヴァレリ・ランツ フランス国、エフ−68170 リックスハイ ム、リュ・デ・サングリエ、12アー

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1 は、水素また
    はシクロペンチルであり；Ｒ2 は、下式： 【化２】 で示される基であり；Ｒ3 は、水素、アルカリ金属イオ
    ン、または第三級アンモニウム基であり；Ｒ4 は、水
    素、アミノ保護基、ピロリジン−２−イルメチル、アゼ
    チジン−３−イルメチル、イミノメチルまたは１−カル
    バムイミドイルであり；Ｒ5 は、水素、ジアルキルカル
    バモイル、ω−ヒドロキシアルキル、ω−アミノアルキ
    ル、ピリジニウム−１−イルメチル、１−ヒドロキシ−
    ３−メチルアミノ−プロピルまたは（ヒドロキシ）−
    （ピロリジン−２−イル）メチルであり；Ｒ6 は、水
    素、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり；そし
    てＲ7 は、アルキル、ω−ヒドロキシアルキル、シクロ
    アルキル、３−ピロリジニル、３−アゼチジニル、イミ
    ノメチルまたは１−カルバムイミドイルである〕で示さ
    れるセファロスポリン誘導体、容易に加水分解できるそ
    れらのエステル、製薬上許容され得る該化合物の塩、ま
    たは式Ｉの化合物、それらのエステルまたは塩の水和
    物。
  2. 【請求項２】 Ｘが、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1 が、水
    素であり；Ｒ2 が、下式： 【化３】 で示される基であり；Ｒ3 が、水素、アルカリ金属イオ
    ンまたは第三級アンモニウム基であり；Ｒ4 が、水素、
    アミノ保護基、イミノメチルまたは１−カルバムイミド
    イルであり；Ｒ5 が、水素またはヒドロキシメチルであ
    り；Ｒ6 が、水素またはヒドロキシであり；そしてＲ7
    が、メチルまたは２−ヒドロキシエチルである請求項１
    記載の式Ｉの化合物、容易に加水分解できるそれらのエ
    ステル、製薬上許容され得る該化合物の塩、または式Ｉ
    の化合物、それらのエステルまたは塩の水和物。
  3. 【請求項３】 Ｘが、ＣＨまたはＮであり；そしてＲ2
    が、下式： 【化４】 〔式中、Ｒ4 は、水素、イミノメチルまたは１−カルバ
    ムイミドイルであり；Ｒ5 は、水素またはヒドロキシメ
    チルであり；そしてＲ6 は、水素またはヒドロキシであ
    る〕で示される基を表す、請求項１または２記載の式Ｉ
    の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＣＨまたはＮであり；そしてＲ2
    が、下式： 【化５】 〔式中、Ｒ4 は、水素、イミノメチルまたは１−カルバ
    ムイミドイルであり；Ｒ5 は、水素またはヒドロキシメ
    チルであり；そしてＲ6 は、水素またはヒドロキシであ
    る〕で示される基を表す、請求項１または２記載の式Ｉ
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ5 およびＲ6 が水素である、請求項１
    〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 ピロリジノンがＥ型である、請求項１〜
    ５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 ＸがＣＨであり、そしてＲ2 が、下式： 【化６】 〔式中、Ｒ4 は、請求項２に定義されたとおりである〕
    で示される基である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】 ＸがＮであり、そしてＲ2 が、下式： 【化７】 〔式中、Ｒ4 は、請求項２に定義されたとおりである〕
    で示される基である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1 が、水
    素またはシクロペンチルであり；Ｒ2 が、下式： 【化８】 で示される基であり；Ｒ3 が、水素、アルカリ金属イオ
    ン、または第三級アンモニウム基であり；Ｒ4 が、水素
    またはアミノ保護基であり；Ｒ5 が、水素またはジアル
    キルカルバモイルであり；そしてＲ6 が、水素またはト
    リフルオロメチルである請求項１記載の式Ｉの化合物、
    容易に加水分解できるそれらのエステル、製薬上許容さ
    れ得る該化合物の塩、または式Ｉの化合物、それらのエ
    ステルまたは塩の水和物。
  10. 【請求項１０】 下記の化合物：（６Ｒ，７Ｒ）−７−
    〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジア
    ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチル
    アミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オ
    キソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチ
    ル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
    クト−２−エン−２−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
    〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒド
    ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
    〔（Ｅ）−（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリ
    ジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−
    ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
    ン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
    〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒド
    ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−
    （Ｒ）−１′−イミノメチル−２−オキソ−〔１，
    ３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オ
    キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
    クト−２−エン−２−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
    〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒド
    ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−
    （Ｒ）−１′−カルバムイミドイル−２−オキソ−
    〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
    ８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
    ０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
    〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒド
    ロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
    アゼチジン−３−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン
    −３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
    アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
    カルボン酸、または（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２
    −（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−
    イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３
    −〔（Ｅ）−５′−ヒドロキシメチル−２−オキソ−
    〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−
    ８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
    ０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸。
  11. 【請求項１１】 製薬上の活性な物質用の、特に感染性
    疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜１
    ０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物の製造法であって、
    （ａ）式II： 【化９】 〔式中、Ｒ2 は、請求項１で定義したとおりである〕で
    示される化合物、またはそのエステルもしくは塩（ここ
    で、式IIの化合物中に存在するアミノ基およびカルボキ
    シル基は、保護されていないか、または保護されていて
    もよい）を、一般式III ： 【化１０】 〔式中、Ｒf は、水素、またはアミノ保護基であり、Ｒ
    1'は、水素、シクロペンチル、またはヒドロキシ保護基
    であり、そしてＸは、上記定義したとおりである〕で示
    されるカルボン酸、または反応性であるその官能性誘導
    体で処理する工程、あるいは、（ｂ）式IV： 【化１１】 〔式中、Ｒ2 は、上記に定義されたとおりであり、Ｒf
    は、水素、またはアミノ保護基であり、Ｒ1"は、水素、
    またはヒドロキシ保護基であり、Ｒh は、水素、または
    カルボキシ保護基であるが、Ｒf 、Ｒ1"およびＲh のう
    ち少なくとも一つは、対応する保護基でなければならな
    い〕で示される化合物、またはその塩のアミノ、ヒドロ
    キシおよび／もしくはカルボキシ保護基を開裂除去する
    工程を含む製造法。
  13. 【請求項１３】 式 IIIａの化合物、すなわち（Ｚ）−
    （５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イ
    ル）トリチルオキシイミノチオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾー
    ル−２−イルエステル。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載
    の化合物、および治療上不活性である担体を含有する、
    特に感染性疾患の治療および／または予防のための医薬
    組成物。
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