CN1432008A - 喹诺酮羧酸衍生物 - Google Patents

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CN1432008A CN01810475A CN01810475A CN1432008A CN 1432008 A CN1432008 A CN 1432008A CN 01810475 A CN01810475 A CN 01810475A CN 01810475 A CN01810475 A CN 01810475A CN 1432008 A CN1432008 A CN 1432008A
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Abstract

本发明公开了(－)－7－[(7S)－7－氨基－5－氮杂螺[2.4]庚烷－5－基]－6－氟－1－[(1R，2S)－2－氟－1－环丙基]－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸·1HCl·1H2O和含有此化合物的抗菌组合物。本发明的化合物不仅显示优良的抗菌活性和安全性，还显示抗光和抗湿的显著稳定性，因此作为抗菌剂是有用的。

Description

喹诺酮羧酸衍生物
本发明的背景技术
技术领域
本发明涉及显示高抗菌活性和安全性，并有显著的稳定性的旋光性喹诺酮羧酸衍生物，并涉及含有此衍生物的抗菌组合物。
相关技术
喹诺酮羧酸衍生物是被称为合成抗菌剂的一类物质。特别地，具有下式(I)的化合物，其结构中在喹诺酮骨架的1-位氮原子上有一个1，2-顺式-2-卤代环丙基基团，它们显示强的抗菌活性和安全性，因此用作药剂(日本专利No.2714597和2917010)；
Figure A0181047500051
其中R1是氨基、甲氨基、羟基、巯基或氢原子；R2是选自以下基团的取代基：
Figure A0181047500052
(其中R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，R10和R11各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，R12和R13各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R12和R13可以形成有2-5个碳原子的多亚甲基链)，或是可以具有C1-C6烷基的3-羟基吡咯烷基；A代表C-X3或氮原子；X1和X2各自独立地代表卤原子；X3代表卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或氢原子；Z代表氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6烷基的苯基烷基、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基氧基、氯(chorine group)、二甲氨基乙基、5-二氢茚基、phthalidinyl、5-取代-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，或3-乙酰氧基-2-氧代丁基；排除其中的R2是3-氨基吡咯烷基，R1和X3是氢原子的情形。
已开发了多种在广泛的全身感染性疾病的治疗中有效的氟代喹诺酮合成抗菌剂，为化学疗法提供临床药剂。然而，仍需要比以前的化合物显示更高抗菌活性的更安全的，另外还具有优良的抗光和抗湿稳定性的化合物。
                       发明概述
考虑到在先技术，本发明人集中研究上述日本专利No.2714597公开的N1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-取代的吡咯烷酮羧酸，进行了进一步的研究并已发现日本专利No.2714597公开的41号化合物的一盐酸盐一水合物—但此公开仅限于其游离形式的化学式，特别是(-)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(下文称为化合物(1a)；化合物(1a)与游离形式对应，由下式(1a)代表)—不仅显示优良的抗菌活性和安全性，与其他酸加成盐相比还显示特别优良的抗光和抗湿稳定性，因此作为抗菌剂是有用的。在这些发现的基础上完成了本发明。
相应地，本发明提供由下式(1)表示的化合物：
它是(-)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸一盐酸盐一水合物(下文称为化合物(1)；化合物(1)是化合物(1a)的一盐酸盐一水合物)，并提供了含有化合物(1)的抗菌剂。
本发明还提供了含有由下式(1a)表示的化合物、其酸加成盐，或下式(1a)化合物或其酸加成盐的水合物的抗菌剂。
Figure A0181047500072
本发明进一步提供上述式(1a)化合物、其酸加成盐，或式(1a)化合物或酸加成盐的水合物在制备治疗感染性疾病的药物方面的用途。
                      附图简述
图1显示化合物(1)的粉末X-射线衍射光谱。
图2显示化合物(1)的红外吸收光谱。
图3是显示化合物(1)在5-95％相对湿度(RH)条件下重量变化的图表。
           对发明和优选实施方案的详细描述
可以按以下反应方案从化合物(2)高产量地制备化合物(1a)。简要地说，胺化合物(3)与化合物(2)反应(注：可以通过日本专利No.2714597记载的方法得到这两个化合物)，用质子溶剂处理得到的化合物(1b)产生化合物(1a)。因此，化合物(1b)是在化合物(1a)的生产中有用的合成中间体。
Figure A0181047500081
关于从化合物(2)制备化合物(1b)的反应条件，例如，在室温搅拌胺(3)的二盐酸盐和三乙胺在二甲基亚砜中的溶液(通常，最多2-3小时足够)，然后向其中加入化合物(2)的溶液，并在室温反应10分钟至数小时。在此反应中，可以用相应的游离碱(3)或任何其他种类的盐代替胺(3)的二盐酸盐。任何其他种类的盐可以是一盐酸盐，或例如有机或无机酸(除HCl外)的一-或二-盐，在此处，“一-”和“二-”都是对于胺(3)而言。或者，此盐可以是水合物或溶剂化物的形式。适于酸加成盐的有机或无机酸的例子(除HCl外)包括硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、马来酸和富马酸。除二甲基亚砜外的反应溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。在上述使用三乙胺的例子中，当采用胺(3)的游离碱时，三乙胺的量优选1当量或更多，更优选2当量或更多。当采用胺(3)的盐时，三乙胺的量优选等于或多于将该盐变成游离碱所需的当量和俘获反应产生的氟化氢所需的当量的总和。可以用任何其他有机或无机碱，例如4-(二甲氨)吡啶或碳酸钾代替三乙胺。
可以通过，例如将化合物(1b)溶解在含水乙醇中，向产生的混合物中加入三乙胺，然后回流数小时而进行从化合物(1b)制备化合物(1a)的步骤。含水乙醇可以用另一种质子溶剂代替，例如含水异丙醇。可以与水混溶的质子溶剂适于此过程，并优选加热时至少可以溶解化合物(1b)的这些。注意不必须加入三乙胺。
也可以按以下反应方案从化合物(2)高产率地制备化合物(1a)。简要地说：胺化合物(5)与化合物(2)反应，得到羧酸化合物(7)，并随后去除氨基的保护性基团。
(其中R代表烷氧羰基、芳香烷氧羰基、酰基、烷基、芳香烷基、烷氧烷基(所有这些基团可以有取代基)，或取代的甲硅烷基)。相应地，化合物(6)和(7)在化合物(1a)的制备中是有用的合成中间体。
在化合物(6)中，R作为氨基的保护性基团，是可以有取代基的烷氧羰基、可以有取代基的芳香烷氧羰基、可以有取代基的酰基、可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳香烷基、可以有取代基的烷氧烷基，或取代的甲硅烷基。在这些种类中，R优选烷氧羰基、芳香烷氧羰基、酰基或甲硅烷基，更优选烷氧羰基和芳香烷氧羰基。可以有取代基的烷氧羰基的具体例子包括叔丁氧羰基(Boc)和2，2，2-三氯乙氧羰基，其中优选叔丁氧羰基。可以有取代基的芳香烷氧羰基的具体例子包括苄氧基羰基、对甲氧苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基，其中优选对甲氧苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基。可以有取代基的酰基的具体例子包括乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基(pyvaloyl)、甲酰基和苯甲酰基。在这些种类中，优选三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基和甲酰基。可以有取代基的烷基的具体例子包括叔丁基。可以有取代基的芳香烷基的例子包括苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基和三苯基甲基，优选对甲氧基苯甲基和三苯基甲基。可以有取代基的烷氧基烷基的例子包括甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基和四氢呋喃基，优选叔丁氧基甲基和四氢呋喃基。取代的甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基和异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，优选异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
然而，R不仅限于上述列出的种类，任何通常用于保护氨基的基团均适于本发明，选自烷氧基羰基、芳香烷氧基羰基、酰基、烷基、芳香烷基、烷氧基烷基和甲硅烷基的保护性基团可以作为R。
关于制备化合物(6)的反应条件，例如可以在三甲胺存在下在二甲基亚砜中用胺(5)在室温引起进行数小时至一天的反应。胺(5)可以是游离碱或有机或无机酸盐的形式。胺(5)的用量优选1当量或更多。当用胺(5)的游离碱时，三乙胺的需要量是1或更多当量，更优选2当量或更多。或者，当用胺(5)的盐时，三乙胺的量优选等于或多于使盐变回到游离碱所需的当量和俘获从反应中产生的氟化氢进一步需要的当量的总和。胺(5)的盐的例子包括有机或无机酸的盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、马来酸和富马酸的盐。这些盐可以是水合物或溶剂化物。除二甲基亚砜外的反应溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。在上述使用三乙胺的例子中，可以用任何有机或无机碱，例如4-(二甲氨基)吡啶或碳酸钾代替三乙胺。
可以通过例如将化合物(6)溶解在含水乙醇中，在产生的混合物中加入三乙胺，然后回流数小时而将化合物(6)转化成化合物(7)。可以用另外的质子溶剂，例如含水异丙醇代替含水乙醇。可以与水混溶的质子溶剂适于此过程，并优选加热时至少可以溶解化合物(1b)者。注意不必须加入三乙胺。
在从化合物(7)制备化合物(1a)的步骤中，除去保护性基团R的条件必须适合保护性基团R的性质。典型的示例性的情况如下所述。当R是叔丁氧基羰基(Boc)时，可以通过用有机或无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸或甲酸处理进行去保护。根据所用酸的种类和浓度以及溶剂的性质，进行去保护的温度适当地选自从-30至100℃的范围。相似地，通过用酸处理，可以对对甲氧基苄氧基羰基、乙酰基、新戊酰基、甲氧乙酰基、甲酰基、叔丁基、甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基或相似基团去除保护，这些酸适当地选自盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、和三氯乙酸。可以用锌与酸(HCl或乙酸)配合除去2，2，2-三氯乙氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基。可以通过催化还原进行苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或三苯基甲基的去保护。可以通过用酸例如HCl或碱例如NaOH处理除去酰基，例如乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基和苯甲酰基。可以用酸或氟化物离子除去甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。在此情况下，酸的例子包括乙酸、盐酸和氢氟酸，必须选择适宜的酸以符合甲硅烷基的性质。关于氟化物离子的来源，可以用氟化四丁铵。可以用硫脲除去氯乙酰基。进行去保护的条件的细节是通常的条件而没有特别的限定。
关于化合物(6)，当R是叔丁氧基羰基或相似的可以用酸除去的基团时，可以通过直接用有机或无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氯乙酸处理化合物(6)得到化合物(1a)。
在上述两个制备方法中，可以得到游离或盐形式的化合物(1a)。这些盐的例子包括有机或无机酸的盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、马来酸或富马酸；和碱金属或碱土金属(例如钠、钾、钙或锂)的盐。在化合物(1a)是游离形式或盐时，可以得到溶剂化物形式的化合物(1a)。溶剂化物的例子包括与水、乙醇、丙醇、乙腈或丙酮形成的溶剂化物；和通过吸收空气中的水分形成的水合物。
用于上述制备化合物(1a)的两个反应方案中的化合物(2)可以通过以下反应途径制备。
Figure A0181047500121
在上述方案中，为从化合物(12)制备化合物(2)，可以使用三氟化硼的醚络合物。或者，不得到化合物(12)，而是如下所述用四氟硼酸处理化合物(11)也可以得到化合物(2)。
Figure A0181047500131
可以通过例如将化合物(1a)悬浮在醇溶剂如2-丙醇或乙醇中，加入HCl溶解悬浮液，并随后从醇溶剂，例如2-丙醇或乙醇中结晶，实现化合物(1a)向化合物(1)的转化。
由此得到的化合物(1a)，其酸加成盐或化合物(1a)的盐，特别是作为化合物(1a)的一盐酸盐一水合物的化合物(1)，与日本专利No.2714597或2917010公开的无论是化合物Nos.9a、9b、13b、18a、18b、26bb、26aa、26ba、26ab、31a、31b、34b、54b、56b、52bb，还是化合物85bb(更不用说其它化合物)相比，都表现出更优良的抗菌活性和更高的抗光和抗湿稳定性，因此作为抗菌剂是有用的。优选的适合作为抗菌剂的化合物(1a)的酸加成盐是盐酸盐。在上述化合物(1a)，其酸加成盐，和化合物(1a)或其酸加成盐的盐中，特别优选化合物(1)。
更优选的化合物(1)，即化合物(1a)的一盐酸盐一水合物，是当进行粉末X-射线衍射时，在衍射角(2θ)6.9、10.5、14.4、23.1、26.9和27.8(°)附近显示特征峰的种类(见图1)。满足上述条件的化合物(1)在5-95％RH(相对湿度)的湿度条件下不吸收或不解吸水分，因此有优良的吸湿稳定性。
本发明显示强抗菌活性和优良的抗光和抗湿稳定性的化合物，作为治疗人、动物和鱼类的药物是有用的。
当本发明的化合物作为人用药物时，对成人的日剂量是50mg至1g，优选100mg至300mg。当此化合物对动物给药时，可以根据给药目的(治疗或预防)、将接受治疗的动物的种类和体积、感染动物的病原体的性质和病理情况的严重性改变剂量。然而，每日剂量通常为每千克动物体重1mg至200mg，优选5mg至100mg。此剂量每日一次给药或每日分2-4次给药。每日剂量可以超过上述范围。
可以根据给药方式，通过任何常规方法将含有上述本发明化合物的抗菌组合物配制成各种剂型。含有本发明的化合物作为活性成分的抗菌制剂的经口剂型的例子包括片剂、粉末、颗粒剂、胶囊、溶液、糖浆剂、酏剂和油基或水基悬浮液。
注射剂可以含有稳定剂、防腐剂或增溶剂。因此，可以将可含任意这些辅剂的溶液置于容器中，并可以通过例如冻干法配制固体制剂，因而产生作为临床制剂的药物产品。而且，在单一容器中可以含有单剂量或多剂量的药物。
当本发明的组合物配制成外用药剂时，外用药剂的例子包括溶液、悬浮液、乳剂、软膏、凝胶剂、霜剂、洗剂和喷雾剂。
除本发明的化合物外，固体制剂还可以按所需含有药学可接受的添加剂，包括填充剂、增容剂、粘合剂、崩解剂、溶解促进剂、湿润剂和润滑剂。
液体制剂的例子包括溶液、悬浮液和乳剂。液体制剂可选地含有助悬剂和乳化剂作为其添加剂。
实施例
将以实施例的方式更详细地描述本发明，而不应将其解释为是对本发明的限制。参考例13-二甲氨基-2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙基酯：
在室温将亚硫酰氯(109.4ml；1500mmol)滴加到含有3-甲氧基2，4，5-三氟苯甲酸(206.1g；1000mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和甲苯(2000ml)的悬浮液中。添加完成后，在80℃的油浴中搅拌此反应混合物16小时。将反应混合物冷却，在减压下将冷却的溶液浓缩。向残余物中加入甲苯，并再次浓缩混合物。将从加入甲苯至浓缩的过程再重复2次，以得到一种酰氯。
将3-二甲氨基丙烯酸乙基酯(171.8g；1200mmol)和三乙胺(184.0ml；1320mmol)加入无水四氢呋喃(1500ml)中。在冰冷却条件下，向此溶液中滴加上述制备的酰氯在无水四氢呋喃中的溶液(500ml)。添加完成后，将此反应悬浮液回流5小时，然后冷却。冷却的反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(1500ml)和二氯甲烷(1500ml)，然后搅拌。收集二氯甲烷层，用二氯甲烷(1000ml)萃取水层。用饱和盐水(1500ml)洗涤合并的二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，随后过滤。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法处理残余物。浓缩用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分，再减压干燥，从而产生270.3g黄白色奶油物质的标题化合物(产率81.6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.02(3H，t，J＝7.08Hz)，2.88(3H，br)，3.32(3H，br)，4.00(2H，q，J＝7.08Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.83(1H，s)参考例23-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙氨基]-2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙基酯：
将3-二甲氨基-2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙基酯(260.5g；786.3mmol)溶解在二氯甲烷中(2200ml)，并向溶液中加入(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺对甲苯磺酸盐(223.6g；904.2mmol)。将得到的悬浮液冷却到-15℃，伴随搅拌，向悬浮液中滴加三乙胺(138.6ml；994.6mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液，持续40分钟。添加完成后，保温1小时，然后将悬浮液在冰上冷却1小时，随后在室温搅拌14小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(1000ml)和水(2000ml)，收集二氯甲烷层。用二氯甲烷(500ml)萃取水层，用饱和盐水(1000ml)洗涤合并的有机层，随后用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，减压浓缩滤液，由此产生227.5g黄色奶油物质的标题化合物(产率97.7％)。反应产物是几何异构体(E和Z同分异构体)的混合物。用产物进行随后的反应而无须进一步纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97，1.09(总3H，每个t，J＝7.08Hz)，1.21-1.37(2H，m)，2.90-2.99(1H，m)，4.01(3H，s)，4.03，4.06(总2H，每个q，J＝7.08Hz)，4.73(1H，dm，J＝63.72Hz)，6.86-6.92，6.98-7.04(总1H，每个m)，8.16，8.23(总1H，每个d，J＝13.67Hz)参考例36，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙基酯：
将上述合成的粗3-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙氨基]-2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙基酯(276.2g；764.5mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中，在冰冷却下将碳酸钾(317.0g；2.293mmol)悬浮在该溶液中，在室温搅拌72小时。向反应混合物中缓慢滴加盐酸(2N)，将所得悬浮液pH调节到约为3，同时在冰冷却下搅拌悬浮液。在室温搅拌悬液30分钟，过滤收集沉淀的结晶。顺序用过量的纯化水、少量冷乙醇和过量的二乙醚洗涤由此得到的结晶，然后在70℃减压干燥，由此产生213.4g白色粉末的标题化合物(产率81.8％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.08Hz)，1.56-1.68(2H，m)，3.83-3.88(1H，m)，4.10(3H，d，J＝2.20Hz)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，4.85(1H，dm，J＝62.99Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.55，10.01Hz)，8.57(1H，d，J＝1.22Hz)参考例46，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸：
将6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙基酯(120.8g；354.1mmol)、冰醋酸(210ml)和浓盐酸(420ml)的混合物回流6小时，然后冷却。在搅拌下将冷却的反应混合物倾入冰/水(1500ml)中，在室温将混合物再搅拌30分钟。过滤收集沉淀的结晶，并顺序用过量的纯化水、乙醇(300ml)和二乙醚(500ml)洗涤此结晶。通过从乙醇-丙酮中重结晶而纯化此结晶(也通过用活性炭和过滤处理而纯化)，然后在70℃减压干燥，因此产生107.0g白色针状的标题化合物(产率96.5％)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：1.64-1.75(2H，m)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(3H，d，J＝2.20Hz)，4.91(1H，dm，J＝63.23Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.55，10.01Hz)，8.84(1H，s)，14.31(1H，s).参考例56，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二氟化硼螯合物：
将6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(90.30g；288.3mmol)悬浮在无水二乙醚(1000ml)中，并在冰冷却下将三氟化硼/二乙醚络合物(653ml)滴加到悬浮液中。完成此添加后，在室温将反应悬浮液搅拌24小时，并过滤收集沉淀的结晶，然后用过量的无水二乙醚洗涤此结晶。在室温减压干燥洗涤后的结晶，由此产生96.47g白色粉末状的标题化合物(产率92.7％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-1.98(2H，m)，4.30(3H，d，J＝2.93Hz)，4.38-4.44(1H，m)，5.03(1H，dm，J＝62.50Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.06，8.79Hz)，9.14(1H，s).参考例66，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二氟化硼螯合物(另一种合成方法)：
在90℃油浴中搅拌6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙基酯(260mg；0.733mmol)和四氟硼酸(42％：5ml)的混合物3小时。冷却反应混合物，向溶液中加入过量纯化水。过滤收集沉淀出的结晶，并顺序用纯化水(过量的)和二乙醚(过量的)洗涤此结晶。过滤收集结晶，并在室温减压干燥，由此产生241mg白色粉末状的标题化合物(产率91.1％)。反应产物的1H-NMR数据与按其他合成方法合成的产物的数据相同。
实施例1
(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物1a)：
(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(61.4g；0.332mol)溶解在二甲基亚砜(800ml)中，在室温和氮气氛下向产生的溶液中加入三乙胺(138ml；0.994mol)，然后搅拌10小时。向反应混合物中缓慢加入粉末状的6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二氟化硼螯合物(100g；0.276mol)，然后在室温搅拌40小时。减压浓缩反应混合物，并向其中加入乙醇(90％；1000ml)和三乙胺(20ml)，然后回流2.5小时。将反应混合物放冷，过滤收集沉淀出的结晶。顺序用乙醇和乙醚洗涤此结晶，再在70℃减压干燥16小时，由此产生72.5g淡黄色粉末状的标题化合物(为0.5水合物)(产率61.4％)。减压从滤出液中除去溶剂，并向残余物中加入水(2000ml)。在冰冷却下边搅拌边向混合物中加入氢氧化钠水溶液(3N)，调节pH值至10.0。随后，向混合物中加入盐酸水溶液(3N)调节pH至7.4，然后在室温搅拌16小时。过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤，在70℃减压干燥，由此产生19.2g淡黄色粉末状的标题化合物(为0.5水合物)(产率33.6％)。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.53-0.59(2H，m)，0.62-0.66(1H，m)，0.78-0.82(1H，m)，1.38-1.60(2H，m)，3.07(1H，s)，3.39(1H，dd，J＝10.3，26.0Hz)，3.52(3H，s)，3.72(1H，d，J＝10.0Hz)，3.89-4.00(2H，m)，4.93(1H，dm，J＝64.2 Hz)，7.62(1H，d，J＝14.2Hz)，8.43(1H，s).元素分析：以C20H21F2N3O4·0.5H2O为基础，计算值：C57.97；H5.35；N10.14实测值：C57.97；H5.31；N10.11比旋光：[α]D 22-25.5°(c＝0.832，0.1N NaOH)熔点：207-209℃。
实施例2(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸一盐酸盐一水合物(化合物1)：
在3升泪珠状烧瓶中，将结晶的(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸0.5水合物(61.3g；148mmol：以游离形式计算为：60.0g)悬浮在2-丙醇(720ml)中。然后，在冰冷却下边搅拌边缓慢向此悬浮液中滴加盐酸(5N：59.2ml；296mmol)。将得到的混合物转移到室温，向其中加入蒸馏水(420ml)，搅拌10分钟。在水浴中将混合物加热到60℃，同时搅拌。当悬浮液变成透明的溶液后，向其中加入活性炭(3g)，在80℃的外部温度下将混合物搅拌20分钟。过滤除去活性炭，减压浓缩滤液，然后蒸发浓缩至干。在70℃水浴中用真空泵将残余物干燥1小时，并向其中加入2-丙醇(96％：1800ml)然后在80℃的水浴中搅拌。得到均质(澄清)的溶液后，在60℃搅拌溶液。过一会儿，在约1.5小时内将水浴温度调到25℃时，有结晶开始沉淀，然后缓慢搅拌20小时。过滤收集沉淀出的结晶。用2-丙醇洗涤此结晶，在70℃减压干燥，由此产生56.3g淡黄色结晶状的标题化合物(产率82.7％)。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.57-0.70(3H，m)，0.81-0.85(1H，m)，1.40-1.64(2H，m)，3.13(1H，t，J＝4.39Hz)，3.46(1H，dd，J＝10.5，24.6Hz)，3.60(3H，s)，3.84(1H，dd，J＝7.81，10.3Hz)，3.99-4.06(2H，m)，5.01(1H，dm，J＝64.5Hz)，7.66(1H，d，J＝14.1Hz)，8.42(1H，d，J＝1.95Hz).元素分析：以C20H21F2N3O4·1.0HCl·1H2O为基础，计算值：C52.24；H5.26；N9.14实测值：C52.15；H5.25；N9.07比旋光：[α]D 22-166.5°(c＝0.990，H2O)熔点：199-208℃。
实施例3(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-二氟化硼螯合物(化合物1b)：
在室温将在二甲基亚砜(5ml)中的(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(615mg；3.32mmol)和三乙胺(1.40ml)搅拌20分钟。向其中加入6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二氟化硼螯合物(1.00g；2.77mmol)，在室温将产生的混合物搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，向其中加入纯化水(50ml)。用1N NaOH水溶液将所得溶液的pH调整到7.0，用氯仿提取(100ml×5)混合物的水层。用硫酸钠干燥有机层，并蒸发溶剂。从乙醇中重结晶纯化残余物，由此产生1.14g淡黄色结晶的标题化合物(产率91％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.65-0.73(3H，m)，0.82-0.86(1H，m)，1.50-1.60(1H，m)，1.66-1.76(1H，m)，3.25-3.27(1H，m)，3.45-3.58(2H，m)，3.69(3H，s)，4.00-4.03(1H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.19-4.24(1H，m)，4.95(1H，dm，J＝62.7Hz)，7.91(1H，d，J＝13.7Hz)，8.85(1H，d，J＝2.20Hz).IR(KBr片)cm-1：3396，3080，3001，2941，2883，1716，1631，1560，1522，1441，1363，1331，1288，1257，1225.熔点：194-197℃(分解)。元素分析：以C20H20BF4N3O4·0.25H2O为基础计算值：C52.48；H4.51；N9.18实测值：C52.33；H4.36；N9.01比旋光：[α]D 19.7＝-29.3°(c＝1.03，DMF)
实施例4(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(1)：
将(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二氟化硼螯合物(1.14g；2.52mol)溶解在80％水合乙醇(100ml；将4体积乙醇和1体积水混合而制备)中。向其中加入三乙胺(2ml)，将得到的混合物回流3小时。蒸发溶剂，加入浓HCl(5ml)和1N HCl(5ml)溶解残余物，然后用氯仿(100ml×3)洗涤。在冰浴中用10NNaOH水溶液和1N NaOH水溶液将所得酸性溶液的pH调整到8.0，之后在室温搅拌3小时(搅拌完成后pH＝7.5)。过滤收集沉淀的结晶，并减压干燥，得到980mg粗品形式的淡黄色结晶状的标题化合物。从28％氨水和乙醇的混合物中重结晶纯化该晶体，然后减压干燥，由此产生561mg黄白色结晶的标题化合物(产率55％)。1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.53-0.59(2H，m)，0.62-0.66(1H，m)，0.78-0.82(1H，m)，1.38-1.60(2H，m)，3.07(1H，s)，3.39(1H，dd，J＝10.3，26.0Hz)，3.52(3H，s)，3.72(1H，d，J＝10.0Hz)，3.89-4.00(2H，m)，4.93(1H，dm，J＝64.2Hz)，7.62(1H，d，J＝14.2Hz)，8.43(1H，s).
实施例57-[(7S)-5-氮杂-7-叔丁氧基羰基氨基螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二氟化硼螯合物：
向二甲基亚砜(5ml)中的6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二氟化硼螯合物(1.00g；2.77mmol)中加入(7S)-5-氮杂-7-叔丁氧基羰基氨基螺[2.4]庚烷(706mg；3.32mmol)和三乙胺(927μl)。将产生的混合物在室温搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，并向残余物中加入纯化水(40ml)。顺序用纯化水和少量二乙醚洗涤沉淀的结晶。将如此洗涤的结晶溶解在氯仿中(100ml)，用水(50ml×2)和饱和盐水(50ml)洗涤得到的溶液。用硫酸钠干燥有机层，并蒸发溶剂。从正己烷和乙醇的混合物中重结晶而纯化由此得到的粗产品，然后减压干燥，这样产生1.47g淡黄色结晶的标题化合物(产率：96％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.69-0.79(2H，m)，0.83-0.97(2H，m)，1.43-1.53(1H，m)，1.45(9H，s)，1.68-1.77(1H，m)，3.49-3.52(1H，m)，3.70(3H，s)，3.79(1H，d，J＝11.5Hz)，3.88(1H，s)，4.00-4.03(1H，m)，4.16-4.22(1H，m)，4.23-4.25(1H，m)，4.76(1H，br.s)，4.96(1H，dm，J＝62.7Hz)，7.90(1H，d，J＝13.7Hz)，8.84(1H.d，J＝2.44Hz).IR(KBr片)cm-1：3450，3415，3082，3001，2976，2935，2881，1716，1631，1568，1525，1444，1365，1331，1286，1257.熔点：152-155℃。元素分析：以C25H28BF4N3O6为基础，计算值：C54.27；H5.10；N7.59实测值：C54.12；H5.13；N7.41比旋光：[α]D 19.7＝-23.9°(c＝1.00，CHCl3)
实施例67-[(7S)-5-氮杂-7-叔丁氧基羰基氨基螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸：
将7-[(7S)-5-氮杂-7-叔丁氧基羰基氨基螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二氟化硼螯合物(1.47g；2.66mmol)溶解在80％水合乙醇(50ml)中。向其中加入三乙胺(2ml)，将得到的混合物回流3小时。减压蒸发溶剂，并向残余物中加入10％柠檬酸水溶液(50ml)。用氯仿(100ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，而除去溶剂。从正己烷和氯仿的混合物中重结晶而纯化残余物，之后减压干燥，由此产生1.37g淡黄色结晶的标题化合物(定量的产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.64-0.75(2H，m)，0.81-0.94(2H，m)，1.45(9H，s)，1.49-1.52(1H，m)，1.54-1.62(1H，m)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.62(3H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.83-3.90(3H，m)，4.06-4.10(1H，m)，4.76-4.79(1H，m)，4.85(1H，dm，J＝62.7Hz)，7.83(1H，d，J＝13.5Hz)，8.70(1H，d，J＝2.20Hz).IR(KBr片)cm-1：3448，3361，3074，2979，2935，2881，1734，1693，1622，1512，1448，1367，1325，1352，1252.熔点：167-169℃。元素分析：以C25H29BF2N3O6·0.5H2O为基础，计算值：C58.36；H5.88；N8.17实测值：C58.50；H5.70；N8.17比旋光：[α]D 19.7＝-95.2°(c＝0.930，CHCl3)
实施例7(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(1)：
在冰上通过加入浓盐酸(5ml)和1N HCl(5ml)将7-[(7S)-5-氮杂-7-叔丁氧基羰基氨基螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(1.37g；2.66mmol)溶解。用氯仿(100ml×3)洗涤所得溶液。在冰浴中用10N NaOH水溶液将所得酸性溶液的pH调节到11.0。随后，用浓盐酸和1N HCl将所得碱性溶液的pH调节到7.4，之后在室温搅拌3小时(搅拌完成后pH＝7.4)。过滤收集沉淀的结晶并减压干燥，产生1.01g灰黄色结晶的标题化合物粗品。从28％氨水和乙醇的混合物中重结晶而纯化该晶体，产生351mg黄白色结晶的标题化合物(产率：33％)。1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.53-0.59(2H，m)，0.62-0.66(1H，m)，0.78-0.82(1H，m)，1.38-1.60(2H，m)，3.07(1H，s)，3.39(1H，dd，J＝10.3，26.0Hz)，3.52(3H，s)，3.72(1H，d，J＝10.0Hz)，3.89-4.00(2H，m)，4.93(1H，dm，J＝64.2Hz)，7.62(1H，d，J＝14.2Hz)，8.43(1H，s).参考例7(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的甲磺酸盐：
将(-)-7-{(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(1a)(2.51g)悬浮在乙醇(20ml)中。向其中加入甲磺酸(1.2当量)，在室温将所得混合物搅拌5分钟。随后向其中加入二乙醚(80ml)。用二乙醚洗涤沉淀的结晶，通过过滤收集(2.01g，94％)。
将以上所得甲磺酸盐的粗结晶(900mg)溶解在热异丙醇(100ml)中，加热浓缩溶液直至溶液总体积达到40ml。使浓缩物冷却到室温，过滤收集沉淀的结晶，随后用异丙醇洗涤，产生720mg标题化合物(产率：80％)。熔点：257-258℃。1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.58-0.72(3H，m)，0.80-0.90(1H，m)，1.40-1.62(2H，m)，2.82(3H，s)，3.10-3.12(1H，m)，3.41-3.49(2H，m)，3.58(3H，s)，3.81(1H，dd，J＝2.44，9.77Hz)，4.85-4.93，5.04-5.07(each 0.5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.16Hz)，8.42(1H，s).测试例1(证实化合物(1)的晶型)
(1)图1显示化合物(1)的粉末X-射线衍射结果(用X’pert粉末X-射线衍射装置，飞利浦产品)，图2显示化合物(1)的IR光谱(用FT-720，FT-IR型得到，HORIBA产品)。化合物(1)的热分析显示重量损失为重量的4.2％，与一水合物的理论值(3.9％)一致。
(2)用Karl Fischer’s方法进行定量分析显示化合物(1)的水分是4.11％，与热分析的结果一致。测试例2
用每份重约10mg的样品和VTI制造的水分吸收分析仪(SGA-100型)进行水分吸收/解吸研究。在25℃进行测定，相对湿度在5％-95％范围内以5％或10％的间隔改变。当在30分钟内样品重量的变化为0.03％或更少时，认为样品以平衡状态存在，在此实验中，将最长的平衡时间设定为180分钟。测定每个样品在不同的相对湿度的重量变化。结果如图3所示，发现化合物(1)稳定，在5-95％RH的相对湿度范围内既不吸收也不解吸水分。测试例3
制备化合物(1a)的酸加成盐(甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐和苹果酸盐)，评价它们在各种湿度水平的稳定性。所有测试结果均显示出在高湿度条件下倾向于吸收水分。同时，虽然试图制备化合物(1a)的醋酸盐和乳酸盐，但没有形成任何盐。测试例4
考察了化合物(1)在水中的溶解度。发现化合物(1)在水中有高的溶解度，即100mg/mL或更高。测试例5
将化合物(1)(1.5mg)在以下条件下储存1周：(1)在70℃于密封的瓶中，(2)在50℃，75％RH(NaCl)的露天状态下，或(3)在100,000 1x·h(2,500 1x×40h)的光照射下。随后，用液相色谱法定量测定化合物(1)的剩余量。结果如下：化合物(1)保持稳定，即使暴露于光照射也不发生任何分解。而且，当暴露于光时化合物(1)的稳定性高于日本专利No.2714597公开的26bb号化合物的稳定性。测试例6
使用10只一组的多组Slc：ddY小鼠(雄性；3周龄)。将化合物(1)溶解在蒸馏水中以制备注射剂，将所得溶液按5μg/每鼠的量经池(cisternally)给药。对化合物(1)和联苯乙酸联合使用组的小鼠，先经口给予联苯乙酸(400mg/kg)，给药后30分钟，将化合物(1)以类似于单独使用化合物(1)的方式经池给药。
结果如下：在化合物(1)单独给药和化合物(1)与联苯乙酸联合给药两种情况下，化合物(1)既不引起痉挛也不引起死亡，证明有非常弱的中枢毒性。因此，化合物(1)是非常安全的化合物。
相反，对照化合物A以相同剂量给药，引起10只小鼠中的2只痉挛。而且，10只大鼠中有1例死亡。另外，在如上所述与联苯乙酸联合给药的情况下，在10只大鼠中发现4只痉挛，2只死亡。
对照化合物A：
Figure A0181047500261
测试例7
在实验中使用长耳短腿小猎犬(雄性：3-4月龄)，每组3只。化合物(1)对每只犬经口给药8天。然后，对重要的活动关节进行病理学测定。结果：接受日本专利No.2714597公开的化合物No.26bb以14.1mg/kg或更高的剂量给药的各组动物显示在关节软骨内形成疱和糜烂，而在化合物(1)给药组(7.5mg/kg，15mg/kg，和30mg/kg)，完全未观察到疱和糜烂的形成。因此，化合物(1)的关节毒性非常弱和不显著，表明化合物(1)是非常安全的化合物。测试例8
实验使用多组Balb/c小鼠(雌性：5周龄)，每组5-6只。在用化合物(1)对每只鼠静脉内给药后，将鼠暴露于长波紫外光(UV-A)(20J/cm2)下4小时。然后凭视觉观察耳廓96小时。随后处死大鼠进行组织学检查。在化合物(1)以100mg/kg给药的组中，无论在视觉观察期间还是组织检查时，均未观察到异常。因此，化合物(1)是非常安全的化合物，没有在基于喹诺酮的抗菌剂中经常观察到的光毒性(phototoxicity)。测试例9
(1)对用低青霉素敏感性的肺炎球菌(pneumococcus)制备的小鼠肺炎模型的治疗效果：
实验中使用多组CBA/J小鼠，每组有5只小鼠。小鼠以5.3×106CFU/每鼠的剂量经鼻感染肺炎球菌SPI-13。化合物(1)以7.5mg/kg、15mg/kg或30mg/kg的剂量向每只小鼠皮下给药，从感染次日起连续3天，每日2次，之间间隔6小时。计数最后给药次日肺内细菌的数量来评价化合物(1)的效力。结果：在30mg/kg或15mg/kg剂量，化合物(1)降低细菌数量至低于检测限度，在7.5mg/kg的剂量，降低细菌数量至对照组细菌数的大约一半。(2)对小鼠败血症的感染预防效果。
在实验中使用多组Slc：ddY小鼠，每组7只小鼠。小鼠腹膜内接种抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)菌株7866(1.07×108CFU/每鼠)或大肠杆菌(E.coli)菌株E77156(8.08×107CFU/每鼠)。感染后立即将化合物(1)单次经尾静脉注射于每只小鼠。以感染后第7日的存活数为基础，用概率值法计算50％效力，从而评价其效力。结果：发现化合物(1)对抗MRSA菌株7866的50％效力为3.34mg/kg，对抗大肠杆菌菌株E77156的同样的效力为0.57mg/kg。
从上述(1)和(2)，可以得出结论：在体内实验中，化合物(1)对不同的感染性疾病有优良的预防和治疗效果。测试例10(抗菌活性)
将化合物(1)与对照化合物B和C(见下页)比较，评价化合物(1)的抗菌活性。按日本化学治疗协会推荐的标准方法进行本实验。实验结果示于表1。
                              表1抗菌活性                                            MIC(μg/mL)
    化合物(1)   对照化合物B 对照化合物C
大肠杆菌(E.coli)，NIHJ     ≤0.003     0.006     0.025
普通变形菌(Pr.vulgaris)，08601     0.012     0.05     0.05
粘质沙雷氏菌(Ser.marcescens)，10100     0.05     0.20     0.20
绿脓杆菌(Ps.aeruginosa)，32104     0.20     0.39     0.78
绿脓杆菌(Ps.aeruginosa)，32121     0.05     0.20     0.39
金黄色葡萄球菌(S.aureus)，209P     0.006     0.025     0.05
表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，56500     0.05     0.10     0.20
粪链球菌(Str.faecalis)，ATCC19433     0.10     0.20     0.39
对照化合物B                                         对照化合物C
本发明的化合物具有优良的抗菌活性和安全性，在对抗光或湿度方面也非常稳定，因此具有作为抗菌剂的用途。

Claims (17)

1.由下式(1)表示的化合物。
2.权利要求1所述的化合物，其是当进行粉末X-射线衍射时，在衍射角(2θ)6.9、10.5、14.4、23.1、26.9和27.8(°)附近显示特征峰的晶体。
3.含有由下式(1a)表示的化合物、此化合物的酸加成盐、或式(1a)化合物或其酸加成盐的水合物的抗菌组合物。
Figure A0181047500022
4.权利要求3所述的抗菌组合物，含有由式(1a)表示的化合物的酸加成盐，或该酸加成盐的水合物。
5.权利要求4所述的抗菌组合物，其中的酸加成盐是盐酸盐。
6.含有由下式(1)表示的化合物的抗菌组合物。
Figure A0181047500023
7.权利要求4所述的抗菌组合物，其中式(1)的化合物是当进行粉末X-射线衍射时，在衍射角(2θ)6.9、10.5、14.4、23.1、26.9和27.8(°)附近显示特征峰的晶体。
8.由下式(1a)表示的化合物、此化合物的酸加成盐、或式(1a)化合物或其酸加成盐的水合物在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
Figure A0181047500031
9.权利要求8所述的用途，其使用由式(1a)表示的化合物的酸加成盐，或此酸加成盐的水合物。
10.权利要求9所述的用途，其中的酸加成盐是盐酸盐。
11.由下式(1)表示的化合物在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其中的式(1)的化合物是当进行粉末X-射线衍射时，在衍射角(2θ)6.9、10.5、14.4、23.1、26.9和27.8(°)附近显示特征峰的晶体。
13.治疗感染性疾病的方法，其特征在于施用有效量的由下式(1a)表示的化合物、此化合物的酸加成盐、或式(1a)化合物或其酸加成盐的水合物。
Figure A0181047500041
14.权利要求13所述的方法，其使用由下式(1a)表示的化合物的酸加成盐，或该酸加成盐的水合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述酸加成盐是盐酸盐。
16.治疗感染性疾病的方法，其特征在于施用有效量的由下式(1)表示的化合物。
17.权利要求16所述的方法，其中的式(1)的化合物是当进行粉末X-射线衍射时，在衍射角(2θ)6.9、10.5、14.4、23.1、26.9和27.8(°)附近显示特征峰的晶体。
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