【発明の詳細な説明】
β−ラクタム
本発明は、一般式Ｉ：
（式中、
Ｒは、水素；低級シクロアルキル；またはカルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイルもしく
はヒドロキシフェニルカルバモイルにより置換されている低級（シクロ）アルキ
ル；低級アルケニルメチル；低級アルケニルメトキシカルボニル；ホルミル；低
級（シクロ）アルカノイル；低級（シクロ）アルキルスルホニル；ハロゲン、シ
アノ、カルバモイル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルキルチオもしく
はカルバモイル−低級アルキルアミノにより置換されている低級（シクロ）アル
カノイルまたは低級（シクロ）アルキルスルホニル；カルバモイル、または低級
（シクロ）アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ベンジルオキ
シカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシフェニル
もしくはカルバモイルフェニルにより置換されているカルバモイル；または一般
式：
Ｑ-Ｘ-ＣＯ- （a1） または
Ｑ-Ｘ-ＳＯ2- （a2）
の環構造を表し、；
Ｑは、窒素、硫黄および／または酸素を含んでもよい５−または６−員環を表
し；
Ｘは、直接結合または基−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ
Ｈ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ
Ｈ−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ3）−、−ＯＣＨ2−もしくは−ＳＣＨ2−を表し；そ
して
Ａは、式（ｂ１）または（ｂ２）：
（式中、
Ｒ3は、アリールまたはヘテロシクリルを表し；そして
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級（シクロ）アルキル、低級アルコキシ、低級
（シクロ）アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、アリールオキ
シ、アラルコイルオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルを表し
、低級（シクロ）アルキル、低級アルコキシ、低級（シクロ）アルケニル、アラ
ルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコイルオキシまたは複素環は、非置
換またはカルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ベンジル、低級
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ5Ｒ6−、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ5Ｒ6
、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＯＲ7、Ｒ6ＣＯ−、Ｒ6ＯＣＯ−またはＲ6ＣＯＯ−（ここで
、Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；Ｒ6は、水素ま
たは低級アルキルを表し；そしてＲ7は、水素、低級アルキル、低級アルケニル
またはカルボン酸保護基を表す）により置換されている）；
の基を表す）
のβ−ラクタム、および薬学的に使用可能である、これらの化合物の容易に加水
分解しうるエステル、ならびに塩に関する。
ヨーロッパ特許出願公開第６７１４０１号明細書は、β−ラクタマーゼ阻害、
また部分的に抗菌特性を有するβ−ラクタムを記載している。本発明による化合
物は、置換基Ａにより公知の化合物と異なる。
予期しなかったことに、本発明による化合物は、β−ラクタマーゼ阻害特性に
加えて、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対して、また、β−ラクタマーゼ
産生株に対して、改善された活性のスペクトルを有することが見出された。
これらの化合物は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネムそしてカルバペネ
ムのようなβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて、β−ラクタマーゼ形成病原体
の制御に有用である。これらはまた、それ自身抗菌活性を有し、したがって単独
で細菌病原体に対して使用することができる。
本発明の目的は、上記一般式Ｉのβ−ラクタムおよびこれらの薬学的に使用可
能な塩、これらの化合物、一般式Ｉの化合物を含有する薬物またはそれらの薬学
的に使用可能な塩を製造すること、と同様に、特にβ−ラクタマーゼ形成微生物
により引き起こされる感染症を制御および予防する薬物の生産のために、一般式
Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩を使用することである。
一般式Ｉの定義において示した括弧の中の用語、たとえば「低級（シクロ）ア
ルキル」、「低級（シクロ）アルカノイル」、「低級（シクロ）アルキル−スル
ホニル」は、任意であると理解されるべきであり、したがって「低級アルキル」
、「低級アルカノイル」および「低級アルキルスルホニル」と同様に「低級シク
ロアルキル」「低級シクロアルカノイル」および「低級シクロアルキルスルホニ
ル」を包含して用いられている。
用語「低級アルキル」は、単独で、または「低級アルコキシ」、「低級アルキ
ルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシカルボニル」、
「低級アルカノイル」（＝「低級アルキルカルボニル」）、「低級アルキルスル
ホニル」「低級アルキルチオ」などのように組み合わせて、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
などのような、最大７個、好ましくは最大４個の炭素数を有する直鎖状または分
岐状の飽和炭化水素残基を意味する。
「低級シクロアルキル」は、単独で、または対応する組み合わせにより、３〜
６個の炭化水素原子を有する環状炭化水素残基を意味し、たとえばシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
用語「低級アルケニル」は、単独で、または「低級アルケニルメチル」および
「低級アルケニルメトキシ−カルボニル」のように組み合わせて、ビニル、アリ
ルなどのような二重結合を含有する７個まで、好ましくは４個までの炭素数を有
する不飽和炭化水素残基を包含する。
用語「低級アルキニル」は、エチニル、プロパルギルなどの三重結合を含有す
る７個まで、好ましくは４個までの炭素数を有する不飽和炭化水素残基を包含す
る。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素を意味する。
Ｒ（残基Ｑ）において示した「硫黄および／または酸素を含有してもよい５−
または６−員環」は、たとえば、フェニル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルおよびテト
ラヒドロフリルのような飽和複素環；ならびに２−フリル、３−フリル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−
ピロリル、３−ピロリル、１−ピリジニオ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルのよう
な芳香族複素環である。これらの基は、また、たとえば低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルバモイルメチル、
カルバモイルアミノ、スルファモイル、低級アルカノイルオキシル、スルホニル
オキシ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロアセチルア
ミノおよびピリジン−１−イル−アセチルアミノにより置換できる。Ｎ−複素環
もオキソにより置換できる。このような置換されている環の例は、４−トリル、
４−スルファモイルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−カルバモイルフェ
ニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３−メチル−（２−フリル）、１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−アニシル、３，４，５−トリメトキシ
フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ（２−ピリジル）、２−アミノ−
４−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ｐ−ア
ミノフェニル、ｐ−（クロロアセチルアミノ）フェニル、３，４−ジスルホニル
−オキシ−フェニル、３，４−ジアセトキシフェニル、２−オキソ−ピロリジニ
ル−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロチエン−３−イル、３−メトキシイソ
オキサゾール−５−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル、３
−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル、５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾー
ル−２−イル、５−（ピリジン−１−イル−アセチルアミノ）−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルおよび１−メチルピリジン−４−イルである。さらに、
環を縮合させることができるが、特に、たとえばインドリル、１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルもしくは
２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル
のようなフェニル環、たとえば２，３−シクロペンテノ−４−ピリジルおよび２
，３−シクロヘキセノ−４−ピリジルにおける飽和５−または６−員炭素環、あ
るいは、たとえばベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
４−イルまたは２−カルバモイル−５−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−
ａ]ピリミジン−７−イルのような５−または６−員複素環である。
Ｒ3およびＲ4で示した用語「アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシによりモノ−もしくはジ置換されて
もよいフェニル残基、あるいはナフチル、アントリルまたはフェナントリルのよ
うな多核芳香族を包含する。
Ｒ4で示した用語「アラルキル」は、たとえばベンジルのようなアリール基に
より置換されている低級アルキル基を包含する。
Ｒ3およびＲ4で示した用語「ヘテロシクリル」は、たとえばピリジル、ピリジ
ニウミル、ピラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピ
リミジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｎ−オキシド−ピリダ
ジニル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、１，２，３−
チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オ
キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリ
ル、２Ｈ−テトラゾリル、チエニル、フリル、ヘキサメチレンイミニル、１Ｈ−
アゼピニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、１，２，５−オキサジ
チオリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジア
ジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニ
ル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、
１，６，３，４−ジオキサジチオフェニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチ
エニル、キノリニル、キノリニウムイルなどのような窒素、硫黄および／または
酸素を含有してもよい５−または６−員環を包含する。複素環上の置換基は、メ
チル、エチル、プロピルなどのような低級アルキル基、メトキシ、エトキシなど
のような低級アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素などのようなハロゲン、トリフ
ルオロメチル、トリクロロエチルなどのようなハロ置換アルキル基、アミノ、メ
ルカプト、ヒドロキシル、カルバモイルまたはカルボキシル基を含む。さらなる
置換基は、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラ
ヒドロチエン−３−イルにおけるようなオキソ基である。置換されている複素環
のさらなる例としては、６−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルイソキサ
ゾール−３−イル、１−メチル−４−ピリジニオである。
Ｒ4で示した用語「ヘテロシクリルアルキル」は、たとえばチオフェン−２−
イルメチルのようなヘテロシクリル基により置換されている低級アルキル基を包
含する。
Ｒの１つの好ましい亜族は、式（ａ）：
（式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、カルバモイルまたはスルファモイルを表し
、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ、０または１である）を有する。
（ａ）の亜族は、である。
好ましい基Ｒは、４−ヒドロキシフェニルカルバモイル、４−カルバモイルフ
ェ
ニルカルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、メタンスルホ
ニルまたは式（ａ５）：
の残基である。
Ａで示した式：
の基における好ましい残基Ｒ3は、フェニル、たとえばｐ−ヒドロキシフェニル
のような置換されているフェニル、ピリジン−２−、−３−または−４−イル、
キノリン−２−、−３−または−４−イル、１−カルバモイルメチル−キノリン
−１−イウム−１−３−イル、およびたとえば下記の式：の残基のようなピリジン−１−イウム−２−または−３−イル残基であり、同様
に、下記の式：
の残基のようなキノリン−１−イウム−３−イル残基である。
Ａで示した式：
の基におけるＲ4の意味は、好ましくは、
２，２，２−トリフルオロエチル、
イソブチル、
シクロプロピル、
フェニル、
ｐ−ヒドロキシフェニル、
ｍ−ニトロフェニル、
ｐ−ニトロベンジル、
ピリジン−２−、−３−または−４−イル
たとえば１−ベンジルピリジン−１−イウム−２−イル、１−ベンジルピリジ
ン−１−イウム−３−イル、１−ベンジルピリジン−１−イウム−４−イル、４
−トリフルオロメトキシベンジル−ピリジン−１−イウム−３−イル、１−カル
バモイルメチル−ピリジン−１−イウム−２−イル、１−カルバモイルメチル−
ピリジン−１−イウム−３−イル、１−カルバモイルメチル−ピリジン−１−イ
ウム−４−イルおよび４−ヒドロキシフェニルカルバモイル−メチル−ピリジン
−１−イウム−３−イルのようなピリジン−１−イウム−２−、−３−または−
４−イル
キノリル−３−イル、キノリル−２−イル、１−カルバモイルメチル−キノリ
ン−１−イウム−３−イル、
チオフェン−２−イルメチル
エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、
ピラジニル、
ピリダジニル、
ピリミジン−２−イル、
チアジアゾリル、
２−オキソテトラヒドロフラニル、
テトラゾール−５−イルメチル、
テトラヒドロフラニルならびに、
ベンズイミダゾリルである。
特に好ましい式Ｉの化合物、およびそれぞれの塩は：
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−ｌ−オキソ−５−［２
−オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］
−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク
ロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例２４）、
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン
メチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ
アザシクロブト［ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)（例２
５）、
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ
ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)（例２７）
、
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−イソブチル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３
，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］
インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例２８）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１
−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例２９）、
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例３３）、
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−ベン
ジルピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６６）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル
バモイルメチルピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ-ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６７）、
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−［１−［（
４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）メチル］ピリジン−１−イウム−３−イ
ル］ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム
塩（１：１）（例７０）、および
（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［（Ｅ）−２
−[１−［（Ｅ）−３−フェニルアリル］ピリジン−１−イウム−３−イル]ビニ
ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)（例６９）である。
式Ｉの化合物の容易に加水分解されうるエステル類としては、式中で単独また
は複数のカルボキシ基（たとえば６−カルボキシ基）が、容易に加水分解されう
るエステル基の形状で存在する、式Ｉの化合物として理解されるべきである。こ
のようなエステル類の例としては、従来の種類であることができるが、低級アル
カノイルオキシアルキルエステル、たとえばアセトキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、１−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエステル；
低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、たとえばメトキシカルボニ
ルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル；１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シエチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）−メチルエステル；ラクトニルエステル、たとえばフタリジルおよびチオフ
タリジルエステル；低級アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエ
ステル；ならびに低級アルカノイルアミノメチルエステル、たとえばアセトアミ
ドメチルエステルである。他のエステル類、たとえばベンジルおよびシアノメチ
ルエステルも使用することができる。さらなる容易に加水分解しうるエステルは
、
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル、２−［（２−メ
チルプロポキシ）カルボニル］−２−ペンテニルエステル、１−[[（１−メチル
エトキシ）カルボニル]オキシ]エチルエステルおよび３，３−ジメチル−２−オ
キソブチルエステルである。
式Ｉの化合物の塩の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアル
カリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アミ
ンの塩のような、たとえばＮ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジアルキル
アミンの塩、同様に、たとえばアルギニンまたはリシンのようなアミノ酸の塩の
ような有機塩基の塩である。
本発明の式Ｉのβ−ラクタム、およびそれらの薬学的に使用可能な塩は、
ａ）一般式II：
（式中、Ａは、前記で与えられた意味を有し、Ｒsは、Ｒで与えられた意味を有
するか、またはアミノ保護基を意味し、そしてＲs1は、カルボキシ保護基を表す
）の化合物のカルボキシ保護基、および存在してもよいアミノ保護基を開裂する
こと、
そして、望むならば、残基Ｒを生ずる薬剤によって得てもよい、一般式III：
（式中、Ａは、前記で与えられた意味を有する）の化合物を処理すること、そし
て、必要ならば、なお存在し得る保護基を開裂すること、または
ｂ）式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエステルを製造するために、式Ｉのカ
ルボン酸を対応するエステル化に付すこと、もしくは
ｃ）式Ｉの化合物の薬学的に使用可能な塩を製造するために、式Ｉの化合物をそ
のような塩に転換することにより、
本発明にしたがって製造できる。
式IIの化合物における保護基であるＲs1＝ｔ−ブチルまたはＲS＝ｔ−ブトキ
シカルボニルの開裂は、酸性剤により、好ましくは塩化メチレンのような有機溶
媒中に、場合によりアニソール、フェノール、クレゾールまたはトリエチルシラ
ンの存在中で、トリフルオロ酢酸により、あるいは、ジオキサン、テトラヒドロ
フランまたは塩化メチレンのような有機溶媒中で塩化水素により、処理すること
によって行われる。温度は、好ましくは−２０℃〜室温の間である。
他の保護基（たとえば、位置２のベンジルオキシカルボニルまたはクロロアセ
チル；位置６のｐ−ニトロベンジル、ベンジルまたはベンズヒドリル）を有する
類似の中間体も、上記の保護基の開裂に好適である。出発物質は同様に調製され
、保護基の開裂は、それ自体公知の方法により実施される。たとえば：
位置２
ベンジルオキシカルボニル：約０〜８０℃で、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド（場合により水性）の
ような有機溶媒中で、パラジウム／炭素により水素化するか、またはパラジウム
／炭素および１，４−シクロヘキサジエンによって処理する；
クロロアセチル：極性溶媒中、好ましくは中性のpHおよび約０〜３０℃の水中
で；あるいはメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン（場合により水性）
中で、アルカリ金属重炭酸塩、たとえば重炭酸ナトリウムにより約０〜３０℃で
、チオ尿素を使用する。
位置６
ベンジルおよびｐ−ニトロベンジル：酢酸エチル、メタノールもしくはテトラ
ヒドロフランのような有機溶媒中に、または水中に、場合により酢酸もしくは塩
酸のような酸の存在下に、約０〜８０℃で、パラジウム／炭素もしくは酸化パラ
ジウムにより水素化するか；あるいは、たとえばジメチルホルムアミド（好まし
くは水性）のような溶媒中で、硫化ナトリウムの存在下に約０℃〜室温で加水分
解する。
ベンズヒドリル：ｍ−クレゾールを約５０℃で使用する。
残基Ｒを位置２に導入するためには、式IIIの化合物を、たとえば式ＲＯＨの
酸またはその反応誘導体のうちの１種を使用してアセチル化する。
本発明による方法の変形ｂ）による、式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解しう
るエステルの製造のために、カルボン酸は、好ましくは、エステル基を含有する
対応するハロゲン化物、好ましくはヨウ化物と反応させる。反応は、塩基、たと
えばアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、またはトリエチルアミンのような有
機アミンの助けにより、促進することができる。エステル化は、好ましくは、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、
または好ましくはジメチルホルムアミドのような不活性の有機溶媒中で実施され
る。温度は、好ましくは約０〜４０℃の範囲である。
本発明による方法の変形ｃ）による、式Ｉの化合物の塩の製造は、それ自体公
知の方法により行うことができる。たとえば、式Ｉのカルボン酸を、望ましい塩
基の等モル量と、水のような溶媒中に、またはエタノール、メタノール、アセト
ンなどのような有機溶媒中で好都合に反応させる。対応して、有機または無機酸
の添加により、塩の形成を起こる。塩の形成が行われる温度は重要ではなく、一
般的には室温であるが、僅かにそれ以下かまたはそれ以上であることができ、た
とえば０〜＋５０℃の範囲である。
下記の反応図式１および２は、本発明による生成物ならびに工程で生ずるそれ
ぞれの中間体の製造の工程を図示している。図式１は、残基ＡがＮ−置換されて
いる２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル基である化合物の製造を示し
ている。図式２は、残基Ａが置換されているエテン−１，２−ジイル基である化
合物の製造を示している。図式 １ 図式 ２ 符号は、反応図式１および図式２において下記の意味を有する：
Ｒs2＝カルボキシ保護基、好ましくはｔ−ブチル；
Ｒs＝アミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル；
Ｒ3＝式（ｂ１）で与えられた意味；
Ｒ4＝式（ｂ２）で与えられた意味；
Ｒ5＝ベンジル、メチルカルバモイル；
Ｒ6＝ベンジル、４−トリフロオロメトキシベンジル、メチルカルバモイル、
４−ヒドロキシフェニルカルバモイルメチル；
Ｒ11＝水素、低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、４−カルバモイル
フェニルアミノのようなハロ置換されている低級アルキル；
Ｘ＝ハロゲン。
図式１
（１）-------（２）
５−ヒドロキシ構成単位（１）の、対応するアルデヒド（２）への酸化は、２
，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシル基（ＴＥＭＰＯ）の存在下
で起こる。
ＴＥＭＰＯ−触媒酸化は、塩化メチレンなどのような好適な溶媒の存在中で行
われる。
酸化系は、結果として生ずる塩酸の中和のために、塩基、たとえば酢酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムなどを含有する。
酸化は、−１５〜５０℃、好ましくは０〜５℃の温度範囲で好都合に行うこと
ができる。酸化は、大気圧下で好都合に実施される。
（２）-------（３）
アルデヒド（２）をウィッティッヒ試薬と反応させ、付加生成物（３）を得る
。反応は、塩基の存在下に、好ましくは水素化ナトリウムまたは水素化リチウム
の存在下に実施される。第三級アミンまたは有機リチウム化合物もまた好適であ
る。アセトン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タンおよびアルコールのような、水と混和性の溶媒は、好適な溶媒である。反応
は、−２０〜２５℃の温度範囲で行われる。
アルデヒド（２）のウィッティッヒ試薬との反応は、エポキシブタン中に還流
下で加熱して行うこともできる。
（３）-------（４）
保護基は、たとえばトリフルオロ酢酸により、−２０℃〜室温の温度範囲で反
応させて除去する。
（４）-------（５）
化合物（４）のアシル化は、式ＲＯＨの対応する酸のようなアシル化剤により
、２−ハロピリジニウム塩、たとえば２−クロロもしくは２−フルオロ−１−メ
チルピリジニウムクロリドまたはトシラートの存在下に、あるいは、またカルボ
ニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
に、後者では、好ましくはＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドとともに実施する。たとえば
酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物）、酸無水物または酸アジドのようなカルボ
ン酸の対応する反応誘導体も、使用することができる。たとえば２−ベンズチア
ゾリルチオエステルのような対応するチオールエステルと同様に、ヒドロキシベ
ンズトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはＮ−
ヒドロキシフタルイミドエステルも、同様に使用できる。反応は、好ましくは有
機溶媒または溶媒混合物、たとえばアセトン、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドもしくはアセトニトリル中で実施される。温度は、一般に−３０℃〜室
温である。
（５）-------（６）
残基Ｒ4が、ピリジル、ピペリジノまたはキノリニルのような窒素含有基を含
むとき、窒素原子の第四級化を、臭化ベンジルまたはブロモアセトアミドと反応
させることによって行うことができる。
図式２
（１）-------（７）-------（８）
５−ヒドロキシ構成単位（１）とメタンスルホニルクロリド／Ｃａｌ2および
トリフェニルホスフィンとの反応によってウィッティッヒ試薬（７）を得て、次
にそれを、芳香族アルデヒドと反応させて、付加生成物（８）に転換できる。
（８）-------（９）-------（１０）
保護基の除去、アシル化、および望むならば第四級化を、図式１の下記の反応
で示した条件と同等な条件で行う。
（３）-------（４）-------（５）-------（６）
前述したように、本発明の一般式Ｉの化合物および薬学的に使用可能な塩は、
β−ラクタマーゼ阻害活性に加えて、グラム陽性およびグラム陰性微生物と同様
に、β−ラクタマーゼ産生株に対する改善された活性の範囲を示す。
これらの治療上で貴重な特性を、以下で説明するように、in vitroで測定でき
る。
Ａ．β−ラクタマーゼの単離
種々のβ−ラクタマーゼを、Klebsiella pneumoniae NCTC 418、Proteus vulg
aris 1028、Bacillus licheniformis 749/C、Escherichia coli SNO1およびCitr
obacter freundii 1203などのペニシリン耐性またはセファロスポリン耐性菌株
から単離できる。この目的のため、対応する菌株をTryptic Soy Broth（Difco）
中で培養し、最後の対数増殖期において遠心法により採取する（必要なときは、
アンピシリン５０〜１００mg／lを、対数期の終わり頃に、β−ラクタマーゼを
誘導するために培地に加える）。このように得られた細菌群塊を、２０mM Tris-
HCl緩衝液（pH７．０）によって処理する；細胞を冷却しながら、フレンチプレ
スにより切断開放する。混合物を、２０〜３０分間遠心分離（２０，０００r/mi
n）して、透明な租抽出物を得た。タンパク質の精製を、Cartwright，S.J．& Wa
ley，S.G．[Biochem．J．221，505-512(1980)]の方法、およびB．licheniformis
のためにはEllerby，L.M.ら[Biochemistry 29，5797-5806(1990)]の方法によっ
て行う。
Ｂ．β−ラクタマーゼ活性の測定
単離されたβ−ラクタマーゼの活性の測定は、発色性セファロスポリンニトロ
セフィン（Glaxo製87/312）を使用して、O'Callaghan，C.H.ら[Antimicr．Ag．C
hemother．1，283-288(1972)]の方法にしたがって実施できる。必須の試験バッ
チは、水１mlにあたり５０mMリン酸緩衝液(pH７．０)、ニトロセフィン０．１mM
および約０．１のΔA/minを達成するために十分な酵素（β−ラクタマーゼ）を
含有する。色の変化を伴う基質の開裂を３７℃で行い、続いて、分光光度計を使
用して、４８２nmで定量的に追跡する。
Ｃ．一般式Iの化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性の測定
β−ラクタマーゼ（試験Ｂ）による発色性基質の上述の開裂は、式Ｉの化合物
（阻害剤）の添加により阻害できる。阻害剤は、時間に依存する反応でβ−ラク
タマーゼを不可逆的に不活性化することが見出されているため、反応(基質の開
裂)は、それぞれの場合において、β−ラクタマーゼを阻害剤により１５分間の
予備培養を行った後、基質を加えることによって開始される。試験に供された特
定のβ−ラクタマーゼ阻害剤の親和力の測定値として、それは阻害剤の強度の測
定値であるが、阻害剤が存在しない上記の試験条件（試験Ｂ）下に行われる基質
（ニトロセフィン）の開裂を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０、単位μＭ）が、こ
こで用いられる。ＩＣ５０を測定するために、阻害剤の濃度が異なる４〜６個の
試験を実施した。ＩＣ５０の決定は、グラフによって行った。
上記の試験（試験Ｃ）で得られた結果を、以下の表１に示す。 Ｄ．抗菌活性
Citrobacter freundii 1982およびStaphylococcus aureus 887に対する式Ｉの化
合物のin vitroでの最低阻害濃度（ＭＩＣ、単位μｇ/ｍｌ）を測定し、表２に
まとめた。 本発明による生成物は、薬物、たとえば薬剤の形状として、好ましくは非経口
投与で使用できる。
前述したように、本発明による化合物は、単独またはβ−ラクタム抗生物質、
たとえばβ−ラクタム環を含有する抗生物質、たとえば、ベンジルペニシリン、
ピペラシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アパルシリン、
メチシリン、プロピシリン、トリカルシリン、アンピシリン、アモキシシリンま
たはメシリナムのようなペニシリン、あるいはセフトリアキソン、セフタジジム
、
セフェタメット、セフェタメットピボキシル、セホタキシム、セフメノキシム、
セフチゾキシム、セフロキシム、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン
、セファレキシン、セフォキシチン、セファセトリル、セファマンドール、セフ
ァピリン、セフラジン、セファログリシン、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸または(Ｅ)−２−(イソブトキシカルボニ
ル)−２−ペンテニル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（アジドメチル）
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボキシラートのようなセファロスポリン、あるいはまた、イミペネムお
よびメロペネムのようなペネムまたはカルバペネムと組み合わせて、感染症の制
御および予防、特にβ−ラクタマーゼ形成病原体の制御および予防に使用できる
。したがって、一般式Ｉの化合物またはそれらと塩基との薬学的に使用可能な塩
を、β−ラクタム抗生物質の投与あるいは摂取の前、同時に、または後に投与で
きる。本発明による生成物をβ−ラクタム抗生物質と同時に投与するときには、
特定の目的のための組合せとして、あるいは一般式Ｉの化合物または塩基および
β−ラクタム抗生物質を有するそれらの薬学的に使用可能な塩を含有する薬学的
な組合せとして投与することにより行うことができる。このような薬学的な組合
せもまた、本発明の目的である。
一般式Ｉの化合物または塩基を有するそれらの薬学的に使用可能な塩の投与量
は、広い範囲内で変えることができ、勿論、それぞれの特定の場合において、個
別の要件およびβ−ラクタマーゼ産生病原体を制御することに適合させることに
なる。一般的に、成人を考慮に入れると、１日量は約０．１〜約２．０ｇである
。β−ラクタマーゼ阻害剤（一般式Ｉの化合物または塩基を有するそれらの薬学
的に使用可能な塩）のβ−ラクタム抗生物質に対する割合も、広い範囲内で変え
ることができ、それぞれの特定の場合において、個別の要件に適合させることに
なる。一般的には、割合は約１：２０〜１：１である。
下記の例は本発明をより詳細に説明する。下記の例において、ＤＭＦはジメチ
ルホルムアミドを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
１．５−ヒドロキシメチル構成単位の合成
図式１および２、化合物１
例１
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オ
キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
この化合物は、下記の反応順序ａ）〜ｆ）によって得ることができる。
ａ）ベンジル（Ｅ）−および（Ｚ）−（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３，４−ジメト
キシベンジル）−７−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリル
エトキシ）プロピリデン］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−
２−カルボキシラートの混合物
ベンジル（１Ｓ，５Ｓ）−６−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，７−ジ
オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラー
ト４９ｇ（１１９．４mmol）を、無水塩化メチレン（２５０ml）中に加え、１−
［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−３−トリフェニルホスホルアニリデン
−プロパン−２−オン（５１．９ｇ；１１９．４mmol）を含む無水塩化メチレン
（１２５ml）を滴下した（４０分間）。室温で２．５時間の後、反応混合物を１
N水性塩酸（６５０ml）に注ぎ、塩化メチレン（２×３００ml）で抽出した。合
わせた有機相を、水（３×５００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。残留物を、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン７：３を使用して、シリカゲル（１．７kg、粒度０．０４０〜
０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付した。収率：無色油状物として５１．
４ｇ（７６％）。 ｂ）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−（３，４−ジメトキシベンジル）
−７−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシ）プロ
ピル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラー
ト
上記で調製したベンジル（Ｅ）−および（Ｚ）−（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３，
４−ジメトキシベンジル）−７−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２−トリメ
チルシリルエトキシ）プロピリデン］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］
ヘプタン−２−カルボキシラートの混合物（５．１４ｇ；９０．７mmol）を、メ
タノール（２リットル）中に加え、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２９．７ml
；１３６mmol）を添加し、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）上で水素化した。１５時間後、反
応混合物を吸引濾過し、濃縮して、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１を使用して
、シリカゲル（１kg、粒度０．０４０〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに
付した。収率：無色泡状物として２５．７ｇ（５３％）。
ｃ）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−４−［２−オキソ−３−
（２−トリメチルシリルエトキシ）プロピル］−２，６−ジアザビシクロ［３．
２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート
ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−（３，４−ジメトキシベンジル）−７
−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシ）プロピル
］−２，６−ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン−２−カルボキシラート２５
．７ｇ（４８mmol）を、アセトニトリル（５００ml）と水（２４０ml）の中に加
えた。溶液を６０℃に加温し、過硫酸カリウム（８４ｇ；３１０mmol）を１時間
の間隔で４回に分けて添加した。同時に、１５％炭酸ナトリウム水溶液によりpH
値を５に保持した。６０℃で３時間の後、得られた懸濁液を冷却し、pHを７に調
整
し、次に混合物を水（２００ml）で希釈し、酢酸エチル（２×１,０００ml）で
抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ml）で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン１：１を使用して、シリカゲル（１,０００ｇ、粒度０．０４０−０．０６
３mm）のクロマトグラフィーに付した。収率：無色固体として１２．７ｇ（６９
％）。融点８９〜９１℃（酢酸エチル）。
ｄ）ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−トリメチルシリ
ルエトキシメチル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキ
シラート
ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２
−トリメチルシリルエトキシ）プロピル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．
０］ヘプタン−２−カルボキシラート（１２．７ｇ；３３mmol）およびメチルジ
イソプロピルアミン（７．０ml；３９．６mmol）を、無水塩化メチレン（９０ml
）中で−５℃にあらかじめ冷却し、炭酸カルシウム（１３．１ｇ；１３１mmol）
およびｔ−ブチルオキサリルクロリド（６ml；３９．６mmol）を無水塩化メチレ
ン（３０ml）に含む懸濁液に、氷浴で冷却しながら加えた。０℃で２時間の後、
該懸濁液を、エタノールを含まないクロロホルム（１２０ml）で希釈し、シリカ
ゲル（７０ｇ；粒度０．０４０〜０．０６３mm）により濾過した。続いて、カラ
ムをクロロホルム（１２０ml）ですすぎ洗いをした。合わせた有機相を無水トル
エン（９００ml）で希釈し、亜リン酸トリエチル（１１．５ml；６６mmol）を室
温で添加し、還流条件下で１５時間加熱した。得られた溶液を濃縮した。残留物
を酢酸エチル（１,２００ml）中に溶解し、水（６００ml）および飽和塩化ナト
リウム水溶液（６００ml）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濃縮した後、残留物を、ｎ−ヘキサン／アセトン９：１を使用して、シリカゲル
（６００ｇ、粒度０．０４０〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付した。
収率：無色固体として８．７ｇ（５５％）。
ｅ）ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オ
キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−トリメチルシリルエ
トキシメチル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラ
ート（８．７ｇ；１８．１mmol）を塩化メチレン（３０ml）中に溶解し、あらか
じめ−２０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（８０ml）（温度は−１８〜−２０℃
に保持された）に、激しく撹拌しながら滴下した。−２０℃で３時間の後、反応
混合物を同じ温度で濃縮し、無水エーテル（６７０ml）で処理し、吸引濾過した
。収率：ベージュ色固体として５．３ｇ（７４％）。
ｆ）ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１
−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ
アザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オキソ
−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク
ロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボキシラート（５．３ｇ；１３．４mmol）を
、ジオキサン／水１：１（１５０ml）中に加え、重炭酸ナトリウム（２．２ｇ；
２６．７mmol）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３．７ml；１６mmol）を
室温で添加した。１時間後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ml
）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
て、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを使用して、シリカゲル（１５０ｇ、粒度
０．０４０〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付した。収率：無色固体と
して３．２ｇ（６３％）。融点１７５℃。
５−ヒドロキシメチル「構成単位」を、下記の改良された方法によっても得る
ことができる（反応順序ａ１）〜ｇ１））。
ａ１）ｎ−ブチル（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセタート
ｎ−ブチルグリコラート（２３１ｇ；１．７５mmol）およびイミダゾール（３
４５．１ｇ；５．０７mol）を０℃で合わせた。得られた懸濁液を、ｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン（３．０３ｇ；２．０１mol）により１．５時間かけて１
部分ずつ添加した。室温で２０時間の後、反応混合物をエーテル／ｎ−ヘキサン
１：１（１リットル）で希釈し、吸引濾過した。結晶をエーテル／ｎ−ヘキサン
１：１（２００ml）で十分にすすぎ洗いをした。濾液を、水（２×７００ml）お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ml）により連続して洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をVigreuxカラム（７．５cm）で
蒸留した。収率：無色油状物として４０５ｇ（９４％）（沸点７８℃／０．９８
mmHg）。
ｂ１）ジメチル［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］ホスホ
ナート
ジメチルメタンホスホナート（７０ml；６３４．８mmol）をテトラヒドロフラ
ン（１．６リットル）中に−７５℃で加え、１．６Mn−ブチルリチウムを含むテ
トラヒドロフラン（４３７ml；７００mmol）を、この温度で添加した。−７５℃
で１．５時間の後、ｎ−ブチル（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセタート
（５２．１ｇ；２１１．６mmol）を含むテトラヒドロフラン（１１０ml）を加え
、浴を−３０℃で２時間撹拌した。続いて反応混合物を１N氷冷水性塩酸（８０
０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×１リットル）により急速に抽出した。合
わせた有機相を、水（２×１リットル）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０
０ml）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、
トルエン(２×３００ml)により共沸させて蒸留した(沸点：８９〜９５℃；０．
４２mmHg)。収率：無色油状物として５７．２ｇ（９２％）。
ｃ１）ベンジル（Ｚ）−および（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−オキソ−プロピリデン]−６−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプ
タン−２−カルボキシラート
ジメチル［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］ホスホナート
（３９．４ｇ；１３３．２mmol）をＴＨＦ（１７７ml）中に溶解し、０℃に冷却
した。水素化ナトリウム（油中５５〜６０％の懸濁液４．２５ｇ）を、温度が＋
５℃を越えないような方法で一部分ずつ加えた。０℃で４０分の後、ベンジル−
(１Ｓ,５Ｓ)−６−(２,４−ジメトキシベンジル)−４,７−ジオキソ−２,６−ジ
アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート（ヨーロッパ特許
出願公開第５０８２４５号明細書は、対応する３，４−ジメトキシベンジル化合
物を開示している）を塩化エチレン(７５０ml)中に含む、あらかじめ−２０℃に
冷却した溶液を１回で加えた。反応混合物を−６〜−７℃で１時間撹拌し、１N
氷冷水性塩酸（１４０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×１リットル）で抽出した。
合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１リットル）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して、濃縮した。収率：黄色油状物として７６ｇ。それ以上の
精製を行わずに、それを次の工程に使用した。
ｄ１）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２−オキソ−プロピル]−６−（２，４−ジメトキシベンジル）
−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキ
シ
ラート
上記で調製された（Ｚ）−および（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソ−プロピリデン]−６−（２，４−
ジメトキシベンジル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘ
プタン−２−カルボキシラート（７６ｇ;最大７３．８mmol）の混合物をメタノ
ール（９００ml）中に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２４．４ml；１
１２mmol）を添加して、１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｇ）上で水素化した。１．５時間後
、反応混合物を吸引濾過し、濃縮して、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：４を使用
して、シリカゲル(４００ｇ;粒度０．０６３〜０．２mm)のクロマトグラフィー
に付した。得られた固形の残留物を、ｎ−ヘキサン（２００ml）により混練し、
吸引濾過した。収率：無色粉末として１７ｇ（４２％）。
ｅ１）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２−オキソ−プロピル]−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート
この化合物を、ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２−オキソ−プロピル]−６−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−
カルボキシラート（１７ｇ；３１．０mmol）から出発して、例１ｃ）と同様にし
て調製した。得られた残留物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン７：３を使用して、
シリカゲル（４００ｇ；粒度０．０６３〜０．２mm）のクロマトグラフィーに付
し、続いてｎ−ヘキサンから結晶化した。収率：無色粉末として７．１７ｇ（５
８％）。 ｆ１）ジ-ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカル
ボキシラート
ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２−オキソ−プロピル]−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．
２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート（７．１７ｇ；１８．０mmol）および
エチルジイソプロピルアミン（３．７ml；２１．６mmol）を、無水塩化メチレン
（７０ml）中で０℃にあらかじめ冷却し、炭酸カルシウム（７．１ｇ；７１mmol
）およびｔ−ブチル−オキサリルクロリド（３．５５ｇ；２１．６mmol）を無水
塩化メチレン(５０ml)に含む懸濁液に、氷浴で冷却しながら加えた。０℃で１．
５時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２００ml）で希釈し、１N氷冷水性塩
酸（１００ml）、氷冷水（２×１００ml）および氷冷飽和塩化ナトリウム水溶液
（１００ml）により連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した
。残留物を無水トルエン（２５０ml）中に溶解し、無水トルエン（５０ml）中の
亜リン酸トリエチル（６．２６ml；３６mmol）を室温で添加し、還流条件下で１
５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ml）にとり、水（２０ml）お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ml）により連続して洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して、濃縮した。固体残留物をｎ−ヘキサン（２００ml）によ
り混練し、吸引濾過した。収率：無色粉末として５．６１ｇ（６３％）。
ｇ１）ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−
１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−
ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシ
ラー
ト（５．６１ｇ；１１．３４mmol）を、テトラヒドロフラン（８０ml）中に溶解
し、１N水性塩酸（２３ml）により室温で処理した。１時間後、反応混合物を酢
酸エチル（２００ml）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）および飽和
塩化ナトリウム水溶液（５０ml）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
して、濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンから結晶化した。収率：無色粉末として
３．９３ｇ（９１％）。融点１８４℃。
例２
図式１、（１）→（２）
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オ
キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例１）(１．１４
ｇ；３mmol)を塩化メチレン(３０ml)中に溶解し、０℃に冷却した。ＫＢｒ(５６
mg；０．４７mmol)および重炭酸ナトリウム(１２６mg;１．５mmol)を蒸留水(１
２ml)に含む溶液を、１回で加えた。次に、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル）（７０mg；０．４５mmol）を塩化
メチレン(３ml)に含む溶液を、よく撹拌しながら約５分間で滴下した。その後、
１２パーセントJavelle水（２．８ml；４．５mmol）を滴下し、続いて混合物を
０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、塩化メチレン（１
００ml）および飽和ＮａＣｌ溶液１００mlで希釈した。有機相を分離し、飽和Ｎ
ａＣｌ
溶液１００mlで洗浄した。両方のＮａＣｌ相を、塩化メチレン（１００ml）で逆
抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過して、濃縮し
た。得られた生成物を真空中で恒量に乾燥した。
収率：橙赤色粉末として１．１３ｇ（１００％）。
例３
式１、ウィッティッヒ反応（２）→（３）：ＮａＨの存在中での方法Ａ
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
（ＲＳ）−[２−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イル]
トリフェニルホスホニウムブロミド（２０２mg；０．３６mmol）をＴＨＦ（３ml
）に懸濁し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１３mg；０．３３mmol）を加え
た。続いて、氷浴を除去し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合
物を再び０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホル
ミル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，
６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート（例２）
１１４mg（０．３mmol）を含む塩化エチレン（９ml）を加えた。０℃で３０分の
後、混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を塩化メチレン（２
０ml）で希釈し、有機相を分離し、ＨＣｌの１N（１０ml）で洗浄し、飽和塩化
ナトリウム溶液１０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過し
て、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチルを使用して、シリカゲル（１４ｇ
；粒度
０．０６３〜０．２mm）のクロマトグラフィーに付した。
収率：黄色の固体泡状物として６７mg（３９％）。
以下を同様に調製した。
例４
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ
ル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチルー（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)０．５７ｇ(１.５mmol
)および(ＲＳ)−トリフェニル(１−チオフェン−２−イルメチル−２−オキソ−
ピロリジン−３−イル)ホスホニウムブロミド（０．９４ｇ；１．８mmol）から
出発した。
収率：無色粉末として２７７mg（３５％）。
例５
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３
，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］
インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)９５mg(０．２５mmol)
および（ＲＳ）−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）トリ
フェニルホスホニウムブロミド（１４５mg；０．３mmol）から出発した。
収率：黄色の樹脂として５２mg（４２％）。
例６
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)５７０mg(１.５mmol)
および（ＲＳ）−（１−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）
トリフェニルホスホニウムブロミド（８４０mg；１．８mmol）から出発した。
収率：黄色粉末として６９０mg（９５％）。
例７
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−フェニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−
１，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)９５mg(０.２５mmol)お
よび(ＲＳ)−(１−フェニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)トリフェニル
ホスホニウムブロミド（１３８mg；０．３mmol）から出発した。
収率：黄色粉末として３８mg（２９％）。 例８
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)９５mg(０．２５mmol)
および（ＲＳ）−[１−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド（１７
４mg；０．３mmol）から出発した。
収率：黄色粉末として６４mg（４３％）。
例９
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，
６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２
，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例２）８５５mg（２．２
５mmol）および（ＲＳ）−（２−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−ピロリジ
ン−３−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．３６ｇ；２．７mmol）
から出発した。
収率：黄色粉末として３５２mg（３０％）。
例１０
図式１、ウィッティッヒ反応（２）→（３）：ＬｉＯＨの存在中での方法Ｂ
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）−ピロリジン
−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
（Ｒｓ）−［１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イル］トリフェニルホスホニウムブロミド（３４０mg；
０．５５mmol）およびジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミ
ル−１−オキソ−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−
ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２,６−ジカルボキシラート(例２)１９０mg(
０.５mmol)を塩化メチレン(１０ml)に懸濁し、モレキュラーシーブ４Å(１ｇ)お
よび水酸化リチウム−水和物（２４mg；０．５５mmol）を添加した。混合物を室
温で３日間撹拌した。次に懸濁物質を濾過により除去し、母液を塩化メチレン（
約１００ml）で希釈し、１N ＨＣｌ(１０ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（
２０ml）の混合物で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム溶液２×３０mlで再び洗
浄した。水性相を塩化メチレン（５０ml）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過して、濃縮した。褐色の残留物を、酢酸エチ
ル／ヘキサン２：１を使用して、シリカゲル（６０ｇ；粒度０．０６３〜０．２
mm）のクロマトグラフィーに付した。
収率：４４mg（１５％）。
以下を、同様に合成した。
例１１
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−(３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジン−３−イリデンメチル]
−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク
ロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト[ｃｄ]インデン−２,６−ジカルボキシラート(例２)(９５mg；０．２５mmol
)および８０℃のジクロロエタン中の（ＲＳ）−[１−（３−ニトロフェニル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド（１５
１mg；０．２７５mmol）を含むから出発した。
収率：黄色粉末として４７mg（３３％）。
例１２
図式１、ウィッティッヒ反応（２）→（３）：エポキシブタンの存在中での方
法Ｃ
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン
メチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ
アザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)(６６mg;０.１７mmol)
およびrac−[２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロ
リジニノレ］トリフェニノレホスホニウムブロミド（９８mg;０．１９mmol、１.
１当量)をエポキシブタン(８.５ml)中に含む懸濁液を、Ａｒ下で還流しながら３
.５時間加熱した。得られた反応溶液を濃縮した。残留物を塩化メチレン（２0ml
）にとり、飽和塩化ナトリウム溶液（２×１0ml）で洗浄した。水性相を塩化メ
チレン（２0ml）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し
て、油状の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに２回付した（溶離剤はそ
れぞれ塩化メチレン／アセトン１９：１およびテトラヒドロフラン／ヘキサン２
：３である）。ｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化した後、ジ−ｔ−ブチル（
Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−（２
，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート２９mg（３１％）を、白色粉末とし
て得た。
保護基の除去、図式１、（３）→（４）
例１３
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−
（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３
，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］
インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−(４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル)ピロリジン−３
−イリデン−メチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（
０．５ｇ；０．７８４mmol）（例１０）を無水塩化メチレン（２ml）中に含む溶
液を、無水のトリフルオロ酢酸（８ml）に、−２０〜−１８℃の温度で滴下した
。この温度で２時間の後、溶液を塩化メチレン（１４ml）で希釈し、室温でさら
に２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を無水エーテル(１００ml)で
混練し、吸引下で濾取し、エーテル（２×２０ml）で洗浄した。結晶を高真空中
で１０時間乾燥した。
収率:黄色粉末として０．３５ｇ（９４％）。
以下を、同様に合成した。
例１４
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン
メチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ
アザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例１２)(１６０m
g、０．３０mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−
オキソ−５−[２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジ
ン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオ
ロアセタート（１：１）１２１mg（０．２５mmol、８２％）を、ベージュ色沈殿
物として得た。
例１５
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−
（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３
ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン
デン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７７）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例３）２１２mg（０．３
６５mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−
５−[２−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチ
ル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１
：０．７７）１５８mg（８５％）を、褐色を帯びた粉末として得た。
例１６
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−
（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７５）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ
ル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例４）２５０mg（
０．４７２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オ
キソ−５−[２−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−ピロリジン−
３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロア
セタート（１：０．７５）２１４mg（９６％）を、黄色粉末として得た。
例１７
（Ｅ）−（１ａＳ,３ａＲ,６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（イソブチル）
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル
ボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ,３ａＲ,６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−
イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ
,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−
２，６−ジカルボキシラート(例５)２５０mg(０.５mmol)から出発して、（Ｅ）
−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（イソブチル）−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル
ボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７）２１８mg（８８％）を、褐色を帯
びた粉末として得た。 例１８
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（３−ニトロ
フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例１１）４６０mg（０．
８１mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−
５−[１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジア
ザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：
０．７）２８０mg（７１％）を、黄色粉末として得た。
例１９
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４
，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６
−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８２） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例６）６９０mg（１．４mmol）か
ら出
発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−シクロ
プロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３
ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン
デン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８２）３５５mg（５９
％）を、ベージュ色粉末として得た。
例２０
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−
フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ
ルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７７）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−フェニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−２，６−ジカルボキシラート（例７）２５５mg（０．４９mmol）から出
発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ
−１−フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ
ルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７７）２１５mg(９７％)を、ベージ
ュ色粉末として得た。
例２１
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（１−エトキ
シカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−
ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（
１：０．７３）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１
−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート
（例８）４１８mg（０．６９６mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ
，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７３）３１０mg（８
４％）を、ベージュ色粉末として得た。 例２２
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−
ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ
，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ
ン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．４）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例９）２６２mg（０．５mmol
）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２
−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．４）２６
３mg（１００％）を、黄色粉末として得た。
アシル化、図式１、（４）→（５）
例２３
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−（４−カルバモイル−フェニルカ
ルバモイル）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボ
ン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１）（例
１４）４８mg、０．１０mmolをアセトニトリル／水１：１（２ml）中に加え、０
℃に冷却した。溶液を、重炭酸ナトリウム（１６mg；０．２mmol）および２，５
−ジオキソ−ピロリジン−１−イル４−カルバモイル−カルバミン酸フェニル（
３０mg；０．１１mmol）により処理した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次
に、室温でさらに１〜２時間撹拌した。続いて反応混合物を水（２ml）で希釈し
、塩化メチレン（３×３ml）で洗浄し、凍結乾燥した。残留物を少量の水に溶解
し、水を使用してポリマー疎水性ゲルのクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥し
た。
収率：黄色を帯びた凍結乾燥物３４mg（６１％）。
例２４
（Ｅ）−（１ａＳ,３ａＲ,６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２−
オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） 塩化アセチル（５９μｌ；０．８１mmol）を、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６
ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロ
リジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフ
ルオルアセタート（１：０．８）（例１３）０．３２ｇ；０．６７５mmolお
よび炭酸水素ナトリウム（１８１mg；２．１６mmol）をＤＭＦ（８ml）に含む溶
液に、−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で２．５時間撹拌し、次に濃縮
した。残留物を少量の水の中に溶解し、ポリマー疎水性ゲルのクロマトグラフィ
ーに付した（溶離剤:水／アセトニトリル）。（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂ
Ｒ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル
ボン酸ナトリウム塩（１：１）１１３mg（３８％）を、黄色を帯びた粉末として
得た。
以下を、同様に合成した。
例２５
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン
メチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ
アザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１）（例１４
）８０mg(０．１６５mmol）および塩化アセチル（1２μｌ、０．１６５mmol）か
ら出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ
−５−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３
−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（
１：１）２９mg（４０％）を、黄色を帯びた凍結乾燥物として得た。
例２６
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３
ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン
デン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート(１：０．７７)(例１５)１２２mg
（０．２３８mmol）および塩化アセチル（２１μｌ、０．２８６mmol）から出発
して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−
［２−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）−ピロリジン−３−イリデンメチル
］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシ
クロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）６１mg（５
３％）を、赤色を帯びた凍結乾燥物として得た。
例２７
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ
ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７５）(例１
６)８０mg(０．１７mmol)および塩化アセチル(１５μｌ、０．２０４mmol)から
出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−
５−[２−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリ
デンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２,６ａ−ジア
ザシクロブト[ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)５０mg（６
５％）を、黄色の凍結乾燥物として得た。
例２８
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−イソブチルピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−(１ａＳ,３ａＲ,６ｂＲ)−１−オキソ−５−[１−（イソブチル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボ
ン酸トリフルオロアセタート(１：０．７)(例１７)１４２mg(０.３３４mmol)お
よび塩化アセチル（３０μｌ、０．４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，
３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル-１−オキソ−５−［２−オキソ−１−イソブ
チル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボ
ン酸ナトリウム塩（１：１）６３mg（４６％）を、赤色を帯びた凍結乾燥物とし
て得た。
例２９
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１
−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４
，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−
６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８２）（例１９）１５０mg（
０．３５５mmol）および塩化アセチル（３２μｌ、０．４２６mmol）から出発し
て、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［
１−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）４９mg（３５％
）を、橙色粉末として得た。
例３０
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１
−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−（３−ニトロ
フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート(１:０．７)(例１８)１３０mg
（０．２６５mmol）および塩化アセチル（２４μｌ、０．３１８mmol）から出発
して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−
［１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル
］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシ
クロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）７３mg（５
８％）を、黄色粉末として得た。
例３１
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−
オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３
ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン
デン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ
ルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７７）（例２０）９１mg（０．２mm
ol）および塩化アセチル（１８μｌ、０．２４mmol）から出発して、（Ｅ）−（
１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[２−オキソ−１
−フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボ
ン酸ナトリウム塩（１：１）４１mg（４８％）を、黄色粉末として得た。
例３２
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１
−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩
（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−（１−エトキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ
アザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１
：０．７３）（例２１）１０７mg（０．２mmol）および塩化アセチル（１８μｌ
、０．２４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−ア
セチル−１−オキソ−５−［１−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，
４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン
−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）６０mg（５９％）を、赤色粉末として
得た。
例３３
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ
，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ
ン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート(１:１.１４)(例２２)１０８mg（０
．２mmol）および塩化アセチル（１８μｌ、０．２４mmol）から出発して、（Ｅ
）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２−オキ
ソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，
３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ
］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）５８mg（６７％）を、黄色
粉末として得た。
例３４
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
（３−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロ
アセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ
アザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
（３−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３
ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン
デン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（例１８）１３５mg（０．２７５
mmol）をＤＭＦ（３ml）に含む溶液に、濃トリフルオロ酢酸（２１μｌ；０．２
７５mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（６７mg；０．３２４mmol）
を添加し、室温で１時間撹拌した。続いて反応混合物を吸引濾過し、母液を蒸発
させ、残留物を水（４ml）で処理した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液でpHを７．５に調整し、得られた溶液を疎水性ポリマーのクロマトグラフ
ィーに付した。
収率：黄色粉末として６４mg（４４％）。
以下を、同様に合成した。
例３５
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリ
フルオロアセチル−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２,６ａ−
ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７５）（例１
６）８０mg（０．１７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ
）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロ
リジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオルアセチル−１ａ，２，３，３
ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン
デン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）３６mg（４２％）を、黄色粉末と
して得た。
例３６
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
シクロプロピルピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロアセチル
−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク
ロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４
，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２,６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６
−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８２）（例１９）１６４mg（０
．３８７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキ
ソ−５−［２−オキソ−１−シクロプロピルピロリジン−３−イリデンメチル］
−２−トリフルオルアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウ
ム塩（１：１）７２mg（４２％）を、ベージュ色粉末として得た。
例３７
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロアセチル−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
フェニルピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル
ボン酸トリフルオロアセタート(１：０．７７)(例２０)８６mg(０．１８９mmol)
から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−
オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオル
アセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ
アザシクロブト[ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）３４mg
（３８％）を、黄色粉末として得た。
例３８
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
ピリジン−３−イルピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロアセ
チル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−
ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ
，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ
ン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート(１：１．４)（例２２）１０８mg
（０．２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキ
ソ−５−［２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメ
チル］−２−トリフルオルアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナ
トリウム塩（１：１）５２mg（５４％）を、黄色粉末として得た。
第四級化、図式１、（５）→（６）。
例３９
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（１−ベン
ジルピリジン−１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩
（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−（３−ピリジニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，
２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［
ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例３３）７５mg(０
．１７４mmol)をジエチルホルムアミド(１．５ml)中に溶解し、０．１４２モル
のトリフルオロ酢酸溶液を含むＤＭＦ（１．２３ml；０．１７４mmol）でを添加
した。室温で１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（４１μｌ；０．３４８mmol）
を加え、続いて混合物を室温でさらに２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、
残留物を水（２ml）および少量のアセトニトリルにとり、水／アセトニトリルを
使用して、疎水性ポリマーのクロマトグラフィーに付した。（Ｅ）−（１ａＳ，
３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（１−ベンジルピリジン−１−イ
ウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１−オキ
ソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシ
クロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）５４mg（６
２％）を、黄色粉末として得た。
以下を、同様に合成した。
例４０
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（１−カル
バモイルメチルピリジン−１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナ
トリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−オキソ−１−（３−ピリジニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，
２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［
ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例３３）７５mg（０
．１７４mmol）および２−ブロモアセトアミド（５０mg；０．３４８mmo1）から
出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（
１−カルバモイルメチルピリジン−１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ
ルボン酸ナトリウム塩（１：１）５３mg（６６％）を、橙色粉末として得た。
例４１、図式２、（１）→（７）
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム
メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラ−トブロ
ミド ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オ
キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−カルボキシラート１１．４ｇ（３０mmol
）を塩化メチレン（１００ml）中に溶解し、モレキュラーシーブ４Å（１０ｇ）
によって処理し、−４０℃に冷却した。反応混合物の温度を−１４℃に上昇させ
て、トリエチルアミン（６．０ml；４２mmol）およびメタンスルホニルクロリド
（３．３ml；４２mmol）を添加した。温度を再び−４０℃に下げた直後に、ヨウ
化カルシウム（１０．９８ｇ；３０mmol）をジメチルスルホキシド（３００ml）
中に含む溶液を１回で加え、温度を＋１０℃に上昇させた。反応混合物を０℃に
冷却し、さらに１時間撹拌した。続いて、溶液を氷冷１Ｎ ＨＣｌの５００mlに
注ぎ、酢酸エチル（２×７００ml）で抽出した。合わせた有機相を、５％チオ硫
酸ナトリウム溶液（２５０mlおよび１００ml）、飽和硫酸水素ナトリウム溶液（
１００ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（２×１００ml）により連続して洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過して、濃縮した。得られた白色の
残留物をペンタン（１５０ml）で短時間混練し、吸引下で濾取し、高真空中で恒
量に乾燥した。得られた白色粉末（８．９５ｇ）を、直ちにＤＭＳＯ（９０ml）
とアセトニトリル（９０ml）の混合液中にとり、トリフェニルホスフィン（９．
５５ｇ；３６．５mmol）を添加し、５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室
温に冷却し、水（３００ml）およびエーテル（５００ml）で抽出した。分離した
水性相をエーテル(３００ml)で逆抽出した。２個の有機相を水(１００ml)で逆抽
出した。合わせた水性相を、ＮａＣｌで飽和した後、塩化メチレン（２×３００
ml）で抽出した。続いて、塩化メチレン相を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ml
）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過し、濃縮した。得られた無
色の樹脂を、エーテル（５００ml）で混練し、吸引下で濾取し、高真空中で恒量
に乾燥した。ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホ
スホニウムメチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−ジカルボキシラー
トブロミド１３．４５ｇ（９８％）を、白色粉末として得た。
ウィッティッヒ反応、図式２、（７）→（８）
例４２
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン−
３−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ
ート
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム
メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−カルボキシラート（例
４１）２．４１ｇ（３．２mmol）を無水ジメチルスルホキシド８０ml中に溶解し
、ピリミジン−３−アルデヒド（０．６２ml；６．４mmol）およびトリエチルア
ミン（１．１２ml；８．０mmol）を添加した。室温で２４時間の後、反応混合物
をリン酸塩緩衝溶液（pH７）４００mlに注ぎ、酢酸エチル(２×２００ml)で抽出
した。続いて、合わせた有機相を水（２×１００ml）および飽和塩化ナトリウム
（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過し、濃縮した。
得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン１：１を使用して、シリカゲル（２７５
ｇ；粒度０．０６３〜０．２mm）のクロマトグラフィーに付した。ジ−ｔ−ブチ
ル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン−３−イルビニル
）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート１．４２
ｇ（９８％）を、黄色粉末として得た。
以下を、同様に合成した。
例４３
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−スチリル−１−オ
キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム
メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ
ミド（１５１mg；０．２mmol）（例４１）およびベンズアルデヒド（４０μｌ；
０．４mmol）から。
収率：無色粉末として８１mg（９０％）。
例４４
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン−
２−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシ
ラート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム
メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ
ミド（２．４１ｇ；３．２mmol）（例４１）およびピリジン−２−カルボキシア
ルデヒド（０．６３ml；６．４mmol）から。
収率：無色粉末として１．１３ｇ（７８％）。
例４５
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン−
４−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ
ート
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム
メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ
ミド（２．４１ｇ；３．２mmol）（例４１）およびピリジン−４−カルボキシア
ルデヒド（０．６３ml；６．４mmol）から。
収率：無色粉末として１．２０ｇ（８０％）。
例４６
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−[２−（４−ｔ−
ブトキシカルボニルオキシフェニル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３
ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン
デン−２，６−ジカルボキシラート
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム
メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ
ミド（１．２ｇ；１．６mmol）（例４１）およびカルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−ホルミルフェニルエステル（７１１mg；３．２mmol）から。
収率：無色粉末として０．６ｇ（６６％）。
例４７
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２
−キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ
ート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム
メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ
ミド（２．４１ｇ；３．２mmol）（例４１）およびキノリン−２−カルボアルデ
ヒド（１．０；６．４mmol）から。
収率：黄色の泡状の樹脂として１．５ｇ（９４％）。
例４８
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２
−キノリン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ
ート
ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム
メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ
ミド（２．４１ｇ；３．２mmol）（例４１）およびキノリン−３−カルボアルデ
ヒド（１．０；６．４mmol）から。
収率：黄色粉末として１．５ｇ（９４％）。
保護基の除去、図式２、（８）→（９）
下記の例を、例１３（図式１（３）→（４））と同様にして実施した。
例４９
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−スチリル−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ
ｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−スチリル−１−オ
キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例４３）１００mg
（０．２２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オ
キソ−５−スチリル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロア
セタート８３mg（９８％）を、無色粉末として得た。
例５０
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト（１：１．５８）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン−
２−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシ
ラート（例４４）３０３mg（０．６６８mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ
，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２−イルビニル）−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト[ｃｄ]インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．５８）３
００mg（９４％）を、橙色粉末として得た。
例５１
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト（１：１．４５）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン−
４−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ
ート（例４５）３６３mg（０．８mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａ
Ｒ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イルビニル）−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃ
ｄ]インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．４５）２０３m
g（５５％）を、橙色粉末として得た。
例５２
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−（４−ヒドロ
キシフェニル）ビニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロ
アセタート（１：０．８３）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−[２−（４−ｔ−
ブトキシカルボニルオキシフェニル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３
ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン
デン−２，６−ジカルボキシラート（例４６）５７１mg（１mmol）から出発して
、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−（４−ヒド
ロキシフェニル）ビニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオ
ロアセタート（１：０．８３）３７５mg（９２％）を、黄色粉末として得た。
例５３
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト（１：１．５）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン−
３−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ
ート（例４２）１．４２ｇ（３．１３mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，
３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．５）１．
０５ｇ（７２％）を、黄色粉末として得た。
例５４
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト
（１：１．５）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２
−キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシ
ラート（例４７）１．５ｇ（２．９７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，
３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２−イルビニル）−１ａ
，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト
［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．５）１．
３ｇ（８６％）を、濃赤色粉末として得た。
例５５
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−３
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト（１：１．４）
ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２
−キノリン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−
１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラー
ト（例４８）１．５ｇ（３mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６
ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．４）１．２５ｇ（８
２％）を、橙色粉末として得た。 アシル化、図式１、(９)→（１０）
例５６
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−ホルミル−１−オキソ−５−（２
−ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト（１：１．５８）（例５０）１９８mg（０．４mmol）をジメチルホルムアミド
４ml中に溶解し、０℃に冷却し、濃ギ酸（０．３ml；８mmol）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（１８１mg；０．８８mmol）を添加した。０℃で２時間の
後、沈殿物質を吸引下で濾取し、母液を濃縮した。残留物を水５ml中に懸濁し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりpHを７．５に調整した。溶解した物質を、水
／アセトニトリル４：１を使用して、疎水ポリマーのクロマトグラフィーに付し
た。（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−ホルミル−１−オキソ−５−
（２−ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナ
トリウム塩（１：１）８．２mg（５９％）を、赤色粉末として得た。
下記の例を、例２４（図式１（４）→（５））と同様にして実施した。
例５７
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−スチ
リル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−スチリル−１ａ，２
，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃ
ｄ]インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（例４９）６５mg（０．
１６８mmol）および塩化アセチル（１５μｌ；０．２mmol）から出発して、（Ｅ
）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−スチリル−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト[ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)２７mg(４５％)を、
無色粉末として得た。
例５８
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウ
ム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト（１：１．５８）（例５０）１４１mg（０．２９５mmol）および塩化アセチル
（２６μｌ；０．３５４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂ
Ｒ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２−イルビニル）−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）３８mg（３６％）
を、無色粉末として得た。
例５９
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−ピリジン−４−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−
ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（
１：１．４５）（例５１）１５５mg（０．２３６mmol）および塩化アセチル（３
０μｌ；０．４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２
−アセチル−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イルビニル）−１ａ，２，
３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ
］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）７６mg（６２％）を、赤色
粉末として得た。
例６０
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[２
−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン
酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−（４−ヒドロ
キシフェニル）ビニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロ
アセタート（１：０．８３）（例５２）１２２mg（０．３mmol）および塩化アセ
チル（２７μｌ；０．３６mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６
ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[２−（４−ヒドロキシフェニル）ビ
ニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジア
ザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）８２mg
（７２％）を、黄色粉末として得た。 例６１
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト（１：１．５）（例５４）１．３ｇ（２．５５mmol）および塩化アセチル（２
２５μｌ；３．０６mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）
−２−アセチル−１−オキソ−５−（２−キノリン−２−イルビニル）−１ａ，
２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[
ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）２３１mg（２２％）を
、赤色粉末として得た。
例６２
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウ
ム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアヤター
ト（１：１．５）（例５３）１．０３ｇ（２．２mmol）および塩化アセチル（１
９４μｌ；２．６４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）
−２−アセチル−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，
２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[
ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）４３４mg（５５％）を
、橙色粉末として得た。
例６３
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２
−
イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ
−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート
（１：１．４）（例５５）５０７mg（１mmol）および塩化アセチル（８８μｌ；
１．２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチ
ル−１−オキソ−５−（２−キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ
，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ
ン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）２３４mg（５７％）を、黄色粉末と
して得た。
下記の例を、例３４（図式１、（４）→（５））と同様にして実施した。
例６４
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２
−イルビニル）−２−トリフルオロアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル
ボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２
−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター
ト（１：１．５８）（例５０）１４１mgから出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａ
Ｒ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２−イルビニル）−２−トリ
フルオロアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，
６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：
１）５１mg（４２％）を、橙色粉末として得た。
第四級化、図式２、（１０）→（１１）
下記の例を、例３９（図式１、（５）→（６））と同様にして実施した。
例６５
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−ベン
ジルピリジン−１−イウム−２−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（例５８）７５mg（０．２０７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，
３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−ベンジルピリジン−１−イ
ウム−２−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン
酸ナトリウム塩（１：１）４１mg（４７％）を、黄色粉末として得た。
例６６
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−ベン
ジルピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（例６２）７５mg（０．２０７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，
３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−ベンジルピリジン−１−イ
ウム−２−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン
酸ナトリウム塩（１：１）６５mg（７４％）を、橙色粉末として得た。
下記の例を、例４０（図式１、（５）→（６））と同様にして実施した。
例６７
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル
バモイルメチル−ピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウ
ム塩（１：１）（例６２）７５mg（０．２０７mmol）から出発して、（Ｅ）−（
１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−カルバモイルメチ
ル−ピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，
３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ
ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）３９mg（３９％）を、橙色粉末
として得た。
例６８
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル
バモイルメチル−キノリン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（１：１）（例６３）８２mg（０．２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１
ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−カルバモイルメチル-
キノリン−１−イウム−３−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ
，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ
ン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）２０mg（２２％）を、褐色粉末とし
て得た。
例６９
（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［（Ｅ）−２
−[１−［（Ｅ）−３−フェニルアリル］ピリジン−１−イウム−３−イル]ビニ
ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ
シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
例３９と同様にして、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−
１−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４
，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６
−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６２）５５mg（０．１５２mmol）およ
び３−ブロモ−１−フェニル−１−プロペン（６１mg；０．３０４mmol）から出
発した。
収率：橙色粉末として４４mg（６４％）。
例７０
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−［１−［（
４−ヒドロキシフェニル−カルバモイル）−メチル］ピリジン−１−イウム−３
−イル］ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（１：１）
例３９と同様にして、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−
１−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４
，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６
−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６２）５５mg（０．１５２mmol）およ
び２−ブロモ−４’−ヒドロキシアセトアニリド（７０mg；０．３０４mmol）か
ら出発した。
収率：橙色粉末として４２mg（５７％）。
例７１
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２
−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピリジン−１−イウム−３−イ
ル］−ビニル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６
ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１
）
例３９と同様にして、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−
１−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４
，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６
−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６２）５５mg（０．１５２mmol）およ
び４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（７８mg；０．３０４mmol）か
ら出発した。
収率：橙色粉末として４０mg（５１％）。
例７２
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル
バモイルメチルーピリジン−１−イウム−２−イル）ビニル］−１−オキソ−１
ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ
ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２
−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ
ウム塩（１：１）（例５８）５０mg（０．１３８mmol）から出発して、（Ｅ）−
（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カルバモイルメ
チル−ピリジン−１−イウム−２−イル］ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３
，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］
インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）２６mg（３７％）を、橙色粉
末として得た。 例７３
筋中投与のための乾性アンプル剤の製造
（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[２
−
オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−
１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ
ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（例２４）０．５ｇおよび
セフトリアキソン１ｇの凍結乾燥物を調製して、アンプルの中へ充填した。投与
する前に、凍結乾燥物を２％リドカイン塩酸塩水溶液４mlで処理した。
望むならば、２個の活性物質を、２個の異なるアンプルに別々に充填できる。
式Ｉの異なる化合物も、活性物質として使用できる。セフトリアキソンに加え
て、他の公知のβ−ラクタム抗生物質も、β−ラクタム抗生物質として考慮に入
ってくる。