JP2004506642A - N−保護−3−ピロリジン−ラクタム置換ホスホニウム塩類の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式I
【0002】
【化13】
【0003】
(式中、*は(R)又は(S)立体配置を有する不斉中心を表し、Xは塩素、臭素又はヨウ素を表す)
の(1′−tert−ブトキシカルボニル−2−オキソ−〔1,3′〕−ビピロリジニル−3−(R,S)−イル)−トリフェニル−ホスホニウムハロゲン化物化合物の新規な調製方法に関する。
【0004】
式Iの化合物は、EP−A 0849269号から既知であり、対応するアリルオキシカルボニル(ALLOC)保護〔1,3′〕ビピロリジニル−2−オキソ誘導体の多段階合成を経て、アリルオキシカルボニル保護基の除去及びtert−ブトキシカルボニル部分との保護反応により、式Iのtert−ブトキシカルボニル(t−BOC)保護〔1,3′〕ビピロリジニル−2−オキソ化合物を生成することにより得ることができる。
【0005】
式Iの化合物は、本発明の方法により、改良され、且つ短縮された方式で製造できることが分かった。式I
【0006】
【化14】
【0007】
(式中、*は(R)又は(S)立体配置を有する不斉中心を表し、Xは塩素、臭素又はヨウ素を表す)
の(1′−tert−ブトキシカルボニル−2−オキソ−〔1,3′〕−ビピロリジニル−3−(R,S)−イル)トリフェニル−ホスホニウムハロゲン化物化合物を調製するための、この新規な方法は、
工程1)式II
【0008】
【化15】
【0009】
(式中、*は上述のとおりである)
のN−ベンジル−3−ピロリジンアミンと、
式X(CH2)2CH(X)COX
(式中、Xは互いに独立に、塩素、臭素又はヨウ素である)
の化合物とをカップリングさせ、続いて塩基の存在下で環化して、式III
【0010】
【化16】
【0011】
(式中、*及びXは上述のとおりである)
で表される化合物を得る工程と、
工程2)式IIIの化合物を、トリフェニルホスフィンと反応させて、式IV
【0012】
【化17】
【0013】
(式中、*及びXは上述のとおりである)
のホスホニウム塩を得る工程と、
工程3)水素化条件で、式IVのホスホニウム塩を、ジ−tert−ブチル−ジカルボネートと反応させて、式Iの化合物を得る工程と
を含む。
【0014】
中間生成物IIIは不安定であると予測されるが、意外なことに、式IIのN−ベンジル−3−ピロリジンアミンは、上述の反応順序を経て、式Iの化合物を生成することが認められた。対応する式IIの出発材料のt−Boc及びAlloc保護誘導体は、記載の方法では得られない。
【0015】
本願を通して示される化合物の構造式において、楔形の結合
【0016】
【化18】
【0017】
は、紙面平面の上にある置換基を示す。
【0018】
本願を通して示される化合物の構造式において、点描の結合
【0019】
【化19】
【0020】
は、紙面平面の下にある置換基を示す。
【0021】
本方法の発明の化合物は、立体異性を示し、また、任意の立体異性体であってもよい。不斉炭素原子1個を有する本方法の発明の化合物は、立体異性体のラセミ混合物として得られ、本発明の方法における適切な工程で、当技術分野で周知の方法によって分割し、所定の立体異性体又は所望の立体配置を有する純粋な鏡像異性体を得ることができる。あるいは、当技術分野で既知の方法で、所望の異性体を直接合成することが可能である。
【0022】
本発明の化合物における不斉炭素原子を、「*」として表示する。「*」として表示される不斉炭素原子の立体配置は、それが示す個々の立体異性体で明示することができる。本発明の化合物は、「*」として表示される炭素原子が、S−立体配置、R−立体配置又はR,S−立体配置、好ましくはR−立体配置を有する化合物を含む。
【0023】
用語ハロゲンは、塩素、臭素及びヨウ素を、より好ましくは塩素又は臭素を表し、最も好ましいハロゲンは臭素である。
【0024】
本発明の化合物は、反応スキーム1に示す通りに調製される。
【0025】
【化20】
【0026】
(式中、*及びXは上述のとおりである)。
【0027】
反応の第1工程において、Na3PO4、K2CO3、Na2CO3、KOH又はNaOH等の塩基、好ましくはNa3PO4、および適切な溶剤の存在下で、式IIの化合物を、1〜4当量、好ましくは1〜2当量のX(CH2)2CH(X)COX(式中Xは、互いに独立に塩素又は臭素又はヨウ素、好ましくは臭素である)とカップリングさせる(調製方法は以下参照)。適切な溶剤は、アセトニトリル(CH3CN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド又はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等の極性の非プロトン性溶剤であり、好ましくはCH3CNである。この反応は、約−20℃〜約30℃の間の反応温度、好ましくは約−10℃〜約10℃の間の反応温度で実施される。その後、環化反応を実施して中間カップリング生成物を経て、式IIIの化合物を得る。環化反応は、1〜3当量、好ましくは2〜2.5当量の塩基、たとえば、K2CO3、Na2CO3、KOH又はNaOH、好ましくはNaOHの存在下、水溶液中で、約−10℃〜約50℃、好ましくは約10℃〜約30℃の間の反応温度で実施する。
【0028】
式X(CH2)2CH(X)COX(式中、Xは互いに独立に塩素又は臭素又はヨウ素である)の化合物は、市販されているか、又は教科書から既知の方法に従って合成される。たとえば、式X(CH)2CH(X)COX(式中Xは塩素である)の化合物は、Mathew,K.K.et al.Indian J.Chem., Sect. B (1981),20B(4), 340−2に従って調製される。式X(CH2)2CH(X)COX(式中Xは臭素である)の化合物は、Marinelli, E. R. et al. Tetrahedron (1996), 52(34), 11177−11214に従って調製される。式X(CH2)2CH(X)COX(式中、Xはヨウ素である)の化合物は、トリブロミド(X=Br)を、CH3CN中のNaIと反応させることによって得られる。
【0029】
本発明の好ましい実施形態では、式IIIa
【0030】
【化21】
【0031】
の化合物は、上述した反応の第1工程に従って生成される。式IIIaの化合物は新規であり、従って、本発明の一部である。
【0032】
本方法の第2工程では、式IIIの化合物を、1〜5当量、好ましくは2〜4当量のトリフェニルホスフィンと反応させて、式IVのホスホニウム塩を得る。この反応は、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン又はベンゼン等の芳香族溶剤、好ましくはトルエン中で、約20℃〜約180℃、好ましくは約80℃〜約140℃の反応温度で実施される。
【0033】
本発明の好ましい実施形態では、式IVa
【0034】
【化22】
【0035】
の化合物は、上述した反応の第2工程に従って生成される。式IVaの化合物は新規であり、従って、本発明の一部である。
【0036】
本方法の第3工程では、好ましくは活性炭上に10%のPdを有する、Pd/C(Degussaから市販)等の触媒の存在下、水素化条件で、式IVのホスホニウム塩を、1〜5当量、好ましくは2〜4当量のジ−tert−ブチル−ジカルボネート(Flukaから市販)と反応させ、式Iの化合物を得る。この反応は、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等のアルコール性溶剤中で、好ましくはメタノール中で、約10℃〜約100℃、好ましくは約40℃〜約80℃の反応温度で実施される。
【0037】
本発明の好ましい実施形態では、*が(R)立体配置を有する不斉中心を表し、Xが塩素又は臭素、好ましくは臭素である化合物に対して、工程1〜3を実施する。
【0038】
本方法で出発材料として使用される式IIの化合物は、反応スキーム2に示す反応工程a→b→cに従って調製される。式IIの化合物の調製方法も、本発明の一部である。
【0039】
【化23】
【0040】
(式中、R1はアルキルであり、R2はアミノ保護基であり、*は上述のとおりである)。
【0041】
既述の用語及び本発明の説明に記述する用語は、以下のとおりである。
【0042】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を含有する、場合により置換された直鎖又は分枝鎖の炭化水素基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及びその異性体を表す。
【0043】
R1におけるアルキルは、好ましくは、1〜4個の炭素原子を含有する、非置換の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基であり、より好ましくは、メチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【0044】
本明細書で使用する用語「アミノ保護基」は、ペプチド化学で使用される基、たとえば、アリルオキシカルボニル基(ALLOC)、tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)等の低級アルコキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル等の置換低級アルコキシシカルボニル基、場合により置換されたアリールオキシカルボニル基、たとえばp−ニトロベンジルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル(Z)、アリールアルキル基、たとえば、トリフェニルメチル(トリチル)、ベンズヒドリル又はベンジル、アルカノイル基、たとえば、ホルミル、アセチル又はベンゾイル、ハロゲン−アルカノイル基、たとえば、トリフルオロアセチル、又はシリル保護基、たとえば、tert−ブチルジメチルシリル基を指す。
【0045】
好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルである。
【0046】
R2にとって特に好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基である。
【0047】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合されているアルキル基を表す。その例は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等々である。
【0048】
本明細書で使用される用語「アリール」は、1つ以上のアリール水素原子が、1つ以上のフェニル基、アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子又はニトロで置換されていてもよい、場合により置換されたフェニル基(Ph)を表す。その例は、フェニル、o−トリル、m−トリル、p−トリル、o−メトキシフェニル、m−メトキシフェニル、p−メトキシフェニル、o−トリフルオロメチルフェニル、m−トリフルオロメチルフェニル、p−トリフルオロメチルフェニル、o−トリクロロメチルフェニル、m−トリクロロメチルフェニル、p−トリクロロメチルフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−ブロモフェニル、p−ニトロフェニルである。
【0049】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して結合されている上述のアリール基を表す。その例は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ等である。
【0050】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、定義とおりの、カルボニル基(−C(=O))に結合した低級アルコキシ基を表す。その例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等である。
【0051】
用語「アリールオキシカルボニル」は、定義とおりの、カルボニル基(−C(=O))に結合したアリールオキシ基を表す。その例は、フェニルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
【0052】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、1つ以上のアルキル水素原子が、定義とおりのアリール基で置換されている炭化水素基を表す。その例は、トリチル、ベンズヒドリル又はベンジルである。
【0053】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ保護基」は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリールアルキル基を表す。好ましいヒドロキシ保護基は、アリールアルキル基であり、特に好ましいのは、トリフェニルメチル(トリチル)基である。
【0054】
用語「カルボン酸保護基」は、カルボキシル基のプロトンを置換するのに通常使用される保護基を含む。このような基の例は、Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp. 152−192に記載されている。このような保護基の例は、ベンズヒドリル、tert−ブチル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、メトキシメチル等である。ベンズヒドリルが好ましいカルボン酸保護基である。
【0055】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、3〜6員の飽和炭素環基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、好ましくはシクロヘキシルである。
【0056】
この反応の工程(a)では、式Vのアスパラギン誘導体(調製方法は以下参照)を、0.5〜2.0当量、好ましくは1.0〜1.5当量の塩基、たとえば、適切な溶剤中のNaH、NaOH又はKOH、好ましくはNaHで処理して、式A
【0057】
【化24】
【0058】
(式中、*及びR2は上述のとおりである)の環状中間生成物を得る。
【0059】
環化反応に適した溶剤は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類又は上述の溶剤の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランである。次いで、本発明の好ましい実施形態において、適切な溶剤の存在下で、式Aの中間生成物を市販の臭化ベンジルと反応させて、式VIの3−アミノ保護ベンジル−2,5−ジオキソ−ピロリジンを得る。適切な溶剤は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド又はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等の極性の非プロトン性溶剤であり、好ましくはDMFである。この反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約10℃〜約40℃の温度で実施される。
【0060】
本発明の別の実施形態では、上述の条件で、あるいは有機化学に関する教科書(たとえばJ. March (1992), 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」、4版、John Wiley & Sons)から既知の方法に従って、式Aの中間生成物を、市販のp−メトキシベンジルブロミド、3,4−ジメトキシベンジルブロミド、塩化トリチル、メトキシメチルクロリド又はアリルブロミドと反応させて、対応する式VIの1−N−置換3−アミノ保護−2,5−ジオキソ−ピロリジンを得る。
【0061】
工程(a)の反応は、場合により、2工程手順によって実施することができる。第1に、式Vのアスパラギン誘導体を、0.5〜2.0当量、好ましくは1.0〜1.5当量の塩基、たとえば、適切な溶剤中のNaH、NaOH又はKOH、好ましくはNaHで処理して、式Aの環状化合物を得る。この第1工程に適した溶剤は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類又はこれらの溶剤の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランである。この反応は、約−10℃〜約30℃の温度で実施され、好ましくは0℃で出発して、反応中、温度を室温に上昇させる。反応後、この反応混合物を、3.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5の範囲のpHまで酸性化し、次いで、有機溶剤を蒸発させる。第2に、式Aの化合物を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類又はこれらの溶剤の混合物中、好ましくはテトラヒドロフラン中の、塩基、たとえばNaH、NaOH又はKOH、好ましくはNaHで処理する。
【0062】
次いで、本発明の好ましい実施形態では、適切な溶剤の存在下で、この混合物を市販の臭化ベンジルと反応させて、式VIの3−アミノ保護ベンジル−2,5−ジオキソ−ピロリジンを得る。この反応に適した溶剤は、極性の非プロトン性溶剤、たとえば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド又はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)であり、好ましくはDMFである。この反応は、約−10℃〜約30℃の温度で実施され、好ましくは0℃で出発し;反応中、反応温度を室温に上昇させる。反応後、当技術分野で既知の方法で生成物を処理し、たとえばH2Oで反応停止させ、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン又はベンゼン等の芳香族溶剤、好ましくはトルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、好ましくは硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最後に有機溶剤を蒸発させる。
【0063】
本発明の別の実施形態では、上述の反応条件で、あるいは有機化学に関する教科書(たとえばJ.March (1992), 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」、4版、John Wiley & Sons)から既知の方法に従って、この混合物を市販のp−メトキシベンジルブロミド、3,4−ジメトキシベンジルブロミド、塩化トリチル、メトキシメチルクロリド又はアリルブロミドと反応させ、式VIの、対応する1−N−置換3−アミノ保護2,5−ジオキソ−ピロリジンを得る。
【0064】
式Vのアスパラギン誘導体は、市販されているか、又は有機化学に関する教科書(たとえばJ. March (1992), 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」、4版、John Wiley & Sons)から既知の方法に従って合成することができ、たとえば、遊離アミノ官能基のD−又はL−アスパラギン(Fluka)保護で始まり、次にエステル化して、式Vの、対応するアスパラギン誘導体を得る。
【0065】
2工程手順によって工程(a)の反応を実施する利点は、式VIの化合物を高収率で得られることである。この2工程手順も本発明の一部である。
【0066】
本方法の工程(b)において、以下に記載の条件で、式VIの化合物のアミノ保護基(R2)を除去する。R2に好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルであり、最も好ましいのはベンジルオキシカルボニルである。ベンジルオキシカルボニルアミノ保護基は、たとえば、好ましくは、活性炭上に10%のPdを有する、Pd/C(Degussaから市販)等の触媒の存在下、水素化条件で除去される。脱保護反応は、酢酸、トリフルオロ酢酸、エタノール性HCl、メタンスルホン酸又はフルオロスルホン酸の存在下で実施され、式VIIの、対応するアミノ塩が得られるが、これは、遊離塩基より安定であり、従って分解を伴わずに保存することができる。好ましい実施形態では、酢酸を使用して、式VIIの酢酸塩を調製する。この反応は、約10℃〜約50℃、好ましくは、約20℃〜約40℃の温度で実施される。
【0067】
アミノ保護基に応じて、脱保護は以下の通りに実施される。
【0068】
アミノ保護基は、酸加水分解、たとえば水性ギ酸、トリフルオロ酢酸によって(たとえば、tert−ブトキシカルボニル基又はトリチル基)、又は塩基加水分解によって(たとえば、トリフルオロアセチル基)、除去することが可能である。さらなる保護基を、ヒドラジン分解によって除去することが可能である(たとえば、フタルイミド基)。アリルオキシカルボニル基は、求核原子へのPd触媒による移動によって除去することが可能である。クロロアセチル基、ブロモアセチル基及びヨードアセチル基は、チオ尿素処理により、除去される。
【0069】
酸加水分解によって除去されるアミノ保護基は、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボン酸の助けを借りて除去されることが好ましい。特に、ギ酸又はトリフルオロ酢酸が使用される。この反応は、酸中で、又はハロゲン化低級アルカン、たとえば塩化メチレン等の補助溶剤の存在下で、実施される。酸加水分解は、一般に室温で実施されるが、僅かに高温又は僅かに低温(たとえば、約−30℃〜40℃の範囲の温度)で実施することができる。塩基条件で除去可能な保護基は、一般に、0℃〜30℃にて、希苛性アルカリ水溶液で加水分解される。クロロアセチル保護基、ブロモアセチル保護基及びヨードアセチル保護基は、酸性、中性又はアルカリ性の媒体中、約0℃〜30℃にて、チオ尿素を使用して除去される。
【0070】
本方法の工程(c)では、モノクロロメタン又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンの存在下で、式VIIのアミノ塩化合物を、NaOH、KOH、Na2CO3又はK2CO3等の塩基、好ましくはNaOH水溶液で処理して、pHを7.0〜9.0の範囲、好ましくは7.5〜8.5の範囲に調整し、酸を除去して、中間体である、酸を含有しない式VIIの化合物を得る。次いで、この中間生成物を、モノクロロメタン又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンで抽出することによって処理し、次いで、有機溶剤を蒸発させる。その後、酸を含有しない式VIIの誘導体をVitride(登録商標)、NaBH4、LiBH4、LIAlH4、BH3・THF等の還元剤、好ましくはVitride(登録商標)で還元して、式IIのアミノピロリジンを得る。この還元剤は、Aldrich又はFlukaから市販されている。この反応は、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン又はベンゼン等の芳香族溶剤中で、好ましくはトルエンを用いて、約−10℃〜約100℃の反応温度で、好ましくは0℃で出発して、反応中、温度を80℃に上昇させて、実施される。次いで、この混合物を約−20℃〜約20℃、好ましくは約−10℃〜約10℃の温度に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理する。
【0071】
本方法の好ましい実施形態では、*が(R)立体配置を有する不斉中心を表し、R1がメチル又はエチル、好ましくはメチルであり、R2がベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル、好ましくはベンジルオキシカルボニルであり、Xが塩素又は臭素、好ましくは臭素である化合物に対して、工程a〜cを実施する。
【0072】
式I〜VIIの化合物は、化学業界及び製薬業界で有用な生成物の製造に重要な構成要素である。特に、式I〜VIIの化合物は、抗菌物質、たとえば、EP−A 0849269に記載のビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体の製造に有用である。好ましくは、式I〜VIIの化合物は、式
【0073】
【化25】
【0074】
(式中、R3はヒドロキシ保護基であり、R4はカルボン酸保護基であり、*は上述のとおりであり、R5はアミノ保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基又は式B
【0075】
【化26】
【0076】
(式中、R6は、好ましくは、1〜4個の炭素原子を含有する、非置換の、直鎖又は分枝状のアルキル基であり、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルであり、最も好ましくはメチルである)の基である)の化合物の調製に有用である。
【0077】
式VIIIの化合物の調製方法は、EP−A 0849269号に記載されている。
【0078】
以下の実施例において、使用される略語は以下の意味を有する。
ISP−MS イオンスプレーポジティブ質量分析法
EI−MS 電子衝撃質量分析法
GC ガスクロマトグラフィ
SFC 超臨界流体クロマトグラフィ
NMR 核磁気共鳴分光光度法
IR 赤外線分光光度法
TLC 薄層クロマトグラフィ
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
HV 高真空
FID 水素炎イオン化検出器
THF テトラヒドロフラン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
TBAHS 硫酸水素テトラブチルアンモニウム
min 分
h 時間
rt 室温
【0079】
実施例1
(R)−(1−ベンジル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
1.1(1工程で):THF75ml中に60%のNaH 1.12gを含む懸濁液を、7.50gのZ−(D)−アスパラギンメチルエステル(99.9%(R)−異性体)(J. Liq. Chromatogr. (1994), 17(13),2759に従って合成するか、又はたとえばD−アスパラギン(Fluka)で出発し、遊離アミノ官能基をベンジルオキシカルボニル基で保護し、次に、対応する式Iのメチルエステルアスパラギン誘導体にエステル化することにより合成;この反応は、有機化学の教科書、たとえばJ. March (1992), 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」、4版、John Wiley & Sonsに従って実施される)で、室温にて、5分にわたって処理した。20分後、3.57mlの臭化ベンジル(Flukaから市販)を加え、続いて、120mlのDMFを加えた。3時間後、転換が完了した(HPLCによって指示)。反応を、H2O 150mlで停止させ、トルエン120mlで3回抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濾液を蒸発乾固させた。残留物をTBME 100mlと研和し、結果として生じる懸濁液を濾過して乾燥させ(35℃/10ミリバール)、8.13g(90%)の(R)−(1−ベンジル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルを白色結晶として得た:融点、143.3〜144.5℃。CH2Cl2/n−ヘキサンからの結晶化で、光学的に純粋な物質を得ることができた。回収率72%;融点、145.9〜146.7℃;99.9%(R)異性体。
【0080】
1.2.1(2工程による;第1工程):THF50ml中に60%のNaH 856mgを含む懸濁液を、0℃にて、5.0gのZ−(D)−アスパラギンメチルエステル3(99.9%(R)−異性体)で処理し、室温にて90分間攪拌し、その結果、出発材料が完全に消費されたことをTLCが示した。この反応混合物をAcOH 6.0mlでpH4に酸性化し、THFを蒸発除去した。残りの水性層をTBME 20mlで3回抽出し、合わせた有機層を塩水20mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、(R)−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル4.66g(105%、AcOH 5%w/wを含む)を白色の粘着性の固体として得て、これを以下の第2の工程(実施例1.2.2)に直接使用した。EtOAc/n−ヘキサン中に温浸し、(R)−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル3.47g(75%)を白色結晶として得た。融点、117.2〜117.8℃。
【0081】
1.2.2(2工程による;第2工程):THF 3ml中に60%のNaH 48.4mgを含む懸濁液を、(R)−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル300mgで0℃で処理した後、臭化ベンジル161.3μlを加えた。30分後、結果として生じた沈澱物を室温に温め、DMF 3mlで処理し、15分後に溶液を得て、これを室温にて16時間攪拌し、次いでH2O 60mlで反応停止させ、トルエン40mlで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して(R)−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル409mg(74%)を白色結晶として得た;融点、145.1〜145.5℃。2工程法の総体的収率:78%。
【0082】
実施例2
3−(R)−アミノ−1−ベンジル−ピロリジン−2,5−ジオン 酢酸(1:2)の調製
酢酸160ml中に(R)−(1−ベンジル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(93%(R)−異性体)7.80gを含む溶液を、10%Pd/C(Degussaから市販;1835)0.78gで処理し、30℃にて20分間水素化し、その結果、TLC及びHPLCが反応の完結を示した。この反応混合物を濾過し、揮発性成分を蒸発させ、残留物をEtOAc及びn−ヘキサンから結晶化させて、3−(R)−アミノ−1−ベンジル−ピロリジン−2,5−ジオン 酢酸(1:2)5.80g(78%)を白色結晶として得た;HPLC(100%):HP 1050、ヌクレオシル 100−5 C18カラム、CH3CN、H2O、TBAHSで緩衝したTFAシステム;GC(遊離アミンとして99.8%):J and W, DB−1、15m×0.32mm、キャリヤーガスHe、プログラム:50〜320℃(5℃/分);インジェクター温度 250℃;FID:320℃;91%(R)−異性体、GC(BGB−177)で、対応するトリフルオロアセトアミドとして分析された:15m×0.25mm、キャリヤーガス:He;プログラム:1℃/分で150℃〜200℃;インジェクター温度 210℃;FID:220℃;
【0083】
【表1】
【0084】
実施例3
(R)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミンの調製
H2O 100ml中に3−(R)−アミノ−1−ベンジル−ピロリジン−2,5−ジオン 酢酸(1:2)10.87gを含む溶液を、室温にて、CH2Cl2 100mlで処理し、続いて1N NaOH 67.60mlを加えてpH8.0にした。NaClで飽和させた後、この混合物をCH2Cl2 100mlで7回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、35℃/10ミリバールで揮発性物質を蒸発させて、NMR的に不純物を含まない遊離塩基6.32g(97%)を淡黄色固体として得た。
【0085】
【表2】
【0086】
この黄色の油5.90gを、0℃にて、トルエン中の3.5MVitride(登録商標)溶液33mlで20分にわたって処理し、結果として得られた黄色〜オレンジ色の溶液を、80℃に30分間温め(MSは、反応の完結を示した)、0℃に冷却し、1N NaOH溶液80mlで処理した。相を分離し、水性相を、さらにトルエン15mlで2回抽出した。合わせた有機層を1N NaOH 76ml、塩水70mlで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発させて、(R)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン4.42g(87%)を明褐色の油として得た。GC:(97%、J and W、DB−1、実施例2に記載とおりの条件;93%(R)−異性体、GCで対応するトリフルオロアセトアミドとして分析された:(BGB−177)、実施例2に記載とおりの条件;MS(イオンスプレー):177.1(M+H+);
【0087】
【表3】
【0088】
実施例4
(R)−(1′−ベンジル−3−ブロモ−〔1,3′〕ビピロリジニル−2−オン)の調製。
CH3CN 50.0ml中に(R)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン5.0gを含む溶液を、室温にて、Na3PO4 2.72gで処理した。結果として生じた微細な明黄色の懸濁液を0℃に冷却し、CH3CN 5.0ml中に2,4−ジブロモブチリルブロミド(Marinelli, E. R.; Arunachalam, T.; Diamantidis, G.; Ernswiler, J.; Fan, H.; Neubeck, R.; Pillai, K. M.R.; Wagler, T. R.; Chen, C.−K.; et al. Tetrahedron (1996), 52(34), 11177−11214に従って調製)10.07gを含む溶液で20分にわたって処理した。30分後、非常に微細な懸濁液を濾過し、体積30mlまで濃縮し、次いで室温にて0.497M NaOH溶液130.1mlで処理した。結果として生じた濁ったオレンジ色の溶液を2時間攪拌し、濃縮し、結果として得られた水性相を、TBME 50mlで3回に分けて抽出した。合わせた有機層を中性になるまでH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、(R)−(1′−ベンジル−3−ブロモ−〔1,3′〕ビピロリジニル−2−オン)5.79g(63%)を黄色の蝋質結晶を得た。
【0089】
上記からの微細な懸濁液をCH3CN 100mlと研和し、濾過し、体積40mlまで濃縮し、0.497M NaOH 50mlで処理し、次いで、室温にて1時間攪拌した。CH3CNを蒸発除去し、生じた水性相を上述の通り処理し、さらに2.57g(28%)の生成物を得た。総収量8.36g(91%)。
【0090】
【表4】
【0091】
実施例5
(R)−(1′−ベンジル−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの調製
トルエン1.0ml中に1′−ベンジル−3−ブロモ−〔1,3′〕ビピロリジニル−2−オン800mgを含む懸濁液を、Ph3P 1.95gで処理し、110℃で30分間攪拌し、その結果、TLCは反応が完結したことを示した。褐色の2相の混合物をEtOAc 10mlで希釈し、飽和NaBr溶液10mlで3回に分けて有機相を抽出した。合わせた水性相をEtOAc 10mlで3回洗浄し(Ph3Pを除去するため)、次いでCH2Cl2 15mlで7回抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、(R)−(1′−ベンジル−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド1.13g(78%)を明褐色の泡状物として得た。
【0092】
【表5】
【0093】
実施例6
(1′−tert−ブトキシカルボニル−2−オキソ−〔1,3′〕−(R)−ビピロリジニル−3−(R,S)−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの調製
MeOH 5.5ml中に、(R)−(1′−ベンジル−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド880mgとジ−tert−ブチル−ジカルボネート(Flukaから市販)820mgとの混合物を含む溶液を、10%Pd/C(Degussaから市販;1835)880mgで処理し、60℃にて3日間水和させ、次いで濾過し、蒸発させて、(1′−tert−ブトキシカルボニル−2−オキソ−〔1,3′〕−(R)−ビピロリジニル−3−(R,S)−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド627mg(70%)をベージュ色の泡状物として得た。
【0094】
【表6】
Claims (12)
- 式I
工程1)式II
式X(CH2)2CH(X)COX(式中、Xは互いに独立に、塩素、臭素又はヨウ素である)の化合物とカップリングさせ、
その後、塩基の存在下で環化して、式III
工程2)式IIIの化合物を、トリフェニルホスフィンと反応させて、式IV
工程3)水素化条件で、式IVのホスホニウム塩を、ジ−tert−ブチル−ジカルボネートと反応させて、式Iの化合物を得る工程と、
を含む方法。 - 工程1がNa3PO4の存在下で実施され、次の環化反応が水酸化ナトリウムの存在下で実施されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程2が芳香族溶剤中で実施されることを特徴とする、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 工程3がメタノール中で実施され、水素化が活性炭上のパラジウムの存在下で実施されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- *は(R)立体配置を有する不斉中心を表し、R1はメチル又はエチルであり、R2はベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルであり、Xは塩素又は臭素であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- R1はメチルであり、R2はベンジルオキシカルボニルであり、Xは臭素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 式IIIa (R)−(1′−ベンジル−3−ブロモ−〔1,3′〕ビピロリジニル−2−オン)の化合物。
- 式IVa (1′−ベンジル−2−オキソ−〔1,3′〕−(R)−ビピロリジニル−3−(R,S)−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの化合物。
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