JPS58966A - 抗菌性ナフチリジンおよびキノリン化合物の塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 一般的に医薬晶轄経口経路によ動量も便利に人に投与さ
れる。従って安定な経口的投薬形態たとえば錠剤、カブ
七ル剤および経口的液体は量も一般的ＫＭ造される。こ
れらの贋の経口的投薬形１１に＆％Ａては含有される活
性成分の溶解度は一般的に問題では表い。なぜ謙らば物
質が消化管内に存在する時間が長いことにより、そして
一般的な消化過１１により吸収が促進されるからである
。もちろん極めてＳ活性の物質は経口投与し友場合にゆ
つ〈夛と吸収されるだけであ〕、投与された薬物の一部
は排泄される可能性があり、従って充分に望ましい薬物
の効果を発揮で倉なり”＊ｔｔ！ってそのような物質の
溶解度を教養するえめの方法は有効な経口的投薬形態を
製造する危めに適用されねばならなｉ、当業者において
知られているそのような方法の−っは薬物の漕解性の塩
を製造することである。

多くの場合に経日的な投与経路＃ｉ使用することができ
ないか壕九社好ましくない、たとえば人における微生物
感染を治療する場合には、非経口的な投与経路がしばし
ば好ましく、また実際に必要である。

良とえば特定抗菌剤の高い血中濃度を迅速に得るために
は静脈内投与がしばしば使用される。

長時間にわたって特定の血中レイルを保持するためにゆ
つくヤし九靜脈内注入１使用することもできる。小児科
の虚弱なまたは無意識の患者を治療すゐためには筋肉内
および静脈内注射を使用することもできる。

安定な非経口的投薬形態を製造する良めか、または使用
直前に非経口的な投薬形態にすることができる安定な投
薬形態を製造するために必要な活性成分の特徴は、同一
の活性成分を含有する経口的投薬形態に対して要求され
るものとは異危っている。このように非経口的処方物に
対しては活性成分はそれ自体少なくとも以下の特徴を有
していなければならないカー、またはそのような特徴を
有する誘導体（たとえば塩）に変換しなければならなφ
。

ａ）皇液および筋肉組織と適合し、そして細胞構造を傷
つけないようｔｐＨ好ましくＦｉ＃ｐＨ４〜８における
水中での高−溶第度。

ｂ）好ましくは室温で且つ空気の存在下における＊＊中
での安定性。

ａ）比較的無毒悸で且つ薬剤調節作用に関して許容しう
る試薬（すな勅ち酸壕良は塩基）を用いて誘導体化され
る。

ｄ）誘導体化試薬は比較的安価であるべきである。

・）誘導体は容易に生成ｉ！！九、そして凍結乾燥によ
り安定な形態を生成すべきである。

ｒ）　ＩＩ誘導体便利に投与するための標準的な非経口
的溶液と適合し、そしてそれに充分に溶解すぺ自である
。

最近２種の新規な抗菌剤が報告された。たとえｔｆｌ−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ビはラジニル）−３−キノリンカルボン酸
（以下場合によシ「化合物ム」と称する）の抗菌作用Ｆ
ｉｒムｎｔｉｍｉｏｒｏｂｉａｌムｇ＠ｎｔ　ａｎａ　
ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＪ第１７１１第１０５〜１０
８Ｊ［（１９８０年）およびｒ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌムｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｊ第１９巻第１８８〜１８９頁（１９８１年）に報告さ
れており、それらは参照として本明細書中に含まれる。

１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピはラジニル）　−１，８−す７チリ
ジンー３−カルボンｆＩＩ（以下場合により「化合物Ｂ
」と称する）の抗菌作用はｒ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈ＠ｒａｐｙ　ａｎａＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄ
ｉｓ＠ａｓｅ、Ｐｒｏｃｅｅｄｌｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ
　１−１ｔｈＩｎｔ＠ｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒ
ｅｓｓ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄｔｈ
ｅ　　１９ｔｈ　　工ｎｔｅｒｇｃｉｅｎｃ＠　Ｃｏｎ
ｆ＠ｒｅｎｃ＠　ｏｎ　　Ａｎｔｉ−ｍｉａｒｏ’ｂｉ
ｔｌムｇ＊ｎｔｓ　ａｎａ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｊ第１８第４５１員（アメリカ微生物学会１９８０年発
行）に報告されてお９、その文献は参照として本明細書
中に會壕れる。

化合物ムは！１九米■峙許第４．１４４７１９号明細書
にも記載されており、それは参照として本明細書中に會
すれる。その化合物は両性であり、そして高変の水溶性
を有しない、その特許には塩酸塩の製造だけが開示され
ている。以下に論議される理由でこの塩社種々の酸およ
び塩基から製造され九他の多くの化合物ムの塩と同様に
、化合物ムを含有する非経口的投薬形態を製造するのに
は不適当である。従って有用な非経口的投薬形態を製造
できるために上記の特徴を有する化合物ムの誘導体を提
供することは有益であり且つ有利であろう。

塩酸塩としての化合物Ｂは英ａ４Ｉ許出願第２．０５４
，６９８号明細書の実施例１において製造されている。

投薬形態は記載されていない。

化合物Ｂはまたヨーロツ／ぞ特許出願第９４２５号明細
書にも記載されてお染、それ社参照として本明細書中に
含まれる。化合物Ｂは両性であｐ１高度の水溶性を有し
ない、その特許には特に化合物Ｂの塩Ｆｉ［種々の無機
酸および有機酸から生成することができ、そして適蟲な
酸の例は塩酸、酢酸、乳酸、こはく酸、ラクトビオン酸
およびメタンスルホン酸であり、特に好ましい塩は塩酸
塩ｔ７’ｈはメタンスルホン酸塩である」ということが
開示されている。その特許にはオた塩を製造するために
蓚酸を使用するととができると記載されている。以下に
論議される理由からこれらの塩ならびに種々の酸および
塩基から製造される他の多くの塩は、化合物Ｂを含有す
る有用な非経口的投薬形態を製造するのに不適蟲である
。

化合物Ｂの便用に調しては四−ロツノＺ特許出願第９４
２５号明細書にはその発明の化合物社医薬品としてたと
えば軽口的または局所的適用に適当な有機壇友は無機の
薬学的に許容しうる固体状または液体状の補助剤と混合
してそれらを含有する薬学的製剤の形態で使用できる旨
記載されている。その特許には続いて薬学的製剤は粉末
、ａｍ剤、錠剤、軟膏、坐剤、クリニム、カプセル剤な
どであってもよい旨が記載されている。

さらにその特許に報告されているすべての生体内試験方
法すなわち実施例Ｂ−Ｇでは経口的な投与経路が使用さ
れてｉる。わずかに投薬形態の製造例すなわち実施例Ｈ
およびＪが経口的投薬形態（それぞれカプセル剤および
錠剤）に対する例である。

これらの発明者は有用な非経口的投薬形態が化合物Ｂか
ら容品に製造できないことを認めてい次と推測すること
ができる。なぜならばこれらの重要な投薬形態の製造お
よび使用に関してはそこに教示されていないし、ｔた考
慮されてもいないからである。

従って有用な非経口的投薬形態を製造できるための上記
の特徴を有する化合物１の誘導体を提供する仁とは有益
で且つ有利であろう。

化合物に関する総括的観点において本発明は構造式〇 （ただし式中、Ｘ１ｉＮまたはＣＨであり、そして２は
ガラクトウロン酸、アスパラギン酸、グルコン酸または
グルタミン酸である）を有する化合物にある。

化合物に関する第１の下位概念において本発明は構造式
Ｄ （友だし式中、２はガラクトウロン酸、アスパラギン酸
、グルコン酸またはグルタ電ン酸である）を有する化合
物にある 化合物に関する第２の下位概念におｉで本発明は構造式
Ｉ （ただし２はガラクトウロン酸、アスノぞ２ギン酸、グ
ルコン酸またはグルタミン酸である）を有する化合物に
ある。

化合物に関する第１の具体的観点におｉて本ｌｉ明ａ　
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ｕヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ビはラジニル）−１，８−す７チリジ
ンー３−カルボン酸ガツクトウロン酸塩にある。

化合物に関する第２の具体的観点において本発明は１−
エチル−６−フルオＥ２−１．４−ジヒドセ−４−オキ
ソ−７−（１−ピはラジニル）−１，８−す７チリジン
ー３−カルボン酸アスパラギン酸塩にある。

化合物に関する第５の具体的観点において本発１１１１
ａ１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリ
ジン−６−カルボン酸グルコン酸塩にある。

化合物に関する第４の具体的観点において本郷明Ｆｉ１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピはラジニル）−１，８−ナフチリジン
−５−カルボン酸グルメンン酸塩にある。

化合物に属する第５の具体的観点において本発明は１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン票
ガラクトウロン酸塩にある。

化合物に関する第６の具体的観点において本発明Ｆｉ１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（ｊ−ビイａ）ジニルンー５−キノリンカルボ
ン酸アスパラギン酸塩にある。

化合物に関する第７の具体的観点において本発明は１−
エチル−６−フルオＥ２−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ビはラジニル）−３−キノリンカルボン
酸ダルコン酸塩にある。

化合物に関する第８の具体的観点において本発明は１−
エチル−６−スルオｏ−１，’４−ジヒドｏ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−５−キノリンカルボン
酸グルタミン酸塩にある。

薬学的組成物に関する総括的観点において本発明は薬学
的に許容しうる担体と組合わせて構造式Ｃ （ただし式中、ＸはＮまたはＣＨであり、そして２はガ
ラクトウロン酸、アスノ（ラギン酸、グルコン酸ｔたは
グルタミン酸である）を有する化合物を含む抗菌性の薬
学的組成物にある。

薬学的組成物に関する絡１の下位概念において本発明は
薬学的に許容しうる担体と組合わせて構造式Ｄ （ただし式中、ｚ＃ｉガラクトウロン酸、アスパラギン
酸、グルコン酸オたはグルタオン酸である）を有する化
合物を含む抗菌性の薬学的組成物にある。

薬学的組成物に関する＃Ｉｌの下位概念において本発明
は薬学的に許容しうる担体と組合わせて構造式Ｅ （ただし式中、２はガラクトウロン酸、アスパラギン酸
、グルコン酸またはグルタオン酸である）を有する化合
物を含む抗菌性の薬学的組成物にある。

薬学的組成物に関する第５の下位概念において本発明は
薬学的に許容しうる担体と組合わせて構造式〇 （ただし式中、ＸはＮオ九はＣＩ（であり、そして２は
ガラクトウロン酸、アスパラギン酸、グルコン酸または
グルタミン酸である）の化合物を含む抗菌性の非経口的
な薬学的組成物にある。

薬学的方法に関する総括的観点において本発明は構造式
Ｃ （友だし式中、ｘａｘｌたはＣＨであシ、そして２はガ
ラクトウロン酸、アスパラギン酸、グルコｙｌＩまたは
グルタオン酸である）を有する化合物の有効作用量を下
記のよりな哺乳動物に投与することからなる、細菌感染
症にかかつている哺乳動物の治療方法にある。

薬学的方法に関する第１の下位概念において本発Ｗ１４
は薬学的に許容しうる担体と組み合わせて構造式Ｃ （ただし式中、ＸはＮｔたＦｉＣＨであり、そして２は
ガラクトウロン酸、アスノ（ラギン酸、グルコン酸１＋
はグルタオン酸である）を有する化合物を含む薬学的組
成物の有効作用量を下記のよりな哺乳動物に投与するこ
とからなる、細菌感染症にかかって−る哺乳動物の治療
方法にある・ 薬学的方法に関する第２の下位概念において本発明は、
薬学的に許容しうる非経口的担体と組合わせて構造式Ｃ （ただし式中、ＸはＮま皮はＣＨであシ、そして２はガ
ラクトウロン酸、アスパラギン酸、グルコン酸また紘グ
ルタンン酸である）を有する化合物を含む薬学的組成物
の有効作用量を下記のような哺乳動物に非経口的に投与
することからなる、細菌感染症にかかつている哺乳動物
を非経口的に治療すゐための方法にある。

化学的方法に関する観点において本発明は構造式 （良だし式中、ｘｄ以下に定義される）を有する化合物
を以下に定義されるような式２の酸と反応させることか
らなる構造式〇 （ただし式中、ＸｄＮまたａｃ’Ｈであシ、そして２は
ガラクトウロン酸、アスパラギン酸、グルコン酸または
グルタオン酸である）を有する化合物の製造法にある。

化合物ムすなわち１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒド【−４−オキソ−７−（１−ピイラジニル）−３
−キノリンカルボン酸は米国特許第４，１４６，７１９
号明細書に記載されたようにしてか、を走はそこに記載
された方法の明らかな変法により製造することができる
。

化合物Ｂすなわち１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドｏ−４−オキソ−７−（１−ピイツジニル）　−
１，，８−ナフチリジン−３−カルボン酸は薗−ロツバ
特許出願第９４２５号明細書に記載され良ようにしてか
またはそζに記載された方法の明らかな変法によ〕製造
することができる。

化合物ムおよび１は既知の方法で有機および無機の酸を
用いて麩理することによシそれらの対応する酸付加塩に
変換される。たとえば化合物ムおよび１はｓ＊を良り一
濁物中で同一のか壕友は異なった＊＊中に所望の酸を含
む溶液また社署濁物でｍ１ｉｔ為ととができる。適尚な
溶ＳｔたはＩｌ媒拠舎物は商業者ならば容易に選択でき
、重置−の好ましい溶媒は水である。水中で塩を製造す
る場合、水中の化合物ムｔたはＢの懸濁物を水にＳ郷し
ているかｔたは懸濁してｉる遥ばれた酸とともに攪拌す
ゐ、溶解度を高め、そして塩形成を助ける九めにその混
合物を短時間加温することができる。たとえばその懸濁
物を約ｄＯｃに加温し、そしてつぎに攪拌しなから素振
に戻すととができる。グルコン酸塩を製造する場合、グ
ルコン酸デルタラクトンからＪ’６’）Ｄ’ｍ）で；グ
ルコン酸を製造するのが特に便利であることが見匹州さ
れ友。

たとえばグルコン酸デルタ２クトンを化合物ム′ｔたは
Ｂの水懸濁物に加え、そして重置で約２０時間攪拌す７
る。この混合物を約６０Ｃに短時間加熱すると完全な塩
形成に必要な時間を約３時間に短縮するであろう、塩形
成を漫適化すゐ良めのこの方法の変更は商業者には容易
にできる。

化合物ムおよびＢをほぼ嶋モル量の塩形成試薬と混合す
ることができるか、オたは所望により過剰の塩形成獣−
を使用するととができる。

塩は標準的な方法たとえば凍結乾燥により回収すること
ができる。つぎに所望にょヤ塩を再結晶によｐ精製する
ととができる。

本明細書中で使用する場合ｒ：／／ックトクロン酸玉「
ガラクトウロン酸塩」、「アスパラ−ｅ’　４Ｊ。

「アスパラギン酸塩」、「グルメ２ン酸」、「グルタミ
ン酸塩」、「グクコン酸」、「グルコン酸塩Ｊおよび「
グルコン酸デルタラクトン」という用語に祉これらの試
薬のそれぞれの異性体ならびにそれらのそれヤれの異性
体の混合物が含まれるものとする。従って本発明におい
ては友とえば上記の塩形成試薬のＤ％ＬおよびＤＬ混合
物の使用が考慮され石、好壕し一艙態は天然に存在する
形（７２）酸の場合はＬ形、そしてグルコン酸、グルコ
ン酸デルタラクトンおよびガラクトウ費ン酸の場合はＤ
形）である。

本発明の化合物は溶媒和されていない形ならびに水和さ
れた形を含めて溶媒和され良形として存在することがで
きる。一般的に薬学的罠許容しうるＳ＊＋とえば水、エ
タノールなどで溶媒和された形は、本発明の目的に対し
て溶媒和されていｅ％ｆｋ形と岡等である０本発明の目
的に対しては化合物ムおよびＢの好ましい塩は薬学的に
許容しうる塩てあり、ｊしてガラクトウロン酸塩、アス
ノ瘤うギン酸塩、グルタ２ン酸塩およびグルコン酸塩で
ある。グルコン酸塩は最も好ましい塩であり、そしてＤ
−グルコン酸デルタラクトンから反応の場で生成したＤ
−グルコン酸から製造される場合に特に好オしい。

化合物ムおよびＢから製造される多数の薬学的に許容し
うる酸付加塩および塩基付加塩に関する研究において、
上記の好ましい塩特にグルコン酸塩は化合物ムおよびＢ
を含有する有用な非経口的投薬形態を製造するのに必要
な特徴を有すゐことが認められ良、化合物ムおよびＢか
ら非経口的投薬形態を製造する九□めのこれらの特殊な
塩の有用性社驚くぺ１＆仁とであり、そして先行技術か
ら予想することはできなかった。

九とえば商業者は化合物ムおよびＢを含有する有用な非
経口的投薬形態は、先行技術の文献に開示されている酸
付加塩から製造することができると考えたであろう、驚
くべきことには事実はそうではなく、そして特に驚くべ
きことには本発明の場合に°、化合物ムおよびＢの両方
から非経口的投薬形態を製造するためには一般的な塩酸
塩の使用は除外される。

以下の表ＩＫＦｉ溶解度およびｐＩ（のデータを集めた
ものが示されておシ、それによシ化合物ム。

およびＢから製造され良薬学的に許容しうる塩の大部分
はこれらの化合物を含有する有用な非、経口的投薬形態
を製造するために利用できないことを示している。

表層に集載され九データはつぎの溶解度スクリーニング
試験操作によシ得られたものである・。

選ばれた濃度に対して計算された量の化合物ムｔｆｔは
化合物１を秤量してメスフラスコに入れる。７１モル量
の結合すべき酸、７２ノ酸ｔｆＦＯ。

は塩基を溶液としてかまたは乾燥重量で加える。

脱イオン水を一定容量壕て加えて前もって選ばれ九論度
となす、すべてのフラスコを１５分関超音皺ＩＩ＆珊し
、３０分間室温で放置し、つぎに目の細かなダラスフィ
ルターでテ遇する。Ｐ液のｐＨを測定したのち、（ＬＩ
Ｎ塩酸で適当に希釈して紫外線吸収スはクトルを一定す
るのに適当な濃度となす、最初の一液の１０倍希釈液を
標準的＠　１．Ｖ、　（静脈内投与用）溶液とする。こ
れらの希釈液の外観を沈殿生成に関して観察する（希釈
実験の結果は以下の表層およびＷに記載されている）。

溶解度のスクリーニングにおいて最初の実験辻最終濃度
約２５１９７−の化合物ムまたはＢを含有する＊＊を製
造するために行なわれた。この濃度にするために充分量
の物質を可溶化しなかったそれもの酸または塩基は有用
であるとは考えられない。有用であると判断された酸ｔ
たは塩基祉、つぎに化合物ムオた＃ｉＢを最低１５０ｗ
Ｉ／−含有する溶液を生成するために使用される。さら
に加えて約４〜約８のｐＩ（を有するこれらの一層謹厚
な溶液はとのスクリーニング試験に１１尾よく合格した
と考えられる。

化合物ムおよびＢから製造されえ塩の予想でＩｔかった
特徴は表■に記載畜れた結果を考えあと明らかである。

とれらの特徴は有用な非経口的投薬形態を製造するため
に上記に略記され　　　　・た必要な条件（ａ−ｆ）に
関して考慮される。たとえば化合物ムの塩酸塩紘適轟な
溶解度を有するが使用不可能なｐＨを有しており、他方
化合物Ｂの塩酸塩は不適轟な溶解度を有しているばかり
でなくオ九使用不可能ｆｋｐＨを有している。化合物ム
およびＢのメタンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩は
喪好ｔｋＩＩ解度を有するが、ｐＨに関しては満足でき
ない、ｔたＬ−システィン酸から製造された両方の塩も
同様である。化合物ムおよび１両者の酢酸塩は有用であ
ると考えられて−るが、それらは首尾よく凍結乾燥する
ことができず、質って限定された有用性を有する。

表！のデータからそれらの乳酸塩は有用であると考えら
れる。しかしながら乳酸は現在入手可能な商声的形態で
しか亀満足てきる等級で一貫して得る仁とはできず、従
って有用ではない。

そのコリン塩シよびナトリウム塩はそれらのそれぞれの
溶液のｐＨに基づｉて除外される。

従って有用な塩はガラクトウロン酸塩、アスノ５ラギン
酸塩、グルタ２ン酸塩、およびグルコン酸塩である仁と
が見い出された。

表Ｉは表１の結果をさらに確証しているが、選ばれた凍
結乾−された塩および結晶化された塩の使用に焦点を合
わせて示される。

表置およびＶは標準的な静脈内投与の九めの溶液中での
塩に関する。

本発明の化合物はスタフィロコッカス（Ｓｔａ−ｐｈｙ
ｘｏｃｏｃａｕｓ）、ストレプトコッカス（８ｔｒｓｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｇλヘモフィルス（Ｈａｓｍｏｐｈｉ　
ｍｕｓ　）　、ナイセリア（Ｎｅｌｓｌｇｅｒ１ａ）Ｓ
り冑ストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｌｉｕｍχエンテロバ
クチル（ＩＣｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒχエシェリヒア（
ｍｓｃｈｅｒｉｃｈｉａχクレブシェラ（Ｋｘｅｂｓｉ
ｓｌｌａλプロテウス（Ｐｒｏｔｅｕ−χプロビデンシ
ア（Ｐｒｏマ１４ｅｎｃｉａ入シュードモナス（Ｐｇｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ）およびセラチア（８ｅｒｒａｔｉａ
）属の微生物に由来する疾患を治療するのに有用である
。

本発明の塩は経口的に投与することができるが、それら
は非経口的に投与するのが好ましく、その場合に投与量
は個々の患者の必要性および耐容性によｐ調節される。

多種の非経口的経路のうちで静脈内経路が最ま好ましい
、７０ｑの患者に対する通常の投与量範囲は１日あた９
約７０ｑから約２１ｆ’ｔで（１日あたシ体重−あ走夛
１岬〜３００〜）であり、好ましくは１日あたり２１　
（１ｗｖ−Ｌ５　Ｐｃ　１日あた）体重４あたり３雫〜
９０ｍ１Ｆ）であ夛、場合によシ分割投与量で投与され
る。

本発明の化合倫社標準的な方法で試験した場合に試験管
内および生体内の両方において抗菌活性を有することが
つぎの表において証明される。

表■ Ａ　　　１．５土（Ｌ３　　　（Ｌ５＊（１１グルコン
酸塩　　　ｔ４＊ｒＪ、ｓ　　　　　　　　　　α５±
［１，１ａ　細筒感染時に薬剤を１回投与した。

表■ ム　　１５念３　　　五３九［Ｌ５ グルコン酸塩　　　　１５ｔ６　　　　　　　　　　　
五９±Ｑ、９ａ　細筒感染時に薬剤を１回投与した。

本発明の塩が経口投与に！して有用であることはさらに
つぎの実験により証明される。

２種の交叉実験におφて、化合物Ｂおよびイし合物りの
１回の経口投与量２５１１１／Ｉｔ（親化合−の量に等
しい）をグルタミン酸塩として硬質ゼラチンカプセルの
形態で４匹のピーグル大に投与する。微生物学的なディ
スク寒天拡散法により薬剤の血中レベルを測定する。

血中レベルに関するデータの統計分析によればグルタミ
ン酸塩としての化合物Ｂおよびイし合物りとの間にピー
ク血中レベルまたは薬剤の亭滅期に関して有意差はな−
、このことは経口投与のために本発明の塩が有用である
ことを示して−る。

本発明の薬学的組成物は（活性成分としての）式Ｃの化
合物を薬学的担体とともに薬量単位形態で処方すること
により生成できる。経口的な薬量単位形態のｉ〈つかの
例は錠剤、カプセル剤、ａゼンジおよび火剤、ならびに
粉末、水性および非水性の経口的溶液および懸濁物およ
び層剤である。好オしくは非経口的溶液が使用され、そ
れらは１種１＋は数種の多数の薬量単位を含有する容器
に包装される。

本発明の目的に対して非経口的投薬形態は、使用前に溶
液に再調製するための構造式Ｃを有する乾燥化合物の前
もって秤量された部分を含むことができる。その乾燥物
質は溶液を凍結乾燥することによシ製造できるか、また
鉱再結晶した物質であってもよい。この種の投薬形態は
場合により他の物質たとえば緩衝剤、中性塩、糖、酸な
どを含有することができる。実際には凍結乾燥されたか
１＋は結晶性の物質を含有する非経口的投薬形態は薬学
的に許容しうる液体良とえば水に溶解され、その液体は
場合により緩衝−ｊ１防腐剤、得られ良溶液を等張にす
るための物質また＃ｉ轟業者Ｋｍられている他の物質を
含有することができる。すべてのそのような物質は本発
明の化合物と適合すべきである。そのようにして製造さ
れた再調１ｍ溶液は非経口的に直接注射するために使用
することができるか、または溶液たとえば注入によりゆ
っくりと投与するための静脈内設４用の溶液に加えるこ
とができる。

薬学的希釈剤を含めて経口投与のために適当な薬学的担
体のいくつかの例は、糖九とえば乳糖および蔗糖、殿粉
たとえばトウモロコシ殿粉およびジャガイモ殿粉、セル
ロース誘導体たとえばナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、エチルセルレース、メチルセルロース、＄ヨヒ
セルロースアセテートフタレート、ゼラチン、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸ｉグネシラム、プロピレン
グリコール、グリセリンおよび水である０本発明の経口
的組成物はｔた他の成分九とえば擬化剖、甘味剤、着色
剤および香味剤を含有することもできる。これらの物質
が存在する場合には通常比較的少量で使用される。

注射可能な担体にはグルコース、等優性食塩溶液および
緩衝液、ならびに非経口的な薬学的処方物において通常
使用される他の適合しうる物質が含まれる。

層剤の場合にはグリセリン、ココア乳脂などが基剤とし
て使用される。層剤は一般的に所望の基剤を熔融し、活
性成分を加え、充分に混合し、熔融した混合物を適癲な
ＩＩＫ注ぎ、そしてこのようにして生成した形の投薬形
部を放冷することによシ製造されゐ。

所望によりその組成１１ａ紘噴た他の治療剤を含有する
とともできる。上記の組成物中の活性成分のパーセント
は広い範囲で変えることができるが、実際の目的のため
には固体状組成物においては少なくとも１０−の濃度で
、そして主として液体状組成物においては少なくとも２
−の濃度で存在するのが好ましい、最も満足しうる組成
物はきわめて高−割合で活性成分が存在するような組成
物である０本発明の組成物は好ましくは薬量単位あたＪ
ｔ５０ｓｖ〜５ｔの活性成分を含有するのが好ましく、
従って１日に投与することが所望される活性成分の全量
は適轟な数の薬量単位から構成することができる。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。

実施例　１ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１τピイラジニル）　−１，８−す７チリ
ジンー５−カルボン１１Ｌ−アスパラギン酸塩 Ｌ−アスパラギン酸１９９ＩＩＦ（１，５ンリモル）、
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）　−１，８−ナ７チリ
リン−５−カルボン酸４８０１１ｆ（１，５ｔ　ＩＪモ
ル）および水１０−の混合物を６０＠に加温する。得ら
れた５ｉｌｌを凍結乾燥すると固体分７５０”ｌが得ら
れる。その固体分６００ｑを水２ｓｄおよび無水エタノ
ール４ｍｇの溶液から結晶化する。結晶を一過し、無水
エタノールで洗浄し、そして乾燥すると生成物５１０ｑ
［ｍ、ｐ、２１４〜２１５°（分解）］が得られる。（
ｆｆ）Ｄ４．５＠（ｏ　２、水）０分析によ〕その試料
は化合物１モルあたル水（Ｌ８モルを會有すゐことが示
される。

実施例　２ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）　−１，８−ナ７チリ
ジン−３−カルボン酸Ｌ−グルタミン酸塩 Ｌ−グルタミン酸２２０ｑ（１，５建すモル）、１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒド０−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル）　−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸４８０ｑ（１，５＜リモル）および水１
０−の混合物を６σ・（加温する。得られ良溶液を凍結
乾燥すると固体分６９０岬が得られる。その固体分６２
０”Ｆを水２−および無水エタノール６−の溶液から結
晶化する。

結晶を一過し、無水エタノールで洗浄し、そして乾燥す
ると生成物４８４ｑ（ｍ、ｐ、　１９６〜２００゜（分
解）〕が得られる。〔α〕ゎ−α９°（ｃ２、水）。

その試料社化合物１モルあ九シ水ａ６モルを含有するこ
とが分析により示される。

実施例　３ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロー４−オ
キソ−７−（１−ピはラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸し−アスパラギン酸塩１−エチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピはラジニ
ル）−３−キノリンカルボン９１．２８Ｆ（４ミリモル
）、Ｌ−アス／臂ツギン１１５３２１１Ｆ（４ミリモル
）および水５０−の混合物を４０〜５０°で２０分間、
そして室温で２．５時間攪拌する。その溶液を一過によ
り透明にし、そしてＰ液を凍結乾燥すると固体弁１．７
７　Ｆが得られる。その物質を水６−および無水エタノ
ール２０ｍｇから結晶化する。結晶を一過し、無水エタ
ノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥すると生成
物１．１１　ｆ（ｍ−ｐ−２０８°（分解）〕が得られ
る。〔α）”−＆１°（Ｃ２、水）、その試料は化合物
１モ、ルあた〕水０．８モルを含有すみことが分析によ
シ示される。

実施例　４ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピはラジニル）−３−キツリンカルボ
ン酸Ｌ−グルタミン酸塩１−エチル−６−フルオロ−１
，４−０ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸１．２Ｅｌ（４４リモル）
、Ｌ−グルタオン酸５８８ｑ（４ｆリモル）および水５
０−の混合物を蒸気浴上で加温する。得られ九溶液を一
過により透明にし、そしてＰ液を凍結乾燥す本と固体弁
１．８１ｆが得られる。この物質を水６−および無水エ
タノール４５−から結晶化する。結晶をＦ遇し、無水エ
タノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥すると生成物１
１５’ｆ［ｍ、ｐ、　１８４〜１８５”　（分解）〕が
゛得られる。（１）２ＤＨ＋１．５°（Ｃ２、水）、そ
の試料は化合物１モルあたりエタノール１１モルおよび
水１２５モルを含有することが分析によ〉示される。

実施例　５゜ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピはラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸り−ガラクトウロン酸塩１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキノー７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸１．２８Ｆ（４＜リモ
ル）、Ｄ−ガラクトウロン駿水和物８１ｓｖ（４ミリモ
ル）および水３０−の混合物を室温で１．５時間攪拌す
る。この＊＊を一過により透明にし、そしてＰ液を凍結
乾燥すると固体弁１．９８　ｆが得られる。

この物質を水７．５−および無水エタノール１４−の溶
液から結晶化する。結晶を一過し、無水エタノールおよ
びエーテルで洗浄し、そして乾燥すると生成物ＩＪ６１
Ｆ［ｍ、ｐ、　１４２°（分解）］が得られる。〔α〕
＋ａ４°（Ｃ２、水）、その試料は化。

合物１モルあたりエタノール［Ｌ２モルおよび水α１５
モルを含有すること！分析によシ示される。

実施例　６ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピはラジニル）　−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸二−グルコン酸塩 〔ム法〕 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナ７チリジ
ン−３−カルボン酸セスキ水和物１．５９ｆｃ４ミリモ
ル）、Ｄ−グルコン酸δ−ラクトン７１２ｗｆ（４ミリ
モル）および水３０−の懸濁物を室温で２時間攪拌する
。その懸濁物を５５〜６０℃に短時間加温し、そして室
温で１時間攪拌を続行する。不溶性物質をＶ去し、そし
てＰ液を凍結乾燥する。固体弁を水４−および無水エタ
ノール２４−の溶液から結晶化する。結晶を濾過し、無
水エタノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥する
と生成物１０８１Ｆ　（ｍ、ｐ、１６５〜１６７℃（分
等）〕が得られる。〔α〕。＋４．８・（ｃ２、水）。

その試料社化合物１モルあ＋ｂ水０．７モルを含有する
ことが分析により示される。

〔Ｂ法〕

１−エチル−６−フルオロ−ｊ、４−Ｊ）ヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピイラジニル）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸セスキ水和物ｚ、７ｓｒ（８ミリ
モル）、２．３４Ｎの商業的Ｄ−グルコン酸溶液１．２
１ｓｄ（２，８ｔｌＪモル）および水６〇−の懸濁物を
室温で攪拌する。１２時間後に商業的な水中のＤ−グル
コン酸溶液２．７ｓ＋ｊ（６，３ミリモル）を追加する
と５分以内に黄色溶蘇声１られる。Ｆ遥によりその＊＊
を透明にし、そして−液を凍結乾燥する。固体分を水約
１０ｍおよび無水エタノール４０ｍｇの溶液から結晶化
する。その結晶を室温で４時間攪拌し、−過し、無水エ
タノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥すると生
成物五９７ｆ［ｍ、ｐ、１６４〜１６５＠（分解）〕が
得られる。〔α）　＋４．９＠（ｃ２、水）。

その試料は化合物１モルあ九）水約１モルを含有するこ
とが分析により示される。

実施例　７ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キンー７−（１−ピはラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸り−グルコン酸塩 〔ム法〕 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピイラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸モノ水和物２．７Ｆ（８＜リモル）、Ｄ−グルコン
酸１−ラクトン１．４５ｆｃ８ミリモル）および水６０
−の懸濁物を室温で１９５時間攪拌する。この溶液を一
過により透明にし、そしてＰ液を凍結乾燥する。その固
体分を水約１０−および無水エタノール５０−の溶液か
ら結晶化する。その結晶を一過し、無水エタノールおよ
びエーテルで洗浄し、そして乾燥すると生成物１５６ｆ
ｃ　ｍ、ｐ、１７１〜１７２℃（分解）〕が得られる＠
　Ｃａ〕”＋ｓ、１°（０２、水）。その試料は化合物
１モルあたシ水α１モルを含有することか分析により示
され、そしてわずかに吸湿性である。

〔Ｂ法〕

１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ビイラジニル）−５−キノリンカルボ
ン酸モノ水利物α９８ｆ（２，９建すモル）、水中１．
１７ＮＤ−グルコン酸２．４８ｍ（２，９？　９モル）
（商業的溶液を希釈することにより得られる）および水
２０−の懸濁物を室温で２時間攪拌する。その黄色溶液
をＦ遍によシ透明にし、そしてＰ液を凍結乾燥する。固
体分を水約４−および無水エタ゛ノール１７−の溶液か
ら結晶化する。結晶をＦ遇し、無水エタノールおよびエ
ーテルで洗浄し、そして乾燥すると生成物１．５５ｆ（
ｍ、ｐ、　１６５〜１６Ｂ”　（分解）〕が結晶として
得られる。〔α）＋５．７（０２、水）。その試料は化
合物１モルあ友り約１２モルの水を含有することが分析
にょシ示される。

商業的グルコン酸溶液（実施例６Ｂおよび７Ｂを参照）
から製造され２ｎ−グルコン酸塩はＤ−グルコン酸デル
タラクトンを使用して製造され良対応する塩よｐも低い
分解点を有することが認められた。商業的Ｄ−グルコン
酸溶液から製造され九グルコン酸塩はｉたＤ−グルコン
酸デルタラクトンを使用して製造された対応する塩よ〕
も濃く着色して−る（より暗色の溶液が得られる）、従
ってｐ−グルコン酸デルタラクトンを使用するグルコン
酸塩の生成は本発明の好ましい方法である。

実施例　８ 凍結乾燥された注射可能な処方物 セスキ水和物としての化合物Ｂ２２．６ｆ％Ｄ−グルコ
ン酸１−ラクＹン２五２ｆを注射用水２５〇−に加え、
５５℃に短時間加熱し、３時間攪拌すると同時に室温壕
で冷却する。得られた溶液を１２μの一過器で一過し、
４．８〜５．２−の溶液を滅菌されたバイプルに充填し
、そして凍結乾燥する。それぞれグルコン酸塩としての
化合物り約６４５ｑおよび過剰のグルコン酸約２４５ｗ
ＩＩを含有する約５０本のバイアルが得られる。

セスキ水和物としての化合物１２２．６ｆ、　Ｄ　−グ
ルコン酸１ラクトン１２．２ｆを注射用水２５〇−に加
え、５５＠に短時間加熱踵そして３時間攪拌すると同時
に室温まで冷却する。得られた溶液を０．２ｐの一過器
で一過し、４．８〜５．２−の溶液を滅菌されたバイア
ルに充填し、そして凍結乾燥する。それぞれグルコン酸
塩としての化合物ｐ約６４５ｗｖを含有するバイアル約
５０本が得られる。

モノ水和物としての化合物ム２１．９ｔ％Ｄ−グルコン
酸１ラクトン２五２ｆを注射用水２５０ｄＫ加え、５５
℃に短時間加熱し、そして３時間攪拌すると同時に室温
に戻す、得られ九溶液を（Ｌ２μの一過器で一過し、４
．８〜５．２−の溶液を滅菌されたバイアルに充填し、
そして凍結乾燥する。

それぞれグルコン酸塩としての化合物１約６４′６岬お
よび過剰のグルコン酸約２４５１１Ｆを含有するバイア
ル約５０本が得られる。

モノ水和物としての化合物ム２１．９ｆ、Ｄ−グルコン
酸Ｊツクトン２五２ｆを注射用水２５０−に加え、５５
℃に短時間加熱し、約３時間攪拌するとその温度は室温
に戻る。得られた溶液をａ２声の一過器で一過し、４．
８〜５．２−の溶液を滅菌されたバイアルに充填し、そ
して凍結乾燥する。

それぞれグルコン酸塩としての化合物１約６４５岬を含
有するバイアル約５０本が得られる。

実施例９　注射１ｌｌｌＷｌ 潜箪紘実施例８に記載されたようにして注射用水２５〇
−中の化合物Ｂセスキ水和物２２．６ｔおよびＤ−グル
コン酸１ラクトン２五２ｔから製造される。得られた溶
液的５−を滅菌されたアンプル５０本にそれぞれ充填し
、そして帯封する。

Ｓ＊は実施例８に記載され良ようにして注射用水２５〇
−中の化合物ムモノ水和物２１．９Ｐ、Ｄ−ダルコン酸
１ラクトン２五２ｆから製造される。

得られ九＊＊約５−をそれぞれ５０本の滅−されたアン
プルに充填し、そして密封する。

実施例１０　カプセル剤 〔グルコン酸塩としての化合物Ｄ　１００”！１．２５
０ｑ１＋は５ｏｏｑを含有するカプセル剤〕化合物Ｄ（
グルコン酸塩として）　　　　　　５ｏｏｒ乳　糖　（
米国薬局方、無水物）適量または２００ｆステロテック
ス末ＨＭ　　　　　　　　　　　　　５１グルコン酸塩
としての化合物りおよび乳糖を強力攪拌棒を備え九ツイ
ンシェルミキサー中で混合する。２分間転動混和し、つ
いで強力攪拌棒で１分間混和し、つぎに１分間再度転動
混和する。つぎに混合物の一部をステロテックス末と混
合し、φ５０の簡に通し、そしてその混合物の残りに加
える。つぎにその混合された成分を１分間混合し、強力
攪拌棒で３０秒間混和し、そしてさらに１分間転動混和
する。適当なサイズのカプセルに混合物１４１ｗＩＩ、
　５５２．５ＴＩＩＩｔ良は７０５ｗｇを充填するとそ
れぞれ１００５ｗ、　２５０ｓｖおよび５００ｑを含有
するカプセルが得られる。

〔グルコン酸塩としての化合物Ｂ　１００１ｑ、　２５
０ｓｖｔたは５００１１Ｆを含有するカプセル〕化合物
ｍ（グルコン酸塩として）　　　　　　５００？乳　Ｉ
Ｉ（米国薬局方、無水物）遍量訃ｆｆｌ　２００　ｆス
テロテックス末１１１Ｍ　　　　　　　　　　　　　５
ｆ上記と同様に混合し、そして充填すると１００岬、２
５０１９および５００ｑを含有するカプセルが生成する
。

実施例１１　錠　剤 〔グルコン酸塩としての化合物Ｄ　ｌ００１１Ｆ、　２
５０１ＩＰｔたは５００ｑを含有する錠剤〕化合物Ｄ（
グルコン酸塩として）　　　　　５００　　ｆトウモロ
コシ殿粉ＮＦ　　　　　　　　　　　２０（ＬＯＰ徽晶
性セルロース　　　　　　　　　　　　４＆Ｏｆステロ
テックス末ＨＭ　　　　　　　　　　　　４．Ｏｆ精製
水　　　　　　　　　　　　　適量またはＳ　Ｏ（ＬＯ
ｄトウモロコシ殿粉、セルロースおよびグルコン酸塩と
しての化合物りをプラネタリ−ミキサーに−１１に加え
、そして２分間混合する。この混合物に水を加え、そし
て１分間混合する。得られた混合物をトレー上で広げ、
水分レベルが１〜２慢になるまで熱風オーブン中５０℃
で乾燥する。つぎにこの乾燥し九混合物をフイッッＺル
（Ｆｉｔｇｍｉｌｌ）で粉砕して中程度の速さでφＲＨ
２Ｂの簡に通す。ステロテックス末をその粉砕混合物に
加え、そして全体をドラム回転によシ５分間混合する。

適当なサイズのパンチを用いてそれぞれ全混合物１５０
ｗ？、４５７５！および７５０１１Ｉｆからなる圧縮錠
剤が製造され、それらの錠剤はそれぞれ１００１１９，
２５０１Ｆまたは５００岬の活性酸分を含有する。

同様の方法でグルコン酸塩としての化合物罵から錠剤が
製造される。

実施例１２　坐　剤 ３ｆの全開あたりグルコン酸塩としての化合物Ｄ２５０
ｗｇ、５００ｑまたは１０００ｑを含有する全開を次の
ように処方し良。

化合物Ｄ（グルコン酸塩として）　　２５０ｑ　　５ｏ
ｏｑ　　１０００ｍ１Ｆポリエチレングリ：ｌ−ル１５
４０　　１？２５１１１Ｆ　　１７５０１１１Ｆ　　１
４００ｑポリエチレングリ：ｆｆ−ル８０００　　　８
２５ｍ１Ｆ　　　７５０１１Ｆ　　　６００＊ポリエチ
レングリコール１５４０およびポリエチレングリコール
８０００を６０℃で一緒に熔融し、千してその熔融物に
グルコン酸塩としての化合物りを溶解する。この全体を
２５Ｃで型（入れて適当な全開を特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式〇 （ただし式中、Ｘ紘Ｗ★九はＣＨであ〉、そして冨はガ
   ッタトクｐン酸、アス７４ラギン酸、グルコン酸、オた
   紘グルタオン酸である）を有する化金物。 ２）構造式Ｄ （ただし式中、２はガツクトウａｙ＠、アスｌ（ツギン
   酸、グルコン酸★たはグにメ電ン酸である）を有する特
   許請求の範囲第１項記載の化金物。 ３）構造式１ （友だし式中、ｚｈガラクトウ四ン駿、アスＡ！Ｐギン
   酸、グルコン酸を九社ダルタ櫂ン酸である）を有する特
   許請求の範囲第１項記載の化金物。 ４）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド四−４
   −オキソ−７−（１−ピイラジニル）−１，８−す７チ
   リジンー５−カルボン酸ガツクトウロン酸塩で６，１１
   ４１許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
   −オキソ−７−（１−ビイッジニル）−１，８−す７チ
   リリンー５−カルボン酸アスノ（ツギン朦塩’１％、！
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
   −オキソ−７−（１−ピＲクジニル）−１，８−す７チ
   リジンー３−カルボン酸グルコン酸塩であ為特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ７）ｌ−ｚチに−６，−フルオＩ：Ｉ−１．４−ジヒド
   四−４−オキソ−７−（１−ピイッジェル）−１，８−
   す７テＶジｙ−３−カルボン酸ダルタ々ン駿塩であｈ特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド■−４
   −オキソ−７−（１−ピイラジニル）−３−キノリンカ
   ルボン酸ガラクトウ四ン酸塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ９）１−エチル−６−フルオ四−１．４−ジヒドロー４
   −オキシ−７−（１−ピイツジニル）−３−キノリンカ
   ルボン酸アスパラーン酸塩であゐ特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １０）１−エチに−６−７１才ｇ　−１，４−Ｑヒト■
   −４−オキソ−７−（１−ピぼラジニル）−５−キノリ
   ンカルボン酸グルコン酸塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １１）１−エチル−６−フルオ四−１，４−ジヒドロー
   ４−オキソ−７−（１−ビイラジエル）−３−キノリン
   力希ボン酸グルメ２ン駿塩であ、１１特許請求の範１第
   １項記載の化合物。 １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有する抗
   菌性の薬学的組成物。 １３）薬学的に許容しうる担体と組合わせて特許請求の
   範囲第１項記載の化合物を含有する抗菌性の薬学的組成
   物。 １４）　＠学的に許容しうる担体と組合わせて構造式Ｄ （えだし式中、２はガラクトウロン酸、アスＡラギン酸
   、グルコン酸を友はダルタ建ン酸であゐ）を有す為化合
   物を含有する特許請求ｅｇｇｓ第１５１［記載の抗菌性
   の薬学的！Ｉ或物。 １５）薬学的に許容しうる担体と組合わせて構造式１ （ただし式中、２はガラクトウロン酸、アスノツギン酸
   、グルコン酸ｔたはダルタ々ン酸である）を有する化合
   物を含有する特許請求の範囲第１３項記載の抗菌性の薬
   学的組成物。 １６）　４１許請求のＩｌｌ！ｊ１１１２項に記載され
   た抗菌作用を有する非経口的な薬学的組成物。 １７）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドｏ−
   ４−オ中ソー７−（１−ピイラジエル）−１，８−す７
   チリジンー５−カルボン酸グルコン酸塩を含有する特許
   請求の範囲第１２項記載の組成物。 １８）非経口的に使用すゐ丸めの特許請求Ｏ１ｕｍｌ第
   １７項記載の組成物。 １９）１−エチル−６−フルオＥｌ　−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（１−ピイツジニル）−３−キノ
   リンカルボン酸グルコン酸塩を含有する特許請求の範Ｓ
   第１２屓記載の組成物。 、２０）非経口的に使用するための特許請求の範囲８１
   ９項記載の組成物。 ２、特許請求の範囲第１２項記載の組成物の有効作用量
   を投与す為ことからなる、細菌感染症にかかつている哺
   乳動物の治療方法。 ２２）　４１１許請求の範囲９１３項記載の組成物の有
   効作用量を投与するヒとからｔｋ石特許請求の範囲第２
   １項記載の方法。 ２、特許請求の範−第１４項記載の組成物の有効作用量
   を投与すゐことからなゐ、特許請求の範囲第２１項記載
   の方法。 ２４）ＩＩＩＩｌ許請求の範囲第１５項記載の組成物の
   有効作用量を投与することからなる、特許請求のＩＩ８
   第２１項記載の方法。 ２５）　４１１許請求の範囲第２１項に記Ｉ！された非
   経口的な方法。 ２６）　％許請求のＩＩＩＩ第１７項記載の組成物が含
   壕れる特許請求の範囲第２５項記載の方法。 ２、特許請求の範囲第１９項記載の組成物が含まれる特
   許請求の範囲第２５項記載の方法。 ２８）構造式 （ただし式中、Ｉは下岬に定義されるとおりである）を
   有する化合物を下肥に定義されるよう表穴２の酸と反応
   させ、１１ヒとから表る構造式Ｃ （えだし式中、Ｘ紘ＮまたはＣＨであり、そしてｚＢガ
   ラクトウロン酸、アスパラギン酸、グルコン酸ｔ＋はグ
   ルタイン酸である）を有する化合物の製造法。