MXPA03001310A - Preparacion de sales de fosfonio sustituidas con 3-pirrolidin-lactama n-protegida. - Google Patents
Preparacion de sales de fosfonio sustituidas con 3-pirrolidin-lactama n-protegida.Info
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Abstract
Se describe un procedimiento nuevo para la preparación de compuestos de bipirrolidinilo de la fórmula I (ver fórmula) en donde * significa un centro asimétrico con una configuración (R) o (S) y X representa cloro, bromo o yodo. Los compuestos de la fórmula I son importantes bloques de construcción para la producción de productosútiles en la industria química y farmacéutica. En particular sonútiles para la producción de sustancias antibacterianas, por ejemplo, tales como derivados de vinilpirrolidinona- cefalospori
Description
PREPARACIÓN DE SALES DE FOSFONIO SUSTITUIDAS CON 3- PIRROLIDIN-LACTA A N-PROTEGIDA Descripción de la invención
La invención se refiere a un procedimiento nuevo para la preparación de compuestos de halogenuro de (l'-ter-butoxicarbonil-2-???- [1,3'] -bipirrolidinil-3 - (R, S) -il) -trifenil-fosfonio de la fórmula I
en donde : * significa un centro asimétrico con una configuración (R) o (S) y X representa cloro, bromo o yodo. Los compuestos de la fórmula I se conocen de EP-A 0
849 269 y pueden obtenerse a través de síntesis de etapas múltiples del derivado de [1 , 3 ' ] bipirrolidinil-2-??? RHF 145049 protegido con aliloxicarbonilo (ALLOC) correspondiente mediante la remoción del grupo protector aliloxicarbonilo y la reacción de protección con una porción de ter-butoxicarbonilo para producir compuestos de [1 , 3 '] bipirrolidinil-2 -oxo protegidos con ter-butoxicarbonilo (t-BOC) de la fórmula I. Se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula I se pueden fabricar de una manera mejorada y más corta mediante el procedimiento de la presente invención. El nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de halogenuro de ( 1 ' - ter-butoxicarbonil -2 -oxo- [1 , 3 ' ] -bipirrolidinil-3 - (R, S) -il) -trifenil-fosfonio de la fórmula I
en donde : * significa un centro asimétrico con una configuración (R) o (S) y X representa cloro, bromo o yodo;
comprende etapa 1) copular N-bencil -3 -pirrolidinamina fórmula II
en donde : * es como se definió arriba con un compuesto de la fórmula X (C¾) 2CH (X) COX en donde X es independientemente de cada uno cloro bromo o yodo; y la ciclización subsecuente en presencia d una base para obtener un compuesto de la fórmula III
en donde * y X son como se definió arriba; etapa 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con trifenilfosfina para obtener la sal de fosfonio de la fórmula IV
en donde * y X aon como se definió arriba; y etapa 3) hacer reaccionar la sal de fosfonio de la fórmula IV con dicarbonato de di -ter-butilo bajo condiciones de hidrogenación para obtener los compuestos de la fórmula I . De manera sorprendente, se ha encontrado que la N-bencil-3 -pirrolidinamina de la fórmula II sufre la secuencia de reacción descrita arriba para producir los compuestos de la fórmula I, no obstante la inestabilidad esperada de intermediario III. Los derivados protegidos con t-Boc y Alloc correspondientes del material de partida de la fórmula II no están disponibles a través del procedimiento descrito. En las fórmulas estructurales de los compuestos dadas a lo largo de esta solicitud, una unión en forma de cuña ( ) indica un sustituyente que está sobre el plano del papel . En las fórmulas estructurales de los compuestos dados a lo largo de esta solicitud, un enlace punteado ( ) indica un sustituyente que está abajo del plano del papel. Los compuestos de la presente invención de procedimiento exhiben estereoisomerismo y pueden ser cualquier estereoisómero . Los compuestos de la presente invención de procedimiento que tienen un átomo de carbono asimétrico se pueden obtener como mezclas racémicas de estereoisómeros que se pueden resolver, en las etapas adecuadas en el procedimiento de esta invención, mediante métodos bien conocidos en la técnica para obtener un estereoisómero o enantiómero puro dado que tenga una estereoconfiguración deseada. Alternativamente, los isómeros deseados pueden ser sintetizados directamente por métodos conocidos en la técnica. El átomo de carbono asimétrico en el compuesto de la presente invención se simboliza como "*" . La estereoconfiguración del átomo de carbono asimétrico simbolizada como se puede designar de acuerdo con el estereoisómero particular que represente. Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde el átomo de carbono simbolizado como tienen la configuración S, R o R,S, preferiblemente la configuración R. El término halógeno representa cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro o bromo, muy preferiblemente halógeno ea bromo. Los compuestos de la presente invención se preparan como se muestra en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1
en donde : * y X son como se definió arriba.
En la primera etapa de la reacción, el compuesto de la fórmula II se copula con 1-4 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes de X (CH2) 2CH (X) COX en donde X es independientemente de cada uno cloro o bromo o yodo, de preferencia bromo (véase preparación abajo) en presencia de bases tales como Na3P0 , K2C03 , Na2C03 , KOH o NaOH, preferiblemente Na3P04 y un solvente adecuado. Los solventes adecuados son solventes apróticos polares tales como acetonitrilo (CH3CN) , sulfóxido de dimetilo (D SO) , dimetilacetamida o N, -dimetilformamida (DMF) , de preferencia CH3CN. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 30°C, de preferencia a una temperatura de reacción de entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 10 °C.
Subsecuentemente, se lleva a cabo una reacción de ciclización con el producto de copulación intermedio para obtener compuestos de la fórmula III. La reacción de ciclización se lleva a cabo en presencia de 1-3 equivalentes, preferiblemente 2-2.5 equivalentes de una base, tales como K2C03, Na2C03, KOH o NaOH, preferiblemente NaOH en solución acuosa, a una temperatura de reacción de entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 50 °C, de preferencia entre aproximadamente 10°C y alrededor de 30°C.
Los compuestos de la fórmula X (CH2) 2CH (X) COX en donde X es independientemente de cada uno cloro o bromo o yodo están disponibles comercialmente o son sintetizados de acuerdo con métodos conocidos de libros de texto. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula X (CH2) 2CH (X) COX en donde X es cloro se prepara de acuerdo con Mathew, K.K. et al., Indian J. Chem. , Secc. B (1981), 20B(4), 340-2. El compuesto de la fórmula X (CH2) 2CH (X) COX en donde X es bromo se prepara de acuerdo con Marinelli, E. R. et al., Tetrahedron (1996), 52(34), 11177-11214. El compuesto de la fórmula
X (CH2) 2CH (X) COX en donde X es yodo se puede obtener al hacer reaccionar el tribromuro (X=Br) con Nal en CH3CN. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de la fórmula Illa
se forma de acuerdo con la primera etapa de la reacción descrita arriba. El compuesto de la fórmula Illa es nuevo y por lo tanto parte de la presente invención. En la segunda etapa del procedimiento, el compuesto de la fórmula III se hace reaccionar con 1-5 equivalentes, preferiblemente 2-4 equivalentes de trifenilfosfina para obtener la sal de foafonio de la fórmula IV. La reacción se lleva a cabo en un solvente aromático tal como tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno o benceno, de preferencia tolueno a una temperatura de reacción de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 180°C, de preferencia entre alrededor de 80°C y aproximadamente 140 °C. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de la fórmula IVa
se forma de acuerdo con la segunda etapa de la reacción descrita arriba. El compuesto de la fórmula IVa es nuevo y por lo tanto parte de la presente invención. En la tercera etapa del procedimiento la sal de fosfonio de la fórmula IV se hace reaccionar con 1-5 equivalentes, de preferencia 2-4 equivalentes de dicarbonato de di-ter-butilo (disponible comercialmente de Fluka) bajo condiciones de hidrogenación en presencia de un catalizador tal como Pd/C (disponible comercialmente de Degussa) preferiblemente con 10% de Pd sobre carbón activado, para obtener compuestos de la fórmula I. La reacción se lleva a cabo en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o isopropanol, de preferencia en metanol a una temperatura de reacción de entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 100°C, de preferencia entre alrededor de 40°C y aproximadamente 80 °C. En una modalidad preferida de la invención, las etapas 1-3 se llevan a cabo para compuestos en los que * significa un centro asimétrico con configuración (R) y X es cloro o bromo, de preferencia bromo. Los compuestos de la fórmula II usados como material de partida en el presente procedimiento se preparan de acuerdo con las etapas de reacción a?b->c como se muestra en el esquema de reacción 2. La preparación del compuesto de la fórmula II también es parte de la presente invención.
Esquema de reacción 2
en donde R1 es alquilo, R2 es un grupo protector amino y * es como se definió arriba. Los términos que ya se han mencionado y se mencionarán en la descripción de la invención se definen como sigue : El término "alquilo" según se usa en la presente se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente que contiene 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y sus isómeros .
Alquilo en R1 es preferiblemente un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de carbono, muy preferiblemente metilo o etilo, y más preferiblemente metilo. El término "grupo protector amino" según se usa en la presente se refiere a grupos tales como aquellos empleados en química péptida, tales como un grupo aliloxicarbonilo (ALLOC) , un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como ter-butoxicarbonilo (t-BOC) y similares, un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido tal como tricloroetoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente , por ejemplo p-nitrobenciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo (Z) , un grupo arilalquilo tal como un trifenilmetilo (tritilo) , benzhidrilo o bencilo, un grupo alcanoilo tal como formilo, acetilo o benzoilo, un grupo halógeno-alcanoilo tal como trifluoroacetilo o un grupo protector sililo tal como el grupo ter-butildimetilsililo . Los grupos protectores amino que se prefieren son benciloxicarbonilo, ter-butoxicaronilo oaliloxicarbonilo. Un protector amino especialmente preferido para 2 es el grupo benciloxicarbonilo. El término "alcoxi inferior" ae refiere a un grupo alquilo como el definido arriba que está unido por medio de un átomo de oxígeno. Ejemplos son metoxi, etoxi, propiloxi, butoxi, ter-butoxi y similares. El término "arilo" según se usa en la presente, se refiere a un grupo fenilo sustituido opcionalmente (Ph) en el cual uno o más átomos de arilo hidrógeno se pueden sustituir por uno o más grupos fenilo, grupos alquilo, grupos alcoxi inferior, grupos alquilo halogenados, átomos de halógeno o nitro. Ejemplos son fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, o-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-metoxifenilo, o-trifluorometilfenilo, m-trifluorometilfenilo, p-trifluorometilfenilo, o-triclorometilfenilo, m-triclorometilfenilo , p-triclorometilfenilo, p-fluorofenilo, p-clorofenilo, p-bromofenilo o p-nitrofenilo . El término "ariloxi" significa un grupo arilo como el definido arriba que es unido por medio de un átomo de oxígeno. Ejemplos son feniloxi, benciloxi y similares. El término "alcoxicarbonilo inferior" se refiere a residuos alcoxi inferiores como se definió, unidos a un grupo carbonilo (-C(=0)). Ejemplos son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares .
El término "ariloxicarbonilo" se refiere a residuoa ariloxi como los definidos, unidos a un grupo carbonilo (-C(=0)). Ejemplos aon feniloxicarbonilo y benciloxicarbonilo . El término "arilalquilo" según se usa en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo en el cual uno o más átomos de alquilo hidrógeno son sustituidos por un grupo arilo como se definió. Ejemplos son tritilo, benzhidrilo o bencilo . El término "grupo protector hidroxi" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo, un grupo cilcoalquilo o un grupo arilalquilo. Un grupo protector hidroxi que se prefiere es un grupo arilalquilo, prefiriéndose especialmente un grupo trifenilmetilo (tritilo) . El término "grupo protector de ácido carboxílico" incluye grupos protectores que se usan normalmente para reemplazar un protón del grupo carboxilo. Ejemplos de estos grupos se describen en Green T. Protective Groups in Organic Syntheiss, Capítulo 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp. 152-192. Ejemplos de estos grupos protectores son: benzhidrilo, ter-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo y similares. Benzhidrilo es un grupo protector de ácido carboxílico que se prefiere.
El término "cicloalquilo" según se usa en la presente se refiere a una porción carbocíclica saturada de 3- 6 miembros, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, de preferencia ciclohexilo. En la etapa a) de la reacción, los derivados de asparagina de la fórmula V (véase preparación abajo) se tratan con 0.5-2.0 equivalentes, preferiblemente 1.0-1.5 equivalentes de una base tal como NaH, NaOH o KOH, de preferencia con NaH, en un solvente adecuado para obtener el intermediario cíclico de la fórmula A
H en donde * y R2 son como se definió arriba. Los solventes adecuados para la reacción de ciclización son éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano o una mezcla de los solventes mencionados, preferiblemente tetrahidrofurano . Después, en una modalidad preferida de la invención, el intermediario de la fórmula A se hace reaccionar con bromuro de bencilo disponible comercialmente en presencia de un solvente adecuado para obtener la bencil-2 , 5-dioxo-pirrolidina 3-amino protegida de la fórmula VI . Loa solventes adecuados son solventes apróticos polares tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dimetilacetamida o N, N-dimetilformamida (DMF) , de preferencia DMF. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, de preferencia a una temperatura de reacción de entre alrededor de 10°C y aproximadamente 40°C. En otra modalidad de la invención, el intermediario de la fórmula A se hace reaccionar con bromuro de p-metoxibencilo , bromuro de 3 , 4-dimetoxibencilo, cloruro de tritilo, cloruro de metoximetilo o bromuro de alilo disponibles comercialmente bajo condiciones de reacción descritas arriba o alternativamente de acuerdo con métodos conocidos de libros de texto de química orgánica (por ejemplo, J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" , 4ta edición John Wiley & Sons) para obtener la 2 , 5 -dioxo-pirrolidina 3-amino protegida y 1-N-sustituida de la fórmula VI. La reacción de la etapa a) se puede llevar a cabo opcionalmente mediante un procedimiento de dos etapas . Primero, los derivados de asparagina de la fórmula V se tratan con 0.5-2.0 equivalentes, de preferencia 1.0-1.5 equivalentes de una base tal como NaH, NaOH o KOH, de preferencia con NaH, en un solvente adecuado para obtener el intermediario cíclico de la fórmula A. Los solventes adecuados para esta primera etapa son éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano o una mezcla de los solventes mencionados, de preferencia tetrahidrofurano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 30°C, iniciando preferiblemente a 0°C; durante la reacción la temperatura se aumenta hasta la temperatura ambiente. Después de la reacción, la mezcla de reacción se acidifica a un pH en la escala de entre 3.0 y 5.0, de preferencia entre 3.5 y 4.5, y después el solvente orgánico se evapora. En segundo lugar, el compuesto de la fórmula A se trata con una base tal como NaH, NaOH o KOH, preferiblemente con NaH, en éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano o una mezcla de los solventes mencionados, de preferencia en tetrahidrofurano . Después, en una modalidad preferida de la invención, la mezcla se hace reaccionar con bromuro de bencilo disponible comercialmente en presencia de un solvente adecuado para obtener la bencil-2 , 5-dioxo-pirrolidina 3-amino protegida de la fórmula VI . Los solventes adecuados para la reacción son solventes apróticos polares tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dimetilacetamida o N, N-dimetilformamida (DMF) , de preferencia DMF. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 30°C, de preferencia empezando a 0°C; durante la reacción la temperatura se aumenta hasta la temperatura ambiente. Después de la reacción, el producto se trata de una manera conocida en la técnica, por ejemplo se enfría rápidamente con H20 y se extrae con un solvente aromático tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno o benceno, preferiblemente tolueno, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio, cloruro de calcio, preferiblemente sulfato de magnesio y finalmente el solvente orgánico se evapora. En otra modalidad de la invención, la mezcla se hace reaccionar con bromuro de p-metoxibencilo , bromuro de 3 , 4-dimetoxibencilo, cloruro de trifilo, cloruro de metoximetilo o bromuro de alilo disponibles comercialmente bajo condiciones de reacción descritas arriba o alternativamente de acuerdo con métodos conocidos de libros de texto de química orgánica (por ejemplo, J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" , 4ta edición John Wiley & Sons) para obtener la 2 , 5-dioxo-pirrolidina 3-amino protegida y 1-N-sustituida de la fórmula VI . Los derivados de asparagina de la fórmula V están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con métodos conocidos de libros de texto de química orgánica (por ejemplo, J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" , 4ta edición John Wiley & Sons) por ejemplo empezando con la protección con D- o L-asparagina (Fluka) de la función amino libre y la esterificación subsecuente para obtener los derivados de asparagina de la fórmula V correspondientes. La ventaja de llevar a cabo la reacción de la etapa a) mediante un procedimiento de dos etapas es que los compuestos de la fórmula VI se obtienen en rendimiento más alto. El procedimiento de dos etapas también es una parte de la presente invención. En la etapa b) del procedimiento, el grupo protector amino (R2) de los compuestos de la fórmula VI se remueve bajo condiciones descritas abajo. Los grupos protectores amino preferidos para R2 son benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o aliloxicarbonilo, muy preferiblemente benciloxicarbonilo. El grupo protector amino de benciloxicarbonilo es por ejemplo removido bajo condiciones de hidrogenación en presencia de un catalizador tal como Pd/C (disponible comercialmente de Degussa) , de preferencia con 10% de Pd sobre carbón activado. Las reacciones de desprotección se llevan a cabo en presencia de ácido acético, ácido trifluoracético, HCI etanólico, ácido metansulfÓnico o ácido fluorosufónico para obtener la sal amino de la fórmula VII correspondiente que es más estable que la base libre y por lo tanto se puede almacenar sin degradación. En una modalidad preferida se usa ácido acético para preparar la sal de ácido acético de la fórmula VII. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 50 °C, de preferencia entre alrededor de 20°C y aproximadamente 40°C. Dependiendo de los grupos protectores amino la desprotección se lleva a cabo como sigue: Los grupos protectores amino se pueden cortar mediante hidrólisis ácida (por ejemplo, el grupo ter-butoxicarbonilo o tritilo) , por ejemplo, ácido fórmico acuoso, ácido trifluoroacético o mediante hidrólisis básica (por ejemplo, el grupo trifluoroacetilo) . Grupos protectores adicionales se pueden cortar mediante hidrazinólisis (por ejemplo, el grupo ftalimido) . El grupo aliloxicarbonilo se puede cortar mediante transferencia a nucleófilos catalizada con Pd. Los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo son cortados mediante tratamiento con tiourea. Los grupos protectores amino que pueden cortarse por medio de hidrólisis ácida se remueven preferiblemente con la ayuda de un ácido alcancarboxilico inferior que puede ser halogenado. En particular, se usa ácido fórmico o ácido trifluoroacético . La reacción se lleva a cabo en el ácido o en presencia de un co-solvente tal como un alcano inferior halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno. La hidrólisis ácida se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente, aunque se puede llevar a cabo a una temperatura ligeramente más alta o ligeramente más baja (por ejemplo, una temperatura en la escala de aproximadamente -30°C a 40°C). Los grupos protectores que pueden cortarse bajo condiciones básicas son hidrolizados generalmente con álcali cáustico acuoso diluido de 0°C a 30°C. Los grupos protectores cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo se pueden cortar usando tiourea en medio ácido, neutro o alcalino a aproximadamente 0°C a 30°C. En la etapa c) del procedimiento el compuesto de sal amino de la fórmula VII se trata con una base tal como NaOH, KOH, Na2C03 o K2C03, preferiblemente NaOH en solución acuosa para ajustar el pH en las escalas de 7.0 a 9.0, preferiblemente en la escala de 7.5 a 8.5 en presencia de un hidrocarburo halogenado tal como monoclorometano o diclorometano , de preferencia diclorometano, para remover el ácido y para obtener el compuesto libre de ácido intermediario de la fórmula VII. El intermediario se trata después mediante extracción con un hidrocarburo halogenado tal como monocloromet no o diclorometano, de preferencia diclorometano, y luego se evapora el solvente orgánico. Subsecuentemente, el derivado libre de ácido de la fórmula VII se reduce con un agente reductor tal como Vitride"1, NaBH4, LiBH4, LiAlH4, BH3»THF, de preferencia con Vitride*, para obtener la amino pirrolidina de la fórmula II. Los agentes reductores están disponibles comercialmente de Aldrich o Fluka. La reacción se lleva a cabo en un solvente aromático tal como tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno o benceno, preferiblemente con tolueno a una temperatura de reacción de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 100°C, de preferencia iniciando a 0°C; durante la reacción la temperatura se aumenta a 80 °C. Después, la mezcla se enfría a una temperatura de entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 20 °C, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente -10C y alrededor de 10 °C, y se trata con una base tal como hidróxido de sodio en solución acuosa.
En una modalidad preferida del procedimiento, las etapas a-c se llevan a cabo para compuestos en los que * significa un centro asimétrico con configuración ( ) y R1 es metilo o etilo, preferiblemente metilo y R2 es benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o aliloxicarbonilo, de preferencia benciloxicarbonilo y X es cloro o bromo, de preferencia bromo. Los compuestos de la fórmula I-VII son bloques de construcción importantes para la producción de productos útiles en la industria química y farmacéutica. En particular son útiles para la producción de sustancias antibacterianas, por ejemplo, derivados de vinilpirrolidinona-cefalosporina como los descritos en EP-A 0 849 269. De preferencia, los compuestos de la fórmula I-VII son útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula VIII
en donde R3 es un grupo protector hidroxi, R4 es un grupo protector de ácido carboxílico, * es como se definió arriba y Rs es un grupo protector amino, preferiblemente un grupo ter-butoxicarbonilo o un grupo de la fórmula B
en donde R6 es preferiblemente grupo alquilo de cadena recta o ramificada no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de carbono, muy preferiblemente metilo, etilo o iaopropilo y más preferiblemente metilo. La preparación de los compuestos de la fórmula VIII se describe en EP-A 0 849 269. En los siguientes ejemplos, las abreviaturas con siglas en inglés que se utilizan tienen los siguientes significados . ISP-MS espectroscopia de masa positiva de aspersión iónica EI-MS espectroscopia de masas por impacto de electrones GC cromatografía de gas SFC cromatografía de fluido supercrítico RM espectroscopia de resonancia magnética nuclear IR espectroscopia infrarroja TLC cromatografía de capa delgada
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento HV alto vacío FID detector de ionización por llamas THF tetrahidrofurano DMF ?,?-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo TB E Éter ter-butilmetílico TPA ácido trifluoracético TBAHS sulfato áci de tetrabu i1amonio min minuto (s) h hor (s) rt temperatura ambient Ejemplo 1 Preparación de Aster bencílico de ácido (R) - (l-bencll-2 , 5- dioxo-plrrolidin-3 -11) -carbámlco
1.1 (por medio de una etapa) : Una suspensión de
1.12 g de NaH al 60% en 75 mi de THF se trata con 7.50 g de éster metílico de Z- (D) -asparagina (99.9% de isómero (R) ) (sintetizado de acuerdo con J. Liq. Chromatogr. (1994) , 17(13), 2759 o por ejemplo, iniciando con D-asparagina (Fluka) y protegiendo la función amino libre con un grupo benciloxicarbonilo y la esterificación subsecuente con el derivado de éster metílico de asparagina de la fórmula I correspondiente; las reacciones se llevan a cabo de acuerdo con libros de texto de química orgánica por ejemplo, J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms , and Structure" , 4ta edición John Wiley & Sons) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se añadieron 3.57 mi de bromuro de bencilo (disponible comercialmente de Fluka), seguidos por 120 mi de DMF . Después de tres horas se completó la conversión (indicada mediante HPLC) . La reacción se enfrió rápidamente con 150 mi de H20 y se extrajo tres veces con 120 mi de tolueno. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se trituró en 100 mi de TBME, la suspensión resultante se filtró y se secó (35°C/10 mbar) para dar 8.13 g (90%) de éster bencílico de ácido (R) - (l-bencil-2 , 5 -dioxo-pirrolidin-3 -il ) -carbámico como cristales blancos; p.f. 143.3 - 14 .5°C . Se puedo obtener material ópticamente puro de la cristalización de CH2Cl2/n-hexano, 72% de recuperación; p.f. 145.9-146.7°C; 99.9% de isómero (R) .
1.2.1 (por medio de dos etapas; primera etapa) : Una suspensión de 856 mg de NaH al 60% en 50 mi de THF a 0°C se trató con 5.0 g de éster metílico de Z- (D) -asparagina (99.9% isómero (R) ) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, después de lo cual la TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4 con 6.0 mi de AcOH y se destiló el THF. La capa acuosa remanente se extrajo tres veces con 20 mi de TBME y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 4.66 g de un sólido pegajoso blanco (105% contiene -5% p/p de AcOH) de éster bencílico de ácido (R) - (l-bencil-2 , 5-dioxo-pirrolidin-3-il) -carbámico como un sólido pegajoso blanco que se usó directamente para la segunda etapa (ejemplo 1.2.2) abajo. La digestión en EtOAc/n-hexano dio 3.47 g (75%) de éater bencílico de ácido (R) - (l-bencil-2 , 5-dioxo-pirrolidin-3 -il) -carbámico como cristales blancos, p.f. 117.2-117.8°C.
1.2.2 (por medio de dos etapas; segunda etapa): Una suspensión de 48.4 mg de NaH al 60% en 3 mi de THP se trató con 300 mg de éster bencílico de ácido (R) - (l-bencil-2 , 5-dioxo-pirrolidin-3 - il ) -carbámico a 0°C seguido por 161.3 µ?^ de bromuro de bencilo. Después de 30 minutos el precipitado resultante se calentó a temperatura ambiente y se trató con 3 mi de DMF para dar después de 15 minutos una solución que se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y después se enfrió con 60 mi de H20 y se extrajo con 40 mi de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 409 mg (74%) del éster bencílico de ácido (R) -( 1 -bencil -2 , 5 -dioxo-pirrolidin-3 - il) -carbámico como cristales blancos; p.f. 145.1-145.5°C. Rendimiento general para el procedimiento de dos etapas: 78%.
Ejemplo 2 Preparación de ácido 3- (R) -aittino-l-bencil-pirrolidin-2, 5- diona-acético (1:2)
Una solución de 7.80 g de éster bencílico de ácido
(R) - (l-bencil-2 , 5-dioxo-pirrolidin-3 -il) -carbámico (93% de isómero (R) ) en 60 mi de ácido acético se trató con 0.78 g de Pd/C al 10% (disponible comercialmente de Deguasa; 1835) y se hidrógeno a 30°C durante 20 minutos, después de lo cual la TLC y HPCL indicaron la conclusión de la reacción. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó y el residuo se cristalizó de EtOAc y n-hexano para dar 5.80 g (78%) de ácido 3-(R)-amino-l-bencil-pirrolidin-2 , 5-diona acético (1:2) como cristales blancos; HPLC (100%) : HP 1050, columna C18 nucleosil 100-5, sistema de CH3CN, H20, TFA regulado en pH con TBAHS; GC (99.8% como amina libre): J y W, DB-1, 15 m x 0.32 mtn, gas acarreador He, programa: 50-320°C (5°C/min) ; temperatura de inyector 250°C; FID: 320°C; 91% de isómero (R) , analizado como la trifluoroacetamida correspondiente mediante GC (BGB-177) : 15 m x 0.25 mm, gas acarreador: He; programa: 150°C-200°C a l°C/min; temp. 210°C; FID:220°C; R N (CDC13, 400 MHz; 1.6 eq de AcOH) 7.32 (m, 5H, H-ar) , 5.64 (bs, 4H, ?) , 4.65 (s, 2H, PhCH20, 3.92 (dd, J=5.4 y 7.8, 1H, NCH) , 3.05 (dd, J=7.8 y 18, COCH2, 1H) , 2.50 (dd, J=18 y 5.4, COCH2, 1H) , 2.08 (S, 2 x CH3C02 , 6H) .
Ejemplo 3 Preparación de (R) -1- (fenllmatil) -3 -pirrolldinamina
Una solución de 10.87 g de ácido 3- (R) -amino-1-bencil-pirrolidin-2 , 5-diona acético (1:2) en 100 mi de H20 se trató con 100 mi de CHC12 seguido por 67.60 mi de NaOH 1N a temperatura ambiente hasta pH 8.0. Después de la saturación con NaCl, la mezcla se extrajo siete veces con 100 mi de CH2C12, se secó sobre MgS04 y se evaporó a 35°C/10 mbar para dar 6.32 g (97%) de base libre limpia de RMN como un sólido amarillo pálido. RMN (CDC13, 250 MHz) : 7.30 (m, 5H, H-ar) , 4.64 (a, 2H, PhCH2) , 3.88 (dd, J=5 y 7.5, 1H, NCH), 3.04 (dd, J=7.5 y 17.5, 1H, COCH2) , 2.43 (dd, J=5 y 17.5, 1H, COCH2) . 5.90 g de este aceite amarillo se trataron a 0°C durante 20 minutos con 33 mi de una solución 3.5 de Vitride* en tolueno, y la solución anaranj da-amarilla resultante se calentó a 80°C durante 30 minutos (la MS indicó conclusión de la reacción) , se enfrió a 0°C y se trató con 80 mi de solución de NaOH 1N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de 15 mi de tolueno.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 76 mi de NaOH 1N, 70 mi de salmuera, se secaron y evaporaron para dar 4.42 g (87%) de (R) -1- (fenilmetil) -3 -pirrolidinamina, como un aceite café claro. GC : (97%, J y W, DB-1, condiciones como las descritas para el ejemplo 2; 93% de isómero (R) , analizado como la trifluoroacetamida correspondiente por GC:
(BGB-177) , condiciones como las descritas para el ejemplo 2 ; MS (aspersión iónica): 177.1 (M + H+) ; 1H-RMN (CDC13, 250 MHz) : 7.28 (m, 5H, H-ar) , 3.65 y 3.56 (2 x d,J=12.5, 2H, PhCH2N) , 2.69 (m, 2H, NCH2CHNH2 y NC¾CH2CHNH2) , 2.44 (m, 1H, NCH2CH2CH H2) , 2.24 (dd, J=4.5 y 9.5, 1H, NCH2CHNH2) , 2.15 (m, 1H, NCH2CH2CH H2) , 1.45 (bm, 3H, NH2 y NCH2CH2CHNH2) ; IR
(película) : (NH) 3357 (m) , (NCH) 2789 (s) .
Ejemplo 4 Preparación de (R) - (1' -bencil-3-bromo- [1, 3' ] ipirrolidinil-2- ona)
Una solución de 5.0 g de (R) -1- (fenilmetil) -3-pirrolidinamina en 50.0 mi de CH3CN se trató a temperatura ambiente con 2.72 g de Na3P04. La suspensión amarillo claro fina resultante se enfrió a 0°C y se trató con una solución de 10.07 g de bromuro de 2 , 4 -dibromobutirilo (preparada de acuerdo con Marinelli, E. R. ; Arunachalam, T.; Diamantidis, G . ; Emswiler, J; Fan, H. ; Neubeck, R : ; Pillai, K.M.R.; Wagler, T.R.; Wagler, T.R.; Chen, C.-K. et al., Tetrahedron (1996), 52(34), 11177-11214) en 5.0 mi de CH3CN durante 20 minutos. Después de 30 minutos la suspensión muy fina se filtró y se concentró hasta un volumen de 30 mi, y después se trató con 130.1 mi de solución de NaOH 0.497 M a temperatura ambiente. La solución anaranjada turbia resultante se agitó durante dos horas, se concentró y la fase acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 50 mi de TBME . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 hasta neutralizarlas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 5.79 g (63%) de (R) - ( 1 ' -bencil - 3 -bromo- [1,3'] bipirrolidinil -2 -ona) como cristales cerosos amarillos. La suspensión fina anterior se trituró con 100 mi de CH3CN, se filtró, se concentró hasta un volumen de 40 mi y se trató con 50 mi de NaOH 0.497 , después se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El CH3CN se destiló y la fase acuosa resultante se trató como arriba para dar 2.57 g (28%) adicionales de producto. Rendimiento total: 8.36 g (91%). 1H-RMN (CDC13 , 400 MHz, mezcla 14:1 de diasterómeros) 7.32 (m, 5H, H-ar) , 4.65 (m, 1H, NCH) , 4.39 (dd, 1H, CHBr) , 3.60 (2d, 2H, PhCH2N) , 3.52 (m, 2H, CONCH2) , 2.92 (ddd, 1H, PhCH2NCH2CH2) , 2.71 (dd, 1H, PhCH2NCH2CHNCO) , 2.49 (m, 2H, COCHBRCH2 y PhCH2NCH2CH) , 2.25 (m, 3H, PhCH2NCH2CH2 , COCHBrCH2 y PhCH2NCH2CN2) , 1.70 (m, 1H, PhCH2NCH2CH2) .
Ejemplo 5 Preparación de bromuro de (R) - (1' -bencil-2-???- [1,3' ]bipirrolidiiiil-3-il) -trlfenil-foafonio
Una suspensión de 800 mg de 1 ' -bencil -3 -bromo- [1, 3 ' ] bipirrolidinil-2 -ona en 1.0 mi de tolueno se trató con 1.95 g de Ph3P y se agitó a 110°C durante 30 minutos, después de lo cual la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla café de dos fases se diluyó con 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se extrajo con tres porciones de 10 mi de solución de NaBr saturada. Las fases acuosas saturadas se lavaron tres veces con 10 mi de EtOAc (para remover el Ph3P) , y después se extrajo siete veces con 15 mi de CH2C12/ las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 1.13 g (78%) de bromuro de (R)-(l'-bencil-2 -oxo- [1,3' ] bipirrolidinil -3 - il) -trifenil- osfonio como una espuma café claro. 1H-RMN (250 MHz; CDCI3, mezcla -1:1 de diasterómeros) : 7.32-8.04 (m, 5H) , 7.50-7.82 (m, 10H) , 7.19-7.40 (m, 5H) , 6.44-6.64 (m, 1H) , 4.39-4.50 (m, 1H) , 3.10-3.88 (m, 5H) , 2.85-3.00 (m, 0.5H) , 2.692-2.80 (m, 1H) , 2.32-2.5 (m, O .5H) , 1.72-2.32 (m, 5H) .
Ejemplo 6 Preparación de bromuro de (1' - ter-butoxlcarbonll-2-???- [1,3'] -bipirrolldinil-3- (R,B) -11) -trlfenll - fosfonio
Una solución de la mezcla de 880 mg de bromuro de (R) - (1' -bencil-2-???- [1,3' ] bipirrolidinil -3 -il) -trifenil-fosfonio y 820 mg de dicarbonato de di -ter-butilo (disponible comercialmente de Fluka) en 5.5 mi de MeOH se trató con 880 mg de 10% de Pd/C (disponible comercialmente de Degussa 1835) y se hidrógeno a 60°C durante tres días y después se filtró y evaporó para dar 627 mg (70%) de bromuro de (l'-ter-butoxicarbonil -2 -oxo- [1 , 3 ' ] -bipirrolidinil-3 - (R, S) -il) -trifenil-fosfonio como una espuma beige. 1H-RMN (CDC13, 250 Hz; mezcla de diasterómeros y rotámeros) : 7,82-8.01 (m, 5H) , 7.55-7.81 (m, 10H) , 6.71-6.88 (m, 1H) , 4.22-4.51 (m, 1H) , 3.70-3.91 (m, 1H) , 3.35-3.50 (m, 1H) , 2.61-3.32 (m, 4H) , 1.90-2.20 (m, 2H) , 1.64-1.80 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de bipirrolidinilo de la fórmula I en donde : * significa un centro asimétrico con una configuración (R) o (S) y X representa cloro, bromo o yodo; caracterizado porque comprende etapa 1) copular el compuesto de la fórmula II en donde : * es como se definió arriba con un compuesto de la fórmula X (CH2) 2CH (X) COX en donde X es independientemente de cada uno cloro, bromo o yodo; y la ciclización subsecuente en presencia de una base para obtener el compuesto de la fórmula III en donde * y X son como se definió arriba; etapa 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con trifenilfosfina para obtener la sal de fosfonio de la fórmula IV en donde * y X son como se definió arriba; y etapa 3) hacer reaccionar la sal de fosfonio de la fórmula IV con dicarbonato de di -ter-butilo bajo condiciones de hidrogenación para obtener los compuestos de la fórmula I.
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la etapa 1 se lleva a cabo en presencia de Na3P04 y la reacción de ciclización subsecuente se lleva a cabo en presencia de hidróxido de sodio.
3. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque la etapa 2 se lleva a cabo en un solvente aromático.
4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la etapa 3 se lleva a cabo en metanol y la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de paladio sobre carbón activado.
5. El procedimiento para la preparación de compuestos de bipirrolidinilo de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula II en donde * es como se definió arriba se prepara mediante reacción del compuesto fórmula VII en donde * es como se definió arriba con una base; y la reacción de reducción subsecuente se lleva a cabo con un agente reductor para obtener el compuesto de amino pirrolidina de la fórmula II.
6. El procedimiento para la preparación de compuestos de bipirrolidinilo de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula VII en donde * es como se definió arriba se prepara mediante la remoción del grupo protector amino de los compuestos de la fórmula VI en donde como se definió arriba y R2 es un grupo protector amino en presencia de un ácido para obtener la sal amino del compuesto de la fórmula VII.
7. El procedimiento para la preparación de compuestos de bipirrolidinilo de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque los compuestos de la fórmula VI en donde * y R2 son como se definió arriba se prepara mediante la reacción de ciclización de los compuestos de la fórmula V en donde R1 es un grupo alquilo y * y R2 son como se definió arriba en presencia de una base; y la reacción subsecuente con bromuro de bencilo para obtener el compuesto de la fórmula VI .
8. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque * significa un centro asimétrico con configuración (R) y R1 es metilo o etilo, R2 es benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o aliloxicarbonilo y X es cloro o bromo.
9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque R1 es metilo, R2 es benciloxicarbonilo y X es bromo.
10. El compuesto de la fórmula Illa, caracterizado porque es (R) - (1 ' -bencil-3 -bromo- [1,3'] bipirrolidinil -2 -ona) .
11. El compuesto de la fórmula IV, caracterizado porque es bromuro de (1 ' -bencil-2 -oxo- [1 , 3 ' ] - (R) -bipirrolidinil-3- (R,S) -il) -trifenil-fosfonio .
12. Uso de compueatos de la fórmula II-VII para la preparación de compuestos de la fórmula VIII en donde R3 es un grupo protector hidroxi , R4 es un grup protector de ácido carboxílico, * es como se definió arriba R5 es un grupo protector amino o un grupo de la fórmula B R6 es un grupo alquilo.
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