JP5357335B2 - Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ｌ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを含む抗菌用薬学的組成物 - Google Patents

Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ｌ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを含む抗菌用薬学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP5357335B2
JP5357335B2 JP2012521587A JP2012521587A JP5357335B2 JP 5357335 B2 JP5357335 B2 JP 5357335B2 JP 2012521587 A JP2012521587 A JP 2012521587A JP 2012521587 A JP2012521587 A JP 2012521587A JP 5357335 B2 JP5357335 B2 JP 5357335B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
naphthyridine
cyclopropyl
dihydro
oxo
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012521587A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013500251A (ja
Inventor
ドン ラック チェ，
ジヌ ヤン，
スー ヘ ユン，
ソン ジェ ピョン，
スン ファン キム，
スン−キュ ソン，
ジェイ マン リュウ，
Original Assignee
アリメド インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アリメド インコーポレーテッド filed Critical アリメド インコーポレーテッド
Publication of JP2013500251A publication Critical patent/JP2013500251A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5357335B2 publication Critical patent/JP5357335B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを含む抗菌用薬学的組成物に関する。
キノロンカルボキシル酸誘導体は、合成抗菌剤として強力で且つ広範囲な抗菌力を示し、人間と動物の感染疾病に非常に有用であるとよく知られている。キノロン系抗菌剤としてノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシンなどが、現在人間の疾病治療に非常に有用に使用されており、その効果が認められている。しかし、このような薬物は、グラム陰性菌に対しては優れた抗菌作用を示すが、グラム陽性菌に対しては、普通であるかあるいは多少低い抗菌力を示す問題点がある。したがって、既存のキノロン系抗菌剤が有しているこのような問題点を克服するための研究が多様に進行されてきて、その結果、スパルフロキサシンが、グラム陽性菌に一歩進んだ抗菌力を示す代表的な例として開発された。しかし、この化合物も、連鎖状球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を始めとして、メチシリン耐性ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ， ＭＲＳＡ）及び現在漸増しているキノロン耐性菌株には依然と弱い抗菌力を示す。前記言及された菌株は、呼吸器感染の原因菌としてよく知られている。したがって、このような菌株に対して優れた抗菌力を奏する、より改善されたキノロン系抗菌剤の必要性が台頭されている。
前記キノロン系抗菌剤のうち、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、メチシリン耐性菌及び既存のキノロン耐性菌株に対して非常に優れた抗菌力を示す。
一般に、薬学的組成物に使用される活性成分が水又は広範囲なｐＨ範囲の水溶液に対する溶解度が大きくなければならないということは、当業者に周知のことである。したがって、前記Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸の生体利用率を高めるためには、より優れた溶解度を有する塩の開発が必要である。
本発明者らは、特許文献１にＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸の多様な塩を開示している。この際使用される酸の例としては、塩酸、リン酸、硫酸などの無機酸と、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸などの有機酸があり、ナトリウムイオン、カリウムイオンなどのアルカリ金属イオンもある。しかし、一般にＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸の薬学的に許容可能な塩としては、塩酸塩を主に使用している。
一方、Ｌ−アスパラギン酸は、食品添加物に使用可能と米国ＦＤＡから承認されて、安全に広く使用されており、安定した無色液体であって、吸湿性及び腐食性がなく、有害でないため、製造上安全性があって、取り扱いが容易であるため、大量生産にも容易に使用することができる。また、肝解毒、ミネラルの吸収補助、ＤＮＡとＲＮＡの機能強化及び免疫能を強化すると知られている。しかし、単独投与時には、溶解度と体内吸収が低くて、このような用途で過量投与してもその効果が微弱であって、従来は薬学的に許容可能な塩として使用されなかった。
本発明者らは、前記Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸の生体利用率を高めるためのより優れた溶解度を有する塩を開発するために研究した結果、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩を製造し、前記Ｌ−アスパラギン酸塩が、塩酸塩及びＤ−アスパラギン酸塩に比べて、溶解度に優れているだけではなく、安定性などの物理学的性質にも優れており、アスパラギン酸が塩の形態で容易に溶解されて体内吸収され、毒性が他の塩に比べて低いことを確認し、本発明を完成した。
大韓民国公開特許公報２００１−００２９６９８号
本発明の１つの目的は、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩の製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、前記Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩を有効成分として含有する抗菌用薬学的組成物を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明は、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを有効成分として含む抗菌用薬学的組成物を提供する。
本発明のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩は、塩酸塩に比べて溶解度が高く、他の塩（Ｄ−アスパラギン酸塩、塩酸塩、リン酸塩）に比べて毒性が低くて、抗菌剤として副作用が減少され、経口用及び注射用に有用に使用できる。
本発明は、下記化学式１で表されるＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩を提供する。
本発明のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩は、結晶形又は非結晶形であって、結晶形形態がさらに好ましい。
また、本発明は、前記化学式１のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩の製造方法を提供する。
具体的に、本発明による製造方法は、下記反応式１で表されるように、不活性有機溶媒の中でＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸とＬ−アスパラギン酸とを反応させる段階を含む。
本発明による製造方法に使用されるＬ−アスパラギン酸は、アステルパームの主成分原料として広く使用しており、安定した無色固体であって、吸湿性及び腐食性がなく、有害でないため、製造上安全性があり、取り扱いが容易であるため、大量生産にも容易に使用することができる。また、肝解毒、ミネラルの吸収補助、ＤＮＡとＲＮＡの機能強化及び免疫能を強化すると知られており、抗菌剤の使用に伴われる副作用を減少させる効果を期待することができる。
本発明の製造方法に使用される前記不活性有機溶媒としては、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、イソプロピルエーテル、水などが含まれ、これらの中でも、エタノールが最も好ましい。
以下、本発明の製造方法を具体的に説明する。
まず、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸を不活性有機溶媒に溶かす。この際、前記不活性有機溶媒の量は、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸の重量（ｇ）に対して、１０倍〜２０倍の容量（ｍＬ）に該当する量を使用することが好ましい。
Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸１当量に対し、０．９当量〜２．５当量、好ましくは、１．０当量〜１．５当量のＬ−アスパラギン酸を加えて、３０℃〜７０℃、好ましくは、４０℃〜６０℃の反応温度で１０分間〜５時間、好ましくは、３０分間〜２時間反応し、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩を製造することができる。
上記のような製造方法により、前記化学式１のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩を８２％〜８３％以上の高い収率で製造することができる。
また、本発明は、前記化学式１のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩を有効成分として含有する抗菌用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式１のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩を、患者に必要な治療的有効量を投与することを含む細菌性疾患の治療方法を提供する。
また、本発明は、前記化学式１のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩の抗菌剤剤形の製造における用途を提供する。
本発明のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩は、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸、これの塩酸塩及びＤ−アスパラギン酸塩より溶解度に優れていることが分かり、特に蒸留水において、塩酸塩に比べ約２倍の高い溶解度を示すことが分かった（表１参照）。また、蒸留水において室温での含量変化がほとんどなくて、化学的安定性に優れており（表２参照）、半数致死量が高く表れて、毒性が相対的に低いことが分かった（表３参照）。さらに、生体内薬物動態実験では、塩酸塩と等しい薬物動態を示した（表４参照）。
したがって、本発明による前記Ｌ−アスパラギン酸塩は、抗菌剤として有用に使用できる。
本発明による前記Ｌ−アスパラギン酸塩を有効成分として含有する組成物は、一般的な医薬品製剤の形態で使用できる。
即ち、本発明による前記Ｌ−アスパラギン酸塩は、実際の臨床投与時に、経口又は非経口の様々な剤形で投与できる。また、製剤化する場合は、有効成分の他に、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上含めて製造することができる。前記薬剤学的に許容可能な担体としては、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの成分の１成分以上を混合して使用することができ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、他の通常の添加剤を添加することができる。
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれる。このような固形製剤は、化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカーボネート、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用される。
また、経口投与のための液状製剤は、懸濁剤、溶液、乳剤、シロップ剤などを含む。また、前記液状製剤は、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含む。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤が含まれる。前記非水性溶剤、前記懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用できる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。
さらに、本発明の薬学的組成物は、非経口で投与でき、非経口投与は、皮下注射、静脈注射又は筋肉内注射がある。非経口投与用剤形として製剤化するためには、前記化合物を安定剤又は緩衝剤と共に水で混合し、溶液又は懸濁液に製造し、これをアンプル又はバイアルの単位投与形に製剤する。
本発明による前記Ｌ−アスパラギン酸塩は、組成物総重量に対して、０．１重量％〜５０重量％含まれることが好ましい。しかし、上記のような組成は、必ずこれに限定されるものではなく、患者の状態、疾患の種類及び進行程度によって変わる。
本発明による前記Ｌ−アスパラギン酸塩の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって変わるが、当業者により適宜選択できる。しかし、好ましい効果のために、１日０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇ、好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ投与することが好ましい。投与は、一日一回投与しても、数回分けて投与してもよい。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１） Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩の製造
Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸７．８ｇにメタノール２３ｍＬと水２３ｍＬとを加えて、更にＬ−アスパラギン酸２．５７ｇを加えた後、４５℃で１時間攪拌した。反応混合物の固体をろ過した後、固体にエタノール７８ｍＬを添加して、５℃〜１０℃で２時間攪拌した後、ろ過及び乾燥して目的化合物８．５ｇを得た（収率：８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ）： １．０３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．００Ｈｚ）， １．２７（ｍ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．６７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．５９Ｈｚ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ）， ２．７７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２２．０３Ｈｚ， Ｊ＝３．６４Ｈｚ）， ３．３４（ｓ， ２Ｈ）， ３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．８６（ｍ， １Ｈ）， ３．９６（ｍ， ５Ｈ）， ４．６７（ｓ， ２Ｈ）， ７．６６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．４３Ｈｚ）， ８．５４（ｓ， １Ｈ）．
融点（ｍ．ｐ．）： １６４．２℃
（比較例１） Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｄ−アスパラギン酸塩の製造
Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸１０ｇにメタノール３０ｍＬと蒸留水３０ｍＬとを加えて、更にＤ−アスパラギン酸３．３ｇを添加した後、４５℃で１時間攪拌した。反応混合物の固体をろ過した後、エタノール１００ｍＬを添加して、室温で３時間攪拌して生成された固体をろ過及び乾燥して目的化合物８．６７ｇを得た（収率：６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ）： １．０６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０４Ｈｚ）， １．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９６Ｈｚ）， １．５１（ ３Ｈ， ｓ）， ２．７３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１７．５９Ｈｚ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ）， ２．８３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２２．０３Ｈｚ， Ｊ＝３．６４Ｈｚ）， ３．３８（１Ｈ， ｓ）， ３．６５（２Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ３．９９（４Ｈ， ｍ）， ４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．７１（２Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２７Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｓ）．
融点（ｍ．ｐ．）： １６３．３℃
（比較例２） Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸の製造
大韓民国公開特許公報２００１−００２９６９８号に記載の方法によって、（＋）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸を製造した。
（比較例３） Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸塩酸塩の製造
大韓民国公開特許公報２００１−００２９６９８号に記載の方法によって、（＋）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸塩酸塩を製造した。
（比較例４） Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸メタンスルホン酸塩の製造
トリフルオロ酢酸４０ｍＬを５℃〜１０℃に冷却させて、これに７−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸２０ｇを添加した後、１時間３０分間攪拌した。この反応混合物にイソプロパノール１４０ｍＬとメタンスルホン酸３．１ｍＬとを添加して、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物の生成された固体をろ過及び乾燥し、目的化合物１０．２ｇを得た（収率：５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ）： １．０５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．８４Ｈｚ）， １．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１６Ｈｚ）， １．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．３８（２Ｈ， ｓ）， ３．６７（１Ｈ， ｍ）， ３．９８（４Ｈ， ｍ）， ４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．７０（２Ｈ， ｓ）， ７．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２７Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｓ）．
融点（ｍ．ｐ．）： １９３．３℃
（比較例５） Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ギ酸塩の製造
Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸１０ｇに精製水５０ｍＬ、エタノール５０ｍＬ及びギ酸１．１ｍＬを加えて、５５℃〜６０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過して、ろ液にエタノール４０ｍＬを添加して室温に冷却させた後、室温で４時間攪拌し、生成された固体をろ過した後、乾燥して、目的化合物６．４ｇを得た（収率：５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ）： １．０３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０４Ｈｚ）， １．３１（２Ｈ， ｍ）， １．４９（３Ｈ， ｓ）， ３．３７（２Ｈ， ｓ）， ３．６２（１Ｈ， ｍ）， ３．９５（４Ｈ， ｍ）， ４．０３（１Ｈ， ｍ）， ４．６６（１Ｈ， ｓ）， ７．６１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．４３Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｓ）， ８．５０（１Ｈ， ｓ）．
融点（ｍ．ｐ．）： １９５．４℃
（比較例６） Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸リン酸塩の製造
リン酸４１ｍＬ、及び蒸留水４１ｍＬに、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸８．０４ｇを加えて、５５℃〜６０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過して、ろ液を室温に冷却させた後、エタノール３３ｍＬを添加して５℃〜１０℃で１時間攪拌した後、生成された固体をろ過して、乾燥し、目的化合物８．５４ｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ）： １．０６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０４Ｈｚ）， １．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９６Ｈｚ）， １．５１（３Ｈ， ｓ）， ３．３８（２Ｈ， ｓ）， ３．６６（１Ｈ， ｍ）， ３．９９（４Ｈ， ｓ）， ４．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２７Ｈｚ）， ４．７０（２Ｈ， ｓ）， ７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２３Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｓ）．
融点（ｍ．ｐ．）： １６５．４℃
（比較例７） Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
ｐ−トルエンスルホン酸６ｇをエタノール５３ｍＬ及び蒸留水５３ｍＬに添加した後、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸１０．５１ｇを加えて、５５℃〜５８℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過して、ろ液を５℃〜１０℃に冷却させた後、エタノール５２ｍＬを添加して１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、乾燥し、目的化合物８．２４ｇを得た（収率：５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ）： １．０６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４４Ｈｚ）， １．３１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９６Ｈｚ）， １．５０（３Ｈ， ｓ）， ２．３５（３Ｈ， ｓ）， ３．３７（２Ｈ， ｓ）， ３．６６（１Ｈ， ｍ）， ３．９９（４Ｈ， ｓ）， ４．１１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．１Ｈｚ）， ４．７０（２Ｈ， ｓ）， ７．３１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４４Ｈｚ）， ７．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０４Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｓ）．
融点（ｍ．ｐ．）： １８７．２℃
（実験例１） 溶解度試験
前記実施例及び比較例で製造したＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｄ−アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び塩酸塩、並びにＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸に対して、室温で溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を測定した。結果を表１に示した。
表１に示したように、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のフリー形態は、溶解度が２．７９ｍｇ／ｍＬであって、水にほとんど溶解されないが、本発明によるＬ−アスパラギン酸塩は、溶解度が１８９．７８ｍｇ／ｍＬであって、優れた溶解度を示した。特に、本発明によるＬ−アスパラギン酸塩は、光学異性体であるＤ−アスパラギン酸塩の溶解度（１１８．６４ｍｇ／ｍＬ）よりも高い溶解度を示した。また、塩酸塩の溶解度（９３．３０ｍｇ／ｍＬ）より約２倍高い溶解度を示し、また、比較例の他の塩よりも優れた溶解度を示した。したがって、本発明によるＬ−アスパラギン酸塩は、溶解度に優れており、医薬品として有用に使用できる。
（実験例２） 安定性試験
前記実施例及び比較例で製造したＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のそれぞれの塩を３０ｍｇずつ蒸留水１００ｍＬに溶かした後、室温と６０℃とで安定性試験を行った。結果を表２に示した。
表２に示されたように、本発明によるＬ−アスパラギン酸塩は、室温における含量変化がほとんどなく、化学的に安定であった。
（実験例３） 毒性試験
本発明によるＬ−アスパラギン酸塩の毒性程度を調べるために、下記のような実験を行った。
実験動物としては、雄のＩＣＲマウスを使用した。雄性ＩＣＲマウスを５匹ずつ６回投与容量群に分株して、２４時間水を除いては断食させた後、前記実施例１で製造したＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸Ｌ−アスパラギン酸塩、及び比較例で製造した他の塩（Ｄ−アスパラギン酸塩、リン酸塩、塩酸塩）を、それぞれ５００、２５０、１２５及び０ｍｇ／ｋｇを単回腹腔投与（１０ｍＬ／ｋｇ）して１４日間で半数致死量（ＬＤ５０）を観察した。結果を表３に示した。
表３に示されたように、本発明のＬ−アスパラギン酸塩は、他の塩（Ｄ−アスパラギン酸塩、リン酸塩、塩酸塩）に比べて、半数致死量が高く表れて、毒性が少ないことが分かる。
（実験例４） 生体内遺伝毒性試験
生体内遺伝毒性を分析するために、Ｌ−アスパラギン酸塩及び塩酸塩の微小核試験を雄性マウスで以下のように行った。
Ｌ−アスパラギン酸塩を２回腹腔内投与して２４時間後、又は、シクロホスファミド（ＣＰＡ）を１回腹腔内投与して２４時間後に、全ての動物を犠牲させて、５００個の赤血球からＰＣＥ／（（ＰＣＥ＋正常体赤血球（ＮＣＥ））比率を計算して、２，０００ＰＣＥｓから一つ又はそれ以上の核のある多染性赤血球（ＭＮＰＣＥ）数の変化を計算した。担体としての蒸留水２０ｍＬに溶解された６０ｍｇ／ｋｇの容量を本実験で最も高い容量として選択したが、これは、マウス微小核試験でキノロン系抗生剤が陽性の結果を示したからであり、２倍の比率として３０、１５及び７．５ｍｇ／ｋｇを投与した。また、正常対照群及び陽性対照群（ＣＰＡ ７０ｍｇ／ｋｇ）を追加した。
その結果、３０、１５及び７．５ｍｇ／ｋｇ Ｌ−アスパラギン酸塩処理群でＭＮＰＣＥ数は、正常対照群に比べ、有意な変化を示さなかった。しかし、７．５ｍｇ／ｋｇ塩酸塩を処理した群では、ＭＮＰＣＥの数が有意に増加した。
（実験例５） 生体内薬物動態試験
本発明によるＬ−アスパラギン酸塩及び塩酸塩をＳＤラットにそれぞれ経口又は静脈内投与して、定められた時間に採血し、生体内薬物動態を比較した。薬物動態学的パラメーターを表４に示した。
この際、Ｃｍａｘ：最高血中濃度、Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間、Ｔ１／２：薬物の生体内半減期、ＡＵＣ０−ｔ：測定時間までの血中濃度−時間曲線下面積、ＡＵＣ０−ｉｎｆ：血中濃度−時間曲線下面積である。
＊後外挿による推定値（Ｃ０）
ａ本結果は、ＡＵＣ０−Ｔ比率で計算される。
塩酸塩及びＬ−アスパラギン酸塩の薬物動態学的パラメーターが表４に記載されている。統計的有意性はなかったが、本発明のＬ−アスパラギン酸塩の平均経口生体利用率（ＢＡ、％）は、相対的に塩酸塩より高かった。塩酸塩と本発明のＬ−アスパラギン酸塩のＢＡ値は、それぞれ５０．９６％及び７０．０５％であった。
（実験例６） 生体内組織分布試験
本発明によるＬ−アスパラギン酸塩と塩酸塩の臓器別薬物の分布程度を確認するために、生体内組織分布試験を行った。８週齢のＩＣＲマウスを購入して、実験室で適応させた後、それぞれの塩を１００ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した後、定められた時間に放血致死させて、各臓器を摘出し、臓器別に濃度を測定した。塩酸塩及びＬ−アスパラギン酸塩の投与後、時間別の各臓器の濃度及びこれによる時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣ）と組織透過比を表５及び６にそれぞれ示した。
ここで、「Ｐ ｒａｔｉｏ」は、筋肉透過率であって、筋肉内ＡＵＣ／血漿内ＡＵＣで計算される。
表５及び６に示されたように、本発明によるＬ−アスパラギン酸及び塩酸塩を経口投与した結果、臓器組織内に分布される薬物の濃度及びＡＵＣは、塩の形態によって大きい差がなく、本発明によるＬ−アスパラギン酸がよく透過される臓器は、肝臓、腎臓、脳、脾臓、肺、胸腺、心臓、筋肉及び睾丸の順に確認された。
（製剤例） 薬学的製剤の製造
（１−１）散剤の製造
化学式１の化合物 ２ｇ
乳糖 １ｇ
上記の成分を混合した後、気密布に充填して散剤を製造した。
（１−２）錠剤の製造
化学式１の化合物 １００
玉蜀黍デンプン １００
乳糖 １００
ステアリン酸マグネシウム ２
上記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠し、錠剤を製造した。
（１−３）カプセル剤の製造
化学式１の化合物 １００
玉蜀黍デンプン １００
乳糖 １００
ステアリン酸マグネシウム ２
上記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によってゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
（１−４）注射液剤の製造
化学式１の化合物 １０／
薄い塩酸ＢＰ ｐＨ３．５になるまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ 最大１
適切な容積の注射用塩化ナトリウムＢＰに化学式１の化合物を溶解させて、生成された溶液のｐＨを、薄い塩酸ＢＰを使用してｐＨ３．５に調節し、注射用塩化ナトリウムＢＰを使用して容積を調節して、十分混合した。溶液を、透明ガラスの５タイプＩアンプルに充填して、ガラスを溶解させることにより、空気の上部格子下に封入させて、１２０℃で１５分間以上オートクレーブさせて殺菌し、注射液剤を製造した。

Claims (10)

  1. 下記化学式１で表されることを特徴とするＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩。
  2. 結晶形形態である請求項１に記載のＬ−アスパラギン酸塩。
  3. 下記反応式１で表されるように、不活性有機溶媒の中でＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸とＬ−アスパラギン酸とを反応させる段階を含むことを特徴とするＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩の製造方法。
  4. 不活性有機溶媒が、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、イソプロピルエーテル及び水からなる群から選択される請求項３に記載の製造方法。
  5. 不活性有機溶媒が、エタノールである請求項３に記載の製造方法。
  6. 不活性有機溶媒の使用量が、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸の重量（ｇ）に対し、１０倍〜２０倍の容量（ｍＬ）に該当する量である請求項３に記載の製造方法。
  7. Ｌ−アスパラギン酸を、Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸１当量に対し、０．９当量〜２．５当量添加する請求項３に記載の製造方法。
  8. 反応が、３０℃〜７０℃で１０分間〜５時間行われる請求項３に記載の製造方法。
  9. 請求項１に記載のＲ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸のＬ−アスパラギン酸塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌用薬学的組成物。
  10. 組成物が、経口用又は注射用に剤形化される請求項９に記載の抗菌用薬学的組成物。
JP2012521587A 2009-07-27 2010-07-27 Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ｌ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを含む抗菌用薬学的組成物 Active JP5357335B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2009-0068396 2009-07-27
KR1020090068396A KR101468659B1 (ko) 2009-07-27 2009-07-27 Ｒ-7-(3-아미노메틸-4-메톡시이미노-3-메틸-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ｌ-아스파르트산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항균용 약학적 조성물
PCT/KR2010/004938 WO2011013992A2 (en) 2009-07-27 2010-07-27 R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and l-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013500251A JP2013500251A (ja) 2013-01-07
JP5357335B2 true JP5357335B2 (ja) 2013-12-04

Family

ID=43529859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012521587A Active JP5357335B2 (ja) 2009-07-27 2010-07-27 Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ｌ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを含む抗菌用薬学的組成物

Country Status (10)

Country Link
US (5) US8664240B2 (ja)
EP (1) EP2459550B1 (ja)
JP (1) JP5357335B2 (ja)
KR (1) KR101468659B1 (ja)
CN (1) CN102574840B (ja)
AU (1) AU2010277947B2 (ja)
BR (1) BR112012001897A2 (ja)
CA (1) CA2768290C (ja)
MX (1) MX2012001298A (ja)
WO (1) WO2011013992A2 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101468659B1 (ko) 2009-07-27 2014-12-05 주식회사 아리바이오 Ｒ-7-(3-아미노메틸-4-메톡시이미노-3-메틸-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ｌ-아스파르트산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항균용 약학적 조성물
US10573202B2 (en) * 2016-09-09 2020-02-25 R.R. Donnelley & Sons Company Self-erectable display with free floating stop and method for forming the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA824096B (en) * 1981-06-11 1983-04-27 Warner Lambert Co Salts of antimicrobial naphthyridine and quinoline compounds
KR0174373B1 (ko) * 1995-08-03 1999-02-18 성재갑 7-(4-아미노메틸-4-알킬-3-알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR20010029698A (ko) * 1999-05-20 2001-04-06 황규언 광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
DE60037587T2 (de) 1999-05-20 2008-04-30 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Optisch aktive quinolin-carbonsäure-derivate mit einem 7-pyrrolidin-substituenten, der die optische aktivität verursacht und ein verfahren zu seiner herstellung
DK2134712T3 (da) * 2007-04-13 2013-11-18 Dong Wha Pharm Co Ltd Aspartat af 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza-spiro(3, 4)oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-(1,8) naphthyridin-3-karboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling af samme og antimikrobielt farmaceutisk sammensætning omfattende samme
US7767860B2 (en) * 2007-09-06 2010-08-03 Auspex Pharmaceuticals, Inc Substituted amino alcohols
KR101468659B1 (ko) 2009-07-27 2014-12-05 주식회사 아리바이오 Ｒ-7-(3-아미노메틸-4-메톡시이미노-3-메틸-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ｌ-아스파르트산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항균용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US8664240B2 (en) 2014-03-04
MX2012001298A (es) 2012-02-28
KR20110010988A (ko) 2011-02-08
US9150576B2 (en) 2015-10-06
US9751840B2 (en) 2017-09-05
BR112012001897A2 (pt) 2016-03-15
KR101468659B1 (ko) 2014-12-05
WO2011013992A3 (en) 2011-06-30
AU2010277947A1 (en) 2012-02-02
US8952164B2 (en) 2015-02-10
AU2010277947B2 (en) 2013-05-16
US20150374674A1 (en) 2015-12-31
EP2459550A2 (en) 2012-06-06
CA2768290C (en) 2014-05-06
CN102574840B (zh) 2014-05-28
EP2459550A4 (en) 2013-01-02
JP2013500251A (ja) 2013-01-07
US20140128610A1 (en) 2014-05-08
EP2459550B1 (en) 2013-10-09
CA2768290A1 (en) 2011-02-03
US20160362377A1 (en) 2016-12-15
WO2011013992A2 (en) 2011-02-03
US9452158B2 (en) 2016-09-27
US20120130075A1 (en) 2012-05-24
CN102574840A (zh) 2012-07-11
US20150105558A1 (en) 2015-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6452698B2 (ja) バンコマイシン誘導体、その製造方法及び応用
KR100953271B1 (ko) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 아스파르트산 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항균용 약학 조성물
CN115151541A (zh) 新型化合物及其用途
JP6129471B2 (ja) （＋）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ｓ，４ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造方法
JP2011162553A (ja) ベンゾキノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩四水和物
US8329895B2 (en) Cefdinir acid double salt and method for producing the same
JP5357335B2 (ja) Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ｌ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを含む抗菌用薬学的組成物
CN104098588B (zh) 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
JP2013523786A (ja) １‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩
CN103483315A (zh) 7-（3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基）-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
RU2487132C1 (ru) Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение
CN111087409B (zh) 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用
CN1038326C (zh) 5－氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂
JP2621204B2 (ja) 抗菌化合物
CN103467448A (zh) 7-（3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基）-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
JPH01190687A (ja) 抗菌化合物
JP2015166387A (ja) １‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩
KR19980076903A (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
KR20110013659A (ko) 아데포비어 디피복실의 신규한 염
KR20020012951A (ko) 4급화된 헤테로 화합물을 갖는 세파로스포린 화합물 및그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130730

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130829

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5357335

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250