CN103864851B - 作为前药的头孢吡普衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式Ⅰ所示头孢吡普的衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物，其中R1和R2分别具有在说明书中限定的含义；此外，本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法；该化合物可以用于治疗和预防感染性疾病，尤其是由细菌病原体导致的感染性疾病，特别是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌。

Description

作为前药的头孢吡普衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及头孢吡普衍生物、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物作为治疗和预防感染性疾病药物的用途。
背景技术
头孢吡普（Ceftobiprole）是由瑞士巴塞利亚公司和强生公司共同研发的新型头孢类抗生素。巴塞利亚公司申请的头孢吡普注射剂2008年先后在加拿大、瑞士获准上市，可用于治疗复杂性皮肤及皮肤软组织感染。头孢吡普为广谱头孢菌素类抗生素，其抗菌谱包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）等，是目前唯一对MRSA和VRSA有效的头孢菌素抗生素，被看作“第五代”头孢菌素抗生素的一员。
头孢吡普条件下水溶性很小，口服吸收差，临床上应用的为其水溶性的前体药物，即头孢吡普酯（Ceftobiprole medocaril）。头孢吡普酯静脉给药后，迅速被血浆酯酶水解为头孢吡普而发挥作用。
头孢吡普酯静脉给药时最常见的不良反应是由其二乙酰基代谢物引起的味觉障碍或异常，发生率在10%以上。因此，我们研发一种安全性高、不良反应率少的新型头孢吡普前药。
发明内容
本发明涉及由结构式Ⅰ所示的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为治疗和预防感染性疾病药物的用途。
本发明的第一个目的在于提供一种具有抗菌活性的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物，以满足目前对于抗菌类药物的需求。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一方面，本发明提供式Ⅰ所示的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物，
其中，
R1为氢或R2为氢或其中R3和R4为氢，甲基，乙基，异丙基或选自下式所示基团：
优选地，本发明提供式Ⅰ所代表的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物选自如下结构式所代表的化合物：
具体目标化合物的各取代基分别定义如下：
Ⅰ1：R1为-PO(OH)2，R2为-H；
Ⅰ2：R1为-H，R2为-PO(OH)2；
Ⅰ3：R1为-PO(OH)2，R2为-PO(OH)2；
本发明的第二个目的在于提供所述头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物的制备方法。
该方法首先包括参考文献US5981519的方法合成式Ⅰ1-a所示化合物。
当通式Ⅰ化合物为Ⅰ1时，具体合成路线如下所示：
以化合物Ⅰ1-a为起始原料，经氯氧磷酰化和水解反应得到中间体Ⅰ1-c，将中间体Ⅰ1-c脱除三苯甲基和二苯甲基保护得到中间体Ⅰ1-d，中间体Ⅰ1-d脱除烯丙氧甲酰基保护得到化合物Ⅰ1。
当通式Ⅰ化合物为Ⅰ2时，具体合成路线如下所示：
以化合物Ⅰ1-a为起始原料，首先脱除烯丙氧甲酰基保护得到中间体Ⅰ2-a，中间体Ⅰ2-a与氯磷酸二乙酯反应得到中间体Ⅰ2-b，中间体Ⅰ2-b经三甲基溴硅烷脱除乙基得到中间体Ⅰ2-c，中间体Ⅰ2-c经脱除三苯甲基和二苯甲基保护得到化合物Ⅰ2。
当通式Ⅰ化合物为Ⅰ3时，具体合成路线如下所示：
以化合物Ⅰ1-a为起始原料，首先脱除烯丙氧甲酰基保护得到中间体Ⅰ2-a，中间体Ⅰ2-a与氯磷酸二乙酯反应得到中间体Ⅰ2-b，中间体Ⅰ2-b经氯氧磷酰化和水解反应得到中间体Ⅰ3-b，中间体Ⅰ3-b经三甲基溴硅烷脱除乙基得到中间体Ⅰ3-c，中间体Ⅰ3-c经脱除三苯甲基和二苯甲基保护得到化合物Ⅰ3。
本发明的第三个目的在于提供一种含有式Ⅰ所示的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物中，根据需要还可以加入药学上可接受的载体。
所述药学可接受的盐是指本发明的化合物可以与有机酸、无机酸、有机碱或无机碱形成可药用盐，其中有机酸包括乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。
本发明的第四个目的在于提供式Ⅰ所示的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物在制备治疗和预防感染性疾病的药物中的应用。尤其是由细菌病原体导致的感染性疾病，特别是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌导致的感染性疾病。
本发明第五个目的在于提供含有式Ⅰ所示化合物的药物组合物在制备治疗细菌病原体导致感染性疾病的药物中的应用。特别是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌导致的感染性疾病。
本发明式Ⅰ所示化合物与现有的头孢吡普衍生物相比较，具有以下有益效果：
本发明式Ⅰ所示化合物由于不含头孢吡普酯的酯基部分，避免了头孢吡普酯静脉给药时由其二乙酰基代谢物引起的味觉障碍或异常的不良反应，安全性更高。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中列举的实施例是对本发明的说明，而不以任何方式限制其保护范围。
实施例1(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（Ⅰ1）的制备
1）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-[5-(二氯磷酰)氨基-1,2,4-噻二唑-3-基]-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（Ⅰ1-b）
将五氯化磷（2.60g，25mmol）悬浮在乙酸乙酯（40mL）中，将该混合物在冰水浴下冷却，搅拌5min。加入(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（5.14g，5mmol），加毕，在冰水浴下反应30min。加入30mL甲苯，在反应混合物中加入冷却至不高于-5℃的饱和食盐水（20mL）,冰水浴下搅拌5min。分液，有机层经硫酸镁干燥后，过滤，滤液浓缩至干，往剩余物中加入15mL异丙醚，冰水浴中搅拌30min，过滤，滤饼用5mL异丙醚洗涤，40℃真空干燥，
得到2.92g固体，收率为51%。
2）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（Ⅰ1-c）
将(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-[5-(二氯磷酰)氨基-1,2,4-噻二唑-3-基]-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（6.87g,6mmol）溶于2M乙酸钠水溶液（30mL）中，混合物于室温下搅拌1h。在冰水浴冷却的条件下用6N盐酸将反应混合物的pH值调至0.5，搅拌30min，过滤收集沉淀的固体，用少量纯化水洗涤，将该固体减压干燥至恒重，得到3.92g固体，收率为59%。
3）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（Ⅰ1-d）
在0～5℃下,将1.80mL三乙基硅烷加入(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（5.54g,5mmol）的30mL三氟乙酸溶液中，并搅拌该混合物30min。在搅拌的条件下，将反应混合物加入200mL0～5℃的乙醚中，搅拌1h，将析出的固体过滤并减压干燥，得到1.71g固体，收率为49%。
4）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（Ⅰ1）
将1.95mL（9mmol）N,O-双（三甲基硅烷）乙酰胺加入(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（3.5g,5mmol）的100mL二氯甲烷悬浮液中，加入双三苯基磷二氯化钯（88mg,0.125mmol）、5.7mL乙酸（100mmol）和12.2mL三正丁基氢锡（46mmol）。反应混合物在室温下搅拌40min，加入数滴水后，将悬浮液加入150ml乙醚中，室温下搅拌2h，过滤收集产物，得到固体2.5g，收率为81%。ESI-LCMS：m/z615.1[M+H]+。
实施例2(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（Ⅰ2）的制备
1）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（Ⅰ2-a）
将1.95mL（9mmol）N,O-双（三甲基硅烷）乙酰胺加入(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（5.14g，5mmol）的100mL二氯甲烷悬浮液中，加入双三苯基磷二氯化钯（88mg,0.125mmol）、5.7mL乙酸（100mmol）和12.2mL三正丁基氢锡（46mmol）。反应混合物在室温下搅拌40min，加入数滴水后，将悬浮液加入150ml乙醚中，室温下搅拌2h，过滤收集产物，得到固体3.92g，收率为83%。
2）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-(二乙氧基)磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（Ⅰ2-b）
将(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（9.43g,10mmol）溶于50mL丙酮中，加入氯磷酸二乙酯（2.07g,12mmol）、无水碳酸钾（2.07g,15mmol）和催化量的碘化钾（0.17g,1mmol），升温回流反应3h。将反应液降至室温，过滤，将滤液浓缩，往剩余物中加入碳酸钾水溶液（5%w/v,50mL），室温下搅拌2h。将析出的固体过滤并减压干燥，得到6.58g固体，收率为61%。
3）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（Ⅰ2-c）
将(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-(二乙氧基)磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（10.79g,10mmol）溶于50mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷（7.65g,50mmol），氮气保护下室温反应15h。将反应液减压浓缩，往剩余物中加入50mL水，室温下搅拌2h，将析出的固体过滤并减压干燥，得到4.71g固体，收率为46%。
4）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（Ⅰ2）
在0～5℃下,将1.80mL三乙基硅烷加入(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（5.12g,5mmol）的30mL三氟乙酸溶液中，并搅拌该混合物30min。在搅拌的条件下，将反应混合物加入200mL0～5℃的乙醚中，搅拌1h，将析出的固体过滤并减压干燥，得到1.63g固体，收率为53%。ESI-LCMS：m/z615.1[M+H]+。
实施例3(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（Ⅰ3）的制备
1）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-(二氯磷酰)氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-(二乙氧基)磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（Ⅰ3-a）
将五氯化磷（2.60g，25mmol）悬浮在乙酸乙酯（40mL）中，将该混合物在冰水浴下冷却，搅拌5min。加入(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-(二乙氧基)磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（5.40g，5mmol），加毕，在冰水浴下反应30min。加入30mL甲苯，在反应混合物中加入冷却至不高于-5℃的饱和食盐水（20mL）,冰水浴下搅拌5min。分液，有机层经硫酸镁干燥后，过滤，滤液浓缩至干，往剩余物中加入15mL异丙醚，冰水浴中搅拌30min，过滤，滤饼用5mL异丙醚洗涤，40℃真空干燥，得到2.81g固体，收率为47%。
2）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-(二乙氧基)磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（Ⅰ3-b）
将(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-(二氯磷酰)氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-(二乙氧基)磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（7.18g,6mmol）溶于2M乙酸钠水溶液（50mL）中，混合物于室温下搅拌1h。在冰水浴冷却的条件下用6N盐酸将反应混合物的pH值调至0.5，搅拌30min，过滤收集沉淀的固体，用少量纯化水洗涤，将该固体减压干燥至恒重，得到3.83g固体，收率为55%。
3）(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（Ⅰ3-c）
将(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-(二乙氧基)磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（11.59g,10mmol）溶于50mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷（7.65g,50mmol），氮气保护下室温反应15h。将反应液减压浓缩，往剩余物中加入50mL水，室温下搅拌2h，将析出的固体过滤并减压干燥，得到4.75g固体，收率为43%。
(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（Ⅰ3）
在0～5℃下,将1.80mL三乙基硅烷加入(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(E)-[(3’R)-1’-磷酰基-2-氧代-(1,3’-二吡咯烷基)-3-亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯（5.52g,5mmol）的30mL三氟乙酸溶液中，并搅拌该混合物30min。在搅拌的条件下，将反应混合物加入200mL0～5℃的乙醚中，搅拌1h，将析出的固体过滤并减压干燥，得到1.74g固体，收率为50%。ESI-LCMS：m/z695.1[M+H]+。

Claims (6)

1.一种式Ⅰ所示的头孢吡普衍生物或其药学上可接受的盐
其中，R1和R2分别定义如下：
Ⅰ1：R1为-PO(OH)2，R2为-H；
Ⅰ2：R1为-H，R2为-PO(OH)2；
Ⅰ3：R1为-PO(OH)2，R2为-PO(OH)2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸为乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸；无机酸为盐酸、氢溴酸；有机碱为葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱为钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂。
3.一种权利要求1中所述的头孢吡普衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，Ⅰ1化合物的制备：
Ⅰ2化合物的制备：
Ⅰ3化合物的制备：
4.一种药物组合物，其特征在于，包括至少一种如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的头孢吡普衍生物或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1所述化合物在制备治疗和预防感染性疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述感染性疾病是由细菌病原体导致的，其中所述细菌为甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌。
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