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R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸l-天冬氨酸盐及其制备方法以及包含该盐的抗菌用药学组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐及其制备方法以及包含该盐的抗菌用药学组合物，上述R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐相比以往使用的盐酸盐及其他盐(D-天冬氨酸盐、磷酸盐)，溶解度更高，毒性更低，作为抗菌剂时，因副作用被减少而能够有效地用于口服用及注射用。

Description

R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐及其制备方法以及包含该盐的抗菌用药学组合物
技术领域
本发明涉及一种R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐及其制备方法以及包含该盐的抗菌用药学组合物。
背景技术
众所周知，喹诺酮羧酸衍生物作为合成抗菌剂表现出又强又广的抗菌力，由此对治疗人和动物的疾病感染十分有用。作为喹诺酮类抗菌剂，目前对治疗人类疾病十分有用的是诺氟沙星、氧氟沙星及环丙沙星等，这些药物的疗效也得到人们的认可。但是，这些药物虽然对革兰阴性菌表现出比较优秀的抗菌作用，但是具有对革兰阳性菌表现出一般或者较低的抗菌力的问题。因此，一直以来为了克服以往的喹诺酮类抗菌剂所具有的这种问题而进行了各项研究，其结果，作为代表性例子开发出了对革兰阳性菌表现出进而优秀的抗菌力的司帕沙星。但是，该化合物依然对链球菌(streptococci)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA)株及目前渐增的喹诺酮耐性菌株表现出较弱的抗菌力。众所周知，在上面谈及的菌株是呼吸器官感染的原因菌。因此，需要开发出对这种菌株发挥优秀的抗菌力的进一步改善的喹诺酮类抗菌剂。
在喹诺酮类抗菌剂中，R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸对革兰阳性菌、革兰阴性菌、甲氧西林耐性菌及以往的喹诺酮耐性菌株表现出非常优秀的抗菌力。
一般而言，用于药学组合物的活性成分相对于水或广泛的pH范围的水溶液的溶解度应当较大，这对于本技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。因此，为了提高上述R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的生物利用度，需要开发出具有更加优秀的溶解度的盐。
由此，本发明者在韩国公开专利公报特2001-0029698中记载了关于R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的多种盐的内容，此时使用的酸可举例盐酸、磷酸及硫酸等无机酸和甲烷磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、苯基乙醇酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、甘醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸及谷氨酸等有机酸，还可举例钠离子及钾离子等碱金属离子。但是，作为R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的药学上允许的盐，一般主要使用盐酸盐。
另一方面，L-天冬氨酸已得到美国食品药物管理局(FDA)的认可，能够用于食品添加物，目前正在广泛地安全使用。L-天冬氨酸作为稳定的无色液体，没有吸湿性及腐蚀性，且无害，因此在制备方面能够确保安全性，并且容易处理，因此能够容易用于大量生产。并且，L-天冬氨酸帮助肝脏解毒及辅助吸收矿物质，而且加强DNA和RNA的功能及免疫能力。但是，由于单独投用时溶解度和体内吸收效果低，导致在过量投用时关于这些用途发挥甚微的效果，因而以往未被用作药学上允许的盐。
由此，本发明者为了开发出具有更加优秀的溶解度的盐，以提高上述R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的生物利用度，而进行研究的结果，制备了R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐，并且已确认，上述L-天冬氨酸盐相比盐酸盐及D-天冬氨酸盐，不仅溶解度更加优秀，而且稳定性等物理性质也优秀，天冬氨酸以盐的形态容易溶解而被体内吸收，并且相比其他盐毒性更低，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐。
本发明的再一目的在于，提供一种上述R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的制备方法。
本发明的另一目的在于，提供一种含有上述R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐作为有效成分的抗菌用药学组合物。
为了达成上述目的，本发明提供一种R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐及其制备方法以及含有该盐作为有效成分的抗菌用药学组合物。
本发明的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐相比盐酸盐溶解度更高，而且相比其他盐(D-天冬氨酸盐、盐酸盐及磷酸盐)毒性更低，作为抗菌剂时，因副作用减少而能够有效地用于口服用及注射用。
具体实施方式
本发明提供一种由以下化学式1表示的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐。
化学式1
Figure BDA0000132915670000041
本发明的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐可以呈结晶型或非结晶型，优选地，R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐呈结晶型形态。
并且，本发明提供一种由上述化学式1表示的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐的制备方法。
具体而言，本发明的制备方法如同由以下反应式1表示，包括在惰性有机溶剂中使R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸与L-天冬氨酸进行反应的步骤。
反应式1
在本发明的制备方法中使用的L-天冬氨酸广泛使用为阿斯巴甜的主成分原料。L-天冬氨酸作为稳定的无色固体，没有吸湿性及腐蚀性，且无害，因此在制备方面能够确保安全性，并且容易处理，因此能够容易用于大量生产。并且，L-天冬氨酸帮助肝脏解毒及辅助吸收矿物质，而且加强DNA和RNA的功能及免疫能力，从而能够期待减少使用抗菌剂时伴随的副作用的效果。
作为本发明的制备方法中使用的惰性有机溶剂，包含乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、己烷、异丙醚及水等，这些当中最优选的是乙醇。
对本发明的制备方法进行说明，具体如下。
首先，在惰性有机溶剂中溶解R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸。此时，惰性有机溶剂的量优选使用相当于R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的重量(g)的10-20倍的容积(ml)的量。
其中，相对于1当量的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸，添加0.9～2.5当量的L-天冬氨酸，优选为添加1.0-1.5当量，在30-70℃，优选为40-60℃的反应温度下进行10分钟～5小时，优选为30分钟～2小时反应，从而制备R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐。
通过如上所述的制备方法能够以82-83％以上的高产率制备由化学式1表示的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐。
并且，本发明提供一种含有由上述化学式1表示的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐作为有效成分的抗菌用药学组合物。
并且，本发明提供一种细菌性疾病的治疗方法，该治疗方法包括以所需的治疗有效量给患者投用由上述化学式1表示的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的步骤。
并且，本发明提供一种由上述化学式1表示的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐在制备抗菌剂剂型时的用途。
本发明的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐表现出与R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸及其盐酸盐以及D-天冬氨酸盐相比表现出更优秀的溶解度，尤其是，在蒸馏水中的溶解度相比盐酸盐大约高两倍(参照表1)。并且，在蒸馏水中表现出，因在室温下几乎不发生含量变化而化学稳定性优秀(参照表2)，并因致死中量高而毒性相对低(参照表3)。进而，在生体内药代动力学实验中表现出与盐酸盐相同的药代动力学性质(参照表4)。
因此，本发明的L-天冬氨酸盐能够有效地用作抗菌剂。
含有本发明的L-天冬氨酸盐作为有效成分的组合物能够以普通的医药品制剂的形态使用。
即，本发明的L-天冬氨酸盐在实际临床投用时，能够以口服及非口服的各种剂型投用。并且，在制剂化时，除了有效成分以外，还能包含药剂学上允许的一种以上载体而进行制备。药剂学上允许的载体能够混合使用生理盐水、灭菌水、林格氏液、缓冲生理盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及这些成分中的一种以上成分，根据需要也能添加抗氧化剂、缓冲液及抑菌剂等其他常用的添加剂。
用于口服的固态制剂包含片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂及胶囊剂等，这种固态制剂在化合物中混合一种以上赋形剂，例如淀粉、碳酸钙(Calcium carbonate)、蔗糖(Sucrose)或乳糖(Lactose)、明胶等来进行调制。并且，除了单纯的赋形剂以外，还使用硬脂酸镁滑石等润滑剂。
并且，作为用于口服的液态制剂包含悬浮剂、内用液剂、乳剂及糖浆剂等，除了经常使用的作为单纯稀释剂的水和液体石蜡以外，还包含多种赋形剂，例如湿润剂、甘味剂、芳香剂及保存剂等。在用于非口服的制剂中包含经过灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥剂及栓剂。作为非水性溶剂及悬浮溶剂能够使用丙二醇(Propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物油以及油酸乙酯等可注射的酯等。作为栓剂的基质能够使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯及甘油明胶等。
进而，本发明的药学组合物能够以非口服的方式进行投用，非口服方式基于皮下注射、静脉注射或肌肉注射。为了制剂化成非口服用剂型，在水中将上述化合物与稳定剂或缓冲剂一起混合来制备成溶液或悬浮液，然后将其制剂化成安瓿或管形药瓶(vial)单位的投用型。
优选地，本发明的L-天冬氨酸盐相对于组合物的总重量包含0.1～50重量％。但是，如上所述的组成并不局限于此，根据患者的状态、疾病的种类及进展程度而变。
本发明的L-天冬氨酸盐的优选的投用量根据患者的状态、疾病的程度、药物形态、投用途径及期间而不同，本技术领域的普通技术人员能够适当选择。但是，为了得到优选的效果，每日投用0.01mg/kg至10g/kg，优选投用1mg/kg至1g/kg。投用次数可以每日投用一次，也可以分次投用。
下面，通过实施例对本发明进行详细的说明。但是，以下的实施例只用以例示出本发明，本发明的内容并不局限于以下的实施例。
(实施例1)R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐的制备
在7.8g的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸中加入23ml的甲醇和23ml的水，并加入2.57g的L-天冬氨酸，之后在45℃下搅拌1小时。对反应混合物的固体进行过滤之后，在固体中添加78ml的乙醇，在5～10℃下搅拌2小时之后进行过滤及干燥来获得8.5g的目标化合物(产率：82％)。
1H-NMR(D2O，ppm)：1.03(d，2H，J＝4.00Hz)，1.27(m，2H)，1.47(s，3H)，2.67(dd，1H，J＝17.59Hz，J＝8.80Hz)，2.77(dd，1H，J＝22.03Hz，J＝3.64Hz)，3.34(s，2H)，3.63(m，1H)，3.86(m，1H)，3.96(m，5H)，4.67(s，2H)，7.66(d，1H，J＝12.43Hz)，8.54(s，1H)。
熔点(m.p.)：164.2℃。
(比较例1)R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸D-天冬氨酸盐的制备
在10g的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸中加入30ml的甲醇和30ml的蒸馏水，并添加3.3g的D-天冬氨酸，之后在45℃下搅拌1小时。对反应混合物的固体进行过滤之后添加100ml的乙醇，在室温下搅拌3小时，对所生成的固体进行过滤及干燥来获得8.67g的目标化合物(产率：65％)。
1H-NMR(D2O，ppm)：1.06(2H，d，J＝4.04Hz)，1.32(2H，d，J＝6.96Hz)，1.51(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝17.59Hz，J＝8.80Hz)，2.83(1H，dd，J＝22.03Hz，J＝3.64Hz)，3.38(1H，s)，3.65(2H，m)，3.90(1H，m)，3.99(4H，m)，4.10(1H，m)，4.71(2H，s)，7.68(1H，d，J＝12.27Hz)，8.57(1H，s)。
熔点(m.p.)：163.3℃。
(比较例2)R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的制备
根据韩国公开专利特2001-0029698号中记载的方法来制备(+)-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸。
(比较例3)R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸盐酸盐的制备
根据韩国公开专利特2001-0029698号中记载的方法来制备(+)-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸盐酸盐。
(比较例4)R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸甲烷磺酸盐的制备
以5～10℃的温度，对40ml的三氟乙酸进行冷却，在其中添加20g的7-[3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸之后搅拌1小时30分钟。在该反应混合物中添加140ml的异丙醇和3.1ml的甲烷磺酸，在相同的温度下搅拌2小时。对反应混合物的所生成的固体进行过滤及干燥来获得10.2g的目标化合物(产率：51％)。
1H-NMR(D2O，ppm)：1.05(2H，d，J＝3.84Hz)，1.32(2H，d，J＝7.16Hz)，1.51(s，3H)，2.80(3H，s)，3.38(2H，s)，3.67(1H，m)，3.98(4H，m)，4.10(1H，m)，4.70(2H，s)，7.65(2H，d，J＝1227Hz)，854(1H，s)。
熔点(m.p.)：193.3℃。
(比较例5)R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酸盐的制备
在10g的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸中加入50ml的净水、50ml的乙醇及1.1ml的甲酸，在55～60℃下搅拌1小时。然后，对反应混合物进行过滤，在滤液中添加40ml的乙醇，并冷却至室温，之后在室温下搅拌4小时，过滤所生成的固体之后进行干燥来获得6.4g的目标化合物(产率：57％)。
1H-NMR(D2O，ppm)：1.03(2H，d，J＝4.04Hz)，1.31(2H，m)，1.49(3H，s)，3.37(2H，s)，3.62(1H，m)，3.95(4H，m)，4.03(1H，m)，4.66(1H，s)，7.61(2H，d，J＝12.43Hz)，8.45(1H，s)，8.50(1H，s)。
熔点(m.p.)：195.4℃。
(比较例6)R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-[0056]氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸磷酸盐的制备
在41ml的磷酸及41ml的蒸馏水中加入8.04g的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸，在55～60℃下搅拌2小时。然后，对反应混合物进行过滤，并将滤液冷却至室温，之后添加33ml的乙醇，之后在5～10℃下搅拌1小时，之后对所生成的固体进行过滤并干燥来获得8.54g的目标化合物(产率：85％)。
1H-NMR(D2O，ppm)：1.06(2H，d，J＝6.04Hz)，1.32(2H，d，J＝6.96Hz)，1.51(3H，s)，3.38(2H，s)，3.66(1H，m)，3.99(4H，s)，4.10(1H，d，J＝12.27Hz)，4.70(2H，s)，7.65(1H，d，J＝12.23Hz)，8.54(1H，s)。
熔点(m.p.)：165.4℃。
(比较例7)R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸对甲苯磺酸盐的制备
在6g的对甲苯磺酸中添加53ml的乙醇和53ml的蒸馏水，之后加入10.51g的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸，在55～58℃下搅拌2小时。然后对反应混合物进行过滤，将滤液冷却至5～10℃，之后添加52ml的乙醇之后搅拌1小时。过滤所生成的固体之后进行干燥来获得8.24g的目标化合物(产率：55％)。
1H-NMR(D2O，ppm)：1.06(2H，d，J＝6.44Hz)，1.31(2H，d，J＝6.96Hz)，1.50(3H，s)，2.35(3H，s)，3.37(2H，s)，3.66(1H，m)，3.99(4H，s)，4.11(1H，d，J＝12.1Hz)，4.70(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.44Hz)，7.63(2H，d，J＝8.04Hz)，7.68(1H，d，J＝12.2Hz)，8.58(1H，s)。
熔点(m.p.)：187.2℃。
(实验例1)溶解度试验
在室温下测定上述实施例及比较例中制备的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐、D-天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、甲酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐及R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的溶解度(μg/ml)。
其结果如表1所示。
表1
  使用盐   溶解度(mg/ml)
  L-天冬氨酸盐(实施例1)   189.78
  D-天冬氨酸盐(比较例1)   118.64
  游离形态(比较例2)   2.79
  盐酸盐(比较例3)   93.30
  甲烷磺酸盐(比较例4)   99.08
  甲酸盐(比较例5)   27.52
  磷酸盐(比较例6)   57.79
  对甲苯磺酸盐(比较例7)   5.78
如表1所示，R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的游离形态的溶解度为2.79mg/ml，几乎不溶于水，本发明的L-天冬氨酸盐的溶解度为189.78mg/ml，表现出优秀的溶解度。尤其是，本发明的L-天冬氨酸盐表现出相比作为光学异构体的D-天冬氨酸盐(118.64mg/ml)的溶解度更高的溶解度。并且，相比盐酸盐(93.30mg/ml)表现出高达约两倍的溶解度，而且表现出相比比较例的其他盐的溶解度更优秀的溶解度。因此，本发明的L-天冬氨酸盐的溶解度优秀，因而能够有效地用作医药品。
(实验例2)稳定性试验
在100ml的蒸馏水中分别溶解在上述实施例及比较例中制备的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的各个盐30mg之后，在室温和60℃下进行稳定性试验。其结果如表2所示。
Figure BDA0000132915670000131
如表2所示，本发明的L-天冬氨酸盐，在室温下几乎不发生含量变化，而且确保了化学稳定性。
(实验例3)毒性试验
为了确认本发明的L-天冬氨酸盐的毒性程度，进行如下的实验。
作为实验动物使用雄性ICR小鼠。将雄性ICR小鼠分成供6次投用的容量组，每容量组使用5只，24小时内除了提供水之外不提供任何食物来使其绝食之后，将在上述实施例1中制备的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸L-天冬氨酸盐以及在比较例中制备的其他盐(D-天冬氨酸盐、磷酸盐及盐酸盐)各取500mg/kg、250mg/kg、125mg/kg及0mg/kg而分别进行单次腹腔投用(10ml/kg)，从而观察14天致死中量(LD50)。其结果如表3所示。
表3
  使用盐   致死中量(mg/kg)
  L-天冬氨酸盐(实施例1)   209
  D-天冬氨酸盐(比较例1)   176
  盐酸盐(比较例3)   176
  磷酸盐(比较例6)   176
如表3所示，本发明的L-天冬氨酸盐表现出相比其他盐(D-天冬氨酸盐、磷酸盐及盐酸盐)的致死中量更高的致死中量，由此可知其毒性低。
(实验例4)生体内遗传毒性试验
为了分析生体内遗传毒性，用雄性小鼠进行了如下的L-天冬氨酸盐和盐酸盐的微核试验。
通过腹腔内投用方式，经两次投用L-天冬氨酸盐之后经过24小时后，或者通过腹腔内投用方式，经一次投用环磷酰胺(CPA)之后经过24小时后，致使所有动物死亡，在500个红细胞中计算出PCE/((多染红细胞(PCE)+正染红细胞(NCE))比率，在2000PCEs中计算出带有一个或其以上的核的多染红细胞(MNPCE)数量的变化。将溶解于20ml容积的作为载体的蒸馏水中的60mg/kg的容量选为本实验中最高的容量，这是因为在小鼠微核试验中喹诺酮类抗生素表现出阳性结果，作为两倍的比率投用30mg/kg、15mg/kg及7.5mg/kg。并且，追加了正常对照组和阳性对照组(CPA 70mg/kg)。
其结果，与正常对照组的数量相比，在30mg/kg、15mg/kg及7.5mg/kg的L-天冬氨酸盐处理组中的MNPCE数量没有表现出类似的变化。但是，在处理7.5mg/kg盐酸盐的组中的MNPCE的数量表现出类似增加。
(实验例5)生体内药代动力学试验
分别通过口服或静脉内投用方式，给斯普拉格-道利大鼠(SD rat)投用本发明的L-天冬氨酸盐和盐酸盐，在规定的时间采血来比较生体内药代动力学性质。药代动力学参数如表4所示。
此时，Cmax：最高血药浓度，Tmax：到达最高血药浓度的时间，T1/2：药物在生体内的半衰期，AUC0-t：到测定时间为止的血药浓度-时间曲线下面积，AUC0-inf：血药浓度-时间曲线下面积。
表4
Figure BDA0000132915670000151
*基于后插法(back extrapolation)的估计值(Co)
a本结果根据AUCO-T比率计算。
在表4中记载了盐酸盐及L-天冬氨酸盐的药代动力学参数。虽然没有统计类似性，但本发明的L-天冬氨酸盐的平均口服生物利用度(BA，％)相对高于盐酸盐。盐酸盐和本发明的L-天冬氨酸盐的BA值分别为50.96％及70.05％。
(实验例6)生体内组织分布试验
为了确认本发明的L-天冬氨酸盐和盐酸盐的不同脏器的药物分布程度，进行生体内组织分布试验。购买8周龄的ICR小鼠之后使其适应一段实验室环境，然后通过口服方式，以100mg/kg容量投用各个盐之后，在规定时间内使其放血致死，摘除各脏器之后，按不同脏器测定浓度。投用盐酸盐及L-天冬氨酸盐之后，分别在表5及表6中示出不同时间段各脏器浓度及基于该浓度的时间-浓度曲线下面积(AUC)和组织渗透比。
此时，P值(P ratio)为肌肉渗透率，根据肌肉内AUC/血浆内AUC来计算。
表5
盐酸盐
Figure BDA0000132915670000161
Figure BDA0000132915670000171
表6
L-天冬氨酸
如表5及6所示，口服本发明的L-天冬氨酸和盐酸盐的结果，分布在脏器组织内的药物的浓度及AUC没有因盐的形态而出现大差异，本发明的L-天冬氨酸容易渗透的脏器的顺序为肝、肾脏、脑、脾脏、肺、胸腺、心脏、肌肉及睾丸。
(制剂例)药学制剂的制备
(1-1)粉剂的制备
化学式1的化合物            2g
乳糖                       1g
混合上述的成分之后，填充到气密布来制备粉剂。
(1-2)片剂的制备
Figure BDA0000132915670000181
混合上述的成分之后，根据通常的制备片剂的方法进行压制来制备片剂。
(1-3)胶囊剂的制备
Figure BDA0000132915670000182
混合上述的成分之后，根据通常的制备胶囊剂的方法，填充到明胶胶囊来制备胶囊剂。
(1-4)注射液的制备
化学式1的化合物                10/
稀释的盐酸BP(英国药典标准)     直至pH3.5为止
注射用氯化钠BP(英国药典标准)   最大1
在适当容积的注射用氯化钠BP(英国药典标准)中溶解化学式1的化合物，使用稀释的盐酸BP(英国药典标准)来将所生成的溶液的pH调节为3.5，并使用注射用氯化钠BP(英国药典标准)来调节容积并充分混合。将溶液填充到由透明玻璃制成的5件套I安瓿中，并通过使玻璃熔解来封入空气的上部格子下，在120℃下进行15分钟以上高压灭菌来制备注射液。

Claims (10)

1.一种R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐，其特征在于，由以下化学式1表示，
(化学式1)
Figure FDA0000132915660000011
2.根据权利要求1所述的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐，其特征在于，上述L-天冬氨酸盐呈结晶形态。
3.一种如权利要求1所述的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的制备方法，其特征在于，如同由以下反应式1表示，包括在惰性有机溶剂中使R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸与L-天冬氨酸进行反应的步骤，
(反应式1)
Figure FDA0000132915660000012
4.根据权利要求3所述的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的制备方法，其特征在于，上述惰性有机溶剂选自包含乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、己烷、异丙醚及水的组中。
5.根据权利要求3所述的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的制备方法，其特征在于，上述惰性有机溶剂是乙醇。
6.根据权利要求3所述的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的制备方法，其特征在于，上述惰性有机溶剂的用量是相当于R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的重量(g)的10-20倍的容积(ml)的量。
7.根据权利要求3所述的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的制备方法，其特征在于，相对于1当量的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸，添加0.9～2.5当量的上述L-天冬氨酸。
8.根据权利要求3所述的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的制备方法，其特征在于，上述反应在30-70℃下进行10分钟～5小时。
9.一种抗菌用药学组合物，其特征在于，含有如权利要求1所述的R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐作为有效成分。
10.根据权利要求9所述的抗菌用药学组合物，其特征在于，上述组合物被剂型化成口服用或注射用。
CN201080033220.4A 2009-07-27 2010-07-27 R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基亚氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸l-天冬氨酸盐及其制备方法以及包含该盐的抗菌用药学组合物 Active CN102574840B (zh)

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